CZ294951B6 - Komplexy kaskádových polymerů, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující - Google Patents

Komplexy kaskádových polymerů, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ294951B6
CZ294951B6 CZ19983A CZ398A CZ294951B6 CZ 294951 B6 CZ294951 B6 CZ 294951B6 CZ 19983 A CZ19983 A CZ 19983A CZ 398 A CZ398 A CZ 398A CZ 294951 B6 CZ294951 B6 CZ 294951B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
groups
mmol
denotes
group
acid
Prior art date
Application number
CZ19983A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ398A3 (cs
Inventor
Heribert Schmitt-Willich
Johannes Platzek
Bernd Radüchel
Andreas Mühler
Thomas Frenzel
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of CZ398A3 publication Critical patent/CZ398A3/cs
Publication of CZ294951B6 publication Critical patent/CZ294951B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/12—Macromolecular compounds
    • A61K49/124—Macromolecular compounds dendrimers, dendrons, hyperbranched compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/06—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules
    • A61K51/065—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules conjugates with carriers being macromolecules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/76—Metal complexes of amino carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/54—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/001—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof by chemical synthesis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/16—Dendrimers and dendritic polymers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)

Abstract

Řešení se týká komplexů kaskádových polymerů, obsahujících a) komplexotvorné ligandy obecného vzorce I, b) alespoň 16 iontů prvků pořadových čísel 20 až 29, 39, 42, 44 nebo 57 až 83, c) popřípadě kationty anorganických a/nebo organických bází, aminokyselin nebo amidů aminokyselin, jakož i d) popřípadě acylované terminální aminoskupiny, které jsou cennými látkami pro diagnostiku a terapii. Dále se týká způsobu výroby těchto látek, jejich použití a farmaceutických prostředků, tyto látky obsahujících.ŕ

Description

Komplexy kaskádových polymerů, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká nových komplexů kaskádových polymerů, prostředků tyto sloučeniny obsahujících, použití komplexů v diagnostice a terapii, jakož i způsobu výroby těchto sloučenin a prostředků.
Dosavadní stav techniky
Občas klinicky používané kontrastní prostředky pro moderní zobrazující postupy, totiž jadernou spinovou tomografii (MRI) a počítačovou tomografii (CT) [MagnevistR, Pro HanceR, UlstravistR a OmniscanR] se rozptylují v celém extracelulámím prostoru těla (intravasální prostor a interstitium). Tento prostor rozptýlení zahrnuje asi 20 % objemu těla.
Extracelulární MRI-kontrastní prostředky byly klinicky s úspěchem použity nejprve při diagnostice mozkových a spirálních procesů onemocnění, neboť se zde vyskytuje zcela zvláštní situace se zřetelem na regionální prostor rozptýlení. V mozku a v míše nemohou mimobuněčné látky opustit ve zdravé tkání na základě bariéry krev-mozek nitrocévní prostor. Při chorobných procesech s poruchami této bariéry krev-mozek (například maligní nádory, záněty, myelopatická onemocnění a podobně), vznikají uvnitř mozku potom oblasti se zvýšenou propustností (permeabilitou) cév pro tyto mimobuněčné kontrastní látky (Schmiedl a kol., MRI of blood-brain barrier permeability in astrocytic gliomas: application of smáli and large molecular weight contrast media, Magn. Reson. Med. 22: 288, 1991). Využitím tohoto porušení permeability cév může být ve vysokém kontrastu rozeznatelná nemocná tkáň ve srovnání s tkání zdravou.
Kromě mozku a míchy však takováto bariéra permeability pro výše uvedené kontrastní látky neplatí (Canty a kol. First-pass entry of nonionic agent into the myo- cardia extravascular space. Effects on radiographic esti- mate of transit time and blood volume. Circulation 84: 2071, 1991). Tím není obohacení kontrastního činidla již závislé na permeabilitě cév, ale pouze na velikosti mimobuněčného prostoru odpovídajících tkání. Ohraničení cév vzhledem k intertinálnímu prostoru není při použití těchto kontrastních látek možné.
Obzvláště pro zobrazení cév by mělo obzvláštní význam, aby se kontrastní látka rozptýlila výlučně do prostoru cév. Takovýto „blood-pool-agent“ by měl umožňovat za pomoci jaderné spinové tomografie oddělit dobře prokrvenou tkáň od tkáně špatně prokrvené a tím diagnostikovat ischemii. Také tkáň náchylná k infarktu by se měla vymezit na základě své anemie od ostatní zdravé nebo ischemické tkáně, když se použije vasální kontrastní látka. Toto je obzvláště důležité, když jde například o to, rozlišit srdeční infarkt od ischemie.
Dosud se musí většina pacientů, u kterých je podezření na kardiovaskulární onemocnění (tato onemocnění jsou častou příčinou úmrtí v západních průmyslových zemích), podrobit náročnému diagnostickému vyšetření. V angioterapii jsou v současné době využívána rentgenová diagnostika za pomoci jod obsahujících kontrastních látek. Tato vyšetření jsou spojena s různými nevýhodami, například s rizikem zatížení zářením, jakož i s nepříjemnostmi a zatíženími, která především vznikají tím, že jod obsahuje kontrastní látky ve srovnání s NMR-kontrastními látkami musí být použity v podstatě vyšší koncentraci.
Existuje tedy potřeba na NMR-kontrastních činidel, která mohou označovat cévní prostor (blood-pool-agent). Tyto sloučeniny by se měly vyznačovat dobrou snášenlivostí a vysokou účinností (vysoký stupeň signální intenzity při MRI).
- 1 CZ 294951 B6
Přiblížení se k vyřešení alespoň části tohoto problému použitím komplexotvomých činidel, která jsou vázána na makromolekuly nebo biomolekuly, byl dosud úspěšný pouze velmi omezeně.
Tak není například počet paramagnetických center v komplexech, které jsou popsané v Evropských patentových přihláškách EP 0 088 695 a EP 0 150 844, dostatečný pro přijatelnou tvorbu obrazu.
Když se zvyšuje počet potřebných kovových iontů vícenásobným zavedením komplexotvomých jednotek do makromolekulám! biomolekuly, je to spojeno s netolerovatelným ovlivněním afinity a/nebo specifity této biomolekuly (J. Nucl. Med. 24, 1158 (1983)).
Makromolekuly mohou být obecně vhodné jako kontrastní látky pro angiografíi. AlbuminGdDTPA (Radiology 1987; 162: 205) například však vykazuje 24 hodin po intravenózní aplikaci u krys obohacení ve tkáni jater, které činí prakticky 30 % dávky. Kromě toho je za 24 hodin eliminováno pouze 20 % dávky.
Makromolekulám! polylysin-GdDTPA (Evropská patentová přihláška 0 233 619) se ukázal rovněž schopný jako blood-pool-agent. Tato sloučenina se skládá podle podmínek přípravy ze směsi molekul různé velikosti. Při vylučovacích pokusech na krysách mohlo být ukázáno, že tyto makromolekuly jsou vylučovány glomerulární filtrací ledvinami nezměněné. Dle podmínek syntézy může polylysin-GdDTPA ale také obsahovat takové molekuly, které jsou tak veliké, že při glomerulární filtraci kapilárami ledvin projít nemohou a tak v těle zůstávají.
Také byly popsány makromolekulámí kontrastní látky na bázi uhlohydrátů, například dextranu (Evropská patentová přihláška EP 0 326 226). Nevýhoda těchto sloučenin spočívá v tom, že tyto obsahují pouze asi 5 % signál zesilujících paramagnetických kationtů.
V Evropské patentové přihlášce EP 0 430 863 a v DE-OS 43 44 460 popsané polymery představují již krok na cestě k blood-pool-agents, protože již nevykazují charakteristickou heterogenitu pro výše uvažované polymery ve vztahu k velikosti a molekulové hmotnosti molekul. Zůstává však stejné, jako u sloučenin, popsaných Weinerem a kol. v publikaci „Magnetic Resonance in Medicíně“, Januar 1994, str. 1 až 8, stále otevřený požadavek se zřetelem na budoucí úplnou vylučitelnost, snášenlivost a/nebo účinnost.
Vyvstává tedy úkol, připravit pro použití nové diagnostické prostředky, obzvláště pro rozeznání a lokalisaci onemocnění cév, které by neměly uváděné nedostatky. Tento úkol je řešen předloženým vynálezem.
Podstata vynálezu
Bylo zjištěno, že komplexy, které sestávají z dusík obsahujících kaskádových polymerů, opatřených komplexotvotnými ligandy, alespoň 16 iontů prvku s pořadovým číslem 20 až 29, 30, 43, 44 nebo 57 až 83, jakož i popřípadě kationtů anorganických a/nebo organických bází, aminokyselin nebo amidy aminokyselin a které popřípadě obsahují acylované aminoskupiny, jsou překvapivě výborně vhodné pro NMR- a rentgenová diagnostika, bez toho, že by vykazovaly výše uvedené nevýhody.
Předmětem předloženého vynálezu jsou komplexy kaskádových polymerů obecného vzorce I
A-{X-[Y_(Z-/W-Kw/z)y]x}a (I), ve kterém:
A značí dusík obsahující kaskádové jádro bazální multiplicity a,
-2CZ 294951 B6
XaY značí nezávisle na sobě přímou vazbu nebo kaskádovou reprodukční jednotku reprodukční multiplicity x, popřípadě y,
ZaW značí nezávisle na sobě kaskádovou reprodukční jednotku reprodukční multiplicity z, popřípadě w,
K značí zbytek komplexotvomé látky,
a značí číslo 2 až 12 a
x, y, z a w značí nezávisle na sobě číslo 1 až 4, s tím omezením, že alespoň dvě reprodukční jednotky jsou různé a že pro produkt platí multiplicity < a . x . y . z w < 64.
Jako kaskádová jádra A jsou vhodné:
dusíkový atom,
U*
--CH,--CH,—N ήI
CH,CH
II (CHJ.(“A.
N~)~CH,—CH,--N z P u2
N — CH2CH2 —N - ~CH2-CH2 —N — CH2CH2 ---N
\ í 2 \ U I2 / u /
CH2CH2 —N - —CH2-CH2 —N —CH2CH2 '
1 2 u 1 2 u
-4CZ 294951 B6
ve kterém:
man značí čísla 1 až 10, p značí číslo 0 až 10,
U1 značí Q1 nebo E,
U2 značí Q2 nebo E, značí skupinu
-<CH2)o
CHZ
i
přičemž:
o značí číslo 1 až 6,
Q1 značí vodíkový atom nebo Q2 a
Q2 značí přímou vazbu,
M značí alkylenový řetězec s 1 až 10 uhlíkovými atomy, který je popřípadě přerušen 1 až 3 kyslíkovými atomy a/nebo je popřípadě substituovaný 1 až 2 oxoskupinami a
R° značí rozvětvený nebo nerozvětvený alkylový zbytek s 1 až 10 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu karboxylové kyseliny nebo skupinu u1
M—bí
X 2 U , přičemž počet Q2 odpovídá bazální multiplicitě a.
-5CZ 294951 B6
Nejjednodušší případ kaskádového jádra představuje dusíkový atom, jehož tři vazby (bazální multiplicita a = 3) jsou v první „vnitřní vrstvě“ (generace 1) obsazeny třemi reprodukčními jednotkami X, popřípadě Y (když X značí přímou vazbu), popřípadě Z (když X a Y značí přímou vazbu); jinak formulováno : tři vodíkové atomy odpovídajícího kaskádového startéru amoniaku A(H)a = NH3 jsou substituované třemi reprodukčními jednotkami X, popřípadě Y, popřípadě Z. V kaskádovém jádře obsažený počet Q2 dává při tom opět bazální multiplicitu a.
Reprodukční jednotka X, Y, Z a W obsahují skupinu -NQ’Q2, přičemž Q1 značí vodíkový atom nebo Q2 a Q2 značí přímou vazbu. V reprodukční jednotce (například X) obsažený počet Q2 odpovídá reprodukční multiplicitě této jednotky (například x v případě X). Produkt všem multiplicit a.x.y.z.w udává počet v kaskádovém polymeru vázaných komplexotvorných zbytků K. Polymery podle předloženého vynálezu obsahují nejméně 16 a nejvýše 64 zbytků K v molekule, které mohou vázat jeden až maximálně tři (v případě dvojmocných iontů), výhodně jeden iont, prvku výše uvedených pořadových čísel.
Poslední generace, to znamená, že komplexotvorné zbytky K vázaná reprodukční jednotka W, je připojena na K přes NH-skupiny (-ΝΟ'Ο2 s Q1 ve významu vodíkového atomu a Q2 = přímá vazba), zatímco předcházející reprodukční jednotky mohou být navzájem spojené jen přes skupiny -NHQ2 (například acylačními reakcemi), tak také přes skupiny -NQ2Q2 (například alkylačními reakcemi).
Komplexy kaskádových polymerů podle předloženého vynálezu mají maximálně 10 generací (to znamená, že může být přítomna více než pouze jedna reprodukční jednotka X, Y a Z v molekule), výhodně jsou však 2 až 4 generace, přičemž alespoň dvě z reprodukčních jednotek v molekule jsou různé.
Jako výhodná kaskádová jádra A je možno uvést taková, která spadají pod výše uvedené obecné vzorce, když m značí čísla 1 až 3, obzvláště číslo1, n značí čísla 1 až 3, obzvláště číslo1, p značí číslo 0 až 3, obzvláště číslo1, o značí číslo1,
M značí skupinu -CH2-, -CO- nebo -CH2CO- a
R° značí skupinu -CH2NU‘U2, -CH3 nebo -NO2.
Jako další výhodné kaskádové startéry A(H)a je možno například uvést:
(v závorce je uvedena bazální multiplicita a, udaná pro případ následující monosubstituce, popřípadě disubstituce, sloužící pro stavbu následujících generací) tris(aminoethyl)amin tris(aminopropyl)amin diethylentriamin triethylentriamin tetraethylenpentamin
1,3,5-tris(aminomethyl)benzen triamid kyseliny trimesinové
1,4,7-triazacyklononan
1,4,7,10-tetraazacyklododekan
1,4,7,10,13-pentaazacyklopentadekan (a=6, popř. 3); (a=6, popř. 3); (a=5, popř. 3); (a=6, popř. 4);
(a=7, popř. 5); (a=6, popř. 3);
(a=6, popř. 3); (a=3);
(a=4);
(a=5);
-6CZ 294951 B6
1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan
1,4,7,10,13,16-hexaazacyklooktadekan
1,4,7,10,13,16,19,22,25,28-deaazacyklotriakontan tetrakis(aminomethyl)methan
1,1, l-tris(aminomethyl)ethan tris(aminopropyl)-nitromethan
2,4,6-triamino-l ,3,5-triazin amid kyseliny 1,3,5,7-adamantantetrakarboxylové amid kyseliny l,3',5,5'-difenylethertetrakarboxylové amid kyseliny 1,2-bis[fenoxyethan]-3',3,5',5-tetrakarboxylové
1,4,7,10, 13,16,21,24-oktaazabicyklo[8,8,8]hexakosan (a=4);
(a=6);
(a=10);
(a=8, popř. 4); (a=6, popř. 3); (a=6, popř. 3); (a=6, popř. 3); (a=8, popř. 4); (a=8, popř. 4); (a=8, popř. 4); (a=6).
Je třeba poukázat na to, že definice jako kaskádové jádro A a tím dělení kaskádového jádra a první reprodukční jednotky je čistě formální a tím může být zvolená nezávisle na skutečné syntetické stavbě požadovaných komplexů kaskádových polymerů. Tak se může považovat například v příkladě 4 použitý tris(aminoethyl)amin jak samotný jako kaskádové jádro A (viz jako první pro A uvedený obecný vzorec, kde m=n=p=l, U1=E s o=l a U1=U2=Q2), ale také jako dusíkový atom (= asádové jádro A), který má jako první generace tři reprodukční jednotky vzorce
CH2 —CH2 —N
(viz definice E).
Kaskádové reprodukční jednotky X, Y, Z a W jsou nezávisle na sobě určené vzorci
E,
U—N
u—V
přičemž:
U1 značí Q1 nebo E,
U2 značí Q2 nebo E, přičemž značí skupinu přičemž:
o značí číslo 1 až 6,
Q1 značí vodíkový atom nebo Q2 a
Q2 značí přímou vazbu,
U3 značí alkylenový řetězec s 1 až 20 uhlíkovými atomy, který je popřípadě přerušen 1 až 10 atomy kyslíku a/nebo jednou až dvěma skupinami -N(CO)q-R2, jedním až dvěma fenylenovými a/nebo jedním až dvěma fenylenoxylovými zbytky a/nebo je popřípadě substituovaný jednou až dvěma oxoskupinami, thiooxoskupinami, karboxyskupinami, alkylkarboxyskupinami s 1 až 5 uhlíkovými v alkylu, alkoxyskupinami s 1 až 5 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinami nebo alkylovými skupinami s 1 až 5 uhlíkovými atomy, přičemž q značí číslo 0 nebo 1 a
R značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná 1 až 2 hydroxyskupinami nebo jednou karboxylovou skupinou,
L značí vodíkový atom nebo skupinu
-8CZ 294951 B6 značí methinovou skupinu =CH, když současně U4 značí přímou vazbu nebo skupinu M a U5 má význam skupiny U3, nebo značí skupinu když současně U4 a U5 jsou identické a značí přímou vazbu nebo skupinu M.
Výhodné kaskádové reprodukční jednotky X, Y, Z a W jsou takové, u kterých ve výše uvedených obecných vzorcích značí:
zbytek U3 skupiny -CO, -COCH2OCH2CO-, -COCH2-, -CH2CH2-, -CONHC6H4-,
-COCH2CH2CO-, -COCH2-CH2CH2CO-, -COCH2CH2CH2CH2CO-, zbytek U4 přímou vazbu nebo skupinu -CH2CO-, zbytek U5 přímou vazbu nebo skupinu -(CH2)4-, -CH2CO-, -CH(COOH)-, CH2OCH2CH2-CH2C6H4- -CH2-C6H4OCH2CH2- a zbytek E skupinu
CH,—CH,—N
Jako příklady uvedených kaskádových produkčních jednotek X, Y, Za W, je možnou vést: -CH2CH2NH-; -CH2CH2N<; -COCH(NH-) (CH2)4NH-;
-COCH(N<)(CH2)4N<; -COCH2OCH2CON(CH2CH2NH-)2;
-COCH2OCH2CON(CH2CH2N<)2; -COCH2N(CH2CH2NH-)2;
-COCH2N(CH2CH2N<)2; -COCH2NH-; -COCH2N<;
-COCH2CH2CON(CH2CH2NH-)2;-COCH2CH2CON(CH2CH2N<)2; -COCH2OCH2CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2;
-COCH2OCH2CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2;
-COCH2OCH2CO-NH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2;
-9CZ 294951 B6
-COCH2OCH2CO-NH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2;
-CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2;
-CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2; -COCH(NH-)CH(COOH)NH-;
-COCH(N<)CH(COOH)N<;
-COCH2OCH2CONH
CON(CH2CH2NH-)2
CON(CH2CH2NH-)2
-COCH2OCH2CONH
CON(CH2CH2N<)2
CON(CH2CH2N<)2
-CON
CON(CH2CH2NH-)2
-CONH
CON(CH2CH2NH-)2
CON(CH2CH2N<)2
CON(CH2CH2N<)2
- 10CZ 294951 B6
-coch2ch2conh
CON(CH2CH2NH-)2
CON(CH2CH2NH-)2
-coch2ch2conh
CON(CH2CH2N<)2
CON(CH2CH2N<)2
O(CH2CH2 O)2CH2 ch2 nh-
O(CH2CH2O)2CH2CH2N<
O(CHaCH2O)2CHaCH2N<
O(CH2CH2 O)2CH2CH2N<
-11 CZ 294951 B6
Komplexotvorné zbytky K jsou popsané obecnými vzorci Ia a Ib:
ch2 chfČcoor
Rs
R*OOC-H2C CH-CO-a9
I I'
N — CH2CH. — N’CH2CH2H
R*OOGH?C
CHrC OOfť (IB), ve kterých:
R1 značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo ekvivalent kovového iontu požadovaného čísla 20 až 29, 39, 42 až 44 nebo 57 až 83,
R2 značí vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná 1 až 2 hydroxyskupinami nebo jednu karboxyskupinou,
R3 značí skupinu
U6 značí přímou, rozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 20 uhlíkovými atomy, obsahující popřípadě 1 až 5 iminoskupin, 1 až 3 fenylenové skupiny, 1 až 3 fenylenoxyskupiny, 1 až 3 fenyleniminoskupiny, 1 až 5 amidoskupin, 1 až 2 hydrazidové skupiny, 1 až 5 karbonylových skupin, 1 až 5 ethylenoxyskupin, jednu močovinovou skupinu, jednu thiomočovinovou skupinu, 1 až 2 karboxyalkyliminoskupiny, 1 až 2 esterové skupiny, 1 až 10 kyslíkových atomů, 1 až 5 atomů síry a/nebo 1 až 5 dusíkových atomů a/nebo popřípadě
- 12CZ 294951 B6 substituovanou 1 až 5 hydroxyskupinami, 1 až 2 merkaptoskupinami, 1 až 5 oxoskupinami, 1 až 5 thioxoskupinami, 1 až 3 karboxyskupinami, 1 až 5 karboxyalkylovými skupinami, 1 až 5 esterovými skupinami a/nebo 1 až 3 aminoskupinami, přičemž popřípadě obsažené fenylenové skupiny mohou být substituované 1 až 2 karboxyskupinami, 1 až 2 sulfonovými skupinami nebo 1 až 2 hydroxyskupinami,
T značí skupinu -CO-α, -NHCO-a nebo -NHCS-a a a značí vazebné místo na terminálním dusíkovém atomu poslední generace, reprodukční jednotky W.
Jako výhodné komplexotvomé zbytky Kje možno uvést takové, u kterých ve výše uvedeném vzorci IA obsahuje alkylenový řetězec s 1 až 20 uhlíkovými atomy, výhodně s 1 až 12 uhlíkovými atomy, ve významu U6 skupiny
-CH2-, -CH2NHCO-, -NHCOCH2O-, -NHCOCH2OC6H4-, -N(CH2CO2H)-, -NHCOCH2C6H4, -NHCSNHCeH4-, -CH2OC6H4-, CH2-CH2O_, a/nebo je substituován skupinami -COOH, -CH2COOH.
Jako příklady pro U6 je možno uvést následující skupiny:
-ch2- -ch2ch2-, -ch2ch2ch2-, -c6h4-, -c6h10-, ch2c6h5-, -CH2NHCOCH2CH(CH2CO2H)-C6H4-,
-ch2nhcoch2och2-ch2nhcoch2c6h4-,
-CH2NHCSNH-C6H4-CH(CH2COOH)CH2-,
-CH2OC6H4-N(CH2COOH)CH2-, -CH2NHCOCH2O(CH2CH2O)4-C6H4-,
-ch2o-c6h4-,
-CH2CH2-O-CH2CH2-,-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-,
Jako příklady pro substituent R4 je možno uvést následující skupiny:
-CH3, -c6h5, -ch2-cooh,
-ch2c6h5, -CH2-O-(CH2CH2-O-)6CH3, -ch2-oh.
Když je prostředek podle předloženého vynálezu určen pro použití v NMR-diagnostice, tak musí být centrální iont komplexní soli paramagnetický. Toto jsou obzvláště dvojmocné a trojmocné
- 13 CZ 294951 B6 ionty prvků pořadových čísel 21 až 29, 42, 44 a 58 až 70. Vhodné ionty jsou například chromité, železnaté, kobaltnaté, nikelnaté, měďnaté, praseodymité, neodymité, samarité a yterbité. Kvůli svému velmi silnému magnetickému momentu jsou obzvláště výhodné ionty gadolinité, terbité, dysprosité, holmité, erbité, manganaté a železité.
Když je prostředek podle předloženého vynálezu určen pro použití v rentgenové diagnostice, tak musí být centrální iont odvozen od prvků vyšších pořadových čísel, aby se dosáhlo dostatečné absorpce rentgenových paprsků. Bylo zjištěno, že k tomuto účelu jsou vhodné diagnostické prostředky, které obsahují fyziologicky přijatelnou komplexní sůl s centrálním iontem z prvků pořadových čísel 21 až 29, 39, 42, 44 a 57 až 83; toto je například iont lanthanitý a výše zvědění ionty řady lanthanidů.
Komplexy kaskádových polymerů podle předloženého vynálezu obsahují alespoň 16 iontů výše uvedeného pořadového čísla.
Zbytkové kyselé vodíkové atomy, to znamená takové, které nebyly substituované centrálním iontem, mohou být zcela nebo částečně nahrazeny kationty anorganických a/nebo organických bází, aminokyselin nebo amidů aminokyselin.
Vhodné anorganické kationty jsou například ionty lithné, draselné, vápenaté, hořečnaté a obzvláště sodné. Vhodné kationty organických bází jsou mimo jiné kationty primárních sekundárních nebo terciárních aminů, jako je například ethanolamin, diethanolamin, morfolin, glukamin, Ν,Ν-dimethylglukamin a obzvláště N-methylglukamin. Vhodné kationty aminokyselin jsou například kationty lysinu, argininu a omithinu, jakož i amidů jinak kyselých nebo neutrálních aminokyselin.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu, které mají molekulovou hmotnost 10 000 až 80 000 H, výhodně 15 000 až 40 000 H, mají již zmiňované požadované vlastnosti. Obsahují pro svoje použití potřebný velký počet kovových iontů, stabilně vázaných v komplexu.
Obohacují se v oblastech se zvýšenou permeabilitou cév, například v tumorech, dovolují vysátí přes perfuzi tkání, dávají možnost stanovit objem krve ve tkáních, zkracují selektivně relaxační doby, popřípadě density krve a dovolují obrazově znázornit permeabilitu krevního řečiště. Takovéto fyziologické informace se dávají získat použitím extrucelulárních kontrastních látek, jako je například Gd-DTPA [MagnevistRJ. Z těchto hledisek vyplývají také oblasti použití při moderních obraz poskytujících postupech jaderné spinové tomografie a počítačové tomografie : specifická diagnóza maligních tumorů, brzká kontrola terapie při cytostatickém antiflogistické nebo vasodilatativní terapii, brzké rozeznání minimálně perfundovaných oblastí (například v myokardu), angio-grafie při cévních onemocněních a rozpoznání a giagnóza (sterilních nebo infekčních) zánět.
Komplexy kaskádových polymerů podle předloženého vynálezu jsou také výborně vhodné pro (interstitielní a intravenózní) lymfografii.
Jako další výhody ve srovnání s extracelulámími kontrastními látkami, jako je například GdDTPA [MagnevisÚ], je třeba vyzdvihnout vyšší efektivitu jako kontrastního prostředku pro jadernou spinovou tomografii (vyšší relaxivita), což vede k podstatné redukci diagnosticky potřebné dávky. Současně se mohou kontrastní činidla podle předloženého vynálezu formulovat jako roztoky izoosmolárně ke krvi a snižovat tím osmotické zatížení těla,což se odráží ve snížené toxicitě substance (vyšší práh toxicity). Nepatrné dávky a vyšší práh toxicity vedou k sugnifikantnímu zvýšení bezpečnosti použití kontrastních činidel při moderních obraz poskytujících metodách.
Ve srovnání s makromolekulárními kontrastními činidly na bázi uhlohydrátů, například dextranu (EP 0 326 226), které nesou, jak již bylo uvažováno, zpravidla pouze asi 5 % signál zesilujícího
- 14CZ 294951 B6 paramagnetického kationtu, mají komplexy polymerů podle předloženého vynálezu obsah zpravidla asi 20 % paramagnetického kationtu. Tím způsobují makromolekuly podle předloženého vynálezu pro molekulu podstatně vyšší zesílení signálu, což současně vede ktomu, že dávka, která je potřebná pro jadernou spinovou tomografii je ve srovnání s dávkou makromolekulámího kontrastního činidla na bázi uhlohydrátů podstatně nižší.
Pomocí komplexů polymerů podle předloženého vynálezu je umožněno konstruovat a vyrobit makromolekuly tak, aby měly jednotně definovanou molekulovou hmotnost. Je tím překvapivě možné řídit velikost makromolekul tak, aby tyto byly dostatečně veliké, že mohou opouštět vasální prostor pouze pomalu, ale aby byly současně dostatečně malé, aby mohly ještě prostupovat kapilárami ledvin, které mají velikost 300 až 800 A.
Ve srovnání s jinými uvažovanými polymerními sloučeninami podle stavu techniky se vyznačují komplexy kaskádových polymerů podle předloženého vynálezu zlepšenou schopností vylučování, vyšší účinností, větší stabilitou a/nebo lepší přijatelností.
Další výhoda předloženého vynálezu spočívá v tom, že nyní byly dány k dispozici komplexy s ligandy hydrofílními nebo lipofílními, makrocyklickými nebo s otevřenými řetězcem, nízkomolekulární nebo vysokomolekulámími. Tím je dána možnost řídit snášenlivost a farmakokinetiku těchto komplexů polymerů chemickou substitucí.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby komplexů kaskádových polymerů, jehož podstata spočívá v tom, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce Γ
A-{X-[Y-(Z-/W-pw/z)y]x}a (I') ve kterém
A značí dusík obsahující kaskádové jádro bazální multiplicity a,
X a Y značí nezávisle na sobě přímou vazbu nebo kaskádovou reprodukční jednotku reprodukční multiplicity x, popřípadě y,
Z a W značí nezávisle na sobě kaskádovou reprodukční jednotku reprodukční multiplicity z, popřípadě w, a značí číslo 2 až 12, x, y, z a w značí nezávisle na sobě číslo 1 až 4 a β značí vázané místo terminálních NH-skupin poslední generace reprodukční jednotky
W, s tím omezením že alespoň dvě reprodukční jednotky jsou různé a že pro produkt platí multiplicity < a. x. y. z. w < 64, s komplexem nebo komplexotvornou látkou K' obecného vzorce TA nebo ΓΒ
- 15 CZ 294951 B6
N
<ρ
N —*CH2 —CHa
CK2 ch2
N (ΙΆ),
A .·
CHR 430 OR •chr2-coor ť
R<'ooc-H2c CH-C*O- CHrCOORť
N —-CHjCHj N-CHjCH,---N r’*OOC-H2C CHj,-C OCR1* (1'81, přičemž:
R1 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, ekvivalent iontu kovu pořadového čísla 20 až 29, 39, 42 až 44 nebo 57 až 83, nebo ochrannou skupinu kyseliny,
R2 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná jednou nebo dvěma hydroxyskupinami nebo jednou karboxyskupinou,
R4 R2
-CO-N-U6-T’
R3 značí skupinu přičemž
R4 značí přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený alkylový řetězec, který je popřípadě přerušen 1 až 10 kyslíkovými atomy, jednou fenylenovou nebo jednou fenylenoxyskupinou a/nebo je popřípadě substituovaný 1 až 5 hydroxyskupinami, 1 až 3 karboxyskupinami nebo jednou fenylovou skupinou,
U6 značí přímou nebo rozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou alkylenovou skupinu s 1 až 20 uhlíkovými atomy, popřípadě obsahující 1 až 5 iminoskupin, 1 až 3 fenylenové skupiny, 1 až 3 fenoxyskupiny, 1 až 3 fenyleniminoskupiny, 1 až 5 amidoskupin, 1 až 2 hydrazidové skupiny, 1 až 5 karbonylových skupin, 1 až 5 ethylenoxyskupin, 1 močovinovou skupinu, 1 thiomočovinovou skupinu, 1 až 2 karboxyalkyliminoskupiny, 1 až 2 esterové skupiny, 1 až 10 kyslíkových atomů, 1 až 5 atomů síry a/nebo 1 až 5 dusíkových atomů a/nebo popřípadě substituovanou 1 až 5 hydroxyskupinami, 1 až 2 merkaptoskupinami, 1 až 5 oxo
- 16CZ 294951 B6 skupinami, 1 až 2 merkaptoskupinami, 1 až 5 oxoskupinami, 1 až 5 thioxoskupinami, 1 až 3 karboxyskupinami, 1 až 5 karboxyalkylovými skupinami, 1 až 5 esterovými skupinami a/nebo 1 až 3 aminoskupinami, přičemž popřípadě přítomné fenylenové skupiny mohou být substituované 1 až 2 karboxyskupinami, 1 až 2 sulfonovými skupinami nebo 1 až 2 hydroxyskupinami, a
T značí skupinu -C*O, -COOH, -N=C=O nebo -N=C=S,
R5 značí vodíkový atom nebo skupinu R4 a
C*O značí aktivovanou karboxylovou skupinu, s tím omezením, že pokud K' značí komplex, alespoň dva (u dvojmocných kovů), popřípadě tři (u trojmocných kovů) ze substituentů R1 značí ekvivalent kovového iontu výše uvedených prvků a že se zde vyskytuje podle potřeby další karboxylové skupiny ve formě svých solí s anorganickými a/nebo organickými bázemi, aminokyselinami nebo amidy aminokyselin, popřípadě přítomné ochranné skupiny se odštěpí, takto získané kaskádové polymery - pokud K' značí komplexotvornou látku - se o sobě známým způsobem nechají reagovat s alespoň jedním oxidem kovu nebo solí kovu prvky pořadového čísla 20 až 29, 39, 42, 44 nebo 57 až 83 a popřípadě se potom v takto získaných komplexech kaskádových polymerů ještě přítomné kyselé vodíkové atomy zcela nebo částečně substituují kationty anorganických a/nebo organických bází, aminokyselion nebo amidů aminokyselin a popřípadě se ještě přítomné terminální aminoskupiny podle potřeby - před nebo po komplexaci kovem - acylují.
Dalším předmětem předloženého vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce ΓΑ r a X
R OOC-R HC / XN—CH2— CH2 — N
I ch2
CH2 ch2
CHI fq —CH2—CH2 — N
CHR2-COOR ^CHF^-COOR
0‘A), ve kterém:
R1 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, ekvivalent iontu kovu pořadového čísla 20 až 29, 39, 42 až 44 nebo 57 až 83, nebo ochrannou skupinu kyseliny,
R2 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná jednou nebo dvěma hydroxyskupinami nebo jednou karboxyskupinou,
- 17CZ 294951 B6
značí skupinu
R4 R2
-CH-CO-N-U6-T’ přičemž,
R4 značí přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený alkylový řetězec, který je popřípadě přerušen 1 až 10 kyslíkovými atomy, jednou fenylenovou nebo jednou fenylenoxyskupinou a/nebo je popřípadě substituovaný 1 až 5 hydroxyskupinami, 1 až 3 karboxyskupinami nebo jednou fenylovou skupinou,
U6 značí přímou nebo rozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou alkylenovou skupinu s 1 až 20 uhlíkovými atomy, popřípadě obsahující 1 až 5 iminoskupin, 1 až 3 fenylenové skupiny, 1 až 3 fenoxyskupiny, 1 až 3 fenyleniminoskupiny, 1 až 5 amidoskupin, 1 až 2 hydrazidové skupiny, 1 až 5 karbonylových skupin, 1 až 5 ethylenoxyskupin, 1 močovinovou skupinu, 1 thiomočovinovou skupinu, 1 až 2 karboxyalkyliminoskupiny, 1 až 2 esterové skupiny, 1 až 10 kyslíkových atomů, 1 až 5 atomů síry a/nebo 1 až 5 dusíkových atomů a/nebo popřípadě substituovanou 1 až 5 hydroxyskupinami 1 až 2 merkaptoskupinami, 1 až 5 oxoskupinami, 1 až 5 thioxoskupinami, 1 až 3 karboxoskupinami, 1 až 5 thioxoskupinami, 1 až 3 karboxyskupinami, 1 až 5 karboxyalkylovými skupinami, 1 až 5 esterovými skupinami a/nebo 1 až 3 aminoskupinami, přičemž popřípadě přítomné fenylenové skupiny mohou být substituované 1 až 2 karboxyskupinami, 1 až 2 sulfonovými skupinami nebo 1 až 2 hydroxyskupinami, a
T značí skupinu -C*O, -COOH, -N=C=O nebo -N=C=S,
R5 značí vodíkový atom nebo skupinu R4 a
C*O značí aktivovanou karboxylovou skupinu.
Tyto sloučeniny slouží jako důležité meziprodukty pro výrobu komplexů kaskádových polymerů obecného vzorce I.
Jako příklady aktivovaných karbonylových skupin C*O v komplexech, popřípadě komplexotvorných látkách K', je možnou vést anhydrid, p-nitrofenylester, imidester kyseliny hydroxyjantarové, pentafluorfenylester a chlorid kyseliny.
Addice nebo acylace, prováděné pro zavedení komplexotvomých jednotek, se provádějí se substráty, které obsahují potřebný substituent K (eventuelně vázaný na odštěpíte lnou skupinu), neboje z nich požadovaný substituent reakcí generován.
Jako příklady adičních reakcí je možno uvést reakce izokyanátů a izothiokyanátů, přičemž reakce izokyanátů se provádí výhodně v aprotickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamid, dimethylsulfoxid a methylenchlorid, při teplotě v rozmezí 0 až 100 °C, výhodně 0 až 50 °C, popřípadě za přídavku organické báze, jako je například triethylamin, pyridin, lutidin, N-ethyldiizopropylamin a N-methylmorfolin. Reakce s izothiokyanáty se provádí zpravidla v rozpouštědlech, jako je například voda nebo nižší alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, izopropylalkohol nebo jejich směsi, dimethylformamid nebo směsi dimethylformamidu a vody, při teplotě v rozmezí 0 až 100 °C, výhodně 0 až 50 °C, popřípadě za přídavku organické nebo anorganické báze, jako je například triethylamin, pyridin, lutidin, N-ethyldiizopropylamin, N-methylmorfolin nebo hydroxidy alkalických kovů nebo kovů
-18CZ 294951 B6 alkalických zemin, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid vápenatý, nebo uhličitany uvedených kovů, jako je uhličitan hořečnatý.
Jako příklady acylačních reakcí je možno uvést reakci volných karboxylových kyselin pomocí pro odborníky známých metod (například J. P. Greenstein, M. Winitz, Chemistry of the Amino Acids, John Wiley & Sons, N. Y. (1961), str. 943-945). Jako výhodné se však ukázalo převést skupiny karboxylových kyselin před acylační reakcí do aktivované formy, jako je například anhydrid, aktivní ester nebo chlorid kyseliny (například E. Gross, J. Meienhofer, The Peptides, Academie Press, N. Y. (1979), Vol. 1, str. 65-314 N. F. Albertson, Org. React. 12, 157 (1962)).
V případě reakce s aktivním esterem je možno poukázat na literaturu, známou pro odborníky (například Houben Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, díl E 5 (1985), 633). Může se provádět za podmínek, uvedených výše pro reakci s anhydridy. Mohou se ale také použít aprotická rozpouštědla, jako je například methylenchlorid a chloroform.
V případě reakcí s chloridy kyselin se používají pouze aprotická rozpouštědla, jako je například methylenchlorid, chloroform, toluen nebo tetrahydrofuran při teplotě v rozmezí -20 až 50 °C, výhodně 0 až 30 °C. Dále je možno poukázat na pro odborníky známou literaturu (například Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttbart (1974), díl 15/2, str. 355-364).
Pokud R1 značí ochrannou skupinu kyseliny, přicházejí v úvahu nižší alkylové, arylové a aralkylové skupiny, například methylová skupina, ethylová skupina, propyová skupina, butylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, difenylmethylová skupina, trifenylmethylová skupina a dále bis-(p-nitrofenyl)-methylová skupina a trialkylsilylové skupiny.
Popřípadě požadované odštěpení ochranných skupin se provádí metodami pro odborníky známými, například hydrolýzou, hydrogenolýzou nebo alkalickým zmýdelněním esterů alkáliemi ve vodno alkoholickém roztoku při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C, nebo v případě terc.-butylesteru pomocí kyseliny trifluoroctové.
Popřípadě neúplně ligandy nebo komplexy acylované terminální aminoskupiny mohou být, pokud je to požadováno převedeny na amidy nebo polyamidy. Například je možno uvést reakci s acetanhydridem, anhydridem kyseliny jantarové nebo anhydridem kyseliny diglykolové.
Zavedení požadovaných kovových iontů se provádí například způsobem popsaným v DE-OS 34 01 052 tak, že se oxid nebo sůl (například dusičnan, octan, uhličitan, chlorid nebo síran) prvku požadovaného čísla 20 až 29, 42, 44 nebo 57 až 83 rozpustí ve vodě a/nebo nižším alkoholu (jako je methylalkohol, ethylalkohol nebo izopropylalkohol) a nechá se reagovat s roztokem nebo suspenzí ekvivalentního množství komplexotvorného ligandů a potom, pokud je to požadováno, se přítomné kyseliny vodíkové atomy nebo kyselinové skupiny substituují kationty anorganických a/nebo organických bází, aminoskupin nebo amidů aminokyselin.
Zavedení požadovaných kovových iontů se může provádět jak na stupni komplexotvorné látky ΓΑ nebo ΓΒ, to znamená před kopulací na kaskádové polymery, tak také po kopulaci nemetalizovaných ligandů I'A nebo ΓΒ.
Neutralizace se při tom provádí pomocí anorganických bází, například hydroxidů, uhličitanů nebo hydrogenuhliěitanů, například sodíku, draslíku, lithia, hořčíku nebo vápníku a/nebo organických bází, jako mimo jiné primárních sekundárních a terciárních aminů, jako je například ethanolamin, morfolin, glukamin, N-methylglukamin a Ν,Ν-dimethylglukamin, jakož i bazických aminokyselin, jako je například lysin, arginin a ornithin, nebo amidů původně neutrálních nebo kyselých aminokyselin, jako je například kyselina hippurová nebo glycinacetamid.
-19CZ 294951 B6
Pro výrobu neutrálních komplexních sloučenin se může například ke kyselým komplexním solím ve vodném roztoku nebo suspenzi přidávat tolik požadované báze, až se dosáhne bodu neutrality. Získaný roztok se může potom za vakua zahustit do sucha. Často je výhodné, když se vytvořené neutrální soli vysráží přídavkem s vodou mísitelných rozpouštědel, jako jsou například nižší alkoholy (methylalkohol, ethylalkohol, izopropylalkohol a podobně), nižší ketony (aceton a podobně) nebo polární ethery (tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan a podobně), čímž se získaní lehce izolovatelné a dobře čistitelné krystalizáty. Jako obzvláště výhodné se ukázalo přidávání požadovaných bází k reakční směsi již během tvorby komplexů, čímž se ušetří jeden reakční krok.
Když obsahují kyselé komplexní sloučeniny více volných kyselých skupin, tak je často účelné vyrobit neutrální směsné soli, které obsahují jako anorganické, tak také organické kationty jako protionty.
Toto se může například provést tak, že se komplexotvorné ligandy ve vodné suspenzi nebo roztoku nechají reagovat s oxidem nebo solí prvku, poskytujícího centrální iont a s polovinou množství organické báze, potřebné pro neutralizaci, vytvořená komplexní sůl se izoluje, podle potřeby se čistí a potom se pro úplnou neutralizaci smísí s potřebným množstvím anorganické báze. Pořadí přídavků bází může být také opačné.
Čištění takto získaných komplexů kaskádových polymerů se provádí po přídavném nastavení hodnoty pH přídavkem kyseliny nebo báze na 6 až 8, výhodně 7, výhodně ultrafíltrací membránou vhodné velikosti pórů (například AmiconR XM30, AmiconR YM10, AmiconR YM3), nebo gelovou filtrací na vhodných SephadexR-gelech.
V případě neutrálních komplexních sloučenin je často vhodné pro oddělení iontových komponent vést před aniontoměnič, například IRA 67 (OH“-forma) a popřípadě dodatečně přes kationtoměnič, například IRC 50 (Η'-forma).
Výroba terminální skupiny nesoucích kaskádových polymerů, potřebných pro kopulaci na komplexotvorné látky K' (popřípadě také odpovídající kovy obsahující komplexy) vychází všeobecně z komerčně dostupných, popřípadě podle literárních údajů vyrobitelných dusík obsahujících kaskádových startérů A(H)a. Zavedení generačních iontů X, Y, Z a W se provádí pomocí metod známých z literatury (například j. March, Advenced Organic Chemistry, 3. ed.; John Wiley & Sons, (1985), 364-381) acylačními, popřípadě alkylačními reakcemi s chráněnými aminy, majícími požadovanou strukturu, které obsahují pro vazbu na kaskádové jádro schopné funkční skupiny, jako například karboxylové kyseliny, izokyanáty, izothiokyanáty nebo aktivované karboxylové kyseliny (jako anhydridy, aktivní estery, chloridy kyseliny), popřípadě halogenidy (jako například chloridy, bromidy, jodidy), arizidin, mesylát, tosylát nebo jiné, pro odborníky známé odštěpitelné skupiny.
Bylo zde již zdůrazněno, že rozlišování mezi kaskádovým jádrem A a reprodukčními jednotkami je čistě formální. Ze syntetického hlediska může být výhodné, že se nepoužije formální kaskádový startér A(H)a, ale dusíkové atomy patřící podle definice ke kaskádovým jádrům, se zavedou teprve s první generací. Tak je například pro syntézu sloučeniny, popsané v příkladě lb), výhodnější nealkylovat formální kaskádové jádro triamid kyseliny trimesinové s například benzyloxykarbonylaziridinem (šestkrát), ale nechat reagovat trichlorid kyseliny trimesinové s bis[2-(benzyloxykarbonylamino)-ethyl]-aminem (třikrát).
Jako ochranné skupiny aminoskupin je možno uvést pro odborníky běžné benzyloxykarbonylovou skupinu, terc.-butoxykarbonylovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu, flourrenylmethoxykarbonylovou skupinu, benzylovou skupinu s formylovou skupinu (th. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic syntheses, 2. Ed. John Wiley & Sons (1991), str. 309-3985). Po odštěpení těchto ochranných skupin, které se rovněž provádí pomocí metod známých z literatury, může se zavést do molekuly následující požadovaná generace. Vedle
-20CZ 294951 B6 této ze dvou reakčních stupňů (alkylace, popřípadě acylace a odštěpení ochranných skupin) sestávající výstavby jedné generace je také možné rovněž ve dvou reakčních stupních současné zavedení dvou, například X-[Y]x, nebo více generací, například X-[Y-(Z)y]x. Výstavba těchto vícegeneračních jednotek se provádí alkylací, popřípadě acylací nechráněných aminů se strukturou požadovaných reprodukčních jednotek („reprodukční amin“) se druhým reprodukčním aminem, jehož aminové skupiny jsou přítomné ve chráněné formě.
Sloučeniny obecného vzorce A(H)a, potřebné jako kaskádový startér, jsou komerčně dostupné, nebo je možno je vyrobit podle metod známých z literatury nebo analogicky (například HoubenWeyl, Methoden der Org. Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart (1957), díl 11/1; M. Micheloni a kol. Inorg. Chem. (1985), 24 3702; T. J. Atkins a kol. Org. Synth., Vol. 58 (1978), 86-98; The Chemistry of Heterocyclic Compounds: J. S. Bradshaw a kol., Aza-CrownMacrocycles, John Wiley & Sons, N.Y. (1993)). Jako příklady je možno uvést: Tris(aminoethyl)amin [např. Fluka Chemie AG, Schweiz;
Aldrich-Chemie, Derutschland];
Tris(aminopropyl)amin [např. C. Woerner a kol., Angew. Chem. Innt. Ed Engl. (1993), 32, 1306];
Diethylentriamin [např. Fluka; Aldrich]
Triethylentetramin [např. Fluka; Aldrich]; Tetraethylenpentamin [např. Fluka; Aldrich];
1,3,5-Tris(aminomethyl)benzen [např. T. M. Farrett a kol., J. Am. Chem. Soc. (1991), 113, 2965];
amid kyseliny trimesinové [např. H. Kurihara; Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 04077481; CA 117, 162453];
1,4,7-Triazacyklonan [např. Fluka; Aldrich];
1,4,7,10,13-Pentaazacyklopentadekan [např. K.W. Aston, Eur. Pat Appl. 0 524 161, CA 120, 44580];
1.4.7.10- tetraazacyklododekan [např. Aldrich];
1.4.8.11- Tetraazacyklotetradekan [např. Fluka; Aldrich];
I, 4,7,10,13,16,19,22,25,28-Dekaazacyklotriakontan [např. A. Adres a kol., J. Chem. Soc Dalton Trans. (1993), 3507];
l,l,l-Tris(aminomethyl)ethan [např. R. J. Geue a kol., Aus. J. Chem. (1983), 36, 927]; Tris(aminopropyl)-nitromethan [např. G. R. Newkome a kol., angew, Chem. 103, 1205 (1991) analogicky s R. C. Larock Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, N.Y. (1989),419-420] amid kyseliny 1,3,5,7-adamantantetrakarboxylové [např. Stetter a kol., Tetr. Lett. 1967, 1841]; amid kyseliny l,2-Bis[Phenoxyethan]-3',3,5',5-tetrakarboxylové [např. J.P. Collman a kol.,;
J. Am. Chem. Soc. (1988), 110, 3477-86 analogicky z předpisu pro příklad lb)];
l,4,7,10,13,16,21,24-Oktaazabicyklo[8.8.8.]hexakon [např. P.H. Smith a kol., J. Org. Chem. (1993); 58 7939],
Výroba reprodukčních aminů, obsahujících výše uvedené funkční skupiny, potřebných pro výstavbu generací, se provádí podle předpisů, popsaných v experimentální části, popřípadě podle metod, popsaných v literatuře, nebo analogicky.
Například je možno uvést:
Nalfa, Nepsil0n-Di-CO-O-CH2C6H5-Lysin-p-nitrofenylester [předpis k příkladu lc)];
HOOC-CH2OCH2CO-N(CH2CH2NH-CO-O-CH2C6H5)2;
HOOC-CH2N(CH2CH2NH-CO-O-CH2C6H5)2;
-21 CZ 294951 B6
HOOC-CH2CH2CO-N(CH2CH2NH-COCF3)2 [vyrobeno podle předpisu pro příklad 3 a)] tak, že se namísto z bis(benzyloxykarbonylaminomethyl)aminu vychází z bis(trifluoracetylaminoethyl)aminu a namísto z anhydridu kyseliny diglykolové se vychází z anhydridu kyseliny jantarové];
HOOC-CH2OCH2CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-CO-O-CH2C6H5)2]2 [vyrobeno podle předpisu podle příkladu 3a);
O=C=N-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-CO-O-CH2C6H5)2]2;
O c o' c
W
O
NH-CO-O-CH2CeH5 ^^NH-CO-O-CH2C6H5 hooc-ch2och2conh
CON (CH2CH2N h -co-o-ch2c6h 5)2
CON(CH2CH2NH-CO-O-CH2CSHS)2 ;
CON(CH2CH2NH-CO-O-CH2C6Hs)2
CON(CH2CH2NH-CO-aCH2C5H5)2
N-benzyloxykarbonyl-aziridin
N-benzyloxykarbonyl-glycin vyrobeno podle M. Zinice a kol. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1,2126(1993);
dostupný například u firmy Bachem California;
och2ch2nhco-o-ch2csh5
HOOC—--och2ch2nhco-o-ch2c6h5 ' OCH2CH2NHCO-O’CH2CsH5
-22CZ 294951 B6 vyrobeno podle C. J. Cavallita a kol., J. Amer. Chem. Soc., 1993, 65, 2140, tak, že se namísto z benzylchloridu vychází zN-CO-O-CH2C6H5-(2-bromethyl)aminu [A. R. Jacobson a kol., J. Med. Chem. (1991), 34, 2816].
Výroba komplexů a komplexotvomých látek obecného vzorce ΓΑ a ΓΒ se provádí podle předpisů, popsaných v experimentální části, popřípadě podle metod známých z literatury (například EP 0 512 661, 0 430 863, 0 255 471 a 0 565 930) nebo analogicky.
Tak může výroba sloučenin obecného vzorce TA probíhat tak, že jako předstupeň funkčních skupin T slouží skupina T, buď ve významu chráněné kyselinové funkce, která se může nezávisle na kyselinových ochranných skupinách R1 převést pomocí výše uvedených způsobů na volnou kyselinovou funkci, nebo ve významu chráněné aminofunkce, která se deblokuje způsoby, známými z literatury [Th. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. nd edition, John Wiley & Sons (1991), str. 309-385] a potom se může převést na izokyanáty, popřípadě na izothiokyanáty [Methoden der Org. Chemie (Houben Weyl), E 4, str. 742-749, 837-843, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York (1983)]. Takovéto sloučeniny je možno vyrobit podle předpisů v experimentální části nebo analogicky monoalkylací cyklenů pomocí amidů α-halogenkarboxlyových kyselin (v aprotických rozpouštědlech, jako je například chloroform).
Výroba sloučenin obecného vzorce ΓΒ může probíhat například tak, že jako předstupeň aktivované karboxyskupiny-C*O- slouží chráněná kyselinová funkce, která se nezávisle na kyselinové ochranné skupině R1 podle výše popsaného způsobu převede na volnou kyselinovou funkci a může se aktivovat rovněž podle výše popsaných, z literatury známých způsobů. Takovéto sloučeniny je možno vyrobit podle předpisů, uvedených v experimentální části, popřípadě analogicky, nebo například tak, že se derivát aminokyseliny obecného vzorce II
ve kterém:
má význam uvedený pro R5, přičemž se popřípadě v R5 obsažené hydroxyskupiny nebo karboxyskupiny poskytující popřípadě v chráněné formě a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu, trimethylsilylovou skupinu, triizopropylsilylovou skupinu, 2,2,2trifluorethoxyskupinu nebo 2,2,2-trichlorethoxyskupinu, přičemž V1 je různé od R1 , nechá reagovat s alkylačním činidlem obecného vzorce III ve kterém:
Hal
-23 CZ 294951 B6
R1 značí ochrannou skupinu a
Hal značí atom halogenu, jako je například chlor, brom nebo jod, výhodně však chlor, [viz M. A. Williams, H. Rapoport, J. Org. Chem. 58, 1151 (1993)].
Výhodné deriváty aminokyselin jsou estery přírodně se vyskytujících a-aminokyselin.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se provádí výhodně jako pufrovaná alkylační reakce, přičemž jako pufr slouží vodný pufrový fosfátový roztok. Reakce se provádí při pH 7 až 9, výhodně však 8. Koncentrace pufru může být 0,1 až 2,5 M, výhodně se však používá 2 M roztok fosfátového pufru. Teplota při alkylaci může být v rozmezí 0 až 50 °C, výhodně teplota místnosti.
Reakce se provádí v polárním rozpouštědle, jako je například acetonitril, tetrahydrofuran, 1,4dioxan nebo 1,2-dimethoxyethan. Výhodně se používá acetonitril.
Výroba farmaceutických prostředků podle předloženého vynálezu se provádí rovněž pomocí o sobě známých způsobů tak, že se komplexní sloučeniny podle předloženého vynálezu, popřípadě za přídavku v galenice obvyklých pří sad,a suspendují nebo rozpustí ve vodném médiu a potom se popřípadě suspenze nebo roztok sterilizuje. Jako vhodné přísady je možno uvést například fyziologicky neškodné pufry (například tromethamin), přísady komplexotvomých látek nebo slabých komplexů (například kyselina diethylenaminpentaoctová nebo korespondující komplexy Ca-kaskádových polymerů), nebo pokud je zapotřebí elektrolyty, například chlorid sodný, nebo pokud je zapotřebí antioxidanty, například kyselina askorbová.
Když jsou pro enterální aplikaci nebo jiné účely požadovány suspenze nebo roztoky prostředků podle předloženého vynálezu ve vodě nebo fyziologickém solném roztoku, smísí se s jednou nebo několika v galenice obvyklými pomocnými látkami (například methylcelulózou, laktosou nebo mannitem) a/nebo tenzidy (například lecitin, TweenemR nebo MyrjemR) a/nebo aromatickými látkami pro korekci chuti (například etherickými oleji).
Principiálně je také možné vyrobit farmaceutické prostředky podle předloženého vynálezu také bez izolace komplexní soli. V každém případě pozorně vzít zřetel na to, aby se tvorba chelátu prováděla tak, aby byly soli podle předloženého vynálezu a roztoky solí prakticky prosté nekomplexovaných toxických působících kovových iontů.
Toto je možno zajistit například pomocí barevných indikátorů, jako je xylenolorange, kontrolní titrací během procesu výroby. Předmětem předloženého vynálezu je tedy také způsoby výroby komplexních sloučenin a jejich solí. Jako poslední zabezpečení zůstává čištění izolované komplexní soli.
Farmaceutické prostředky podle předloženého vynálezu obsahují výhodně 1 pmol až 1,3 mol/1 komplexní soli a dávkují se zpravidla v množství 0,0001 až 5 mmol/kg. Jsou určené pro enterální a parenterální aplikaci. Komplexní sloučeniny podle předloženého vynálezu přicházejí v úvahu pro použití
1. pro NMR-diagnostiku a rentgenovou diagnostiku ve formě svých komplexů s ionty prvků s požadovanými čísly 21 až 29, 39, 42, 44 a 57 až 83;
2. pro radiodiagnostiku a radioterapii ve formě svých komplexů s radioizotopy prvků pořadovaných čísel 27, 29, 31, 32, 37 až 39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 a 77.
-24CZ 294951 B6
Prostředky podle předloženého vynálezu splňují nejrůznější předpoklady pro vhodnost jako kontrastní činidla pro jadernou spinovou tomografii. Tak jsou výborně vhodné k tomu, aby po orální nebo parenterální aplikaci zvýšením intenzity signálu výrazně zlepšovaly obraz, získaný pomocí jaderné spinové tomografie. Dále vykazují vysokou účinnost, která je potřebná k tomu, aby se tělo zatěžovalo pokud možno nepatrnými množstvími cizích látek a také dobrou přijatelnost, která je nutná k tomu, aby se zachoval neinvazivní charakter zkoušek.
Dobrá rozpustnost ve vodě a nepatrná osmolalita prostředků podle předloženého vynálezu dovoluje výrobu vysoce koncentrovaných roztoků a tím udržení objemového zatížení oběhu v přijatelných hranicích a vyrovnání zředění tělními tekutinami. To znamená, že NMRdiagnostika musí být stonásobně až tisícinásobně lépe rozpustná ve vodě než pro NMRspektroskopii. Dále vykazují prostředky podle předloženého vynálezu nejen vysokou stabilitu in vitro, ale také překvapivě vysokou stabilitu in vivo, takže uvolnění nebo výměna iontů - samých o sobě jedovatých - které nejsou v komplexech kovalentně vázané, v průběhu doby, a nových kontrastních činidlech úplně opět vyklučovaných, probíhá zcela pomalu.
Všeobecně se prostředky podle předloženého vynálezu dávkují pro použití jako NMRdiagnostika v množství 0,0001 až 5 mmol/kg, výhodně 0,005 až 0,5 mmol/kg. Detaily použití jako například diskutovány v publikaci H.-J. Weinmann a kol.. Am. J. of Roentgenology 142, 619(1984).
Obzvláště nízké dávky (pod 1 mg/kg tělesné hmotnosti) organospecifíckých NMR-diagnostik jsou použitelné například pro důkaz tumorů a srdečního infarktu.
Dále mohou být komplexní sloučeniny podle předloženého vynálezu použity jako suscentibilitní reagencie a jako shift-reagencie pro in-vivo-NMR-spektroskopii.
Prostředky podle předloženého vynálezu jsou na základě svých radioaktivních vlastností a dobré stability v nich obsažených komplexních sloučenin vhodné jako radiodiagnostika. Detaily o jejich použití a dávkování jsou popsány například v publikaci „Radiotracers for Medical Applications“, CRC-Press, Boča Raton, Florida.
Další obraz poskytující metodou s radioizotopy je positronová emisní tomografie, která využívá positrony emitující izotopy, jako je například 43Sc, 44Sc, 52Fe, 55Co a 68Ga (Heiss, W.D., Phelps, Μ. E.; Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York, 1983).
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou překvapivě vhodné také pro diferenciaci maligních a benigních tumorů v oblastech bez bariéry krev-mozek.
Vyznačují se také tím, že se z těla úplně eliminují a tím jsou dobře snášenlivé.
Vzhledem ktomu, že se látka podle předloženého vynálezu obohacují v maligních tumorech (žádná difuse do zdravé tkáně, ale vysoká prostupnost cévami tumoru), mohou také podporovat ozařovací terapii maligních tumorů. Toto se odlišuje od odpovídající diagnostiky pouze množstvím a druhem použitého izotopu. Cílem je při tom rozrušení buněk tumoru na energii bohatým krátkovlnným zářením s pokud možno nepatrným dosahem. K tomu se využívá vzájemného působení kovů, obsažených v komplexech (například železa nebo gadolinia) s ionizujícím zářením (například rentgenovými paprsky) nebo s neutronovým zářením. Tímto efektem se signifikantně zvýší lokální dávka ozáření na místě, kde se nachází kovový komplex (například v tumoru). Aby se dosáhlo stejné dávky záření v maligní tkáni, může se při použití takovýchto kovových komplexů zatížení zdravé tkáně zářením podstatně zredukovat a tím snížit zatěžující vedlejší účinky pro pacienty. Konjugáty kovových komplexů podle předloženého vynálezu jsou tedy vhodné také jako radiosenzibilizující látky při ozařování terapii maligních tumorů (např. využitím Móssbauerova efektu při neutronové terapii). Vhodné β-emitující ionty jsou například
-25 CZ 294951 B6 46Sc, 47Sc, 48Sc, 72Ga, 73Ga a 90Y. Vhodné α-emitující ionty s nepatrnými poločasy rozpadu jsou například 211Bi, 212Bi, 213Bi a 214Bi, přičemž výhodný je 212Bi. Vhodný fotony a elektrony emitující iont je 158Gd, který se může získat ze 157Gd bombardováním neutrony.
Když je prostředek podle předloženého vynálezu určen pro použití ve variantě ozařovací terapie, navržené R. L. Millsem a kol. (Nátuře Vol. 336, (1988), str. 787), tak musí být centrální iont odvozen od Mópbauerova izotopu, jako je například 57Fe nebo 151 Eu.
Při aplikaci in vivo terapeutických prostředků podle předloženého vynálezu, mohou se tyto aplikovat společně s vhodným nosičem, jako je například sérum nebo fyziologický roztok chloridu sodného a společně s jiným proteinem, jako je například lidský sérový albumin. Dávkování je při tom závislé na druhu celulární poruchy, na používaném kovovém iontu a na druhu obraz poskytující metody.
Terapeutické prostředky podle předloženého vynálezu se aplikují parenterálně, výhodně intravenózně.
Detaily použití radioterapeutik jsou diskutovány například v publikaci R. W. Kozaka a kol., TIBTEC, Oktober 1986, 262.
Prostředky podle předloženého vynálezu jsou výborně vhodné jako rentgenová kontrastní činidla, obzvláště pro počítačovou tomografii (CT), přičemž obzvláště je třeba vyzdvihnout to, že se s nimi nedají poznat v biochemicko farmakologických zkouškách žádné příznaky reakcí podobných anafylaxii, známých z použití jod obsahujících kontrastních činidel. Obzvláště cenné jsou kvůli dobrým absorpčním vlastnostem v oblastech vysokých napětí pro digitální substrakční techniky.
Všeobecně se prostředky podle předloženého vynálezu dávkují pro použití jako rentgenová kontrastní činidla analogicky jako například u meglumin-diatrizoátu v množství 0,1 až 5 mmol/kg, vhodně 0,25 až 1 mmol/kg.
Detaily použití rentgenových kontrastních činidel jsou diskutovány například v publikaci Barke, Ropntgenkontrastmittel, G. Thieme, Leipzig (1970) a Thum, E. Bácheler „Einfuhrung in die Róntgendiagnostik“, G. Thieme, Stuttgart, New York (1977).
Vcelku se podařilo syntetizovat nové komplexotvomé látky, kovové komplexy a kovové komplexní soli, které otevírají nové možnosti v diagnostické a terapeutické medicíně.
Následující příklady provedení složí k bližšímu objasnění předmětu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
a) Bis[2-(benzyloxykarbonylamino)-ethyl]-amin
51,5 g (500 mmol) diethylentriaminu a 139 ml (1 mol) triethylaminu se rozpustí vdichlormethanu a při teplotě -20 °C se smísí se 161 g benzylkyanoformiátu (Fluka) v dichlormethanu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se směs odpaří, získaný zbytek se vyjme do diethyletheru, organická fáze se promyje roztokem uhličitanu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Filtrát se smísí s hexanem a vytvořená sraženina se odfiltruje a usuší.
-26CZ 294951 B6
Výtěžek: 163,4 g (88 % teorie).
Elementární analýza vypočteno: C 64,67 H6,78 NI 1,31 zjištěno: C 64,58 H 6,83 NI 1,28
b) Triamid kyseliny N,N,N',N',N,N-hexakis[2-(benzyloxykarbonylamino)-ethyl]-trimesinové
13.27 g (50 mmol) trichloridu kyseliny trimesinové (Aldrich) a 34,7 ml (250 mmol) triethylaminu se rozpustí v dimethylformamidu a při teplotě 0 °C se smísí se 65,0 g (175 mmol) aminu, popsaného v příkladě la) a reakční směs se potom míchá přes noc při teplotě místnosti. Získaný roztok se ve vakuu odpaří a zbytek se chromatografuje za použití ethylesteru kyseliny octové na silikagelu.
Výtěžek: 39,4 (62 % teorie).
Elementární analýza vypočteno: C 65,24 H 5,95 N 9,92 zjištěno: C 65,54 H 5,95 N9,87
c) Nalfa, Nepsilon-bis(N,N'-dibenzyloxykarbonyl-lysyl)-lysin, chráněný „tri-lysin“
3,6 g (20 mmol) lysin-hydrochloridu a 6,95 ml (50 mmol) triethylaminu se rozpustí v dimethylformamidu, smísí se se 26,8 g (50 mmol) Nalfa,Nepsil°n-dibenzyloxykarbonyl-lysin-p-nitrofenylesteru (Bachem) a reakční směs se míchá po dobu 2 dnů při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se směs ve vakuu odpaří, získaný zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové a vytřepe se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, rozpouštědlo se odpaří a získaný zbytek se chromatografuje za použití směsi ethylacetátu a ethylalkoholu s odstupňovaným gradientem.
Výtěžek: 10,7 g (57 % teorie)
Elementární analýza vypočteno: C 63,95 H 6,65 N 8,95 zajištěno: C 63,63 H 6,69 N 8,93
d) Úplně chráněný benzyloxykarbonyl-24-polyamin na bázi triamidu kyseliny Ν,Ν,Ν',Ν',Ν,N-hexakis[2-(trilysylamino)-ethyl]-trimesinové
1.27 g (1 mmol) hexa-benzylkarbonylaminu, popsaného v příkladě lb), se rozpustí v ledové kyselině octové a za míchání se smísí se 33% bromovodíku v ledové kyselině octové. Po 60 minutách se počínající srážení dokončí pomocí diethyletheru, vzniklý hexa-amin-hydrobromid se promyje diethyletherem, ve vakuu se usuší a bez dalšího čištění se použije v dále popisované reakci.
Výtěžek: 0,95 g (kvantitativní).
7,0 g (7,5 mmol) „tri-lysinu“, popsaného v příkladě lc), 1,2 g (7,5 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a 2,4 g (7,4 mmol) 2-(lHbenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborátu (TBTU; Peboc Limited, UK) se rozpustí v dimethylformamidu a míchá se po dobu 15 minut. Tento roztok se potom smísí s 5,16 ml (30 mmol) N-ethyldiizopropylaminu a s 0,95 g (1 mmol) výše popsaného hexa-amin-hydrobromidu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se směs za vakua odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a ethylalkoholu (2 : 1). Výtěžek: 4,5 g (76 % teorie).
-27CZ 294951 B6
Elementární analýza vypočteno: C 64,35 H6,71 N 10,52 zjištěno: C 64,08 H6,57 N 10,29.
e) Benzylester 2-brompropionylglycinu
Ke 100 g (296,4 mmol) soli kyseliny glycinbenzylester-p-toluensulfonové a 33,0 g (326,1 mmol) triethylaminu ve 400 ml methylenchloridu se přikape při teplotě 0 °C 55,9 g (326,1 mmol) chloridu kyseliny 2-brompropionové, přičemž se nenechá teplota přestoupit přes 5 °C. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom ještě 2 hodiny při teplotě místnosti. Dále se přidá 500 ml ledové vody a hodnota pH vodné fáze se nastaví pomocí 10% vodné kyseliny chlorovodíkové na 2. Organická fáze se oddělí, promyje se vždy jednou 300 ml 5% vodného roztoku uhličitanu sodného a 400 ml vody, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří do sucha. Získaný zbytek se krystalizuje z diizopropyletheru.
Výtěžek: 68,51 g (75 % teorie) bezbarvého krystalického prášku teplota tání: 69 až 70 °C.
Elementární analýza vypočteno. C 46,76 H7,19 N4,54 Br 25,92 zjištěno: C 46,91 H7,28 N4,45 Br 25,81.
f) l-[4-(benzyloxykarbonyl)-l-methyl-2-oxo-3-azabutyl]-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan
K 55,8 g (324,4 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu, rozpuštěným v 600 ml chloroformu, se přidá 50 g (162.2 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu le) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se přidá 500 ml vody, organická fáze se oddělí a promyje se ještě dvakrát 400 ml vody. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethyleser kyseliny octové/ethylalkohol 15/1). Produkt obsahující frakce se odpaří a získaný zbytek se krystalizuje z diizopropyletheru.
Výtěžek: 34,62 g (81 % teorie) bezbarvého krystalického prášku teplota tání: 116 až 117 °C.
Elementární analýza vypočteno: C 54,54 H7,59 N 8,37 Na 2,74 Br9,56 zajištěno: C 54,70 H 7,65 N 8,24 Na 2,60 Br9,37.
h) 10-(4-karboxy-l-methyl-2-oxo-3-zabutyl)-l ,4,7-tris-(terc.-butoxykarbonylmethyl)1,4,7,10-tetrazacyklododekan (natriumbromidový komplex) g (35,85 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu lg) se rozpustí v 500 ml izopropylalkoholu a přidají se 3 g palladiového katalyzátoru (10% Pd/C). Potom se hydrogenuje přes noc při teplotě místnosti, načež se katalyzátor odfiltruje, filtrát se ve vakuu odpaří do sucha a získaný zbytek se krystalizuje z acetonu.
Výtěžek: 22,75 g (85 % teorie) bezbarvého krystalického prášku teplota tání: 225 °C (rozklad).
-28CZ 294951 B6
Elementární analýza vypočteno: C 49,86 H7,69 N9,38 Na 3,07 Br 10,71 zjištěno: C 49,75 H7,81 N9,25 Na 2,94 Br 10,58.
i) 24-mer N-(5-DO3A-yl-4-oxo-3-zahexanoyl)-kaskádový polyamid na bázi triamidu kyseliny N,N,N',N',N,N-hexakis-[2-(trilysylamino)-ethyl]-trimesinové (přičemž DO3A = 1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan)
6,0 g (1 mmol) poly-benzyloxykarbonylaminu, popsaného v příkladě ld), se rozpustí v ledové kyselině octové a za míchání se smísí se 33% bromovodíkem v ledové kyselině octové. Po 3 hodinách se počínající srážení dokončí pomocí diethyletheru, vzniklý 24-amin-hydrobromid se promyje diethyletherem a ve vakuu se usuší.
35,84 g (48 mmol) kyseliny), popsané v předcházejícím příkladě lh), se rozpustí vdimethylformamid, smísí se se 7,35 g (48 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu, 15,41 g (48 mmol) TBTU (peboc Limited, UK) a 49,3 ml (288 mmol) N-ethyldiizopropylaminu a reakční směs se míchá po dobu 20 minut při teplotě místnosti. Tento roztok se potom smísí s výše popsaným (1 mol) 24aminhydrobromidem a míchá se po dobu 4 dnů při teplotě místnosti. Roztok se potom ve vakuu zahustí, zbylá olejovitá látka se v ledové lázni ochladí, smísí se s kyselinou trifluoroctovou, míchá se přes noc při teplotě místnosti a nakonec se vysráží diethyletherem. Sraženina se ve vakuu usuší, vyjme se do vody, hodnoty pH se nastaví na 7, filtrací přes ultrafiltrační membránu YM3 AmconR se zbaví nízkomolekulámích podílů a retentát se konečně membránově filtruje a lyofilizuje.
Výtěžek: 13,5 g (83 % teorie) obsah vody (Karl-Fischer): 6,2 %
Elementární analýza (vztaženo na bezvodou substanci) vypočteno: C 45,82 H 6,09 N 15,07 Na 10,79 zjištěno: C 45,56 H6,15 N 14,80 Na 10,52.
k) 24-mer-Gd-Komplex N-(5-D03A-yl-4-oxo-3-azahexanoyl)-kaskádového polyamidu na bázi triaminu kyseliny
N,N,N',N',N,N-hexakis-[2-(trilysilamino)-ethyl]-trimesinové
8,13 g (0,5 mmol) komplexotvomé kyseliny, popsané v příkladě li), se rozpustí ve vodě, hodnota pH se nastaví pomocí zředěné kyseliny chlorovodíkové na 3 a smísí se se 2,17 g (6 mmol) Gd2O3. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 80 °C, po ochlazení se hodnota pH upraví na 7 a odsolí se na ultrafiltrační membráně YM3 AMICONR. Retentát se konečně membránově filtruje a lyofilizuje.
Výtěžek: 8,89 g (92,1 % teorie) obsah vody (Karl-Fischer): 9,6 % stanovení Gd (AAS): 19,6 %
Elementární analýza (vztaženo na bezvodou substanci) vypočteno: C 40,26 H5,35 N 13,24 Gd 21,62 zajištěno: C 39,98 H5,51 N 13,42 Gd 21,37.
-29CZ 294951 B6
Příklad 2
a) Benzylester 2-brompropionyl-p-alaninu
Ke 100 g (285 mmol) soli kyseliny β-alaninbenzylester-p-toluensulfonové a 31,67 g (313 mmol) triethylaminu ve 400 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přikape 53,65 g (313 mmol) chloridu kyseliny 2-brompropionové, přičemž se teplota nenechá přistoupit 5 °C. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom ještě 2 hodiny při teplotě místnosti. Dále se přidá 500 ml ledové vody hodnota pH vodné fáze se nastaví pomocí 10% vodné kyseliny chlorovodíkové na 2. Organická fáze se oddělí, promyje se vždy jednou 300 ml 5% vodné kyseliny chlorovodíkové, 300 ml 5% vodného roztoku uhličitanu sodného a 400 ml vody, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří do sucha. Získaný zbytek se krystalizuje z diizopropyletheru.
Výtěžek: 71,36 g (78 % teorie) bezbarvého krystalického prášku
Elementární analýza vypočteno: C 48,46 H7,51 N 4,35 Br 24,80 zjištěno, C 48,29 H7,65 N4,25 Br 24,61.
b) l-[5-(benzloxykarbonyl)-l-methyl-2-oxo-3-azaheptyl]-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan
K 53,32 g (310 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu, rozpustným v 600 ml chloroformu, se přidá 50 g (155,2 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 2a) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se přidá 500 ml vody, organická fáze se oddělí a promyje se ještě dvakrát 400 ml vody. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi chloroform/methylalkohol/25 % vodný amoniak (10/5/1).
Výtěžek. 3,39 g (61 % teorie, vztaženo na sloučeninu 2a) lehce žlutavé vazké olejovité kapaliny.
Elementární analýza vypočteno: C 62,20 H 8,70 N 17,27 zjištěno: C 62,05 H8,81 N 17,15
c) 10-[5-(benzyloxykarbonyl)-l -methyl-2-oxo-3-azapentyl]-l ,4,7-tris(terc.-butoxykarbonylmethyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekan (natriumbromidový komplex)
Ke 20 g (49,32 mmol) sloučeniny, uvedené v názvu příkladu 2b) a 17,28 g (163 mmol) uhličitanu sodného ve 300 ml acetonitrilu se přidá 31,8 g (163 mmol) terc.-butylesteru kyseliny bromoctové a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě 60 °C. Potom se ochladí na teplotu 0 °C, odfiltruje se soli a filtrát se odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylester kyseliny octové/ethylalkohol 10/1). Produkt obsahující frakce se odpaří a získaný zbytek se krystalizuje z diizopropyletheru.
Výtěžek: 31,89 g (76 % teorie) bezbarvého krystalického prášku.
Elementární analýza vypočteno: C 55,05 H 7,70 N 8,23 Na 2,69 Br 9,40 zjištěno: C 55,17 H 7,85 N 8,10 Na 2,51 Br9,30
d) 10-[5-(karboxyý-l-methyl-2-oxo-3-azapentyl]-l ,4,7-tris(terc.-butoxykarbonylmethyl)-
1,4,7,10-tetraazacyklododekan (natriumbromidový komplex)
-30CZ 294951 B6 g (35,26 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 2c) se rozpustí v 500 ml izopropylalkoholu a přidají se 3 g palladiového katalyzátoru (10% Pd/C). Potom se hydrogenuje přes noc při teplotě místnosti, načež se katalyzátor odfiltruje, filtrát se ve vakuu odpaří do sucha a získaný zbytek se krystalizuje z acetonu.
Výtěžek: 24,41 g (91 % teorie) bezbarvého krystalického prášku
Elementární analýza vypočteno: C 50,52 H 7,82 N 9,21 Na 3,01 Br 10,52 zajištěno. C 50,41 H7,95 N9,10 Na2,91 Br 10,37
e) 24-mer N-(5-DO3A-yl-5-oxo-3-azaheptanoyl)-kaskádový polyamid na bázi triamidu kyseliny Ν,Ν, Ν', Ν', N'',N-hexakis-[2-(trilysylamino)-ethyl]-trimesinové
6,0 g (1 mmol) poly-benzyloxykarbonylaminu, popsaného v příkladě ld), se rozpustí v ledové kyselině octové a za míchání se smísí se 33% bromovodíkem v ledové kyselině octové. Po 3 hodinách se počínající se sražení dokončí pomocí diethyletheru, vzniklý 24-min-hydrobromid se promyje diethyletherem a ve vakuu se usuší.
36,52 g (48 mmol) kyseliny, popsané v předcházejícím příkladě 2d), se rozpustí v dimethylformamidu, smísí se se 7,35 g (48 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu, 15,41 g (48 mmol) TBTU (Peboc Limited, UK) a 49,3 (288 mmol) N-ethyldiizopropylaminu a reakční směs se míchá po dobu 20 minut při teplotě místnosti. Tento roztok se potom smísí s výše popsaným (1 mmol) 24aminhydrobromdem a míchá se po dobu 4 dnů při teplotě místnosti. Roztok se potom ve vakuu zahustí, zbylá olejovitá látka se v ledové lázni ochladí, smísí se s kyselinou trifluoroctovou, míchá se přes noc při teplotě místnosti a nakonec se vysráží diethyletherem. Sraženina se ve vakuu usuší, vyjme se do vody, hodnota pH se nastaví na 7, filtrací přes ultrafiltrační membránu YM3 AmiconR se zbaví nízkomolekulárních podílů a retentát se konečně membránově filtruje a lyofilizuje.
Výtěžek: 14,4 g (85 g % teorie) obsah vody (Karl-Fischer): 8,7 %
Elementární analýza (vztaženo na bezvodou substanci) vypočteno: C 46,82 H 5,98 N 14,79 Na 10,59 zjištěno: C 47,04 H 6,23 N 14,96 Na 10,26
f) 24-mer-Gd-komplex N-(6-DO3A-yl-5-oxo-4-azahexanoyl)-kaskádového polyamidu na bázi triamidu kyseliny N,N,N',N',N,N-hexakis-[2-(trilysylamino)-ethyl]-trimesinové
8,5 g (0,5 mmol) komplexotvorné kyseliny, popsané v příkladě 2e), se rozpustí ve vodě, hodnota pH se nastaví pomocí zředěné kyseliny chlorovodíkové na 3 a smísí se se2,17 g (6 mmol) Gd2C>3. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 80 °C, po ochlazení se hodnota pH upraví na 7 a odsolí se na ultrafiltrační membráně YM3 AMICONR. Retentát se konečně membránově filtruje a lyofilizuje.
Výtěžek: 8,50 g (88 % teorie) obsah vody (Karl-Fischer): 7,9 % stanovení Gd (AAS): 19,4 %
Elementární analýza (vztaženo na bezvodou substanci vypočteno: C 41,12 H 5,52 N 12,99 Gd 21,21 zjištěno: C 4é,86 H 5,35 N 13,25 Gd 20,95
-31 CZ 294951 B6
Příklad 3
a) N,N'-bis(benzyloxykarbonyl)-3-[karboxymethoxyacetyl]-3-azapentan-l,5-diamin
37,14 g (100 mmol) bis-(benzyloxykarbonyl-aminoethyl)-aminu, popsaného v příkladě la) se rozpustí v dimethylformamidu, v ledové lázni se smísí se 17,4 g (150 mmol) anhydridu kyseliny diglykolové (Jansen Chimica) a 21 ml (150 mmol) triethylaminu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se potom ve vakuu odpaří, získaný zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové a vytřepe se se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a po filtraci se nechá vykrystalizovat přídavkem hexanu.
Výtěžek: 41,4 g (85 % teorie).
Elementární analýza vypočteno: C 59,13 H 6,00 N 8,62 zajištěno: C 58,99 H 5,93 N 8,70.
b) N,N',N,N'-tetrakis{8-(benzyloxykarbonylamino)-6-[2-(benzyloxykarbonylamino)ethyl]-5-oxo-3-oxaokatnoyl }-cyklen
345 mg (2 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu (cyclen; Fluka) se azeotropicky odvodní s toluenem. K ochlazenému roztoku cyklenu v toluenu se při teplotě místnosti přidá roztok 4,88 g (10 mmol) N,N'-bis(benzyloxykarbonyl)-3-[karboxymethoxyacetyl]-3-azapentan-l ,5-diaminu (příklad 3a)) v tetrahydrofuranu a 2,47 g (10 mmol) 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolinu (EEDQ; Fluka) a reakční směs se míchá přes noc. Po ukončení reakce se produkt přídavkem hexanu vysráží, rozpouštědlo se oddekantuje a produkt se ještě jednou přesráží ze směsi tetrahydrofuran/hexan a potom tetrahydrofuran/toluen. Po usušení ve vakuu se získá 2,78 g (68 % teorie) nažloutlé pevné látky.
Elementární analýza vypočteno: C 60,93 H 6,26 N 10,93 zjištěno: C 60,68 H 6,40 N 10,97
c) Úplně chráněný benzyloxykarbonyl-32-polyamin na bázi 32-aminu, kondenzovaného z Ν,Ν',Ν'' ,N '-tetrakis {8-(benzyloxylkarbonylamino)-6-[2-(benzyloxykarbonylamino)ethyl]-5-oxo-3-oxaokatnoyl}-cyklenu a Nalfa,Nepsilon-bis-(lysyl)-lysinu („tri—lysin“)
2,05 g (1 mmol) okta-benzyloxykarbonylaminu, popsaného v příkladě 3b), se rozpustí v ledové kyselině octové. Po 90 minutách se počínající srážení dokončí pomocí diethyletheru, vzniklý okta-amin-hydrobromid se promyje diethyletherem, ve vakuu se usuší a bez dalšího čištění se použije v dále popsané reakci.
Výtěžek: 1,6 g (kvalitativní)
9,4 g (10 mmol) chráněného „tri-lysinu“, popsaného v příkladu lc), 1,5 g (10 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a 3,2 g (10 mmol) 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborátu (TBTU; Peboc Limited, UK) se rozpustí v dimethylformamidu a míchá se po dobu 15 minut. Tento roztok se potom smísí s 5,16 ml (30 mmol) N-ethyldiizopropylaminu a 1,6 g (1 mmol) výše uvedeného oktaiminhydrobromidu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se směs ve vakuu odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethan/methylalkohol (10: 1).
Výtěžek: 6,0 g (72 % teorie).
-32CZ 294951 B6
Elementární analýza vypočteno: C 63,32 H6,26 N 10,93 zjištěno: C 60,68 H6,40 N 10,97.
d) 32-mer N-(5-DO3A-yl-4-oxo-3-azahexanoyl)-kaskádový polyamid na bázi 32-mer aminu, popsaného v příkladě 3 c)
8,35 g (1 mmol) 32-mer-benzyloxykarbonylaminu, popsaného v příkladu 3c), se rozpustí v ledové kyselině octové a za míchání se smísí se 33% bromovodíkem v ledové kyselině octové. Po 3 hodinách se počínající srážení dokončí pomocí diethyletheru, vzniklý 32-amin-hydrobromid se promyje diethyletherem a ve vakuu se usuší.
47,8g (64 mmol) kyseliny, popsané v příkladě lh), se rozpustí v dimethylformamidu, smísí se s 9,8 g (64 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu, 20,5 (64 mmol) TBTU (Peboc Limited, UK) a 65,7 ml (384 mmol) N-ethyldiizopropylaminu a reakční směs se míchá po dobu 20 minut při teplotě místnosti. Tento roztok se potom smísí s výše popsaným (1 mmol) 32-aminhydrobromidem a míchá se po dobu 4 dnů při teplotě místnosti. Roztok se potom ve vakuu zahustí, zbylá olejovití látka se v ledové lázni ochladí, smísí se s kyselinou triflouroctovou, míchá se přes noc při teplotě místnosti a nakonec se vysráží diethyletherem. Sraženina se ve vakuu usuší, vyjme se do vody, hodnota pH se nastaví na 7, filtrací přes ultrafíltrační membránu YM3 AmiconR se zbaví nízkomolekulárních podílů a retentát se konečně membránově filtruje a lyofilizuje.
Výtěžek: 17,2 g (76,4 % teorie) obsah vody (Karl-Fischer): 7,6 %.
Elementární analýza (vztaženo na bezvodou substanci) vypočteno: C 45,73 H6,12 N 15,08 Na 10,61 zjištěno: C 48,89 H 6,30 N 14,84 Na 10,32
e) 32-mer-Gd-komplex N-(5-D03A-yl-4-oxo-3-azahexanoyl)-kaskádového polyamidu na bázi 32-mer aminu, popsaného v příkladě 3c)
10,4 g (0,5 mmol) komplexotvorné kyseliny, popsané v předcházejícím příkladě 3d), se rozpustí ve vodě, Hodnota pH se upraví pomocí zředěné kyseliny chlorovodíkové na 3, smísí se se 2,89 g (8 mmol) Gd2O3 a míchá se po dobu 30 minut při teplotě 80 °C. Po ochlazení se hodnota pH upraví na 7 a odsolí se přes ultrafíltrační membránu YM3 AmiconR. Retentát se konečně membránově filtruje a lyofilizuje.
Výtěžek: 12,1 g (91,1 % teorie) obsah vody (Karl-Fische): 11,0 % stanovení Gd (AAS): 18,6 %.
Elementární analýza (vztaženo na bezvodou substanci) vypočteno: C 40,26 H 5,39 N 13,28 Gd 21,30 zjištěno: C 40,10 H5,21 N 13,04 Gd 21,03
Analogickým způsobem se s Yb2(CO3)3 získá ytterbiový komplex.
Elementární analýza (vztaženo na bezvodou substanci) vypočteno: C 39,42 H5,28 N 13,00 Yb 22,94 zajištěno. C 39,29 H 5,40 N 12,81 Gb 22,65
-33 CZ 294951 B6
Příklad 4
a) ester kyseliny hexaethylenglycolmonomethylether-p-toluensulfonové
Ke 20 g (67,49 mmol) hexaethylenglykolmonoethyletheru a 7,59 g (75 mmol) triethylaminu ve 200 ml chloroformu se při teplotě 0 °C po částech přidá 14,3 g (75 mmol) chloridu kyseliny ptoluensulfonové a reakční směs se při této teplotě míchá po dobu 4 hodin. Potom se ve vakuu odpaří do sucha a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi chloroform/methylalkohol (5 : 1).
Výtěžek: 27,67 g (91 % teorie) šupinkovité, sklovité pevné látky.
Elementární analýza vypočteno. C 53,32 H7,61 S 7,12 zjištěno: C 53,15 H7,70 S 7,03.
b) 1 -benzyloxy-5-(benzy loxykarbonyl)-2-chloro-3-oxo-4-azapentan
Ke 100 g (296,4 mmol) soli kyseliny glycinbenzylester-p-toluensulfonové a 33,0 g (326,1 mmol) triethylaminu ve 400 ml methylenchloridu se přikape při teplotě 0 °C 76 g (326,1 mmol) chloridu kyseliny 2-chlor-3-(benzyloxy)-propionové (vyrobené podle Inorg. Chem., Vol. 31; 2422 (1992)) a míchá se po dobu 2 hodin při této teplotě. Potom se reakční směs smíchá s 500 ml ledové vody a hodnota pH se upraví pomocí 10% vodné kyseliny chlorovodíkové na 2. Organická fáze se oddělí, promyje se vždy jednou 300 ml 5% vodné kyseliny chlorovodíkové, 300 ml 5% vodného roztoku uhličitanu sodného a 400 ml vody, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchlorid/hexan/aceton (15:5:1).
Výtěžek: 75,07 g (70 % teorie)) slabě nažloutlé vazké olejovité látky.
Elementární analýza vypočteno: C 63,07 H5,57 N3,87 Cl 9,80 zjištěno: C 63,17 H 5,65 N3,75 Cl 9,63
c) 1 -[4-(benzyloxykarbonyl)-l -(benzy loxymethyl)-2-oxo-3-azabutyl]-1,4,7,10-tetraazacyklododekan g (193,5 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 4b) a 11,1 g (64,5 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu se rozpustí v 70 ml dimethylformamidu a míchá se po dobu 2 dnů při teplotě 50 °C. Potom se reakční směs odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do 700 ml vody a extrahuje se dvakrát vždy 250 ml chloroformu. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi chloroform/methylalkohol/25% vodný amcniak (10:5:1).
Výtěžek: 13,16 g (41 % teorie, vztaženo na cyklen) vazké, bezbarvé olejovité látky.
Elementární analýza vypočteno: C 65,17 H 7,90 N 14,07 zjištěno: C 65,24 H 7,77 N 14,18
d) 10-[4-(genzylodykarbonyl)-l-(benzyloxymethyl)-2-oxo-3-azabutyl]-l ,4,7-tris(tercbutoxykarbonylmethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan (natriumbromidový komplex)
Ke 13 g (26,12 mmol) sloučeniny z příkladu 4c) a 9,14 g (86,2 mmol) uhličitanu sodného ve 200 ml acetonitrilu se přidá 16,81 g (86,2 mmol) terc.-butylesteru kyseliny bromoctové a reakční
-34CZ 294951 B6 směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě 60 °C. Potom se ochladí na teplotu 0 °C, odfiltruje se soli a filtrát se odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylester kyseliny octové/ethylalkohol (15:1).
Výtěžek: 19,46 g (79 % teorie) voskovité pevné látky.
Elementární analýza vypočteno: C 57,32 H7,38 N 7,43 Na 2,43 Br 8,47 zjištěno: C 57,22 H7,51 N 7,27 Na 2,33 Br 8,29
e) 10-[4-(karboxy-2-oxo-l-hydroxymethyl-3-azabutyl]-l ,4,7-tris(terc.-butoxykarbonylmethyl)-l,4,7,10-tetrazacyklododekan (natriumbromidový komplex)
K 19 g (20,15 mmol) sloučeniny z příkladu 4d) ve 300 ml izopropylalkoholu se přidají 3 g palladiového katalyzátoru (10% Pd/C) a hydrogenuje se přes noc při teplotě místnosti. Katalyzátor se potom odfdtruje, filtrát se ve vakuu odpaří do sucha a získaný zbytek se krystalizuje zacetonu.
Výtěžek: 13,06 g (85 % teorie) bezbarvé krystalické práškovité látky.
Elementární analýza vypočteno: C 48,82 H 7,53 N9,18 Na 3,00 Br 10,49 zjištěno: C 48,71 H 7,68 N 9,03 Na 2,81 Br 10,23
f) 10-[4-(benzyloxykarbonyl)-l-(hydroxymethyl)-2-oxo-3-azabutyl]-l ,4,7-tris(terc.-butoxykarbomethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan
Ke 13 g (17,04 mmol) sloučeniny z příkladu 4e) a 6,11 (18,75 mmol) bezvodého uhličitanu česného v 70 ml dimethylformamidu se přidá 3,42 g (20 mmol) benzylbromidu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě 50 °C. Potom se ochladí na teplotu 0 °C, přidá se 700 ml vody a extrahuje se dvakrát vždy 300 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, dvakrát se promyjí vodou, vysuší a pomocí bezvodého síranu hořečnatého se ve vakuu se odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylester kyseliny octové/ethylalkohol.
Výtěžek: 9,97 g (78 % teorie) bezbarvé vazké olejovité látky.
Elementární analýza vypočteno: C 60,86 H 8,47 N 9,37 zjištěno. C 60,95 H8,61 N9,21
g) 10-[4-(benzyloxykarbonyl)-l-(2,5,8,11,14,17,20-heptaoxa-heneikosanoyl)-2-oxo-3azabutyl]-l ,4,7-tris-(terc.-butoxykarbonylmethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan
9,7 g (12,93 mmol) sloučeniny z příkladu 4f) se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a při teplotě 10 °C se přidá 0,43 g (14,22 mmol) hydridu sodného (80% v parafínu). Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C, načež se přidá 11,65 g (25,86 mmol)sloučeniny z příkladu 11,65 g (25,86 mmol) sloučeniny z příkladu 4a) a 3,46 g (25,86 mmol) jodidu lithného. Míchá se po dobu 24 hodin při teplotě místnosti, načež se opatrně přidají 3 ml vody a směs se odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi chloroform/methylalkohol(10 : 1).
Elementární analýza vypočteno: C 59,57 H 8,72 N 6,81 zjištěno: C 59,65 H 8,91 N 6,62
-35CZ 294951 B6
h) 10-[l-(2,8,11,14,17,20-heptaoxa-heneikosanoyl)-2-oxo—3-aza-4-(karboxy)-butyl]-l ,4,7tris-(terc.-butoxykarbonylmethyl)-l ,4,7,1O-tetrazacyklododekan g (11,67 mmol) sloučeniny z příkladu 4g) se rozpustí ve 300 ml izopropylalkoholu, přidají se 2g palladiového katalyzátoru (10% Pd/C) a hydrogenuje se přes noc při teplotě místnosti. Katalyzátor se potom odfiltruje, filtrát se ve vakuu odpaří do sucha a získaný zbytek se krystalizuje ze směsi aceton/diizopropylether.
Výtěžek: 10,18 g (93 % teorie) voskovité pevné látky.
Elementární analýza vypočteno: C 56,33 zjištěno: C 56,20 H 8,92 N 7,46 H 9,03 N 7,35
i) 32-mer-Gd-komplex N-(5-DO3A-yl-4-oxo-3-aza-7,10,13,16,19,22,25-heptaoxa-hexa- oktanoyl)-kaskádového polyamidu na bázi triamidu kyseliny N,N,N',N',N”,N-hexakis-[2(trilysylamino)-ethyl]-trimesinové
6,0 g (1 mmol) 24-mer-benzyloxykarbonylaminu, popsaného v příklad ld), se rozpustí v ledové kyselině octové a za míchání se smísí se 33% bromovodíkem v ledové kyselině octové. Po 3 hodinách se počínající srážení dokončí pomocí diethyletheru, vzniklý 24-amin-hydrobromid se promyje diethyletherem a ve vakuu se usuší.
45,03 g (48 mmol) kyseliny, popsané v příkladě 4h), se rozpustí v dimethylformamidu, smísí se se 7,35 g (48 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu, 15,41 g (48 mmol) TBTu (Pe-boc Limited, UK), a 49,3 ml (288 mmol) N-ethyldiizopropylaminu a reakční směs se míchá po dobu 20 minut při teplotě místnosti. Tento roztok se potom smísí svýše popsaným (1 mmol) 24-aminhydrobromidem a míchá se po dobu 4 dnů při teplotě místnosti. Roztok se potom ve vakuu zahustí, zbylá olejovitá látka se v ledové lázni ochladí, smísí se s kyselinou trifluoroctovou, míchá se přes noc při teplotě místnosti a nakonec se vysráží diethylether. Sraženina se ve vakuu usuší, vyjme se do vody, hodnota pH se nastaví pomocí zředěné kyseliny chlorovodíkové na 3, smísí se s 8,70 g (24 mmol) Gd2O3, míchá se po dobu 4 hodin při teplotě 80 °C, po ochlazení se hodnota pH upraví na 7, filtrací přes ultrafiltrační membránu YM3 AmiconR se zbaví nízkomolekulámích podílů a retentát se konečně membránově filtruje a lyofilizuje.
Výtěžek: 19.6 g (73,3 % teorie) obsah vody (Karl-Fischer): 7,6 % stanovení Gd (AAS): 14,0 %.
Elementární analýza (vztaženo na bezvodou substanci) vypočteno: C 43,94 H6,38 N 9,43 Gd 15,39 zjištěno: C 44,27 H 6,22 N9,29 Gd 15,09
Příklad 5
a) 1,7-bis(trifluoracetyl)-l ,4,7-triazaheptan
Do roztoku 41,14 g (390 mmol) 1,4,7-triazaheptanu ve 350 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 80 °C pod dusíkovou atmosférou přikape 113,3 g, (790 mmol) ethylesteru kyseliny trifluoroctové, reakční směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti, načež se ve vakuu zahustí. Získaná olejovitá kapalina se krystalizuje z hexanu.
Výtěžek: 115 g (99,9 % teorie)
t.t.:68až70 °C.
-36CZ 294951 B6
Elementární analýza vypočteno: C 32,55 H3,76 F 38,62 N 14,24 zajištěno: C 32,63 H3,75 F 38,38 N 14,19
b) 1,7-bis(trifluoracetyl)-4—benzyloxykarbonyl-l ,4,7-triazaheptan
Ve 120 ml dichlormethanu se rozpustí 14,75 g (50 mmol) trifluoroacetylové sloučeniny, vyrobené podle příkladu 5a) a 8,3 ml (60 mmol) triethylaminu a roztok se ochladí na teplotu 0 °C. Za míchání se přidá 7,5 ml (53 mmol) benzylesteru kyseliny chlormravenčí (97%), rozpuštěných ve 20 ml dichlormethanu, reakční směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti, soli se extrahují pomocí destilované vody, dichlormethanový roztok se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí do sucha a získaný zbytek se krystalizuje ze směsi diethyletheru a hexanu.
Výtěžek: 18,40 g (85,7 % teorie)
t.t.: 131 až 132 °C.
Elementární analýza vypočteno: C 44,76 H3,99 F 26,55 N9,79 zjištěno: C 44,87 H4,03 F 26,62 N9,61
c) Di-terc.-butylester kyseliny 3,9-bis(terc.-butoxykarbonylmethyl)-6-benzyloxykarbonyl3,6,9-triazaundekandikarboxylové
Ve 30 ml ethylalkoholu se rozpustí 4,29 g (10 mmol) trifluoracetylderivátu, vyrobeného podle příkladu 5b) a smísí se s 800 mg (20 mmol) hydroxidu sodného v 10 ml destilované vody. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, zahustí se při teplotě lázně 40 °C ve vakuu do sucha, zbytek vody se odstraní azeoptropickou destilací s izopropylalkoholem a získaný zbytek se vyjme do 30 ml dimethylformamidu. Potom se přidá 6,9 g (50 mmol) uhličitanu draselného a 9,7 g (50 mmol) terc.-butylesteru kyseliny bromoctové a 4-benzylkarbonyl-l,4,7-triazaheptan a alkyluje přes noc při teplotě místnosti. Potom se odtáhne dimethylformamid za vakua olejovité vývěvy, získaný zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí do sucha a získaný zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu. V názvu uvedená sloučenina se eluuje pomocí směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Výtěžek: 6,49 g (93,6 % teorie) pěnovité látky.
Elementární analýza vypočteno: C 62,32 H 8,57 N 6,06 zjištěno: C 62,41 H 8,66 N6,01
d) Di-terc.-butylester kyseliny 3,9-bis(terc.-butoxykarbonylmethyl)-3,6,9-triazaundekandikarboxylové
Ve 100 ml ethylalkoholu se rozpustí 3,5 g (5 mmol) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 5c), smísí se se 200 mg Pearlman-katalyzátoru (20% Pd/C) a hydrogenuje se až do spotřebování vypočteného množství vodíku. Potom se katalyzátor odsaje a kapalina se ve vakuu zahustí do sucha. V názvu uvedená sloučenina se získá ve formě pěnovité látky.
Výtěžek: 2,80 g (99,9 % teorie).
Elementární analýza vypočteno: C 60,08 H 9,54 N7,51 zjištěno: C 60,02 H9,62 N 7,56
-37CZ 294951 B6
e) Di-terc.-butylester kyseliny 3,9-bis-(terc.-butoxykarbonylmethyl)-6-[l-(ethoxykarbonyl)ethyl-]-3,6,9-triazeundekandikarboxylové
Ve 30 ml dimethylformamidu se rozpustí 5,60 g (10 mmol) aminosloučeniny, vyrobené podle příkladu 5d), načež se při teplotě místnosti přidá 1,66 g (12 mmol) uhličitanu draselného a 2,17 g (12 mmol) ethylesteru kyseliny 2-brompropionové a míchá se přes noc. Potom se reakční směs vlije do ledové vody, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí do sucha. V názvu uvedená sloučenina se získá chromatografíí na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu.
Výtěžek: 4,18 g (63,4 % teorie).
Elementární analýza vypočteno: C 60,07 H 9,32 H 6,37 zjištěno: C 60,18 H 9,40 H6,31
f) i-terc.-butylester kyseliny 3,9-bis(terc.-butoxykarbonylmethyl)-6-[l-(karboxy)-ethyl-]3,6,9-triazaundecandikarboxylové
V 501 ethylalkoholu se rozpustí 6,60 g (10 mmol) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 5e), načež se přidá roztok 400 mg (10 mmol) hydroxidu sodného v 5 ml destilované vody a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě 50 °C. Podle chromatografíe na tenké vrstvě je zmýdelnění kvalitativní. Potom se směs zahustí ve vakuu, stopy vody se odstraní kodenstilací s ethylakoholem a získaný zbytek se suší při teplotě 40 °C ve vakuu. V názvu uvedená sloučenina se získá ve formě bílé práškovité látky. Tento zbytek se rozpustí ve 80 ml vlhkého ethylalkoholu (8:1) a za míchání se smísí s roztokem 535 mg (10 mmol) chloridu amonného v 10 ml destilované vody. Reakční směs se ve vakuu zahustí do sucha, rozpustné podíly se vyjmou do butylalkoholu a znovu se ve vakuu zahustí do sucha. Získaný zbytek se extrahuje toluenem. Organický roztok se ve vakuu zahustí do sucha a v názvu uvedená sloučenina se získá ve formě pěnovité látky.
Výtěžek: 5,35 g (84,7 % teorie).
Elementární analýza vypočteno: C 58,93 H 9,09 N 6,65 zajištěno: 59,01 H9,16 N 6,60
g) 24-mer N-{N,N-bis[2-(N,N-bis-(karboxymethyl))-aminoethyl]-alanyl}-kaskádový polyamid na bázi sodné soli amidu kyseliny N,N,N\N^N,N-hexakis[2-(trilysylamino)-ethyl]triamesinové
6,0 g (1 mmol) 24-mer-benzyloxykarbonylaminu, popsaného v příkladě ld), se rozpustí v ledové kyselině octové a za míchání se smísí se 33% bromovodíkem v ledové kyselině octové. Po 3 hodinách se počítající srážení dokončí pomocí diethyletheru, vzniklý 24-amin-hydrobromid se promyje diethyletherem a ve vakuu se usuší.
30,33 g (48 mmol) kyseliny, popsané v příkladě 5f), se rozpustí v dimethylformamidu, smísí se se 7,35 g (48 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu, 15,41 g (48 mmol) TBTU (Peboc Limited, UK) a 49,3 ml (288 mmol) N-ethyldiizopropylaminu a reakční směs se míchá po dobu 20 minut při teplotě místnosti. Tento roztok se potom smísí s výše popsaným (1 mol) 24-aminhydrobromidem a míchá se po dobu 4 dnů při teplotě místnosti. Roztok se potom ve vakuu zahustí, zbylá olejovitá látka se v ledové lázni ochladí, smísí se s kyselinou trifluoroctovou, míchá se přes noc při teplotě místnosti a nakonec se vysráží diethyletherem. Sraženina se ve vakuu usuší, vyjme se do vody,
-38CZ 294951 B6 hodnota pH se nastaví na 7, filtrací přes ultrafiltrační membránu YM3 AmiconR se zbaví nízkomolekulárních podílů a retentát se konečně membránově filtruje a lyofilizuje.
Výtěžek: 11,0 g (86,3 % teorie) obsah vody (Karl-Fischer): 8,2 %.
Elementární analýza vypočteno: C 42,87 H5,41 NI 1,96 Na 12,08 zjištěno: C 42,78 H5,66 N 12,11 Na 11,89
h) 24-mer Gd komplex N-{N,N-bis-[2-(N,N-bis-(karboxymethyl))-aminoethyl]-alaynyl}kaskádového polyamidu na bázi sodné soli triamidu kyseliny N,N,N',N',N,N-Hexakis-[2(trilysylamino)-ethyl]-trimesinové
8,13g (0,5 mmol) komplexotvorné kyseliny, popsané v předcházejícím příkladě 5g), se rozpustí ve vodě, hodnota pH se upraví pomocí zředěné kyseliny chlorovodíkové na 3, smísí se se 2,17 g (6 mmol) Gd2O3 a míchá se po dobu 30 minut při teplotě 80 °C. Po ochlazení se hodnota pH upraví na 7 a odsolí se přes ultrafiltrační membránu YM3 AmiconR. Retentát se konečně membránově filtruje a lyofilizuje.
Výtěžek: 8,0 g (90,5 % teorie) obsah vody (Karl-Fischer): 7,5 % stanovení Gd (AAS): 21,0 %.
Elementární analýza vypočteno: C 35,93 H4,38 N 10,03 Gd 23,09Na 3,38 zjištěno: C 35,71 H4,65 N9,88 Gd 22,84Na 3,50
Příklad 6
a) di-terc.-butylester kyseliny 3,9-bis(terc.-butoxykarbonylmethyl)-6-benzyloxykarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecankarboxylové
Ve 30 ml dimethylformamidu se rozpustí 5,60 g (10 mmol) aminosloučeniny, vyrobené podle příkladu 5d), načež se při teplotě místnosti přidá 1,66 g (12 mmol) uhličitanu draselného a 2,58 g (12 mmol) benzylesteru kyseliny bromoctové a reakční směs se míchá přes noc. Potom se vlije do ledové vody, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se oddělí, vysuší a pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se odpaří do sucha. Po chromatografíí získaného zbytku na silikagelu za použití směsi ethyletesteru kyseliny octové a hexanu se získá v názvu uvedená sloučenina.
Výtěžek: 6,32g (89,3 g % teorie).
Elementární analýza vypočteno: C 64,65 H 9,00 N 5,95 zjištěno: C 64,62 H9,07 N 5,90
b) di-terc.-butylester kyseliny 3,9-bis-(terc.-butoxy-karbonylmethyl)-6-karboxymethyl-3,6,9triazaundekandikarboxylové
Ve 100 ml ethylalkoholu se rozpustí 7,08 g (10 mmol) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 6a) smísí se s 0,4 g Perlman-katalyzátoru (20% Pd/C) a hydrogenuje se až do spotřebování 224 ml vodíku. Potom se katalyzátor odsaje, promyje se ethylalkoholem a kapalina se ve vakuu zahustí
-39CZ 294951 B6 do sucha. V názvu uvedená sloučenina se získá ve formě pěnovité látky, která krystalizuje ze směsi ethyletheru a hexanu.
Výtěžek: 6,87 g (97,3 % teorie)
t.t.:73až75 °C.
Elementární analýza vypočteno: C 57,85 H 9,00 N 5,95 zjištěno: C 57,91 H9,ll N6,01.
c) 32-mer N-{N,N-bis[2-(N,N-bis(karboxymethyl))-aminoethyl]-glycyl}-kaskádový polyamid na bázi sodné soli 32-mer aminu, popsaného v příklad 3c)
8,35 g (1 mmol) 32-mer-benzyloxykarbonylaminu, popsaného v příkladě 3c), se rozpustí v ledové kyselině octové a za míchání se smísí s 33% bromovodíkem v ledové kyselině octové. Po 3 hodinách se počínající srážení dokončí pomocí diethyletheru, vzniklý 32-amin-hydrobromid se promyje diethylether a ve vakuu se usuší.
39,5 g (64 mmol) kyseliny, popsané v příkladě 6b), se rozpustí v dimethylformamidu, smísí se s 9,8 g (64 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu, 20,5 g (64 mmol) BTU (Peboc Limited, UK) a 65,7 ml (384 mmol) N-ethyldiizopropylaminu a reakční směs se míchá po dobu 20 minut při teplotě místnosti. Tento roztok se potom smísí s výše popsaným (1 mmol) 32-aminhydrobromidem a míchá se po dobu 4 dnů při teplotě místnosti. Roztok se potom ve vakuu zahustí, zbylá olejovitá látka se v ledové lázni ochladí, smísí se s kyselinou trifluoroctovou, míchá se přes noc při teplotě místnosti a nakonec se vysráží diethyletherem. Sraženina se ve vakuu usuší, vyjme se do vody, hodnota pH se nastaví na 7, filtrací přes ultrafiltrační membránu YM3 AmiconR se zbaví nízkomolekulámích podílů a retentát se konečně membránově filtruje a lyofilizuje.
Výtěžek: 15,7g (78,6 % teorie) obsah vody (Karl-Fischer): 9,0 %.
Elementární analýza vypočteno: C 41,77 H 5,24 N 12,33 Na 12,14 zjištěno: C 41,49 H 5,36 N 12,49 Na 11,93
c) 32-mer Gd-komplex N-{N,N-bis[2-(N,N-bis(karboxymethyl))-aminoethyl]-glycyl}-kaskádového polyamidu na bázi sodné soli 32-mer aminu, popsaného v příkladě 3 c)
10,0 g (0,5 mmol) komplexotvomé kyseliny, popsané v předcházejícím příkladě 6c), se rozpustí ve vodě, hodnota pH se upraví pomocí zředěné kyseliny chlorovodíkové na 3 smísí se se 2,89 g (8 mmol Gd2O3 a míchá se po dobu 30 minut při teplotě 80 °C. Po ochlazení se hodnota pH upraví na 7 a odsolí se přes ultrafiltrační membránu YM3 AmiconR. Retentát se konečně membránově filtruje a lyofilizuje.
Výtěžek: 10,9 g (90,9 % teorie) obsah vody (Karl-Fischer): 9,5 % stanovení Gd (AAS): 20,9 %.
Elementární analýza (vztaženo na bezvodou substanci) vypočteno: C 34,98 H4,24 N 10,33 Gd 23,19Na 3,39 zjištěno: C 35,20 H4,08 N 10,46 Gd 22,89Na 3,60.
-40CZ 294951 B6
Příklad A
Srovnání in-vivo s extracelulámím kontrastním činidlem
V následujícím pokusu se ukazuje vhodnost sloučeniny, popsané v příkladě lk), jako bloodpool-agens.
Jako pokusná zvířata slouží 5 samčích krys (ScheringSPF)m o hmotnosti 300 až 350 g. Před pokusem se otevře břišní dutina, střeva se přesunou a potom se přes zadní břišní blánu chirurgickou jehlu podvážou na obou stranách ledvinové pánvičky (arterielní+venózní). Potom se břišní dutina opět uzavře. Zvířatům se aplikuje 0,3 ml (50 mmol/1) intravenózně roztok následujícího kontrastního činidla: směs vždy 1 dílu sloučeniny z příkladu lk), v následujícím označováno jako sloučenina 1 a dysprosiového komplexu 10-(l-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-l ,4,7-tris(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu, vyrobeného podle
EP 448 191, v následujícím označováno jako sloučenina 2. Přes katetr vArteria carotis communis se odebírají vzorky krve v následujících časových bodech : 15, 30, 45, 60 a 90 sek., 3, 5, 10 a 15 minut p.i.. V získaných vzorcích krve se míří paralelně koncentrace gadolinia (Gd) a dysprosia (Dy) pomocí atomové imisní spektrometrie (ICP-AES). V krevním řečišti zůstávající podíl injikovaného kontrastního činidla sloučeniny 1 (Gd) a sloučeniny 2 (Dy, srovnávací látka) může být srovnávána různým značením u stejných zvířat. Vzhledem ktomu, že renální vylučování není možné, může být úbytek koncentrace v krvi vztahován pouze na rozptýlení v krevním řečišti a na difusi do interstitielní tkáně.
Výsledky: difuse sloučeniny 1 do interstitia je ve srovnání s extracelulámím kontrastním činidlem sloučeniny 2 podstatně zpomalen (viz obr. 1).
Na obr. 1 je znázorněna závist koncentrace Gd (sloučenina 1) a Dy (sloučenina 2) v krvi na čase u krys (n=5) s podvázanými ledvinovými pánvičkami.
Extracelulámí kontrastní činidlo (sloučenina 2) difunduje tak rychle do interstitielního prostoru těla, že již po jedné minutě p.i. je dosaženo equilibria (ukázáno konstantní hladinou v krvi). Naproti tomu u kaskádového polymeru (sloučenina 1) je nejen naměřena vyšší koncentrace v krvi (důkaz na nižší objem rozptýlení), ale také po celou dobu pokusu 15 minut se ještě dosáhne equilibriam (důkaz velmi pomalu probíhající difuse do intrastitielní tkáně). To znamená, že se sloučenina 1 chová jako blut-pool-kontrastní činidlo.
Příklad B
Příklad MR angiografie na králících
Sloučenina uvedená v příkladě lk) se zkouší na králících (CH. R. Kissleg, = 4 kg tělesná hmotnost v experimentu MR angiografie (Ganzkorper MRT Systém Siemens Vision, 1,5 Tesla, FISP 3D; TR : 400 ms; flip angle: 45°; coronal).
V prve kontrastním znázornění (viz obr. 2) je viditelná pouze jedna až dvě větší cévy (například aorta subdominalis) při relativně slabém kontrastu (intenzita signálu SI těchto cév k pozadí). Po intravenózní aplikaci 50 μηιοΙ Gd/kg tělesné hmotnosti sloučeniny, popsané v příkladě lk), je vidět zřetelný přírůstek kontrastu (SI cév/SI pozadí) a větší počet menších a nejmenších cév (například a. a v. femoralis, a. a v. mesenterica caudalis, a. a v. renalis, a. a v. subrenalis a podobně), které před podáním kontrastního prostředku nebyly detekovatelné.
-41 CZ 294951 B6
Příklad C
Příklad obohacení lymfatických uzlin u morčat
Sloučenina podle předloženého vynálezu, uvedená v příklad lk), se zkouší 30 minut až 24 hodin po subkutánní podání (10 pmol Gd/kg tělesné hmotnosti, zadní tlapka s.c.) na stimulovaných morčatech (kompletní Freund-adjuvans; vždy 0,1 ml i.m. do pravého a levého horního a dolního stehna; 2 týdny před podáním zkoušené substance) se zřetelem na její obohacení v lymfatických uzlinách ve třech po sobě následujících místech mízních uzlin (popliteálně, inguinálně, iliakálně).
Při tom se získají výsledky, uvedené v následující tabulce (zjištění koncentrace Gd pomocí ICPAES).
Tabulka
Doba odebrání Ga-koncentrace ve třech po sobě následujících místech mízních uzlin v pmol/1 (% dávky/g tkáně)
popliet. inguinal ílikal. poměr
30 minut p. i. 921 (20,1) 387 (8,5) 215 4,7 10:4,2:2,3
90 minut p.i. 659 (14,4) 120 (2,6) 68 (1,5) 10:1,8:1,0
4 hodiny P·1· 176 (3,9) 79 (1,7) 47 (1,0) 10:4,5:2,7
24 hodin P-i- 62 (1,4) 13 (0,3) 28 (0,6) 10:2,1:4,5

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Komplexy kaskádových polymerů, obsahující:
    a) komplexotvorné ligandy obecného vzorce I
    A-{X_[Y-(Z-/W-Kw/z)y]x}a (I), ve kterém:
    A značí dusík obsahující kaskádové jádro bazální multiplicity a,
    X a Y značí nezávisle na sobě přímou vazbu nebo kaskádovou reprodukční jednotku reprodukční multiplicity x, popřípadě y,
    Z a W značí nezávisle na sobě kaskádovou reprodukční jednotku reprodukční multiplicity z, popřípadě w,
    K značí zbytek komplexotvorné látky, a značí číslo 2 až 12 a x, y, z a w značí nezávisle na sobě číslo 1 až 4, s tím omezením, že alespoň dvě reprodukční jednotky jsou různé a že pro produkt platí multiplicity
    16 < a . x . y . z . w < 64,
    b) alespoň 16 iontů prvků pořadových čísel 20 až 29, 39, 42, 44 nebo 57 až 83,
    c) popřípadě kationty anorganických a/nebo organických bází, aminokyselin nebo amidů aminokyselin, jakož i
    d) popřípadě acylované terminální aminoskupiny, kde komplexotvorný zbytek K, vázaný na terminální dusíkové atomy poslední generace reprodukční jednotky W, značí zbytek obecného vzorce IA nebo IB (ΪΑ),
    -43 CZ 294951 B6
    R*
    I r*OO&H,C CH-CO- CH3-COOH
    I I 1
    N —— NCHtCH2--M fťOOCM^C CH^COOFT ve kterých:
    R1 značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo ekvivalent kovového iontu pořadového čísla 20 až 29, 39, 42 až 44 nebo 57 až 83,
    R2 značí vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná 1 až 2 hydroxyskupinami nebo jednou karboxyskupinou,
    R4 R2
    R značí skupinu ” , přičemž
    U6 značí přímou, rozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou alkylenovou skupinu s
    1 až 20 uhlíkovými atomy, obsahující popřípadě 1 až 5 iminoskupin, 1 až 3 fenylenové skupiny, 1 až 3 fenylenoxyskupiny, 1 až 3 fenyleniminoskupiny, 1 až 5 amidoskupin, 1 až 2 hydrazidové skupiny, 1 až 5 karbonylových skupin, 1 až 5 ethylenoxyskupin, jednu močovinovou skupinu, jednu thiomočovinovou skupinu, 1 až 2 karboxyalkyliminoskupiny, 1 až 2 esterové skupiny, 1 až 10 kyslíkových atomů, 1 až 5 atomů síry a/nebo 1 až 5 dusíkových atomů a/nebo popřípadě substituovanou 1 až 5 hydroxyskupinami, 1 až 2 merkaptoskupinami, 1 až 5 oxoskupinami, 1 až 5 thioxoskupinami, 1 až 3 karboxyskupinami, 1 až 5 karboxyalkylovými skupinami, 1 až 5 esterovými skupinami a/nebo 1 až 3 aminoskupinami, přičemž popřípadě obsažené fenylenové skupiny mohou být substituované 1 až 2 karboxyskupinami, 1 až 2 sulfonovými skupinami nebo 1 až 2 hydroxyskupinami,
    R4 značí přímý, rozvětvený, nasycený nebo nenasycený alkylový řetězec s 1 až 30 uhlíkovými atomy, kteiý je popřípadě přerušen 1 až 10 atomy kyslíku, 1 feny lenovou nebo 1 fenylenoxyskupinou a/nebo je popřípadě substituován 1 až 5 hydroxyskupinami, 1 až 3 karboxyskupinami nebo 1 fenylenovou skupinou,
    T značí skupinu -CO-α, -NHCO-a nebo -NHCS-a a a značí vazebné místo na terminálním dusíkovém atomu poslední generace, reprodukční jednotky W a
    R5 značí vodíkový atom nebo skupinu R4.
CZ19983A 1995-07-04 1996-06-20 Komplexy kaskádových polymerů, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující CZ294951B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19525924A DE19525924A1 (de) 1995-07-04 1995-07-04 Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ398A3 CZ398A3 (cs) 1998-04-15
CZ294951B6 true CZ294951B6 (cs) 2005-04-13

Family

ID=7766984

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19983A CZ294951B6 (cs) 1995-07-04 1996-06-20 Komplexy kaskádových polymerů, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující

Country Status (27)

Country Link
US (6) US5820849A (cs)
EP (1) EP0836485B1 (cs)
JP (1) JP3723219B2 (cs)
KR (1) KR100428272B1 (cs)
CN (2) CN1079679C (cs)
AT (1) ATE220924T1 (cs)
BG (1) BG62600B1 (cs)
BR (1) BR9609478A (cs)
CA (1) CA2225959A1 (cs)
CL (1) CL2004001126A1 (cs)
CZ (1) CZ294951B6 (cs)
DE (2) DE19525924A1 (cs)
DK (1) DK0836485T3 (cs)
ES (1) ES2177792T3 (cs)
HK (2) HK1013915A1 (cs)
IL (2) IL122554A (cs)
MX (1) MX9800023A (cs)
NO (1) NO324560B1 (cs)
NZ (1) NZ312127A (cs)
PL (1) PL187712B1 (cs)
PT (1) PT836485E (cs)
RU (1) RU2166501C2 (cs)
SK (1) SK283838B6 (cs)
TW (2) TW579380B (cs)
UA (1) UA61890C2 (cs)
WO (1) WO1997002051A2 (cs)
ZA (1) ZA965686B (cs)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4425857A1 (de) * 1994-07-07 1996-01-11 Schering Ag Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE19525924A1 (de) * 1995-07-04 1997-01-09 Schering Ag Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE19652387A1 (de) * 1996-12-04 1998-06-10 Schering Ag Macrocyclische Metallkomplexcarbonsäuren, ihre Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19728954C1 (de) * 1997-06-30 1999-04-22 Schering Ag Saccharid-Konjugate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE19729013A1 (de) * 1997-07-03 1999-02-04 Schering Ag Oligomere, perfluoralkylhaltige Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik
US6019959A (en) * 1997-07-31 2000-02-01 Schering Aktiengesellschaft Oligomeric compounds that contain perfluoroalkyl, process for their production, and their use in NMR diagnosis
US7745142B2 (en) 1997-09-15 2010-06-29 Molecular Devices Corporation Molecular modification assays
US6297018B1 (en) 1998-04-17 2001-10-02 Ljl Biosystems, Inc. Methods and apparatus for detecting nucleic acid polymorphisms
DE19758105A1 (de) * 1997-12-18 1999-06-24 Schering Ag Dendritische Polymer-Saccharid-Konjugate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US7405320B2 (en) * 1998-06-22 2008-07-29 Immunomedics, Inc. Therapeutic and diagnostic conjugates for use with multispecific antibodies
US6515113B2 (en) 1999-02-18 2003-02-04 The Regents Of The University Of California Phthalamide lanthanide complexes for use as luminescent markers
AU762754B2 (en) 1999-02-18 2003-07-03 Regents Of The University Of California, The Salicylamide-lanthanide complexes for use as luminescent markers
HUP0202635A3 (en) * 1999-07-29 2006-03-28 Epix Medical Inc Cambridge Targeting multimeric imaging agents through multilocus binding
US6549798B2 (en) * 2001-02-07 2003-04-15 Epix Medical, Inc. Magnetic resonance angiography data
AU2002350991A1 (en) * 2001-06-25 2003-01-08 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Macromolecular imaging agents for liver imaging
DE10135356C1 (de) * 2001-07-20 2003-04-17 Schering Ag Makrocyclische Metallkomplexe und deren Verwendung zur Herstellung von Konjugaten mit Biomolekülen
TWI221406B (en) 2001-07-30 2004-10-01 Epix Medical Inc Systems and methods for targeted magnetic resonance imaging of the vascular system
GB0122049D0 (en) * 2001-09-12 2001-10-31 Nycomed Imaging As Method
US7648678B2 (en) 2002-12-20 2010-01-19 Dako Denmark A/S Method and system for pretreatment of tissue slides
AR047692A1 (es) * 2003-07-10 2006-02-08 Epix Medical Inc Imagenes de blancos estacionarios
EP1541568A1 (de) * 2003-12-09 2005-06-15 Deutsches Wollforschungsinstitut an der Rheinisch-Westfälischen Technischen Hochschule Aachen e.V. Reaktive cyclische Carbonate und Harnstoffe zur Modifizierung von Biomolekülen, Polymeren und Oberflächen
US7199268B2 (en) 2003-12-16 2007-04-03 Schering Aktiengesellschaft Process for the production of dendritic trimesic acid triamides
DE10361140B4 (de) * 2003-12-16 2006-11-09 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von dendritischen Trimesinsäuretriamiden, dabei verwendete Diethylentriaminderivate und Verwendung der Diethylentriaminderivate
WO2006001835A2 (en) * 2003-12-30 2006-01-05 The Regents Of The University Of California Aromatic triamide-lanthanide complexes
US20050171424A1 (en) * 2004-01-13 2005-08-04 The Gov. Of The Usa As Rep. By The Secretary Of The Dept. Of Health And Human Services Methods for imaging the lymphatic system using dendrimer-based contrast agents
DE102004062258B3 (de) * 2004-12-23 2006-01-05 Schering Ag Hydroxypyridinon-Derivate, deren Metallkomplexe und deren Verwendung zur Herstellung von Konjugaten mit Biomolekülen
US20060204443A1 (en) * 2005-03-11 2006-09-14 The Government Of The Usa As Represented By The Secretary Of The Dept. Of Health & Human Services Methods for tumor treatment using dendrimer conjugates
AU2007272604B2 (en) 2006-07-10 2013-08-01 The Regents Of The University Of California Luminescent 1-hydroxy-2-pyridinone chelates of lanthanides
CA2660800C (en) * 2006-08-15 2016-03-01 The Regents Of The University Of California Luminescent macrocyclic lanthanide complexes
CA2660717A1 (en) * 2006-08-17 2008-02-21 Epix Pharmaceuticals, Inc. Methods for lymph system imaging
DE102007002726A1 (de) * 2007-01-18 2008-07-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
EP2114905B1 (en) * 2007-01-25 2015-04-15 Lumiphore, Inc. Multi-color time resolved fluorophores based on macrocyclic lanthanide complexes
DE102007058220A1 (de) 2007-12-03 2009-06-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dimere macrocyclisch substituierte Benzolderivate
WO2009127715A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Ge Healthcare As Compounds comprising paramagnetic chelates arranged around a central core and their use in magneto resonance imaging and spectroscopy
US20100008864A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Andreas Meijer Aromatic multimers
US20100151591A1 (en) * 2008-10-31 2010-06-17 Butlin Nathaniel G Rapid homogeneous diagnostic testing platform based on lanthanide fluorescent resonance energy transfer
EP2816038B8 (en) 2009-08-24 2019-12-25 Lumiphore, Inc. Hopo chelators
WO2011079291A1 (en) * 2009-12-24 2011-06-30 Lumiphore, Inc. Radiopharmaceutical complexes
KR101334780B1 (ko) 2010-08-13 2013-12-02 한국생명공학연구원 요오드를 함유한 방사형상의 고분자 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 ｃｔ용 조영제 조성물
US9439984B2 (en) * 2012-05-31 2016-09-13 The Regents Of The University Of California Macrocycles
CA2891593C (en) 2012-11-16 2021-09-14 Lumiphore, Inc. Di-macrocycles
US11453652B2 (en) 2013-03-15 2022-09-27 Lumiphore, Inc. Di-macrocycles
EP3101012A1 (en) 2015-06-04 2016-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft New gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging
CN110035996B (zh) 2016-11-28 2022-08-09 拜耳医药股份公司 用于磁共振成像的新型高弛豫性钆螯合物
CN109503770B (zh) * 2018-10-18 2021-03-09 合肥工业大学 一种具有高弛豫率的水溶性交联纳米聚合物及其合成方法和用途
KR20210095168A (ko) 2018-11-23 2021-07-30 바이엘 악티엔게젤샤프트 조영 매체의 제형 및 그의 제조 방법

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4587329A (en) * 1984-08-17 1986-05-06 The Dow Chemical Company Dense star polymers having two dimensional molecular diameter
US5527524A (en) * 1986-08-18 1996-06-18 The Dow Chemical Company Dense star polymer conjugates
US5135737A (en) * 1986-11-10 1992-08-04 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Amplifier molecules for enhancement of diagnosis and therapy
US4863717A (en) * 1986-11-10 1989-09-05 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Methods for circumventing the problem of free radial reduction associated with the use of stable nitroxide free radicals as contrast agents for magnetic reasonance imaging
US5364613A (en) * 1989-04-07 1994-11-15 Sieving Paul F Polychelants containing macrocyclic chelant moieties
GB8923843D0 (en) * 1989-10-23 1989-12-13 Salutar Inc Compounds
US5446145A (en) * 1990-01-19 1995-08-29 Nycomed Salutar, Inc. Polychelant compounds
DE3938992A1 (de) * 1989-11-21 1991-05-23 Schering Ag Kaskadenpolymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
US5162109A (en) * 1990-09-13 1992-11-10 Mallinckrodt Medical, Inc. Magnetic resonance imaging agents
GB9024208D0 (en) * 1990-11-07 1990-12-19 Salutar Inc Compounds
US5385719A (en) * 1991-09-24 1995-01-31 Unger; Evan C. Copolymers and their use as contrast agents in magnetic resonance imaging and in other applications
US5405601A (en) * 1993-07-02 1995-04-11 Mallinckrodt Medical Inc. Functionalized tripodal ligands for imaging applications
US5534241A (en) * 1993-07-23 1996-07-09 Torchilin; Vladimir P. Amphipathic polychelating compounds and methods of use
US5449761A (en) * 1993-09-28 1995-09-12 Cytogen Corporation Metal-binding targeted polypeptide constructs
DE4344464A1 (de) * 1993-12-22 1995-06-29 Schering Ag Kaskadenpolymere mit Iodaromaten
DE4344460A1 (de) * 1993-12-22 1995-06-29 Schering Ag Metallkomplexe von dendrimeren Makromolekülen, diese enthaltende diagnostische Mittel sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
GB9404208D0 (en) * 1994-03-04 1994-04-20 Nycomed Salutar Inc Chelants
GB9407812D0 (en) * 1994-04-20 1994-06-15 Nycomed Salutar Inc Compounds
DE4425857A1 (de) * 1994-07-07 1996-01-11 Schering Ag Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
US5634613A (en) * 1994-07-18 1997-06-03 Mccarthy; Peter T. Tip vortex generation technology for creating a lift enhancing and drag reducing upwash effect
US5573750A (en) * 1995-05-22 1996-11-12 Nanosystems L.L.C. Diagnostic imaging x-ray contrast agents
DE19525924A1 (de) * 1995-07-04 1997-01-09 Schering Ag Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
US5874061A (en) * 1995-12-22 1999-02-23 Schering Aktiengesellschaft Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents containing said complexes
GB9624822D0 (en) 1996-11-28 1997-01-15 Nycomed Imaging As Method

Also Published As

Publication number Publication date
PL324342A1 (en) 1998-05-25
BR9609478A (pt) 1999-05-25
RU2166501C2 (ru) 2001-05-10
UA61890C2 (en) 2003-12-15
PT836485E (pt) 2002-12-31
SK283838B6 (sk) 2004-03-02
IL150258A0 (en) 2002-12-01
SK177997A3 (en) 1998-07-08
MX9800023A (es) 1998-07-31
DK0836485T3 (da) 2002-09-30
US5820849A (en) 1998-10-13
KR19990028708A (ko) 1999-04-15
TW200306999A (en) 2003-12-01
CN1377881A (zh) 2002-11-06
ZA965686B (en) 1997-01-24
US6063361A (en) 2000-05-16
US7211241B2 (en) 2007-05-01
BG102111A (en) 1998-08-31
EP0836485A2 (de) 1998-04-22
US6177060B1 (en) 2001-01-23
DE19525924A1 (de) 1997-01-09
US20020187101A1 (en) 2002-12-12
HK1050898A1 (en) 2003-07-11
WO1997002051A2 (de) 1997-01-23
CZ398A3 (cs) 1998-04-15
HK1013915A1 (en) 1999-09-17
CL2004001126A1 (es) 2005-03-28
IL150258A (en) 2004-06-20
ATE220924T1 (de) 2002-08-15
KR100428272B1 (ko) 2004-06-16
DE59609487D1 (de) 2002-08-29
IL122554A0 (en) 1998-06-15
NZ312127A (en) 2000-01-28
JP3723219B2 (ja) 2005-12-07
US20040091426A1 (en) 2004-05-13
IL122554A (en) 2004-06-20
CN1189779A (zh) 1998-08-05
NO324560B1 (no) 2007-11-19
JPH11510834A (ja) 1999-09-21
CA2225959A1 (en) 1997-01-23
AU6358696A (en) 1997-02-05
US6426059B1 (en) 2002-07-30
EP0836485B1 (de) 2002-07-24
NO980002L (no) 1998-03-04
ES2177792T3 (es) 2002-12-16
AU713470B2 (en) 1999-12-02
PL187712B1 (pl) 2004-09-30
US6861043B2 (en) 2005-03-01
TW579380B (en) 2004-03-11
CN1148360C (zh) 2004-05-05
WO1997002051A3 (de) 1997-03-27
BG62600B1 (bg) 2000-03-31
NO980002D0 (no) 1998-01-02
CN1079679C (zh) 2002-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ294951B6 (cs) Komplexy kaskádových polymerů, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující
US6248306B1 (en) Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents containing said complexes
CZ294238B6 (cs) Komplexy kaskádových polymerů, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující
US20080213187A1 (en) Novel cascade polymer complexes, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US5874061A (en) Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents containing said complexes
KR100495846B1 (ko) 거대고리형 금속 착물 카르복실산, 이의 용도 및 제조 방법
US6166200A (en) Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents containing said complexes
AU726604B2 (en) Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents containing said complexes

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090620