JP2001500501A

JP2001500501A - マーカー組成物

Info

Publication number: JP2001500501A
Application number: JP10513405A
Authority: JP
Inventors: ブライレイ―サエボ，カレン，キャサリン; ケラー，ケニース，エドムンド; ラド，デビッド，リー; ホリスター，ケニース，ロバート; ビヨルネルド，アトレ
Original assignee: ニコムドイメージングエイエス
Priority date: 1996-09-12
Filing date: 1997-09-12
Publication date: 2001-01-16
Also published as: EP0927048B1; WO1998010797A3; ATE253943T1; DE69726164D1; EP0927048A2; US20020102214A1; WO1998010797A2; AU4216397A

Abstract

(57)【要約】本発明は、水性マーカー組成物のセットに関し、各組成物は、15℃と40℃との間で、少なくとも10℃の温度範囲に亘って、および好ましくは0.01Tおよび5Tの間の選択された磁場強度値近傍において少なくとも±2%（例えば0.1T）の磁場強度範囲に亘って実質的に不変な選択された１/T_i値を有し、かつ上記温度範囲で非−ゼロ１/T_i依存性を有する水性マトリックス材料からなり、この水性マトリックス材料は、上記範囲で実質的に不変なT_i緩和性を有する第一の常磁性材料および／または上記範囲内で、上記マトリックス材料の１/T_iの温度依存性とは逆の極性の非-ゼロ温度依存性を有するT_i緩和性を有する第二の常磁性材料が内部に分布しており、上記セットは、好ましくは少なくとも1.0〜2.5s^-1の範囲を包含する、異なる選択された１/T_i値を有する複数の上記組成物を含み、かつ上記セットは、好ましくは、上記第二の常磁性化合物を含む少なくとも一つの組成物と、上記第一の常磁性材料を含む少なくとも一つの組成物を含んでいる(ここで、T_iのiは１または２である)。

Description

【発明の詳細な説明】マーカー組成物発明の分野本発明は、マーカー、例えば外部マーカーまたは装着マーカーとして、または磁気共鳴(MR)イメージング調査のための検量標準として有用な組成物、およびこのようなマーカーからなる検量セットに関する。発明の背景磁気共鳴イメージングは、被検体（患者）のイメージが、被験者をMRイメージング装置の一次磁場内に置きながら水プロトンの磁気共鳴遷移を励起した後に被検体から放出されるMRシグナルをコンピュータ操作して都合良く生成される、広範に用いられる診断イメージング方式である。被検体からのMRシグナルは、一次磁場の強度並びに水プロトンの特徴的な緩和時間T₁およびT₂に依存し、この緩和時間はそれ自身化学的環境および温度などの要因に依存している。外部マーカーは、通常、常磁性物質でドープされた水性マトリックスを含有する管たる物体であり、この管はMRイメージング装置内に患者とともに配置され、検査対象領域内でシグナル強度（SI）の検量または正規化を可能にする。外部マーカーについてのSIの正規化は、多中心調査中に得られたSIの標準化、コントラスト増強されたMR調査中の臓器機能の評価、T₁マッピング、および組織の特徴づけおよび評価を可能にする。外部マーカーは、場と温度と両方に対して独立して、特定の排出型、例えば臓器、脂肪および様々な癌型のSIをシミュレートする、特定のシグナル強度を与えるように設計することができる。外部マーカーは、MR装置の質のコントロールための通常手順に用いることができる。臨床MRユニットが全て同じ一次磁場強度で動作するわけではないため、およびマーカーの温度が被検体の温度およびイメージング装置内での周囲温度の間にあるため、臨床的実施で様々に出くわす温度変化や磁場変化に対して実質的に不動であるシグナル強度を与える外部マーカーへの要求がある。一般的に、外部マーカーは、身体組織からのイメージを検量するために用いられるため、組織と等価なシグナル強度、すなわち患者のMRイメージの少なくとも部分からと同様の桁のマグニチュードであるシグナル強度を与えるように設計される。 physics in Medicine and Biology 34:5-22（1988）において、Walker et al は、多糖ゲル（アガロースゲル）および常磁性ガドリニウム化合物からなる組織等価な試験材料を記載している。GdCl₃およびガドリニウムのEDTAキレートの両方が研究され、そしてアガロース/GdEDTAの組合せがより優れていることを見出した。これらを様々な組合せにて混合すること、すなわち組成物に対して１/T₁ および１/T₂値を変動させることで、Walker et alは様々なインビボの組織のMRシグナルを真似ることができた。しかしながら、組成物のシグナル強度は、臨床的実施で出くわす温度変化や場の強度変化に対して実質的に不動ではなかった。 Magnetic Resonance Imaging 11:125-133（1993）において、Tofts et alは、今回はアガロースゲル中のNiDTPAからなる同様な組織等価な材料を記載している。この材料は、21℃で低いT₁値で低温依存性を有しており、この著者らはマーカー材料はガドリニウムを含有すべきでない旨明確に言及した。 Magnetic Resonance Imaging 6:263-270（1988）において、Howeは、Ni²⁺含有アガロースゲル（低い１/T₁温度依存性を有する）をCu²⁺でドーピングすることで、20〜30℃の比較的狭い温度範囲における、および比較的低いT₁値（＜500ms ）についてマーカーシグナル強度の温度変化の問題への解決を提供した。Howeにより調査された条件下で、Cu²⁺およびNi²⁺の両方のT₁緩和は、温度依存性であるが、逆の極性をする。しかしながら、Howeは、より広範なより臨床的に関連する温度範囲における温度依存性、または磁場強度依存性の問題への解決は提供しなかった。広い意味で、外部マーカーで出くわす温度および場の強度依存性の問題は、水性のマトリックス材料の１/T₁値の温度依存性に原因する。しかしながら、我々は、その１/T₁および／または１/T₂値が、臨床的実施で出くわす温度変化および場の強度変化において、実質的に温度および場の強度非依存性である外部マーカーを、常磁性材料の組合せを用いて臨床的に関連する１/T₁ および／または１/T₂値の広い範囲で製造でき、一つは関連する温度および場の強度で本質的に温度非依存性T₁緩和（r₁）および／または１/T₂緩和（r₂）を有し、第二は水性マトリックスの１/T₁（または１/T₂）温度依存性に対して異極性 (すなわち、純粋なマトリックスについてｄ(１/T₁)(すなわち、常磁性材料不在のマトリックス材料)が負であるならば、第二の常磁性材料についてdr₁/dTが正である)であるr₁および／またはr₂温度依存性であって、かつ関連する温度範囲および場の強度範囲で上記第一の温度不動の常磁性材料よりも大きいr₁値を有していることを見出した。マーカー用の特に高い所望の１/T₁のために、上記第二の常磁性材料を放出することができる一方で、特に低い１/T₁値のために、第一の常磁性材料を放出することができる。したがって、一つの観点から見ると、本発明は、水性マーカー組成物のセット（イメージング用途のために、最も好ましくは、すぐに使用できる形態の場合、これが実質的に閉じた容器中のヘッドスペースフリーの部屋に配置される）であって、各組成物が、15および40℃の間で少なくとも10℃の温度範囲(好ましくは2 5〜35℃、特に20〜30℃)において、および好ましくは0.01および5Tの間（好ましくは0.2および2.0Tの間）の選択された磁場強度値の周囲の少なくとも±2％（例えば少なくとも0.1T）の磁場強度範囲において、特に好ましくは0.2〜2.0T、より好ましくは0.01〜5Tまたはそれ以上において、実質的に不動である選択された１/T_i値を有し、かつ上記温度範囲内で非ゼロ１/T_i温度依存性を有する水性マトリックス材料からなり、この水性マトリックス材料は、上記範囲内で実質的に不動なT_i緩和を有する第一の常磁性材料および／または上記範囲内で上記マトリックス材料の１/T_iの温度依存性に対して異極性な非ゼロ温度依存性を有し、かつ、特に第一および第二の常磁性材料が同じ常磁性金属を有する場合に、上記第一の材料のそれよりも大きいT_i緩和を有する第二の常磁性材料が内部に分布しており、上記セットは異なる選択された１ /T_i値、例えば0.3〜120.0s^-1(例えば、１/T₁については0.5または0.6〜20.0秒、例えば0.7〜3.5s^-1、好ましくは少なくとも1.0〜2.5s^-1の範囲を包含し、および１/T₂については5.0〜100sec^-1の範囲、好ましくは少なくとも10〜30sec^-1の範囲を包含する)を有する複数（すなわち、二以上、好ましくは三以上、望ましくは少なくとも10まで）の上記組成物を含有するセットであり、上記セットは、好ましくは上記第二の常磁性材料を含有する少なくとも一つの上記組成物および上記第一の常磁性材料を含有する少なくとも一つの上記組成物からなり、T_iのｉは１または２である。したがって、組成物はｉが１または２である１/T₁マーカー、あるいはｉが１または２である１/T₂マーカーであってもよい。しかしながら、常磁性材料が、組成物用の１/T₁および１/T₂の両方が上記選択された領域において実質的に不動であるようなものであることが好ましい。組成物は、温度範囲および磁場強度範囲において実質的に不動な１/T_i値を有することが有利であり；しかしながら、磁場強度の範囲において温度が不動である（例えば、添付図面の図３に示したようである）組成物が、とりわけ後述の緩和速度標準として使用するのに特に価値がある。第一および第二の常磁性材料を上記に言及したのみであるが、本発明の組成物は所望によりさらなる常磁性材料、例えば二以上の第一の材料および／または二以上の第二の材料を含んでもよい。本発明のセットの組成物は、外部マーカーとして用いられる容器の中に満たすようにバルク形態でパックしてもよい。あるいは、それらは外部マーカーとして使用するのに好適な個々の容器のセットとして予め包装することが好ましい。このような個々の容器、あるいは組成物自身もまた、マーカーがＸ線（例えばCT）調査でも用いることができるように、放射線不透過性の材料（例えば重金属または重金属化合物（例えば鉛、バリウムまたはビスマス、あるいはこれらの化合物）またはヨウ素化材料、例えばトリヨードフェニル化合物、例えばメトリゾエート、メトリザミド、イオヘキソール、イオジキザノール、イオペントール、イオパミドールおよびイオトロラン）に取り込んでもよいことが有利であり、あるいは超音波調査でも用いることができるように、エコーを発生させる材料を取り込んでもよいことが有利である。外部マーカー組成物のための個々の容器は、如何なる好適な材料、例えば非鉄金属またはより好ましくはプラスチックであってもよく、かつ、堅くても柔らかくてもよい。該容器は、如何なる適当なサイズであってもよいが、望ましくは10 〜50mm（例えば10〜20または15〜50mm、好ましくは20〜40mm、特に30mm）の内径および２および200cm（例えば５〜20cm、都合良くは５、10または20cm）の長さを有する管である。この適当なサイズは、意図する適用、例えば調査中の種または身体部分に依存する。また、容器は、１/T₁値が適用される磁場強度が適当ならば、組成物のその１/T₁値にしたがってカラーコードされるのも好ましい。また、組成物は、医療用品のアイテム、例えばカテーテルの部分として提供されてもよく、または調査中の患者による身に着けられる衣類または他の物のアイテムに取り付けてあるいは部分として提供されてもよい。さらなる観点から見ると、本発明は、イメージされる塊が、本発明に係る外部マーカー組成物、例えば本発明に係るセットからの一以上のマーカー組成物を含有することを特徴とするMRイメージング方法をも提供する。外部マーカー組成物からのシグナルは、患者に投与されたコントラスト剤の所定の身体領域内における濃度を評価するために用いることもできる。したがって、さらなる観点から見ると、本発明は、患者の測定対象領域内におけるコントラスト剤濃度を評価する方法を提供し、該方法は、本発明に係るマーカー組成物からの検出シグナルと上記領域からの検出MRシグナル強度とを比較すること、および好ましくはコントラスト剤のない領域（好ましくは、同じ領域でコントラストの無いところ）からの検出シグナルとも比較することからなるものである。このようなコントラスト剤について、その緩和が知られており、評価されたコントラスト剤濃度の計算結果は直接的である。なおさらなる観点から見ると、本発明は、検出MRシグナル強度を、本発明に係る外部マーカー組成物、例えば本発明に係るセットからの一以上のマーカー組成物を用いて検量することを特徴とするMR装置の検量方法を提供する。この観点において、検量は、マーカー組成物の検出強度にしたがってイメージ強度を正規化する装置を配置することを型的に包含する。この点に関し、緩和速度測定標準の主な問題が、磁石の温度制御であることに着目することができる。したがって、緩和速度測定に用いられるMR装置において、高度に正確な磁場強度のいくつかであるものもあるが、稀に標準を含むプローブの温度のいくつかであるものもある。従来の標準は、このような場で温度依存性を示し、１/T₁および／または１/T₂ がこのような領域で実質的に温度により変化しない、本発明に係るマーカー組成物の使用は、非常に有利である。したがって、このようなマーカー組成物は、単にMRイメージング装置のためだけでなく、一般的なNMR測定装置の１/T₁および／または１/T₂測定の検量標準または質制御標準として用いることができる。本発明は、場および温度非依存性であるMRシグナル強度を与える組成物の製造を可能にする。この概念は、単に外部マーカーにだけではなく、医療用品、特に侵襲的な用品、例えばカテーテル、針などのマーキングにおいても用いることができる。したがって、このような用品は、介入的なMR調査において該用品を視覚化することを可能にするだけでなく、患者内において（例えば、その温度非依存性により）その場所に無関係な一定の相対強度のシグナルを与えるマーカー組成物でマークしてもよい。(相対により、特定の組織またはもう一つのマーカーなどに対して相対的ということが意味される。)これは、相対的に直接的な方法、例えば本発明に係るマーカー組成物を、この用品（例えばカテーテル）を囲む被包に、または第二の管で囲むことで介入する環状空間を介して液の送出を可能した中心管に配置することで達成することができる。したがって、さらなる観点から見ると、本発明は、本発明のマーカー組成物、例えば本発明に係るセットからの一以上のマーカー組成物を取り込んだ医療デバイス、例えば侵襲的デバイス、例えばカテーテルを提供する。本発明の組成物は、動作アーチファクトを回避する物理的形態の何れかを採ることが好ましい。したがって、それらは自由に流動する粒子形態であってもよいが、イメージング用途のために、それらは実質的にヘッドスペースがないの部屋に封入しないならば、用いられる温度で自由に流動する液体ではないことが好ましい。しかしながら、このように封入されるのであれば、特に、破損耐性の容器にパックされるのであれば、水性溶液が好ましい。他の好適な物理形態としては、固体、半固体、ゲル、高粘度（すなわち堅練りの）液体および粒子形態が挙げられる。単純な液体組成物、例えば溶液または水の懸濁物は、本発明に係るマーカー組成物として用いることができる。したがって、ここで用いられるように、水性マトリックスという語は、水並びに水性ゲルなどの材料を包含するように定義される。上述のように、組成物は、他の成分を含有してもよいが、基本成分は組成物をその物理形態で提供する役割を果たす水性マトリックス材料と、常磁性材料とである。水性マトリックスは、水和した親水性ポリマー、例えばプラスティックポリマー、またはゲル、例えばポリアクリルアミドゲルまたは多糖ゲル、例えばアルギネート、アガロースまたはアガーゲルであることが都合良い。組成物内のマトリックス形成材料量は、特に重要ではない。要求されることは、得られるマトリックスが、適当な緩和時間を有する適当なMRシグナルを提供するくらいに、十分に水性であることであり、好ましくは自由に流動する液体であることである。一般的に、マトリックス形成剤の最大量が、好ましく用いられる。実際には、２重量％のアガーゲルが好適であることが分かった。しかしながら、ある好ましい態様においては、マトリックス形成材料は、マイクロ秒のオーダーで寿命を有する水結合を生じる特定の水結合部位を持たないものである。１/T₂不動の組成物のために、ポリアクリルアミドゲルが好ましい。本発明の一つの態様において、組成物のプロトン密度は、特定の標的組織のプロトン密度に対応して選択することができる。例えば肝臓実質または病巣に対応して、選択された一定の１/T₁および異なるプロトン密度を有する組成物のセットを提供することは、確かに本発明における一つの好ましい態様である。したがって、これらマーカーの一つの目的は、特定の動物組織またはヒト組織の信号強度とつり合うようにすることである。例えば、マーカーを用いて、1000 ミリ秒のT₁を有する病変とよく似るようにすることが望ましい。しかしながら、マーカーのプロトン密度が病巣のプロトン密度と有意に異なることがあるため、単に1000ミリ秒のT₁を有する水溶液またはゲルであるマーカーを用いることでは不十分であるかもしれない。一般的に、水溶液マーカーは、100%に非常に近いプロトン密度を有している。事実、本目的のためには、常磁性剤によるプロトン密度が水のプロトン密度に関して無視できるため、100%として考えることができる。一方、組織は典型的には約80%の水を含んでいる。したがって、等価なT₁値に対し、組織の信号強度は、それら各々の水含有量比に支配される量において、水の信号強度よりも低いであろう。これに対する一つの解決は、水プロトン含有量を変化させて所望の組織のそれとつり合わせるマーカーを提供することである。これを達成するための最良の方法は、D₂Oを用いることである。すなわち、D₂Oは、全くプロトン含有量を持たないにもかかわらず、常磁性剤の緩和性や、マーカーがゲルマトリックスを有する場合のゲル形成特性にその存在が有意な影響を及ぼさない点において、その特性が水と非常に類似している。例えば、80%のプロトン含有量を有するゲルを構成することが望まれる場合、80%のプロトンと20%の重陽子を含む溶液を作成する。これは、H₂OとD₂Oとを、これらの異なる密度および分子量を D₂O源の純度とともに考慮して、適当な量で組み合わせることによって行われ、このようにしてプロトン含有量が、プロトンおよび重陽子の全モル数の80%となる。勿論、プロトン含有量の削減はH₂OのD₂Oによる置換に限定されない。すなわち、プロトン信号強度に寄与せず、（少なくとも部分的に）水性のマトリックスに亘って均一に分布するいかなる材料も充分である。一つの非限定的な例は、水可溶性フルオロカーボンである。本発明の組成物における常磁性材料は、好ましくは、ポリキラント(多重メタレーションが可能な重合キラント)との常磁性金属イオン（好ましくはガドリニウム）のキレート錯体である。直鎖状ポリキラント、すなわち以下の構造 −[Ch-L]_n- （式中、Chはキレート化部分であり、Lは親水性または疎水性有機リンカー部分であり、ｎは整数である）の繰返し単位を有するものが好ましい。第一（温度不変）常磁性材料のためには、リンカー部分は、好ましくは親水性（例えば((CRH)_m O)_p(CRH)_m(式中、Rは水素またはアルキル、例えばC_1-4アルキル、特にメチルであり、mは２または３であり、かつpは整数である)、すなわち直鎖状または分枝状ポリアルキレンオキシ鎖などの酸素中断アルキレン鎖）である。一方第二常磁性材料のためには、リンカー部分は、好ましくは疎水性部分、例えば直鎖状または分枝状C_4-30アルキレン鎖、好ましくはC_5-16アルキレン鎖である。キレート化部位は、常磁性金属を結合し得る適当な何れのキレート化剤の残基であってもよく、例えばDTPA、DTPA-BMA、EDTA、DOTA、DO3A、DPDPなど、好ましくはDTPAの残基である。適当なポリキラントの例は、WO94/09056、WO94/08629、WO95/26754およびWO96/40274に開示されている。これらの開示は、参照としてここに組み入れられる。第一および第二常磁性材料の特に適した例は、以下の実施例で説明されるガドリニウムポリキレート化合物AおよびBである。上述のタイプのガドリニウムポリキラントは、インビボMRコントラスト材として使用するのに好適であるとして既に開示されている。外部マーカーとして水性ゲル内に処方されたこれらの使用は、今だ開示されていない。したがって、更なる観点から、本発明は、15℃と40℃との間で、少なくとも10 ℃の温度範囲(好ましくは25〜35℃、特に20〜30℃)に亘って、および好ましくは 0.01Tおよび5T（好ましくは0.2Tおよび2.0T）の間の選択された磁場強度値近傍において少なくとも±2%（例えば0.1T）の磁場強度範囲に亘って実質的に不変な選択された１/T_i値を有し、かつ上記温度範囲で非−ゼロ１/T_i依存性を有する親水性合成または天然ポリマーの水性ゲルからなり、この水性ゲルは、上記範囲で実質的に不変なT_i緩和性を有する第一のガドリニウムポリキレートおよび／または上記範囲内で、該第一のポリキレートの緩和性より大きく、かつ上記水性ゲルの１/T_iの温度依存性とは逆の極性の非-ゼロ温度依存性を有するT_i緩和性を有する第二のガドリニウムポリキレートが内部に分布している水性組成物を提供する。（T_iのiは１または２である）より更なる観点から、本発明は、ゲル形成親水性ポリマーと、式： −[Ch-L]_n- （式中、Chはキレート化部分であり、Lは親水性または疎水性有機リンカー部分であり、ｎは整数である）の繰返し単位を有するポリキラントのガドリニウムキレートを含む水性ゲル組成物をも提供する。本発明にしたがって使用されるポリキラントは、便利には１〜1000KD、特に４〜100KDの分子量を有し、かつ便利には少なくとも３個、好ましくは少なくとも1 00個までの常磁性金属イオンをメタレーションできる。上述のガドリニウムポリキレートの他に、マーカー組成物で用いられる常磁性材料は、周囲マトリックスとの水交換が制限された複合材料、例えばゼオライトまたはカーボンケージ常磁性担持多孔性粒子(例えばWO93/08846およびWO93/1576 8、および添付されたサーチレポートで引用された書類参照、これら全ての内容は参考としてここに組み入れられる)、またはより好ましくは、常磁性担持リポソーム（例えばWO96/11023、および添付されたサーチレポートで引用された書類参照、これら全ての内容は参考としてここに組み入れられる）であってもよい。中のGdCl₂）および常磁性担持リポソーム（注：用語リポソームは、ここで使用されて、単一ラメラまたは多層ラメラ粒子に関連する）性タンパク質）や、閉鎖生体膜（血球）などの区画化システムも使用することができる。したがって、リポソームを含む水性ゲルのシステムのためには、リポソームが水と常磁性剤とを含むとともに、水分子はリポソームの内部領域および外部領域との間で交換されない。リポソームの内部に含まれる水の量は、リポソームの外部にある水の量と比較して小さく、そのためシステムからのMR信号に対する支配的な寄与は、リポソームの外部の水からのものである。したがって、常磁性剤を含むリポソームである実体が、リポソームの外部にある水分子によって常磁性剤とし見なし得る。したがって、この場合において関連する水分子の交換は、リポソームの内部領域および外部領域間での水分子の交換であり、これは内部球(inn er-sphere)緩和と類似する。これに対して、このリポソームの場合に付いての外部球（ouTer-sphere）緩和は、リポソームの領域に拡散するリポソームの外表面上の水の拡散である。リポソームのサイズがリポソーム内部の常磁性剤個々のサイズより非常に大きくかつリポソーム内部の常磁性剤の濃度がかなり低いため、この外部球の１/T₁への寄与は、無視することができる。したがって、リポソームを含むマーカーに付いての１/T₁値は、この類似「内部球」の寄与によって支配される。リポソームの内部領域および外部領域間での水分子の交換が十分に低い場合、マーカに付いての１/T₁値は実質的に磁場強度と独立している。さらに、リポソームの内部領域および外部領域間での水分子の交換を低くしかつ温度低下とともに減少する交換速度とすることができ、これによって１/T_1wの温度依存性、純ゲルの緩和速度も相殺することができる。その結果、磁場強度及び温度の両方と実質的に独立な１/T₁値を有するマーカー組成物を製造できる。また、磁場強度の独立性は、水性マトリックス中に拡散した単なる常磁性分子で可能であるより広い範囲(例えば、2.35×10^-4〜25T)に亘っており、かつ独立性の範囲は低磁場および高磁場の両方で延長される。勿論、リポソームは、これらマーカーの目的のために機能し得る区画化水性システムの単なる一つの例である。また、リポソーム内部の常磁性剤はその同一性について限定されない。すなわち、いかなる常磁性剤も使用することができる。これは、リポソーム外部の水分子に対する外部球の寄与が無視できるためである。したがって、関連のある全ては、リポソーム内部の水プロトンの緩和速度（１/T_1int）が増加し、交換速度が、マーカーの１/T₁を磁場強度と関わりなくするのに充分なほど低いことである。１/T_1int の温度または磁場依存性が何であるかは、これが、例えばリポソーム膜の性質または浸透性を改質して、リポソーム内部および外部間の水分子交換速度を制御することによって相殺されるため、問題ではない。上記ガドリニウムポリキレートを有しているため、常磁性担持ゼオライトおよびリポソームはMRコントラスト媒体として提案されている一方で、水性ゲルとして処方された、外部マーカーとしてのそれらの使用は以前には説明されたことがなかった。したがって、他の観点から、本発明は、15℃と40℃との間で、少なくとも10℃ の温度範囲(好ましくは25〜35℃、特に20〜30℃)に亘って、および好ましくは0. 01Tおよび5T(好ましくは0.2T および2.0T)の間で、好ましくは0.2〜2.0T、より好ましくは0.01〜5Tまたはそれを越える値の磁場強度範囲に亘って、選択された磁場強度値近傍において少なくとも±2%（例えば0.1T）の磁場強度範囲に亘って実質的に不変な選択された１/T_i 値を有し、かつ上記温度範囲で非−ゼロ１/T_i依存性を有する親水性合成または天然ポリマーの水性ゲルからなり、この水性ゲルは水と区画化構造（例えば常磁性担持ゼオライトまたはリポソーム）内の常磁性物質とを含み、かつこの区画化構造が水性ゲルと上記常磁性物質を含む区画との間の水の拡散を許容する水性組成物を提供する(ここで、T_i中のｉは１または２である)。さらに他の観点から、本発明は、ゲル形成親水性ポリマーと、区画化構造内の常磁性物質とを含み、かつこの区画化構造が水性ゲルと上記常磁性物質を含む区画との間の水の拡散を許容する(例えば、常磁性物質を含みかつ水の拡散を許容する膜を有するリポソームである)水性ゲル組成物を提供する。室温および生理学的温度での１/Tiの実質的な温度不変性を与えるように調和させた常磁性材料の組み合わせを含む組成物は新規であり、本発明の更に別の観点を形成する。この観点から、本発明は、15℃と40℃との間で、少なくとも10℃ の温度範囲(好ましくは25〜35℃、特に20〜30℃)に亘って、および好ましくは0. 01Tおよび5T(好ましくは0.2Ｔおよび2.0T)の間で、特に好ましくは0.2〜2.0T、より好ましくは0.01〜5Tまたはそれを越える値の磁場強度範囲に亘って、選択された磁場強度値近傍において少なくとも±2%（例えば少なくとも0.1T）の磁場強度範囲に亘って実質的に不変な選択された１/T_i値を有し、かつ上記温度範囲で非−ゼロ１/T_i依存性を有する親水性合成または天然ポリマーの水性ゲルからなり、この水性ゲルは、(a)上記範囲で実質的に不変なT_i 緩和性を有する第一の常磁性材料（例えば、第一のガドリニウムポリキレート）および(b)上記範囲内で、上記水性ゲルの１/T_iの温度依存性とは逆の極性の非- ゼロ温度依存性を有するとともに、上記第一および第二の材料が同一の常磁性金属を含む場合には、第一の常磁性材料よりも大きなT_i緩和性を有する第二の常磁性材料(例えば、第二のガドリニウムポリキレート)が内部に分布している水性組成物を提供する(ここで、T_iのiは１または２であり、上記選択された１/Ti値は好ましくは0.3〜120.0s^-1（例えば１/T₁のためには0.5または0.6〜20.0sec、例えば0.7〜3.5s^-1、好ましくは1.0〜2.5s^-1の範囲、１/T₂のためには5.0〜100sec^-1 、好ましくは10〜30sec^-1の範囲である）である)。上述したように、本発明の全ての組成物は、所望により、１つまたはそれ以上の常磁性材料を含んでいてもよい。本発明の組成物に適した常磁性材料としては、遷移金属、ランタニドおよびアクチニドの水溶性塩およびキレート、有機非持続性ラジカルなどを挙げることができる。しかしながら、常磁性金属イオン(特に、Gd、MnおよびFe(例えば、GdII I、MnII、FeIII))、例えば上述されたものおよびMRコントラスト剤として用いるのに適当であるとして特許文献で説明されたもの、例えばGd DTPA、MnDPDP、Gd DTPA.BMA、Gd DTPA. ポリシランなど、が好ましい。マーカー組成物中の常磁性材料の濃度は、水性マトリックスの１/T₁値および／または１/T₂値、または特定の常磁性材料のr₁値および／またはr₂値および組成物についての所望の１/T₁値および／または１/T₂値に依存する一方、ガドリニウム化合物のためには、濃度は、各化合物について、一般的に20mM Gd（水１リットル毎）まで、例えば5.0まで、好ましくは1.0まで、特に好ましくは0.7mM Gd までである。本発明の組成物は、更に、実質的に水不溶性の粒状常磁性物質、例えばガドリニウム化合物またはマンガン化合物、例えばアパタイトまたはハイドロキシアパタイトを含んでいてもよい。実質的に温度または磁場強度不変であることにより、１/TiまたはT_i緩和性が、選択された温度および／または磁場強度範囲に亘って5%以下で変化しなければならないことが意味される。好ましくは、実質的不変材料または組成物は、0.1 〜5Tの場強度範囲および少なくとも20〜40℃の温度範囲に亘るこのような不変性を示す。１/T₁マーカー組成物のための１/T₂値および１/T₂マーカー組成物のための１/ T₁値もまた、実質的に温度および場不変性であることが望ましいか、幾らかの変動が許容される。好ましくは、15℃と40℃との間（例えば25と35℃との間）で、10℃の温度範囲に亘る１/T_x（式中、i=1の場合T_x=T₁ であり、i=2の場合T_x=T₂である）変動は、特に25%未満、好ましくは15%未満、より好ましくは10%未満、更に好ましくは５%未満｛ここでパーセントは、100(1-V₁ /V₂)（式中、V₁およびV₂は比較される値であり、かつV₂>V₁である）として計算される｝である。図面の簡単な説明図１は、化合物AのNMRDプロフィールである。図２は、化合物BのNMRDプロフィールである。図３は、本発明に係る組成物A〜Dの１/T₁プロフィールである。図４および５は、純粋2%寒天ゲルに付いてのNMRDプロフイールである。図６Ａおよび6Ｂは、5%ポリアクリルアミドゲル中のマーカー組成物についておよびゲル単独についてのNMRDプロフィールである。図７は、水中のマーカー組成物についての１/T₁プロフィールである。図８Ａおよび8Ｂは、下垂体の研究から決定した時間の関数としての信号増強（%ENH）のプロットである。図９は、1.5T Siemens Vision mr造影装置のボディ（フェイズドアレー）コイル内のグリッド上に置かれたマーカーに付いての信号強度の変動のプロットである。図１０は、本発明に係るマーカーの断面における概略図である。図中に示されるプロトンラーマー振動数は、等しく場強度に対応する。したがって、例えば10MHzは0.235Tと、1MHzは0.0235Tと等価である。発明の詳細な説明１/T₁および／または１/T₂が温度に依存しないマーカーを得るために、実質的に温度に依存しない磁性プロトン縦緩和および横緩和（それぞれｒ₁およびｒ₂）を有する常磁性イオン含有物質、純粋な水性マトリックス（すなわち常磁性物質を含まないマトリックス）の緩和速度に対して反対の温度依存性である温度依存性の磁性プロトン縦緩和および横緩和（それぞれｒ₁およびｒ₂）を有する常磁性イオン含有物質、またはこれらの混合物何れかが作られる。水性固体マトリックスとしては、たとえば可塑性重合体が挙げられるが、好ましくは水（H₂OまたはH₂ O/D₂O混合物）またはゲル、具体的には寒天またはアガロース(agarose)、特に好ましくは水またはポリアクリルアミドゲルである。何れが用いられるにしても、MRイメージにおける如何なるモーションアーチファクトも避けられるようにヘッドスペースのないチャンバー内に包まれるのでなければ、最終的なマトリックスは、自由に流動する液状状態に無いことが好ましく、しかしマーカーが適当な MR信号を与えられるように水を含まなければならない。好ましい常磁性イオン含有物質は、化合物AおよびBのようなGd-DTPA-重合体複合物である。必要とされる常磁性イオン含有物質の特に好ましい組合わせは、マーカーに所望される１/T₁および／または１/T₂に依存し、またこのような物質が加えられていない純粋なマトリックスの１/T₁および／または１/T₂値に依存するだろう。マーカーにおける１/T_iの値は、純粋マトリックスの１/T_i、第１の常磁性イオン含有物質に起因する１/T_i、および、第２の常磁性イオン含有物質に起因する１/T_iの総和である。純粋な水性マトリックス物質の１/T₁および１/T₂は、約0.235T以上の磁界強度では一般的に実質的に依存せず、また一般的に15〜40℃の範囲の温度上昇により減少する。実例として、以下の説明では、水性寒天ゲルおよび上記のGd-DTPA-重合体複合物（化合物AおよびB）を含む実質的に１/T₁が不変の組成物を例にとる。なお、これは実例として挙げるのみであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。化合物Aは、20〜40℃の温度範囲および約0.47テスラ以上の磁界強度では実質的に依存しない緩和性を有し、一方化合物Bは、20〜40℃の範囲の温度上昇に伴い顕著に増加する緩和性を有し、また0.47テスラ以上の磁界強度には実質的に依存しない。化合物A単独、化合物B単独またはこの二つを適当な量で組合わせることで、実質的に磁界強度および温度に依存しない特定の１/T₁値を有するマーカーを作ることができる。本発明に包含される科学原理の説明を行う前に、１/T₁、１/T₂、ｒ₁ およびｒ₂を定義し、これらの関係を確立しておくと都合がよい。１/T₁は、１/秒（１/s）の単位である水プロトンの磁性縦緩和である。その逆数、T₁は、縦緩和時間（単位ｓ）である。１/T₂は、１/秒の単位である水プロトンの磁性横緩和である。その逆数、T₂は、横緩和時間（単位ｓ）である。ｒ₁は、常磁性試剤の縦緩和性である。ｒ₂は、常磁性試剤の横緩和性である。ｒ₁およびｒ₂は、下記のように、Gd含有常磁性試剤に対し、それぞれ１/T₁および１/T₂に関連する。ここで、１/T_iwは常磁性試剤を含まないゲルの縦(i=1)および横(i=2)緩和速度であり、[Gd]はガドリニウムのミリモル(mM)濃度である。したがって、緩和性の単位は、mM^-1s^-1である。緩和性は、常磁性試剤の「緩和効率」と考えることができ、高い緩和性は、純粋なゲルの緩和速度（１/T_iw）に対して、緩和速度（１ /T₁）の所定の増強を達成するために必要とされる常磁性試剤の濃度を低くする。マーカーが水性ゲル中に１以上の常磁性試剤を含む場合、式１は、以下のように簡便に書き改められる。ここで、ｒ_iaは第１試剤（化合物Ａ）の緩和性であり、ｒ_ibは第２試剤（化合物Ｂ）の緩和性であり、[Gd]_aは第１試剤から由来するGdの濃度であり、[Gd]_bは第２試剤から由来するGdの濃度である。ｒ_iaおよびｒ_ibが一般的に温度および磁界強度に依存することに注意することは重要である。化合物Aのような、温度および磁界強度に依存しない縦および横緩和性を有する常磁性イオン含有物質により、本発明のマーカーを調剤することが有利である。量１/T_iwもまた温度に依存するが、特に全ゲル量に対するゲル化剤の重量％が低いゲルにおいて、磁界強度に対するその依存性は極めて小さい。したがって、１/T_iの値は、温度および磁界強度に依存し、この量が、本発明のマーカーにおいては、温度および磁界強度に依存しないようにすることが的確である。量１/T_iw、ｒ_iaおよびｒ_ibについてそれぞれ検証し、これら３つのパラメータ各々の温度および磁場に対する依存性の理解に基いて、温度および磁界強度に依存しない１/T_iを得る。また、この発明で考慮される成分では、１/T₂の値は、１ /T₁の値に直接的に関係する。すなわち、もし１/T₁の温度および磁場に対する依存が測定できれば、１/T₂のそれを極めて正確に算出できる。１/T₁の磁場に対する依存の測定は、極めて容易なので、以下の説明を簡単にするために、このパラメータを単独で考慮する。量１/T _1w 本発明の条件のため、１/T_1wの量は、温度に依存し、磁界強度、少なくとも多くのMRI条件（約0.0235テスラ以上）の磁界強度には依存しないと考えることができる。１/T_1wの温度依存は、特に１/T₁の低い値で重要である。たとえば、臨床的に関連する温度における2%(w/v)寒天ゲルでの１/T_1wの値を以下の表１に示す。常磁性イオン含有物質または２つの常磁性イオン含有物質の組合わせの存在下での１/T_1wの温度依存のため、温度に依存しない１/T₁を得ることが要求される。この結果、量ｒ_1aおよびｒ_1bが、１/T_1wの温度依存の相殺における主要な重要点であるとして考慮されるべきである。量ｒ _1a およびｒ _1b 量１/T_1wに関しては、一般に、その温度依存を考慮することで十分である。量ｒ_1aおよびｒ_1bに関しては、それらの磁界強度および温度に対する依存を考慮しなければならない。ｒ_1aおよびｒ_1bはともにガドリニウム濃度に依存しないことに注意する。量ｒ _1a 量ｒ_1aは、化合物Aの緩和性である。その温度および磁場依存を図１に示す。図１に示されたプロットは、核磁気緩和分散(NMRD)プロフィールである。化合物Aの二つの重要な特徴が示されている。第１に、10MHz(0.235テスラに相当)以上での緩和性は、磁界強度が変わってもほとんど変化しないことである。第２に、すべての磁界強度における緩和性が、温度依存をほとんど有さず；温度依存が僅かであるため、本目的には重要ではない。しかしながら、式２に示すように、ｒ_1aが温度に依存しないという事実は、必ずしも１/T₁が温度に依存しないであろうことを意味してはいない(1/T₁が、臨床的に関連のある範囲の磁界強度に依存しないであろうこと意味するが)。これは、１/T₁に重要な寄与をなし、とりわけ小さな１/T₁の値における１/T₁の温度依存をなす１/T_1wの温度依存のためである。１/T_1wが１/T₁に重要な寄与を行う場合、化合物Aに化合物Bを加え、１/T_1w の温度依存を相殺できるようにする必要がある。量ｒ _1b 量ｒ_1bは、化合物Bの緩和性である。その温度および磁界強度に対する依存を図２に示す。化合物Aとは対照的に、すべての磁界強度における化合物Bの緩和性は温度に依存する。この温度依存、すなわち温度上昇に伴う緩和性の増大は、まさしく温度上昇に伴って減少する１/T_1wの温度依存（上掲表１参照）を相殺するために要求される挙動である。ｒ_1aおよび１/T_1wの値と同様に、ｒ_1bの値は、10MHz(0.235T )以上の磁界強度では有意な依存を有しない。マーカーの組成物表１および図１および２の結果を、式２に適用すると、温度および磁界強度に実質的に依存しない１/T₁値のマーカーを構成できる。式２は、温度および磁界強度の如何なる与えられた値でも有効である。なぜならｒ_1a、ｒ_1bおよび１/T_1w の値は、10MHzあるいは0.235テスラ以上の磁界強度に依存しないからであり、磁界強度の選択は任意である。しかしながら、少なくとも２つの異なる温度を選択し、一組の連立方程式を解いて、使用される化合物Aおよび化合物Bの適当な量を得られるようにしなけれならない。最も簡単な場合は、35℃における１/T₁値を2 5℃のものと等しく設定し、二つの式を同時に解いて[Gd]_aおよび[Gd]_bを得ることである。この最も簡単な場合は、マーカーの温度が、室温と患者の体温との間、すなわち25℃〜35℃の間にあると予想されることから、非常に有効である。ゲルに関して必要とされる１/T₁値に依存して、化合物ＡおよびＢの組合わせの使用が常に可能とは限らない；これら試剤の何れか一方のみが使用される場合もありうる。以下、３つの異なる１/T₁値を有するゲルに対応して３つの場合について考慮する。すなわち化合物ＡおよびＢの組合わせが要求される中間的値の場合；化合物Ａのみが要求される大きな値の場合；化合物Ｂのみが要求される小さな値の場合。中間的値の１/T ₁ 中間的値の１/T₁の例として、1.7s^-1をとる。20MHzにおける緩和性をとると、 2％のアガロースゲルに関して35℃および25℃において式２を用いると、以下の二つの式が得られる。 1.7=6.305[Gd]_a+9.901[Gd]_b+0.389 （35℃において、表１参照） 1.7=6.109[Gd]_a+8.730[Gd]_b+0.450 （25℃において、表１参照） [Gd]_aおよび[Gd]_bについて同時に解くと、下記の結果が得られる。 [Gd]_a=0.171mM（化合物Ａ） [Gd]_b=0.023mM（化合物Ｂ）したがって、１/T₁が1.7s^-1のゲルを製造する場合には、全ガドリニウム濃度は0.194mMとなり、0.171mMは化合物Ａに由来し、0.023mMは化合物Ｂに由来する。なお、mMによるガドリニウム濃度は、存在する水の全容積と関連するものであって、ゲルの全容積とは関連しないことに注意を要する。正確なガドリニウム濃度を得るためには、水の分量または水以外の他の材料の分量を知らなければならない。大きな値の１/T ₁ 大きな値の１/T₁の例として、３.３s^-1をとる。連立方程式は： 3.3=6.305[Gd]_a+9.901[Gd]_b+0.389（35℃にて） 3.3=6.109[Gd]_a+8.730[Gd]_b+0.450（25℃にて）これを解くと： [Gd]_a=0.515mM（化合物Ａ） [Gd]_b=0.034mM（化合物Ｂ）化合物Ｂの濃度が負に表示され、これは勿論不可能な事態である。この解は、化合物Ａ(式２におけるr_1a[Gd]_a)および化合物Ｂ(式２におけるr_1b[Gd]_b)に由来する１/T₁の温度依存への常磁性寄与が大きく、またゲルの温度依存(１/T_1w)の逆方向であるとの物理的解釈を有する。言い換えれば、ゲルの温度依存(１/T_1w) が過剰に補償されていることになる。このため、１/T₁を温度に依存しないようにするような常磁性寄与にするために、化合物Ｂの濃度を負にすることが必要となるのであろう。１/T_1wの温度依存の過剰補償を引き起こさないような化合物ＡおよびＢの組合わせはなく、したがって、化合物Ａを単独で用いなければならない。 3.30s^-1の１/T₁に要求される化合物Ａの濃度は、下記のように算出される。まず、35℃において、式２を用いる： 3.30=6.305[Gd]_a+0.389 これから、 [Gd]_a=0.462mM ここで、１/T₁の温度依存が受容できるかを検証するため、25℃におけるその値を算出する：１/T₁=6.109[0.462]+0.450 １/T₁=3.27s^-1 したがって、化合物Ａを単独で用い、全ガドリニウム濃度として0.462mMを得ても、本質的な温度変動は導入されない。「本質的な」変動とは、２つの値の間における5％を超える変動として定義される。小さな値の１/T ₁ 小さな値の１/T₁は、0.80s^-1である。上記と同様に進めると： 0.80=6.305[Gd]_a+9.901[Gd]_b+0.389（35℃にて） 0.80=6.109[Gd]_a+8.730[Gd]_b+0.450（25℃にて）下記の解が得られる： [Gd]_a=-0.023mM（化合物Ａ） [Gd]_b=0.056mM（化合物Ｂ）この場合、化合物Ａの濃度が負であることが要求され、不可能な事態である。この事態は上記第２の場合と類似で、１/T₁の近似値が要求されるが、ここで化合物Ｂのみが用いられなければならない： 0.80=9.901[Gd]_b+0.389 これから、 [Gd]_b=0.042mM 再度、温度に対し、１/T₁の本質的な変動が無いことを検証しなければならない。１/T₁=8.730[0.042]+0.450 １/T₁=0.81s^-1 この温度変動も非本質的であり、化合物Ｂを単独で用い、全ガドリニウム濃度を0.042mMとすることができる。マーカー組成物を得るより一般的方法前記の例で行ったように、１/T₁または１/T_1wが磁界強度に依存しないとの仮定を行わない、マーカー組成物を得るためのより一般的な方法がある。ｒ_1a、ｒ_1b 、１/T₁および１/T_1wの温度に対する依存性をなお考慮する必要がある。たとえば、３つの異なる温度および磁界強度において、１/T₁に関する式を設定できる。 20MHzにおいて１/T₁=6.305[Gd]_a+9.901[Gd]_b+35℃での(１/T_1w) １/T₁=6.309[Gd]_a+9.316[Gd]_b+30℃での(１/T_1w) １/T₁=6.109[Gd]_a+8.730[Gd]_b+25℃での(１/T_1w) 30MHzにおいて１/T₁=6.122[Gd]_a+9.815[Gd]_b+35℃での(１/T_1w) １/T₁=6.205[Gd]_a+9.247[Gd]_b+30℃での(１/T_1w) １/T₁=6.011[Gd]_a+8.590[Gd]_b+25℃での(１/T_1w) 50MHzにおいて１/T₁=5.998[Gd]_a+9.680[Gd]_b+35℃での(１/T_1w) １/T₁=6.125[Gd]_a+9.193[Gd]_b+30℃での(１/T_1w) １/T₁=6.088[Gd]_a+8.548[Gd]_b+25℃での(１/T_1w) １/T_1wがもはや磁界強度に依存しないと仮定されないことを注意する。ここで、９つの式と２つの未知数があり、これから、所望の１/T₁の値に対して、２つの未知数[Gd]_aおよび[Gd]_bに「最適なもの」を得ることができる。式は、必要とされるだけ、要求される多くの温度および磁界強度に対して設定でき、２つの未知数と必要とされるだけの数の式のセットとして解かれるだろう。したがって、Howe（前出）の組成物とは異なる、本発明に係る２つの異なる常磁性物質を用いることで、臨床的に関連のある広い温度範囲にわたり１/T₁の温度変動を補償でき、また臨床的に関連のある広い範囲にわたる１/T₁値を有するマーカーを製造できる。さらに、一方で常磁性材料のｒ₁緩和性は、0.235T以上の磁界強度で大きく依存しないものであり、常磁性材料および水性マトリックスを組合わせることで、たとえば0.0235Tまでの低い場においてさえ、実質的に場に依存しないマーカー組成物を与えることができるだろう。従って、本発明の常磁性成分の組成物にとって必要な主要条件がある。１．一つの成分（例えば、化合物Ａ）は、本質的に温度比依存性の緩和性を有しなければならない；２．一つの成分（例えば、化合物Ｂ）は、温度が上昇するとともに、１/T_1wの温度上昇の際の変化と反対の様式での変化する緩和性を有しなければならない。さらに、第二成分が第一成分と同じ常磁性金属を含有するならば、その緩和性は、第一の（温度非依存性）成分のそれよりも高くあるべきであり、従って、純粋なゲルのバックグラウンド緩和率補の温度変化は、相殺することができる；そして３．両方の成分は、もしあったとしても、変化が極めて少ない緩和性を有すべきであり、磁場の強度は0.235テスラを超え、好ましくは0.01テスラほどにも低い。これら三つの条件の全ては、共通した一つの重要な原理を有し、この原理は、常磁性イオンの内部配位球(sphere)間の水（または水プロトン）の化学変化であり、また、嵩張り(bulk)は合理的に遅くなければならず、嵩張りは、マーカー中に存在しているが常磁性イオンの内部配位球の中で結合されていない全ての水分子（または水プロトン）である。遅い水の交換定量的に決定することは困難である。例えば、［Gd(DTPA-BMA)(H₂ O)］は、他の多くのGd-含有キレートよりも遅い交換速度を有すると考えられており、交換速度および活性化パラメーター（これは交換速度の温度依存性を説明する）の特定値は、Gonzalez et al．によりJ．Phys．Chem．98:53-559（1994）に与えられている。しかしながら、総緩和性への二つの寄与、すなわち内部球および外部球の寄与がある(Koenig et al.,Progress in NMR Spectroscopy 22:487 -567（1990）参照)。内部球寄与は、常磁性イオンの内部配位球と嵩張りとの間での水分子の交換から生じる。外部球の寄与は、常磁性剤の付近にある水分子の拡散から生じる。結局は、遅い水交換は、内部球の寄与の大きさにのみ影響する。内部球の寄与に対する遅い水交換の主な影響は、この寄与を、水交換がより速い場合にそうであろうよりも小さくさせることである。また、水交換速度は温度が上昇するとともに遅くなり、内部球の寄与を温度が低下するとともに減少させる。温度低下とともに内部球の寄与の大きさが減少することは、外部球のメカニズムのそれとは反対であり、これは本発明に重要な結果を与える。内部球寄与の大きさの減少を、特定の磁場の強さにおいて、外部球寄与の大きさを温度低下とともに減少させることによって調和させるならば、二つの寄与効果は互いに相殺し、緩和性は温度に依存しない。これは化化合物Ａの場合である。温度低下とともに減少する緩和性を有する化合物Ｂのような常磁性剤を創製するには、内部球寄与の大きさの減少が外部球寄与の大きさの増加よりも大きいことが必要である。この理由のため、使用される常磁性金属が同一である場合には、化合物Ａよりも高い緩和性を有する第二剤を選択しなければならない。化合物Ａよりも高い緩和性を有するが、それでもなお、化合物Ａが遅い水交換を有する重合体剤は、外部球寄与が全ての重合体Gd-含有剤に関してほぼ同じであることが予想されるので、内部球寄与の大きさを増加させることによって達成される。化合物Ｂはこのような剤であり、より高い緩和性は、分子間での疎水性相互作用が存在することに起因している(Keller et al.，Proc．Int．Soc．MR in Medici ne，4Th Scientific Meetinq and Exhibition，New York，NY，1996，P．75参照 )。化合物Ｂが化合物Ａよりも高い緩和性を有することは重要である。なぜならば、このことは、温度低下にともなう緩和性の低下が、温度低下にともなうゲルの１/T_1wの上昇を相殺するのに充分でありうる唯一の手段だからである。遅い水交換はまた、磁場強度に関しより速い水交換の場合よりも小さい分散を緩和性が有することを引き起こすという付加的利益をも与える。これはKoenig(I nvestigative Radiology，29(Supl.)：S127-S130(1994))により説明されているが、それぞれ化合物ＡおよびＢについて表１および２に示された緩和性によって証明されるように、0.235テスラより上での緩和性の低下は、この引例で考慮されたよりも小さい巨大分子の使用によって回避することができる。１/T_2wの量前に開示したように、本発明の大部分の条件について、１/T_1wの値は、温度に依存するが磁場強度には依存しないと考えることができる。同じことは１/T_2wについてもいえる。１/T_1wおよび１/T_2wは多くのシステムにとって大きさが類似しているが、これは一般的なことではない。これはアガロースゲルにより説明され、その場合１/T_2wは１/T_1wよりも遥かに大きい。この理由は、１/T₂が、組織および架橋SBAサンプル中での１/T₁値よりも遥かに大きいい(Koenig et al.，Magn ．Reson．Med．29:77-83(1993))という理由 M．Spiller，Agarose Gels a SimulaTed Tissue Matrix for MRI:The Importanc e of 3-D Gel Structure and Magnetization Transfer， Proceedings of The International Society for Magnetic Resonance in Medic ine，Fifth Scientific Meeting and Exhibition，Vancouver，B.C.，Canada，A pril 12-18，1997，p．1567（その開示は参考のために取り入れられる）において詳細に説明されている。基本的な問題は、常磁性剤が存在していても、１/T_2w が１/T₂を凌駕するほどに大きくなりうることである。その結果、１/T_2wが温度依存性であるため、適切な常磁性剤を含有するマーカーは、このマーカーの１/T_2w の値が極めて高くないならば(これは、このマーカーの可能な１/T_2w値の範囲を制限する)、温度依存性にすることができない。2％アガロースゲルに関する下記実施例８のデータは、この問題を説明している−最高１/T₂（19.5s^-1）においてさえも、１/T_2wはこの値の82％をしめる。本発明のマーカーの独特な性質は多種多様な用途に有用であり、その例としては、被検者のMR造影における標準化または位置的対照、MRハードウェアの標準化または検定、コイルの磁場不均一性のマッピング、および異なる位置で行われたか、または異なる時期に同一の位置で行われた研究から得られた結果の標準化としての使用が挙げられる。シグナル-対-ノイズ(SNR)比は、現在は、従って、シグナル強度の相対的変化を定量するためのみならず、計測器の性能を評価するための、MRIの範囲内の最も重要な品質保証(QA)パラメーターである。SNR比は、関心ある領域(reqion of interest(ROI))内のシグナル強度をノイズの標準偏差で割り算した比率として決定される(MRI in The Body，Charles Hiqqins，et al.，Raven press，1992)。SNR比を得るに際しては、造影される組織または対象内のROIは、少なくとも100ピクセルを含有すべきである。ROI内のシグナル強度は、偏りを差し引いたROI内のピクセル強度の平均値である。ノイズの標準偏差は、シグナルを生成しないバックグラウンド範囲内にあるROIから決定される。SNR比は、コントラスト剤を投与した後の関心ある領域内のシグナル強度の変化を評価するために、しばしば用いられる。コントラスト剤投与の前後でのSNRの相対的な差は、％増強（%ENH）によって表される。コントラスト剤のクリアランスは、シグナル強度の変化（%ENHの変化による）のモニターによって可能である。なぜならば、シグナル強度はコントラスト剤の濃度に依存するからである。しかしながら、前で注目したように、絶対的シグナル強度は、ノイズの標準偏差に対して得られる。ノイズの標準偏差は、多くのファクター、最も重要には基準化ファクターによって影響されることがあるので、これは定量の目的のために信頼性が極めて高いわあけではない。内在性マーカー、例えば脂質または特異的組織は、それらの不均一性および可変シグナル強度のために信頼性がない。しかしながら、本発明のマーカーは、基準化ファクター、患者から離れた距離に関する位置（温度非依存性）および磁場強度の変化とは無関係に、井体のシグナル強度の領域を与える。従って、これらのマーカーは、「シグナル-対-マーカー」(SMR)比を計算することによりシグナル強度を規格化するのに使用できる。これは、組織のR0I内のシグナル強度を、マーカーの与えられた領域内のシグナル強度で割り算した比率として決定される。SMR比は、SMR比をもたらす多くの変数によって影響されないので、シグナル強度を基準化するためのマーカーの使用は、結果として、ノイズの標準偏差の使用よりも優れている。以下の研究はこれらのクレームを実証する。シグナル強度の標準化は、これらのマーカーの別の用途である。異なる造影センターにおいて得られたイメージを比較する場合、異なる手段、例えば操作磁場強度、ノイズレベルおよびコイル（体、頭、位相化整列など）の中での変動は、関心ある特定の領域内で得られたシグナル強度の直接の比較を困難にする。SNR の使用により、これらの変動は最小限にされ、センター間で、これらデータの直接かつ定量的な比較を可能にする。このような比較は、下記実施例１０に示される。これらの研究に含まれた患者は、病理を有し、患者間の%ENHの若干の変動を予期すべきであった。しかしながら、%ENHが意味深いものであるためには、その値の変動は、患者-対-患者の可変性の反映のみであるべきで、器機使用法の相違のためであってはならない。SMRで得られた場合、可能な%ENH値は22〜38の範囲にあり；SNRでは１〜51の範囲にある。従って、コントラスト剤吸収の評価は、S NRを用いて得られた場合に極めて困難である。これらの結果は、SMR使用の別の利点を示唆し；%ENHの標準偏差がより低い結果として、臨床実験においてより少数の患者を登録することを可能にする。下記実施例１０の結果は、SMRに関する計算%ENHは、SNRに関する%NEHよりも優れていることを示す。合理的な仮説は、磁場を変化させるシグナル強を有するマーカー、例えば所定量のGdDTPAを含有するものが、SMR獲得のために充分であるということであろう。しかしながら、このようなシグナル強度の標準偏差はまた、ちようどVSDNがそうであるように、%ENH計算におけるエラーに導くであろう。その結果、マーカーのシグナル強度の標準偏差がマーカーそれら自身からの寄与を有るならば、これは%ENH計算におけるエラーに導くであろう。このようなエラーの一つは、マーカーのシグナル強度が温度とともに変化した場合であり、また、マーカーが患者から位置する距離がコントラスト前後の測定で同一でない場合に生じるであろう。一例として、GdDTPAのシグナル強度は、緩和性データ（K.e ．Kellar et al．Maqn．Reson．Med．37:730-735(1997)）に基づくとおり、20℃ 〜35℃（本質的に室温〜体温）の間でのNMRにおいて、約20%変化する。この分散は、大部分の金属キレートに予想されよう(これは、温度とともに強く変化するほどには変化しない緩和性を有するGdDTPA-BMAでは、僅かに少ないだろう)。本発明のマーカーは、温度に依存しないシグナル強度を有し、これは重要な利点である。別の重要な利点は、本発明のシグナル強度が、MRIに関連する磁場強度において、磁場強度とともに有意には変化しないことであり、これは、異なる磁場強度で操作する器機から得られた%ENHの直接比較を可能にする。これは、前のNM RDプロフィールで示されたように、マーカーのT₁値が、磁場強度とともに変化しないためである。しかしながら、NMRDに用いられる最高磁場は僅かに1.2Tであるが、多くのMR造影は1.5Tで行われる。Bruk er Miniapexで0.47Tにおいて得られたT₁値とMRI器機で1.5Tで得られたT₁値とを比較した下記実施例１１に示すデータは、マーカーのT₁が1.5Tまでの磁場強度に依存しないことを示す。組織からのコントラスト剤の吸収およびクリアランス速度（%ENHの変化により測定）は、その組織の機能または病理に関する臨海的な情報を与えることができる。その例としては、ガドリニウムキレートの吸収速度およびウォッシュアウト速度をモニターすることによる胸部病巣の特性決定、および組織内のコントラスト剤潅流速度をモニターすることによる脳および心臓の生存率の評価があげられるが、これらに限定されない。組織の機能を分類または特性決定するためにシグナル強度の変化を利用する仝ての用途は、伝統的なSNR比の代わりにSMR比を用いることによって大いに改善されることに注目することは重要である。これは下記実施例１２に示されている。SMRからの%ENHを用いると、所定の組織内でのコントラスト剤のクリアランス値を得ることが可能であり；これは、SNRデータを用いるとクリアランス曲線が充分に明確化されないため、可能でない。また、コントラスト剤が一旦組織から除去されると、シグナルは理論的に基線に戻るべきである。マーカーの関連した使用は、コントラスト剤の適切な投与量が投与されたことを確実にすることであり；特定のシグナル強度は特定の投与量に対して予想され、シグナル強度はマーカーの投与量に対して容易にチェックされる。本発明のマーカーは、造影ハードウェアの確証および制御にも使用できる。一つの用途は、MRIコイル内のrf-強度を測定することである。rf-マップは、観察されたシグナル強度に変化を引き起こす不均一なrfエネルギーの範囲を同定するために使用できる。この情報は、高変動範囲の同定に有用であるのみならず、分散の大きさの指示を与えるのにも有用である。以上に開示したように、本発明のマーカーは、多種多様なマトリックス中に処方することができる。水は、アガロースおよびポリアクリルアミド等のようなゲルと同様に好ましいマトリックス材料である。常磁性剤を含有させるのにマトリックス材料を選択する際に、この剤の緩和性を変化させることがあり、これにより温度および磁場強度を妥協させるマトリックス材料の成分および特性を考慮に入れることは重要である。例えば、アガロースゲルは巨視的には固体であるが、このゲルは微視的には、水を含有しており、この水は、常磁性剤の緩和を行う純水とは充分に異なっていない移動度を有する。その結果、アガロースゲルからなるマーカーは、望ましい磁場および温度依存性を伴ったT₁値を有するであろう。他方において、「ゲル様」マトリックスが蔗糖で作られているならば、常磁性剤の観点からみた水の粘度は有意に上昇するであろう。常磁性剤の回転運動は水の粘度に関連し（常磁性剤により感知されるように）、かつ、回転運動の速度は常磁性剤の緩和を行うので、常磁性剤の緩和性は粘度上昇とともに増大する。従って、そこで粘性の（常磁性剤により感知されるように）環境が生じるマトリックス材料の正確な条件下で常磁性剤の緩和性を測定しなければ、マーカーを作るのが困難となる。これは冗長になることがあり、他のファクター、例えばマトリックスの固体部分（すなわち、水ではないマトリックスの体積）も考慮しなければならない。これらの困難な条件下でマーカーを作ることは可能であるが、これは実際的でなく、従って、純水に類似した微小環境（常磁性剤により感知される環境）を揺するマトリックス材料を使用することが好ましい。しかしながら、上記のように、常磁性剤（１以上）の緩和性への影響に関して純水とは有意に異なる水性微小環境を有するゲルを使用することができる。アガロースおよびポリアクリルアミドが最も好ましいが、純水とは有意に異なっていない微小環境を有する好ましいゲルの例としては、ウシ血清アルブミン、ヒト血清アルブミン、アルギン酸塩、セルロース、澱粉、ポリビニルアルコールおよび種々のガムから作られたものが挙げられる。ゲル型マトリックス中のマーカー処方物は、容器が破損したときに患者と接触する内容物について若干の懸念がある場合に好ましい。しかしながら、単純な校正および制御への用途のためには、水が好ましい。液状マトリックスを用いる場合には、マーカー調製物は、運動アーチファクトを最小限にするように、容器の全体積を満たすことが好ましい。特に、容器が作られる材料が非-MR活性である限り、マーカー調製物を入れるのに全ての種類の容器を用いることができる。容器の種類およびサイズの選択は、意図する用途によって決まる。例えば、マーカー調製物は、全てのサイズおよび形の軟質容器に入れることができるが、プラスチック、ゴム、ポリプロピレン、その他で作られたチューブ材料等のような円筒形が好ましく、マーカーを患者の形状に従うのを可能にする。軟質容器は、造影しようとする範囲に応じて、どのようなサイズであってもよく；例えば、チューブは、頭または身体の四肢、例えば脚または腕を取り巻くために、あるいは体幹の領域、例えば骨盤、腹部または胸部の領域を横切ってドレープするために充分な長さを有することができる。軟質容器の内径は、MRI装置の表示スクリーンの少なくともほぼ「ボクセル」（体積ピクセル）サイズ、現行では約0.5c mであることが好ましく、被検者の身体上でマーカーの正しい位置決めを可能にするのに必要な大きさであってよい。軟質容器の内径の好ましいサイズは、1.5c m５cmであり、最も好ましくは２cm〜４cmであり、３cmの内径が特に好ましい。容器はまた、全ての硬質な非-MR活性材料で作られていてもよく、その例としては、プラスチック、ポリカーボネート、ガラス、その他、またはその任意の組み合わせが挙げられる。プラスチック栓の付いたガラスバイアルは、このような容器の一例である。このような硬質容器は任意の形状およびサイズであってよく、容器の寸法は意図する用途によって決まる。好ましい容器は円筒形であり、長さが10cm、直径が３cmである。特に好ましいサイズは、長さが５cm、直径が３cmである。これら種類の容器を伴って作られたマーカーは、MRIハードウェアの校正または標準化において、あるいはマーカーが身体の近くで、身体に隣接して、または身体上で、分離した位置に（例えば頭または四肢、腋窩、肘または膝の屈曲部などに関して）置かれるその身体領域の造影のために有用である。マーカー調製物を入れた容器はまた、除去可能な様式で、患者に着せるか、まとわせることのできる衣類または物品、例えばブレザー、キャップ、手袋、ベルト、ヘッド-、アーム-またはリスト-バンド、ひさし帽子またはキャップ、およびブランケットの中に入れるか、それに固定することができる。容器はまた、 MRI磁石とともに置かれる被検者の身体または対象物に、例えば、ひもで、または接着テープ、ヴェルクロ、接着剤などによって、取り外し可能に固定することもできる。容器はまた、対象物が非-MR活性材料で作られている限り、除去可能な様式で、対象物内に入れるか、またはそれに固定することもでき、従って、マーカーを含有する対象物は、検査または造影セッションの間、磁石内に担持させることができる。このようなマーカー含有対象物、好ましくは玩具または縫いぐるみ動物は、小児に関する手順において使用できる。磁石内に玩具または縫いぐるみ動物を取り付けることは、手順の間に小児に快適さを与える一方で、それと同時にマーカーが磁場内に置かれるのを可能にする。マーカーは手法の後で玩具から除去でき、玩具を小児に与えることができる。造影手法におけるこのような玩具の使用は、本発明のもう一つの観点を形成する。マーカーの一例を添付の図１０に図式的に示す。図１０を参照すると、密閉した円筒形容器１（例えばポリカーボネート製容器）には、水性マーカー組成物2 、例えば、溶液中の１つ以上の常磁性化合物を含有するアガロースまたはポリアクリルアミドゲルが入れられている。その中にマーカー組成物が配置される容器の室内にはヘッドスペース、すなわちガスポケットがないことが好ましい。しかしながら、組成物が自由流動性形態、例えばゲルの形態にない場合は、ヘッドスペースは許容できる。本発明を以下のような実施例によって説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例１化合物Ａの調製無水エタノール22ml中の、平均Mwが1450であるポリエチレンオキサイドから調製されたビス−トシレート1.12ｇ（0.856mol）の溶液を、氷浴中で冷却し、アンモニア流を25分間にわたって導入した。反応混合物を100℃で16時間ステンレス鋼反応器で加熱し、次いで室温に冷却し、ろ過した。溶媒を除去して、ろ液を濃縮し、水（22ml）および1.0ＮのNaOH（3.4ml）で処理し、次いでCHCl₃で２回抽出した。CHCl₃抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、0.77ｇのビス−アミンを得た。 DMSO 3.3ml中の、上記ビス−アミン0.66ｇ（0.66mmoll）の溶液を、トリエチルアミン（0.184ml、1.32mmol）およびDMSO(3.3ml)中のジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物0.236ｇ（0.66mmol）の溶液で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで26mlの水で処理した。得られた溶液を0.45ミクロンのフィルタを通してろ過し、ろ液を5000Mwカットオフ膜を備えたダイヤフィルトレーションセル中にて、水に対してダイヤフィルトレーションし、24mlの溶液を得た。この溶液をガドリニウム（III）塩化物６水和物の２倍過剰量で処理した。この溶液を5000Mwカットオフ膜を採用して水に対してダイヤフィルトレーションし、標題化合物を得た。平均モル分子量20.2KD(PEG標準に対するサイズエクスクルージョンクロマトグラフィックＨＰＬＣによって測定した)。Gd含量7.09重量％(IC P分析)。化合物ＡのNMRDプロフィールを図１に示す。実施例２化合物Ｂの調製ジメチルスルホキシド45.1ml中の、1,6-ヘキサンジアミン2.97ｇ（25.5mmol）溶液に、激しく撹拌しながら11.08ml（79.5mmol）のトリエチルアミンおよび9.45ｇ（31.8mmol）のジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物を添加した。得られた反応混合物を、28時間室温で撹拌して均一な溶液を得て、次いでこれを約1％固形物含量となるように水で希釈し、公称10，000 Mwカットオフのらせん巻ポリスルホンダイヤフィルトレーション膜を用いて５回ダイヤフィルトレーションした。得られた水性濃縮物（aquous retentate）を次いでフリーズドライして吸湿性の白色固体を得た。 15.0ｇの上記固体を600mlの脱イオン水中に溶解し、適切なスピードで撹拌して、それをガドリニウム（III）塩化物６水和物の５％溶液でゆっくり処理した。この添加は、PARテスト試薬に滴下した少量のテスト試料が淡黄色から濃黄色に色変化を引起こすまで継続した。このPARテスト試薬は、40mlの脱イオン水、微量金属しか含有しないグレードの20mlの水酸化アンモニウムおよび0.005ｇの4 -（2-ピリジルアゾ）レゾルシノール（アルドリッチケミカル社、CAS登録番号61 −25−6）の混合物を１分間音波処理して予め調製した。音波処理に続いて、微量金属しか含有しないグレードの5.7mlの酢酸で処理し、室温に冷却し、次いで1 00mlの追加の脱イオン水で希釈した。 PAR試薬中での色変化を観察しながら、重合体錯体を６回前述のとおりダイヤフィルトレーションし、次いでこれを3.0M NaOHでｐＨ6.5に調整し、標題化合物を得た。この標題化合物を次いでフリーズドライし、冴えない白色固体を得た。平均モル分子量16.7KD (PEG標準に対するサイズエクスクルージョンクロマトグラフィックＨＰＬＣで測定)。Gd含量21.46重量％(ICP分析)。化合物ＢのNMRDプロフィールを図２に示す。実施例３ 2 ％アガーゲル中のガドリニウム重合体マーカーの調製 2 ％（ｗｔ/ｗｔ）のアガロースゲルの調製 1.00ｇの粒状精製アガー・アガー（メルクKGaS）を秤量し、５つの50mlガラスバイアル中に入れた。0.075ｇの安息香酸ナトリウム（Fluka Chemika-BioChemik a製）および0.075ｇのソルビン酸カリウム（＞99％、Fluka Chemika-BioChemika 製）を秤量して、各５つの試料中に入れた。50mlの純水を各５つの試料中にピペットで入れた。これらの試料をテフロンクランプトップでシールし、次いで沸騰水浴中に20分間置き、透明な溶液とした。これらの試料を水浴から取出し、ガドリニウム錯体の添加前に、60〜70℃に冷却した。純粋ゲルのNMRDプロフィールを図４および図５に示す。ガドリニウム重合体の調製１/T₁（ｓ^-1）値がそれぞれ1.15、1.31、1.68および3.03ｓ^-1である外部マーカーを調製するのに必要な化合物ＡおよびＢの量を、表２に示す。１つのゲルブランクもまた調製した。試料は、それぞれ合計ガドリニウムが濃度10.7および24.9mM Gdの化合物ＡおよびＢの溶液から調製した(すべてのガドリニウム濃度はICP分析により決定した。)。化合物Ａおよび化合物Ｂの必要量を、暖かいアガー試料中にピペットにより添加した。試料をゆっくりと１分間で均一化した。2.0mlの暖かいアガーゲルを３つのNMRチューブにピペットにより添加した。このチューブを封冠し、直ちに氷浴中に５分間置いて、固体ゲルを形成させた。緩和分析プローブ先端温度を15〜50℃に維持しうる循環浴を備えたBURUKER Pc120b Min ispecを用いて、すべての試料を0.47Tで分析した。すべての縦緩和速度を、インバージョンリカバリーシークエンスを用いて、20℃、25℃、30℃、35℃および40 ℃で測定した。緩和速度は、時間に対する20個のデータ点のシグナル強度のモノエキスポネンシャルスリーパラメータフィトから計算した。横緩和速度を、CPMGスピンエコーシークエンスを用いて、20℃、25℃、30℃、35℃および40 ℃で測定した。それぞれの二次エコーのエコー強度を、エコー時間4msを用いて得た。緩和速度を、時間に対するエコー強度のスリーパラメータフィトから計算した。図３は、ニューヨークメディカルカレッジ（Valhalla，New York）にあるフィールド−サイクリングリラキソメータで、各試料について行なわれた１/T₁測定の結果を示す。この機器は、コーエンらによる「NMRスペクトロスコピー」22，4 87〜567（1990）に充分に説明されており、この文献を参照として本明細書に含ませる。図３に言及すると、１〜10MHz（0.0235〜0.235T）の範囲では、フィールド強度（プロトンラーマー振動数）の分散は、ｒ_1aまたはｒ_1bの場依存性からと言うよりは、むしろ１/T_1wから生じていることに注目すべきである。各マーカーに対する１/T₁値は、20MHz以上では、温度または磁場強度の関数として大きくは変化しない。この範囲では、これらのマーカーは本発明の目的に対して適当である。しかしながら、その温度依存性が非常に小さいと言えども、1M Hzと20MHzとの間では１/T₁値にわずかな減少がある。この減少は、アガーゲルからオーバーオール１/T₁への１/T_1wの寄与によるのであろうが、前述のことから予想されるように磁場強度には依存しない。結局、１/T_1wのフィールド依存性に起因するこの問題は、なくすことはできないとしても、アガロースから作られたゲル以外のゲルを使用することによって、大幅に減少させうる。純粋なゲルのNMRDプロフィール中の屈曲（curvature）は、磁場強度の増加による１/T_1wの減少を意味するが、マーカーの１/T₁のそれに類似している。このことは、アガーゲルで作られたマーカーにとって、磁場強度の増加による１/T₁ の減少は、アガーゲルに起因していることを示している。アガーゲルの磁場強度への依存性は、図５に示されている。 NMRDプロフィールは、組織で観察されるそれに類似している(Koenigら、Progr ess in NMR Spectroscopy22，487-567(1990)およびKoenigら、Mag．Res．Medici ne29，77-83(1993)参照)。したがって水プロトンは同様のメカニズムによって緩和しなければならない。特に、ゲルの水和に伴う水分子の一部は、「ライフタイム」すなわち水分子がどの位の長さ（マイクロ秒のオーダー）でゲルに結合することを有さなければならない。これらの水分子は、特定された結合サイト、表面上３つまたは４つの水素結合によって結合される。結局、0.01MHz（0.0235Tesla ）以上で磁場強度に依存しない１/T₁値を有するマーカーを創造するには、これらの特定の水結合サイトを有さないゲルを用いるべきである。このことは、マーカーに対する１/T₂値の望ましくない磁場依存性を減少させるであろう。実施例４水中でのマーカーの調製蒸留水を用いた合計Gd濃度4.02mMである化合物Ａのストック溶液と、蒸留水を用いた合計Gd濃度7.03mMである化合物のストック溶液を予め調製した。所定のプロジェクトT₁を有するマーカーで用いられるこれらの２つの溶液の相対濃度は、前述したようにして決定した。各マーカーでは合計容積10mlを用いた。各ストック溶液に対して用いられる容積を下記に示す。プロジェクト T₁(ms) 化合物Aのストック化合物Bのストックの添加量(mL) の添加量(mL) 1000 0.0746 0.0755 800 0.200 0.0646 600 0.409 0.0515 400 0.828 0.0215 これらのマーカーが医療用途を有するためには、このマーカーは試料の貯蔵に関して安定したT₁を有していなければならない。マーカー溶液の貯蔵安定性を、９ヶ月の貯蔵期間にわたる縦緩和時間を分析することによって評価した。試料は貯蔵期間中4℃に保った。安定性試験の結果を下記表３に示す。試料は4℃で貯蔵された。SDは、25℃での３つの試料の分析偏差および35℃での３つの試料の分析偏差である(ｎ＝６)。この安定性試験の結果は、マーカーは医療用途に対する適切な貯蔵安定性を有していることを示している。実施例５ポリアクリルアミドゲルポリアクリルアミドゲルは、プロテインの電気泳働法に広く用いられている( プロテインのゲル電気泳働法：A practical approach，2ed，B.D.Hamese et al ，1990)。30％（wt/v）のアクリルアミドおよび0.8％（wt/v）のビスアクリルアミドを含有するアクリルアミド−ビスアクリルアミドストック溶液（Bio-Rad）から、4％（wt/v）および5％（wt/v）のゲルを調製した。下記のようなガドリニウム濃度を有する、蒸留水を用いた重合体状コントラストガドリニウムキレートのストック溶液を用いて４つの異なったT₁値を有するマーカーを調製した。濃度：化合物Ｂ［Gd］＝24.9mMおよび化合物Ａ［Gd］＝10.7mM 試料は下記表４に示すようにして調製した。化合物Ｂおよび化合物Ａの必要量は、前述した方法を用いて算出した。温度の関数としてのバックグランドゲルの緩和速度を、下記表５に示す。実施例６ 4 ％および5％ポリアクリルアミドゲル中の外部マーカーT₁およびT₂値実施例５の試料について、縦および横の緩和時間を、0.47Tで、Bruker Minisp ecを使用して、温度の関数として分析した。結果を下記表６に示す。 ^★SD＝３回の繰り返し分析における標準偏差 NMRDプロファイルが、5％ポリアクリルアミド中で調製したマーカーに関して得られた。場の強度および温度（20〜35℃）の関数として緩和速度を示す結果を、図６Aに示す(図６Bは5％ポリアクリルアミドゲル単独のNMRDプロファイルを示す)。温度および場の強度による１/T₁の変化は、小さいものではあるが、寒天ゲル中(図3)および水中 (図７)で調製したものに比べて大きくなっていることが判明している。これは、 MRI（10MHz以上における場の強度に相当する）に最も該当する領域では、場の強度によって１/T_1wが十分に分散していることによるものである。アガロースゲルでは、１MHzより下で分散が生じているため、１/T_1wがより一層場の強度に依存しない。水では、実用的なMRIおよび多くのNMRより高い場の強度を適用するに至るまでは、分散が生じず、このため、１/T_1w値は、本目的である場の強度に依存しない。結果として、水中で調製したマーカーは最も好ましい特性（温度および１/T₁の磁場無感覚値）を有しているものと期待される。実施例７ノイズの標準偏差における変動の影響 52人の患者および３つのセンターが関与する臨床試験を、SMR比の有用性をSNR 比と比較するために行った。表７は、用いた患者の数をまとめたものである。試験１および試験２は、ともに、肝臓内におけるMn含有コントラスト剤の取り込みを評価するために行った。この試験における患者では肝臓が異常であり、注射前および注射後４時間以内のイメージが得られた。試験３では、Mn含有コントラスト剤を注射したのち、３ヶ月以上経たときの下垂体における信号強度の変化を観察した。表８に、試験１および試験２の10人の患者から得られたデータを示す。増加百分率（%ENH）は式３によって算出した。式中、SRはSNR比またはSMR比のいずれかを示す。表８より、ノイズの標準偏差変動(VSDN)は、正確な%ENHを得る際に臨界点があるという結果が、明らかに示されている。VSDNの変動は、コントラストの前およびコントラスト後（同一の日）に得られる像におけるノイズの標準偏差内の百分率変動として表される。VSDNが大きいと、不正確な%ENH値が得られる。たとえば、マイナスの％ENHは、本試験の条件では不可能である。試験２の患者19の、コントラスト前後のあるイメージは、コントラスト実施後、明らかに目に見える強度の増大を示しており、その結果、SNRを用いて得られたマイナスの％ENHは誤りである。一方、SMRを用いて得られた％ENHは、その数値の妥当な評価を表す。さらにまた、VSDNが０（ゼロ）である場合(それぞれ試験２の患者27および試験１の患者6)、SNRおよびSMRによって得られた％ENHは等しくなり、これは、ノイズの変動が％ENHの決定における誤差の主要原因であることを証明している。実施例８ 2 ％アガロースゲル中での外部マーカーの調製アガロースゲルは、一般に、NMRの懸濁媒体、さらにはファントム構築における懸濁媒体として、使用される。これらのゲルは、硬いゲルを形成できるため好ましく、まだ、アガロース中での水の拡散係数は、水中での拡散係数と有意な違いはない。種々のT₁値を有するマーカー溶液を調製し、２％(wt/v)のアガロースゲル（Bacto-Agar、DIFCO）中で評価した。また、縦および横の緩和時間を、0.4 7Tで、温度の関数として測定した。試料は、公知の方法によって、全量が50mlとなるように調製した。化合物Bおよび化合物Aのストック溶液は、それぞれ、ガドリニウム濃度が24.9mM Gd、10.7mM Gdであった。結果を下記表９に示す。実施例９マーカー形成の縦および横の緩和速度における寒天濃度の効果（水中R1 1.66s^-1 ゲル中のアガロースの割合は、より小さい１/T_2wを得るために、表１０に示されるように低減することが可能であった。得られた縦および横の緩和時間に対するアガロースゲル濃度の効果は、アガロースゲル濃度を変化させた５個の試料（０〜1.98％(wt/v)）を調製することによって評価した。１つのマーカーの形成のみ評価した(水中、R1値1.66s^-1)。試料は50mlのガラスバイアルにアガロース粉末を秤量して、調製した。次いで、49.209mlのRO(逆浸透)水を各試料に添加したのち、バイアルをシールした。試料は、透明な黄色溶液となるまで、20分間、沸騰水浴中に保持した。試料を水浴より取り出したのち、24.9mM Gdの化合物Bのストック溶液を81μｌ、および10.7mM Gdの化合物Aのストック溶液を710μｌ、添加した。各試料の2.0mlをピペットでNMR管にはかり入れ、分析に先立ち、試料を氷中で30分間保持した。縦緩和速度は、0.47Tおよび40℃で評価した。この結果は、1/T₂値が温度および場の強度に非依存的であるマーカーを得ることを所望するのであれば、アガロースと異なる物質(例えばポリアクリルアミド) から構成されるゲルを使用することが最適であることを明確に示している。しかしながら、場合によっては、特定の組織に類似した１/T₂値を有することが望まれてもよい。所望の１/T₂値を提供するのに必要とされるアガロース濃度を求めることによって、マーカーを、模擬組織にモデル化することができる。組織ファントム物質としてアガロースゲルを使用することは文献に記載されているものの、ドープ剤としてマーカー処方に使用することは、他に提案された方法に比べて、ゲルの１/T₁が温度または場の強度に対し感受的でないため、有利性を有している。実施例１０ＳＩの標準化 46人の患者を、２つの異なる病院でイメージした(試験１および2、実施例７参照)。臨床試験は４ヶ月の期間に渡って行った。コントラスト剤を注射後、４時間以内の各患者の肝臓中における%ENHを算出した。各センターから得られた平均 %ENH値は、下記表１１に示される。この結果は、イメージしたセンター間で定量的データを比較したとき、マーカーの有用性を示している。実施例１１ MRI によるT₁の評価下記表１２に、ブルカーミニスペック（Bruker Minispec）を用いて0.47Tで、および臨床イメージャーを用いて1.5Tで分析したマーカー処方物のT₁値を示す。 SD_Aは、20〜40℃に亘る温度範囲における９個の試料の標準偏差を示す。SD_Bは、 20〜40℃に渡る温度範囲における２個の繰り返し分析の標準偏差を示す。全ての（相対的に0.47Tに対して表される）％変動は、5％よりも少ないため、マーカーのT₁値は、磁場強度に依存しないとみなすことができる。これは、またマーカーが、T₁値を求めるためにMRI手法によって用いられる計算ソフトウェアに使用されうることを示している。実施例１２コントラスト剤の摂取および清掃速度６人の患者の下垂体の信号強度を、コントラスト剤投与後３ヶ月間に亘ってモニターした(試験3、上記実施例７参照)。注射前、注射後２〜４時間、及び注射後1、2、3、4、８および12週間の下垂体における信号強度を測定した。増加百分率（%ENH）は式３を用いて決定した(実施例７参照)。結果を図８AおよびＢに示す。この結果は、下垂体におけるコントラスト剤の清掃は、SMR比が%ENH測定に使用されるときに、最も特徴付けられることを示している(図８Ｂ)。SNR比を使用したときに得られる大きく有意なマイナスの数値は、組織の信号強度における実際の変化を表していないが、しかしその代わりに、組織ではなく器械に関するノイズの変動を示す。実施例１３イメージハードウェァの品質保証 rfマッピングの実用性は、相配列コイル内に43マーカーをおくことによって説明される。たつた１つのマーカー処方物（618msの水中T₁）を、コイルの評価に使用した。マーカーは、2.5mlのガラ上にテープで固定し、ボディー（フィーズトアレイ：相配列）コイル内に配置した。イメージは、ターボスピンエコーシーケンス(TSE)を用いて、1.5Tシーメンスビジョンで得られた。コイル中のrf変動を調整するシーメンス補償プログラムの能力評価するため、補償プログラムを適用したものと、適用していないもので、イメージを得た。結果を図９に示す。図９では、最も高い信号強度を有する試料は、最もコイルに接近した位置にある試料である。試料35〜41（たとえば35〜 41の位置）は、アイソセンタにおける試料を示す。信号強度の大きな変動は、アイソセンタからの位置に対するrf磁場における変動と関係している。補償プログラムの目的は、コイル内の均一性を向上させるためのものであり、この向上がマーカーの使用によって、定量化される。信号強度の変化は、43個の試料間の相対標準偏差（%RSD）として表され、相配列コイル用に決定された。補償しない場合、信号強度の%RSDは45%であったが、これに対して、補償プログラムを適用した後では、信号強度の%RSDは20%にすぎないものであった。

【手続補正書】【提出日】平成１１年４月１５日（１９９９．４．１５）【補正内容】特許請求の範囲１．水性マーカー組成物のセットであって、各組成物が、15および40℃の間で少なくとも10℃の温度範囲において、実質的に不動である選択された１/T_i値を有し、かつ上記温度範囲内で非ゼロ１/T_i温度依存性を有する水性マトリックス材料からなり、この水性マトリックス材料は、上記範囲内で実質的に不動なT_i緩和を有する第一の常磁性材料および／または上記範囲内で上記マトリックス材料の１/T_iの温度依存性に対して異極性な非ゼロ温度依存性を有し、かつ、第一および第二の材料が同じ常磁性金属を有する場合に、上記第一の材料のそれよりも大きいT_i緩和を有する第二の常磁性材料が内部に分布しており、上記セットは異なる選択された１/T_i値（T_iのｉは１または２である）を有する複数の上記組成物を含有し、かつ上記第二の常磁性材料と、上記第一の常磁性材料を含む少なくとも一つの組成物と、を含むセット。２．各組成物が、25〜35℃において実質的に不動である上記選択された１/T_i値を有することを特徴とする請求項１に記載のセット。３．各組成物が、0.01および5Tの間で選択された場の強度の周辺の少なくとも± 2％の磁場強度範囲において実質的に不動である上記選択された１/T_i値を有することを特徴とする請求項１または２に記載のセット。４．1.0〜2.5s^-1の範囲を包含する異なる選択された１/T_i値を有する複数の上記組成物を含有する請求項１〜３のいずれかに記載のセット。５．上記第一の常磁性材料を含有する少なくとも一つの上記組成物および上記第二の常磁性材料を含有する少なくとも一つの上記組成物を含む請求項１〜４のいずれかに記載のセット。６．上記水性マトリックス材料が水であることを特徴とする少なくとも一つの上記組成物を含有する請求項１〜５のいずれかに記載のセット。７．上記水がH₂OおよびD₂Oからなることを特徴とする請求項６に記載のセット。８．上記水性マトリックス材料が水性ゲルである少なくとも一つの上記組成物を含む請求項１〜７のいずれかに記載のセット。９．上記ゲルがポリアクリルアミドまたはアガロースゲルである少なくとも一つの上記組成物を含む請求項８に記載のセット。 10．上記組成物が閉じた容器内に配置される請求項１〜９のいずれかに記載のセット。 11．上記閉じた容器の実質的にヘッドスペースがない部屋内に配置され、かつ水を上記水性マトリックス材料として含んだ少なくとも一つの上記組成物を含む請求項10記載のセット。 12．15℃と40℃との間で、少なくとも10℃の温度範囲に亘って実質的に不変な選択された１/T_i値を有し、かつ上記温度範囲で非−ゼロ１/T_i依存性を有する親水性合成または天然ポリマーの水性ゲルからなり、この水性ゲルは、(a)上記範囲で実質的に不変なT_i緩和性を有する第一のガドリニウムポリキレートおよび／または(b)上記範囲内で、該第一のポリキレートの緩和性より大きく、かつ上記水性ゲルの１/T_iの温度依存性とは逆の極性の非-ゼロ温度依存性を有するT_i緩和性を有する第二のガドリニウムポリキレートが内部に分布している(T_iのiは１または２である)水性組成物。 13．ゲル形成親水性ポリマーと、式： −[Ch-L]_n- （式中、Chはキレート化部分であり、Lは親水性または疎水性有機リンカー部分であり、ｎは整数である）の繰返し単位を有するポリキラントのガドリニウムキレートを含む水性ゲル組成物。 14． 15℃と40℃との間で、少なくとも10℃の温度範囲に亘って実質的に不変な選択された１/T_i値を有し、かつ上記温度範囲で非−ゼロ１/T_i依存性を有する親水性合成または天然ポリマーの水性ゲルからなり、この水性ゲルは水と区画化構造内の常磁性物質とを含み、かつこの区画化構造が水性ゲルと上記常磁性物質を含む区画との間の水の拡散を許容する（ここで、Ｔ_i中のiは１または２である）水性組成物。 15．ゲル形成親水性ポリマーと、区画化構造内の常磁性物質とを含み、かつこの区画化構造が水性ゲルと上記常磁性物質を含む区画との間の水の拡散を許容する水性ゲル組成物。 16．15℃と40℃との間で、少なくとも10℃の温度範囲に亘って不変な選択された１/T_i値を有し、かつ上記温度範囲で非−ゼロ１/T_i依存性を有する水性マトリックス材料からなり、この水性マトリックス材料は、(a)上記範囲で実質的に不変なT_i緩和性を有する第一の常磁性材料および(b)上記範囲内で、上記マトリックス材料の１/T_iの温度依存性とは逆の極性の非-ゼロ温度依存性を有し、かつ上記第一および第二の材料が同一の常磁性金属を含む場合には、第一の常磁性材料よりも大きなT_i緩和性を有する第二の常磁性材料が内部に分布している(ここで、Ｔ_iのiは１または２である)水性組成物。 17．上記水性マトリックス材料が水である、請求項16に記載の組成物。 18．請求項１〜17の何れかに記載のマーカー組成物を含ませた医療用装置。 19．請求項１〜17の何れかに記載のマーカー組成物を含ませた布製物品。 20．造影される体積が、外部マーカーとして請求項１〜17の何れかに記載のマーカー組成物を含有することを特徴とする、MR造影方法。 21．造影被検者がヒトであり、上記組成物が、玩具に取り外し可能に組合させた容器内に配置される、請求項20に記載の方法。 22．検出されたMRシグナル強度が、請求項１〜17の何れかに記載のマーカー組成物を用いて検量される、MR装置の検量方法。 23．患者の関心ある領域から検出されたシグナル強度を、請求項１〜17の何れかに記載のマーカー組成物から検出されたシグナル強度と比較することを含む、患者の関心ある領域内のコントラスト剤濃度の評価方法。 24．パーセント増強（%ENH）値が、シグナル-対-ノイズ比（SMR）から計算される、請求項23に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ラド，デビッド，リー米国ペンシルバニア州 19087―8630, ウェイン，デボンパークドライブ 466，ニコムドアイエヌシー. (72)発明者ホリスター，ケニース，ロバート米国ペンシルバニア州 19087―8630, ウェイン，デボンパークドライブ 466，ニコムドアイエヌシー. (72)発明者ビヨルネルド，アトレノールウェーエヌ―0401 オスロ，ニコファイエン１―２，ニコムドイメージングエイエス

Claims

【特許請求の範囲】１．水性マーカー組成物のセットであって、各組成物が、15および40℃の間で少なくとも10℃の温度範囲において、実質的に不動である選択された１/T_i値を有し、かつ上記温度範囲内で非ゼロ１/T_i温度依存性を有する水性マトリックス材料からなり、この水性マトリックス材料は、上記範囲内で実質的に不動なT_i緩和を有する第一の常磁性材料および／または上記範囲内で上記マトリックス材料の１/T_iの温度依存性に対して異極性な非ゼロ温度依存性を有し、かつ、第一および第二の材料が同じ常磁性金属を有する場合に、上記第一の材料のそれよりも大きいT_i緩和を有する第二の常磁性材料が内部に分布しており、上記セットは異なる選択された１/T_i値（T_iのｉは１または２である）を有する複数の上記組成物を含有するセット。２．各組成物が、25〜35℃において実質的に不動である上記選択された１/T_i値を有することを特徴とする請求項１に記載のセット。３．各組成物が、0.01および5Tの間で選択された場の強度の周辺の少なくとも± 2％の磁場強度範囲において実質的に不動である上記選択された１/T_i値を有することを特徴とする請求項１または２に記載のセット。４．1.0〜2.5s^-1の範囲を包含する異なる選択された１/Ti値を有する複数の上記組成物を含有する請求項１〜３のいずれかに記載のセット。５．上記第一の常磁性材料を含有する少なくとも一つの上記組成物および上記第二の常磁性材料を含有する少なくとも一つの上記組成物を含む請求項１〜４のいずれかに記載のセット。６．上記水性マトリックス材料が水であることを特徴とする少なくとも一つの上記組成物を含有する請求項１〜５のいずれかに記載のセット。７．上記水がH₂OおよびD₂Oからなることを特徴とする請求項６に記載のセット。８．上記水性マトリックス材料が水性ゲルである少なくとも一つの上記組成物を含む請求項１〜７のいずれかに記載のセット。９．上記ゲルがポリアクリルアミドまたはアガロースゲルである少なくとも一つの上記組成物を含む請求項８に記載のセット。 10．上記組成物が閉じた容器内に配置される請求項１〜９のいずれかに記載のセット。 11．上記閉じた容器の実質的にヘッドスペースがない部屋内に配置され、かつ水を上記水性マトリックス材料として含んだ少なくとも一つの上記組成物を含む請求項10記載のセット。 12．15℃と40℃との間で、少なくとも10℃の温度範囲に亘って実質的に不変な選択された１/T_i値を有し、かつ上記温度範囲で非−ゼロ１/T_i依存性を有する親水性合成または天然ポリマーの水性ゲルからなり、この水性ゲルは、(a)上記範囲で実質的に不変なT_i緩和性を有する第一のガドリニウムポリキレートおよび／または(b)上記範囲内で、該第一のポリキレートの緩和性より大きく、かつ上記水性ゲルの１/T_iの温度依存性とは逆の極性の非-ゼロ温度依存性を有するT_i緩和性を有する第二のガドリニウムポリキレートが内部に分布している(T_iのiは１または２である)水性組成物。 13．ゲル形成親水性ポリマーと、式： −[Ch-L]_n- （式中、Chはキレート化部分であり、Lは親水性または疎水性有機リンカー部分であり、ｎは整数である）の繰返し単位を有するポリキラントのガドリニウムキレートを含む水性ゲル組成物。 14．15℃と40℃との間で、少なくとも10℃の温度範囲に亘って実質的に不変な選択された１/T_i値を有し、かつ上記温度範囲で非−ゼロ１/T_i依存性を有する親水性合成または天然ポリマーの水性ゲルからなり、この水性ゲルは水と区画化構造内の常磁性物質とを含み、かつこの区画化構造が水性ゲルと上記常磁性物質を含む区画との間の水の拡散を許容する（ここで、T_i中のiは１または２である）水性組成物。 15．ゲル形成親水性ポリマーと、区画化構造内の常磁性物質とを含み、かつこの区画化構造が水性ゲルと上記常磁性物質を含む区画との間の水の拡散を許容する水性ゲル組成物。 16．15℃と40℃との間で、少なくとも10℃の温度範囲に亘って不変な選択された１/T_i値を有し、かつ上記温度範囲で非−ゼロ１/T_i依存性を有する水性マトリックス材料からなり、この水性マトリックス材料は、(a)上記範囲で実質的に不変なT_i緩和性を有する第一の常磁性材料および(b)上記範囲内で、上記マトリックス材料の１/T_iの温度依存性とは逆の極性の非-ゼロ温度依存性を有し、かつ上記第一および第二の材料が同一の常磁性金属を含む場合には、第一の常磁性材料よりも大きなT_i緩和性を有する第二の常磁性材料が内部に分布している（ここで、 T_iのiは１または２である）水性組成物。 17．上記水性マトリックス材料が水である、請求項16に記載の組成物。 18．請求項１〜17の何れかに記載のマーカー組成物を含ませた医療用装置。 19．請求項１〜17の何れかに記載のマーカー組成物を含ませた布製物品。 20．造影される体積が、外部マーカーとして請求項１〜17の何れかに記載のマーカー組成物を含有することを特徴とする、MR造影方法。 21．造影被検者がヒトであり、上記組成物が、玩具に取り外し可能に組合させた容器内に配置される、請求項20に記載の方法。 22．検出されたMRシグナル強度が、請求項１〜17の何れかに記載のマーカー組成物を用いて検量される、MR装置の検量方法。 23．患者の関心ある領域から検出されたシグナル強度を、請求項１〜17の何れかに記載のマーカー組成物から検出されたシグナル強度と比較することを含む、患者の関心ある領域内のコントラスト剤濃度の評価方法。 24．パーセント増強（%ENH）値が、シグナル-対-ノイズ比（SMR）から計算される、請求項23に記載の方法。