PL187712B1 - Związki kompleksowe polimeru kaskadowego, zawierające je środki farmaceutyczne oraz zastosowanie związku kompleksowego polimeru kaskadowego - Google Patents
Związki kompleksowe polimeru kaskadowego, zawierające je środki farmaceutyczne oraz zastosowanie związku kompleksowego polimeru kaskadowegoInfo
- Publication number
- PL187712B1 PL187712B1 PL96324342A PL32434296A PL187712B1 PL 187712 B1 PL187712 B1 PL 187712B1 PL 96324342 A PL96324342 A PL 96324342A PL 32434296 A PL32434296 A PL 32434296A PL 187712 B1 PL187712 B1 PL 187712B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- coch
- con
- group
- reproductive
- groups
- Prior art date
Links
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 8
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 claims abstract description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 77
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 claims description 56
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 41
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 27
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 24
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 24
- -1 phenyleneoxy group Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 17
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 238000005121 nitriding Methods 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 4
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 claims description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 2
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 claims 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 22
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 abstract description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 abstract description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 42
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 25
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 20
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 20
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 11
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 11
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 8
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 8
- 239000012465 retentate Substances 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 7
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 6
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 5
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 4
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N dysprosium atom Chemical compound [Dy] KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N gadolinium(III) oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K gadopentetate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N tricyclene Chemical compound C12CC3CC2C1(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N tricyclene Natural products C([C@@H]12)C3C[C@H]1C2(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N 0.000 description 3
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical group [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 102000003898 interleukin-24 Human genes 0.000 description 2
- 108090000237 interleukin-24 Proteins 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- FZLIPJUXYLNCLC-UHFFFAOYSA-N lanthanum atom Chemical compound [La] FZLIPJUXYLNCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000001874 trioxidanyl group Chemical group [*]OOO[H] 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N ytterbium Chemical compound [Yb] NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- PIYNUZCGMLCXKJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,6-dione Chemical compound O=C1COCC(=O)O1 PIYNUZCGMLCXKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- TVNKBDQLOQMQGY-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-triethylthionine Chemical compound CCC1=CC=CC=CSC(CC)=C1CC TVNKBDQLOQMQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGSVNOLLROCJQM-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC1=CC=CC=C1 KGSVNOLLROCJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCNCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZGMODDEIHYPRY-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoyl chloride Chemical compound CC(Br)C(Cl)=O OZGMODDEIHYPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCLFHZLOKITRCE-UHFFFAOYSA-N 4-pentoxyphenol Chemical compound CCCCCOC1=CC=C(O)C=C1 JCLFHZLOKITRCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800004637 Communis Proteins 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013082 Discomfort Diseases 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBSCNDJQPKSPII-KKUMJFAQSA-N Lys-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WBSCNDJQPKSPII-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 101100270435 Mus musculus Arhgef12 gene Proteins 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910052779 Neodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020307 Spinal disease Diseases 0.000 description 1
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000246358 Thymus Species 0.000 description 1
- 235000007303 Thymus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 108010081218 albumin-(gadolinium-DTPA) Proteins 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000001636 atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MLTSBKJUUBAWGA-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(2-bromopropanoylamino)acetate Chemical compound CC(Br)C(=O)NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MLTSBKJUUBAWGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDZIODIYBLTRRJ-UHFFFAOYSA-N benzyl cyanoformate Chemical compound N#CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GDZIODIYBLTRRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-aminopropionic acid Natural products NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N erbium Chemical compound [Er] UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K gadodiamide Chemical compound [Gd+3].CNC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)NC HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N hexaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCO IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHHGCKHKTAJLOM-UHFFFAOYSA-N hexaethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCO FHHGCKHKTAJLOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012477 high molecular weight ligand Substances 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N holmium atom Chemical compound [Ho] KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002354 inductively-coupled plasma atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N iopromide Chemical compound COCC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)N(C)CC(O)CO)=C1I DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052746 lanthanum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- QEFYFXOXNSNQGX-UHFFFAOYSA-N neodymium atom Chemical compound [Nd] QEFYFXOXNSNQGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonic acid Substances CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000005414 paramagnetic center Effects 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000637 radiosensitizating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- DOSGOCSVHPUUIA-UHFFFAOYSA-N samarium(3+) Chemical compound [Sm+3] DOSGOCSVHPUUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052706 scandium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003579 shift reagent Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N terbium atom Chemical compound [Tb] GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 239000001585 thymus vulgaris Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N xylenol orange Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC1=C(O)C(C)=CC(C2(C3=CC=CC=C3S(=O)(=O)O2)C=2C=C(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)C(O)=C(C)C=2)=C1 ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/12—Macromolecular compounds
- A61K49/124—Macromolecular compounds dendrimers, dendrons, hyperbranched compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/06—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules
- A61K51/065—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules conjugates with carriers being macromolecules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/76—Metal complexes of amino carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/40—Nitrogen atoms
- C07D251/54—Three nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/001—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof by chemical synthesis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
- Y10S424/16—Dendrimers and dendritic polymers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
Abstract
1 Zwiazki kompleksowe polimeru kaskadowego, zawierajace a) kompleksotwórcze ligandy o ogólnym wzorze I A-{X-[Y-(Z- (W-Kw z) y ] x} , (I), w którym A jako azotonosny rdzen kaskadowy podstawowej wielokrotnosci a oznacza atom azotu, grupy o wzorach w których m oznacza liczbe 1-3, n oznacza liczbe 1-3, p oznacza liczbe 0-3, U1 oznacza Q1 lub E, U2 oznacza Q2 lub E. a E stanowi grupe gdzie o oznacza liczbe 1, Q1 oznacza atom wodoru lub Q2 , i Q2 oznacza bezposrednie wiazanie, dalej M oznacza grupe - CH2 -, -CO- lub -CH2CO-, R° oznacza grupe -CH2 NU U2, CHi- lub NO2, pizy czym ilosc O2 odpowiada podstawowej wielo- krotnosci, a X 1 Y niezaleznie od siebie oznaczaja bezposrednie wiazanie albo X 1 Y jako reprodukcyjna jednostka kaskadowa wielokrotnosci reprodukcyjnej x badz y oraz Z 1 W jako reprodukcyjna jednostka kaskadowa wielokrotnosci reproduk- cyjnej z badz w oznaczaja niezaleznie od siebie -CH2CH2NH-, -CH2 CH2 N<, -COCH(NH-)(CH2 )4NH-, -COCH(N<)(CH2 )4N<, -COCH2 OCH2CON(CH2CH2NH-)2, -COCH2 OCH2CON(CH2CH2 N<)2, -COCH2 N(CH2 CH2 NH-2, -COCH2 N(CH2CH2 N<)2, -c o c h 2 n h -, -c o c h 2 n <, -COCH2 CH2 CON(CH2 CH2 NH-)2, -COCH2 CH2 CON(CH2 CH2N<)2, -COCHzOCFfcCONH-Ort-CHtCHjCONCaizCHjNH-fch, -C O C H 20C H 2 C O N H -Q H 4 -C H [C H ^X )N (C H ^rH 2N < )2l2 , -C O C H jC H jC O -N H ^ L r C H fC H jC O N C C H jC H a N H -M ,, . . . PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe związki kompleksowe polimeru kaskadowego, zawierające je środki farmaceutyczne oraz zastosowania tych związków kompleksowych do wytwarzania środków dla diagnostyki.
Obecnie klinicznie stosowane środki kontrastowe do nowoczesnych obrazujących sposobów tomografii ^spinu jądrowego (MRI) i tomografu komputerowej (CT) [Magnevist®, Pro Hance®, Ultravist® i Omniscan®] rozpraszają się w całej pozakomórkowej przestrzeni ciała (przestrzeń wewnątrznaczyniowa i miązsz). Ta przestrzeń rozpraszania obejmuje około 20% objętości ciała.
Pozakomórkowe środki MRI-kontrastowe klinicznie zastosowano najpierw z powodzeniem w przypadku diagnostyki mózgowych i rdzeniowych procesów chorobowych, gdyż tu wyłania się całkiem szczególna sytuacja względem regionalnej przestrzeni rozpraszania. W mózgu i w rdzeniu kręgowym pozakomórkowe środki kontrastowe w zdrowej tkance z powodu bariery krew-tkanka mózgowa nie mogą opuszczać przestrzeni wewnątrznaczyniowej. W przypadku procesów chorobowych z zakłóceniami bariery krew-tkanka mózgowa (np guzy złośliwe, zapalenia, schorzenia odmielinizujące itd.) powstają wewnątrz mózgu wówczas regiony o podwyższonej przepuszczalności (przenikalności) naczyń krwionośnych dla tych pozakomórkowych środków kontrastowych (Schmiedl i współpracownicy, MRI of blood-brain barrier permeability in astrocytic gliomas: application of small and larg molecular weight contrast media, Magn. Reson. Med. 22:288, 1991). Dzięki wykorzystaniu tych zakłóceń przenikalności naczyń może chora tkanka być z wysokim kontrastem rozpoznana względem zdrowej tkanki.
Oprócz mózgu i rdzenia kręgowego rzeczywiście nie ma takiej bariery przenikalności dla wyżej wspomnianych środków kontrastowych (Canty i współpracownicy, First-pass entry of nonionic contrast agent into the myocardial extravascular space. Effects on rediographic estimate of transit time and blood volume. Circulation 84:2071, 1991). Tym samym nagromadzenie środka kontrastowego nie jest już zależne od przenikalności naczyń, lecz jeszcze tylko od wielkości pozakomórkowej przestrzeni w odpowiedniej tkance. Odgraniczenie tych naczyń wobec otaczającej przestrzeni śródmiąższowej nie jest możliwe w przypadku stosowania tych środków kontrastowych.
W szczególności dla przedstawienia naczyń byłby polecany środek kontrastowy, który rozprasza się wyłącznie w przestrzeni naczyniowej (przestrzeń naczyń). Taki środek puli-krwi powinien umożliwiać za pomocą tomografii spinu jądrowego odgraniczanie dobrze ukrwionej od źle ukrwionej tkanki i tym samym diagnozowanie niedokrwienia. Również zawałowa tkanka z powodu swej anemii pozwala się odgraniczać od otaczającej zdrowej lub niedokrwionej tkanki, gdy stosuje się naczyniowy środek kontrastowy. Ma to szczególne znaczenie, gdy chodzi np. o odróżnienie zawału serca od niedokrwienia.
Dotychczas większość pacjentów, u których istnieje podejrzenie schorzenia sercowo-naczyniowego (schorzenie to jest najczęstszym powodem zgonu w uprzemysłowionych krajach zachodnich), musi poddawać się inwazyjnym badaniom diagnostycznym. W angiografii obecnie stosuje się przede wszystkim diagnostykę rentgenowską za pomocą jodonośnych środków kontrastowych. Badania te są związane z różnymi niedogodnościami: są one związane z ryzykiem obciążenia promieniowaniem oraz z nieprzyjemnościami i obciążeniami, które pochodzą stąd, ze w porównaniu ze środkami NMR-kontrastowymi jodonośne środki kontrastowe muszą być stosowane w dużo wyższym stężeniu.
187 712
Istnieje zatem zapotrzebowanie na środki NMR-kontrastowe, które mogłyby znakować przestrzeń naczyniową (środki puli-krwi). Związki te powiΝΝyby wyróżniać się dobrą zgodliwością i wysoką aktywnością (wysokim podwyższeniem intensywności sygnału w przypadku MRI).
Dyspozycja rozwiązania przynamniej części tych problemów przez zastosowanie czynników kompleksotwórczych, związanych z makro- lub biocząsteczką, była dotychczas uwieńczona tylko bardzo ograniczonym powodzeniem.
I tak przykładowo ilość centrów paramagnetycznych w związkach kompleksowych, które są opisane w europejskich zgłoszeniach patentowych nr 0 088 695 i nr 0 150 844, nie jest wystarczająca dla zadowalającego ukazania wizyjnego.
Jeśli podwyzsza się ilość potrzebnych jonów metali przez wielokrotne wprowadzenie jednostek kompleksujących do makrocząsteczkowej biocząsteczki, to jest to związane z nie dającym się tolerować uszczerbkiem powinowactwa i/lub specyficzności tej biocząsteczki [J. Nuci. Med. 24, 1158 (1983)].
Makrocząsteczki generalnie są odpowiednie jak środek kontrastowy dla angiografii. Albumina-Gd-DTPA (Radiology 1987; 162:205) np. wykazuje jednak po upływie 24 godzin od wstrzyknięcia dożylnego u szczurów nagromadzenie w tkance wątrobowej, które stanowi prawie 30% dawki. Poza tym w ciągu 24 godzin eliminuje się tylko 20% dawki.
Makrocząsteczka polilizyna-GdDTPA (europejskie zgłoszenie patentowe, publikacja nrO 233 619 okazała się również odpowiednia jako środek puli-krwi (blood-pool-agent). Związek ten jednak składa się z uwarunkowanej wytwarzaniem mieszaniny cząsteczek o różnej wielkości. W próbach wydalania u szczurów można było wykazać, że makrocząsteczkę tę wydala się niezmienioną na drodze kłębuszkowej filtracji przez nerki. Polilizyna-GdDTPA może jednak zawierać też uwarunkowane syntezą makrocząsteczki, które są tak duże, ze one w przypadku kłębuszkowej filtracji nie mogą przejść kapilarami nerek i tym samym pozostają w ciele.
Również opisano już (europejskie zgłoszenie patentowe, publikacja nr 0 326 226) makrocząsteczkowe środki kontrastowe na osnowie węglowodanów. Wada tych związków polega na tym, ze z reguły przenoszą one tylko około 5% wzmagającego sygnał kationu paramagnetycznego.
Polimery opisane w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0 430 863 oraz w wyłożeniowym opisie Republiki Federalnej Niemiec DE nr 43 44 460 stanowią już krok na drodze do środków puli-krwi, gdyż nie wykazują one juz charakterystycznej dla poprzednio wspomnianych polimerów heterogeniczności pod względem wielkości i masy cząsteczkowej. Pozostawiają one jednak, podobnie jak związki ujawnione przez Wienefa i współpracowników w publikacji pt.: „Magnetic Resonance in Medicme” ze stycznia 1994r (strony 1 -8), wciąż wiele do zyczenia pod względem całkowitego wydalenia, zgodliwości i/lub skuteczności.
Istniało zatem zadanie postawienia do dyspozycji nowych środków diagnostycznych przede wszystkim do rozpoznawania i lokalizowania schorzeń naczyniowych, które to środki nie wykazywałyby omówionych niedogodności. Zadanie to rozwiązuje niniejszy wynalazek.
Stwierdzono, że związki kompleksowe, które składają się z azotonośnych, w kompleksotwórcze ligandy wyposażonych polimerów kaskadowych, z co najmniej 16 jonów pierwiastka o liczbie porządkowej 20-29, 39, 42, 44 lub 57-83 oraz ewentualnie z kationów zasad nieorganicznych i/lub organicznych, aminokwasów lub amidów aminokwasów i zawierają ewentualnie zacylowane grupy aminowe, nieoczekiwanie nadają się znakomicie do wytwarzania środków NMR-diagnostycznych i rentgenodiagnostycznych bez wykazywania omówionych niedogodności.
Nowymi według wynalazku są związki kompleksowe polimeru kaskadowego, zawierające
a) kompleksotwórcze ligandy o ogólnym wzorze I
A-{X-[Y-(Z-(W-KW) Z) y] x} a (I),
187 712 w którym
A jako azotonośny rdzeń kaskadowy podstawowej wielokrotności a oznacza atom azotu, grupy o wzorach
N-CH2(CH2)mU'
N— CH2-(CH2)n--N
U1
U1 uN-CH,—CH,-N
CH.
CH.
(CH2) (CH2)
N—)— CH9 — CH9 N
U2^ u2
U‘
U' ,CH 2CH 2—N—CH 2CH 2—N—CH 2CH 2 Ń— CH 2CH 2—N—CH 2CH 2—N—CH 2CH 2—N
U‘
U‘
CH 2CH 2—N—CH 2CH 2—H—CH 2CH {
l)‘ u24
187 712
,U
R °C(M—
V
w których m oznacza liczbę 1-3, n oznacza liczbę 1-3, p oznacza liczbę 0-3, U1 oznacza Q*lub E,
187 712
U2 oznacza q2 lub E, a E stanowi grupę
Q’ /
-(CH2)O-CH2-N \
Q2 gdzie o oznacza liczbę 1,
Q[ oznacza atom wodoru lub Q2, i q2 oznacza bezpośrednie wiązanie, dalej M oznacza grupę -CH2-, -CO- lub -CH2CO-,
R° oznacza grupę -CHęNU1!©, CH3- lub NO2, przy czym ilość Q2 odpowiada podstawowej wielokrotności a,
X i Y niezaleznie od siebie oznaczają bezpośrednie wiązanie albo X i Y jako reprodukcyjna jednostka kaskadowa wielokrotności reprodukcyjnej x bądź y oraz Z i W jako reprodukcyjna jednostka kaskadowa wielokrotności reprodukcyjnej z bądź w oznaczają niezaleznie od siebie
-CH2CH2NH-; -CH2CH2N<;
-CNCH(NH-)(CH2)4NH-; -COCH(N<)(CH2)4N<;
-CNCH2NCHoCNN(CH2CH2NH-),; -COCH20CH^^(ON(CH2CH2N<)2; -COCH2N(CH2OH2NH-)2; -COcH^CHzCH^h;
-COCH2NH-; -COCH2N<;
-CNCH2CH2CNN(CH2CH2NH-)2; -CNOH2CH2CNN(CH2CH^^<)2;
-CNCH2NCH2CONH-C6H4-CH[CH2CNN(CH2CH2NH-)2]2;
-CNCH2NCH2CONH-C6H4-CH[CH2CNN(CH2CH2N<)2]2;
-CNCH2CH2CN-NH-C6H4-CH[CH2CNN(CH2CH2NH-)2]2;
-CNCH2CH2CN-NH-C6H4-CH[CH2CNN(CH2CH2N<)2]2;
-CNNH-C6H4-CH[CH2CNN(CH2CH2NH-)2]2;
-conh-C6H4-ch[CH2CON(CH2oh2n<)2]2;
-CNCH(NH-)CH(CNNH)NH-; -CNCH(N<)OH(CNNH)N<; grupy o wzorze
CON(CH2CH2N<)2
187 712
-CONH·
-CONH \\
CON(CH2CH2NH-)2
CON(CH2CH2NH-)2
CON(CH2CH2N<)2
OCH2CH2NHoch2ch2n<
187 712
O(a-kCH2O)CH2CH2NH- I O(Ch^CH2O)CI^CH2N<
K oznacza rodnik czynnika PcmelePsctwórczygc, a oznacza liczbę 2-12, x, y, z i w niezaleznie od siebie oznaczają liczbę 1-4, pod warunkiem, ze co najmniej dwie jednostki reprodukcyjne są różne i że dla iloczynu wielokrotności obowiązuje zależność
16<axyzw<64,
b) co najmniej 16 jonów pierwiastka o liczbie porządkowej 20-29, 39, 42, 44 lub 57-83,
c) ewentualnie kationy zasad nieorganicznych lub organicznych, aminokwasów lub amidów aminokwasów oraz
d) ewentualnie zacylowane krańcowe grupy aminowe, znamienne następującymi cechami z krańcowym atomem azotu ostatniej generacji jednostki reprodukcyjnej W związany rodnik czynnika PcmplyPsotwórczego K oznacza rodnik o ogólnym wzorze IA
R1OOC-R2HC r3
N-CH2 — CH2-N ch2 ch9
I I 2 ch2 ch9
I I
N-CH9 — CH9-N /
CHR2-COOR1 CHR2-COOR1 (IA), w którym
R1 niezaleznie od siebie oznaczają atom wodoru lub równoważnik jonów metali o liczbie porządkowej 20-29, 39, 42-44 lub 57-83,
R2 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, który ewentualnie jest podstawiony 1-2 grupami hydroksylowymi lub 1 grupą karboksylowa,
R3 oznacza grupę
R2 R4
I I
-ch-co-n-u6-t
R4 oznacza prostcłańcudeowy, rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch Ci-C3o-alkilowy, który jest ewentualnie przedzielony 1-10 atomami tlenu, 1 grupą Cenylenową, 1 grupą CynylenoPsylową i/lub ewentualnie podstawiony 1-5 grupami hydroksylowymi, 1-3 grupami karboksylowymi, 1 grupą fenylową,
U6 oznacza łańcuch Ci^o-alkilenowy, zawierający grupy -CH2-, -CH2NHCO-, -NHCOCH2O-, -NHCOCH2OC6H4-, -N(CH2CO2H)-, -NHCOdH2d6H4-, -NHCsN^^-, -CH2OC6H4-, -CH2CH2O- i/lub podstawiony grupami -COOH, -CH2COOH, korzystnie
187 712 oznacza grupę -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C6H4-, -C6Hi0-, -CH2C6H5-, -ch2NHCOCH2CH(CH2CO2H)-C6H4-, -ch2nhcoch2och2-, -ch2nhcoch2c6H4-,
T oznacza grupę -CO-a, -NHCO-a lub -NHCS-a, a a oznacza miejsce związania przy krańcowym atomie azotu ostatniej generacji jednostki reprodukcyjnej W.
Korzystnym nowym związkiem według wynalazku jest 24-meryczny Gd-kompleks N-(5-D03A-ylo-4-keto-3-azakaproilo)-poliamidu kaskadowego na osnowie N,N,Nz,N',N,N-sześcio-[2-(trójlizyloamino)-etylo]-trójamidu kwasu trójmezynowego.
Środek farmaceutyczny, zawierający dodatki rozpowszechnione w farmacji galenowej oraz substancję czynną, wyróżnia się według wynalazku tym, że jako substancję czynną zawiera związek kompleksowy polimeru kaskadowego, zawierający
a) kompleksotwórcze ligandy o ogólnym wzorze I
A-{X-[Y-(Z-(W-Kw) z) y] x} a (D, w którym
A jako azotonośny rdzeń kaskadowy podstawowej wielokrotności a oznacza atom azotu, grupy o wzorach
U1
U1
N-CH2(CH2)
N—CH2-(CH2)n —N uU'
U1
N-CHo —CH2Φ 2 2
CH, (CH2)
Uz N
CH2
I <θΜ2>πι
- sl
U2
U‘ u·
I
CH 2CH 2—N—CH 2CH 2—N—CH 2CH 2 Xu2 [sl— CH 2CH 2—N—CH 2CH 2—N—CH 2CH 2—N
U'
U'
CH 2CH 2—N—CH 2CH 2—N—CH 2CH 2
U‘ u187 712
<
N \i w których m oznacza liczbę 1-3, n oznacza liczbę 1-3, p oznacza liczbę 0-3, U1 oznacza Q1 lub E,
187 712
U2 oznacza Q2 lub E, a E stanowi grupę
Ω1 /
-(CH2)o-CH2-N \
Q2 gdzie o oznacza liczbę 1, u 9
Q oznacza atom wodoru lub Q , i Q2 oznacza bezpośrednie wiązanie, dalej M oznacza grupę -CH2-, -CO- lub -CH2CO-,
R° oznacza grupę -CH2NU’U2, CH3- lub NO2, przy czym ilość Q2 odpowiada podstawowej wielokrotności a,
X i Y niezależnie od siebie oznaczają bezpośrednie wiązanie albo X i Y jako reprodukcyjna jednostka kaskadowa wielokrotności reprodukcyjnej x bądź y oraz Z i W jako reprodukcyjna jednostka kaskadowa wielokrotności reprodukcyjnej z bądź w oznaczają niezależnie od siebie
-CH2CH2NH-; -CH2CH2N<;
-COCH(NH-)(CH2)4NH-; -COCH(N<)(CH2)4N<;
-COCH2OCH2CON(CH2CH2NH-)2; -COCH2OCH2CON(CH2CH2N<)2; -COCH2N(CH2CH2NH-)2; -COCH2N(CH2CH2N<)2;
-COCH2NH-; -COCH2N<;
-COCH2CH2CON(CH2CH2NH-)2; -COCH2CH2CON(CH2CH2N<)2;
-COCH2OCH2CONH-C6H^^<^^[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2;
-COCH2OCH2CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2;
-COCH2CH2CO-NH-C6H^^^^[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2;
-COCH2CH2CO-NH-C6n4-CH[CH.2CON(CH2CH2N<)2]2;
-CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2·;
-CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2;
-COCH(NH-)CH(COOH)NH-; -COCH(N<)CH(COOH)N<; grupy o wzorze
CON(CH2CH2N<)2
187 712
-CONH
-CONH \\
CON(CH2CH2NH-)2
CON(CH2CH2NH-)2
CON(CH2CH2N<)2
CON(CH2CH2N<)2
187 712
K oznacza rodnik czynnika kompleksotwórczego, a oznacza liczbę 2 -12, x, y, z i w niezależnie od siebie oznaczają liczbę 1-4, pod warunkiem, że co Najmniej dwie jednostki reprodukcyjne są różne i ze dla iloczynu wielokrotności obowiązuje zalezność < a -x y - z - w < 64,
b) co Najmniej 16 jonów pierwiastka o liczbie porządkowej 20-29, 39, 42, 44 lub 57-83,
c) ewentualnie kationy zasad nieorganicznych lub organicznych, aminokwasów lub amidów aminokwasów oraz
d) ewentualnie zacytowane krańcowe grupy aminowe, znamieNNe następującymi cechami:
z krańcowym atomem azotu ostatniej generacji jednostki reprodukcyjnej W związany rodnik czynnika kompleksotwórczego K oznacza rodnik o ogólnym wzorze LA
R1OOC-R2HC r3
N-CH2 — CH2-N
CH2 ch9
I I 2
CH2 ch2
-CH2 — CH2CHR2-COOR1 CHR2-COOR1 (IA), w którym
R1 niezaleznie od siebie oznaczają atom wodoru lub równoważnik jonów metali o liczbie porządkowej 20-29, 39, 42-44 lub 57-83,
R 2 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, który ewentualnie jest podstawiony 1-2 grupami hydroksylowymi lub 1 grupą karboksylową,
R3 oznacza grupę
R2 R4
I I
-CH-CO-N-U6-T r4 oznacza prostołańcuchowy, rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch Ci-Cbo-alkilowy, który jest ewentualnie przedzielony 1-10 atomami tlenu, 1 grupą fenylenową, 1 grupą fenyleNkksylową i/lub ewentualnie podstawiony 1-5 grupami hydroksylowymi, 1-3 grupami karboksylowymi, 1 grupą fenylową,
U oznacza łańcuch Ci-CAo-alkilenowy, zawierający grupy -CH2-, -CH2NHCO-, -NHCOCH2O-, -NHCOCH2OC6H4-, -N(CH2C02H)-, -NHCOCH^CgH^, -NHCSNHC6H4-, -CH2OC6H4-, -CH2CH2O- i/lub podstawiony grupami -COOH, -CH2CoOH, korzystnie oznacza grupę -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -OH^, -CgHio-, -CH2C6H5-, -CH2NHCOCH2CH(CH2CO2H)-C6H4-, -CH2NHCOCH2OCH2-, -CH2NHCOCH2C6H4-,
T oznacza grupę -CO-α, -NHCO-a lub -NHCS-a, a a oznacza miejsce związania przy krańcowym atomie azotu ostatniej generacji jednostki reprodukcyjnej W.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku kompleksowego polimeru kaskadowego, zawierającego
a) kompleksotwórcze Ugandy o ogólnym wzorze I
A-{X-[Y-(Z-<W-Kw>2) y]x}a (I),
187 712 którym jako azotonośny rdzeń kaskadowy podstawowej wielokrotności a oznacza atom azotu, grupy o wzorach
U1
CH2(CH2)m
U2
U‘
NΦ
CH,
I (CH2)
U'
N— CH2 (CH2)n N
U' •ch2—ch2n-^-ch9-ch92/ p
Uz -N
CH9
I (=h2 ) m
-N \ 2 ' U2
U‘
U‘
CH 2CH 2—N—CH 2CH 2—N—CH 2CH 2, Xu2
N— CH 2CH 2—N—CH 2CH 2—N—CH 2CH 2—N uU‘
CH 2CH 2—N—CH 2CH 2—N—CH 2CH 2 u-
187 712
U1
R °C(M-N \2 / 3
w których m oznacza liczbę 1-3, n oznacza liczbę 1-3, p oznacza liczbę 0-3,
U1 oznacza O1 lub E,
U oznacza Q lub E, a E stanowi grupę
Q‘ /
-(CH2)O-CH2-N \
Q2 gdzie o oznacza liczbę 1,
Q' oznacza atom wodoru lub Q2, i Q2 oznacza bezpośrednie wiązanie, dalej M oznacza grupę -CH2-, -CO- lub -CH2CO-,
R° oznacza grupę -CH^NU1!}2, CH3- lub NO2, przy czym ilość Q2 odpowiada podstawowej wielokrotności a,
X i Y niezależnie od siebie oznaczają bezpośrednie wiązanie albo X i Y jako reprodukcyjna jednostka kaskadowa wielokrotności reprodukcyjnej x bądź y oraz Z i W jako reprodukcyjna jednostka kaskadowa wielokrotności reprodukcyjnej z bądź w oznaczają niezaleznie od siebie
187 712
-CH2OH2NH-; -ch2ch2n<;
-COOH(NH-)(OH2)4NH-; -OOOH(N<)(CH2)4N<;
-COCH2OCH2OON(OH2CH2NH-)2; -COCH2OOH2ONN(CH2OH2N<)2; -COCH2N(OH2OH2NH-)2; -COCH2N(CH2CH2N<)2;
-COOH2NH-; -OOOH2N<;
-COOH2OH2CON(OH2OH2NH-)2; -COCH2CH2ONN(CH2OH2N<)2;
-OOCH2OCH2OONH-O6H4-OH[OH2OON(CH2CH2NH-)2]2;
-COOH2OCH2OONH-O6H4-CH[CH2CNN(CH2CH2N<)2]2;
-OOCH2OH2CO-NH-C6H4-^CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2.l2;
-coch2oh2CO-nh-c6ii4^<^:'h[ch2con(Ch2ch2n<)2]2;
-conh-C6H4-ch[ch2con(cH2CH2Nh-)2]2;
-CONH-O6H4-CH[CH2CON(OH2OH2N<)2]2;
-COOH(NH-)OH(OOOH)NH-; -COCH(N<)CH(OOOH)N<;
grupy o wzorze
con(ch2ch2n<)2
187 712
K oznacza rodnik czynnika kompleksotwórczego, a oznacza liczbę 2-12, x, y, z i w niezależnie od siebie oznaczają liczbę 1-4, pod warunkiem, że co najmniej dwie jednostki reprodukcyjne są różne i że dla iloczynu wielokrotności obowiązuje zalezność < a x · y · z · w < 64,
b) co najmniej 16 jonów pierwiastka o liczbie porządkowej 20-29, 39,42,44 lub 57-83,
c) ewentualnie kationy zasad nieorganicznych lub organicznych, aminokwasów lub amidów aminokwasów oraz
d) ewentualnie zacylowane krańcowe grupy aminowe, znamienne następującymi cechami:
z krańcowym atomem azotu ostatniej generacji jednostki reprodukcyjnej W związany rodnik czynnika kompleksotwórczego K oznacza rodnik o ogólnym wzorze LA
R1OOC-R2HC r3
N-CH2 — CH2-N
CH, CH, ! i ch2 ch2
N-CH, —CH,-N
X 2 2 \
CHR2-COOR1 CHR2-COOR1 (IA),
187 712 w którym
R1 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub równoważnik jonów metali o liczbie porządkowej 20-29, 39, 42-44 lub 57-83,
R2 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, który ewentualnie jest podstawiony 1-2 grupami hydroksylowymi lub 1 grupą karboksylową,
R3 oznacza grupę
R2 R4
I I
-ch-co-n-u6-t ,
R4 oznacza prostołańcuchowy, rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch Ci-Cko-alkilowy, który jest ewentualnie przedzielony 1-10 atomami tlenu, 1 grupą fenylenową, 1 grupą fenylenoksylową i/lub ewentualnie podstawiony 1-5 grupami hydroksylowymi, 1-3 grupami karboksylowymi, 1 grupą fenylową,
U6 oznacza łańcuch Ci-C2o-alkilenowy, zawierający grupy -CH2-, -CH2NHCO-, -NHCOCH2O-, -NHCOCH2OC6H4-, -N(CH2CC>2H)-, -NHCOCH2C6H4-, -NHCSNHC6H4-, -CH2OC6H4-, -CH2CH20- i/lub podstawiony grupami -COOH, -CH2COOH, korzystnie oznacza grupę -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C6H4-, -CeHio-, -CH2C6H5-, -CH2NHC0CH2CH(CH2C02H)-CeH4-, -CH2NHCOCH2OCH2-, -CH2NHCOCH2C6H4-,
T oznacza grupę -CO-α, -NHCO-a lub -NHCS-a, a a oznacza miejsce związania przy krańcowym atomie azotu ostatniej generacji jednostki reprodukcyjnej W, do wytwarzania środków dla diagnostyki-NMR lub dla diagnostyki rentgenowskiej, zwłaszcza metod konwencjonalnych 1 tomografii komputerowej.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku kompleksowego polimeru kaskadowego, zawierającego
a) kompleksotwórcze ligandy o ogólnym wzorze I
A-{X-[Y-(Z-(W-Kw) z) y] x} a (I), w którym
A jako azotonośny rdzeń kaskadowy podstawowej wielokrotności a oznacza atom azotu, grupy o wzorach
U1
N-CH2(CH2)
N— CH.
(CH2)n
ch2 ch2
Z \| \
u1
U‘ ^H2)m (CH2)m
CH,— CH,-N / Z n 2 2 \ „
U2^ P u2
187 712
CH 2CH 2—N—CH 2CH 2—N—CH 2CH 2
N— CH 2CH 2—N—CH 2CH 2—N—CH 2CH 2—N
CH 2CH 2—N—CH 2CH 2—N—CH 2CH 2'
\2
R °C(M—N
187 712 w których m oznacza liczbę 1-3, n oznacza liczbę 1-3, p oznacza liczbę 0-3,
U1 oznacza Q* lub E,
U2 oznacza Q2 lub E, a E stanowi grupę
Ω1 /
-(CH2)o-CH2-N \
Ω2 gdzie o oznacza liczbę 1,
Ω1 oznacza atom wodoru lub Ω2» i Ω2 oznacza bezpośrednie wiązanie, dalej M oznacza grupę -CH2-, -CO- lub -CH2CO-,
R° oznacza grupę -CHsNU^2, CH3- lub NO2, przy czym ilość O2 odpowiada podstawowej wielokrotności a,
X i Y niezależnie od siebie oznaczają bezpośrednie wiązanie albo X i Y jako reprodukcyjna jednostka kaskadowa wielokrotności reprodukcyjnej x bądź y oraz Z i W jako reprodukcyjna jednostka kaskadowa wielokrotności reprodukcyjnej z bądź w oznaczają niezależnie od siebie
-CH2CH2NH-; -CH2CH2N<;
-ΩΩΩΗ(ΝΗ-)(ΩΗ2)4ΝΗ-; -COCH(N<)(CH2)4N<;
-COCH2OCH2CON(CH2CH2NH-)2; -COCH2OCH2CON(CH2CH2N<)2; -COCH2N(CH2CH2NH-)2; -COCH2N(CH2CH2N<)2;
-COCH2NH-; -COCH2N<;
-COCH2CH2CON(CH2CH2NH-)2; -COCI12CH2CON(CH2CH2N<)2;
-COCH^CH2CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2;
-COCH2OCH2CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2;
-COCH2CH2CO-NH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2;
-COCH2CH2CO-NH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2;
-ΩΩΝΗ-α6Η4-αΗ[ΩΗ2ΩΟΝ(ΩΗ2ΩΗ2ΝΗ-)2]2;
-CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2;
-COCH(NH-)CH(COOH)NH-; -COCH(N<)CH(COOH)N<; grupy o wzorze
CON(CH2CH2NH-)2
-coch2och2coni
CON(CH2CH2NH-)2
CON(CH2CH2N<)2
187 712
CON(CH2CH2N<)2 -coch2ch2conh—C y
CON(CH2CH2N<)2
O(CH2CH2O)CI-kCH2NHO(CH^CH2O)CI-^CH2NH-
O(C1^CH2O)CH2CH2N
O(CH2CH2O)CI-^CH2N<
O(CH2CH2O)CH2CH2NHO(CI-^CH2O)CI-^CH2N<
187 712
K oznacza rodnik czynnika kompleksotwórczego, a oznacza liczbę 2-12, x, y, z i w niezależnie od siebie oznaczają liczbę 1-4, pod warunkiem, ze co najmniej dwie jednostki reprodukcyjne są różne i ze dla iloczynu wielokrotności obowiązuje zalezność < a · x · y · z w < 64,
b) co najmniej 16 jonów pierwiastka o liczbie porządkowej 20-29, 39, 42, 44 lub 57-83,
c) ewentualnie kationy zasad nieorganicznych lub organicznych, aminokwasów lub amidów aminokwasów oraz
d) ewentualnie zacylowane krańcowe grupy aminowe, znamienne następującymi cechami:
z krańcowym atomem azotu ostatniej generacji jednostki reprodukcyjnej W związany rodnik czynnika kompleksotwórczego K oznacza rodnik o ogólnym wzorze IA
R1OOC-R2HC r3
N-CH2 — CH2-N
CH, CH, i i 2 ch2 ch2 / 2 2 \ chr2-coor1 chr2-coor1 (IA), w którym
R1 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub równoważnik jonów metali o liczbie porządkowej 20-29, 39, 42-44 lub 57-83,
R2 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, który ewentualnie jest podstawiony 1-2 grupami hydroksylowymi lub 1 grupą karboksylową,
R3 oznacza grupę
R2 R4
I I
-ch-co-n-u6-t , r4 oznacza prostołańcuchowy, rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch Ci-C^-alkilowy, który jest ewentualnie przedzielony 1-10 atomami tlenu, 1 grupą fenylenową, 1 grupą fenylenoksylową i/lub ewentualnie podstawiony 1-5 grupami hydroksylowymi, 1-3 grupami karboksylowymi, 1 grupą fenylowa,
U6 oznacza łańcuch Ci-C2o-alkilenowy, zawierający grupy -CH2-, -CH2NHCO-, -NHCOCH2O-, -NHCOCH2OC6H4-, -N (CH2CO2H)-, -NHCOCH2C6H4-, -NHCSNHCeH,;-, -CH 2 OC6H4-, -CH2CH 2 O- i/lub podstawiony grupami -COOH, -CH2 COOH, korzystnie oznacza grupę -CH 2-, -CH 2 CH 2-, -CH2 CH 2 Ch 2-, -C óH 4-, -CćHio-, -CH 2 C óH 5-,
-CH2NHCOCH2CH(CH2CO2H)-C6H4-, -CH2NHCOCH2OCH2-, -CH2NHCOCH2C6H4-,
T AA7n/-rr (jnino IpK .MUPC.rt a
OZAiciC-i-t· Hi Lipy OL lUS 1 w.5 u.
a oznacza miejsce związania przy krańcowym atomie azotu ostatniej generacji jednostki reprodukcyjnej W, do wytwarzania środków dla rozróżniania guzów łagodnych i złośliwych w regionach ciała bez bariery krew-tkanka mózgowa.
Jeśli środek według wynalazku jest przeznaczony do stosowania w diagnostyce-NMR, to centralny jon soli kompleksowej musi być paramagnetyczny. Są to zwłaszcza dwu-1 trójwartościowe jony pierwiastków liczb porządkowych 21-29, 42, 44 i 58-70. Odpowiednimi jonami są przykładowo jon chromu(HI), żelaza(II), kobaltu (II), niklu(II), miedzi(II), praze42
187 712 odymu(IH), neodymu(IH), samaru(III) i iterbu(III). Z uwagi na swój bardzo silny moment magnetyczny szczególnie korzystnymi są jon gadolinu(III), terbu(IH), dysprozu(HI), holmu(III), erbu(IH), manganu(II) i żelaza(III).
Jeśli środek według wynalazku jest przeznaczony do stosowania w diagnostyce rentgenowskiej, to centralny jon musi wywodzić się z pierwiastka o wyższej liczbie porządkowej, aby uzyskać wystarczającą absorpcję promieniowania rentgenowskiego. Stwierdzono, że do tego celu nadają się środki diagnostyczne, które zawierają fizjologicznie dopuszczalną sól kompleksową z centralnymi jonami pierwiastków o liczbie porządkowej 21-29, 39, 42, 44, 57-83; jest to przykładowo jon lantanu(HI) i wyżej wspomniane jony z szeregu lantanowców.
Związki kompleksowe polimeru kaskadowego według wynalazku zawierają co najmniej 16 jonów pierwiastka o wyżej podanej liczbie porządkowej.
Pozostałe kwasowe atomy wodoru, to znaczy te atomy, które nie zostały podstawione przez jon centralny, mogą być ewentualnie zastąpione całkowicie lub częściowo kationami zasad nieorganicznych i/lub organicznych, aminokwasów lub amidów aminokwasów.
Odpowiednimi kationami nieorganicznymi sąjon litu, jon potasu, jon wapnia, jon magnezu, a zwłaszcza jon sodu. Odpowiednimi kationami zasad organicznych sąm.in. kationy pierwszorzędowych, drugorzędowych lub trzeciorzędowych amin, takich przykładowo jak etanoloamina, dwuetanoloamina, morfolina, glukamina, N,N-dwumetyloglukamina, a zwłaszcza N-metyloglukamina. Odpowiednimi kationami aminokwasów są przykładowo kationy lizyny, argininy i omityny oraz amidy w przeciwnym razie kwaśnych lub obojętnych aminokwasów.
Związki według wynalazku, które mają masę cząsteczkową 10000-80000 D, korzystnie 15000-40000 D, wykazują omówione we wstępie, żądane właściwości. Zawierają one potrzebną do ich stosowania dużą liczbę jonów metalu trwale związanych w związku kompleksowym.
Nagromadzają się one w obszarach o podwyższonej przenikalności naczyń, np. w guzach, pozwalają na osąd o perfuzji tkanek, dają możliwość określenia objętości krwi w tkankach, selektywnie zmniejszają czasy relaksacji bądź gęstości krwii obrazowo przedstawiają przenikalność naczyń krwionośnych. Takich fizjologicznych informacji nie można otrzymać na drodze stosowania pozakomórkowych środków kontrastowych, takich jak Gd-DTPA [Magnevist®]. Z tego punktu widzenia w przypadku nowoczesnych wizjodajnych metod tomografii spinu jądrowego i tomografii komputerowej wyłaniają się również dziedziny stosowania: gatunkowe rozpoznanie guzów złośliwych, wczesna kontrola terapii w przypadku leczenia cytostatycznego, przeciwzapalnego lub rozszerzającego naczynia, wczesne rozpoznanie obszarów o zmniejszonym perfundowaniu (np. w mięśniu sercowym), angiografia w schorzeniach naczyń oraz rozpoznania i diagnoza zapaleń (jałowych i zakaźnych).
Związki kompleksowe polimeru kaskadowego według wynalazku nadają się tez znakomicie do (śródmiąższowej i dożylnej) limfografii.
Jako dalszą zaletę w porównaniu z pozakomórkowymi środkami kontrastowymi, takimi jak Gd-DTPA [Magnevist®j, trzeba podkreślić wyższą efektywność jako środka kontrastowego dla tomografii spinu jądrowego (wyższa relaksatywność), co prowadzi do wyraźnego zmniejszenia dawki niezbędnej diagnostycznie. Równocześnie kontrastowe środki według wynalazku można jako roztwory sporządzać izoosmolalnie względem krwi i dzięki temu zmniejszać osmotyczne obciążenie ciała, co się wyraża w zmniejszonej toksyczności tej substancji (wyzszy próg toksyczny). Niższe dawki i wyższy próg toksyczny prowadzą do wyraźnego podwyższenia bezpieczeństwa stosowania środka kontrastowego w nowoczesnych metodach wizjodajnych.
W porównaniu z makrocząsteczkowymi środkami kontrastowymi na osnowie węglowodanów, np. dekstranu (europejskie zgłoszenie patentowe, publikacja nr 0 326 226), które - jak już wspomniano - z reguły przenoszą tylko około 5% paramagnetycznego kationu wzmacniającego sygnał, polimerowe kompleksy według wynalazku wykazują zawartość z reguły około 20% paramagnetycznego kationu. Tym samym makrocząsteczki według wynalazku w odniesieniu do cząsteczki powodują dużo wyższe wzmocnienie sygnału, co równocześnie prowadzi do tego, że w porównaniu z makrocząsteczkowymi środkami kontrastowymi
187 712 na osnowie węglowodanów dawka niezbędna dla tomografii spinu jądrowego jest znacznie mniejsza.
Za pomocą polimerowych kompleksów według wynalazku udało się tak skonstruować i wytworzyć makrocząsteczki, że mają one jednolicie zdefiniowaną masę cząsteczkową. Tym samym nieoczekiwanie jest możliwe takie sterowanie wielkością tych makrocząsteczek, żeby były one dostatecznie duże, by móc tylko powoli opuszczać przestrzeń naczyniową, ale równocześnie dość małe, by móc jeszcze przejść kapilarami nerek, które mają wielkość 300-800 L.
W porównaniu z innymi wspomnianymi polimerowymi związkami stanu techniki związki kompleksowe polimeru kaskadowego według wynalazku odznaczają się polepszoną zdolnością wydalania, wyższą skutecznością, większą trwałością i/lub lepszą zgodliwością.
Dalsza zaleta Niniejszego wynalazku polega na tym, ze obecnie stały się dostępne związki kompleksowe z hydrofitowymi lub lipofilowymi, makrocyklicznymi lub otwartołańcuchowymi, małocząsteczkowymi lub wielkocząsteczkowymi ligandami. Dzięki temu istnieje możliwość sterowania zgodliwością i farmakokinetyką tych kompleksów polimerowych na drodze podstawienia chemicznego.
Wytwarzanie farmaceutycznych środków według wynalazku następuje we właściwie znany sposób, polegający na tym, że związki kompleksowe według wynalazku - wobec wprowadzenia dodatków rozpowszechnionych w farmacji galenowej - przeprowadza się w stan zawiesiny lub rozpuszcza w środowisku wodnym i następnie ewentualnie wyjaławia się tę zawiesinę lub roztwór. Odpowiednimi dodatkami przykładowo są fizjologicznie dopuszczalne substancje buforowe (takie jak trometamina), dodatki czynników kompleksotwórczych lub słabych kompleksów (takich jak np. kwas dwuetslenotrójamlnkpίęciooctowy lub odpowiadające wapniowe kompleksy polimeru kaskadowego) albo - w razie potrzeby - elektrolity, takie jak np. chlorek sodowy albo - w razie potrzeby - przeciwutleniacze, takie jak np. kwas askorbinowy.
Jeśli dla dojelitowego podawania lub innych celów potrzebne są zawiesiny lub roztwory środków według wynalazku w wodzie lub w fizjologicznym roztworze soli, to miesza się je z jedną lub wieloma w farmacji galenowej rozpowszechnionymi substancjami pomocniczymi [np. z metylocelulozą, laktozą, mannitem] i/lub z substancją(ami) powierzchniowo czynną(ymi) [np. z lecytyną, środkiem o nazwie Tween®, Myrj®] i/lub z substancją(ami) arkmαtyzującą(cymi) dla polepszenia smaku [np. z olejkami eterycznymi].
Zasadniczo możliwe jest wytwarzanie farmaceutycznych środków według wynalazku nawet bez wyodrębniania soli kompleksowych. W każdym razie należy szczególnie zatroszczyć się o takie prowadzenie tworzenia chelatu, żeby zgodne z wynalazkiem sole i roztwory soli były praktycznie wolne od nie skompleksowanych, toksycznie działających jonów metali.
Można to zapewnić przykładowo za pomocą wskaźników barwnych, takich jak oranż ksylenolowy, na drodze miareczkowania sprawdzającego podczas procesu wytwarzania. Ostateczną gwarancją pozostaje oczyszczanie wyodrębnionej soli kompleksowej.
Farmaceutyczne środki według wynalazku zawierają korzystnie 1 μπκ)1-1,3 mol/litr soli kompleksowej i z reguły dawkuje się je w ilości 0,0001-5 mmoli/kg. Są one przeznaczone do aplikowania dojelitowego i pozajelitowego. Związki kompleksowe według wynalazku nadają się do stosowania:
1. do diagnostykicNMR i diagnostyki rentgenowskiej w postaci swych kompleksów z jonami pierwiastków o liczbie porządkowej 21-29, 39,42, 44 i 57-83;
2. do radiodiagnostyki i radioterapii w postaci swych kompleksów z radioizotopami pierwiastków o liczbie porządkowej 27, 29, 31, 32, 37-39, 43, 49, 62, 64,70, 75 i 77.
Środki według wynalazku spełniają wielorakie przesłanki do nadawania się jako środki kontrastowe dla tomografii spinu jądrowego. I tak one znakomicie nadają się do tego, żeby po podaniu doustnym lub pozajelitowym wskutek podwyższenia intensywności sygnału polepszać pod względem siły wyrazu obraz otrzymany za pomocą tomografu spinu jądrowego. Nadto wykazują one wysoką skuteczność, która jest konieczna dla obciążania ustroju możliwie niskimi ilościami substancji obcych, i dobrą zgodliwość, która jest konieczna dla utrzymania nieinwazyjnego charakteru tych badań.
187 712
Łatwa rozpuszczalność w wodzie i nikła osmolalność środków według wynalazku pozwala na wytwarzanie roztworów o wysokim stężeniu, aby objętościowe obciążenie obiegu krążenia utrzymać w dopuszczalnych granicach i wyrównać rozcieńczanie przez płyn ustrojowy, to znaczy środki diagnostyczne-NMR muszą być 100-1000 razy łatwiej rozpuszczalne w wodzie niż dla spektroskopii-NMR. Ponadto środki według wynalazku wykazują nie tylko wysoką stabilność in vitro, lecz także zaskakująco wysoką stabilność in vivo, toteż uwalnianie lub wymiana jonów nie kowaletnie związanych w kompleksach - jonów właściwie będących truciznami - w ciągu okresu, w którym te nowe środki kontrastowe będą całkowicie wydalone, następuje tylko nadzwyczaj powoli.
Na ogół środki według wynalazku dla stosowania jako środki NMR-diagnostyczne dawkuje się w ilości 0,0001-5 mmoli/kg, korzystnie 0,005-0,5 mmola/kg. Szczegóły tego stosowania są dla przykładu omówione przez H.-J. Weinmann'a i współpracowników w Am. J. of Roentgenology 142, 619 (1984).
Szczególnie niskie dawkowania (poniżej 1 mg/kg wagi ciała) charakterystycznych dla narządu środków NMR-diagnostycznych nadają się np. do wykrywania guzów i zawału serca.
Nadto związki kompleksowe według wynalazku można korzystnie stosować jako odczynniki podatności i jako odczynniki przesunięcia dla spektroskopii-NMR in vivo.
Środki według wynalazku z uwagi na swe korzystne właściwości radioaktywne i dobrą stabilność w nich zawartych związków kompleksowych są odpowiednie jako środki radiodiagnostyczne. Szczegóły ich stosowania i dawkowania omawia np. „Radiotracers for Medical Applications, CRC-Press, Boca Raton, Floryda.
Dalszą wizjodajną metodą z radioizotopami jest tomografia emisji pozytronów, która stosuje izotopy emitujące pozytrony, takie jak 43Sc, ^Sc, re, 55Co i 6?Ga (Heiss, W.D.; M.E.; Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, Nowy Jork 1983).
Związki według wynalazku nieoczekiwanie nadają się do rozróżniania guzów łagodnych i złośliwych w regionach bez bariery krew-tkanka mózgowa.
Wyróżniają się one również tym, że całkowicie usuwają się z ustroju i tym samym są dobrze tolerowane.
Ponieważ substancje według wynalazku nagromadzają się w guzach złośliwych (żadna dyfuzja do zdrowych tkanek, lecz wysoka przepuszczalność naczyń guza), mogą one tez wspierać radioterapię guzów złośliwych. Terapia ta różni się od odpowiedniej diagnostyki tylko ilością i rodzajem stosowanego izotopu. Przy tym celem jest zniszczenie komórek guza na drodze jonizującego promieniowania krótkofalowego o możliwie małym zasięgu. Do tego wykorzystuje się oddziaływania metali zawartych w tych związkach kompleksowych (takich jak żelazo lub gadolin) z promieniowaniami jonizującymi (np. z promieniowaniem rentgenowskim) lub z promieniowaniem neutronowym. Dzięki temu efektowi wyraźnie podwyższa się lokalna dawka promieniowania w miejscu, gdzie znajduje się metalokompleks (np. w guzach). Aby uzyskać jednakową dawkę promieniowania w tkance złośliwej, można w przypadku stosowania takich metalokompleksów poważnie zredukować obciążenie zdrowej tkanki promieniami i tym samym uniknąć ubocznych działań obciążających pacjenta. Te metalokompleksowe koniugaty według wynalazku dlatego nadają się też jako radiouczulająca substancja w radioterapii guzów złośliwych (np. wykorzystanie efektów Mossbauer'a lub w neutronowej terapii wychwytowej). Odpowiednimi jonami emitującymi-β są np. 46Sc, 4?Sc, 4®Sc, 72Ga, 73Ga i 90Y. Odpowiednimi jonami emituiącymi-a, wykazującymi małe okresy półtrwania są np. 2’ 'Bi, 212Bi ^Bi i 2MBi, przy czym 2^Bi jest korzystny. Odpowiednim jonem emitującym fotony i elektrony jest 158Gd, który można otrzymać z ^Gd przez wychwyt neutronów.
Jeśli środek według wynalazku jest pizeznaczony do stosowania w wariancie radioteiapii, zaproponowanym przez R. L. Mills'a i współpracowników [Nature Vol. 336, (1988). strona 787], to jon centralny musi wywodzić się z izotopu MoPbauer'a, takiego jak np. 57Fe lub 51Eu.
W przypadku aplikowania in vivo terapeutycznych środków według wynalazku można je podawać razem z odpowiednim nośnikiem, takim jak np. surowica lub fizjologiczny roztwór chlorku sodowego, i razem z inną proteiną, taką jak np. ludzka albumina surowicza.
187 712
Dawkowanie jest przy tym zależne od rodzaju zaburzenia komórkowego, od wykorzystywanego jonu metalu i od rodzaju metody wizjodajnej.
Terapeutyczne środki według wynalazku aplikuje się pozajelitowo, korzystnie dożylnie.
Szczegóły o środkach radioterapeutycznych omawia np. R.W. Kozak i współpracownicy wTEBTEC, październik 1986, 262.
Środki według wynalazku są znakomicie odpowiednie jako kontrastowe środki rentgenowskie, zwłaszcza dla tomografii komputerowej (CT), przy czym należy szczególnie podkreślić to, że w badaniach biochemiczno-farmakologicznych nie można w przypadku ich stosowania stwierdzić żadnych oznak odczynów anafilaksjopodobnych, znanych u jodonośnych środków kontrastowych. Są one szczególnie cenne z powodu korzystnych właściwości absorpcyjnych w zakresie wyższych napięć lampowych dla cyfrowych technik różnicowych.
Na ogół środki według wynalazku dla stosowania jako kontrastowe środki rentgenowskie dawkuje się analogicznie do np. Meglumin-Diatrizoat w ilości 0,1-5 mmoli/kg, korzystnie 0,25-1 mmol/kg.
Szczegóły stosowania kontrastowych środków rentgenowskich są omówione np. przez Barke'a w Rontgenkontrastmittel, G. Thieme, Lipsk (1970) i przez P. Thum'a, E. Buchelefa w „Einfuhrung in die Rontgendiagnostik”, G. Thieme, Stuttgart, Nowy Jork (1977).
Reasumując, udało się zsyntetyzować nowe czynniki kompleksotwórcze, metalokompleky i sole metalokompleksów, które otwierają nowe możliwości w medycynie diagnostycznej i terapeutycznej.
Podane niżej przykłady służą bliższemu objaśnieniu przedmiotu wynalazku.
Przykład 1
a) dwu[2-(benzyloksykarbonyloamino)-etylo] amina
51,5 g (500 mm0li) dwuetylenotyójamióy ii3y m131 mol1 tróoetylóantiino-' rozpuszzza s^ię w dichlorometanie i w temperaturze -20°C zadaje za pomocą 161 g cyjanomrówczanu benzylowego (firmy Fluka) w dwuchlorometanie, po czym w ciągu nocy miesza się w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu tej reakcji odzasownje się pod wyciągiem, pozostałość rozprowadza się w eterze etylowym, warstwę organiczną przemywa się roztworem wodorowęglanu sodowego i suszy siarczanem sodowym. Przesącz zadaje się heksanem, osad odsącza się i suszy.
Wydajność: 163,4 g (88 % wydajności teoretycznej).
Analiza elelemntama:
obliczono: C 64,67 H 6,78 Ni 11,11 znaleziono: C 64,58 H 6,83 N 11,28.
b) N,N,N',N',N,N-sześciO[[2-(benzyloksykasbonyloamino)-etylo]-tsójamid kwasu trójmezynowego
13,27 g (50 mm0 lim ^οΜο^οι kwauu trójm ezónmwego (firmy Amyichl i c4,7 ml (250 mmoli) trójetyloaminy rozpuszcza się \V dimetyloformamidzie (DMF) i w temperaturze 0°C zadaje za pomocą 65,0 g (175 mmoli) aminy opisanej w przykładzie la, po czym miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu nocy. Roztwór odparowuje się pod próżnią, a pozostałość chromatogsafuje się octanem etylowym na żelu krzemionkowym.
Wydajność: 39,4 g (62% wydajności teoretycznej).
Analiza elementarna:
obliczono: C 65,24 H 5,95 N 9,92 znaleziono: C 65,54 H 5,95 N 9,87.
c) Na,Nj-di-lN,N'-dwubenzyloksykasbonylo-llzylo)-lizyna; zabezpieczona „tri-lizyna”
3,6 g (20 mmclO chioIΌwo0oIWz lizyuy i y,95 ml (50 ηκη0ΐθ trOletylonmtnz rozpuszcza się w DMF, zadaje za pomocą 26,8 g (50 mmoli) ρ-aitsofenylowego esim N^N-dwubenzyloksykarbonylolizyny (firmy Bachem) i miesza w ciągu 2 dni w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu reakcji odparowuje się pod próżnią, pozostałość rozprowadza się w octanie etylowym i wytrząsa z rozcieńczonym kwasem solnym. Warstwę organiczną suszy się siarczanem sodowym, rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość chromatografuje się stopniowanym gradientem układu octan etylowy/etanol.
Wydajność: 10,7 g (57% wydajności teoretycznej).
187 712
Analiza elementarna: obliczono: C 63,95 znaleziono: C 63,63
H 6,^55 N 8,95
H 6,,^9 N 8,93.
d) Całkowicie zabezpieczona benzylcPsyParbonylo-24-pollamina na osnowie N,N,N',N',N,N-sześcio- [2-(trllizylo-dmino)-etylo] -trój amidu kwasu trój mezyn owego
1,27 g (1 mmeO gześeiobedzolyfbykcpbypyibaminy, onisenee wpeząkeadaie lbi rozpuszcza się w kwasie octowym lodowatym i mieszając zadaje za pomocą 33%-owego bromowodoru w kwasie octowym lodowatym. Po upływie 60 minut za pomocą eteru etylowego zakończa się rozpoczęte strącanie, powstały bromowodorek sześcioaminy przemywa się eterem etylowym, suszy pod próżnią i bez dalszego oczyszczania stosuje w niżej omówionej reakcji.
Wydajność: 0,95 g (ilościowo).
7,0 g (7,5 mrnolam „trializynyli y^ne^ w prząkłedzap ldz e,2 g 17,e mrnoeam m-ha) dropsabefzotridzolu i 2,4 g (7,5 mmola) czterofluoroboranu 2-(lH-benzotriabolilo-l)-1,1,3,3-cbtyrometylouroniowego (o nazwie TBTU; firmy Peboc Limited, W. Brytania) rozpuszcza się w DMF i miesza w ciągu 15 minut. Roztwór ten następnie zadaje się za pomocą 5,16 ml (30 mmoli) N-etalodwuizoprcpylcaminy i za pomocą 0,95 g (1 mmol) wyżej omówionego bromowodorku sześciodminy i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu reakcji odparowuje się pod próżnią, a pozostałość ceromatogrdfuje się układem octan etylowy/etanol (2:1) na żelu krzemionkowym.
Wydajność: 4,55 g (76% wydajności teoretycznej).
Analiza elementarna:
obliczono: C 64,35 H6,7 l N 10,52 znaleziono: C 64,08 H 6,57 N 10,29.
e) Ester benzylowy 2-bromopropionyloglicyny
Do 100 g (296,4 mmola) soli kwasu p-toluenosulfonowego z benzylowym estrem glicyny i 33,0 g (326,1 mmola) trójetaloamlny w 400 ml chlorku metylenu wkrapla się w temperaturze 0°C 55,9 g (326,1 mmola) chlorku kwasu 2-bromopropionowego. Utrzymuje się temperaturę nie przewyższającą 5°C. Po zakończonym dodawaniu całość miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C, po czym w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Do całości dodaje się 500 ml wody z lodem i warstwę wodną za pomocą 10%-owego wodnego roztworu kwasu solnego nastawia się na odczyn o wartości pH=2. Warstwę organiczną oddziela się, jednokrotnie przemywa ją porcjami po 300 ml 5%-owego wodnego roztworu kwasu solnego i 400 ml wody. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje pod próżnią do sucha. Pozostałość prbykrystallzowuje się z eteru dwuizopropylowego.
Wydajność: 68,51 g (75% wydajności teoretycznej) bezbarwnego proszku krystalicznego.
Temperatura topnienia: 69-70°C
Analiza elementarna:
obliczono: C 46,76 H7,19 N4,54 Br25,92 znaleziono: C 46,91 H7,28 N 4,45 Br 25,81.
f) l-[4-(benzyloksykarbonylo)-l-metylo-2-keto-3-dzabutylo]-l,4,7,10-tetraazacyPlododekan
Do 55,8 g (324,4 mmola) 1,4,7,10-tetraazacyklododekafUi rozpuszczonego w 600 ml chloroformu, dodaje się 50 g (162,2 mmola) związku tytułowego z przykładu le) i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Do całości dodaje się 500 ml wody, warstwę organiczną oddziela się i przemywa jeszcze dwukrotnie porcjami po 400 ml wody. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod próżnią do sucha. Pozostałość chromdtomrafuje się na zelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: układ chloroform/metanol/25%-owy wodny roztwór amoniaku = 10/5/1).
Wydajność: 40,0 g [63% wydajności teoretycznej w odniesieniu do wprowadzonego związku le)] lekko żółtawo zabarwnionego, ciągliwego oleju.
187 712
Analiza elementarna:
obliczono: C 61,36 H 8,50 N 17,89 znaleziono: C 61,54 H 8,68 N 17,68.
g) związek kompleksowy bromku sodowego z 10-[4-(benzyloksykia-bonylo)-l-metylo-2-keto-3-azabutylo]-1, 4,7-trój-(IH-rz.-butok:sykarbo^^]^^^i^i^^’^^)^ 1,4,7,10-tetrriazacyklodociekanem
Do 20 g (51,08 mmola) związku tytułowego z przykładu lf) i 17,91 g (169 mmoli) węglanu sodowego w 300 ml acetomtiylu dodaje się 33 g (169 mmoli) bromooctanu Hl-rz.-butylowego i miesza w ciągu 24 godzin w temperaturze 60°C. Całość chłodzi się do temperatury 0°C, odsącza się sole, a przesącz zatęża się do sucha. Pozostałość chromatograiuje się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: układ octan etylowy/etanol = 15,/1). Frakcje, zawierające produkt, odparowuje się, a pozostałość przekrystalizowuje się z eteru dwuizopropylowego.
Wydajność: 34,62 g (81% wydajności teoretycznej) bezbarwnego proszku krystalicznego.
Temperatura topnienia: 116-117°C.
Analiza elementarna:
obliczono: C 54,54 H7,59 N 8,37 Na 2,74 B8 9,56 znaleziono: C 54/70 H 8,,5 N 8,24 Na 2,60 338 9,37.
h) Związek kompleksowy bromku sodowego z 10-(4-k;arboksy-l-metylot2tketot3tazat buty^-l ^^J^^i^ć)j^(En^-i^.-t^u^t^ok^sykarbonylometylo)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanem g (35,85 mmola) związku tytułowego z przykładu lg) rozpuszcza się w 500 ml izopropanolu i dodaje 3 g katalizatora palladowego (10% Pd/C). Całość uwodornia się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Katalizator odsącza się, przesącz odparowuje się pod próżnią do sucha i przekrystalizowuje z acetonu.
Wydajność: 22,75 g (85% wydajności teoretycznej) bezbarwnego proszku krystalicznego.
Temperatura topnienia: 225°C (z rozkładem).
Analiza elementarna:
obliczono: C 84,,6 H 8,66 N9,38 Na 3,07 B8 10,71 znaleziono: C 44,75 H 7,81 N 9,25 Na 2,94 B8 10,58.
i) 24-meryczny N-(5-DO3A-ylo-4-keto-3-azaaaprollo)-poliamld kaskadowy na osnowie N,N,N',N',N,N-sześcio-[2t(trójlizyloammoJ-etylo]-tróJamidu kwasu trójmezynowego
6,0 g (1 mmol) po^benzyloNsykarbonyloamina, onisaoej an p8zykłrdzie dd), rozpuszcza się w kwasie octowym lodowatym i mieszając zadaje za pomocą 33%towego bromowodoru w kwasie octowym lodowatym. Po upływie 3 godzin rozpoczęte strącanie doprawadza się do końca eterem etylowym, powstały brnmowodorek 24-aminy przemywa się eterem etylowym i suszy pod próżnią.
35,84 g (48 mmoli) kwasu, opisanego w poprzednim przykładzie lh), rozpuszcza się w DMF, zadaje za pomocą: 7,35 g (48 mmoli) 1-hzdIΌksybenzsstπadoiu, 15,41 g (48 mmoli) TBTU (firmy Peboc Limited, W. Brytania) i 49,3 ml (288 mmoli) Ntetzlodwulzoprot pyloaminy i w ciągu 20 minut miesza się w temperaturze pokojowej. Roztwór ten następnie zadaje się wyżej opisanym (1 mmol) bromowodorkiem 24-aminy i miesza w ciągu 4 dni w temperaturze pokojowej. Roztwór ten zatęża się pod próżnią, pozostały olej chłodzi się na łaźni lodowej i zadaje kwasem trójfluorooctowzm, miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, po czym wytrąca eterem etylowym. Osad suszy się pod próżnią, rozprowadza w wodzie, nastawia się odczyn na wartość pH=7, oczyszcza od małocząsteczkowych składników na membranie ultrafiltracyjnej YM3 AMICON®, a retentat ostatecznie poddaje się filtracji membranowej i liofilizacji.
Wydajność: 13,5 g (83% wydajności teoretycznej).
Zawartość wody (Karl-Fischer). 6,2%.
Analiza elementarna (odniesiona do substancji bezwodnej): obliczono: C 45,82 H 6,09 N 15,07 Na 10,79 znaleziono: C 45,56 H6,15 N 1/^,^(0 Na 10,52.,
187 712
W związku tytułowym li) skrót DO3A oznacza l,4,7-trój-(karboksymetylo)-l,4,7,10-tetraazacyklododekan.
k) 24-meryczny Gd-kompleks N-(5-DO3A-ylo-4-keto-3-azakaproilo)-poliamidu kaskadowego na osnowie N,N,N',N',NN-sześcio-[2-(trójlizyloamino)-etylo]-trójamidu kwasu trójmezynowego
8,13 g (0,5 mmola) kwasu kompleksotwósczego, opisanego w goprzeopim przykładzie li), nastawia się w wodzie za pomocą rozcieńczonego kwasu solnego na odczyn o wartości pH=3, zadaje za pomocą 2,17 g (6 mmoli) Gd2O3, miesza w ciągu 30 minut w temperaturze 80°C, po ochłodzeniu nastawia się na odczyn o wartości pH=7 i odsala przez membranę ultrafiltracyjną YM3 AMICON®. Retentat ostatecznie poddaje się filtracji membranowej i liofilizacji.
Wydajność: 8,89 g (92,1% wydajności teoretycznej).
Zawartość wody (Karl-Fischer): 9,6%
Oznaczenie Gd (AaS): 19,6% .
Analiza elementarna (odniesiona do substancji bezwodnej): obliczono: C 40,26 Η Z,35 N 11,24 Gd 21,62 znaleziono: C 39,98 H 5,51 N 11,44 Gd 21,37.
Przykład 2
a) Benzylowy ester 4-brcmoproplonylo-5-alanlwy
Do 100 g (285 mmoli) soli kwasu e-Zoluewosulfonowego z benzylowym estrem β-alaniny i 31,67 g (313 mmoli) trójetyloamiwy w 400 ml chlorku metylenu wkrapla się w temperaturze 0°O 53,65 g (313 mmoli) chlorku kwasu 2-bromoeropionowego. Utrzymuje się temperaturę nie eI'zekyzsząjącą 5°C. Po zakończonym dodawaniu całość miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C, po czym w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Do całości dodaje się 5θ0 ml wody z lodem i warstwę wodną za pomocą 10%-owego wodnego roztworu kwasu solnego nastawia się na odczyn o wartości pH=2. Warstwę organiczną oddziela się, jednokrotnie przemywa ją porcjami po 300 ml 5%-owego wodnego roztworu kwasu solnego i 400 ml wody. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje pod próżnią do sucha. Pozostałość przykrystalizowuje się z eteru dwulzoproeylowego.
Wydajność: 71,36 g (78% wydajności teoretycznej) bezbarwnego proszku krystalicznego.
Analiza elementarna:
obliczono: C 48,46 H7,11 N4,35 Br 24,80 zwalezlcnc. C 4-8,29 H 7,65 N4,25 Br 24,61.
b) 1 - [5-(benzyloksykarbonylo)-1 -metylo-2-keZo-5-azaeentylo] -1,4,7,1 O-tetraazacyklododekan
Do 53,32 g (310 mmoli) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu, rozpuszczonego w 600 ml chloroformu, dodaje się 50 g (155,2 mmola) związku tytułowego z przykładu 2a) i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Do całości dodaje się 500 ml wody, warstwę organiczną oddziela się i przemywa jeszcze dwukrotnie porcjami po 400 ml wody. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod próżnią do sucha. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: układ chloroform/metanol/25%-owy wodny roztwór amoniaku = 10/5/1).
Wydajność: 38,39 g [61% wydajności teoretycznej w odniesieniu do wprowadzonego związku 2 a)] lekko żółtawo zabarwionego, ciągliwego oleju.
Analiza elementarna:
obliczono: C 62,20 Η 8,,0 N 11,22 znaleziono: C 62,05 H 8,81 N 17,15.
c) Związek kompleksowy bromku sodowego z 10-[5-(benz.yIoksykarbonylo)-l-rketylo-4-keto-5-azapentylo]-l,4,0-tróJ-(III-rz.-butoksykarbonylometylo)-l,4,0,10-tetraazacyklododekanem
Do 20 g (49,32 mmola) związku tytułowego z przykładu 2b) i 17,28 g (163 mmole) węglanu sodowego w 300 ml acetonitrylu dodaje się 31,8 g (163 mmole) bromooctanu Ill-rz.-butylowego i miesza w ciągu 24 godzin w temperaturze 60°C. Całość chłodzi się do temperatury 0°C, odsącza się sole, a przesącz zatęża się do sucha. Pozostałość chromatogra187 712 fuje się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: układ octan etylowy/etanol = 10/1). Frakcje, zawierające produkt, odparowuje się, a pozostałość przekrystalizowuje się z eteru dwuizopropylowego.
Wydajność: 31,89 g (76% wydajności teoretycznej) bezbarwnego proszku krystalicznego.
Analiza elementarna:
obliczono: C 55,05 H 7,70 N 8,23 Na 2,69 Br 9,40 znaleziono: C 55,17 H7,85 N 8,10 Na 2,51 Br 9,30.
d) Związek kompleksowy bromku sodowego z 10-[5-(kai'boksy)-l-metylo-'2-keto-3-azapentylo]-1,4,7-trójc(IΠ-rz.cbutoksskarboNslometslo)-l ,4,7,10-tetraazacsklododekaNem g (35,26 mmola) związku tytułowego z przykładu 2c) rozpuszcza się w 500 ml izopropanolu i dodaje 3 g katalizatora palladowego (10% PZ/C). Całość uwodornia się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Katalizator odsącza się, przesącz odparowuje się pod próżnią do sucha i przekrystalizowuje z acetonu.
Wydajność: 24,41 g (91% wydajności teoretycznej) bezbarwnego proszku krystalicznego.
Analiza elementarna:
obliczono: C 50,52 H7,82 N9,21 Na 3,01 Br 10,52 znaleziono: C 50,41 H 7,95 N9,10 Na 2,91 Bir 10,37.
e) 24-meryczny N-(6-DO3A-ylo-5-ketOc4-azaeNantoilo)cpoliamiZ kaskadowy na osnowie N,N,N',N',N,N-sześcioc[2-(trójlizyloamiNo)-etylo]-trójamiZu kwasu trójmezynowego
6,0 g (1 mmoz zotobenzylonsykaebonyloamma, tiNŚsaoej wpraw^r-kie ld^ rozpuszcza się w kwasie octowym lodowatym i mieszając zadaje za pomocą 33%-owego bromowodoru w kwasie octowym lodowatym. Po upływie 3 godzin rozpoczęte strącanie doprowadza się do końca eterem etylowym, powstały bromowoZkrek 24-aminy przemywa się eterem etylowym i suszy pod próżnią.
36,52 g (48 mmoli) kwasu, opisanego w poprzednim przykładzie 2Z), rozpuszcza się w DMF, zadaje za pomocą: 7,35 g (48 mmoli) 1-hydroksybenzotnazolu, 15,41 g (48 mmoli) TBTU (firmy Peboc Limited, W. Brytania) i 49,3 ml (288 mmoli) N-etylodwuizopropyloaminy i w ciągu 20 minut miesza się w temperaturze pokojowej. Roztwór ten następnie zadaje się wyżej opisanym (1 mmol) bromowoZorkiem 24-aminy i miesza w ciągu 4 dni w temperaturze pokojowej. Roztwór ten zatęża się pod próżnią, pozostały olej chłodzi się na łaźni lodowej i zadaje kwasem trójfluorooctowym, miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, po czym wytrąca eterem etylowym. Osad suszy się pod próżnią, rozprowadza w wodzie, nastawia się odczyn na wartość pH=7, oczyszcza od małocząsteczkowych składników na membranie ultrafiltracyjnej YM3 AMICON®, a retentat ostatecznie poddaje się filtracji membranowej i liofilizacji.
Wydajność: 14,4 g (85% wydajności teoretycznej).
Zawartość wody (Karl-Fischer): 8,7% .
Analiza elementarna (odniesiona do substancji bezwodnej): obliczono: C 46,82 H5,98 N 14,79 Na 10,59 znaleziono: Ct 47,04 H 6,23 N 14,96 Na 10,26.
f) 24-meryczny Gd-kompleks N-(6-DC^3Acy'lo-5-eeto-4cazaenantoilo)-pollamlZu kaskadowego na osnowie N,N,N',N',N,N-sześcio-[2-(trójlizsloamino)-etslo]ctróramiZu kwasu tróJmezsnowego
8,5 g (0,5 mmolz)Zwasugompleksotwkrkzggo,optoanegs wgoprzednim zrzzkładzie Oznastawia się w wodzie za pomocą rozcieńczonego kwasu solnego na odczyn o wartości pH=3, zadaje za pomocą 2,17 g (6 mmoli) GZĄ03, miesza w ciągu 30 minut w temperaturze 80°C, po ochłodzeniu nastawia się na odczyn o wartości pH=7 i odsala przez membranę ultrafiltracyjnąYM3 AMICON®. Retenrat ostatecznie poddaje się filtracji membranowej i liofilizacji.
Wydajność: 8,50 g (88% wydajności teoretycznej).
Zawartość wody (Karl-Fischer): 7,9%
Oznaczenie GZ (AaS): 19,4%.
Analiza elementarna (odniesiona Zo substancji bezwodnej): obliczono: C41J2 1^,52 N 12,99 Gd 21,21 znaleziono: C 40,86 H 5,34 N 13,25 Gd 20,95.
187 712
Przykład 3
a) N,N'-dwu-(benzyloksykairbonyloo)-3-[karboksymetoksyacetylo]~3-aizapentainoodwuamina-1,5
37,14 g (100 mmoli) dwu^benzyloksykarbonylo-aminoetykU-aminy, opisanej w przykładzie la), rozpuszcza się w DMF, na łaźni lodowej zadaje za pomocą 17,4 g (150 mmoli) bezwodnika dwuglikolowego (firmy Janssen Chimica) i 21 ml (150 mmoli) trójetyloaminy i następnie miesza w temperaturze pokojowej w ciągu nocy. Roztwór ten odparowuje się pod próżnią, pozostałość rozprowadza się w octanie etylowym i wytrząsa z rozcieńczonym kwasem solnym. Warstwę organiczną suszy się siarczanem sodowym i po odsączeniu od środka suszącego przesącz krystalizuje się dodatkiem heksanu.
Wydajność: 41,4 g (85% wydajności teoretycznej).
Analiza elementarna:
obliczono: C59J3 H 6,00 N8,66 znaleziono: C6 58,99 H 5,93 N 8,70.
b) MNkNAN^-cztero-iB-CbenzyloksykarboonyloaminojA-lMlbenzykok.sykarboonyloamino^etylo^-keto^-oksakapryloiloj-cyklen
345 mg (2 mmole) 1,4,7,10-tetraazacykłododekanu (cyklenu; firmy Fluka) azeotropowo odwadnia się za pomocą toluenu. Do ochłodzonego roztworu cyklenu w toluenie dodaje się w temperaturze pokojowej roztwór 4,88 g (10 mmoli) N^-dwu^benzyloksykarbonylo)^-[karboksyrnetoksyacetylo]-3-azapent£aiodwuaimny-l,5 (przykład 3a) w tetrahydrofuranie (THF) oraz 2,47 g (10 mmoli) 2-etoksy-l-etoksykarbonylo-l,2-dihydrochinoliny (eEdQ; firmy Fluka) i w ciągu nocy miesza. Po zakończeniu tej reakcji produkt strąca się dodatkiem heksanu, rozpuszczalnik zdekantowuje się i ponownie produkt strąca się z układu THF/heksan i następnie z układu THF/toluen. Po suszeniu pod próżnią otrzymuje się 2,78 g (68 % wydajności teoretycznej) bladożółto zabarwionej substancji stałej.
Analiza elementarna:
obliczono: C8 60,93 H 6,29 NI 0,93 znaleziono: C8 60,68 H 6,40 N 80,99.
c) Całkowicie zabezpieczona benzyloksykarbonylo-32-poliamina na osnowie 32-aminy, skondensowanej z N,N',N,N,-czteiO- {8-benzyloksykarbonyloamino)]6][2-(benzyloksykarbonyloammoEetylo^-keto^-oksaoktanoilol-cyklenu i Na,N6-dwu-(lizylo)-lizyny („trilizyny”)
2,05 g (1 mnn 1) okoaAonzyloksykorbonyloammo', opiyanoj w fez ykładzte 3d)i eozpu socza się w kwasie octowym lodowatym i mieszając zadaje za pomocą 33%-owego bromowodoru w kwasie octowym lodowatym. Po upływie 90 minut eterem etylowym zakończa się rozpoczęte strącanie, powstały bromowodorek oktaaminy przemywa się eterem, suszy pod próżnią i bez dalszego oczyszczania stosuje w niżej opisanej reakcji.
Wydajność: 1,6 g (ilościowo).
9,4 g (10 mmelO kobe8p)aceoae6 „oriHzyny”i opNanop sa pi/wkUrzae lc^ fc g (10 mmoli) 1 -hydroksybenzotriazolu i 3,2 g (10 mmoli) czterofluoroboranu 2-(”H-benzotriazoliio-l)-lll,3,3-czteIΌmetylouroniowego^ (TBTU; firmy Peboc Limited, W. Brytania) rozpuszcza się w DMF i miesza w ciągu 15 minut. Roztwór ten następnie zadaje się za pomocą 5,16 ml (30 mmoli) N]etylodwuizoaropyloaminy i 1,6 g (1 mmol) wyżej opisanego bromowodorku okta-aminy i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu tej reakcji odparowuje się pod próżnią, a pozostałość chromatografuje się na zelu krzemionkowym za pomocą układu dwuchlorometan/metanol (10: 1).
Wydajność: 6,0 g (72% wydajności teoretycznej).
Analiza elementarna:
obliczono. C 63,32 H (5,76 NI 0,74 znaleziono: C 62,98 Η6,11 N 11,44.
d) 32-meryczny N](5-DO3A-ylo-4·keto-3]azakαaroilo)]poliamid kaskadowy na osnowie 32-merycznej aminy, opisanej w poprzednim przykładzie 3c)
8,35 g (1 mmol) 32-merycznej benzyloksykarbonyloaminy, opisanej w przykładzie 3c), rozpuszcza się w kwasie octowym lodowatym i mieszając zadaje za pomocą 33%-owego bromowodoru w kwasie octowym lodowatym. Po upływie 3 godzin rozpoczęte strącanie
187 712 doprowadza się do końca eterem etylowym, powstały bromowodorek 32-aminy przemywa się eterem etylowym i suszy pod próżnią.
47,8 g (64 mmole) kwasu, opisanego w przykładzie lh), rozpuszcza się w DMF, zadaje za pomocą: 9,8 g (64 mmole) ^^^ydroksybenzotriazolu, 20,5 g (64 mmole) TBTU (firmy Peboc Limited, W. Brytania) i 65,7 ml (384 mmole) N-etylodwnizoprozyioamlny i w ciągu 20 minut miesza się w temperaturze pokojowej. Roztwór ten następnie zadaje się wyżej opisanym (1 mmol) bromowoyorkiem 32-aminy i miesza w ciągu 4 dni w temperaturze pokojowej. Roztwór ten zatęża się pod próżnią, pozostały olej chłodzi się na łaźni lodowej i zadaje kwasem trójflnorooctowym, miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, po czym wytrąca eterem etylowym. Osad suszy się pod próżnią, rozprowadza w wodzie, nastawia się odczyn na wartość pH=7, oczyszcza od małocząsteczkowych składników na membranie ultrafiltsacyjnej YM3 AMICON , a setentat ostatecznie poddaje się filtracji membranowej i liofilizacji.
Wydajność: 17,2 g (76,4% wydajności teoretycznej).
Zawartość wody (Karl-Fischer): 7,6%.
Analiza elementarna (odniesiona do substancji bezwodnej): obliczono: C 45,73 H6J2 N 15,08 Na 10,61 znaleziono: C 45,89 H 6,30 N 14,84 Na 10,31.
e) 32-me3y-my Gd-kompleom N-(5-DO3A-ylo-4-keto-3-ezίd3aazokaZ-poli)midu madkayowego na osnowie 32-mesycznej aminy, opisanej w przykładzie 3c)
10,4 g (0,5 mmc^lardwasu komu1yOsdZwórczególOpisonzpowpgorrapIύm prayd1zdzίe 3d), nastawia się w wodzie za pomocą rozcieńczonego kwasu solnego na odczyn o wartości pH=3, zadaje za pomocą 2,89 g (8 mmoli) Gd203, miesza w ciągu 30 minut w temperaturze 80°C, po ochłodzeniu nastawia się na odczyn o wartości pH=7 i odsala przez membranę ultsαfiltsacyjnąYM3 AMICON® Retentat ostatecznie poddaje się filtracji membranowej i liofilizacji.
Wydajność: 12,1 g (91,1% wydajności teoretycznej).
Zawartość wody (Karl-Fischer): 11,0%
Oznaczenie Gd (AAS): 18,6% .
Analiza elementarna (odniesiona do substancji bezwodnej):
| obliczono: | C 40,26 | H 5,39 | N 13,28 | Gd 21,30 |
| znaleziono: | C 40,10 | H5,1 1 | N 1304 | Gd 21,03. |
| Analogicznie za pomocą Yb2(CO 3)3 otrzymuje się kompleks iterbowy: Analiza elementarna (odniesiona do bezwodnej substancji): | ||||
| obliczono: | C 39,42 | H 5,28 | N 13,00 | Yb 22,94 |
| znaleziono: | C 39,29 | 115,40 | N 12,811 | Yb 22,65. |
Przykład 4
a) p-tolnenzsulfoaiaa jednometylowego eteru glikolu sześcioetylenowego
Do 20 g (67,49 mmola) jeynometylowegz eteru glikolu sześcioetylenowego i 7,59 g (75 mmoli) tsójetkloamink w 200 ml chloroformu dodaje się w temperaturze 0°C porcjami 14,3 g (75 mmoli) chlorku kwasu p-toluenosulfonowego, po czym miesza się w ciągu 4 godzin w tej temperaturze. Odparowuje się pod próżnią do sucha i pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: układ chloroform/metanol = 5/1).
Wydajność: 27,67 g (91% wydajności teoretycznej) łuskowatej, szklistej substancji stałej.
Analiza elementarna:
obliczono: C 53,32 H7,11 S7,12 znaleziono: C 53,15 H 7,70 S 7,03.
b) l-beazkloksy-5-(benzylzksykarboaylo)-y-c4lzsz-3-keto-4-azazentaa
Do 100 g (296,4 mmola) soli kwasu z-tolnenosnlfoaowego z benzylowym estrem glicyny i 33,0 g (326,1 mmola) tsójetkloamlak w 400 ml chlorku metylenu wkrapla się w temperaturze 0°C 76 g (326,1 mmola) chlorku kwasu y-chloro-3-(benzytoksy)-propionowego (wytworzonego według Inorg. Chem., tom 31; 2422, 1992) i miesza w ciągu 2 godzin w tej temperaturze. Do całości dodaje się 500 ml wody z lodem i wyrstwę wodną nastawia się na odczyn o wartości pH=2. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa ją jednokrotnie porcjami po 300 ml 5%-owego wodnego roztworu kwasu solnego, 300 ml 5%-owego wodnego roztworu sody i 400 ml wody. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezowym
187 712 i odparowuje pod próżnią do sucha. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: układ chlorek metylenu/heksan/aceton = 15/5/1).
Wydajność: 75,07 g (70% wydajności teoretycznej) lekko żółtawo zabarwionego, ciągliwego oleju.
Analiza elementarna:
obliczono: C 66,07 H 5,57 N 3^1 C7 9,80 znaleziono: C 66,17 H 5,65 N 3,75 C7 9,63.
c) 1-[4-(benzyloksykarbonylo)-1 -(benzyloksymetylo)-2-keto-3 -iozabut ylo)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan g (193,5 mmola) związku tytułowego z przykładu 4b) i 11,1 g (64,5 mmola) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu rozpuszcza się w 70 ml dwumetyloformamidu i w ciągu 2 dni miesza w temperaturze 50°C. Całość odparowuje się pod próżnią do sucha, pozostałość rozprowadza się w 700 ml wody i ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 250 ml chloroformu. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym i odparowuje pod próżnią do sucha. Pozostałość chromatografuje się na zelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: układ chloroform/metanol/25%-owy wodny roztwór amoniaku = 10/5/1).
Wydajność: 13,16 g (41% wydajności teoretycznej w odniesieniu do cyklenu) ciągliwego, bezbarwnego oleju.
Analiza elementarna:
obliczono: C 65,17 H 7,90 NI 4,07 znaleziono: C 65,24 H7,77 N 14,18.
d) Związek kompleksowy bromku sodowego z 10-[4-(benzyloksykarbonylo)-l-(benzyloksymetylo)-2-keto-3-azabutylo]-1,4,7-trój-(III-nz.-butoks ykarbonylomety lo)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanem
Do 13 g (26,12 mmola) związku tytułowego z przykładu 4c) i 9,14 g (86,2 mmola) węglanu sodowego w 200 ml acetonitrylu dodaje się 16,81 g (86,2 mmola) bromooctanu III-rz.-butylowego i miesza w ciągu 24 godzin w temperaturze 60°C. Całość chłodzi się do temperatury 0°C, odsącza się sole, a przesącz zatęża się do sucha. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: układ octan etylowy/etanol = 15/1).
Wydajność: 19,46 g (79% wydajności teoretycznej) woskowatej substancji stałej.
Analiza elementarna:
obliczono: C 57,32 H 7,38 N 7,43 Na 2,43 Br 8,47 znaleziono: C 57,22 H7,51 N 7,27 N3 2,33 Br 8,29.
e) Związek kompleksowy bromku sodowego z 10-[4-karboksy-2-keto-l-hydroksymetylo-3-az,abutylo]-l,4,7-trój-(Hl-rz.-butoksykarbonylometylo)-l,4,7,10-tetraazaicyklodoclekanern
Do 19 g (20,15 mmola) związku tytułowego z przykładu 4d) w 300 ml izopropanolu dodaje się 3 g katalizatora palladowego (10% Pd/C) i uwodornia w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Katalizator odsącza się, przesącz odparowuje się pod próżnią do sucha, a pozostałość przekrystalizowuje się z acetonu.
Wydajność: 13,06 g (85% wydajności teoretycznej) bezbarwnego proszku krystalicznego.
Analiza elementarna:
obliczono: C 48,82 H 7,53 N918 Na 3,00 Br 10,49 znaleziono: C 48,71 H 7,68 N 9,03 Na 2,81 Br 10,23.
f) 10-[4-(benzyloksykarbonylo)-1 -(hydroksymetylo)-2-keto-3-azabutylo]-1,4,7-trój -(Dl-rz.-butoksykarbonylometylo)-l,4,7,10-tetraazacyklododekan
Do 13 g (17,04 mmola) związku tytułowego z przykładu 4e) i 6,11 g (18,75 mmola) bezwodnego węglanu cezowego w 70 ml dwumetyloformamidu dodaje się 3,42 g (20 mmoli) bromku benzylu i miesza w ciągu nocy w temperaturze 50°C. Całość chłodzi się do temperatury 0°C i dodaje do całości 700 ml wody. Następnie ekstrahuje się dwukrotnie porcjami po 300 ml chlorku metylenu. Połączone warstwy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod próżnią do sucha. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: układ octan etylowy/etanol).
187 712
Wydajność: 9,97 g (78% wydajności teoretycznej) bezbarwnego, ciągliwego oleju.
Analiza elementarna:
obliczono: C 60,86 H 8,47 N 9,34 znaleziono: C 60,95 Η8,11 N 9,21.
g) 10-[4-(benzyloksykarbcnylo)-l -C0,0,8,11,14,17,2ϋ-he.eta-oksahenelkozanoilo)-2-Peto-3-dzabutal-]-L4,7-trój-(IΠ-rz.-but.oPsyParbofalomytall^')-l,4,7,10-tetraaz.acaPlododePaf
9,7 g (12,93 mmola) związku tytułowego z przykładu 4f) rozpuszcza się w 50 ml THF i w temperaturze -10°C dodaje się 0,43 g (14,22 mmola) wodorku sodowego (80% w parafinie). Całość miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze 0°C. Następnie dodaje się 11,65 g (25,86 mmola) związku tytułowego z przykładu 4a) i 3,46 g (25,86 mmola) jodku litowego. Całość miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Ostrożnie dodaje się 3 ml wody, po czym odparowuje się do sucha. Pozostałość deromatografuje się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: układ chloroform/metanol = 10:1).
Wydajność: 12,1 g (91% wydajności teoretycznej) szklistej substancji stałej.
Analiza elementarna:
obliczono: C50,90 H 8,72 N 6,61 znaleziono: C H 8,9l N 6,62 ,
h) 10-[ 1-(2,8,11,14,17,20-heptaoksahenelkcbanoilc)-2-keto-3-aza-4-(Parboksy)-butylo]-1,4i7-trój-(ΠI-rz.-butoksyParbonylometylo)-1,4,7,10-tetradzacyklododekaf g (11,67 mmola) związku tytułowego z przykładu 4g) rozpuszcza się w 300 ml izopropanolu i dodaje 2 g katalizatora palladowego (10% Pd/C). Całość uwodornia się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Katalizator odsącza się, a przesącz odparowuje się do sucha. Pozostałość przekrystdllzowujy się z układu aceton/eter dwuizopropylowa.
Wydajność: 10,18 g (93% wydajności teoretycznej) woskowatej substancji stałej.
Analiza elementarna:
obliczono: C 15,,3 H 8,92 N N ,46 znaleziono: C 15,,0 H 9,03 N N ,33.
i) 24-meracbny Gd-kompleks N-(5-DO3A-ylo-4-Peto-3-lba-4,10,13,16,19,02,25-hepla~ cksahyksdPozdfollo)-pcliamldu kaskadowego na osnowie N,N,N',N',N,N-sześcio-[2-(trójlizyloamino)-etylo]-trójamidu kwasu trójmezynowego
6,0 g (1 mmoim g4-merycgyea benzylonbakapbypdibcrlany,opiaanee w yrząldabyie ld), rozpuszcza się w kwasie octowym lodowatym i mieszając zadaje za pomocą 33%-owego bromowodoru w kwasie octowym lodowatym. Po upływie 3 godzin rozpoczęte strącanie doprowadza się do końca eterem etylowym, powstały bromowodorek 24-aminy przemywa się eterem etylowym i suszy pod próżnią.
45,03 g (48 πιιτιο1„ mwasu, wpisanogo n gopwednim dfzykłeiizip 4h), loepurczea sżc w DMF, zadaje za pomocą: 7,35 g (40 mmoli) 1 -hydroksyben zotnazolu, 15,41 g (48 mmoli) TBTU (firmy Peboc Limited, W. Brytania) i 49,3 ml (280 mmoli) N-etylodwuizoproeyloamify i w ciągu 20 minut miesza się w temperaturze pokojowej. Roztwór ten następnie zadaje się wyżej opisanym (1 mmol) bromowodorkiem 24-ι„1ν, i miesza w ciągu 4 dni w temperaturze pokojowej. Roztwór ten zatęża się pod próżnią, pozostały olej chłodzi się na łaźni lodowej i zadaje kwasem tróJfluorooctowam, miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, po czym wytrąca eterem etylowym. Osad suszy się pod próżnią, rozprowadza w wodzie, rozcieńczonym kwasem solnym nastawia się odczyn na wartość pH=3, zadaje za pomocą 0,70 g (24 mmoli) Gd^^3, miesza w ciągu 4 godzin w temperaturze 80°C, po ochłodzeniu nastawia się odczyn na wartość pH=7, oczyszcza od małocząsteczkowach składników na membranie ultraClltrdcyjnej YM3 AMICON®, a retentat ostatecznie poddaje się filtracji membranowej i liofilizacji.
Wydajność: 19,6 g (73,3% wydajności teoretycznej).
Zawartość wody (Karl-Fischer): 8,3% .
Analiza elementarna (odniesiona do substancji bezwodnej): obliczono: C 43,94 H 6,38 N9,43 GóI5,39 znaleziono: C 44,27 H 6,22 Gd 11,00.
187 712
Przykład 5
a) 1,7-dwu-(trójfluoroacetylo)-1,4,0-triazaheetaw
Do roztworu 41,14 g (390 mmoli) 1,4,7-triazaheptanu w 350 ml tetrahydrofuranu wkrapla się w temperaturze 80°C w atmosferze azotu 113,3 g (790 mmoli) trójfluorooctanu etylowego. Całość miesza się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, zatęża pod próżnią. Pozostały olej krystalizuje się z heksanu.
Wydajność: 115 g (99,9% wydajności teoretycznej).
Temperatura topnienia: 68-70°C.
Analiza elementarna:
obliczono: C 32,55 H ^776 F N 14,,24 znaleziono: C 32,63 11375 F 38,38 N 14,19.
b) 1,7-dw uoroacety lo)-4-benzyl oksy karbony 1o- 1,4,7-triazaheptan
W 120 ml dwuchlorometanu rozpuszcza się 14,75 g (50 mmoli) związku trójfluoroacetylowego, wytworzonego według przykładu 5a), oraz 8,3 ml (60 mmoli) trójetyloammy i chłodzi do temperatury 0°C. Mieszając wkrapla się wówczas 7,5 ml (53 mmole) chloromrówczanu benzylowego (97%), rozpuszczonego w 2θ ml dwuchlorometanu. Całość miesza się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, sole ekstrahuje się destylowaną wodą, roztwór dwuchlorcmetanowy suszy się nad siarczanem sodowym, zatęża pod próżnią do sucha, a pozostałość krystalizuje się z układu eter etylowy/heksan.
Wydajność: 18,40 g (85,7% wydajności teoretycznej).
Temperatura topnienia: 131-132°C.
Analiza elementarna:
cbliczcno: C 44,76 H 3,99 F 26,55 N 9,79 znaleziono: C 44,,87 11,,03 F 26,62 N 9,61.
c) 5,9-dwu-(Illlr/.-butoksykarbonylosket.ylo)-6~bewzylckoykarbonylo-3,6,9-tπay.aundekanodwukarboksylan dwu-III-rz.-butylowy
W 30 ml etanolu rozpuszcza się 4,29 g (10 mmoli) pochodnej tróJfluoroacetylokej, wytworzonej według przykładu 5b), i zadaje za pomocą 800 mg (20 mmoli) ługu sodowego w 10 ml wcdy destylowanej. Całość miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej, zatęza pod próżnią do sucha na łaźni o temperaturze 40°C, resztki wody usuwa się drogą azeoZroeokeJ destylacji z izopropanolem i rozprowadza pozostałość w 30 ml dwumetyloformamidu. Następnie do całości dodaje się 6,9 g (50 mmoli) węglanu potasowego oraz 9,7 g (50 mmoli) bromooctanu IΠ-rz.-buZylowego i 4-benzyloksykarbonylo-l,4,0-triazaheetan alkiluje się w temperaturze pokojowej w ciągu nocy. Następnie dwumetyloformamid odpędza się pod próżnią wytworzoną za pomocą próżniowej pompy olejowej, pozostałość rozprowadza się między warstwy wody i dwuchlorometanu, roztwór organiczny suszy się nad siarczanem sodowym, zatęża pod próżnią do sucha, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym. Związek tytułowy eluuje się układem octan etylcwy/heksan. Otrzymuje się produkt w postaci pianki.
Wydajność: 6,49 g (93,6% wydajności teoretycznej).
Analiza elementarna:
obliczono: C 62,32 H 8,57 N 6,06 znaleziono: C162,41 H 8,66 N6,11.
d) 5,9-dwu-(IIΓ-rz.-butoksykarbonylcmetylo)-5,6,9-triazaundekanodwukarboksylaw dwu-III-rz.-butylowy
W 100 ml etanolu rozpuszcza się 3,5 g (5 mmoli) związku wytworzonego według przykładu 5c), zadaje za pcmocą 200 mg katalizatora Pearlman'a (Pd 20% na węglu aktywnym) i uwodornia az do wchłonięcia obliczonej ilości wodoru. Katalizator odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a przesącz zatęża się pod próżnią do sucha. Związek tytułowy otrzymuje się w postaci białej pianki.
Wydajność: 2,80 g (99,9% wydajności teoretycznej).
Analiza elementarna:
obliczono: C160,08 H 9,^4, N7,11 znaleziono: C 60,02 H 9,62 N 7,56.
187 712
e) 3,9-ywu-(HI-sz.-butoksykasbonylometklo)-6-[l-(etoksykasbonklo)-etklz]-3,6,9-tslazaundekα-odwukarboksklaa ywu-IH-sz.-butylowy
W 30 ml dimetyloformamidu rozpuszcza się 5,60 g (10 mmoli) związku aminowego wytworzonego według przykładu 5d). Następnie w temperaturze pokojowej do całości dodaje się 1,66 g (12 mmoli) węglanu potasowego oraz 2,17 g (12 mmoli) y-bsomopszzloniann etylowego i miesza w ciągu nocy. Następnie wylewa się do wody z lodem, ekstrahuje octanem etylowym, roztwór organiczny suszy się nad siarczanem sodowym, zatęża pod próżnią do sucha i otrzymuje związek tytułowy drogą chromatografii na zelu krzemionkowym. Jako eluent służy mieszanina octan etylowy/heksan.
Wydajność: 4,18 g (63,4% wydajności teoretycznej).
Analiza elementarna:
obliczono: C 60,07 H 9,32 N 6,^7 znaleziono: C 60,18 H 9,40 N6,31.
f) 7,9-yi-(Πl-rz.-butoksyyabonylometylo)-6-[l-(yasboysk)-etylo]-7,6,9-triazaundekaaoyikarboksklaa dwu-HI-rz. -butylowy
W 50 ml etanolu rozpuszcza się 6,60 g (10 mmoli) związku, wytworzonego według przykładu 5e). Do całości dodaje się wówczas roztwór 400 mg (10 mmoli) wodorotlenku sodowego w 5 ml wody destylowanej i miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze 50°C. Według chromatogramu cienkowarstewkowego zmydlanie jest ilościowe. Całość zatęża się do sucha, ślady wody usuwa się drogą współdestylacji z etanolem, a pozostałość suszy się w temperaturze 40°C pod próżnią. Związek tytułowy otrzymuje się w postaci białego pudru. Otrzymaną białą pozostałość rozpuszcza się w 80 ml wilgotnego etanolu (9:1) i mieszając zadaje roztworem 535 mg (10 mmoli) chlorku amonowego w 10 ml destylowanej wody. Całość zatęza się do sucha, rozpuszczalne części rozprowadza się w butanolu i ponownie zatęża pod próżnią do sucha. Pozostałość ekstrahuje się toluenem. Roztwór organiczny zatęza się pod próżnią do sucha, otrzymując związek tytułowy w postaci pianki.
Wydajność: 5,35 g (84,7% wydajności teoretycznej).
Analiza elementarna:
obliczono: C 58,9)3 H 1,00 N 6,65 znaleziono: C 59,01 H9,16 N 6,60.
g) Sól sodowa y4-mesycznego N-{N,N-dwu-[y-(N,N-di-(karboksymetklo)-aminoetylo]-alanylo}-poliamiyu kaskadowego na osnowie N,N,N',N',N,N-sześcio-[y-(tsójllzkloamino)-etklo]-tsójamiyu kwasu tsójmezynowego
6,0 g (1 rnma 1) doli-benzylpn-ykiybynylozminy, ontsaozZ san przykpadyke μ), rozpusocza się w kwasie octowym lodowatym i mieszając zadaje za pomocą 33%-owego bromowoyoan w kwasie octowym lodowatym. Po upływie 3 gzyzia rozpoczęte strącanie doprowadza się do końca eterem etylowym, powstały bsomowodosρk 24-aminy przemywa się eterem etylowym i suszy pod próżnią.
30,33 g (48 mmoli) kwasu, opisanego w poprzednim zsdkkładzie 5f), rozpuszcza się w DMF, zadaje za pomocą: 7,35 g (48 mmoli) 1-hydroksybenzotsiazolu, 15,41 g (48 mmoli) TBTU (firmy Peboc Limited, W. Brytania) i 49,3 ml (288 mmoli) N-etylody,uizoplΌZkloamlak i w ciągu 20 minut miesza się w temperaturze pokojowej. Roztwór ten następnie zadaje się wyżej opisanym (1 mmol) bsomowzdosklρm y4-amlnk i miesza w ciągu 4 dni w temperaturze pokojowej. Roztwór ten zatęza się pod próżnią, pozostały olej chłodzi się na łaźni lodowej i zadaje kwasem trójfluorooctowym, miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, po czym wytrąca eterem etylowym. Osad suszy się pod próżnią, rozprowadza w wodzie, nastawia się odczyn na wartość pH=7, oczyszcza od małocząsteczyzwkch składników na membranie ultsafiltsackjnej YM3 AMICON®, a sρtentat ostatecznie poddaje się filtracji membranowej i liofilizacji.
Wydajność: 11,0 g (86,3% wydajności teoretycznej).
Zawartość wody (Kαsl-Fisches): 8,2% .
Analiza elementarna (odniesiona do substancji bezwodnej): obliczono: C 42,87 H5,41 N 11,96 Na 12,08 znaleziono: C 42,78 H5,66 N 1241 ^a118^^.
187 712
h) Sól sodo wa 24-meryonego Gd-komplanpu N-{N,N-dNU-t2-(N,N-dwNtkwboksymetzin)-aminoetzio]-aianyio}-poilamldu kaskadowego na osnowie N,N,N',N',N,N-sześcio-[2-(tróJlizzloaminoJtetzio]ttrójamidu kwasu trójmezynowego
8,13 g (0,5 mmola) kwasu kympleksplłvórcneyo, opίsnnegowpoo8yedoim pΓΝyPładziz5gC. nastawia się w wodzie za pomocą rozcieńczonego kwasu solnego na odczyn o wartości pH=3, zadaje za pomocą 2,17 g (6 mmoli) Gd203, miesza w ciągu 30 minut w temperaturze 80°C, po ochłodzeniu nastawia się na odczyn o wartości pH=7 i odsala przez membranę ultrafiltracyjną YM3 AMICON®. Retentat ostatecznie poddaje się filtracji membranowej i liofilizacji.
Wydajność: 8,0 g (90,5% wydajności teoretycznej).
Zawartość wody (Karl-Fischer): 7,5%
Oznaczenie Gd (AaS): 21,0% .
Analiza elementarna (odniesiona do substancji bezwodnej): obliczono: C 35,93 H 4,38 N 10,03 Gd ^^0^9 Na 3,38 znaleziono: C 35,71 H 4,65 N 9,88 Gd 22,84 Na 3,50.
Przykład 6
a) 3,9tdwu-(Π)trz.tbutn>ksykarbsmyiometyio)-5-benzyloksz-karbonylometylo-3559-tπazaundekanodwukarboksylan dwu-IΠ-rz.tbutziowz
W 30 ml dwumetyloformamidu rozpuszcza się 5,60 g (10 mmoli) związku aminowego wytworzonego według przykładu 5d). Następnie w temperaturze pokojowej do całości dodaje się 1,66 g (12 mmoli) węglanu potasowego oraz 2,58 g (12 mmoli) bromooctanu benzylowego i miesza w ciągu nocy. Następnie wylewa się do wody z lodem, ekstrahuje octanem etylowym, roztwór organiczny suszy się nad siarczanem sodowym, zatęża pod próżnią do sucha i otrzymuje związek tytułowy drogą chromatografii na żelu krzemionkowym. Jako eluent służy mieszanina octan etylowy/heksan.
Wydajność: 6,32 g (89,3% wydajności teoretycznej).
Analiza elementarna:
obliczono: C 64,65 H 9,,00 N 5,95 znaleziono: C 664-,^2 H 9,,07 N 5,,^(0.
b) 3,9-dwu-(III-rz.-butokszkarbonzlometzlo)-3(6,5-triazaundekanodwukarbokszian dwutIIItrz.-butzlowy
W 100 Pi etanolu rozpuszcza się 7,08g (10 mmoli) dwlądku wytworzonego według przykładu 6 a), zadaje za pomocą 0,4 g katalizatora Pearlman'a (Pd 20% na węglu aktywnym). Całość uwodornia się aż do wchłonięcia 224 ml wodoru, katalizator odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa starannie etanolem i roztwór zatęża się pod próżnią do sucha. Produkt otrzymuje się w postaci pianki, którą krystalizuje się z układu eter etylowy/heksan.
Wydajność: 6,87 g (97,3% wydajności teoretycznej).
Temperatura topnienia: 73-75°C.
Analiza elementarna:
obliczono: C 57,85 H 9,00 N 5 ,99 znaleziono: C 57,91 H9,,l N6,01.
c) sól sodowa 32-merycznemo N-{N(Ntdwut[2t(N-N-dwu-(karboksymetzlo)-amit noetyio]tglicylo}-pollamidu kaskadowego na osnowie 32tmerycznej aminy, opisanej w przykładzie 3c)
8,35g (1 mmol) 32tmeryczneJ Zendyloesyearbnnzlnaminy, opisanej w przykładzie 3c), rozpusdcda się w kwasie octowym lodowatym i mieszając zadaje za pomocą 33%towegn bromowodoru w kwasie octowym lodowatym. Po upływie 3 godzin rozpoczęte strącanie doprowadza się do końca eterem etylowym, powstały bromowodorek 24-6ρ1νζ przemywa się eterem etylowym i suszy pod próżnią.
39,5 g (64 rnm4lp) PwasUiypisanngo w popraedmm drzpkladzye 6^1 rozpusncza sśę w DMF, zadaje za pomocą: 9,8 g (64 mmoli) 1-hzdroksyZenzntriadnlU( 20,5 g (64 mmoli) TBTU (firmy PcZoc Limited, W. Brytania) i 55(5 ml (384 mmoli) N-etylodwuizoprnazlnaminz 1 w ciągu 20 minut miesza się w temperaturze pokojowej. Roztwór ten następnie zadaje się wyżej opisanym (1 mmol) bromowodorkiem 32-ammy i miesza w ciągu 4 dni w temperaturze pokojowej. Roztwór ten zatęża się pod próżnią, pozostały olej chłodzi się
187 712 na łaźni lodowej i zaZaje kwasem trójfluorooctowym, miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, po czym wytrąca eterem etylowym. Osad suszy się poZ próżnią, rozprowadza w wodzie, nastawia się odczyn na wartość pH=7, oczyszcza od małocząsteczkowych składników na membranie ultrafiltracyjnej YM3 AMICON®, a retentat ostatecznie poddaje się filtracji membranowej i liofilizacji.
Wydajność: 15,7 g (78,6% wydajności teoretycznej).
Zawartość wody (Karl-Fischer): 9,0%.
Analiza elementarna (odniesiona Zo substancji bezwodnej):
obliczono: Ct 41/77 H 5,24 N 12,33 Na 12,14 znaleziono: C4f49 H 5,36 N 12,49 Na 11,93.
d) Sól sodowa HZ-mery-znego Gd-^Gpleosz N-{N,Ncdwu-[Z-(N,N-dNu--ZgrUoksymetylo)camiNoetylo]-glicylo}cpoliamidu kaskadowego na osnowie 32-mergczNej aminy, opisanej w przykładzie 3c)
10,0 g (0,5 mmol a) Zwasu kgmuleOsztwerczego, optsarlogo w poprgednim przymiar-ye 6 c), nastawia się w wodzie za pomocą rozcieńczonego kwasu solnego na odczyn o wartości pH=3, zadaje za pomocą 2,89 g (8 mmoli) Gd^^3, miesza w ciągu 30 minut w temperaturze 80°C, po ochłodzeniu nastawia się na odczyn o wartości pH=7 i odsala przez membranę ultrafiltracyjną YM3 AMICON®. Retentat ostatecznie poddaje się filtracji membranowej i liofilizacji.
Wydajność: 10,9 g (90,9% wydajności teoretycznej).
Zawartość wody (Karl-Fischer): 9,5%.
Oznaczenie Gd (AAS): 20,9%.
Analiza elementarna (odniesiona do substancji bezwodnej):
obliczono: C 34,98 H4,24 N 10,33 Gd 23,19 Na 3,39 znaleziono: C 35,20 H4,08 N 10,46 Gd 22,89 Na 3,60.
Przykład dla porównania in vivo z pozakomórkowym środkiem kontrastowym
W niżej podanej próbie wykazuje się przydatność opisanego w przykładzie lk) związku jako środka „puli krwi” (blood-aool agent).
Jako zwierzęta doświadczalne służy grupa pięciu męskich osobników szczura (Schenng-SPF) o cięzarze 300-350 g każdy. Przed próbą otwiera się brzuch, jelito przemieszcza się i następnie przez tylną otrzewną za pomocą igły chirurgicznej z obu stron podwiązuje się naczynia nerkowe (tętnicze + żylne). Następnie jamę brzuszną ponownie zamyka się. Po tym każdemu zwierzęciu dożylnie aplikuje się po 0,3 ml (każdorazowo 50 mmoli/L) roztworu następującego środka kontrastowego: mieszanina z 1 części związku z przykładu lk), następnie zwanego związkiem 1, i 1 części dysprozowego kompleksu 10-(lchgdroksgmetylo-y,3-ZwuhyZroksyaropylo)-1,4,7-trój-(karboksymetylo)- 1,4,7,10ctetraazacgklododekaNu, wytworzonego analogicznie do przepisu w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 448 191, następnie zwanego związkiem 2. Poprzez cewnik w Arteria oarotis communis pobiera się próbki krwi w następujących momentach czasowych: 15, 30, 45, 60, 90 sekund, 3, 5, 10, 1, minut p.i. W uzyskanych próbkach krwi każdorazowo mierzy się równolegle stężenia gadolinu (Gd) i dysprozu (Dy) za pomocą spektrometrii emisyjnej atomowej (ICE-AES). W przestrzeni krwi pozostały udział wstrzykniętego kontrastowego środka związku 1 (Gd) i związku 2 (Dy, substancja porównawcza) można w tym samym zwierzęciu porównywać dzięki różnemu znakowaniu. Ponieważ wydalanie nerkowe nie jest możliwe, może spadek stężenia we krwi sprowaZzać się tylko do rozproszenia w przestrzeni krwi i Zo dyfuzji do tkanki śródmiąższowej. (Skrót p.i. oznacza po wstrzyknięciu).
Wyniki: Dyfuzja związku 1 w tkance śródmiąższowej jest w porównaniu z pozakomórkowym środkiem kontrastowym, tj. związkiem 2, wyraźnie spowolniona (patrz figura 1).
Pozakomórkowy środek kontrastowy (związek 2) tak szybko dyfunduje Zo przestrzeni śródmiąższowej, że już po upływie 3-5 minut p.i. osiąga się równowagę (wskazywaną przez stały poziom we krwi). W przeciwieństwie do tego w przypadku polimeru kaskadowego (związek 1) nie tylko mierzy się zawsze wyższe stężenie we krwi (wskazanie na mniejszą objętość rozproszenia), lecz nawet w oiągu całego okresu badań rzędu 15 minut nie osiąga się
187 712 jeszcze żadnej równowagi (wskazanie na bardzo wolno przebiegającą dyfuzję do tkanki śródmiąższowej). Oznacza to, że związek 1 zachowuje się jak kontrastowy środek puli krwi.
Figura 1 Zmierzone we krwi stężenia pierwiastka Gd (związek 1) i pierwiastka Dy (związek 2) u szczurów (n=5) z podwiązanymi naczyniami nerkowymi
Gd(± odchyłka standardowa)
Dy(± odchyłka standardowa)
Przykład MR angiografii na królikach
Związek omówiony w przykładzie lk zbadano na królikach (CH. R. Kisslegg, « 4 kg wagi ciała) w próbie MR angiografii (układ Ganzkórper MRT System Siemens Vision. 1.5 Tesla, FISP 3D; TR: 400 ms; TE 15 ms; kąt rzutu: 45°; koronowo).
Na zdjęciu (Pre contrast) przedkontrastowym (patrz fotografia) widzialne są tylko jedno bądź dwa większe naczynia (np. Aorta abdominalis) przy dość słabym kontraście (intensywność sygnału SI tych naczyń względem tła). Po dożylnej aplikacji 50 jmoli Gd/kg wagi ciała związku, opisanego w przykładzie lk, widać wyraźny przyrost kontrastu (SI naczyń/SI tła) i mnóstwo małych i najmniejszych naczyń krwionośnych (np. A. i V. femoralis, A. i V. mesenterica caudalis, A. i V. renalis, A. i V. subrenalis, itd), które przed podaniem środka kontrastowego były nie wykrywalne.
187 712
Pre . Iminp.i. 9 min p i. 30 min p.iśrodek kontrastowy: 24-Gd-GlyMeDOTA-polimer kaskadowy
A dawka: 50 μηιοΙ Gd/kg wagi ciała
Mikrozdjęcia techniką FISP 3D (TR 50 msek, TE 6 msek, kąt rzutu 45’j —Przykład nagromadzania się w węzłach chłonnych u świnek morskich
Związek według wynalazku, omówiony w przykładzie lk, badano po upływie 30 minut-24 godzin od podskórnego podania (10 gmoli Gd/kg wagi ciała, w tylną łapę podskórnie) u pobudzonych świnek morskich (kompletny Freund-adjuwant; każdorazowo 0,1 ml domięśniowo w prawe i lewe udo i goleń; 2 tygodnie przed podaniem substancji badanej) pod względem jego nagromadzania się w węzłach chłonnych w trzech po sobie następujących stacjach węzłów chłonnych (podkolanowo, pachwinowo, biodrowo). Otrzymano przy tym niżej zestawione wyniki (określenie stężenia gadolinu za pomocą ICP-AES):
| Moment pobierania z węzłów chłonnych | Stężenie gadolinu w trzech po sobie następujących stacjach węzłów chłonnych [ąmol/l] [% dawki /g tkanki] | |||
| podkolanowo | pachwinowo | biodrowo | stosunek | |
| 30 min p. i. | 921 ąmol/l 20,1% | 387 ąmol/l 8,5% | 215 (imol/1 4,7% | 10.4,2:2,3 |
| 90 min p i | 659 μmoL0 14,4% | 120 ąmol/1 2,6% | 68 μmoL0 1,5% | 10.1,8.1,0 |
| 4 h p. i. | 176 ąmol/1 3,9% | 79 (imol>^1 1,7% | 47 jmoU 1,0% | 10:4,5-2,7 |
| 24 h p. i. | 62 (Mmol/i 1,4% | 13 limol/l 0,3% | 28 μmol/i 0,6% | 10:2,1:4,5 |
187 712
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związki kompleksowe polimeru kaskadowego, zawierającea) kompleksotwórcze ligandy o ogólnym wzorze IA-{X-[Y-(Z- <W-Kw>z y] x} a (I), w którymA jako azotonośny rdzeń kaskadowy podstawowej wielokrotności a oznacza atom azotu, grupy o wzorachN-CH2(CH2)N-CH2-(CH2)nU1 ,U‘U' /•N Xu2N-CH2 — CH2-NCH.CH(CH2)N-^— CH 9 — CH o 2X -^P 2 2 (CH2)mN ou2 uz uI ICH 2CH 2—N—CH 2CH 2—N—CH 2CH 2N— CH 9CH 9—N—CH 9CH 9—N—CH 2CH 2—N \ I 2 2! 22, \ U2 U2CH 2CH 2—N—CH 2CH 2—N—CH 2CH { uu187 712R C(M—N,Z \2 w których m oznacza liczbę 1-3, n oznacza liczbę 1-3, p oznacza liczbę 0-3,4 187 712U1 oznacza Q] lub E,U2 oznacza Q2 lub E, a E stanowi grupęΩ1 /-(CH2)O-CH2-N \Q2Gdzie o oznacza liczbę 1,Qł oznacza atom wodom lub Q2, i Q2 oznacza bezpośrednie wiązanie, dalej M oznacza grupę -CH2-, -CO- lub -CH2CO-,R° oznacza grupę -CH2NU]U2, CH3- lub NO2, przy czym ilość Q2 odpowiada podstawowej wielokrotności a,X i Y niezależnie od siebie oznaczają bezpośrednie wiązanie albo X 1 Y jako reprodukcyjna jednostka kaskadowa wielokrotności reprodukcyjnej x bądź y oraz Z i W jako reprodukcyjna jednostka kaskadowa wielokrotności reprodukcyjnej z bądź w oznaczają niezaleznie od siebie-CH2CH2NH-; -CH2CH2N<;-COCH(NH-)(CH2)4NH-; -COCH(N<)(CH2)4N<;-COCH2OCH->CON(CH2CH2NH-)2; -COCH2OCH2CON(CH2CH2N<)2; -COCH2N(CH2CH2NH-)2; -COCH2N(CH2CH2N<)2;-COCH2NH-; -COCH2N<;-COCH2CH2CON(CH2CH2NH-)2; -COCH2CH2CON(CH2CH2N<)2;-COCH2OCH2CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2;-COCH2OCH2CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2·;-COCH?CH2CO-NtH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-^2]2;-COCH2CH2CO-NH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2;-CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2;-C0NH-C6H4-CH[CH2C0N (CH^H^) 2]2;-COCH(NH-)CH(COOH)NH-; -COCH(N<)CH(COOH)N<; grupy o wzorze con(CH2ch2n<)2187 712CON(CH2CH2NH-)2O(C^CH2O)C^CH2NHO(C^CH2O)CH2CH2NH- -C0(CH2CH2O)CI^CH2N<O(CH2CH2O)CH2CH2NHO(CH2CH20)CH2CH2N<187 712K oznacza rodnik czynnika kompleksotwórczego, a oznacza liczbę 2-12, x, y, z i w niezależnie od siebie oznaczają liczbę 1-4, pod warunkiem, ze co najmniej dwie jednostki reprodukcyjne są różne i że dla iloczynu wielokrotności obowiązuje zalezność16 < a -x -y - z - w < 64,b) co najmniej 16 jonów pierwiastka o liczbie porządkowej 20-29, 39, 42, 44 lub 57-83,c) ewentualnie kationy zasad nieorganicznych lub organicznych, aminokwasów lub amidów aminokwasów orazd) ewentualnie zacytowane krańcowe grupy aminowe, znamienne następującymi cechami:z krańcowym atomem azotu ostatniej generacji jednostki reprodukcyjnej W związany rodnik czynnika kompleksotwórczego K oznacza rodnik o ogólnym wzorze IAR1OOC-R2HC r3N-CH2 — CH2-NCH2 CHoI I 0CH2 ch2N-CH9 — CH,-NCHR2-COOR1 CHr2-COOr1 (IA), w którymR1 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub równoważnik jonów metali o liczbie porządkowej 20-29, 39, 42-44 lub 57-83,R2 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, który ewentualnie jest podstawiony 1 -2 grupami hydroksylowymi lub 1 grupą karboksylową,R3 oznacza grupęR2 R4I I-ch-co-n-u6-tR4 oznacza prostołańcuchowy, rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch Ci-C3o-alkilowy, który jest ewentualnie przedzielony 1-10 atomami tlenu, 1 grupą fenylenową, 1 grupą fenylenoksylową i/lub ewentualnie podstawiony 1-5 grupami hydroksylowymi, 1-3 grupami karboksylowymi, 1 grupą fenylową,U oznacza łańcuch Ci-C2o-alkilenowy, zawierający grupy -CH2-, -CH2NHCO-, -NHCOCH2O-, -NHCOCH2OC6H4-, -N(CH2C02H)-, -NHCOCH2C6H4-, -micsnhc6H4-, -CH2OC6H4-, -CH2CH20- i/lub podstawiony grupami -COOH, -CH2COOH, korzystnie oznacza grupę -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C6H4-, -CóHio-, -CH2C6H5-, -CH2NHCOCH2CH(CH2CO2H)-C6H4-, -CH2NHCOCH2OCH2-, -CH2NHCOCH2C6H4-,T oznacza grupę -CO-a, -NHCO-a lub -NHCS-a, a a oznacza miejsce związania przy krańcowym atomie azotu ostatniej generacji jednostki reprodukcyjnej W.
- 2. Związek według zastrzzasnia 1, atórym jr^st 24-me24'czny GN-kompleks N-(S -D03A-ylo-4-k.eto)-3-azakapiOilo)-po)liamidu kaskadowego na osnowie N,N,N',N',N,N-sześcik-[2-(trójlizyloammo)-etylo]-trójamiZu kwasu trójmezynowego.187 712
- 3. Środek farmaceutyczny, zawierający dodatld rozpowszechnione w farmacji galenowej oraz substancję czynną, znamienny tym, ze jako substancję czynną zawiera związek kompleksowy polimeru kaskadowego, zawierającya) kompleksotwórcze ligandy o ogólnym wzorze IA-{X-[Y-(Z-<W-Kw> 2) y] xj a (I), w którymA jako azotonośny rdzeń kaskadowy podstawowej wielokrotności a oznacza atom azotu, grupy o wzorachU1U'U'N-CH2(CH2)U'N—CH2—(CH2)nU'N-CH9 —CHoch2-N ch2 (?H2)m n-53-ch2—ch2—N,U‘U'U'U'-J PCH 2CH 2_ N—CH 2CH 2—14—CH 2CH 214— CH 2CH 2—14—CH 2CH 2—14—CH 2CH 2—N uuCH 2CH 2—N—CH 2CH 2—N—CH 2CH 2U'U‘187 712 /UR °C(M-N \2E w których m oznacza liczbę 1-3, n oznacza liczbę 1-3, p oznacza liczbę 0-3, U1 oznacza Q* lub E,187 712U2 oznacza Q2 lub E, a E stanowi grupęQ’ /-(CH2)O-CH2-N \Q2 gdzie o oznacza liczbę 1,Q* oznacza atom wodoru lub Q2, i Q2 oznacza bezpośrednie wiązanie, dalej M oznacza grupę -CH2-, -CO- lub -CH2CO-,R° oznacza grupę -CH2NU V, CH3- lub NO2, przy czym ilość Q2 odpowiada podstawowej wielokrotności a,X i Y niezaleznie od siebie oznaczają bezpośrednie wiązanie albo X i Y jako reprodukcyjna jednostka kaskadowa wielokrotności reprodukcyjnej x bądź y oraz Z i W jako reprodukcyjna jednostka kaskadowa wielokrotności reprodukcyjnej z bądź w oznaczają niezależnie od siebie-CH2CH2NH-; -CH2CH2N<;-COCH(NH-)(CH2)4NH-; -COCH(N<)(CH2)4N<;-COCH2OCH2CON(CH2CH2NH-)2; -COC^OC^CONCCHiCHaNch; -COCH2N(CH,CH2NH-)2; -COCH,N(CH2CH2N<)2;-COCH2NH-; -COCH2N<;-COCH2CH2CON(CH2CH2NH-)2; -COCH2CH2CON(CH,CH2N<) 2;-COCH2OCH2CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2;-COC^OC^COhM-CeHrCHEC^CON^C^Nkhh;-COCH2CH2CO-NH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2;-COCH2CH,CO-NH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2;-C0NH-C6H4-CH[CH2C0N(CH2CH2NH-)2]2;-CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2;-COCH(NH-)CH(COOH)NH-; -COCH(N<)CH(COOH)N<; grupy o wzorze-coch2och2conCON(CH2CH2N<)2187 712-CONCON(CH2CH2NH-)2CON(CH2CH2NH-)2CON(CH2CH2N<)2-CONH·187 712K oznacza rodnik czynnika kompleksotwórczego, a oznacza liczbę 2-12, x, y, z i w niezaleznie od siebie oznaczają liczbę 1-4, pod warunkiem, ze co najmniej dwie jednostki reprodukcyjne są różne i ze dla iloczynu wielokrotności obowiązuje zalezność16 < a · x · y · z · w < 64,b) co najmniej 16 jonów pierwiastka o liczbie porządkowej 20-29, 39,42,44 lub 57-83,c) ewentualnie kationy zasad nieorganicznych lub organicznych, aminokwasów lub amidów aminokwasów orazd) ewentualnie zacylowane krańcowe grupy aminowe, znamienne następującymi cechami:z krańcowym atomem azotu ostatniej generacji jednostki reprodukcyjnej W związany rodnik czynnika kompleksotwórczego K oznacza rodnik o ogólnym wzorze IAR1OOC-R2HC r3N-CH2 — CH2-NCH2 CHnI I 2CH2 ch2N-CH,- CHn-NCHR2-COOR1 CHR2-COOR1 (IA), w którymR1 niezaleznie od siebie oznaczają atom wodoru lub równoważnik jonów metali o liczbie porządkowej 20-29, 39, 42-44 lub 57-83,R2 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, który ewentualnie jest podstawiony 1-2 grupami hydroksylowymi lub 1 grupą karboksylową,R3 oznacza grupęR2 R4I I-ch-co-n-u6-t ,R4 oznacza prostołancuchowy, rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch Ci-C3o-alkilowy, który jest ewentualnie przedzielony 1-10 atomami tlenu, 1 grupą fenylenową, 1 grupą fenylenoksylową i/lub ewentualnie podstawiony 1-5 grupami hydroksylowymi, 1-3 grupami karboksylowymi, 1 grupą fenylową,U6 oznacza łańcuch Ci-C2o-alkilenowy, zawierający grupy -CH2-, -CH?NHCO-, -NHCOCH2O-, -NHCOCH2OC6H4-, -N(CH2C02HK -NHCOCH2C6H4-, -NHCSNHC6H4-, -CH2OC6H4-, -CH2CH20- i/lub podstawiony grupami -COOH, -CH2COOH, korzystnie oznacza grupę -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C6H4-, -C6H10-, -CH2C6H5-, -CH2NHC0CH2CH(CH2C02H)-C6H4-, -CH2NHCOCH2OCH2-, -CH2NHCOCH2C6H4-,T oznacza grupę -CO-a, -NHCO-a lub -ŃHCS-a, a a oznacza miejsce związania przy krańcowym atomie azotu ostatniej generacji jednostki reprodukcyjnej W.
- 4. Zastosowanie związku kompleksowego polimeru kaskadowego, zawierającegoa) kompleksotwórcze ligandy o ogólnym wzorze IA-{X-[Y-(Z-<W-Kw> z) y] x} a (I),187 712 w którymA jako azotonośny rdzeń kaskadowy podstawowej wielokrotności a oznacza atom azotu, grupy o wzorachU1 u1 u·N-CH2(CH2) uNCH.N-CH2-(CH2)nU1-U· •N uch2—ch2(CH2)N-=>CH9 — ch92/ P 2 2-NCHoI <θΗ2 > m -NU'ΙΓU'CH 2CH 2—N—-CH 2CH 2—N—CH 2CH 2,N— CH 2CH 2—N—CH 2CH 2—N—CH 2CH 2—NU‘U‘N u:CH 2CH 2—N—CH 2CH 2—N—CH 2CH 2 u-187 712 w których m oznacza liczbę 1-3, n oznacza liczbę 1-3, p oznacza liczbę 0-3,U1 oznacza Q* lub E,9 ^9U oznacza Q lub E, a E stanowi grupęΩ1 /-(CH2)O-CH2-N \Q2 gdzie o oznacza liczbę 1,Q] oznacza atom wodoru lub Q2, i q2 oznacza bezpośrednie wiązanie, dalej M oznacza grupę -CH2-, -CO- lub -CH2CO-,R° oznacza grupę -CH2NUiU2, CH3- lub NO2, przy czym ilość Q2 odpowiada podstawowej wielokrotności a,X i Y niezaleznie od siebie oznaczają bezpośrednie wiązanie albo X i Y jako reprodukcyjna jednostka kaskadowa wielokrotności reprodukcyjnej x bądź y oraz Z 1 W jako reprodukcyjna jednostka kaskadowa wielokrotności reprodukcyjnej z bądź w oznaczają niezaleznie od siebie187 712-CH2CH2NH-; -CH2CH2N<;-COCH(NH-)(CH2)4NH-; -COCH(N<)(CH2)4N<;-COCH2OCH2CON(CH2CH2NH-)2; -COCH2OCH2CON(CH2CH2N<)2; -COCH2N(CH2CH2NH-)2; -COCH2N(CH2CH2N<)2;-COCH2NH-; -COCH2N<;-COCH2CH2CON(CH2CH2NH-)2; -COCH2CH2CON(CH2CH2N<)2;-COCH2OCH2CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2;-COCH2OCH2CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)212·,-COCH2CH2CO-NH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2;-COCH2CH2CO-NH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2;-CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-),]2-CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2;-COCH(NH-)CH(COOH)NH-; -COCH(N<)CH(COOH)N<; grupy o wzorzeCON(CH2CH2N<)2187 712OCC^CHjOJC^CHjNH- . OCCHjCH^Ch^CH^*K oznacza rodnik czynnika kompleksotwórczego, a oznacza liczbę 2-12, x, y, z i w niezależnie od siebie oznaczają liczbę 1-4, pod warunkiem, ze co najmniej dwie jednostki reprodukcyjne są różne i ze dla iloczynu wielokrotności obowiązuje zależność16 < a · x · y · z · w < 64,b) co najmniej 16 jonów pierwiastka o liczbie porządkowej 20-29, 39,42,44 lub 57-83,c) ewentualnie kationy zasad nieorganicznych lub organicznych, aminokwasów lub amidów aminokwasów orazd) ewentualnie zacylowane krańcowe grupy aminowe, znamienne następującymi cechami:z krańcowym atomem azotu ostatniej generacji jednostki reprodukcyjnej W związany rodnik czynnika kompleksotwórczego K oznacza rodnik o ogólnym wzorze IAR1OOC-R2HC r3N-CH2 — CH2 NCH2 CH,I I ch2 ch2N-CH,— CH, NCHR2-COOR1 CHRZ-COOR1 (IA), w którymR1 niezaleznie od siebie oznaczają atom wodoru lub równoważnik jonów metali o liczbie porządkowej 20-29, 39, 42-44 lub 57-83,187 712R oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, który ewentualnie jest podstawiony 1 -2 grupami hydroksylowymi lub 1 grupą karboksylową,R3 oznacza grupęR2 R4I I-ch-co-n-u6-tR4 oznacza prostcłdńducecwai rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch Ci^o-alkilowy, który jest ewentualnie przedzielony 1-10 atomami tlenu, 1 grupą Cenylenową, 1 grupą Cefalefoksylcwą i/lub ewentualnie podstawiony 1-5 grupami hydroksylowymi, 1-3 grupami karboksylowymi, 1 grupą fenylową,Ir oznacza łańcuch Ci^o-alkilenowy, zawierający grupy -CH2-, -CH2NHCO-, -NHCOCH2O-, -NHCOCH2OC6H4-, -N(CH2C02H)-, -NHCOCH2C6H4-, -NHCSNHC6H4-CH2OC6H4- -CH2CH2O- i/lub podstawiony grupami -COOH, -CH2COOH, korzystnie oznacza grupę -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C6H4-, -CóHio-, -CH2C6H5-, -CH2NHCOCH2CH (CH2CO2H)-C6H4-, -CH2NHCOCH2OCH2-, -CH2NHCOCH2C6H4-,T oznacza grupę -CO-a, -NHCO-a lub -NHCS-a, a a oznacza miejsce związania przy krańcowym atomie azotu ostatniej generacji jednostki reprodukcyjnej W, do wytwarzania środków dla dlagfostaPl-NMR lub dla diagnostyki rentgenowskiej, zwłaszcza metod konwencjonalnych i tomografii komputerowej.
- 5. Zastosowanie związku kompleksowego polimeru kaskadowego, zawierającegoa) PcmelePsctwórcze ligandy o ogólnym wzorze IA-{X-[Y-(Z-(W-Kw) z) y] x} a (I), w którymA jako azctofcśna rdzeń kaskadowy podstawowej wielokrotności a oznacza atom azotu, grupy o wzorachN-CH2(CH2)N— CH2-(CH2)n —N /sl \U'U1 uU‘ uN-CH9 —CH9-NΦ I
ch9 1 2 ch9 | z (CH2)m (CH2) zrP>^-CH2—ch2- — N 187 712 uz u2I ICH 2CH 2—N—CH 2CH 2—N—CH 2CH 2N— CH 2CH 2—N—CH 2CH 2—N—CH 2CH 2—N uuCH 2CH 2—N—CH 2CH 2—N—CH 2CH /U'I u-ZR °C(M—N187 712Ε w których m oznacza liczbę 1-3, n oznacza liczbę 1-3, p oznacza liczbę 0-3,U1 oznacza ζ)1 lub E,U2 oznacza Q2 lub E, a E stanowi grupęΩ1 /— (CH2)o—ch2—n \Q2 gdzie o oznacza liczbę 1,Q' oznacza atom wodoru lub Q2, i Q2 oznacza bezpośrednie wiązanie, dalej M oznacza grupę -CH2-, -CO- lub -CH2CO-,R° oznacza grupę -CHNU1!?, CH3- lub N02, przy czym ilość Q2 odpowiada podstawowej wielokrotności a,X i Y niezaleznie od siebie oznaczają bezpośrednie wiązanie albo X i Y jako reprodukcyjna jednostka kaskadowa wielokrotności reprodukcyjnej x bądź y oraz Z i W jako reprodukcyjna jednostka kaskadowa wielokrotności reprodukcyjnej z bądź w oznaczają niezaleznie od siebie-CH2CH2NH-; -CH2CH2N<;-COCH(NH-)(CH2)4NH-; -C0CH(N<)(CH2)4N<;-COCH2OCH2CON(CH2CH2NH-)2; -COCH2OCH2CON(CH2CH2N<)2; -COCH2N(CH2CH2NH-)2; -COCH2N(CH2CH2N<)2 ;-COCH2NH-; -COCH2N<;-COCH2CH2CON(CH2CH2NH-)2; -COCH2CH2CON(CH2CH2N<)2;-COCH2OCH2CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2;-COCH2OCH2CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2;-COCH2CH2CO-NH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2;-COCH2CH2CO-NH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2·;-CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2;-CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2;-COCH(NH-)CH(COOH)NH-; -COCH(N<)CH(COOH)N<;grupy o wzorze187 712CON(CH2CH2NH-)2-CONICON(CH2CH2NH-)2CON(CH2CH2N<)2-CONICON(CH2CH2N<)2187 7120(0^0Η2θ)0Η20Η2ΝΗ- I O(CI-^CH2O)CK2CH2N<K oznacza rodnik czynnika kompleksotwórczego, a oznacza liczbę 2-12, x, y, z i w niezaleznie od siebie oznaczają liczbę 1-4, pod warunkiem, że co Najmniej dwie jednostki reprodukcyjne są różne i ze dla iloczynu wielokrotności obowiązuje zalezność16 < a x · y · z · w < 64,b) co Najmniej 16 jonów pierwiastka o liczbie porządkowej 20-29, 39,42,44 lub 57-83,c) ewentualnie kationy zasad nieorgaNiczNych lub organicznych, aminokwasów lub amidów aminokwasów orazd) egeNtualNie zacytowane krańcowe grupy aminowe, znamieNNe następującymi cechami:z krańcowym atomem azotu ostatniej generacji jednostki reprodukcyjnej W związany rodnik czynnika kompleksotwórczego K oznacza rodnik o ogólnym wzorze ΪΑ r 1ooc-r2hc r3N-CH2— CH2-N ch2 ch2 ch2 ch2-CH2 — CH2 NCHR2-COOR 1CHR2-COOR1 (IA), w którymR1 NiezalezNie od siebie oznaczają atom wodoru lub rówNoważnik jonów metali o liczbie porządkowej 20-29, 39, 42-44 lub 57-83,R oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, który ewentualnie jest podstawiony 1-2 grupami hydroksylowymi lub 1 grupą karboksylową,R3 oznacza grupęR2 R4-CH-CO-N-U6-T r4 oznacza prostołańcuchowy, rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch Cl-C3o-alkitows. który jest ewentualnie przedzielkNy 1-10 atomami tlenu, 1 grupą fenylenową, 1 grupą feNsleNoksytową i/lub ewentualnie podstawiony 1-5 grupami hydroksylowymi, 1-3 grupami karboksylowymi, 1 grupą fenylową,U6 oznacza łańcuch Ci^o-ałkilenowy, zawierający grupy -CH2-, -CH7NHCO-, -NHCOCH2O-, -NHCOCH2OC6H4-, -N(CH2C02H)-, -NHCOCH2C6H4-, -NHCSNHCóH4-, -CH2OCiH4-, -CH2CH20- i/lub podstawiony grupami -COOH, -CH2COOH, korzystnie oznacza grupę -CH2-, ©toCl-Ą, -C^C^C^-, -CgH4-, -CeHio-, -CH2C6H5-,-CH2NHC0CH2CH(CH2C02H)-C6H4-, -C^NHCOC^OC^-, -CH2NHCOCH2C6H4-,187 712T oznacza grupę -CO-a, -NHCO-a lub -NHCS-a, a a oznacza miejsce związania przy krańcowym atomie azotu ostatniej generacji jednostki reprodukcyjnej W, do wytwarzania środków dla rozróżniania guzów łagodnych i złośliwych w regionach ciała bez bariery krew-tkanka mózgowa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19525924A DE19525924A1 (de) | 1995-07-04 | 1995-07-04 | Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| PCT/EP1996/002671 WO1997002051A2 (de) | 1995-07-04 | 1996-06-20 | Kaskaden-polymer-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL324342A1 PL324342A1 (en) | 1998-05-25 |
| PL187712B1 true PL187712B1 (pl) | 2004-09-30 |
Family
ID=7766984
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96324342A PL187712B1 (pl) | 1995-07-04 | 1996-06-20 | Związki kompleksowe polimeru kaskadowego, zawierające je środki farmaceutyczne oraz zastosowanie związku kompleksowego polimeru kaskadowego |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US5820849A (pl) |
| EP (1) | EP0836485B1 (pl) |
| JP (1) | JP3723219B2 (pl) |
| KR (1) | KR100428272B1 (pl) |
| CN (2) | CN1079679C (pl) |
| AT (1) | ATE220924T1 (pl) |
| BG (1) | BG62600B1 (pl) |
| BR (1) | BR9609478A (pl) |
| CA (1) | CA2225959A1 (pl) |
| CL (1) | CL2004001126A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ294951B6 (pl) |
| DE (2) | DE19525924A1 (pl) |
| DK (1) | DK0836485T3 (pl) |
| ES (1) | ES2177792T3 (pl) |
| HK (2) | HK1013915A1 (pl) |
| IL (2) | IL122554A (pl) |
| MX (1) | MX9800023A (pl) |
| NO (1) | NO324560B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ312127A (pl) |
| PL (1) | PL187712B1 (pl) |
| PT (1) | PT836485E (pl) |
| RU (1) | RU2166501C2 (pl) |
| SK (1) | SK283838B6 (pl) |
| TW (2) | TW579380B (pl) |
| UA (1) | UA61890C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997002051A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA965686B (pl) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4425857A1 (de) * | 1994-07-07 | 1996-01-11 | Schering Ag | Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| DE19525924A1 (de) * | 1995-07-04 | 1997-01-09 | Schering Ag | Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| DE19652387A1 (de) * | 1996-12-04 | 1998-06-10 | Schering Ag | Macrocyclische Metallkomplexcarbonsäuren, ihre Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE19728954C1 (de) * | 1997-06-30 | 1999-04-22 | Schering Ag | Saccharid-Konjugate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| DE19729013A1 (de) * | 1997-07-03 | 1999-02-04 | Schering Ag | Oligomere, perfluoralkylhaltige Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik |
| US6019959A (en) * | 1997-07-31 | 2000-02-01 | Schering Aktiengesellschaft | Oligomeric compounds that contain perfluoroalkyl, process for their production, and their use in NMR diagnosis |
| US7745142B2 (en) | 1997-09-15 | 2010-06-29 | Molecular Devices Corporation | Molecular modification assays |
| US6297018B1 (en) | 1998-04-17 | 2001-10-02 | Ljl Biosystems, Inc. | Methods and apparatus for detecting nucleic acid polymorphisms |
| DE19758105A1 (de) * | 1997-12-18 | 1999-06-24 | Schering Ag | Dendritische Polymer-Saccharid-Konjugate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| US7405320B2 (en) * | 1998-06-22 | 2008-07-29 | Immunomedics, Inc. | Therapeutic and diagnostic conjugates for use with multispecific antibodies |
| US6515113B2 (en) | 1999-02-18 | 2003-02-04 | The Regents Of The University Of California | Phthalamide lanthanide complexes for use as luminescent markers |
| AU762754B2 (en) | 1999-02-18 | 2003-07-03 | Regents Of The University Of California, The | Salicylamide-lanthanide complexes for use as luminescent markers |
| HUP0202635A3 (en) * | 1999-07-29 | 2006-03-28 | Epix Medical Inc Cambridge | Targeting multimeric imaging agents through multilocus binding |
| US6549798B2 (en) * | 2001-02-07 | 2003-04-15 | Epix Medical, Inc. | Magnetic resonance angiography data |
| AU2002350991A1 (en) * | 2001-06-25 | 2003-01-08 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of | Macromolecular imaging agents for liver imaging |
| DE10135356C1 (de) * | 2001-07-20 | 2003-04-17 | Schering Ag | Makrocyclische Metallkomplexe und deren Verwendung zur Herstellung von Konjugaten mit Biomolekülen |
| TWI221406B (en) | 2001-07-30 | 2004-10-01 | Epix Medical Inc | Systems and methods for targeted magnetic resonance imaging of the vascular system |
| GB0122049D0 (en) * | 2001-09-12 | 2001-10-31 | Nycomed Imaging As | Method |
| US7648678B2 (en) | 2002-12-20 | 2010-01-19 | Dako Denmark A/S | Method and system for pretreatment of tissue slides |
| AR047692A1 (es) * | 2003-07-10 | 2006-02-08 | Epix Medical Inc | Imagenes de blancos estacionarios |
| EP1541568A1 (de) * | 2003-12-09 | 2005-06-15 | Deutsches Wollforschungsinstitut an der Rheinisch-Westfälischen Technischen Hochschule Aachen e.V. | Reaktive cyclische Carbonate und Harnstoffe zur Modifizierung von Biomolekülen, Polymeren und Oberflächen |
| US7199268B2 (en) | 2003-12-16 | 2007-04-03 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of dendritic trimesic acid triamides |
| DE10361140B4 (de) * | 2003-12-16 | 2006-11-09 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von dendritischen Trimesinsäuretriamiden, dabei verwendete Diethylentriaminderivate und Verwendung der Diethylentriaminderivate |
| WO2006001835A2 (en) * | 2003-12-30 | 2006-01-05 | The Regents Of The University Of California | Aromatic triamide-lanthanide complexes |
| US20050171424A1 (en) * | 2004-01-13 | 2005-08-04 | The Gov. Of The Usa As Rep. By The Secretary Of The Dept. Of Health And Human Services | Methods for imaging the lymphatic system using dendrimer-based contrast agents |
| DE102004062258B3 (de) * | 2004-12-23 | 2006-01-05 | Schering Ag | Hydroxypyridinon-Derivate, deren Metallkomplexe und deren Verwendung zur Herstellung von Konjugaten mit Biomolekülen |
| US20060204443A1 (en) * | 2005-03-11 | 2006-09-14 | The Government Of The Usa As Represented By The Secretary Of The Dept. Of Health & Human Services | Methods for tumor treatment using dendrimer conjugates |
| AU2007272604B2 (en) | 2006-07-10 | 2013-08-01 | The Regents Of The University Of California | Luminescent 1-hydroxy-2-pyridinone chelates of lanthanides |
| CA2660800C (en) * | 2006-08-15 | 2016-03-01 | The Regents Of The University Of California | Luminescent macrocyclic lanthanide complexes |
| CA2660717A1 (en) * | 2006-08-17 | 2008-02-21 | Epix Pharmaceuticals, Inc. | Methods for lymph system imaging |
| DE102007002726A1 (de) * | 2007-01-18 | 2008-07-31 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neue Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| EP2114905B1 (en) * | 2007-01-25 | 2015-04-15 | Lumiphore, Inc. | Multi-color time resolved fluorophores based on macrocyclic lanthanide complexes |
| DE102007058220A1 (de) | 2007-12-03 | 2009-06-04 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Dimere macrocyclisch substituierte Benzolderivate |
| WO2009127715A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Ge Healthcare As | Compounds comprising paramagnetic chelates arranged around a central core and their use in magneto resonance imaging and spectroscopy |
| US20100008864A1 (en) * | 2008-07-10 | 2010-01-14 | Andreas Meijer | Aromatic multimers |
| US20100151591A1 (en) * | 2008-10-31 | 2010-06-17 | Butlin Nathaniel G | Rapid homogeneous diagnostic testing platform based on lanthanide fluorescent resonance energy transfer |
| EP2816038B8 (en) | 2009-08-24 | 2019-12-25 | Lumiphore, Inc. | Hopo chelators |
| WO2011079291A1 (en) * | 2009-12-24 | 2011-06-30 | Lumiphore, Inc. | Radiopharmaceutical complexes |
| KR101334780B1 (ko) | 2010-08-13 | 2013-12-02 | 한국생명공학연구원 | 요오드를 함유한 방사형상의 고분자 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 ｃｔ용 조영제 조성물 |
| US9439984B2 (en) * | 2012-05-31 | 2016-09-13 | The Regents Of The University Of California | Macrocycles |
| CA2891593C (en) | 2012-11-16 | 2021-09-14 | Lumiphore, Inc. | Di-macrocycles |
| US11453652B2 (en) | 2013-03-15 | 2022-09-27 | Lumiphore, Inc. | Di-macrocycles |
| EP3101012A1 (en) | 2015-06-04 | 2016-12-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | New gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging |
| CN110035996B (zh) | 2016-11-28 | 2022-08-09 | 拜耳医药股份公司 | 用于磁共振成像的新型高弛豫性钆螯合物 |
| CN109503770B (zh) * | 2018-10-18 | 2021-03-09 | 合肥工业大学 | 一种具有高弛豫率的水溶性交联纳米聚合物及其合成方法和用途 |
| KR20210095168A (ko) | 2018-11-23 | 2021-07-30 | 바이엘 악티엔게젤샤프트 | 조영 매체의 제형 및 그의 제조 방법 |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4587329A (en) * | 1984-08-17 | 1986-05-06 | The Dow Chemical Company | Dense star polymers having two dimensional molecular diameter |
| US5527524A (en) * | 1986-08-18 | 1996-06-18 | The Dow Chemical Company | Dense star polymer conjugates |
| US5135737A (en) * | 1986-11-10 | 1992-08-04 | The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon | Amplifier molecules for enhancement of diagnosis and therapy |
| US4863717A (en) * | 1986-11-10 | 1989-09-05 | The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon | Methods for circumventing the problem of free radial reduction associated with the use of stable nitroxide free radicals as contrast agents for magnetic reasonance imaging |
| US5364613A (en) * | 1989-04-07 | 1994-11-15 | Sieving Paul F | Polychelants containing macrocyclic chelant moieties |
| GB8923843D0 (en) * | 1989-10-23 | 1989-12-13 | Salutar Inc | Compounds |
| US5446145A (en) * | 1990-01-19 | 1995-08-29 | Nycomed Salutar, Inc. | Polychelant compounds |
| DE3938992A1 (de) * | 1989-11-21 | 1991-05-23 | Schering Ag | Kaskadenpolymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| US5162109A (en) * | 1990-09-13 | 1992-11-10 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Magnetic resonance imaging agents |
| GB9024208D0 (en) * | 1990-11-07 | 1990-12-19 | Salutar Inc | Compounds |
| US5385719A (en) * | 1991-09-24 | 1995-01-31 | Unger; Evan C. | Copolymers and their use as contrast agents in magnetic resonance imaging and in other applications |
| US5405601A (en) * | 1993-07-02 | 1995-04-11 | Mallinckrodt Medical Inc. | Functionalized tripodal ligands for imaging applications |
| US5534241A (en) * | 1993-07-23 | 1996-07-09 | Torchilin; Vladimir P. | Amphipathic polychelating compounds and methods of use |
| US5449761A (en) * | 1993-09-28 | 1995-09-12 | Cytogen Corporation | Metal-binding targeted polypeptide constructs |
| DE4344464A1 (de) * | 1993-12-22 | 1995-06-29 | Schering Ag | Kaskadenpolymere mit Iodaromaten |
| DE4344460A1 (de) * | 1993-12-22 | 1995-06-29 | Schering Ag | Metallkomplexe von dendrimeren Makromolekülen, diese enthaltende diagnostische Mittel sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
| GB9404208D0 (en) * | 1994-03-04 | 1994-04-20 | Nycomed Salutar Inc | Chelants |
| GB9407812D0 (en) * | 1994-04-20 | 1994-06-15 | Nycomed Salutar Inc | Compounds |
| DE4425857A1 (de) * | 1994-07-07 | 1996-01-11 | Schering Ag | Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| US5634613A (en) * | 1994-07-18 | 1997-06-03 | Mccarthy; Peter T. | Tip vortex generation technology for creating a lift enhancing and drag reducing upwash effect |
| US5573750A (en) * | 1995-05-22 | 1996-11-12 | Nanosystems L.L.C. | Diagnostic imaging x-ray contrast agents |
| DE19525924A1 (de) * | 1995-07-04 | 1997-01-09 | Schering Ag | Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| US5874061A (en) * | 1995-12-22 | 1999-02-23 | Schering Aktiengesellschaft | Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents containing said complexes |
| GB9624822D0 (en) | 1996-11-28 | 1997-01-15 | Nycomed Imaging As | Method |
-
1995
- 1995-07-04 DE DE19525924A patent/DE19525924A1/de not_active Ceased
-
1996
- 1996-06-20 CZ CZ19983A patent/CZ294951B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-20 DE DE59609487T patent/DE59609487D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-20 CA CA002225959A patent/CA2225959A1/en not_active Abandoned
- 1996-06-20 CN CN96195200A patent/CN1079679C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-20 KR KR10-1998-0700006A patent/KR100428272B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-20 IL IL12255496A patent/IL122554A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-20 PL PL96324342A patent/PL187712B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-06-20 RU RU98101903/04A patent/RU2166501C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-20 NZ NZ312127A patent/NZ312127A/xx unknown
- 1996-06-20 ES ES96922859T patent/ES2177792T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-20 IL IL15025896A patent/IL150258A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-20 AT AT96922859T patent/ATE220924T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-20 DK DK96922859T patent/DK0836485T3/da active
- 1996-06-20 UA UA98020587A patent/UA61890C2/uk unknown
- 1996-06-20 SK SK1779-97A patent/SK283838B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-06-20 EP EP96922859A patent/EP0836485B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-20 PT PT96922859T patent/PT836485E/pt unknown
- 1996-06-20 BR BR9609478A patent/BR9609478A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-20 JP JP50475697A patent/JP3723219B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-20 WO PCT/EP1996/002671 patent/WO1997002051A2/de active IP Right Grant
- 1996-07-03 US US08/674,844 patent/US5820849A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-04 ZA ZA965686A patent/ZA965686B/xx unknown
- 1996-09-26 TW TW085111771A patent/TW579380B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-09-26 TW TW092119038A patent/TW200306999A/zh unknown
-
1997
- 1997-12-11 BG BG102111A patent/BG62600B1/bg unknown
-
1998
- 1998-01-02 NO NO19980002A patent/NO324560B1/no unknown
- 1998-01-07 MX MX9800023A patent/MX9800023A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-03-18 US US09/040,364 patent/US6063361A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-19 US US09/044,254 patent/US6177060B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-30 HK HK98112506A patent/HK1013915A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-20 US US09/620,989 patent/US6426059B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-09-11 CN CNB011421010A patent/CN1148360C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-05-06 US US10/138,651 patent/US6861043B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-04-30 HK HK03103098A patent/HK1050898A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-10-17 US US10/686,717 patent/US7211241B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-05-19 CL CL200401126A patent/CL2004001126A1/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL187712B1 (pl) | Związki kompleksowe polimeru kaskadowego, zawierające je środki farmaceutyczne oraz zastosowanie związku kompleksowego polimeru kaskadowego | |
| KR102703336B1 (ko) | 다이머 조영제 | |
| EP0768898B1 (de) | Kaskaden-polymer-komplexe und ihre verfahren | |
| JP2000355593A (ja) | カスケードポリマー錯体および該カスケードポリマー錯体を含有する医薬 | |
| HUT56569A (en) | Process for producing macrocyclic tetraaza compounds, their metal complexes and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| PL187835B1 (pl) | Związki kompleksowe polimeru kaskadowego, zawierające je środki farmaceutyczne, zastosowanie związku kompleksowego polimeru kaskadowego oraz czynnikikompleksotwórcze | |
| EP1307237B1 (de) | Perfluoralkylhaltige komplexe mit polaren resten, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung | |
| KR20000057402A (ko) | 거대고리형 금속 착물 카르복실산, 이의 용도 및 제조 방법 | |
| US6166200A (en) | Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents containing said complexes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090620 |