CN1079679C - 级联聚合物的配合物，其制备方法以及包含该配合物的药剂 - Google Patents

级联聚合物的配合物，其制备方法以及包含该配合物的药剂 Download PDF

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Abstract

级联聚合物的配合物，其包含
a)通式(Ⅰ)的配合体
A-{X-[Y-(Z-＜W-Kw)z)y]x｝a
其中
A代表基本分枝数为a的含氮级联母核，
X和Y相互独立，代表直接键联或分枝数为x或y的级联伸长单元，
Z和W相互独立，代表分枝数为Z或W的级联伸长单元，
K代表含配合剂的基团，
a代表值为2-12的数，
X、Y、Z和w相互独立，代表值为1-4的数，
条件是至少有两个级联伸长单元不相同，而且用
16≤a·x·y·z·w ≤64
限定分枝的数量，
b)至少16个原子序数为20-29、39、42、44或57-83的元素的离子，
c)任选的无机和/或有机碱、氨基酸或氨基酸酰胺的阳离子，d)任选地酰化的端氨基。

Description

级联聚合物的配合物，其制备方法以及包含该配合物的药剂
本发明涉及在权利要求中进行表征的主题，即新型级联聚合物的配合物，包含这些化合物的药剂，这些配合物在诊断和治疗中的应用，以及这些化合物和药剂的制备方法。
在现代临床造影技术核自旋断层扫描(MRI)和电子计算机断层扫描(CT)中所使用的造影剂[Magnevist(R)、Pro Hance(R)、Ulrtavist(R)和Omniscan(R)]分散在身体的整个细胞外空间(血管内空间和组织间隙)中。该分散空间包括了约20％的身体体积。
由于相对于局部分散空间存在很特殊的位置，临床上细胞外MRI造影剂首先成功地应用于脑和脊髓疾病的诊断中。在脑和脊髓中，在正常组织中的细胞外造影剂由于血脑屏障不能离开血管内空间。在血脑屏障破裂的病理过程中(如恶性肿瘤、发炎、脱髓鞘病等)，在脑内形成对这些细胞外造影剂血管通透性增加的区域(Schmiedl等人，星状细胞神经胶质瘤中血脑屏障通透性的MRI：小分子量和大分子量造影剂的应用(MRI of Blood-Brain Barrier Permeability in Astrocytic Gliomas：Application of Small and Large Molecular Weight Contrast Meida)，Magn.Reson.Med.22：288，1991)。利用血管通透性异常，相对正常组织有高造影强度的组织被鉴定为病变组织。
而在脑和脊髓之外，不存在上述造影剂的通透性屏障(Canty etal.，非离子造影剂对心肌血管外空间的首过进入。对放射造影估计通过时间和血液体积的作用(First-Pass Entry of Nonionic ContrastAgent into the Myocardial Extravascular Space. Effects onRadiographic Estimate of Transit Time and Blood Volume)。Circulation 84：2071，1991)。因此，造影剂的浓集不再依赖于血管通透性，而仅依赖于相应组织中细胞外空间的大小。使用这样的造影剂不可能将血管与其周围的间隙空间区分开来。
特别对血管造影，需要一种只分散于血管内的造影剂。借助于核自旋断层扫描，使用这样的滞留在血液中的造影剂使血流量充分的组织和血流量不充分的组织的划分成为了可能，从而可用于局部缺血的诊断。如果使用血管造影剂，基于其缺血性也可使梗塞组织与周围正常组织或局部缺血组织划分开。如果例如可用于心肌梗塞和局部缺血的区分，这一点是十分重要的。
现今大多数被怀疑有心血管疾病的病人(在西方发达国家为死亡率最高的疾病)不得不接受侵入性诊断检查。在当代血管造影术中，多借助含碘造影剂的诊断放射学。这些检查有多种缺点：有受放射性照射的危险，应用困难并会造成紧张，对比于NMR造影剂所用含碘造影剂的高得多的浓度更具有这些缺点。
因而需要可标记血管空间的NMR造影剂(滞留在血液中的造影剂)。这些化合物的显著特征在于相容性好并且效能高(显著增加MRI信号强度)。
到目前为止，可使用键合于大分子或生物分子上的配合物来解决至少该问题的一部分，但其成功性仅局限在有限的程度上。
如在欧洲专利申请No.0 088 695和No.0 150 844中，所描述的配合物中的顺磁中心数目不足以取得令人满意的造影结果。
如果通过在生物大分子上重复引入配合物单元使所需金属离子数增加，则会对生物分子的亲合力和/或特异性造成不能容许的损害[J.Nucl.Med.24，1158(1983)]。
通常大分子可适于作血管造影术的造影剂。但是对老鼠静脉注射24小时后，自蛋白-GdDTPA(Radiology 1987；162：205)如在肺组织中的浓度差不多为剂量的30％。另外，在24小时中仅有剂量的20％被消除。
大分子聚赖氨酸-GdDTPA(欧洲专利申请公开No.0 233 619)也被证明适于作滞留在血液中的造影剂。但是由于其制造方法的局限性，该化合物包含大小不同分子的混合物。在鼠的排泄实验中发现肾小球过滤该化合物时，不被改变而被排泄。由于合成方法的局限性，聚赖氨酸-GdDTPA也可能含有大到当肾小球过滤时不能穿过肾毛细血管的大分子，从而存留于体内。
另外，也有基于碳水化合物如葡聚糖的大分子的造影剂的报道(欧洲专利申请公开No.0 326 226)。这类化合物的缺点在于仅能携带约5％的信号增强顺磁阳离子。
由于不具有上述聚合物的大小和分子量上的多样性，欧洲专利申请No.0 430 863中描述的聚合物以及德国专利申请公开说明书DE43 44 460中描述的聚合物向滞留在血液中的造影剂方向迈进了一步。与Wiener等人在1994年的文章“医学中的核磁共振(Magnetic Resonance inMedicine)”中所公开的化合物非常类似，但是考虑到完全消除、相容性、和/或效能方面，仍需对它们作进一步的改进。
因此本发明的目的是制备不具有上述缺点的，特别是用于血管疾病指征和定位的新型诊断用工具药。本发明实现了该目标。
已发现一类十分适于用作NMR和X-射线诊断试剂而不具有上述缺点的配合物，该类配合物包含含氮的具有配体的级联聚合物，至少16个原子序数为20-29、39、42、44或57-83的某种元素的离子，和任选的无机和/或有机碱、氨基酸或氨基酸酰胺的阳离子，而且任选地
包含酰化的氨基。
本发明的级联聚合物可用通式(I)表示
    A-{X-[Y-(Z-<W-Kw>z)y]x}a    (I)
其中
A代表基本分枝数为a的含氮级联母核，
X和Y相互独立，代表直接键联或分枝数为x或y的级联伸长单元，
Z和W相互独立，代表分枝数为z或w的级联伸长单元，
K代表含配合剂的基团，
a代表值为2-12的数，
x、y、z和w相互独立，代表值为1-4的数，
条件是至少有两个级联伸长单位不相同，而且用
    16≤a·x·y·z·w≤64
限定分枝的数量。
下列结构适用于级联核A：
氮原子，
Figure C9619520000221
Figure C9619520000231
Figure C9619520000232
或其中m和n为值为1至10的数，p为值为1至10的数，U1代表Q1或E，U2代表Q2或E，其中E指基团
其中
o为值为1至6的数，
Q1代表氢原子或Q2
Q2代表直接键联，
M代表C1-C10亚烷基链，其任选地插有1至3个氧原子和/或任选地用1至2个氧基取代，
R°代表分枝或不分枝的C1-C10烷基、硝基、氨基、羧基或
Figure C9619520000242
其中Q2的个数等于基本分枝数a。
氮原子为最简单的级联核，其三个键(基本分枝数a＝3)在第一“内层”(级1)被三个级联伸长单元X或Y(如果X代表一个直接键联)或Z(如果X和Y各代表一个直接键联)取代，换句话说：基本级联起始物氨A(H)a＝NH3的三个氢原子被三个级联伸长单元X或Y或Z取代。此时级联核A中Q2的个数等于基本分枝数a。
级联伸长单元X、Y、Z和W包含-NQ1Q2基团，其中Q1指氢原子或Q2而Q2指一个直接键联。各级联伸长单元(如X)中包含的Q2的个数等于该单元的分枝数(如在X中为x)。所有分枝数a·x·y·z·w的积表示键合于级联聚合物中的配基K的个数。本发明的聚合物分子中至少含16个，至多含64个K基团，每个基团可键合1至最多的3个(对于二价离子)离子，优选为与一个上述原子序号的元素的离子键合。
最后一级，即键合有配基K的级联伸长单元W用NH基(-NQ1Q2，其中Q1指氢原子，而Q2＝直接键联)与K键合，而上一级级联伸长单元可用NHQ2基(如用酰化反应)和NQ2Q2基(如烷基化反应)联接。
本发明的级联聚合物的配合物最大为10级(即级联伸长单元X，Y和Z也可以不只是一个地存在于分子中)，但优选为2至4级，分子中至少有两个级联伸长单元是不同的。
如果
m值为1至3，特别优选为1，
n值为1至3，特别优选为1，
p值为0至3，特别优选为1，
o值为1，
M为-CH2、-CO或-CH2CO基团，并且
R°为-CH2NU1U2、CH3或NO2基团，则上述通式所描述的级联核为优选级联核A。
作为更优选的级联起始物A(H)a，此处可列出如：
(在括号中，对于基本分枝数a在构建下一级时有单或双取代的情况)
三(氨乙基)胺                              (a＝6或3)；
三(氨丙基)胺                              (a＝6或3)；
二乙撑三胺                                (a＝5或3)；
三乙撑四胺                                (a＝6或4)；
四乙撑五胺                                (a＝7或5)；
1，3，5-三(氨甲基)苯                                    (a＝6或3)；
均苯三甲酸三酰胺                                        (a＝6或3)；
1，4，7-三氮杂环壬烷                                    (a＝3)；
1，4，7，10-四氮杂环十二烷                              (a＝4)；
1，4，7，10，13-五氮杂环十五烷                          (a＝5)；
1，4，8，11-四氮杂环十四烷                              (a＝4)；
1，4，7，10，13，16-六氮杂环十八烷                      (a＝6)；
1，4，7，13，16，19，22，25，28-十氮杂环三十烷          (a＝10)；
四(氨甲基)甲烷                                          (a＝8或4)；
1，1，1-三(氨甲基)乙烷                                  (a＝6或3)；
三(氨丙基)-硝基甲烷                                     (a＝6或3)；
2，4，6-三氨基-1，3，5-三嗪                             (a＝6或3)；
1，3，5，7-金刚烷四羧酸酰胺                             (a＝8或4)；
3，3’，5，5’，-二苯醚-四羧酸酰胺                      (a＝8或4)；
1，2-双[苯氧乙烷]-3’，3”，5’，5”-四羧酸酰胺         (a＝8或4)；
1，4，7，10，13，16，21，24-八氮杂二环[8.8.8]二十六烷   (a＝6)。
要指出的是级联核A的定义以及由此对级联核和第一级联伸长单元的区分只有纯粹形式上的意义，因而与所需级联聚合物的实际合成不相关。因此，如实施例4中使用的三(氨乙基)胺本身可被看为级联核A(对比于通式，首先被表示为A，其中m＝n＝p＝1，U1＝E，o为1，并且U1＝U2＝Q2)，但氮原子也可被看作为级联核(＝级联核A)，其第一级有三个级联伸长单元
Figure C9619520000271
(对比于E的定义)。用E
Figure C9619520000272
或
Figure C9619520000273
分别确定级联伸长单元X、Y、Z和W，其中U1代表Q1或EU2代表Q2或E，其中E指基团
其中
o为值为1至6的数，
Q1代表氢原子或Q2，
Q2代表直接键联，
U3代表C1-C20亚烷基链，其任选地可插有1至10个氧原子和/或1至2个-N(CO)q-R2基，1至2个亚苯基和/或1至2个亚苯氧基和/或任选的被1至2个氧基，硫基，羧基，C1-C5烷羧基，C1-C5烷氧基，羟基，C1-C5烷基取代，其中
q为值为0或1的数，并且
R2代表氢原子、甲基或乙基，任选地被1-2个羟基或1个羧基取代，
L代表氢原子或基团
Figure C9619520000282
V代表次甲基
Figure C9619520000283
如果同时U4为直接键联或基团M，并且U5具有U3含义的一种或者
V代表基团如果同时U4和U5相同，为直接键联或基团M。
优选的级联伸长单元X、Y、Z和W为上述通式所提到的，基团U3代表-CO-，-COCH2OCH2CO-，-COCH2-，-CH2CH2-，-CONHC6H4-，-COCH2CH2CO-，-COCH2-CH2CH2CO-，或-COCH2CH2CH2CH2CO-，
基团U4代表直接键联或-CH2CO-，
基团U5代表直接键联或-(CH2)4-，-CH2CO-，-CH(COOH)-，-CH2OCH2CH2-，-CH2C6H4-，或-CH2-C6H4OCH2CH2-，
基团E代表基团
Figure C9619520000292
可摘入下列级联伸长单元X、Y、Z和W的例子：-CH2CH2NH-；-CH2CH2N<；-COCH(NH-)(CH2)4NH-；-COCH(N<)(CH2)4N<；-COCH2OCH2CON(CH2CH2NH-)2；-COCH2OCH2CON(CH2CH2N<)2；-COCH2N(CH2CH2NH-)2；-COCH2N(CH2CH2N<)2；-COCH2NH-；-COCH2N<；-COCH2CH2CON(CH2CH2NH-)2；-COCH2CH2CON(CH2CH2N<)2；-COCH2OCH2CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2；-COCH2OCH2CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2；-COCH2CH2CO-NH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2；-COCH2CH2CO-NH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2；-CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2；-CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2；-COCH(NH-)CH(COOH)NH-；-COCH(N<)CH(COOH)N<；
Figure C9619520000301
Figure C9619520000311
或
Figure C9619520000321
配基K用通式IA或IB表示：
其中：
R1，各自独立，代表氢原子或原子序数为20-29、39、42-44或57-83的元素的金属离子，
R2代表氢原子、甲基或乙基，任选地用1-2个羟基或1个羧基取代，
R3代表基团
Figure C9619520000323
R4代表直链的，分枝的，饱和或不饱和C1-C30烷基链，其任选地插有1-10个氧原子，1个亚苯基，1个亚苯氧基和/或任选地被1-5个羟基，1-3个羧基，1个苯基取代，
R5代表氢原子或R4，
U6代表直链的，分枝的，饱和或不饱和C1-C20亚烷基链，其任选地含有1-5个亚氨基，1-3个亚苯基，1-3个亚苯氧基，1-3个亚苯亚氨基，1-5个酰胺基，1-2个酰肼基，1-5个羰基，1-5个乙烯氧基，1个脲基，1个硫脲基，1-2个羧烷亚胺基，1-2个酯基；1-10个氧原子，1-5硫原子和/或1-5个氮原子和/或任选地被1-5个羟基，1-2个巯基，1-5个氧基，1-5个硫，1-3个羧基，1-5个羧烷基，1-5个酯基和/或1-3个氨基取代，其中任选含有的亚苯基可被1-2个羧基，1-2个磺基或1-2个羟基取代，
T代表-CO-α、-NHCO-α或-NHCS-α基，并且
α代表最后一级级联单元W的末端氮原子的键合位置。
作为优选的配合剂基团K，可提及的有在上述式IA中，代表U6的C1-C20，优选为C1-C12亚烷基链含基团-CH2，-CH2NHCO，-NHCOCH2O，NHCOCH2OC6H4，-N(CH2CO2H)，-NHCOCH2C6H4，-NHCSNHC6H4，-CH2OC6H4，-CH2CH2O和/或被基团-COOH，-CH2COOH取代。
可列举下列基团作为U6的例子：-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-C6H4-，-C6H10-，-CH2C6H5-，-CH2NHCOCH2CH(CH2CO2H)-C6H4，-CH2NHCOCH2OCH2-，-CH2NHCOCH2C6H4-，
Figure C9619520000331
-CH2NHCSNH-C6H4-CH(CH2COOH)CH2-，-CH2OC6H4-N(CH2COOH)CH2-，-CH2NHCOCH2OCH2CH2O)4-C6H4-，-CH2O-C6H4-，-CH2CH2-O-CH2CH2-，-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-，
可指出下列基团作为R4的例子：-CH3，-C6H5，-CH2-COOH，-CH2-C6H5，-CH2-O-(CH2CH2-O-)6CH3，-CH2-OH
如果想把本发明的药剂用于NMR诊断中，配合物盐中心离子必须为顺磁性的。特别是原子序号为21-29、42、44和58-70元素的二价或三价离子。例如，适用的离子有铬(III)、铁(II)、钴(II)、镍(II)、铜(II)、镨(III)、钕(III)、钐(III)和钇(III)离子。由于具有非常强的磁矩，特别优选为钆(III)、铽(III)、镝(III)、钬(III)、铒(III)、锰(II)和铁(II)离子。
如果想把本发明的药剂用于放射诊断中，中心离子则需由较高原子序数的元素衍生，以便能充分吸收x-射线。为此已发现含有原子序数为21-29、39、42、44、57-83的元素的中心离子的，有生理相容性的，配合物盐的诊断试剂为适用；例如镧(III)离子以及上面提到的镧系元素离子。
本发明的级联聚合物的配合物至少含有16个上述原子序号元素的离子。
残余酸性氢原子，即未被中心离子取代的氢原子，任选地可用无机和/或有机碱，氨基酸，或氨基酸酰胺的阳离子取代。
适用的无机阳离子有，如锂离子、钾离子、钙离子、镁离子，特别是钠离子。适用的有机碱阳离子有一级、二级、或三级胺，如乙醇胺、二乙醇胺、吗啉、还原葡糖胺、N，N-二甲基还原葡糖胺，特别是N-甲基还原葡糖胺的阳离子。适用的氨基酸的阳离子有，例如赖氨酸、精氨酸、和鸟氨酸，以及其他酸性或中性氨基酸的酰胺的阳离子。
分子量为10,000-80,000D，优选为15,000-40,000D的本发明的化合物，表现出上述所期望的性质。它们含有大数目的、其用途所需的、以稳定形式键合于配合物的金属离子。
它们在高血管通透性的区域如肿瘤中积聚，它们使得对组织灌注成为可能，而且用它们有可能确定组织中的血液体积，选择性缩小舒张时间或血液密度，图示出血管的通透性。而这些生理学数据通过使用细胞外造影剂，如Gd-DTPA[Magnevist(R)]却不能得到。以此它们也可执行现代造影技术核自旋断层的扫描和电子计算机断层扫描的功能：恶性肿瘤的更特征的诊断，在使用抑杀细胞、消炎或血管扩张治疗时的早期治疗监视，下灌注区(如在心肌层中)的早期识别，血管疾病的血管造影术，以及(非菌性或感染性)炎症的早期识别和诊断。
本发明的级联聚合物的配合物也非常适用于(组织间隙或静脉给药)淋巴系造影。
与细胞外造影剂如Gd-DTPA[Magnevist(R)]相比，必须着重提到的另一优点是作为核自旋断层扫描造影剂有更高的效能(更强的驰豫)；这确使诊断所需剂量大大下降。同时，本发明的造影剂可配成血液中的等渗溶液，从而降低了身体的渗透压，这反映出该物质在这方面有降低的毒性(更高的毒性阀值)。更小的剂量和更高的毒性阀值在现代造影技术中使得造影剂的可靠性明显增加。
对比于基于碳水化合物如葡聚糖的大分子造影剂(欧洲专利申请公开No.0 326 226)，如上所述它们通常仅能携带约5％的增强信号的顺磁阳离子，而本发明的聚合物的配合物通常可携带约20％的顺磁阳离子。因此，每摩尔本发明的大分子可产生更强的信号增强，同时相对于基于碳水化合物的造影剂也使得核自旋断层扫描所需的剂量明显减少。
利用本发明的聚合物的配合物可设计和制造出具有均一设定分子量的大分子。因此也有可能，这足够令人感到吃惊，控制大分子的大小使得其足够大而只是缓慢地离开血管空间，但同时又是足够小使得可通过尺寸在300-800的肾毛细血管。
与其他现有技术提到的聚合物相比，本发明的级联聚合物的配合物的特征在于有改善的排泄性能，更高的效能，更好的稳定性，和/或更好的相容性。
本发明的另一好处在于有可能使配合物具有亲水性或亲脂性，大环或开链，低分子量或高分子量的配体。因此使通过化学取代方法控制这些聚合物的配合物的相容性和药代动力学成为了可能。
为制备本发明级联聚合物的配合物，按通式(I’)的化合物
A- {X-[Y-(Z-<W-βw>z)y]x}a    (I’)
其中
A代表基本分枝数为a的含氮级联母核，
X和Y，相互独立，代表直接键联或分枝数为x或y的级联伸长单元，
Z和W，相互独立，代表分枝数为z和w的级联伸长单元，
a代表值为2至12的数，
X、Y、Z和w，相互独立，代表值为1-4的数，并且
β代表最后一级级联伸长单元W的端NH基的键联位置，
条件是至少有两个级联伸长单元不相同并且分枝数的积要保证
16≤a·x·y·z·w≤64与通式为I′A或I′B的配合物或配合剂K’反应
Figure C9619520000371
其中
R1′相互独立，代表氢原子，原子序数为20-29、39、42-44或57-83的元素的金属离子或酸保护基，
R2代表氢原子、甲基或乙基，任选地用1-2个羟基或1个羧基取代，
R3′代表基团
Figure C9619520000381
R4代表直链的，分枝的，饱和或不饱和C1-C30烷基链，其任选地插有1-10个氧原子，1个亚苯基，1个亚苯氧基和/或任选地被1-5个羟基，1-3个羧基，1个苯基取代，
R5代表氢原子或R4
U6代表直链的，分枝的，饱和或不饱和C1-C20亚烷基，其任选地含1-5个亚氨基，1-3个亚苯基，1-3个亚苯氧基，1-3个亚苯亚氨基，1-5个酰胺基，1-2个酰肼基，1-5个羰基，1-5个乙烯氧基，1个脲基，1个硫脲基，1-2个羧烷亚胺基，1-2个酯基；1-10个氧原子，1-5个硫原子和/或1-5个氮原子和/或任选地被1-5个羟基，1-2个巯基，1-5个氧基，1-5个硫，1-3个羧基，1-5个羧烷基，1-5个酯基和/或1-3个氨基取代，其中任选含有的亚苯基可被1-2个羧基，1-2个磺基或1～2个羟基取代，
T’代表一个-C*O、-COOH、-N＝C＝O或-N＝C＝S基，而且
C*O代表活化的羧基，
前题条件是一如果K’代表一个配合物一至少两个(二价离子的情况)或三个(三价金属的情况)取代基R1代表一个上述元素的金属离子，并且任选地其他羧基以其无机和/或有机碱、氨基酸或氨基酸酰胺盐的形式存在，脱去任选存在保护基，所得的级联聚合物一如果K’代表一个配合剂--以现有技术已知的方法与原子序数为20-29、39、42、44或57-83的元素的至少一种金属氧化物或金属盐反应，接着将所得的级联聚合物的配合物中的酸性氢任选地全部或部分用无机和/或有机碱、氨基酸或氨基酸酰胺的阳离子取代，然后在金属配合之前或之后任选地将仍存在的自由端氨基酰化。
本发明的另一方面在于通式为I’A的新化合物
Figure C9619520000391
其中
R1’，相互独立，代表氢原子，原子序数为20-29、39、42-44或57-83的元素的金属离子或酸保护基。
R2代表氢原子、甲基或乙基，任选地用1-2个羟基或1个羧基取代，
R3’代表基团
Figure C9619520000392
R4代表直链的，分枝的，饱和或不饱和C1-C30烷基链，其任选地插有1-10个氧原子，1个亚苯基，1个亚苯氧基和/或任选地被1-5个羟基，1-3个羧基，1个苯基取代，
U6代表直链的，分枝的，饱和或不饱和C1-C20亚烷基，其任选地含1-5个亚氨基，1-3个亚苯基，1-3个亚苯氧基，1-3个亚苯亚氨基，1-5个酰胺基，1-2个酰肼基，1-5个羰基，1-5个乙烯氧基，1个脲基，1个硫脲基，1-2个羧烷亚胺基，1-2个酯基；1-10个氧原子，1-5个硫原子和/或1-5个氮原子和/或任选地被1-5个羟基，1-2个巯基，1-5个氧基，1-5个硫，1-3个羧基，1-5个羧烷基，1-5个酯基和/或1-3个氨基取代，其中任选含有的亚苯基可被1-2个羧基，1-2个磺基或1-2个羟基取代，
T’代表一个-C*O，-COOH，-N＝C＝O或-N＝C＝S基，而且
C*O代表活化的羧基。
它们是制备通式I级联聚合物的配合物的重要中间体。
作为配合物或配合剂K’中的活化羰基C*O的实施例，可提及的有酸酐、对硝基苯酯、N-羟基琥珀酰亚胺的酯、五氟苯酯和酰氯。
用于引入配合剂单元的加成或酰化反应在含所需取代基K的(任选地键合有离去基)或反应可生成所需取代基的底物上进行。
作为加成反应的例子，可提及的有异氰酸酯和异硫氰酸酯的反应，异氰酸酯的反应优选在非质子性溶剂，如THF、二氧六环、DMF、DMSO、二氯甲烷中，温度在0至100℃之间，优选在0至50℃之间进行，任选地添加有机碱如三乙胺、吡啶、二甲基吡啶、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉。异硫氰酸酯的反应通常在溶剂如水或低级醇如甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物，DMF或DMF与水的混合物中，温度在0至100℃之间，优选在0至50℃之间进行，任选地添加有机或无机碱如三乙胺、吡啶、二甲基吡啶、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉，或碱土金属氢氧化物，碱金属氢氧化物，如氢氧化锂、钠、钾、钙，或它们的碳酸盐如碳酸镁。
作为酰化反应的例子，可提及的有本领域技术人员所熟知的游离羧基的反应[如J.P.Greenstein，M.Winitz，Chemistry of the AminoAcids，John Wiley & Sons，N.Y.(1961)，943-945页]。已证明在酰化反应前将羧基转化成活化形式如酸酐、活性酯或酰氯是有利的[如，E.Gross，J.Meienhofer，The Peptides，Academic Press，N.Y.(1979)，Vol.1，PP.65-314；N.F.Albertson，Org.React.12，157(1962)]。
对于与活性酯的反应，可引用本领域技术人员所熟知的文献[如，Houben-Weyl，Methoden organi schen Chemie[有机化学的方法]，GeorgThieme Verlag，Stuttgart，Volume E5(1985)，633]。该反应可按上述的酸酐反应条件进行。但是也可使用非质子溶剂如二氯甲烷、氯仿。
对于酰氯的反应，仅能用非质子溶剂如二氯甲烷、氯仿、甲苯或THF，温度在-20至50℃之间，优选在0至30℃之间的条件下进行。而且也有可引用本领域技术人员所熟知的文献[如，Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart，(1974)，Volume 15/2，355-364页]。
如果R1’代表酸保护基，可适用的有低级烷基，芳基和芳烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基、二苯甲基、三苯甲基、二(对硝基苯基)甲基，以及三烷基硅烷基。
任选地，脱保护按本领域技术人员所熟知的方法进行，如水解、氢解，温度在0℃至50℃之间用含水醇的碱溶液进行的酯的碱皂化反应或对于特丁基酯借助三氟乙酸进行脱除。
任选的被配体或配合物不完合酰化的端氨基可任选地被转化成酰胺或半酰胺。与乙酸酐、琥珀酸酐或二甘醇酸酐的反应可作为实例。
可按如德国专利申请公开说明书34 01 052中公开的方法引入所需的金属离子，将原子序号为20-29、42、44、57-83的元素的金属氧化物或金属盐(如硝酸盐、乙酸盐、碳酸盐、盐酸盐或硫酸盐)溶于或悬浮于水和/或低级醇(如甲醇、乙醇或异丙醇)中，并与等当量的配合剂溶液或悬浮液反应，接着任选地用无机和/或有机碱、氨基酸或氨基酸酰胺的阳离子把酸性基上的酸性氢取代。
所需金属离子的引入可在生成配合剂I′A或I′B步骤，即在与级联聚合物联接前，或在连接上未金属化配体I′A或I′B后进行。
此时，借助如钠、钾、锂、镁或钙的无机碱(如氢氧化物，碳酸盐或碳酸氢盐)和/或有机碱，如一级、二级和三级胺，如乙醇胺、吗啉、还原葡糖胺、N-甲基和N，N-二甲基还原葡糖胺，以及碱性氨基酸如赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸或最初为中性或酸性的氨基酸的酰胺，如马尿酸、甘氨酸乙酰胺进行中和。
为制备中性配合物，例如，可向酸性配合物盐的水溶液或悬浮液中加入足量所需的碱并达到中和点。接着可将所得溶液在真空下蒸干。经常地，有利的方案是向溶液中加入水可混溶的溶剂，如低级醇(甲醇、乙醇、异丙醇及其它)、低级酮(丙酮及其它)、极性醚(四氢呋喃、二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷及其它)，将中性盐沉淀出来，从而得到易于分离和纯化的结晶。已经证明在反应混合物配合过程中尽早地加入所需碱是特别有利的，因而简化了处理步骤。
如果酸性配合物含几个游离酸性基，常常适于制备含无机和有机阳离子作补偿离子的中性混合盐。
例如通过在水悬浮液或溶液中配合剂与生成中心离子元素的氧化物或盐以及中和所需量一半量的有机碱反应，然后将所得配合物分离，任选地进行纯化接着再加入完全中和所需量的无机碱，即可制备中性混合盐。碱加入的顺序也可反过来。
任选地加入酸或碱把pH调至6至8，优选为约为7，并优选地用有合适孔径的膜(如Amicon(R)XM30、Amicon(R)YM10、Amicon(R)YM3)超滤或在如适用的Sephadex(R)凝胶上凝胶过滤，来纯化所得的级联聚合物的配合物。
对于中性配合物，有利的方案常常是用阴离子交换剂如IRA67(OH-型)和任选地添加阳离子交换剂如IRC50(H+型)对聚合配合物作离子组分的分离。
通常带有联接配合剂K’(或其他相应的含金属配合物)所需的带有端氨基的级联聚合物的制备起始于可用商业可得的方法或根据或类似于文献的方法来制备的含氮级联起始物A(H)a。按文献已知的方法[如，J.March，Advanced Organic Chemistry，3rd ed.；John Wiley & Sons，(1985)，364-381]通过对具有所需结构的经保护的胺进行酰化或烷基化反应引入X、Y、Z和W级，该保护的胺具有可键合于级联核的官能团，如羧酸基、异氰酸基、异硫氰酸基或活化羧酸基(如酸酐基、活性酯基酰氯基)或卤代基(如氯代基、溴代基、碘代基)、氮杂环丙烷基、甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基或其他本领域技术人员所熟知的离去基。
要强调的是级联核A和级联伸长单元的区分纯粹是形式上的。不用形式上的级联起始物A(H)a，而是将定义上形成部分级联核的氮原子首先与第一级一起引入，这在合成上是有利的。因此，如在实施例1b)中描述的化合物的合成中，更有利的方案不是用如苄氧羰基氮杂环丙烷烷基化形式上的级联核均苯三甲酸三酰胺(六倍)，而是用二[2-(苄氧羰基氨基)-乙基]-胺与均苯三甲酸三酰氯反应(三倍)。
作为氨基保护基，可提及的有本领域技术人员所熟知的苄氧羰基、特丁氧羰酰基、三氟乙酰基、氟甲氧羰基、苄基和甲酰基[Th.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Group in Organic Syntheses，2nd ed.，John Wiley and Sons(1991)，PP.309-385]。按文献文法脱除这些保护基后，可向分子中引入下一所需级。除了每联一级分两步(烷基化或酰基化和脱保护基)合成各级外，也可仅用两步反应同时引入二个级，如X-[Y]x，或几个级，如X-[Y-(Z)y]x。用胺基为带保护的第二级联伸长胺对具有所需级联伸长单元结构的未保护胺(“级联伸长胺”)进行烷基化或酰化合成这些多级单元。
作为级联起始物通式为A(H)a的化合物可以商品购得或按文献或类似方法[如，Houben-Weyl，Methoden der Org.Chemie，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart(1957)，11/1卷；M.Micheloni等人，Inorg.Chem.(1985)，24，3702；T.J.Atkins等人，Org.Synth.，58卷(1978)，86-98；The Chemistry of Heterocyclic Compounds：J.S.Bradshaw等人，Aza-Crown-Macrocycles，John Wiley & Sons，N.Y.(1993)]制备。在此可引用以下化合物作为例子：
三(氨乙基)胺[如Fluka Chemie[Fluka Chemistry]AG，Switzerland；Aldrich-Chemie[Aldrich Chemistry]，Germany]；
三(氨丙基)胺[如，C.Woerner等人，Angew.Chem.[AppliedChem.]Int.Ed.Engl.(1993).32，1306]；
二乙撑三胺[如，Fluka；Aldrich]；
三乙撑四胺[如，Fluka；Aldrich]；
四乙撑五胺[如，Fluka；Aldrich]；
1，3，5-三(氨甲基)苯[如，T.M.Garrett等人，J.Am.Chem.Soc.(1991)，113，2965]；
均苯三甲酸三酰胺[如，H.Kurihara；Jpn.Kokai Tokyo Koho JP04077481；CA117，162453]；
1，4，7-三氮杂环壬烷[如，Fluka；Aldrich]；
1，4，7，10，13-五氮杂环十五烷[如，K.W.Aston，欧洲专利申请0524 161，CA120，44580]；
1，4，7，10-四氮杂环十二烷[如，Aldrich]；
1，4，8，11-四氮杂环十四烷[如，Fluka；Aldrich]；
1，4，7，10，13，16，19，22，25，28-十氮杂环三十烷[如，A.Andres等人，J.Chem Soc.Dalton Trans.(1993)，3507]；
1，1，1-三(氨甲基)乙烷[如，R.J.Geue等人，Aust.J.Chem.(1983)，36，927]；
三(氨丙基)-硝基甲烷[如，G.R.Newkome等人，Angew.Chem.103，1205(1991)，类似于R.C.Larock，Comprehensive OrganicTransformation，VCH Publishers，N.Y.(1989)，419-420]；
1，3，5，7-金刚烷四羧酸酰胺[如，H.Stetter等人，Tetr.Lett.1967，1841]
1，2-二[苯氧乙烷]-3’，3”，5’，5”-四羧酸酰胺[如，J.P.Collman etal.；J.Am.Chem.Soc.(1988)，110，3477-86，类似实施例1b的说明]；
1，4，7，10，13，16，21，24-八氮杂二环[8.8.8]二十六烷[如，P.H.Smith等人，J.Org.Chem.(1993)，58，7939]。
按照或类似于实验部分或文献已知的方法制备含有上述合成各级所需官能团的级联伸长胺。
作为例子可提及的有：
Nα，Nξ-二-苄氧羰基-赖氨酸-对硝基苯酯[参见实施例1c)的说明]；
HOOC-CH2OCH2CO-N(CH2CH2NH-CO-O-CH2C6H5)2；
HOOC-CH2N(CH2CH2NH-CO-O-CH2C6H5)2；
HOOC-CH2CH2CO-N(CH2CH2NH-COCF3)2[按实施例3a)的说明制备，起始原料为二(三氟乙酰氨乙基)胺而不是二(苄氧羰基氨乙基)胺和琥珀酸酐而不是二甘醇酸酐]；
HOOC-CH2OCH2CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-CO-O-CH2C6H5)2]2[按类似于实施例3a的说明制备]；
O＝C＝N-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-CO-O-CH2C6H5)2]2
Figure C9619520000461
N-苄氧羰基-氮杂环丙烷，按M.Zinic等人，J.Chem.Soc，PerkinTrans1，21-26(1993)制备，N-苄氧羰基-赖氨酸从如Bachem，California购得
Figure C9619520000471
按C.J.Cavallito等人，J.Amer.Chem.Soc.1943，65，2140制备，起始物为N-CO-OCH2C6H5-(2-溴乙基)胺而不是苄氯[A.R.Jacobson等人，J.Med.Chem(1991)，34，2816]。
按照类似于实验部分或文献已知的方法(参见如，欧洲专利申请Nos.0 512 661、0 430 863、0 255 471和0 565 930)制备通式为I’A和I’B的配合物或配合剂。
因此，为进行通式为I’A的化合物的制备，如其中用T”基作为官能团T’的前体，它可指可用上述方法在不影响酸保护基R1’的情况下转化成游离酸官能基的经保护的酸官能基，或指可按文献已知的方法[Th，W.Green，P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，2ndEdition，John Wiley & Sons(1991)，PP.309-385]脱除保护基接着可转变成异氰酸酯或异硫氰酸酯[Methoden der Org.Chemie(Houben-Weyl)，E4，PP.742-749，837-843，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，New York(1983)]的经保护的胺基。这些化合物可按照或类似于实验部分所描述的方法用适当的α-卤代酰胺单烷基化环烯(cyclene)来制备[在非质子溶剂如氯仿中]。
为进行通式为I’B的化合物的制备，例如可采用经保护的酸官能基作为活性羧基-C*O的前体，它可按上述方法在不影响酸保护基R1’的条件下被转化成游离酸官能基并可用文献已知的和上述的方法活化。这些化合物可按照或类似于实验部分所描述的方法制备，例如通式为II的氨基酸衍生物与通式为III的烷基化试剂反应。
其中
R5’与R5含义一样，其中R5中任选含有的羟基或羧基任选地以被保护形式存在，并且
V1为直链或分枝的C1-C6烷基、苄基、三甲基硅烷基、三异丙基硅烷基、2，2，2-三氟乙氧基或2，2，2-三氯乙氧基，其中V1不同于V1”，
Figure C9619520000482
其中
R1”代表保护基，并且
Hal代表卤原子，例如Cl、Br或I，但优选为Cl[也可参见M.A.Williams，H.Rapoport，J.Org.Chem.58，1151(1993)]。
优选的氨基酸衍生物为天然α-氨基酸。
化合物(II)和化合物(III)的反应优选在缓冲的烷基化反应体系中进行，其中使用磷酸盐水溶液作为缓冲剂。反应在pH为7-9，优选为pH为8的条件下进行。缓冲剂的浓度可在0.1-2.5M之间，但优选使用2M磷酸盐缓冲液。烷基化温度可在0至50℃之间，优选温度为室温。
反应在极性溶液，如乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环或1，2-二甲氧基乙烷中进行，优选使用乙腈。
本发明的药剂也可按照本领域已知的方法制备，使用本发明的配合物--任选地添加有植物制剂中常用的添加剂--将其悬浮或溶解于水介质中接着把该悬浮液或溶液任选地消毒。适用的添加剂有，如生理无害的缓冲剂(如，三甲醇氨基甲烷)，和配合剂或弱配合物添加剂(如，二乙撑三胺五乙酸或相应的Ca-级联聚合物的配合物)或者--如果有必要--电解质，如氯化钠或--如果有必要--抗氧剂，如抗坏血酸。
如果希望本发明药剂在水中或生理盐水中的悬浮液或溶液用于胃肠给药或其他目的，将它们与植物制剂中常用的一种或多种辅料[如甲基纤维素、乳糖、甘露醇]和/或表面活性剂[如卵磷脂、Tween(R)、Myrj(R)]和/或校正味觉的调味剂[如精油]混合。
原则上，也有可能不分离配合剂盐制备本发明的药剂。但无论如何在进行螯合反应时要特别小心使得本发明的盐和盐溶液实质上不含有毒性的非配合形式的金属离子。
在制备过程中，如可借助有色指示剂如二甲苯酚黄用控制滴定来确保该要求的实现。因此本发明也涉及制备配合物及其盐的方法。最终的预防措施是对分离的配合物的盐进行纯化。
优选地，本发明的药剂含1μmol-1.3mol/l的配合物盐并且通常剂量为0.0001-5mmol/kg。它们被设计成胃肠和胃肠外给药。本发明的配合物
1.以原子序数为21-29、39、42、44和57-83的元素的离子的配合物形式，用于NMR诊断和放射诊断中；
2.以原子序数为27、29、31、32、37-39、43、49、62、64、70、75和77的元素的离子的配合物形式用于放射诊断和放射治疗中。
本发明的药剂符合核自旋断层扫描用造影剂所需的多种要求。因此，在口服或胃肠外给药后，它们非常适于改善借助核自旋断层扫描的图像，通过增加信号强度体现它们在信息上的价值。另外，它们具有使身体所需外来物质尽可能最少的高效能，和保持研究非侵入性性质所需的良好相容性。
本发明药剂有好的水溶性和低的渗透性，使得有可能制备高浓度溶液，这样，循环系统所负载的体积可控制在合理的限度内，而且与体液的稀释作用相比，即NMR诊断剂必须比NMR谱所要求的水溶性高100至1000倍。另外，本发明的药剂不但在体外有高的稳定性，在体内也有令人震惊的好的稳定性，使得非共价键合于配合物上的离子的释放或交换--离子本身有毒--在该新型造影剂完全排出体外的时间内进行得非常缓慢。
通常，本发明的药剂用作NMR诊断剂的剂量在0.0001-5mmol/Kg，优选为0.005-0.5mmol/Kg。应用具体细节，如在H.-J.Weinmann等人，Am.J.of Roentgenology.142.，619(1984)中有描述。
可用作剂量特别低(低于1mg/Kg体重)的器官特征NMR诊断剂，如诊断肿瘤和心肌梗塞。
而且，本发明的配合物有利于用作体内NMR谱的敏感试剂和位移试剂。
由于其有益的放射性和它们所含配合物好的稳定性，本发明的药剂也适用作放射诊断剂。其应用及剂量的细节描述在如“Radiotracersfor Medical Applications，”CRC Press，Boca Raton，Florida。
用放射性同位素的另一造影方法是正电子发射断层扫描，它使用发射正电子的同位素，如43Sc、44Sc、52Fe、55Co和68Ga(Heiss，W.D.；Phelps，M.E.；Positron Emission Tomography of Brain，SpringerVerlag Berlin，Heidel berg，New York.1983)。
足以令人吃惊地，本发明的化合物也可在没有血脑屏障的区域区分恶性和良性肿瘤。
它们的特性还在于能完全从体内消除，因而具有好的耐受性。
由于本发明的物质在恶性肿瘤上富集(不扩散到正常组织中，但对肿瘤血管有高的通透性)，它们也可有助于恶性肿瘤的放射治疗。后者与仅通过所用同位素的量和种类的相应的诊断不同。其目的是利用高能短波辐射在尽可能短的作用范围内摧毁肿瘤细胞。为此，配合物中含有的金属(如铁或钆)的相互作用与电离辐射(如x-射线)或和中子射线一起使用。由于这种效应，在有金属配合物的点(如肿瘤中)上的辐射剂量明显增加。使用这些金属配合物使得恶性肿瘤组织得到相同辐射剂量的同时大大降低正常组织上的辐射剂量，从而避免了困扰病人的副作用。因此本发明的金属配合物缀合物也适于作恶性肿瘤治疗中的辐射敏化物(如，穆斯鲍尔效应的应用或在中子捕获治疗中)。适用的β-发射离子有，如46Sc、47Sc、48Sc、72Ga、73Ga和90Y。有短半衰期的适用的α-发射离子有，如221Bi，212Bi，213Bi和214Bi，其中优选为212Bi。适用的光子-和电子-发射离子为158Gd，它可用中子捕获法由157Gd制得。
如果把本发明的药剂设计成用于R.L.Mills等人(Nature Vol.336，(1988)，P.787)建议的放射治疗的变体中，中心离子必须从穆斯鲍尔同位素如57Fe或151Eu中衍生。
在本发明治疗药剂的体内给药中，药剂可与一适当载体如血浆或生理常用溶液以及另一蛋白如人血清清蛋白一起给药。这时剂量依赖于细胞无序的类型、所用金属离子的类型和造影方法的类型。
本发明的治疗药剂经胃肠道给药，优选为静脉给药。
放射治疗药剂应用的细节在，如R.W.Kozak等人TIBTEC，October1986，262中有论述。
本发明的药剂十分适于作x-射线造影剂，特别是对于电子计算机断层扫描(CT)，其中特别要强调的是没有用生物化学-药理学研究可检测的已知含碘造影剂的类过敏性反应症状。由于在数字化扣除技术更高管电压的区域中有有益的吸收性能，所以它们特别有用。
通常，作为如类似于泛影酸盐的x-射线造影剂，本发明的药剂用量为0.1-5mmol/Kg，优选为0.25-1mmol/Kg。
x-射线造影剂应用的细节在如Barke，Rontgenkontrastmittel[x-射线造影剂]，G.Thieme，Leipzig(1970)和P.Thurn，E.Bucheler“Einfuhrung in die Rontgendiagnostik[诊断放射学入门]”G.Thimem，Stuttgart，New York(1977)有论述。
通常，已有可能合成开辟诊断和治疗医学新的可能性的新型配合剂、金属配合物和金属配合物盐。
下列实施例用于更详细地解释本发明的目的。
实施例1a)二[2-(苄氧羰基氨基)-乙基]-胺
把51.5g(500mmol)二乙撑三胺和139ml(1mol)三乙胺溶于二氯甲烷中，并在-20℃下混入161g在二氯甲烷中的苄基氰基甲酸酯(Fluka)，接着在室温下搅拌过夜。反应完全后，在排出反应液的过程中蒸发浓缩，残余物溶于乙醚中，有机相用碳酸钠溶液洗并用硫酸钠干燥。滤液混入己烷，滤出沉淀并干燥。
产量：163.4g(理论产率的88％)
元素分析：
计算值：C64.67   H6.78   N11.31
实测值：C64.58   H6.83   N11.28b)N，N，N’，N’，N”，N”-六[2-(苄氧羰基氨基)-乙基]-均苯三甲酸三酰胺
13.27g(50mmol)均苯三甲酸三酰氯(Aldrich)和34.7ml(250mmol)三乙胺溶于二甲基甲酰胺(DMF)中，并在0℃下混入65.0g(175mmol)实施例1a)所述的胺，接着在室温下搅拌过夜。将溶液在真空下蒸发浓缩，残留物用乙酸乙酯在硅胶下色谱分离。
产量：39.4g(理论产率的62％)
元素分析：
计算值：C65.24   H5.95   N9.92
实测值：C65.54   H5.95   N9.87c)Nα，Nξ-二(N，N’-二苄氧羰基-赖氨酰)-赖氨酸，被保护的“三赖氨酸”
3.6g(20mmol)赖氨酸盐酸盐和6.95ml(50mmol)三乙胺溶于DMF中，混入26.8g(50mmol)Nα，Nξ-二苄氧羰基-赖氨酰-对硝基苯酯(Bachem)，并在室温下搅拌2天。反应完全后，真空下蒸发浓缩，残余物溶于乙酸乙酯，并用稀盐酸振摇并分层。有机相用硫酸钠干燥，蒸干溶剂，残余物用乙酸乙酯/乙醇梯度洗脱色谱分离。
产量：10.7g(理论产率的57％)
元素分析：
计算值：C63.94   H6.65   N8.95
实测值：C63.63   H6.69   N8.93d)基于N，N，N’，N’，N”，N”-六[2-(三赖氨酰基氨基)-乙基]-均苯三甲酸三酰胺的完全保护的苄氧羰基-24-聚胺
1.27g(1mmol)实施例1b)所描述的六-苄氧羰基胺溶于冰醋酸溶液中，并在搅拌下混入33％的HBr冰醋酸溶液。60分钟后，用乙醚使初始沉淀完全，用醚洗生成的六胺-溴化氢盐，真空干燥并且未加纯化用于下述的下一步反应。
产量：0.95g(定量)
7.0g(7.5mmol)实施例1C)描述的经保护的“三赖氨酸”，1.2g(7.5mmol)1-羟基苯并三唑和2.4g(7.5mmol)2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲阳离子四氟硼酸盐(TBTU；Peboc Limited，UK)溶于DMF中并搅拌15分钟。接着向该溶液中混入5.16ml(30mmol)N-乙基二异丙基胺和上述0.95g(1mmol)六胺-氢溴酸盐，并在室温下搅拌过夜。反应完全后，真空蒸发浓缩，残余物在硅胶上用乙酸乙酯/乙醇(2∶1)色谱分离。
产量：4.55g(理论产率的76％)
元素分析：
计算值：C64.35   H6.71   N10.52
实测值：C64.08   H6.57   N10.29e)2-溴丙酰甘氨酸-苄酯
把55.9g(326.1mmol)2-溴丙酰氯在0℃下滴加到100g(296.4mmol)甘氨酸苄酯-对甲苯磺酸盐和33.0g(326.1mmol)三乙胺之400ml二氯甲烷溶液中。反应温度不许高于5℃。加完后在0℃下搅拌1小时，接着在室温下搅拌两小时。加入500ml冰水，水相用10％盐酸水溶液调pH为2。分离有机相，用300ml5％苏打水溶液和400ml水各洗一次。有机相用硫酸镁干燥并在真空下蒸干。残余物用异丙醚重结晶。
产量：68.51g(理论产率的75％)的无色结晶粉末
熔点：69-70℃
元素分析：
计算值：C46.76   H7.19   N4.54   Br25.92
实测值：C46.91   H7.28   N4.45   Br25.81f)1-[4-(苄氧羰基)-1-甲基-2-氧-3-氮杂丁基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷
50g(162.2mmol)实施例1e)的目标化合物加到55.8g(324.4mmol)1，4，7，10-四氮杂环十二烷中，溶于600ml氯仿，在室温下搅拌过夜。加入500ml水，分出有机相并每次用400ml水洗二次，有机相用硫酸镁干燥并在真空下蒸干。残余物在硅胶上色谱分离(洗脱溶剂：氯仿/甲醇/25％氨水＝10∶5∶1)。
产量：40.0g[以所用1e)的量计算理论产率的63％]的淡黄色粘稠油状物。
元素分析：
计算值：C61.36   H8.50   N17.89
实测值：C61.54   H8.68   N17.68g)10-[4-(苄氧羰基)-1-甲基-2-氧-3-氮杂丁基]-1，4，7-三(特丁氧羰甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷(溴化钠配合物)
把33g(169mmol)溴乙酸特丁酯加到20g(51.08mmol)实施例1f)的目标化合物和17.91g(169mmol)碳酸钠之300ml乙腈溶液中，在60℃下搅拌24小时。冷至0℃，滤除所形成的盐，蒸干滤液。残余物用硅胶色谱分离(洗脱溶剂：乙酸乙酯/乙醇＝15∶1)。将含产物的洗脱液蒸发浓缩，残余物用异丙醚重结晶。
产量：34.62g(理论产率的81％)的无色结晶粉末
熔点：116-117℃
元素分析：
计算值：C54.54 H7.59 N8.37 Na2.74 Br9.56
实测值：C54.70 H7.65 N8.24 Na2.60 Br9.37h)10-(4-羧基-1-甲基-2-氧-3-氮杂丁基)-1，4，7-三(特丁氧羰甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷(溴化钠配合物)
30g(35.85mmol)实施例1g的目标化合物溶于500ml异丙醇中，加入3g钯催化剂(10％Pd/C)。室温下氢化过夜。滤除催化剂，滤液在真空下蒸干并用丙酮重结晶。
产量：22.75g(理论产率的85％)的无色结晶粉末
熔点：225℃(分解)
元素分析：
计算值：C49.86 H7.69 N9.38 Na3.07 Br10.71
实测值：C49.75 H7.81 N9.25 Na2.94 Br10.58I)基于N，N，N’，N’，N”，N”-六[2-(三赖氨酰氨基)-乙基]-均苯三甲酸三酰胺的24-单体单元N-(5-DO3A-基-4-氧-3-氮杂己酰基)-级联聚酰胺*)
6.0g(1mmol)实施例1d)所述的聚苄氧羰基胺溶于冰醋酸中，并在搅拌下混入33％的溴化氢冰醋酸溶液。3小时后，用乙醚使初始沉淀完全，所得的24-胺-氢溴酸盐用醚洗并在真空下干燥。
35.84(48mmol)上述实施例1h)所述酸溶于DMF中，混入7.35g(48mmol)1-羟基苯并三唑、15.41g(48mmol)TBTU(Peboc Limited，UK)和49.3ml(288mmol)N-乙基二异丙基胺，室温下搅拌20分钟。接着向溶液中混入上述(1mmol)24-胺-氢溴酸盐，在室温下搅拌4天。真空下蒸发浓缩溶液，残留油状物用冰浴冷却并混入三氟乙酸，室温下搅拌过夜接着用乙醚沉淀，沉淀物真空干燥，溶于水中，调pH为7，用YM3 Amicon(R)超滤膜除去低分子量部分，最终将滞留物膜过滤并冻干。
产量：13.5g(理论产率的83％)
H2O含量(Karl-Fischer法)：6.2％
元素分析(以无水物计算)：
计算值：C45.82    H6.09   N15.07   Na10.79
实测值：C45.56    H6.15   N14.80   Na10.52*)DO3A＝1，4，7-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷k)基于N，N，N’，N’，N”，N”-六[2-(三赖氨酰氨基)-乙基]-均苯三甲酸三酰胺的N-(5-DO3A-基-4-氧-3-氮杂己酰基)-级联聚酰胺的24-单体单元-Gd-配合物
8.13g(0.5mmol)上述实施例1i)中描述的聚合剂酸在水中用稀盐酸调pH为3，混入2.17g(6mmol)Gd2O3，在80℃下搅拌30分钟，冷却后调pH为7并用YM3 AMICON(R)超滤膜脱盐。最终滞留物膜过滤并冻干。
产量：8.89g(理论产率的92.1％)
H2O含量(Karl-Fischer法)：9.6％
Gd测定值(AAS法)：19.6％
元素分析(以无水物计算)：
计算值：C40.26   H5.35   N13.24   Gd21.62
实测值：C39.98   H5.51   N13.42   Gd21.37
实施例2a)2-溴丙酰-β-丙氨酸-苯酯
在0℃下把53.65g(313mmol)2-溴丙酰氯滴加到100g(285mmol)β-丙氨酸-苯酯-对甲苯磺酸盐和31.67g(313mmol)三乙胺之400ml二氯甲烷溶液中。反应温度不许超过5℃。滴加完成后，在0℃下搅拌1小时，接着在室温下搅拌2小时。加入500ml冰水，用10％的盐酸水溶液将水相pH调为2。分离有机相，用300ml 5％的盐酸水溶液、300ml5％苏打水溶液和400ml水各洗一次。有机相用硫酸镁干燥，并在真空下蒸干。残余物用异丙醚重结晶。
产量：71.36g(理论产率的78％)的无色结晶粉末
元素分析：
计算值：C48.46  H7.51  N4.35 Br24.80
实测值：C48.29  H7.65  N4.25 Br24.61b)1-[5-(苄氧羰基)-1-甲基-2-氧-3-氮杂戊基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷
把50g(155.2mmol)实施例2a)的目标化合物加到53.32g(310mmol)1，4，7，10-四氮杂环十二烷和600ml氯仿的溶液中，室温下搅拌过夜。加入500ml水，分离有机相，每次用400ml水洗二次。有机相用硫酸镁干燥并在真空下蒸干。残余物用硅胶色谱分离(洗脱溶剂：氯仿/甲醇/25％氨水：10/5/1)。
产量：38.39g[以所用2a)的量计算的理论产率的61％]的淡黄色粘稠油状物。
元素分析：
计算值：C62.20   H8.70   N17.27
实测值：C62.05   H8.81   N17.15c)10-[5-(苄氧羰基)-1-甲基-2-氧-3-氮杂戊基]-1，4，7-三(特丁氧羰甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷(溴化钠配合物)
把31.8g(163mmol)溴乙酸特丁酯加到20g(49.32mmol)实施例2b)的目标化合物和17.28g(163mmol)碳酸钠之300ml乙腈溶液中，在60℃下搅拌24小时。冷至0℃，滤除所形成盐，蒸干滤液。残余物用硅胶色谱分离(洗脱溶剂：乙酸乙酯/乙醇＝10∶1)。将含产物的洗脱液部分蒸发浓缩，残余物用异丙醚重结晶。
产量：31.89g(理论产率的76％)的无色结晶粉末
元素分析：
计算值：C55.05 H7.70  N8.23 Na2.69  Br9.40
实测值：C55.17 H7.85 N8.10 Na2.51  Br9.30d)10-[5-(羧基)-1-甲基-2-氧-3-氮杂戊基]-1，4，7-三(特丁氧羰甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷(溴化钠配合物)
30g(35.26mmol)实施例2c)的目标化合物溶于500ml异丙醇中，加入3g钯催化剂(10％Pd/C)。室温下氢化过夜。滤除催化剂，滤液在真空下蒸干并用丙酮重结晶。
产量：24.41g(理论产率的91％)的无色结晶粉末
元素分析：
计算值：C50.52  H7.82  N9.21 Na3.01 Br10.52
实测值：C50.41  H7.95  N9.10 Na2.91 Br10.37e)基于N，N，N’，N’，N”，N”-六[2-(三赖氨酰氨基)-乙基]-均苯三甲酸三酰胺的24-单体单元N-(6-DO3A-基-5-氧-4-氮杂庚酰基)-级联聚酰胺
6.0g(1mmol)实施例1d)所述的聚苄氧羰基胺溶于冰醋酸中，并在搅拌下混入33％的溴化氢冰醋酸溶液。3小时后，用乙醚使初始沉淀完全，所得24-胺-氢溴酸盐用醚洗，并在真空下干燥。
36.52(48mmol)上述实施例2d)所述酸溶于DMF中，混入7.35g(48mmol)1-羟基苯并三唑，15.41g(48mmol)TBTU(Peboc Limited，UK)和49.3ml(288mmol)N-乙基二异丙基胺，室温下搅拌20分钟。接着向溶液中混入上述(1mmol)24-胺-氢溴酸盐，在室温下搅拌4天。真空下蒸发浓缩溶液，残留油状物用冰浴冷却并混入三氟乙酸，室温下搅拌过夜，接着用乙醚沉淀。沉淀物真空干燥，溶于水中，调pH为7，用YM3 Amicon(R)超滤并膜除去低分子量部分，最终将滞留物膜过滤并冻干。
产量：14.4g(理论产率的85％)
H2O含量(Karl-Fischer法)：8.7％
元素分析(以无水物计算)：
计算值：C46.82   H5.98   N14.79   Na10.59
实测值：C47.04   H6.23   N14.96   Na10.26f)基于N，N，N’，N’，N”，N”-六[2-(三赖氨酰氨基)-乙基]-均苯三甲酸三酰胺的N-(6-DO3A-基-5-氧-4-氮杂庚酰基)-级联聚酰胺的24-单体单元-Gd-配合物
8.5g(0.5mmol)上述实施例2e)中描述的聚合剂酸在水中用稀盐酸调pH为3，混入2.17g(6mmol)Gd2O3，在80℃下搅拌30分钟，冷却后调pH为7并用YM3 AMICON(R)超滤膜脱盐。最终滞留物膜过滤并冻干。
产量：8.50g(理论产率的88％)
H2O含量(Karl-Fischer法)：7.9％
Gd测定值(AAS法)：19.4％
元素分析(以无水物计算)：
计算值：C41.12    H5.52   N12.99   Gd21.21
实测值：C40.86    H5.34   N13.25   Gd20.95
实施例3a)N，N’-二(苄氧羰基)-3-[羧甲氧乙酰基]-3-氮杂戊烷-1，5-二胺
37.14g(100mmol)实施例1a)中描述的二(苄氧羰基-氨乙基)-胺溶于DMF中，在冰浴下混入17.4(150mmol)二甘醇酸酐(JanssenChimica)和21ml(150mmol)三乙胺，并在室温下搅拌过夜。溶液在真空下蒸发浓缩，残余物溶于乙酸乙酯并用稀盐酸振摇并分层。有机相用硫酸钠干燥，滤去干燥剂，加入己烷结晶。
产量：41.4g(理论产率的85％)
元素分析：
计算值：C59.13   H6.00  N8.62
实测值：C58.99   H5.93  N8.70b)N，N’，N”，N'''-四{8-(苄氧羰基氨基)-6-[2-苄氧羰基氨乙基]-5-氧-3-氧杂辛酰基}环烯
345mg(2mmol)1，4，7，10-四氮杂环十二烷(环烯；Fluka)用甲苯回流分水干燥。在室温下把4.88g(10mmol)N，N’-二(苄氧羰基)-3-[羧甲氧乙酰基]-3-氮杂戊烷-1，5-二胺[实施例3a)]的四氢呋喃(THF)的溶液和2.47g(10mmol)2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ；Fluka)加到放冷的环烯甲苯溶液，并搅拌过夜。反应完成后，添加己烷使产物沉淀，倾出溶剂并用THF/己烷重沉淀一次，接着再用THF/甲苯重沉淀一次。真空干燥后得到2.78g(理论产率的68％)的淡黄色固体。
元素分析：
计算值：C60.93  H6.29  N10.93
实测值：C60.68  H6.40  N10.97c)基于由N，N’，N”，N'''-四{8-(苄氧羰基氨基)-6-[2-苄氧羰基氨乙基]-5-氧-3-氧杂辛酰基}环烯制得的Nα，Nξ-二(赖氨酰)-赖氨酸(“三赖氨酸”)缩合的32-胺的经完全保护的苄氧羰基-32-聚胺
2.05g(1mmol)实施例3b)所描述的八-苄氧羰基胺溶于冰醋酸溶液中，并在搅拌下混入33％的HBr冰醋酸溶液。90分钟后，用乙醚使初始沉淀完全，用醚洗生成的八胺-溴化氢盐，真空干燥并且未加纯化用于下述的下一步反应。
产量：1.6g(定量)
9.4g(10mmol)实施例1C)描述的经保护的“三赖氨酸”，1.5g(10mmol)1-羟基苯并三唑和3.2g(10mmol)2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲阳离子四氟硼酸盐(TBTU；Peboc Limited，UK)溶于DMF中并搅拌15分钟。接着向该溶液中混入5.16ml(30mmol)N-乙基二异丙基胺和上述1.6g(1mmol)八胺-氢溴酸盐，并在室温下搅拌过夜。反应完成后，真空蒸发浓缩，残余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(10∶1)色谱分离。
产量：6.0g(理论产率的72％)
元素分析：
计算值：C63.32   H6.76   N10.74
实测值：C62.98   H6.91   N10.43d)基于实施例3c)所述的32-单体单元胺的32-单体单元N-(5-DO3A-基-4-氧-3-氮杂己酰基)-级联聚酰胺
8.35g(1mmol)实施例3c)所述的32-单体单元-苄氧羰基胺溶于冰醋酸中，并在搅拌下混入33％的溴化氢冰醋酸溶液。3小时后，用乙醚使初始沉淀完全，所得32-胺-氢溴酸盐用醚洗并在真空下干燥。
47.8g(64mmol)实施例1h)所述酸溶于DMF中，混入9.8g(64mmol)1-羟基苯并三唑、20.5g(64mmol)TBTU(Peboc Limited，UK)和65.7ml(384mmol)N-乙基二异丙基胺，室温下搅拌20分钟。接着向溶液中混入上述(1mmol)32-胺-氢溴酸盐，在室温下搅拌4天。真空下蒸发浓缩溶液，残留油状物用冰浴冷却并混入三氟乙酸，室温下搅拌过夜，接着用乙醚沉淀。沉淀物真空干燥，溶于水中，调pH为7，用YM3 Amicon(R)超滤膜除去低分子量部分，最终将滞留物膜过滤并冻干。
产量：17.2g(理论产率的76.4％)
H2O含量(Karl-Fischer法)：7.6％
元素分析(以无水物计算)：
计算值：C45.73  H6.12  N15.08  Na10.61
实测值：C45.89  H6.30  N14.84  Na10.31e)基于实施例3c)所述的32-单体单元胺的N-(5-DO3A-基-4-氧-3-氮杂己酰基)-级联聚酰胺的32-单体单元-Gd-配合物
10.4g(0.5mmol)上述实施例3d)中描述的聚合剂酸在水中用稀盐酸调pH为3，混入2.89g(8mmol)Gd2O3，在80℃下搅拌30分钟，冷却后调pH为7，并用YM3 AMICON(R)超滤膜脱盐。最终滞留物膜过滤并冻干。
产量：12.1g(理论产率的91.1％)
H2O含量(Karl-Fischer法)：11.0％
Gd测定值(AAS法)：18.6％
元素分析(以无水物计算)：
计算值：C40.26   H5.39   N13.28   Gd21.30
实测值：C40.10   H5.21   N13.04   Gd21.03
类似地用Yb2(CO3)3制备钇配合物：
元素分析(以无水物计算)：
计算值：C39.42   H5.28  N13.00   Yb22.94
实测值：C39.2 9  H5.40  N12.81   Yb22.65
实施例4a)六甘醇单甲醚-对甲苯磺酸酯
在0℃下把14.3g(75mmol)对甲苯磺酰氯分批加到20g(67.49mmol)六甘醇单甲醚和7.59g(75mmol)三乙胺之200ml氯仿溶液中，接着在该温度下搅拌4小时。在真空下蒸干，残余物用硅胶色谱分离(洗脱溶剂：氯仿/甲醇＝5/1)。
产量：27.67g(理论产率的91％)片状、玻璃状固体
元素分析：
计算值：C53.32   H7.61   S7.12
实测值：C53.15   H7.70   S7.03b)1-苄氧基-5-(苄氧羰基)-2-氯-3-氧-4-氮杂戊烷
在0℃下把76g(326.1mmol)2-氯-3-(苄氧基)-丙酰氯(按照Inorg.Chem.Vol.31；2422，1992制备)滴加到100g(296.4mmol)甘氨酸苄酯-对甲苯磺酸盐和33.0g(326.1mmol)三乙胺之400ml二氯甲烷溶液中，并在该温度下搅拌2小时。加入500ml冰水，用10％的盐酸水溶液将水相pH调为2。分离有机相，用300ml 5％的盐酸水溶液、300ml5％苏打水溶液和400ml水各洗一次。有机相用硫酸镁干燥并在真空下蒸干。残余物用硅胶色谱分离(洗脱溶剂：二氯甲烷/己烷/丙酮＝15/5/1)。
产量：75.07g(理论产率的70％)的淡黄色粘稠油状物
元素分析：
计算值：C63.07   H5.57  N3.87   Cl9.80
实测值：C63.17   H5.65  N3.75   Cl9.63c)1-[4-(苄氧羰基)-1-(苄氧甲基)-2-氧-3-氮杂丁基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷
把70g(193.5mmol)实施例4b)的目标化合物和11.1g(64.5mmol)1，4，7，10-四氮杂环十二烷溶于70ml二甲基甲酰胺中，并在50℃下搅拌2天。在真空下蒸干，向残余物中加入700ml水，并且每次用250ml氯仿萃取2次。有机相用硫酸镁干燥并在真空下蒸干。残余物用硅胶色谱分离(洗脱溶剂：氯仿/甲醇/25％氨水＝10/5/1)。
产量：13.16g[以所用环烯的量计算的理论产率的41％]的无色粘稠油状物。
元素分析：
计算值：C65.17   H7.90   N14.07
实测值：C65.24   H7.77   N14.18d)10-[4-(苄氧羰基)-1-(苄氧甲基)-2-氧-3-氮杂丁基]-1，4，7-三(特丁氧羰甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷(溴化钠配合物)
把16.81g(86.2mmol)溴乙酸特丁酯加到13g(26.12mmol)实施例4c)的目标化合物和9.14g(86.2mmol)碳酸钠之200ml乙腈溶液中，在60℃下搅拌24小时。冷至0℃，滤除所形成盐，蒸干滤液。残余物用硅胶色谱分离(洗脱溶剂：乙酸乙酯/乙醇＝15∶1)。
产量：19.46g(理论产率的79％)的蜡状固体
元素分析：
计算值：C57.32  H7.38 N7.43 Na2.43 Br8.47
实测值：C57.22  H7.51 N7.27 Na2.33 Br8.29e)10-(4-羧基-2-氧-1-羟甲基-3-氮杂丁基)-1，4，7-三(特丁氧羰甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷(溴化钠配合物)
19g(20.15mmol)实施例4d)的目标化合物溶于300ml异丙醇中，加入3g钯催化剂(10％Pd/C)。室温下氢化过夜。滤除催化剂，滤液在真空下蒸干并用丙酮重结晶。
产量：13.06g(理论产率的85％)的无色结晶粉末
元素分析：
计算值：C48.82 H7.53 N9.18 Na3.00  Br10.49
实测值：C48.71 H7.68 N9.03 Na2.81  Br10.23f)10-[4-(苄氧羰基)-1-(羟甲基)-2-氧-3-氮杂丁基]-1，4，7-三(特丁氧羰甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷
把3.42g(20mmol)苄溴加到13g(17.04mmol)实施例4e)的目标化合物和6.11g(18.75mmol)无水碳酸铯之70ml二甲基甲酰胺溶液中，在50℃下搅拌过夜。冷却至0℃，加入700ml水。接着每次用300ml二氯甲烷萃取2次。合并有机相并用水洗2次，无水硫酸镁干燥并在真空蒸干。残余物用硅胶色谱分离(洗脱溶剂：乙酸乙酯/乙醇)。
产量：9.97g(理论产率的78％)的无色粘稠油状物。
元素分析：
计算值：C60.86   H8.47  N9.34
实测值：C60.95   H8.62  N9.21g)10-[4-(苄氧羰酰基)-1-(2，5，8，11，14，17，20-七氧杂二十一酰基)-2-氧-3-氮杂丁基]-1，4，7-三(特丁氧羰甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷
把9.7g(12.93mmol)实施例4f)的目标化合物溶于50mlTHF，在-10℃下加入0.43g(14.22mmol)氢化钠(80％在石蜡油中)。在0℃下搅拌30分钟。接着加入11.65g(25.86mmol)实施例4a)的目标化合物和3.46g(25.86mmol)碘化锂。在室温下搅拌24小时。小心地加入3ml水接着蒸干。残余物用硅胶色谱分离(洗脱溶剂：氯仿/甲醇＝10∶1)。
产量：12.1g(理论产率的91％)的玻璃状固体。
元素分析：
计算值：C59.57   H8.72   N6.81
实测值：C59.65   H8.91   N6.62h)10-[1-(2，5，8，11，14，17，20-七氧杂二十一酰基)-2-氧-3-氮杂-4-(羧基)丁基]-1，4，7-三(特丁氧羰甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷
12g(11.67mmol)实施例4g)的目标化合物溶于300ml异丙醇中，加入2g钯催化剂(10％Pd/C)。室温下氢化过夜。滤除催化剂，滤液在真空下蒸干并用丙酮/异丙醚重结晶。
产量：10.18g(理论产率的93％)的蜡状固体
元素分析：
计算值：C56.33   H8.92   N7.46
实测值：C56.20   H9.03   N7.35i)基于N，N，N’，N’，N”，N”-六[2-(三赖氨酰氨基)-乙基]-均苯三甲酸三酰胺的N-(5-DO3A-基-4-氧-3-氮杂-7，10，13，16，19，22，25-七氧杂-二十一酰基)-级联聚酰胺的24-单体单元-Gd配合物
6.0g(1mmol)实施例1d)所述的24-单体单元-苄氧羰基胺溶于冰醋酸中，并在搅拌下混入33％的溴化氢冰醋酸溶液。3小时后，用乙醚使初始沉淀完全，所得的24-胺-氢溴酸盐用醚洗并在真空下干燥。45.03g(48mmol)上述实施例4h)所述酸溶于DMF中，混入7.35g(48mmol)1-羟基苯并三唑、15.41g(48mmol)TBTU(PebocLimited，UK)和49.3ml(288mmol)N-乙基二异丙基胺，室温下搅拌20分钟。接着向溶液中混入上述(1mmol)24-胺-氢溴酸盐，在室温下搅拌4天。真空下蒸发浓缩溶液，残留油状物用冰浴冷却并混入三氟乙酸，室温下搅拌过夜，接着用乙醚沉淀。沉淀物真空干燥，溶于水中，用稀盐酸调pH为3，混入8.70g(24mmol)Gd2O3，在80℃下搅拌4小时，冷却后调pH为7，并用YM3 AMICON(R)超滤膜去除低分子量部分。最终滞留物膜过滤并冻干。
产量：19.6g(理论产率的73.3％)
H2O含量(Karl-Fischer法)：8.3％
Gd测定值(AAS法)：14.0％
元素分析(以无水物计算)：
计算值：C43.94   H6.38   N9.43   Gd15.39
实测值：C44.27   H6.22   N9.29   Gd15.09
实施例5a)1，7-二(三氟乙酰基)-1，4，7-三氮杂庚烷
在80℃下氮气氛中把113.3g(790mmol)三氟乙酸乙酯滴加到41.14g(390mmol)1，4，7-三氮杂庚烷和350ml四氢呋喃的溶液中。室温下搅拌过夜，在真空下蒸发浓缩。残余油状物用己烷结晶。
产量：115g(理论产率的99.9％)
熔点：68-70℃
元素分析：
计算值：C32.55   H3.76   F38.62   N14.24
实测值：C32.63   H3.75   F38.38   N14.19b)1，7-二(三氟乙酰基)-4-苄氧羰基-1，4，7-三氮杂庚烷
14.75g(50mmol)实施例5a)制备的三氟乙酰化合物和8.3ml(60mmol)的三乙胺溶于120ml二氯甲烷中并冷却至0℃。在搅拌下滴加溶于20ml二氯甲烷的7.5ml(53mmol)氯甲酸苄酯(97％)。室温下搅拌过夜，用蒸馏水萃取所生成的盐，二氯甲烷溶液用硫酸钠干燥，并在真空下蒸干，残余物用乙醚/己烷结晶。
产量：18.40g(理论产率的85.7％)
熔点：131-132℃
元素分析：
计算值：C44.76   H3.99   F26.55    N9.79
实测值：C44.87   H4.03   F26.62    N9.61c)3，9-二(特丁氧羰甲基)-6-苄氧羰基-3，6，9-三氮杂十一烷二羧酸-二-特丁酯
4.29g(10mmol)实施例5a)制备的三氟乙酰化合物溶于30ml乙醇中，并与800mg(20mmol)氢氧化钠和10ml蒸馏水的溶液混合。在室温下搅拌3小时，在真空下浴温为40℃蒸干，残留的水用异丙醇回流分水除去，接着溶于30ml二甲基甲酰胺。加入6.9g(50mmol)的碳酸钾和9.7g(50mmol)溴乙酸特丁酯，使4-苄氧羰基-1，4，7-三氮杂庚烷在室温下烷基化过夜。接着用油泵除去二甲基甲酰胺，残余物在水和二氯甲烷中分配，有机相用硫酸钠干燥，在真空下蒸干，残余物用硅胶色谱分离纯化。目标化合物用乙酸乙酯/己烷洗脱。产品为泡状物。
产量：6.49g(理论产率的93.6％)
元素分析：
计算值：C62.32   H8.57   N6.06
实测值：C62.41   H8.66   N6.01d)3，9-二(特丁氧羰甲基)-3，6，9-三氮杂十一烷二羧酸-二-特丁酯
3.5g(5mmol)实施例5c)制备的化合物溶于100ml乙醇中，加入200mg Pearlman’s催化剂(20％Pd在活性碳上)，进行氢化直至计算量氢气被吸收完全。抽滤除催化剂，滤液在真空下蒸干。目标化合物为白色泡状物。
产量：2.80g(理论产率的99.9％)
元素分析：
计算值：C60.08   H9.54   N7.51
实测值：C60.02   H9.62   N7.56e)3，9-二(特丁氧羰甲基)-6-[1-(乙氧羰基)-乙基]-3，6，9-三氮杂十一烷二羧酸-二-特丁酯
5.60g(10mmol)实施例5d)制备的氨基化合物溶于30ml二甲基甲酰胺中。在室温下加入1.66g(12mmol)的碳酸钾和2.17g(12mmol)2-溴丙酸乙酯，并搅抖过夜。接着将其倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机溶液用硫酸钠干燥，在真空下蒸干，用硅胶色谱分离得到目标化合物。乙酸乙酯/己烷的混合物作为洗脱剂。
产量：4.18g(理论产率的63.4％)
元素分析：
计算值：C60.07   H9.32  N6.37
实测值：C60.18   H9.40  N6.31f)3，9-二(特丁氧羰甲基)-6-[1-(羧基)-乙基]-3，6，9-三氮杂十一烷二羧酸-二-特丁酯
6.60g(10mmol)实施例5e)制备的化合物溶于50ml乙醇中。加入400mg(10mmol)氢氧化钠和5ml蒸馏水的溶液。在50℃下搅拌3小时。通过薄层色谱检测该皂化反应为定量的。在真空下蒸干，微量的水用乙醇共沸除去，接着残余物在40℃下真空干燥。所得目标化合物为白色粉末。残留白色残余物溶于80ml含水乙醇(9∶1)中并在搅拌下与535mg(10mmol)氯化铵和10ml蒸馏剂的溶液混合。在真空下蒸干，在丁醇中可溶的部分被溶出并在真空下再次蒸干。残余物用甲苯萃取。有机相在真空下蒸干，目标化合物为泡状物。
产量：5.35g(理论产率的84.7％)
元素分析：
计算值：C58.93   H9.09   N6.65
实测值：C59.01   H9.16   N6.60g)基于N，N，N’，N’，N”，N”-六[2-(三赖氨酰氨基)-乙基]-均苯三甲酸三酰胺的24-单体单元N-{N，N-二[2-(N，N-二(羧甲基))-氨乙基]-甘氨酰}-级联聚酰胺，钠盐
6.0g(1mmol)实施例1d)所述的聚苄氧羰基胺溶于冰醋酸中并在搅拌下混入33％的溴化氢冰醋酸溶液。3小时后，用乙醚使初始沉淀完全，所得24-胺-氢溴酸盐用醚洗并在真空下干燥。
30.33g(48mmol)上述实施例5f)所述酸溶于DMF中，混入7.35g(48mmol)1-羟基苯并三唑、15.41g(48mmol)TBTU(Peboc Limited，UK)和49.3ml(288mmol)N-乙基二异丙基胺，室温下搅拌20分钟。接着向溶液中混入上述(1mmol)24-胺-氢溴酸盐，在室温下搅拌4天。真空下蒸发浓缩溶液，残留油状物用冰浴冷却并混入三氟乙酸，室温下搅拌过夜接着用乙醚沉淀，沉淀物真空干燥，溶于水中，调pH为7，用YM3 Amicon(R)超滤膜除去低分子量部分，最终将滞留物膜过滤并冻干。
产量：11.0g(理论产率的86.3％)
H2O含量(Karl-Fischer法)：8.2％
元素分析(以无水物计算)：
计算值：C42.87   H5.41   N11.96   Na12.08
实测值：C42.78   H5.66   N12.11   Na11.89h)基于N，N，N’，N’，N”，N”-六[2-(三赖氨酰氨基)-乙基]-均苯三甲酸三酰胺的N-{N，N-二[2-(N，N-二(羧甲基))-氨乙基]-甘氨酰}-级联聚酰胺的24-单体单元-Gd配合物，钠盐
8.13g(0.5mmol)上述实施例5g)中描述的配合剂酸在水中用稀盐酸调pH为3，混入2.17g(6mmol)Gd2O3，在80℃下搅拌30分钟，冷却后调pH为7并用YM3 AMICON(R)超滤膜脱盐。最终滞留物膜过滤并冻干。
产量：8.0g(理论产率的90.5％)
H2O含量(Karl-Fischer法)：7.5％
Gd测定值(AAS法)：21.0％
元素分析(以无水物计算)：
计算值：C35.93 H4.38 N10.03 Gd23.09 Na3.38
实测值：C35.71 H4.65 N9.88  Gd22.84 Na3.50
实施例6a)3，9-二(特丁氧羰甲基)-6-苄氧羰甲基-3，6，9-三氮杂十一烷二酸二特丁酯
把5.60g(10mmol)实施例5d)制备的氨基化合物溶于30ml二甲基甲酰胺中。接着在室温下加入1.66g(12mmol)碳酸钾和2.58(12mmol)溴乙酸苄酯，并搅拌过夜。倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸钠干燥，在真空下蒸干，用硅胶色谱分离得到目标化合物。洗脱剂为乙酸乙酯/己烷。
产量：6.32g(理论产率的89.3％)
元素分析：
计算值：C64.65   H9.00  N5.95
实测值：C64.62   H9.07  N5.90b)3，9-二(特丁氧羰甲基)-6-羧甲基-3，6，9-三氮杂十一烷二酸二特丁酯
7.08(10mmol)实施例6a)制得的苄酯溶于100ml乙醇，并混入0.4gPearlman’s催化剂(Pd20％，C)。氢化至吸收224ml氢气，抽滤除去催化剂，并用乙醇充分洗涤，溶液在真空下蒸干。所得产品为泡状物，用乙醚/己烷重结晶。
产量：6.87g(理论产率的97.3％)
熔点：73-75℃
元素分析：
计算值：C57.85    H9.00   N5.95
实测值：C57.91    H9.11   N6.01c)基于实施例3c)所述的32-单体单元胺的32-单体单元N-{N，N-二[2-(N，N-二(羧甲基))-氨乙基]-甘氨酰}-级联聚酰胺，纳盐
8.35g(1mmol)实施例3c)所述的32-单体单元-苄氧羰基胺溶于冰醋酸中，并在搅拌下混入33％的溴化氢冰醋酸溶液。3小时后，用乙醚使初始沉淀完全，所得32-胺-氢溴酸盐用醚洗并在真空下干燥。
39.5g(64mmol)实施例6b)所述酸溶于DMF中，混入9.8g(64mmol)1-羟基苯并三唑、20.5g(64mmol)TBTU(Peboc Limoited，UK)和65.7ml(384mmol)N-乙基二异丙基胺，室温下搅拌20分钟。接着向溶液中混入上述(1mmol)32-胺-氢溴酸盐，在室温下搅拌4天。真空下蒸发浓缩溶液，残留油状物用冰浴冷却并混入三氟乙酸，室温下搅拌过夜接着用乙醚沉淀。沉淀物真空干燥，溶于水中，调pH为7，用YM3 Amicon(R)超滤并膜除去低分子量部分，最终将滞留物膜过滤并冻干。
产量：15.7g(理论产率的78.6％)
H2O含量(Karl-Fischer法)：9.0％
元素分析(以无水物计算)：
计算值：C41.77   H5.24   N12.33   Na12.14
实测值：C41.49   H5.36   N12.49   Na11.93e)基于实施例3c)所述的32-单体单元胺的N-{N，N-二[2-(N，N-二(羧甲基))-氨乙基]-甘氨酰}-级联聚酰胺的32-单体单元-Gd配合物，钠盐
10.0g(0.5mmol)上述实施例6c)中描述的聚合剂酸在水中用稀盐酸调pH为3，混入2.89g(8mmol)Gd2O3，在80℃下搅拌30分钟，冷却后调pH为7并用YM3 AMICON(R)超滤膜脱盐。最终滞留物膜过滤并冻干。
产量：10.9g(理论产率的90.9％)
H2O含量(Karl-Fischer法)：9.5％
Gd测定值(AAS法)：20.9％
元素分析(以无水物计算)：
计算值：C34.98 H4.24 N10.33 Gd23.19 Na3.39
实测值：C35.20 H4.08 N10.46 Gd22.89 Na3.60与一种细胞外造影剂活体对比实验的实施例
用以下实验显示实施例1k)描述的化合物作为滞留在血液中的造影剂的适用性。
使用五只体重在300-350g的雄性(Schering-SPF)老鼠作为实验动物。在实验前，开腹移开肠子，通过后腹膜用手术针将二边肾血管(动脉+静脉)结扎。接着关闭腹部切口。对每只动物静脉给药0.3ml(各50mmol/l)下列造影剂溶液：实施例1k)的化合物，以下称为化合物1，和类似于欧洲专利申请EP 448 191制备的10-(1-羟甲基-2，3-二羟基丙基)-1，4，7-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，以下称为化合物2，各1等份的混合物。在下列时间用导管从颈动脉取血样，注射后的15、30、45、60、90秒，3、5、10、15分。对所得血样用原子发射光谱法(ICP-AES)以平行的方式测定钆(Gd)和镝(Dy)的浓度。存留于血液中的，注射的造影剂化合物1(Gd)和化合物2(Dy，参考物质)的份数与可用不同标记的相同动物作比较。由于不可能进行肾排泄，血液中浓度的下降仅能归因于分散到血液部分中和扩散到组织间隙中。
结果：与细胞外造影剂化合物2相比化合物1向组织间隙的扩散明显下降(见图1)。
细胞外造影剂(化合物2)很快扩散到体内组织间隙中，在注射后3-5分钟后即达到平衡(此时血液中的浓度恒定)。而与此相反；级联聚合物(化合物1)不仅血液浓度恒定偏高(指较小的分散体积)，而且在整个15分钟的检查时段内未达到平衡(指向有间隙组织的扩散很缓慢)。这说明化合物1具有滞留在血液中的造影剂的行为。肾血管被结扎的鼠(n＝5)血液中Gd(化合物1)和Dy(化合物2)
                   的浓度测定
Figure C9619520000771
图1对兔的MR血管造影的实施例
把实施例1k的化合物用于兔(CH.R.Kisslegg，约4Kg体重)的MR血管造影研究中(Ganzkorper[Whole-Body]MRT System SiemensVision，1.5泰斯拉，FISP 3D；TR：400ms；TE15ms；转换角度(flipangle)：45°；冠状)。
在未用造影剂的图中(见照片)，仅可见一至二条主血管(如，腹主动脉)，并且对比度(这些血管的信号强度SI与背景对比)相对较差。静脉给药50μmol Gd/kg体重实施例1k描述的化合物后，对比度(血管SI/背景SI)显著增强，并且多种在未用造影剂时不可检测的小血管和毛细血管(如，股动、静脉血管，肠系膜尾动，静脉血管，肾动、静脉血管，和肾亚单位动、静脉血管等)也可见到。在豚鼠淋巴结积聚的实施例
对受激的豚鼠(complete Freund’s adjunct；每次在左右的上和下肢肌肉注射0.1ml；在测试物质给药两周前)皮下给药，在随后的30分钟至24小时内检测实施例1k中的本发明化合物以确定在三个连续的淋巴结位置(膝、腹股沟、髂)淋巴结积聚。结果列于下表(借助ICP-AES测定钆淋巴积聚)：
切除淋巴结的时间     在三个连续淋巴结位置中的钆的浓度[μmol/l[％剂量/组织的克数]
    膝     腹股沟       髂       比例
    注射后30min   921μmol/l20.1％     387μmol/l8.5％     215μmol/l4.7％     10∶4.2∶2.3
    注射后90min   659μmol/l14.4％     120μmol/l2.6％     68μmol/l1.5％     10∶1.8∶1.0
    注射后4h   176μmol/l3.9％     79μmol/l1.7％     47μmol/l1.0％     10∶4.5∶2.7
    注射后24h   62μmol/l1.4％     13μmol/l0.3％     28μmol/l0.6％     10∶2.1∶4.5

Claims (13)

1、级联聚合物的配合物，其包含a)通式(I)的配合体
A-(X-[Y-(Z-<W-Kw>z)y]x}a
其中
A代表基本分枝数为a的含氮级联母核，
X和Y相互独立，代表直接键联或分枝数为x或y的级联伸长单元，
Z和w相互独立，代表分枝数为z或w的级联伸长单元，
K代表含配合剂的基团，
a代表值为2-12的数，
X、Y、Z和w相互独立，代表值为1-4的数，
条件是至少有两个级联伸长单元不相同，而且用
16≤a·x·y·z·w≤64
限定分枝的数量，b)至少16个原子序数为20-29、39、42、44或57-83的元素的离子，c)任选的无机和/或有机碱、氨基酸或氨基酸酰胺的阳离子，以及d)任选地酰化的端氨基，其特征在于，键合于最后一级级联伸长单元W上的末端氮原子的配基K为通式为IA或IB的基团：
Figure C9619520000031
其中：
R1各自独立，代表氢原子或原子序数为20-29、39、42-44或57-83的元素的金属离子，
R2代表氢原子、甲基或乙基，任选地用1-2个羟基或1个羧基取代，
R3代表基团
Figure C9619520000033
R4代表直链的，分枝的，饱和或不饱和C1-C30烷基链，其任选地插有1-10个氧原子，1个亚苯基，1个亚苯氧基和/或任选地被1-5个羟基，1-3个羧基，1个苯基取代，
R5代表氢原子或R4，
U6代表直链的，分枝的，饱和或不饱和C1-C20亚烷基，其任选地含有1-5个亚氨基，1-3个亚苯基，1-3个亚苯氧基，1-3个亚苯亚氨基，1-5个酰胺基，1-2个酰肼基，1-5个羰基，1-5个乙烯氧基，1个脲基，1个硫脲基，1-2个羧烷基亚胺基，1-2个酯基；1-10个氧原子，1-5硫原子和/或1-5个氮原子和/或任选地被1-5个羟基，1-2个巯基，1-5个氧基，1-5个硫，1-3个羧基，1-5个羧烷基，1-5个酯基和/或1-3个氨基取代，其中任选含有的亚苯基被1-2个羧基，1-2个磺基或1-2个羟基取代，
T′代表-CO-α、-NHCO-α或-NHCS-α基，并且
α代表最后一级级联单元W的末端氮原子的键合位置。
2、权利要求1中的级联聚合的配合物，其特征在于A代表氮原子，
Figure C9619520000051
或，
Figure C9619520000062
其中m和n为值为1至10的数，p为值为0至10的数，U1代表Q1或E，
U2代表Q2或E，其中
E指基团
    其中
    o为值为1至6的数，
    Q1代表氢原子或Q2
    Q2代表直接键联，
M代表C1-C10亚烷基链，其任选地插有1至3个氧原子和/或任选地用1至2个氧基取代，
R°代表分枝或不分枝的C1-C10烷基、硝基、氨基、羧基或
Figure C9619520000072
其中Q2的个数等于基本分枝数。
3、权利要求1的级联聚合物的配合物，其中级联伸长单元X、Y、Z和W相互独立，代表E，
Figure C9619520000073
Figure C9619520000081
或，
Figure C9619520000082
其中U1代表Q1或E，U2代表Q2或E，其中E指基团
Figure C9619520000083
       其中
       o为值为1至6的数，
       Q1代表氢原子或Q2，
       Q2代表直接键联，
U3代表C1-C20亚烷基链，其任选地可插有1至10个氧原子和/或1至2个-N(CO)q-R2基，1至2个亚苯基和/或1至2个亚苯氧基和/或任选的被1至2个氧基，硫基，羧基，C1-C5烷羧基，C1-C5烷氧基，羟基，C1-C5烷基取代，
q为值为0或1的数，并且
R2代表氢原子、甲基或乙基，任选地被1-2个羟基或1个羧基取代，
L代表氢原子或基团V代表次甲基如果同时U4为直接键联或基团M，U5具有U3含义的一种或者
V代表基团如果同时U4和U5相同，为直接键联或基团M，
M代表C1-C10亚烷基链，其任选地插有1至3个氧原子和/或任选地用1至2个氧基取代。
4、权利要求1的级联聚合物的配合物，其中代表U6的C1-C20亚烷基链包含基团-CH2、-CH2NHCO、-NHCOCH2O、-NHCOCH2OC6H4、-N(CH2CO2H)、-NHCOCH2C6H4、-NHCSNHC6H4、-CH2OC6H4、-CH2CH2O和/或被基团-COOH、-CH2COOH取代。
5、权利要求1的级联聚合物的配合物，其中U6代表-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-C6H4-，-C6H10-，-CH2C6H5-，-CH2NHCOCH2CH(CH2CO2H)-C6H4，-CH2NHCOCH2OCH2-，或-CH2NHCOCH2C6H4-。
6、权利要求3的级联聚合物的配合物，其中级联伸长单元X、Y、Z和W所包含的基团U3代表-CO-、-COCH2OCH2CO-、-COCH2-、-CH2CH2-、-CONHC6H4-、-COCH2CH2CO-、-COCH2-CH2CH2CO-、或-COCH2CH2CH2CH2CO-，
基团U4代表直接键联或-CH2CO-，
基团U5代表直接键联、-(CH2)4-、-CH2CO-、-CH(COOH)-、-CH2OCH2CH2-、-CH2C6H4-、或-CH2-C6H4OCH2CH2-，
基团E代表基团
7、权利要求3的级联聚合物的配合物，其中级联伸长单元X、Y、Z和W相互独立，代表：-CH2CH2NH-；-CH2CH2N<；-COCH(NH-)(CH2)4NH-；-COCH(N<)(CH2)4N<；-COCH2OCH2CON(CH2CH2NH-)2；-COCH2OCH2CON(CH2CH2N<)2；-COCH2N(CH2CH2NH-)2；-COCH2N(CH2CH2N<)2;-COCH2NH-；-COCH2N<；-COCH2CH2CON(CH2CH2NH-)2；-COCH2CH2CON(CH2CH2N<)2；-COCH2OCH2CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2；-COCH2OCH2CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2；-COCH2CH2CO-NH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2；-COCH2CH2CO-NH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2；-CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2；-CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2；-COCH(NH-)CH(COOH)NH-；-COCH(N<)CH(COOH)N<；
Figure C9619520000111
Figure C9619520000121
或
8、权利要求2的级联聚合物的配合物，其中：
m值为1至3，
n值为1至3，
o值为1，
p值为0至3，
M为-CH2、-CO或-CH2CO基团并且
R°为-CH2NU1U2、CH3或NO2基团。
9、含有至少一种权利要求1的级联聚合物的配合物的药剂，任选地复配有植物制剂中常用的添加剂。
10、至少一种权利要求1的级联聚合物的配合物在制备NMR诊断或放射诊断用药剂中的应用。
11、权利要求1的级联聚合物的配合物在制备用于在身体没有血脑屏障的区域中区分良性和恶性肿瘤的药物中的应用。
12、权利要求1-8的级联聚合物的配合物的制备方法，其中按通式(I’)的化合物
A-{X-[Y-(Z-<W-βw>z)y]x}n(I’)，
其中
A代表基本分枝数为a的含氮级联母核，
X和Y相互独立，代表直接键联或分枝数为x或y的级联伸长单元，
Z和W相互独立，代表分枝数为z和w的级联伸长单元，
a代表值为2至12的数，
X、Y、Z和w，相互独立，代表值为1-4的数，并且
β代表最后一级级联伸长单元W的端NH基的键联位置，条件是至少有两个级联伸长单元不相同并且分枝数的积要保证
16≤a·x·y·z·w≤64与通式为I’A或I’B的配合物或配合剂K’反应
其中
R1’相互独立，代表氢原子，原子序数为20-29、39、42-44或57-83的元素的金属离子或酸保护基，
R2代表氢原子、甲基或乙基，任选地用1-2个羟基或1个羧基取代，
R3’代表基团
R4代表直链的，分枝的，饱和或不饱和C1-C30烷基链，其任选地插有1-10个氧原子，1个亚苯基，1个亚苯氧基和/或任选地被1-5个羟基，1-3个羧基，1个苯基取代，
R5代表氢原子或R4，
U6代表直链的，分枝的，饱和或不饱和C1-C20亚烷基，其任选地含1-5个亚氨基，1-3个亚苯基，1-3个亚苯氧基，1-3个亚苯亚氨基，1-5个酰胺基，1-2个酰肼基，1-5个羰基，1-5个乙烯氧基，1个脲基，1个硫脲基，1-2个羧烷基亚胺基，1-2个酯基；1-10个氧原子，1-5个硫原子和/或1-5个氮原子和/或任选地被1-5个羟基，1-2个巯基，1-5个氧基，1-5个硫，1-3个羧基，1-5个羧烷基，1-5个酯基和/或1-3个氨基取代，其中任选含有的亚苯基可被1-2个羧基，1-2个磺基或1-2个羟基取代，
T’代表一个-C*O、-COOH、-N＝C＝O或-N＝C＝S基，而且
C*O代表活化的羧基，
前题条件是--如果K’代表一个配合物--至少两个或三个取代基R1代表上述元素的金属离子，并且任选地其他羧基以其无机和/或无机碱、氨基酸或氨基酸酰胺盐的形式存在，脱去任选存在保护基，所得的级联聚合物--如果K’代表一个配合剂--以现有技术已知的方法与原子序数为20-29、39、42、44或57-83的一种元素的至少一种金属氧化物或金属盐反应，接着将所得的级联聚合物的配合物中的酸性氢任选地全部或部分用无机和/或有机碱、氨基酸或氨基酸酰胺的阳离子取代，并且在金属配合之前或之后任选地将仍存在的自由端氨基酰化。
13、权利要求9的药剂的制备方法，其中把级联聚合物的配合物溶解或悬浮于水或生理盐水中，任选地加入植物制剂中常用的添加剂使其成为适于胃肠道或非胃肠道给药的形式。
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