KR101602992B1 - 아스코르브산을 사용한 방사성 약제 조성물의 안정화 - Google Patents

아스코르브산을 사용한 방사성 약제 조성물의 안정화 Download PDF

Info

Publication number
KR101602992B1
KR101602992B1 KR1020117027231A KR20117027231A KR101602992B1 KR 101602992 B1 KR101602992 B1 KR 101602992B1 KR 1020117027231 A KR1020117027231 A KR 1020117027231A KR 20117027231 A KR20117027231 A KR 20117027231A KR 101602992 B1 KR101602992 B1 KR 101602992B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ascorbic acid
delete delete
composition
radiopharmaceutical
solution
Prior art date
Application number
KR1020117027231A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20120017427A (ko
Inventor
제임스 에프. 캐스트너
다이앤 디. 잔키비츠
제임스 이. 앤더슨
Original Assignee
랜티우스 메디컬 이메징, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42983052&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR101602992(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 랜티우스 메디컬 이메징, 인크. filed Critical 랜티우스 메디컬 이메징, 인크.
Publication of KR20120017427A publication Critical patent/KR20120017427A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101602992B1 publication Critical patent/KR101602992B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/0412—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K51/0421—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0453—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0459—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, e.g. piperazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

의학 조영에 유용한 방사성 약제 조성물, 및 관련된 방법이 제공된다. 방사성 약제 조성물은 하나 이상의 방사성 약제 화합물을 아스코르브산을 포함하는 안정화제와 함께 포함하며, 여기서 상기 조성물의 pH는 약 3.5 내지 5.5의 범위 내에 있다.

Description

아스코르브산을 사용한 방사성 약제 조성물의 안정화 {STABILIZATION OF RADIOPHARMACEUTICAL COMPOSITIONS USING ASCORBIC ACID}
본 발명은 방사성 약제 조성물의 안정화, 및 방사선 분해형 및 증식형 라디칼 분해로부터의 그의 보호에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 조성물의 완충을 통한 방사성 약제 제제화에서의 항산화제 종의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 의학 조영에 유용한 방사성 약제 조성물을 안정화시키고 이에 의해 조성물의 저장 수명을 증진시키면서 인간 및 다른 포유동물 대상체에게 투여하기에 적합하도록 조성물을 유지시키기 위한, 특정 pH 범위에서 완충된 조건 하에서의 항산화제 아스코르브산의 용도에 관한 것이다.
방사성 약제는 방사성핵종을 함유하는 약물이다. 방사성 약제는 다양한 질환의 진단 또는 요법을 위한 핵의학에서 통상적으로 사용된다. 이는 전형적으로 정해진 조성을 갖는 작은 유기 또는 무기 화합물이다. 이는 또한 방사성핵종에 의해 화학량론적으로 표지되지 않은 거대분자, 예컨대 항체 또는 항체 단편일 수 있다. 방사성 약제는 다양한 질환의 진단 및 요법을 위한 화학적 기초를 형성한다. 방사성 약제의 정맥내 주사, 및 감마 카메라 또는 PET 카메라를 사용한 그의 생체내 분포의 결정에 의해 생체내 진단학적 정보를 얻을 수 있다. 방사성 약제의 생체내 분포는 전형적으로 방사성 표지된 화합물의 물리적 특성 및 화학적 특성에 의해 좌우되고, 질환의 존재, 진행 및 상태에 대한 정보를 얻기 위해 사용될 수 있다.
방사성 약제는 일반적으로 두 가지 주요 클래스로 나뉠 수 있다: 생체내 분포가 화학적 특성 및 물리적 특성에 의해서만 결정되는 클래스, 및 궁극적인 분포가 수용체 결합 또는 다른 생물학적 상호작용에 의해 결정되는 클래스. 후자 클래스는 종종 표적-특이적인 것으로 기재된다.
최근에, 양전자 방출 동위원소를 함유하는 진단 조영용 방사성 약제의 발견 및 개발에 대한 많은 노력이 이루어져 왔다. 양전자 방출 동위원소에는 특히 82Rb, 124I, 11C, 13N 및 18F가 포함된다. 이들 동위원소는 핵으로부터의 양전자의 방출에 의해 붕괴된다. 양전자는 전자와 등가의 질량을 가지나 상응하는 양전하를 갖는 입자이다. 양전자는 핵으로부터 방출된 후 전자를 만날 때까지 이동하고, 둘의 반응은 질량의 물리적 소멸에 이르게 한다. 에너지는 반대 방향으로 511 kEv 값으로 방출되고, 소멸은 각 운동량을 갖지 않기 때문에, 광자는 소멸점으로부터 대략 180도 떨어져서 방출되어, 상기 분해가 발생하는 라인의 정확한 결정을 가능하게 한다. 이러한 특성은 정교한 감수성 및 분해능에 이르게 하고, 매우 훌륭한 영상 재구성 및 품질을 가능하게 한다.
탄소, 질소 및 불소 동위원소의 장점은 작용제의 생체내 분포를 측정할 뿐만 아니라 질환의 존재, 부재 또는 정도를 진단하는데 사용될 수 있는 작은 유기 분자, 예컨대 공지된 약제 또는 시험용 약제로 혼입될 수 있다는 것이다. 이들은 편리하게는 당분야의 통상의 지식을 가진 유기 화학자 및 방사화학자에게 공지된 다양한 방법에 의해 이들 분자로 삽입될 수 있다. 알콜 또는 아민을 메틸화시켜 상응하는 에테르 또는 알킬 아민을 생성하는 11C-메틸 요오다이드 (11CH3I)가 시험적 연구에서 광범위하게 사용되어 왔다. 그 후, 이들 화합물을 적절하게 안정화시키고 제제화하고 대상체로 주사한다.
많은 PET 방사성 약제의 광범위한 사용에 대한 주요 결점은 동위원소들 중 많은 것들과 관련된 상대적으로 짧은 반감기이다. 루비듐-82, 탄소-11 및 질소-13은 각각 1.27분, 20.3분 및 9.97분의 반감기를 갖는다. 루비듐은 82Sr-82Rb 생성기로부터의 클로라이드 염으로서 투여되고, 합성적으로 변형되거나 조작되지 않는다. 질소-13은 전형적으로 카메라에 적절하게 근접한 조영 센터에 인접한 사이클로트론에서 생성된 암모니아 (13NH3)로서 투여된다. 조영제의 방사성 표지에서 11C-기재 시약 및 13N-기재 시약 양자 모두가 사용되어 왔다. 약물의 제제화 및 투여 전에 필요한 반응 및 정제를 달성하기 위한 필수적 시간 및 짧은 반감기를 고려하여, 방사성 약제로서 화합물을 사용할 수 있게 하기 위해 상당한 공학 및 논리적 도전이 필요하다.
상응하는 더 긴 반감기의 양전자 방출 동위원소가 조영을 위한 신규한 방사성 추적자로 혼입될 수 있다. 이들에는 상기 언급된 131I 및 18F (각각 4.2일 및 107.9분의 반감기를 가짐)가 포함된다. 18F이 최근에 가장 일반적으로 사용되고 있으며, 이는 붕괴가 완전히 양전자의 방출을 통해서 이루어지고 유리한 반감기를 갖기 때문이다. 대략 2시간이 분자로의 합성적 혼입, 정제 및 중심에 위치된 방사성약물로부터의 후속적 분포를 허용하고, 현장 사이클로트론 또는 82Sr-82Rb 생성기의 매달 구입 중 어느 하나의 필요조건/투자를 회피한다.
용량의 제조, 제제화, 방출 및 전달 과정 동안, 동위원소는 전형적으로 각각의 특정 동위원소의 물리학에 의해 결정되는 0차 속도로 붕괴한다. 그러나, 이러한 붕괴는 또한 방사선 분해에 의한 용량의 화학적 붕괴를 촉발할 수 있다. 이는 라디칼 반응을 통해 전파될 수 있고, 조성물의 품질을 심각하게 손상시킬 수 있다.
투여전 또는 투여 동안 방사성 약제 조성물의 분해는 표적화 가능성을 극적으로 감소시키고 치료학적 방사성 약제 조성물의 독성을 극적으로 증가시킬 수 있다. 따라서, 일부 경우에서, 방사성핵종이 표적화 잔기에 연결되어 있는가를 확실하게 하고, 추가로 표적화제의 특이성이 보존되는가를 확실하게 하는 것이 중요하다.
방사선 분해는 유리 라디칼, 예컨대 히드록실 및 초과산화물 라디칼의 형성에 의해 유발된다 (문헌 [Garrison, W. M. Chem. Rev. 1987, 87, 381-398]). 유리 라디칼은 유기 분자에 대해 매우 반응성이다. 유기 분자에 대한 이들 유리 라디칼의 반응성은 방사성 약제 조성물의 용액 안정성에 영향을 미칠 수 있다. 방사성 약제 조성물의 안정화는 표적-특이적 방사성 약제의 개발에서 되풀이되는 과제이고, 라디칼 스캐빈저가 방사성 표지된 분자의 방사선 분해를 최소화시키기 위해 안정화제로서 종종 사용된다. 일부 안정화제는 히드록실 및 초과산화물 라디칼과 용이하게 반응하는 "라디칼 제거 항산화제"이다. 방사성 약제 조성물을 위한 안정화제는 유리하게는 하기 특징을 보유할 수 있다: 인간 투여를 위해 사용되는 경우 낮은 독성 또는 본질적으로 무독성, 표적 세포 또는 조직(들)으로의 방사성 표지된 화합물의 전달 또는 수용체 결합을 적게 방해하거나 또는 본질적으로 방해하지 않음, 및/또는 합리적 기간 동안 (예를 들면, 방사성 약제의 제조, 방출, 저장 및 수송 동안) 방사성 약제를 안정화시키는 능력.
99 mTc (DeRosch, et al., WO95/33757) 및 186/188Re (문헌 [Anticancer Res. 1997, 17, 1783-1796]) 방사성 약제를 안정화시키기 위해 라디칼 스캐빈저, 예컨대 아스코르브산이 사용되어 왔다. 미국 특허 제5,393,512호에는 186Re 및 131I-표지된 항체 또는 항체 단편을 위한 안정화제로서의 아스코르브산의 용도가 개시되어 있다. 미국 특허 제5,093,105호 및 제5,306,482호에는 99 mTc 방사성 약제를 위한 항산화제로서의 아스코르브산의 용도가 개시되어 있다.
유의한 손상 발생 전에 붕괴 경로를 종결시키기 위한 항산화제, 예컨대 아스코르브산의 사용에 대한 여러 전략이 개발되어 왔다. 다양한 약제학적 조성물 및 방사성 약제 조성물에서 아스코르브산이 사용되어 왔다. 다른 완충제, 예컨대 숙신산 및 아미노카르복실레이트와 달리, 아스코르브산은 아미노 또는 카르복실 기를 함유하지 않는다. PCT/US94/06276에는 안정화제, 예컨대 아스코르브산 및 아스코르브산의 수용성 염 및 에스테르가 개시되어 있다.
미국 특허 제6,066,309호에는 방사성 표지의 산화적 손실 및 자가방사선 분해에 대한 방사성 표지된 단백질 및 펩티드의 안정화에서의 아스코르브산 및 그의 유도체의 용도가 개시되어 있다. 일부 경우에서, 임의의 필수 인큐베이션 기간을 포함하는 방사성 표지 후, 그러나 환자 투여 전에 아스코르브산이 첨가된다. 또한, 아스코르브산의 유도체는 아스코르브산의 염, 아스코르브산의 에스테르 또는 이들의 혼합물로서 정의된다.
다양한 진단학적 및 치료학적 방사성 약제 조성물을 위한 안정화제로서의 아스코르브산/아스코르베이트의 용도가 개시되어 있으나 (예를 들면, Deausch, E. A. et al./미국 특허 제5,384,113호/1995; Vanderheyden, J.-L., et al./미국 특허 제5,393,512호/1995; Flanagan, R. J. 및 Tartaglia, D./미국 특허 제5,093,105호/1992; Tartaglia, D. 및 Flanagan, R. J./미국 특허 제5,306,482호/1994; Shochat, D. et al./미국 특허 제5,961,955호/1999; 및 Zamora, P. O. 및 Merek, M. J./미국 특허 제6,066,309호/2000 참조), 임상적 용도를 위한 화합물의 항산화제 작용을 증진시키기 위한 특정 pH 범위 내에서의 아스코르베이트의 용도에 대한 개시는 거의 없거나 전혀 없다.
항산화제, 예컨대 아스코르브산의 상당한 용도가 문헌에 예시되어 있으나, 항산화제의 상태 (예를 들면, 주사에 적합한 물질을 위한 낮은 pH 또는 더 높은 pH에서의 안정성 연구를 위해 이를 완충된 용액에 첨가할 때)에 대해서는 거의 주의를 기울이지 않았다.
인간에서 주사하기에 적합한 물질은 주사 부위에서 강한 산성 용액과 관련된 국소화된 자극 및 통증의 위험을 감소시키기 위해 4.0 초과의 pH를 갖는 것으로 선택될 수 있다. 전형적으로, 주사액은 포스페이트 (포스페이트 완충된 염수 (PBS))에 의해 6 내지 8의 pH 범위로 완충되었다. 그러나, 전형적 생물학적 pH 범위 (6 내지 8)의 완충된 용액에서의 아스코르브산/아스코르베이트의 사용은 종종 방사성 약제 용액을 안정화시키는 더 낮은 능력을 나타낸다. 역으로, 이전 연구는 낮은 pH 값 (2 내지 3)에서 아스코르브산을 사용하는 방사성 약제 제제의 안정성을 입증할 수 있으나, 이러한 제제는 일반적으로 상기 주목된 바와 같이 국소화된 반응으로 인해 동물 모델 또는 인간에서 사용하기에 적합하지 않다. 또한, 이전 연구는 아스코르브산에 대해 유용한 범위보다 광범위한 산성 pH 범위를 기술하거나, 특정 범위를 전혀 특정하지 않을 수 있다. 지금까지, 방사성 약제의 임상적 적용을 위해 아스코르브산을 사용하는 경우 pH 선택에 대한 당업자를 위한 지침이 거의 없었다고 여겨진다.
따라서, 개선된 조성물 및 방법이 필요하다.
<발명의 요약>
본 발명은 소정 pH 범위에서 안정화제로서의 아스코르브산의 용도를 제공한다. 작용제 및 안정화제는 용액이 바람직하게는 약 3.5 내지 5.5의 산성 pH 범위, 보다 바람직하게는 약 4 내지 5의 범위, 가장 바람직하게는 약 4 내지 4.5의 범위가 되도록 에탄올-수성 또는 수성 완충액 중에서 제제화된다.
따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명은 아스코르브산을 포함하는 안정화제와 함께 하나 이상의 방사성 약제 화합물을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 상기 조성물의 pH는 약 3.5 내지 5.5의 범위 이내이다. 본 발명의 조성물의 일부로서의 방사성 약제 화합물은 로테논, 피리다벤, 페나자퀸, 펜피록시메이트, 테부펜피라드, 피에리시딘 및 2-치환된 크로몬, 및 이들의 유사체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 방사성 약제 화합물은 피리다벤 및 그의 유사체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 구성원이다. 일부 실시양태에서, 상기 방사성 약제 화합물은 5-위치에서 치환된 친유성 측쇄를 갖는 2-알킬-4-클로로-2H-피리다진-3-온을 함유하는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 구성원이다. 일부 실시양태에서, 상기 방사성 약제 화합물은 2-tert-부틸-4-클로로-5-[4-(2-[18F]플루오로-에톡시메틸)-벤질옥시]-2H-피리다진-3-온이다.
일부 실시양태에서, 상기 방사성 약제 화합물은 방사성 동위원소로 표지되며, 예컨대 방사성 동위원소는 11C, 13N, 18F, 86Br, 124I, 125I 및 131I로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 방사성 동위원소는 11C, 13N 및 18F로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 방사성 동위원소는 18F이다.
상기 실시양태 중 어느 하나에서, 방사성 약제 조성물은 약 5 내지 100 mg/mL, 보다 바람직하게는 약 25 내지 500 mg/mL, 더 바람직하게는 약 50 내지 200 mg/mL의 아스코르브산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 밀리리터 당 약 5 mg 초과, 약 10 mg 초과, 약 20 mg 초과, 약 30 mg 초과, 약 40 mg 초과, 약 50 mg 초과, 약 100 mg 초과 또는 약 200 mg 초과의 아스코르브산이 존재한다.
본 발명은 또한 방사성 약제 화합물을 함유하는 제1 용액을 약 3.5 내지 5.5의 pH 범위, 보다 바람직하게는 약 4 내지 5의 범위, 훨씬 더 바람직하게는 약 4 내지 4.5의 범위 내의 아스코르브산을 함유하는 제2 용액에 첨가하여, 방사성 약제 화합물 및 아스코르브산을 포함하는 제3 용액을 형성하는 것을 포함하는, 상기 실시양태 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 조성물의 제조 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방사성 약제 화합물은 제1 용액을 제2 용액에 첨가하기 전에 크로마토그래피에 의해 정제된다. 일부 실시양태에서, 방사성 약제 화합물은 제1 용액을 제2 용액에 첨가하기 전에 크로마토그래피에 의해 정제되지 않는다. 일부 실시양태에서, 방법은 제1 용액을 제2 용액에 첨가한 후 및 조성물을 환자에서 사용하기 전에 제3 용액의 pH를 약 6 내지 8로 조정하는 단계를 추가로 포함한다.
추가로 본 발명의 일부로서, 조성물이 약 3.5 내지 5.5의 범위, 보다 바람직하게는 약 4 내지 5의 범위, 훨씬 더 바람직하게는 약 4 내지 4.5의 범위 내의 pH를 갖도록 아스코르브산을 함유하는 방사성 약제 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 존재한다.
본 발명은 이들, 뿐만 아니라 이하 기재된 다른 중요한 목표에 관한 것이다.
도 1은 시간에 따른 본 발명의 다양한 조성물의 방사화학 순도의 플롯을 나타낸다.
도 2는 (a) 4.0, (b) 8.2, (c) 6.3, (d) 5.4, (e) 6.0 및 (f) 4.5의 pH에서 본 발명의 다양한 조성물에 대한 방사화학 불순물 형성 속도의 플롯을 나타낸다.
도 3은 아스코르브산을 (a) 20 mg/mL (|p| > 0.001), (b) 50 mg/mL, (c) 100 mg/mL 및 (d) 200 mg/mL의 농도로 포함하는 일련의 용액의 방사화학 순도의 플롯을 나타낸다.
완충제로서 아스코르브산을 사용하는 것은 몇가지 이점이 있다. 아스코르브산은 약제 및 방사성 약제 용도로 승인받았다. 아스코르브산은 pKa가 4.2이고, pH 3.0 내지 5.0에서 완충능을 갖는다. 고농도 (> 50 mg/mL 또는 0.25 M)에서, 이는 또한 pH 범위 5.5 내지 6.0, 또는 그 이상에서 충분한 완충능을 가질 수 있다. 전형적으로, 이는 또한 주요 완충제로서 사용된다.
본 발명은 일반적으로 신규한 조성물 (예를 들면, 방사성 약제 조성물), 및 특정 pH 범위에서 방사성 약제 조성물 중의 항산화제 아스코르브산의 안정화 효과 및 항산화능의 뜻밖의 급격한 증가에 관한 것이다. 이러한 pH에서, 상당한 부분의 항산화제가 양성자화되지만, 용액의 산도는 대상체에 심각한 반응을 야기할 만큼 크지는 않다. 본원에 기재된 조건 하에 제조 및 저장 프로토콜을 수행하고, 대상체에 투여한지 5, 10 또는 15분 내에 pH를 보다 높게 조절하는 것이 특히 적합하다. 일부 실시양태에서, 안정화제 및/또는 임상 PET 조영제로서 아스코르브산을 사용하는 방사성 추적자 (예를 들면, 18F-표지된 방사성 추적자)가 제공된다.
본 발명은 유리하게는 특정 pH 범위 내에서 안정화제로서 아스코르브산을 사용하는 방사성 약제 제제를 제공한다. 상기 pH 범위는 조성물의 안정성 및 저장 수명을 향상시키면서 주입 시 심각한 국소화된 부위 반응을 최소화한다. 또한, 일부 실시양태는 방사성 약제 조성물에서 표지된 분자, 특히 18F-표지된 분자의 제조를 위한 안정화제로서 아스코르브산을 사용한다. 일부의 경우, 아스코르브산 및 그의 유사체는, 특정 pH 범위 내에서, 방사성 약제 조성물, 특히 18F와 같은 방사성 동위원소로 표지된 화합물의 제조, 방출 및 수송 동안 안정화제로서의 역할을 할 수 있다.
방사성 약제 조성물의 pH는 항산화제의 1차 pKa, 또는 이염기성 이온의 경우 2차 pKa에 또는 그 근처에 있도록 선택된다. pK가 4.17인 아스코르브산의 경우, pH는 약 3.5 내지 5.5, 약 4 내지 5, 또는 4 내지 4.5의 범위에 있도록 선택될 수 있다.
전형적으로 아스코르브산은 본 발명의 방사성 약제 조성물의 안정화 성분으로서 사용된다. 아스코르브산은 비타민 C로 공지되어 있고, 특정 방사성 약제 (WO95/33757; 문헌 [Anticancer Res. 1997, 17, 1783-1796]; 미국 특허 제5,093,105호 및 미국 특허 제5,306,482호) 또는 방사성 표지된 펩티드 (미국 특허 제5,393,512호; 미국 특허 제5,384,113호 및 미국 특허 제5,961,955호)의 방사선 분해를 방지하는 항산화제로서 사용되어 왔다. 본원에 사용되는 용어 "아스코르브산"은 아스코르브산 자체뿐만 아니라 당업자에게 공지된 산의 염 및 유사체를 포함한다. 아스코르브산은 용이하게 입수가능한 GRAS (일반적으로 안전하다고 인지됨) 물질로서, 생물학적 목적으로 사용되는 약제 조성물 및 기타 제제 중에서 최종 제제의 200 mg/mL 정도의 높은 수준으로 사용될 수 있다. 산성 용액과 관련된 자극 및 통증의 위험을 줄이기 위해, 아스코르브산을 포함하는 상기 조성물은 본질적으로 모든 처리 단계 및 대상에의 투여 동안 pH 값이 전형적으로는 생물학적 pH 범위 (예를 들면, 6 내지 8) 내에 있었다. 그러나, 생물학적 pH 범위 내에서, 완충액 중의 아스코르브산/아스코르베이트의 방사성 약제 용액을 안정화시키는 능력은 현저히 줄어든다.
본 발명에 개시된 방사성 약제 조성물에서 아스코르브산 또는 그의 유사체를 사용하는 몇몇 이점으로는 다음이 포함된다: (1) 방사성 약제 조성물을 고수율 (> 90％)로 제조할 수 있음; 및 (2) 방사성 약제의 방사화학 순도 또는 RCP (> 90％)를 유지하면서 방사성 약제 조성물을 수시간 또는 심지어 수일 동안 저장할 수 있음. 일부의 경우, 아스코르베이트 염을 제제에 첨가할 수 있다. 일부의 경우, 아스코르브산은 비하전된 형태로, 또는 적절한 pH에서 높은 비율의 아스코르브산이 양성자화되는 조성물 중에 사용될 수 있다. 임의의 특정 이론에 얽매이지 않고, 항산화제의 효율은, 일부의 경우, 상당한 부분의 항산화제가 양성자화된 형태로 존재하는 산도 수준에서 안정성이 향상되는 항산화제의 수소-산소 결합의 비-이온성과 직접 관련이 있을 수 있다.
일부 실시양태에서, 방사성 약제 조성물은, 다른 안정화제 화합물의 부재 하에, 안정화제로서 아스코르브산을 포함할 수 있다.
본 발명은 상기에 기재된 바와 같은 pH 범위에서 아스코르브산과 함께, 하기에 기재된 심근 관류 조영제 또는 방사성 약제 화합물 중 하나 이상을 함유하는 방사성 약제 제제를 포함한다.
최근, 잠재적 임상 진단 용도로 매우 바람직한 특성을 갖는 일련의 몇몇 신규한 심근 관류 조영제가 개시된 바 있다 (Casebier, et al. U.S. 2007036716A1; Purohit & Casebier, U.S. 2006083681A1; Radeke, et al. U.S. 2005244332A1; Casebier, et al. WO2005/079391A2). 이들 작용제는 종종 방사성 추적자로서 제조되고, 종종 방사성 동위원소, 예컨대 방사성 동위원소 18F로 표지된다.
본 발명에 유용한 일부 방사성 약제 화합물은 강력한 미토콘드리아 복합체 1 (MC-1)의 억제제일 수 있고, 잠재적 임상 유용성을 갖는다. 이들 화합물은 방사성 추적자 (이하, 예컨대 예시를 통해 18F로 기재함)로 방사성 표지될 수 있고, 따라서 방사성 분해 개시된 붕괴가 방지되도록 하는 방식으로의 용액의 안정화가 요망될 수 있다. 하기에 보다 상세히 기재된 바와 같이, 본 발명에서 방사성 약제 화합물로서 몇몇 부류의 화합물이 유용할 수 있다.
예를 들면, 천연물 로테논은 공지된 상업적 살곤충제이고, 상업적으로 널리 사용된다. 주요 활성 모드는 MC-1의 억제를 통한 것이다. 상기 화합물은 그의 효력뿐만 아니라 환경에서 양성 생성물로의 신속한 분해로 인해 작물용으로 편리하다. 몇몇 로테논 유사체는 MC-1을 억제하는 것으로 공지되어 있고, 일부는 예를 들면 비-인간 심근 관류 조영 모델, 예컨대 디히드로플루오로테논 (DHFR)으로 사용되어 왔다.
Figure 112011090165591-pct00001
심근 관류 조영에 사용될 수 있고 그의 용액이 아스코르브산에 의해 안정화될 수 있는 또 다른 화합물 부류는 하기에 나타낸 크로몬 유도체 부류이다. 이들 화합물은 영장류에서의 심근 관류에 우수한 유용성을 나타내는 합성 화합물, 특히 하기에 나타낸 특정 화합물이다.
Figure 112011090165591-pct00002
심근 관류 조영에 사용될 수 있고 그의 용액이 아스코르브산에 의해 안정화될 수 있는 또 다른 화합물 부류는 페나자퀸이라 불리는 퀴나졸린의 유도체이다. 페나자퀸 자체는 강한 MC-1 억제제이고, 상업적으로 살곤충제로서 사용된다. 방사성 표지된 페나자퀸의 유도체 및 그의 유사체는 영장류 및 기타 포유동물에서의 심근 관류 조영에서 우수한 유용성을 나타내었다. 페나자퀸 및 그의 유사체와 함께 심근 관류 조영에 특히 바람직한 특정 화합물을 하기에 나타내었다.
Figure 112011090165591-pct00003
유사하게, 그 밖의 상업적으로 유용한 MC-1 억제제의 유사체, 예컨대 하기에 나타낸 바와 같은 테부펜피라드 및 그의 유사체가 본 발명에서 유용하다. 이들 화합물의 모 구조는 상업적으로 살곤충제로서 사용되지만, 이들의 유사체는 심근 관류 조영제로서 사용되기 위해 방사성 표지될 수 있다.
Figure 112011090165591-pct00004
유사하게, 그 밖의 상업적으로 유용한 MC-1 억제제의 유사체, 예컨대 하기에 나타낸 바와 같은 펜피록시메이트의 유사체가 본 발명에서 유용하다. 이들 화합물의 모 구조는 상업적으로 살곤충제로서 사용되지만, 이들의 유사체는 심근 관류 조영제로서 사용되기 위해 방사성 표지될 수 있다.
Figure 112011090165591-pct00005
또한, 하기에 나타낸 바와 같은 천연물 피에리시딘의 유사체는 본 발명의 일부의 화합물로서 유용하다. 피에리시딘은 주쇄 및 측쇄에 가변성을 갖는 화합물 부류이지만, 일반적으로 2-알킬-4-히드록시피리딘으로서 특징화될 수 있다. 전형적으로, 피에리시딘에서 3, 5 및 6 위치 또한 알킬 또는 알콕시 관능기로 치환된다. 이들 화합물의 유도체 및 유사체는 심근 관류 조영제로서 사용되기 위해 방사성 표지될 수 있다.
Figure 112011090165591-pct00006
본 발명에 사용되기에 적합한 또 다른 부류의 화합물은 상업적 화합물 피리다벤을 기재로 하는 것이다. 일부의 경우, 상기 화합물은 친유성 측쇄를 통해 방사성 동위원소, 예컨대 18F-플루오라이드에 부착된 피리다지논 헤테로사이클을 포함한다. 이들 화합물은 강력한 일련의 미토콘드리아 복합체 1 억제제를 포함할 수 있다. 칼코겐이 X 및 Y 기로 치환되는 내내 효능이 유지되고, 측쇄 (m, n 및 Y 기)의 용인도는 광범위하여, 쇄 원자가 10개 이하인 분지쇄 및 직쇄 기의 경우 여전히 강력한 활성을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 2-알킬-4-클로로-5-[4-(2-[18F]플루오로-에톡시메틸)-벤질옥시]-2H-피리다진-3-온이다. 예를 들면, 상기 화합물은 2-tert-부틸-4-클로로-5-[4-(2-[18F]플루오로-에톡시메틸)-벤질옥시]-2H-피리다진-3-온일 수 있다.
Figure 112011090165591-pct00007
본원에 기술된 화합물은 유기 방사화학 분야의 당업자 및 플루오로데옥시글루코스 (18F-FDG), 예를 들면 인간 조영에 대해 현재 유일하게 승인된 18-F 방사성 추적자와 같은 방사성 약제의 제조에 사용되는 기술에 익숙한 사람들에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 사용하기 전에 화합물을 정제할 수 있고, 이러한 방법은 본원에 예시되어 있다. 다른 방법들이 숙련된 당업자에게 용이하게 이용가능하다.
일부 경우, 방사성 약제 화합물은 비대칭 중심, 즉 비대칭으로 치환된 원자를 포함할 수 있다. 비대칭으로 치환된 원자를 함유하는 화합물을 광학 활성 또는 라세미체 형태로 단리할 수 있다. 예컨대, 라세미체 형태의 분할 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성과 같은 방법을 포함하는 광학 활성 형태의 제조 방법이 당업계에 공지되어 있다. 또한, 올레핀, C=N 이중 결합 등의 많은 기하이성질체가 본원에 기술된 화합물 중에 존재할 수 있고, 이러한 모든 안정적인 이성질체는 본 발명에서 사용되는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하이성질체가 기술되어 있고, 이성질체의 혼합물로 또는 분리된 이성질체 형태로 단리될 수 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태를 구체적으로 가리키지 않는 한, 소정 구조의 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세미체 형태 및 모든 기하이성질체 형태가 의도된다. 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 모든 방법 및 거기에서 제조되는 중간체는 본 발명에서 유용한 것으로 고려된다.
언급한 것과 같이, 본원에 기술된 방사성 약제 화합물은 알킬 치환기를 함유할 수 있다. 본원에서 사용할 수 있는 용어로서, 본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용될 수 있는 "알킬" 및 "알크 (alk)"는 보통의 쇄 내에 1 내지 20개의 탄소, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소, 보다 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소를 함유하는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 모두, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 이들의 다양한 분지쇄 이성질체 등뿐만 아니라 1 내지 4개의 치환기, 예컨대 할로, 예를 들면 F, Br, Cl 또는 I, 또는 CF3, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴(아릴) 또는 디아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 히드록시, 히드록시알킬, 아실, 알카노일, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 시클로헤테로알킬, 아릴헤테로아릴, 아릴알콕시카르보닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 아릴옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, 니트로, 시아노, 티올, 할로알킬, 트리할로알킬 및/또는 알킬티오를 포함하는 기를 포함한다.
지금까지 언급한 것과 같이, 본원에서 사용된 방사성 약제 화합물은 또한 그의 "유사체"를 포함한다. 용어 "유사체"는 구조 또는 언급된 구조 또는 화합물에의 원자 연결이 실질적으로 유사한 임의의 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 유사체는 하나 이상의 개별 원자가 상이한 원자 또는 상이한 관능기 중 하나로 대체된 화합물을 포함한다. 용어 유사체는 고도의 상동성을 의미하지만, 또한 이러한 구조로부터 지능적으로 유도된 화합물을 포함할 수 있다. 따라서, 설명을 위해서, 피리다벤의 유사체를 5-위치에서 치환된 친유성 측쇄를 갖는 2-알킬-4-클로로-2H-피리다진-3-온을 함유하는 임의의 화합물로 간주할 수 있다.
본 발명의 일부로서 방사성 약제 화합물은 본 발명의 화합물 중 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 원자번호가 같지만 질량수가 상이한 원자를 포함한다. 일반적인 예로서, 그리고 제한 없이, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.
치환기에의 결합이 하나의 고리 내 두 원자를 연결하는 결합을 교차하는 것으로 나타내는 경우, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 이를 통해 치환기가 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합되는 원자를 명시하지 않고 치환기를 열거하는 경우, 이러한 치환기는 치환기 내 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합의 결과가 안정적인 화합물로 나타나는 경우에만 허용된다.
상기 기술된 방사성 약제 화합물은 약제학적으로 허용되는 것으로 고려된다. 어구 "약제학적으로 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 합리적인 이익/위험 비율에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한, 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 언급하기 위해서 본원에서 사용된다.
또한, 상기 기술된 방사성 약제 화합물은 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본원에서 사용된 "약제학적으로 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염의 제조에 의해 변형되는, 개시된 화합물의 유도체를 가리킨다. 약제학적으로 허용되는 염의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 염기성 잔기, 예컨대 아민의 미네랄 또는 유기산 염; 및 산성 잔기, 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염이 있다. 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들면 비독성 무기 또는 유기산으로부터 형성되는 모 화합물의 통상의 비독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들면, 이러한 통상의 비독성 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로부터 유도되는 염; 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산 및 이세티온산으로부터 제조되는 염을 포함한다.
본 발명에서 유용한 약제학적으로 허용되는 염을 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 방사성 약제로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과, 물 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물에서 반응시켜 제조할 수 있으며, 일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 그 개시내용이 본원에 참조로 포함된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418]에서 찾을 수 있다.
지금까지 설명한 것과 같이, 본원에서 이용되는 방사성 약제 화합물은 바람직하게는 MC-1 억제제이다. 용어 "MC-1 억제제"는 MC-1을 억제할 수 있는 공지된 특정 화합물, 및 이러한 화합물의 유사체를 가리킨다. 구체적으로, 적합한 방사성 동위원소로 방사성 표지할 수 있는 화합물을 환자에게 투여한 후 적합한 카메라로 환자를 스캔하여 심근 조직의 영상을 수득할 수 있다 (PET, SPECT 또는 평면 (planar)이 가능함). 이러한 억제제는, 이들로 한정되지는 않지만, 피리다벤 및 그의 유사체, 페나자퀸 및 그의 유사체, 로테논 및 그의 유사체, 데구엘린 및 그의 유사체, 및 치환된 크로몬 유도체 및 그의 유사체를 포함할 수 있고, 상기 설명된 것들을 포함한다.
본 발명의 방사성 약제 화합물은 바람직하게는 적합한 방사성 동위원소로 표지된다. 용어 "적합한 방사성 동위원소"는 생물학적 효능에 해로운 영향을 미치지 않고, 예컨대 충분히 긴 반감기의 붕괴 매개변수 및 적합한 입자/방출 에너지를 보유하여 만족스러운 영상을 수득할 수 있는, 분자에 공유 결합으로 혼입될 수 있는 동위원소를 가리킨다. 이러한 방사성 동위원소는, 이들로 한정되지는 않지만, 11C, 13N, 18F, 86Br, 124I, 125I 및 131I를 포함할 수 있다. 이들 중에서, 18F가 본 발명에서 사용하기에 특히 바람직하다.
방사성 표지는 당업자에게 이용가능한 물질 및 기술을 사용하여 달성한다. 예를 들면, 적절한 조건 하에서 [18F-F] 불소 가스를 사용하여 친전자성 플루오르화에 의해 불소로의 방사성 표지를 달성할 수 있으나, 가장 바람직하게는 [18F]-플루오라이드 이온에 의한 적절한 이탈기의 친핵성 치환에 의해 달성된다. [18F]-플루오라이드 이온은 칼륨 반대이온을 격리시키기 위해서 크립테이트를 첨가함으로써 더욱 반응성이 된다. 바람직한 이탈기는 당업계에서 통상적으로 숙달된 의사에게 공지된 것들로부터 선택할 수 있으나, 바람직하게는 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드 및 플루오라이드를 포함하는 할로겐이다. 가장 바람직하게는, 이탈기는 알킬 또는 아릴 술포네이트 에스테르이고, 구체적으로 톨루엔술포네이트 에스테르이다.
한 세트의 실시양태에서, 방사성 약제 조성물은 아스코르브산을 포함하는 안정화제와 함께 2-tert-부틸-4-클로로-5-[4-(2-[18F]플루오로-에톡시메틸)-벤질옥시]-2H-피리다진-3-온을 포함하고, 여기서 조성물의 pH는 약 4 내지 4.5 범위이고, 방사성 약제 조성물은 밀리리터 당 약 50 mg 초과의 아스코르브산을 포함한다.
본 발명의 안정화된 방사성 약제 제제는 조질의 (예를 들어, 정제되지 않은) 방사성 약제 화합물 또는 정제된 방사성 약제 화합물을 포함하는 제1 용액 (예를 들어, 수용액 또는 에탄올성 용액)을 아스코르브산을 포함하는 제2의 제조된 용액에 첨가하여 방사성 약제 화합물 및 아스코르브산을 포함하는 제3 용액을 형성하여 제조할 수 있다. 제1 용액은 수용액 또는 알콜 용액, 예컨대 에탄올성 용액일 수 있다. 일부 경우에서, 제1 용액과 접촉하기 전에, 산성 용액 (예컨대, 염산 용액) 또는 염기성 용액 (예를 들어, 수산화나트륨 수용액) 중 하나를 첨가함으로써 제2 용액을 원하는 pH (예를 들어, 3.5 내지 5.5 범위의 pH)로 조정한다.
본 발명의 방법은 추가의 공정 단계를 포함할 수 있다. 예컨대, 제1 용액을 제2 용액에 첨가한 후, 제3 용액을 다른 pH, 예컨대 생물학적 범위 이내, 즉 약 6 내지 8의 pH로 조정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 방사성 약제 조성물은 밀리리터 당 약 50 mg 초과의 아스코르브산을 포함하고, 본 방법은 제1 용액을 제2 용액에 첨가한 후, 제3 용액의 pH를 약 6 미만으로 조정하는 단계를 추가로 포함한다.
한 세트의 실시양태에서, 본 방법은 2-tert-부틸-4-클로로-5-[4-(2-[18F]플루오로-에톡시메틸)-벤질옥시]-2H-피리다진-3-온, 또는 그의 19F 유사체를 포함하는 제1 용액을 아스코르브산을 포함하는 제2 용액 (약 4 내지 4.5 범위 이내의 pH를 가지며, 밀리리터 당 50 mg 초과의 아스코르브산을 포함함)에 첨가하여, 2-tert-부틸-4-클로로-5-[4-(2-[18F]플루오로-에톡시메틸)-벤질옥시]-2H-피리다진-3-온 및 아스코르브산을 포함하는 제3 용액을 형성하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 방법은 하나 이상의 정제 단계, 예컨대 크로마토그래피에 의한 정제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 방법은 크로마토그래피를 통한 방사성 약제 화합물의 정제 (즉, 아스코르브산을 포함하는 용액에 첨가하기 전에)를 포함할 수 있다. 크로마토그래피는 역상 크로마토그래피, 고정상 크로마토그래피, 및/또는 이온 교환 크로마토그래피일 수 있다. 일부 실시양태에서, 고정상 크로마토그래피는 알루미나 또는 실리카 겔 컬럼의 사용을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 본 발명의 방법은 역상 HPLC 컬럼의 사용을 포함할 수 있다. 역상 크로마토그래피의 경우, HPLC 컬럼은 물, 아세토니트릴, 완충제 (예를 들어, 암모늄 아세테이트 완충제), 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올), 산 (예를 들어, 포름산), 또는 이들의 혼합물을 포함하는 이동상을 이용하여 용리될 수 있다. 일부 경우에, HPLC 컬럼은 역상 컬럼이고, 이 컬럼은 암모늄 아세테이트 완충제, 아세토니트릴, 에탄올, 포름산, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 이동상을 이용하여 용리된다.
본 발명의 전형적인 방사성 약제 조성물은 약 0 내지 10 부피％ 이하의 에탄올, 및 밀리리터 당 약 5 mg 초과의 아스코르브산을 함유하는 수용액을 포함한다. 일부 경우에, 수용액은 투여형의 밀리리터 당 약 10 mg 초과, 약 20 mg 초과, 약 30 mg 초과, 약 40 mg 초과, 약 50 mg 초과, 약 100 mg 초과, 또는 일부 경우에서 약 200 mg 초과의 아스코르브산을 함유한다. 일부 실시양태에서, 수용액은 또한 약 20 mCi 이하의 방사성 약제 화합물 (예를 들어, 약 10 내지 20 mCi), 및 투여형의 각각의 밀리리터 당 약 5 μg 이하의 방사성 추적자의 냉각된 19F-유사체 (예를 들어, 약 1 내지 5 ㎍)를 포함한다. 방사성 분해는 전형적으로 Na18F를 용액에 첨가함으로써 시작된다.
본 발명의 일부 측면은, 광범위한 제조, 유통 및 이용을 위한 본 발명에 따른 방사성 약제 조성물을 개발하는 동안, 아스코르브산이 특정 pH 값에서 방사성 약제 제제를 안정화시키는 향상된 능력을 나타낸다는 발견에 관한 것이다. 본원에 기재된 pH 값에서, 방사성 약제 제제는 분해에 대해 상당히 더 높은 안정성을 나타내는 것을 발견하였다. 더 높은 pH 값에서, 이들 용액의 안정화는 현저히 덜 효과적이었다. 아스코르브산-함유 용액의 pH의 비교, 6시간 동안에 걸친 안정성, 및 아스코르브산의 pKa는, 가장 효과적인 안정화가 안정화제에서의 산화적 중심 (oxidative center)이 양성자화되는 범위에 있음을 나타냈다.
일부 경우에, 본원에 기재된 방사성 약제 조성물에서의 아스코르브산 또는 그의 유사체의 사용은, 높은 방사화학 순도 (예를 들어, > 90％, > 95％, > 97％)가 본질적으로 방사성 약제의 전체 수명 동안 유지될 수 있도록 방사성 약제를 안정화시킬 수 있다. 예컨대, 18F를 포함한 방사성 약제는 1시간 이상, 2시간 이상, 또는 일부 경우에는 5시간 이상 동안 높은 방사화학 순도로 유지될 수 있다.
본 발명은 또한 방사성 약제 조성물을 대상체에게 투여하는 방법을 포함한다. 일부 경우에, 방사성 약제 조성물은 아스코르브산을 함유하고, 약 3.5 내지 5.5 범위 이내의 pH를 갖는다. 일부 경우에, 방사성 약제 조성물은 밀리리터 당 약 50 mg의 아스코르브산을 초과하는 양으로 아스코르브산을 함유하고, 약 6 미만의 pH를 갖는다. 한 세트의 실시양태에서, 본 발명은 2-tert-부틸-4-클로로-5-[4-(2-[18F]플루오로-에톡시메틸)-벤질옥시]-2H-피리다진-3-온, 밀리리터 당 약 50 mg의 아스코르브산을 초과하는 양의 아스코르브산을 포함하는 방사성 약제 조성물 (약 6 미만의 pH를 가짐)을 환자에게 투여하는 방법을 제공한다.
본원에 기재된 본 발명의 조성물들은 실례로써, 하기의 방식으로 투여될 수 있다. 카테터 또는 헤파린 락 (heparin lock) 라인을 대상체의 정맥내에 준비하고, 적절한 염수 및/또는 헤파린 용액으로 플러싱한다. 용량은 루어-락 (luer-lock)을 통해 카테터 또는 헤파린 락 라인으로 투여된다. 환자는 PET 카메라에서 동일한 위치에 있고 조영을 즉시 시작할 수 있거나, 환자는 PET 카메라에 위치하기 전에 일정 시간 동안 휴식을 취하도록 한다. 별법으로, 환자는 당업계에 공지된 것과 유사한 프로토콜을 이용하여 트레드밀 (treadmill) 또는 약리학적 스트레스 하에 카테터 또는 헤파린 락을 통해 유사한 방식으로 투여된다.
하기의 실시예는 본 발명의 다양한 실시양태를 이용하지만, 그것의 범주를 제한하는 것으로서 이해되어서는 안 된다.
실시예
방사성 약제의 온전성을 ITLC 또는 더 바람직하게는 HPLC를 사용한 방사성 표지 화합물의 방사화학 순도 (RCP)에 의해 측정하였다. HPLC 사용의 장점은 방사선 분해에 의해 초래되는 방사성-불순물이 특정 크로마토그래피의 조건 하에서 방사성 약제로부터 분리될 수 있다는 것이다. 본 발명의 방사성 약제 조성물의 시간에 따른 향상된 안정성은 대표적인 시간 지점에서 취한 샘플에서의 방사성 표지 화합물의 RCP의 변화를 측정함으로써 나타낼 수 있다. 본 발명의 방사성 약제 조성물은 최대 10시간 동안 샘플의 안정성을 유지하는 데에 효과적이었다.
방사성 약제의 초기 RCP는 주로 방사성 표지 조건, 예컨대 pH, 가열 온도 및 시간에 따른다. 일단 방사성 약제가 높은 수율로 제조되면, 방사성 약제 조성물의 안정성을 특정 시간에 걸친 방사성 약제의 RCP 변화에 의해 측정하였다.
아세트산 (초-순수), 수산화암모늄 (초-순수), 및 젠티스산을 알드리치 (Aldrich) 또는 시그마 케미칼 코퍼레이티드 (Sigma Chemical Co.)로부터 구매하고, 수령하여 사용하였다. 피셔 (Fisher)로부터 구매한 염산 및 VWR로부터 구매한 수산화나트륨 (1 N 용액)을 pH 조정을 위해 사용하였다. 아스코르브산 (500 mg/mL, USP 주사액)을 미오덤 메디칼 (Myoderm Medical)로부터 구매하고, 필요에 따라 멸균 주사용수 (SWFI)로 희석하였다. 중합체 컬럼 지지체 상에서 침착된 염으로서의 나트륨 [F-18]플루오라이드 (Na18F)를 지멘스 바이오마커 솔루션스 (Siemens Biomarker Solutions)로부터 구입하였다. 플루오라이드를 탄산칼륨 (K2CO3) 및 크립토픽스 (Kryptofix) [222]의 용액을 사용하여 컬럼으로부터 반응 플라스크 또는 바이알로 분리시켰다.
하기의 HPLC 분석법이 이용될 수 있다. HPLC 방법 1은 UV/가시광 검출기 (λ= 220 nm), 인-어스 (IN-US) 방사선-검출기 및 조르박스 (Zorbax) C18 컬럼 (4.6 mm x 250 mm, 80 Å 공극 크기)을 갖는 HP-1100 HPLC 시스템을 이용하였다. 유속은 1 mL/분이었고, 이동상은 92％ 용매 A (0.025 M 암모늄 아세테이트 완충제, pH 6.8) 및 8％ 용매 B (아세토니트릴)로 출발하여 18분에서 90％ 용매 A 및 8％ 용매 B였으며, 이어서 19분부터 25분까지 40％ 용매 A 및 60％ 용매 B를 사용하여 등용매 세척을 하였다.
HPLC 방법 2는 UV/가시광 검출기 (λ = 220 nm), 인-어스 방사선-검출기 및 조르박스 C18 컬럼 (4.6 mm x 250 mm, 80 Å 공극 크기)을 갖는 HP-1100 HPLC 시스템을 이용하였다. 유속은 1 mL/분이었고, 이동상은 92％ 용매 A (0.025 M 암모늄 아세테이트 완충제, pH 6.8) 및 8％ 용매 B (아세토니트릴)로 출발하여 18분에서 80％ 용매 A 및 20％ 용매 B였으며, 이어서 19분부터 25분까지 40％ 용매 A 및 60％ 용매 B를 사용하여 등용매 세척을 하였다.
HPLC 방법 3은 UV/가시광 검출기 (λ= 220 nm), 인-어스 방사선-검출기 및 조르박스 C18 컬럼 (4.6 mm x 250 mm, 80 Å 공극 크기)을 갖는 HP-1100 HPLC 시스템을 사용하였다. 유속은 1 mL/분이었고, 등용매 이동상은 25분에 걸쳐 92％ 용매 A (0.025 M 암모늄 아세테이트 완충액, pH 6.8) 및 8％ 용매 B (아세토니트릴)이며, 이어서 26분부터 30분까지 40％ 용매 A 및 60％ 용매 B를 사용하여 등용매 세척을 하였다.
HPLC 방법 4는 EG＆G 베르톨트 라디오플로우 (EG＆G Berthold Radioflow) 검출기 및 조르박스 C18 컬럼 (4.6 mm x 50 mm, 1.8 μm 입자 크기)을 갖는 HP-1100 HPLC를 사용하였다. 유속은 1 ml/분이었고, 12분의 실행 시간 동안 이동상은 0.1％ 포름산 중의 50％ 아세토니트릴/50％ 물이었다.
하기 실시예는 18F-표지된 심근 관류 조영 방사성 추적자의 제조 및 정제를 설명한다. 하기의 일반적인 절차를 사용하여, 피리다벤, 페나자퀸 및 크로몬 유사체를 양호한 수율로 제조하고, 안정한 방사성 약제 조성물로 제제화하였다.
실시예 1: pH 안정화 연구를 위한 18F 심근 관류 조영 방사성 추적자의 제조을 위한 합성 절차.
탄산칼륨 (K2CO3, USP 등급, 10 mg)을 증류수/탈이온수 (H2O, 1 mL)에 용해시키고, 무수 아세토니트릴 (CH3CN, 4 mL) 중의 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.8]헥사코산 (크립토픽스 (Kryptofix)™, K222로 지칭됨)의 용액에 교반하며 첨가하고, 생성된 용액 (1 mL)의 분취액을 사용하여 18F-보유 수지 컬럼을 용리시켰다. 컬럼 용리액의 방사능 내용물을 측정하고, 용리액을 익스플로라 RN 케미스트리 모듈 (Explora RN Chemistry Module)의 반응 용기로 옮겼다. 상기 시스템을 지나-스타 (GINA-Star) 소프트웨어를 사용하는 컴퓨터로 제어하였다. 용리된 복합 용액을 농축 건조시켰다 (70 내지 95℃, 아르곤 블리딩; 부분 진공 (250 내지 12 mbar)). 이는 상대적으로 건조하고 매우 활성인 형태의 [18F] 플루오라이드를 수득하였다. 이어서, 100％ 아세토니트릴에 용해된, 원하는 방사성 추적자의 상응하는 톨루엔술포네이트 에스테르의 용액을 반응 용기에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 10분 동안 가열하였다.
실시예 2: 18F 심근 관류 조영 방사성 추적자의 정제 및 pH 안정화 연구를 위한 용량의 제조.
반응이 완료된 후, 아세토니트릴을 증발시키고 (55℃, 아르곤 블리딩; 부분 진공 (250 내지 15 mbar)), 반응 혼합물을 이동상 (물 중 60％ 아세토니트릴/40％ 50 mM 암모늄 아세테이트, 1.3 mL) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 샘플 루프에 끌어넣고, HPLC 컬럼 (페노메넥스 시너지 (Phenomenex Synergi) 4μ 히드로-RP C18, 250 x 10 mm) 상으로 주입하였다. 혼합물을 등용매 조건 (물 중 60％ 아세토니트릴/40％ 50 mM 암모늄 아세테이트, 5 ml/분, 36분의 실행 시간) 하에서 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 방사성 합성 모듈 (익스플로라 RN 케미스트리 모듈)은 UV (254 nm) 및 가이거-뮐러 (Geiger-Mueller; GM) 검출기 둘 모두를 구비한다.
표지된 방사성 추적자를 함유하는 분획물을 바이알에 수집하였다. 50 mg/mL (10 내지 15 mL)의 아스코르브산 농도를 갖는 아스코르브산 용액을 첨가하고, 용액을 셉-팍(Sep-Pak)® 카트리지 (10 mL의 에탄올에 이어서 10 mL의 아스코르브산 용액으로 미리 컨디셔닝함)를 통해 통과시켰다. 18F 방사성 표지 추적자는 컬럼상에 흡착되고, 수성 용리액은 폐기하였다. 셉-팍®을 추가의 아스코르브산 용액 분취액 (10 mL)으로 세척하여, 임의의 추가 생성물 및 잔류 아세토니트릴을 제거하였다. 이어서, 방사성 추적자를 에탄올 (≤ 0.5 mL)로 용리시키고, 9.5 mL의 아스코르브산 용액을 함유하는 바이알에 첨가하였다.
실시예 3: 방사성 추적자 투여 용액의 안정화에 대한 pH 값의 영향의 측정.
각각의 용액이 방사성 약제 화합물 2-tert-부틸-4-클로로-5-[4-(2-[18F]플루오로-에톡시메틸)-벤질옥시]-2H-피리다진-3-온 (예를 들면, BMS-747158-01 (API))의 냉각된 19F-유사체 5 μg/mL, 에탄올/물 (5/95) 및 50 mg/mL 아스코르브산을 함유하는, 다양한 pH 값을 갖는 일련의 아스코르브산 용액을 제제화하였다. 필요에 따라 염산 또는 수산화나트륨 중 하나의 스톡 수용액을 첨가하여 각각의 용액의 pH를 조정하였다. 용액의 목록을 표 1에 나타낸다. 방사성 약제 화합물의 냉각된 19F-유사체를 함유하는 용액에 Na18F를 첨가하여 방사선 분해를 개시하고, 용액을 HPLC 분석법을 통해 (최소) 6시간의 기간에 걸쳐 방사화학 순도에 대하여 모니터링하였다. 용액을 구배 이동상을 갖는 C18 RP-HPLC 컬럼을 사용하여 분석하고, 용리 프로파일을 UV 및 방사화학 검출기 둘 모두를 사용하여 모니터링하였다. 결과를 도 1에 나타낸다.
표 1. 실시예 3에서 사용된 아스코르브산 용액.
Figure 112011090165591-pct00008
도 1에서의 그래프로부터 볼 수 있는 바와 같이, 저장 시 생성물 용액의 순도는 초기의 완충된 투여량의 pH에 직접적으로 의존성이었다. 보다 높은 pH 값 (7 내지 7.5의 생리학상 pH에 보다 근접함)에서의 용액은, 상대적으로 보다 산성인 값을 갖는 용액에서보다 현저하게 더 적은 저장 안정성을 가졌다. 이는 구체적으로 각각 5.8 (용액 B) 및 6.5 (용액 I)의 pH 값의 용액을 사용한 플롯에 의해 예시된다. 이들은 각각 도 1에 보여지는 그래프 상의 가장 낮은 2개의 플롯이다.
도 2에 보여지는 바와 같이, 추가의 연구는 4.0 내지 8.2의 범위에 걸친 용액 pH의 함수로서의, 방사화학 불순물의 형성을 모니터링하였다. 각각의 용액에 대해, 방사화학 순도의 형성을 HPLC에 의해 모니터링하고, 방사화학 불순물에 상응하는 크로마토그래피 피크의 영역을 시간의 함수로서 플로팅하였다. 방사화학 불순물이 훨씬 느린 속도로 형성됨을 증명하여, 3.5 내지 5.5의 pH 범위를 갖는 용액은 6.0 이상의 pH를 갖는 용액에 비해 보다 큰 안정성을 나타낸다. 도 2에 보여지는 결과는 임계 산성 조건 하에서의 향상된 제제 안정성의 효과를 추가로 입증한다. 시험된 pH 범위에 걸쳐, 방사화학 불순물의 형성에 대해 관찰된 제1차 반응 속도는 10배 초과로 감소한다.
실시예 4: 방사성 추적자 투여 용액의 안정화에 대한 아스코르브산 농도의 영향의 측정.
이 실시예는 방사화학 순도에 대한 아스코르브산 농도의 영향을 설명한다. 이 실시예에서, 18F-표지된 약물 생성물 (2-tert-부틸-4-클로로-5-[4-(2-[18F]플루오로-에톡시메틸)-벤질옥시]-2H-피리다진-3-온)의 방사화학 순도 (RCP)를 pH 5.8에서 200 mg/mL (포화 수준) 내지 20 mg/mL 범위의 아스코르브산 농도를 갖는 용액에 대해 모니터링하였다. 도 3에서 보여지는 결과는, RCP 수준이 200 내지 50 mg/mL 범위에 걸쳐 유의하게 변화되지는 않지만, 20 mg/mL 샘플에서 불순물의 증가 (즉, 더 낮은 RCP 수준)가 관찰되었음을 나타낸다.
상기의 실시예는 본 출원을 예시하도록 하고, 어떠한 방식으로도 하기의 특허청구범위에 제시된 본 발명의 의도, 용도 및 유용성을 제한하려는 것은 아니다.

Claims (39)

  1. 안정화제로서의 아스코르브산과 함께 하나 이상의 하기 화학식의 방사성 약제 화합물을 포함하며,
    조성물의 pH는 3.5 내지 6 미만의 범위 내이고,
    밀리리터 당 20 mg 내지 500 mg의 아스코르브산을 포함하는 조성물.
    <화학식>
    Figure 112015097663180-pct00012

    상기 식에서,
    X는 O, S 또는 NR이고;
    Y는 O, S, NR 또는 CH2이고;
    R은 H 또는 Me이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R1 및 R2는 수소 또는 C1-10알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 안정화제로서의 아스코르브산과 함께 하기 화학식의 2-tert-부틸-4-클로로-5-[4-(2-[18F]플루오로-에톡시메틸)-벤질옥시]-2H-피리다진-3-온을 포함하며,
    조성물의 pH는 3.5 내지 6 미만의 범위 내이고,
    밀리리터 당 40 mg 초과의 아스코르브산을 포함하는 조성물.
    <화학식>
    Figure 112015097663180-pct00013
  3. 제1항에 있어서, 상기 pH가 5.5 내지 6 미만의 범위 내이거나, 또는 상기 pH가 5.8인 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 상기 pH가 5.5 내지 6 미만의 범위 내이거나, 또는 상기 pH가 5.8인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 방사성 약제 화합물이 하기 화학식의 2-tert-부틸-4-클로로-5-[4-(2-[18F]플루오로-에톡시메틸)-벤질옥시]-2H-피리다진-3-온인 조성물.
    <화학식>
    Figure 112015035796099-pct00014
  6. 제1항에 있어서, 밀리리터 당 30 mg 초과의 아스코르브산, 또는 밀리리터 당 40 mg 초과의 아스코르브산, 또는 밀리리터 당 50 mg 초과의 아스코르브산, 또는 밀리리터 당 100 mg 초과의 아스코르브산, 또는 밀리리터 당 200 mg 초과의 아스코르브산, 또는 밀리리터 당 50 내지 200 mg의 아스코르브산, 또는 밀리리터 당 25 내지 500 mg의 아스코르브산을 포함하는 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 밀리리터 당 40 mg 초과의 아스코르브산을 포함하는 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 방사성 약제 화합물이 하기 화학식의 2-tert-부틸-4-클로로-5-[4-(2-[18F]플루오로-에톡시메틸)-벤질옥시]-2H-피리다진-3-온이고, 밀리리터 당 50 mg의 아스코르브산을 포함하는 조성물.
    <화학식>
    Figure 112015035796099-pct00015
  9. 제8항에 있어서, 5.8의 pH를 갖는 조성물.
  10. 하기 화학식의 방사성 약제 화합물을 포함하는 제1 용액을 3.5 내지 6 미만의 pH 범위 내의 아스코르브산을 포함하는 제2 용액에 첨가하여, 상기 방사성 약제 화합물 및 아스코르브산을 포함하는 방사성 약제 조성물을 형성하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 방사성 약제 조성물은 밀리리터 당 20 mg 내지 500 mg의 아스코르브산을 포함하는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 조성물의 제조 방법.
    <화학식>
    Figure 112015097663180-pct00016

    상기 식에서,
    X는 O, S 또는 NR이고;
    Y는 O, S, NR 또는 CH2이고;
    R은 H 또는 Me이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R1 및 R2는 수소 또는 C1-10알킬이다.
  11. 제10항에 있어서, 상기 조성물이 밀리리터 당 40 mg 초과의 아스코르브산, 또는 밀리리터 당 50 mg 초과의 아스코르브산, 또는 밀리리터 당 50 내지 200 mg의 아스코르브산을 포함하고, 상기 방사성 약제 조성물의 pH를 6 미만으로 조정하는 단계를 더 포함하는 방법.
  12. 제6항에 있어서, 밀리리터 당 40 mg 초과의 아스코르브산, 또는 밀리리터 당 50 mg 초과의 아스코르브산, 또는 밀리리터 당 50 내지 200 mg의 아스코르브산을 포함하는 조성물.
  13. 제10항에 있어서, 상기 방사성 약제 화합물을 (a) 제1 용액을 제2 용액에 첨가하기 전에 크로마토그래피에 의해 정제하거나, 또는 (b) 제1 용액을 제2 용액에 첨가하기 전에 크로마토그래피에 의해 정제하지 않는 방법.
  14. 제1항 내지 제9항 및 제12항 중 어느 한 항의 조성물을 사용하는 것을 포함하는, 대상체의 영상화를 위한 의약의 제조 방법.
  15. 제1항 내지 제9항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 영상화를 위한 조성물.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
KR1020117027231A 2009-04-15 2010-04-15 아스코르브산을 사용한 방사성 약제 조성물의 안정화 KR101602992B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16935309P 2009-04-15 2009-04-15
US61/169,353 2009-04-15

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167005875A Division KR20160030589A (ko) 2009-04-15 2010-04-15 아스코르브산을 사용한 방사성 약제 조성물의 안정화

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20120017427A KR20120017427A (ko) 2012-02-28
KR101602992B1 true KR101602992B1 (ko) 2016-03-11

Family

ID=42983052

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117027231A KR101602992B1 (ko) 2009-04-15 2010-04-15 아스코르브산을 사용한 방사성 약제 조성물의 안정화
KR1020167005875A KR20160030589A (ko) 2009-04-15 2010-04-15 아스코르브산을 사용한 방사성 약제 조성물의 안정화

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167005875A KR20160030589A (ko) 2009-04-15 2010-04-15 아스코르브산을 사용한 방사성 약제 조성물의 안정화

Country Status (15)

Country Link
US (3) US9687571B2 (ko)
EP (1) EP2419096B1 (ko)
JP (1) JP5662416B2 (ko)
KR (2) KR101602992B1 (ko)
CN (2) CN102458396B (ko)
AU (1) AU2016201367B2 (ko)
CA (1) CA2758883C (ko)
DK (1) DK2419096T3 (ko)
ES (1) ES2770364T3 (ko)
HK (1) HK1245645A1 (ko)
IL (1) IL215823A (ko)
LT (1) LT2419096T (ko)
PT (1) PT2419096T (ko)
WO (1) WO2010120368A2 (ko)
ZA (1) ZA201108351B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102207372B1 (ko) 2020-03-31 2021-01-27 재단법인 아산사회복지재단 방사성 의약품의 안정화제 및 이를 포함하는 방사성 의약 조성물

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7344702B2 (en) 2004-02-13 2008-03-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Contrast agents for myocardial perfusion imaging
KR101810348B1 (ko) 2006-12-26 2017-12-18 랜티우스 메디컬 이메징, 인크. 심장 신경 분포의 영상화를 위한 리간드
CA2967254C (en) 2008-02-29 2019-03-26 Lantheus Medical Imaging, Inc. Contrast agents for applications including imaging cancer
EP2419096B1 (en) 2009-04-15 2019-11-13 Lantheus Medical Imaging, Inc. Stabilization of radiopharmaceutical compositions using ascorbic acid
KR102438133B1 (ko) 2010-02-08 2022-08-31 랜티우스 메디컬 이메징, 인크. 조영제 및 이의 중간체를 합성하는 방법 및 장치
TWI592391B (zh) 2010-05-11 2017-07-21 藍瑟斯醫學影像公司 用於合成及使用造影劑之組合物、方法及系統
CA3123737A1 (en) 2011-09-09 2013-03-14 Lantheus Medical Imaging, Inc. Compositions, methods, and systems for the synthesis and use of imaging agents
AU2011379346B2 (en) * 2011-10-21 2017-08-31 Lantheus Medical Imaging, Inc. Compositions comprising ascorbic acid and an imaging agent and related methods
EP2775906B1 (en) 2011-11-11 2019-07-03 Yale University Evaluation of presence of and vulnerability to atrial fibrillation and other indications using matrix metalloproteinase-based imaging
JP6207588B2 (ja) * 2012-04-10 2017-10-04 ランセウス メディカル イメージング， インコーポレイテッド 放射性薬剤合成方法
AU2013203000B9 (en) 2012-08-10 2017-02-02 Lantheus Medical Imaging, Inc. Compositions, methods, and systems for the synthesis and use of imaging agents
WO2016111797A1 (en) * 2015-01-09 2016-07-14 Immunomedics, Inc. Radiosensitivity of fluorophores and use of radioprotective agents for dual-modality imaging
WO2017014599A1 (ko) * 2015-07-22 2017-01-26 주식회사 씨코헬스케어 [18f]플루오로-도파의 방사화학적 순도를 안정화시키는 조성물 및 이의 제조방법
AU2017308059A1 (en) * 2016-08-12 2019-02-21 Invuity, Inc. Tissue specific markers for preoperative and intraoperative localization and visualization of tissue
GB201805253D0 (en) * 2018-03-29 2018-05-16 Ge Healthcare Ltd Ip Solid phase extraction
WO2020202831A1 (ja) * 2019-03-29 2020-10-08 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構 放射性医薬の製造方法及び放射性医薬
WO2022156907A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Vrije Universiteit Brussel Method and kit for labeling a biomolecule with one or more detectable labels, including a radiolabel
GB202108608D0 (en) * 2021-06-16 2021-07-28 Ge Healthcare Ltd Preparation of a ph-adjusted ascorbic acid solution
CN114835690B (zh) * 2022-07-04 2022-09-27 北京先通国际医药科技股份有限公司 含化合物i的液体组合物的制备方法、及在心肌灌注pet显像中的用途

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1073999A (en) 1965-01-29 1967-06-28 Ncr Co Process for forming stable images in photochromic material
US4510125A (en) * 1982-12-08 1985-04-09 Mallinckrodt, Inc. Process for making lyophilized radiographic imaging kit
DE3574870D1 (de) 1984-06-23 1990-01-25 Nissan Chemical Ind Ltd Verfahren zu herstellung von 2-tert.-butyl-4,5-dichloro-3(2h)-pyridazinon.
US5393512A (en) 1985-01-14 1995-02-28 Vanderheyden; Jean-Luc Stable therapeutic radionuclide compositions and methods for preparation thereof
DE3688613T2 (de) 1985-11-18 1994-01-13 Access Pharma Inc Polychelierende stoffe für abbildung- und spektralerhöhung (und spektrale verschiebung).
JPS6315974A (ja) 1986-07-09 1988-01-23 小泉コンピユ−タ−株式会社 ボ−リングゲ−ム点数表表示装置
US5252317A (en) 1986-11-10 1993-10-12 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Amplifier molecules for diagnosis and therapy derived from 3,5-bis[1-(3-amino-2,2-bis (aminomethyl)-propyl) oxymethyl] benzoic acid
US5567411A (en) 1986-11-10 1996-10-22 State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Dendritic amplifier molecules having multiple terminal active groups stemming from a benzyl core group
IT1229684B (it) 1989-04-05 1991-09-06 Mini Ricerca Scient Tecnolog Piridazinoni ad attivita' insetticida ed acaricida
US5087440A (en) 1989-07-31 1992-02-11 Salutar, Inc. Heterocyclic derivatives of DTPA used for magnetic resonance imaging
GB8923843D0 (en) 1989-10-23 1989-12-13 Salutar Inc Compounds
US5377681A (en) 1989-11-13 1995-01-03 University Of Florida Method of diagnosing impaired blood flow
US5228446A (en) 1989-12-22 1993-07-20 Unger Evan C Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents
US5088499A (en) 1989-12-22 1992-02-18 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
US5679810A (en) 1990-01-19 1997-10-21 Salutar, Inc. Linear oligomeric polychelant compounds
US5011676A (en) 1990-03-27 1991-04-30 Thomas Jefferson University Method to directly radiolabel antibodies for diagnostic imaging and therapy
GB9006977D0 (en) 1990-03-28 1990-05-23 Nycomed As Compositions
WO1992017215A1 (en) 1990-03-28 1992-10-15 Nycomed Salutar, Inc. Contrast media
US5205290A (en) 1991-04-05 1993-04-27 Unger Evan C Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography
US5306482A (en) 1991-04-09 1994-04-26 Merck Frosst Canada, Inc. Radiopharmaceutical bacteriostats
US5093105A (en) 1991-04-09 1992-03-03 Merck Frosst Canada, Inc. Radiopharmaceutical bacteriostats
EP0600992B1 (en) 1991-08-29 2000-09-20 Mallinckrodt Medical, Inc. Use of gentisic acid or gentisyl alcohol for stabilising radiolabeled peptides and proteins
US5169942A (en) 1991-11-21 1992-12-08 General Electric Company Method for making 2-(18F)fluoro-2-deoxy-D-glucose
US5760191A (en) 1993-02-05 1998-06-02 Nycomed Imaging As Macrocyclic complexing agents and targeting immunoreagents useful in therapeutic and diagnostic compositions and methods
WO1994021653A1 (en) 1993-03-22 1994-09-29 General Electric Company Method for making 2-fluoro-2-deoxyglucose
EP0692978A4 (en) 1993-03-31 1998-05-06 Mallinckrodt Medical Inc RADIOPHARMACEUTICAL FORMULATIONS HAVING NON-STANNEOUS REDUCING AGENTS
US5417959A (en) 1993-10-04 1995-05-23 Mallinckrodt Medical, Inc. Functionalized aza-crytand ligands for diagnostic imaging applications
AU7312694A (en) 1994-06-03 1996-01-04 Mallinckrodt Medical, Inc. Rapidly clearing technetium-99m phosphonate skeletal imaging agents
US5520904A (en) 1995-01-27 1996-05-28 Mallinckrodt Medical, Inc. Calcium/oxyanion-containing particles with a polymerical alkoxy coating for use in medical diagnostic imaging
EP0727225A3 (en) 1995-02-14 1997-01-15 Sonus Pharma Inc Compositions and methods for directed ultrasonic imaging
US5587491A (en) 1995-03-15 1996-12-24 Regents Of The University Of Minnesota Method for the synthesis of bis-tetrahydrofuranyl Annonaceous acetogenins
US5801228A (en) 1995-06-07 1998-09-01 Nycomed Imaging As Polymeric contrast agents for medical imaging
US6066309A (en) * 1996-02-02 2000-05-23 Rhomed Incorporated Post-labeling stabilization of radiolabeled proteins and peptides
US5804161A (en) 1996-05-14 1998-09-08 Nycomed Salutar Inc. Contrast agents
US5846517A (en) 1996-09-11 1998-12-08 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator
US6027710A (en) * 1996-09-18 2000-02-22 Nihon Medi-Physiscs Co., Ltd. Radiation-protecting agent
US6565889B2 (en) 1996-12-02 2003-05-20 The Regents Of The University Of California Bilayer structure which encapsulates multiple containment units and uses thereof
US5961955A (en) 1997-06-03 1999-10-05 Coulter Pharmaceutical, Inc. Radioprotectant for peptides labeled with radioisotope
US7060251B1 (en) * 1997-09-08 2006-06-13 The General Hospital Corporation Imaging agents for early detection and monitoring of cardiovascular plaque
US6056939A (en) 1998-08-28 2000-05-02 Desreux; Jean F. Self-assembling heteropolymetallic chelates as imaging agents and radiopharmaceuticals
AU1309100A (en) 1998-09-29 2000-04-17 Merck & Co., Inc. Radiolabeled neurokinin-1 receptor antagonists
US6645508B1 (en) * 1999-06-18 2003-11-11 Jivn-Ren Chen Stable L-ascorbic acid composition
AU2001288899A1 (en) 2000-09-06 2002-03-22 The Scripps Research Institute Inhibitors of nadh:ubiquinone oxidoreductase
TWI247609B (en) 2001-01-23 2006-01-21 Nihon Mediphysics Co Ltd Agent for diagnosis of tissue proliferation activity or the treatment of proliferative disease
MXPA03007595A (es) 2001-02-26 2003-12-04 Bristol Myers Squibb Pharma Co Analogos de acido ascorbico para metalorradiofarmaceuticos.
GB0115927D0 (en) 2001-06-29 2001-08-22 Nycomed Amersham Plc Solid-phase nucleophilic fluorination
US7344702B2 (en) * 2004-02-13 2008-03-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Contrast agents for myocardial perfusion imaging
US20030044354A1 (en) 2001-08-16 2003-03-06 Carpenter Alan P. Gas microsphere liposome composites for ultrasound imaging and ultrasound stimulated drug release
JP2005529840A (ja) 2001-10-16 2005-10-06 ヒプニオン， インコーポレイテッド Ｃｎｓ標的モジュレータを使用するｃｎｓ障害の治療
CN101838289A (zh) 2002-02-06 2010-09-22 约翰·霍普金斯大学 使用放射性同位素标示亲油性盐的用于线粒体机能障碍的非侵入性诊断显像技术
MXPA04009435A (es) 2002-03-29 2005-01-25 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinolina y quinolinona radiomarcados y su uso como ligandos de receptor de glutamato metabotropico.
WO2003086476A1 (en) 2002-04-08 2003-10-23 Biostream, Inc. Technetium-labeled rotenone derivatives, and methods of use thereof
EP1356827A1 (en) 2002-04-24 2003-10-29 Mallinckrodt Inc. Method for obtaining a 2-18F-fluor-2-deoxy-D-glucose (18F-FDG)-solution
GB0229683D0 (en) 2002-12-20 2003-01-29 Imaging Res Solutions Ltd Preparation of radiopharmaceuticals
CA2526556C (en) 2003-07-24 2012-09-25 Bracco Imaging S.P.A. Stable radiopharmaceutical compositions and methods for their preparation
GB0317920D0 (en) 2003-07-31 2003-09-03 Amersham Plc Solid-phase synthesis
US7485283B2 (en) 2004-04-28 2009-02-03 Lantheus Medical Imaging Contrast agents for myocardial perfusion imaging
US20060083681A1 (en) 2004-10-18 2006-04-20 Ajay Purohit Compounds for myocardial perfusion imaging
KR100789847B1 (ko) 2004-12-15 2007-12-28 (주)퓨쳐켐 알코올 용매하에서 유기플루오로 화합물의 제조방법
WO2007001940A2 (en) 2005-06-23 2007-01-04 Emory University Imaging agents
GB0514087D0 (en) 2005-07-11 2005-08-17 Ge Healthcare Ltd Stabilised radiopharmaceutical compositions
US7824659B2 (en) * 2005-08-10 2010-11-02 Lantheus Medical Imaging, Inc. Methods of making radiolabeled tracers and precursors thereof
PL2029178T3 (pl) 2006-06-21 2012-08-31 Ge Healthcare Ltd Produkty radiofarmaceutyczne
US8889100B2 (en) * 2007-01-11 2014-11-18 Immunomedics, Inc. Methods and compositions for improved F-18 labeling of proteins, peptides and other molecules
US8343459B2 (en) * 2007-02-13 2013-01-01 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Method for production of radiation diagnostic imaging agent
GB0718386D0 (en) 2007-09-21 2007-10-31 Ge Healthcare As Improved radiopharmaceutical formulation
CA2967254C (en) * 2008-02-29 2019-03-26 Lantheus Medical Imaging, Inc. Contrast agents for applications including imaging cancer
EP2419096B1 (en) 2009-04-15 2019-11-13 Lantheus Medical Imaging, Inc. Stabilization of radiopharmaceutical compositions using ascorbic acid
CN101555232B (zh) 2009-05-21 2011-01-05 北京师范大学 氟-18标记哒嗪酮类化合物及制备方法和应用
KR102438133B1 (ko) 2010-02-08 2022-08-31 랜티우스 메디컬 이메징, 인크. 조영제 및 이의 중간체를 합성하는 방법 및 장치
TWI592391B (zh) 2010-05-11 2017-07-21 藍瑟斯醫學影像公司 用於合成及使用造影劑之組合物、方法及系統
CA3123737A1 (en) 2011-09-09 2013-03-14 Lantheus Medical Imaging, Inc. Compositions, methods, and systems for the synthesis and use of imaging agents
AU2011379346B2 (en) 2011-10-21 2017-08-31 Lantheus Medical Imaging, Inc. Compositions comprising ascorbic acid and an imaging agent and related methods

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102207372B1 (ko) 2020-03-31 2021-01-27 재단법인 아산사회복지재단 방사성 의약품의 안정화제 및 이를 포함하는 방사성 의약 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
LT2419096T (lt) 2020-04-10
WO2010120368A3 (en) 2011-02-24
AU2016201367A1 (en) 2016-03-24
US20120237445A1 (en) 2012-09-20
PT2419096T (pt) 2020-02-19
CN107261159B (zh) 2021-01-12
CA2758883C (en) 2020-03-10
IL215823A (en) 2015-10-29
ZA201108351B (en) 2019-03-27
HK1245645A1 (zh) 2018-08-31
DK2419096T3 (da) 2020-02-03
JP5662416B2 (ja) 2015-01-28
CN102458396A (zh) 2012-05-16
JP2012524064A (ja) 2012-10-11
EP2419096A2 (en) 2012-02-22
US9687571B2 (en) 2017-06-27
US20200222562A1 (en) 2020-07-16
AU2010237040A1 (en) 2011-12-08
US20130101508A9 (en) 2013-04-25
KR20120017427A (ko) 2012-02-28
US20180071411A1 (en) 2018-03-15
CA2758883A1 (en) 2010-10-21
AU2010237040B2 (en) 2015-12-03
WO2010120368A2 (en) 2010-10-21
EP2419096B1 (en) 2019-11-13
KR20160030589A (ko) 2016-03-18
CN102458396B (zh) 2017-05-10
AU2016201367B2 (en) 2017-11-23
ES2770364T3 (es) 2020-07-01
CN107261159A (zh) 2017-10-20
EP2419096A4 (en) 2015-06-03
IL215823A0 (en) 2012-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101602992B1 (ko) 아스코르브산을 사용한 방사성 약제 조성물의 안정화
KR101485445B1 (ko) 방사성 화상진단제의 제조 방법
Wängler et al. One-step 18F-labeling of peptides for positron emission tomography imaging using the SiFA methodology
JP5159636B2 (ja) 放射性画像診断剤
ES2710073T3 (es) Nueva formulación y método de síntesis
JP2024502341A (ja) デュアルモード放射性トレーサーおよびその療法
CA2853415C (en) 18f - fluciclovine compositions in citrate buffers
AU2010237040B9 (en) Stabilization of radiopharmaceutical compositions using ascorbic acid
WO2007096194A1 (en) Radio-labeled isoxazole derivatives useful for the labeling and diagnostic of hsp90 functionality
JP2023539893A (ja) ６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥのスケールアップのための放射標識および製剤化
EP1846043B1 (en) Bridgehead radiolabelled compounds and methods of using the same
US20230165980A1 (en) Methods for radiolabeling psma binding ligands and their kits

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
A302 Request for accelerated examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
A107 Divisional application of patent
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190226

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20200226

Year of fee payment: 5