TW200306999A

TW200306999A - Cascade polymer complexes, pharmaceutical compositions comprising the cascade polymer complexes and processes for the preparation of the pharmaceutical compositions

Info

Publication number: TW200306999A
Application number: TW092119038A
Authority: TW
Inventors: Heribert Schmitt-Willich; Johannes Platzek; Bernd Raduchel; Andreas Muhler; Thomas Frenzel
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1995-07-04
Filing date: 1996-09-26
Publication date: 2003-12-01
Also published as: NO980002D0; JP3723219B2; US6063361A; US7211241B2; NZ312127A; EP0836485A2; CZ398A3; CN1189779A; ES2177792T3; NO324560B1; ZA965686B; IL122554A0; NO980002L; RU2166501C2; SK283838B6; WO1997002051A2; SK177997A3; US6861043B2; CL2004001126A1; AU6358696A

Description

200306999 玖、發明說明：技術領域本發明係有關記述在申請專利範圍中之目的物，即新穎之聚合複合物，含此些化合物之藥劑，複合物在診斷和治療之用途，及製備此些化合物和藥劑之方法。先前技術現用於臨床實施中核旋轉斷層攝影法（MRI)和電腦斷層攝影法（CT)之現代顯像方法之顯影媒[Magnevist⑧、Pro Hance⑧，Ultravist®和Omniscan®]係分散於身體之整個細胞外空間（血管内空間和間質）。此分散空間包括約20%身體之體積。在臨床實施中，細胞外MRI顯影媒係先成功地用於腦和脊椎疾病過程之診斷，因為有關區域性分散空間存在著相當特別之情況。在腦和脊髓中，在健康組織之細胞外顯影媒因為血-腦阻隔並不離開血管内空間。在血-腦阻隔瓦解之病理過程例（例如惡性腫瘤、炎症、脫髓鞘疾病等）中，為此些細胞外顯影媒之具升高血管滲透性之區域然後在腦内發展 (Schmiedl等人，星形細胞神經膠質瘤之血-腦阻絕滲透性之 MRI :小和大分子量顯影媒之應用，Magn. Reson. Med. 22 ·· 288，1991)。影響之組織可以相對於健康組織之高顯影鑑定，由利用此血管滲透性之瓦解。然而，在腦和脊髓外面並無上述顯影媒之如此滲透性阻絕存在（Canty等人，非離子性顯影劑之先通過進入心肌血管外空間。對轉移時間和血量之放射攝像估計之影響。循

O:\86\86597 DOC 200306999 環84: 2071，1991)。因此，顯影媒之濃度不再依賴血管滲透性，但僅依賴在相對應組織之細胞外空間> 、二,j <大小。相對於周遭間質空間，血管使用此顯影媒之劃界係不可能的。在血管空間中獨佔地分散之顯影媒應是所要的，特別在血官之顯像。如此鬱血劑之目的在核旋轉斷層攝像法之助下，在可能地自具不足夠血供應之組織劃界出具足夠血供應之組織’及因此診斷局部缺血。梗塞組織亦可基於其貧血自周遭健康或貧血組織，在使用脈管顯影媒時劃界。在例如在區分心肌梗塞與局部缺血之要點下，此是特別重要鲁的。目前，大多數有心血管疾病嫌疑之病人（此疾病為西方工業國家中最常之死因）必須經歷侵入性診斷試驗。目前在血管攝像法中，特別地使用藉含碘顯影媒之助之診斷放射學。此些試驗受苦於不同之缺點：其與輻射暴露之危險以及與困難性和應力有關，其因此特別地具以下之影響，即在與NMR顯影媒相較下，含碘顯影媒必須使用更高之濃度。因此有著可標記血管空間之NMR顯影媒（鬱血劑）之需® 求。此些化合物係由高相容性和由高效率（訊息強度以MR工之高度增加）區別。因此，目前藉使用與巨分子或生物分子結合之複合劑而解决至少一部分此問題之嘗試僅成功至有限之程度。因此，例如複合物之副磁中心數目，其係描述於歐洲專利業第0 088 695號和第〇丨50 844號，並不足以滿意攝像。若所需之金屬離子數目由重覆將複合單元導入巨分子生

O:\86\86597 DOC -10- 200306999 物分子而增加時，此與此生物分子之親和力和/或特異性之不可容許之損傷有關[J. Nucl. Med. li，1158 (1983>J。巨分子通常可適宜作為血管攝像法之顯影媒。但在小鼠之靜脈注射24小時後，白蛋白-GdDTPA(放射線學1987 ； 162 : 205)，例如在肝組織中顯示構成約30%劑量之濃度。此外，在24小時後，僅有20%之劑量被消滅。巨分子聚離胺酸-GdDTPA(歐洲專利申請案，公佈第〇 233 619號）亦已證明適宜作為鬱血劑。然而因為生產，此化合物包括不同尺寸之分子混合物。在小鼠之排泌試驗中，經顯示此巨分子由腎之小球過濾而未改變地排出。然而，因為與合成有關之因子，聚離胺酸_GdDTPA亦可含巨分子，其係太大以致操法在小球過濾之情形下通過腎之毛細管及因此留在體内。而且，基於醣類，例如葡萄聚糖之巨分子顯影媒已經描述（歐洲專利申請案，公佈第〇 326 226)。此些化合物之缺點在於以下之事實，即後者通常僅載有約5%訊息強化副磁陽離子。在歐洲專利申請案第0 430 863號中描述之聚合物已呈現朝向鬱血劑之一個步驟，因為其不再展現前述聚合物所特徵《異質性有關之尺寸和分子量。然而，其留下一些所要關心的，如芫全消除、相容性和/或有效性。目標因此在製備可得之新穎診斷工具，特別地以鑑定和定位血管疾病，其不具上述之缺點。此目標係由本發明成。

O:\86\86597 DOC -11 - 200306999 物ΐτ/子括數t氮串型聚合物之複合物係提供複合配位· 和視情1= '42'44457灿素之⑹固離子， k /兄典機和/或有機鹼之胺，及兑相h主^ 離子版基鉍或胺基酸醯及其視情況含醯化胺基，丫 NMR和X-射嗖吟斷卞^ '、7人¥可地非常適於產生 X射、'泉彻，而不展現上述之缺點。贫明内容根據本發明之複合串型聚合物可由幻所描述 A'{X-[Y-(Z-<w-Kw>z)y]x)a ⑴，其中籲 A代表鹽基多重性&之含氮串型核， X和Y’各自獨立代表直接鍵或再現多重性X或7之_型再現早兀， Z和W ’各自獨立代表再現多 K代表複合劑之基團， a代表數字2至12，重性2或w之串型再現單元

X、y、z和w，各自獨立代表數字丨至#，其限制條件係至少2個再現辈分η τ 丹見早7G疋不同及為多重性之積

16 < a 保持真實。下列係適合作為串型核A : 氮原子 O:\86\86597 DOC -12- 200306999 u :N—CH2——(CH2)-

-N-CH 2 (ch2)- u

U

N—CH2—CH—N CH. (CH2)m n4-c Γ (CH2) CH2~CH2-N>

u2 P u2 u

U CH2CH2~N —CH2-CH2

•N —CH2CH2

N —CH2CH2 —N —CH2-CH2 N —CH2CH2

U

CH2CH2 —N —CH2-CH2 —N —ch2ch2

U

1 2 ux /U XN I M

/U u O:\86\86597 DOC -13 - 200306999

R CM-N \ 2 'U 3

N -14-

〇；\86\86597 DOC 200306999 其中 m和η代表數字1至10， Ρ代表數字0至10， U1 代表Q1或Ε， U2 代表Q2或Ε，而 1

/Q

E指基團一(ch2)。—CH2—N ^ \ 2 \q y 其中〇代表數字1至6， Q1代表氫原子或Q2及 Q2代表直接鍵， Μ 代表烷基鏈，其視情況由1至3個氧原子所中斷和/或視情況以1至2個氧基取代， R 代表分支或未分支Ci_Ci〇燒基、硝基、胺基、叛酸基或 1

U /

Μ—N

\ 2 U 其中數字Q2與鹼多重性a相對應。氮原子’其中三鍵（鹽基多重性a=3)在第一，，内層，，（世代係由三個再現單元X或Υ(若X代表直接鍵）或Ζ(若X和γ在各 h形下代表直接鍵）所佔有，代表最簡例之串型核；換言

O:\86\86597 DOC 1 ·鹼性串型起始物氨A(H)a=NH3之3個氫原子已由3個再 200306999 現單元X或Y或Z取代。在此情形下，在率型核A中所含之數字Q2代表鹼多重性a。再現單元X、Y、Z和W含-nq1q2基團，其中〇1指氫原子或Q2和Q2指直接鍵。在個別再現單元（例如χ)中所含之數字Q2與此單元（例如在X例中之χ)之再現多重性相對應。所有多重性a· X· y· ζ· w之積指示在串型聚合物中結合之複合劑基團K之數目。根據本發明之聚合物在分子中含有至少 16及至多64個基團K，其在各情形下可結合至上述原子數之元素，至最多3個（在二價離子之例），較佳地丨個離子。最後世代，即與複合劑基團κ結合之再現單元1，係以nh 基團（-NQiQ2,而Ql指氫原子及Q2 =直接鍵）結合至κ，而前面之再現單元可由NHQ2基團（例如由醯化反應）和由 NQ2Q2基團（例如烷化反應）兩者鍵連在一起。根據本發明之串型聚合複合物展現最大之1〇個世代（即在各例中在分子中亦可存在多於僅丨個再現單元χ、γ和 Ζ)，但較佳地2至4個世代，其中在分子中至少2個再現單元是不同的。作為較佳之串型核A，該等落在上述式中者經指出，祇要 m 代表數字1 -3，特別佳地數字1， n 代表數字1 -3，特別佳地數字1， Ρ 代表數字0-3，特別佳地數字1， 0 代表數字1， Μ 代表-CH2、-CO或-CH2CO基團及 R〇代表-Ci^NU1!；2、CH3或N〇2基團。

O:\86\86597 DOC -16- 200306999 作為進一步較佳之串型起始物Α(Η)&，可以表列，例如·· (在括狐中’鹽基多重性a為其後單或雙取代係用於建立下一個產生之例而指示）三（胺基乙基）胺（a二6或3); 三（胺基丙基）胺（a=6或3); 三伸乙基三胺（a=5或3); 三伸乙基四胺（a=6或4); 四伸乙基五胺（a=7或5); 1，3,5-二（胺基甲基）苯（a=6或3); 苯三甲酸三醯胺 0=6或3); 1，4,7_三氮環壬烷（a=3); (a=4); (a=5); (a=4); (a=6); 1，4,7,10-四氮環十二燒 1，4,7，10，13-五氮環十五燒 1，4,8，11-四氮環十四烷 1，4,7,10,13,16-六氮環十八燒 1，4,7，10，13，16，19,22,25,28-十氮環三十烷卜=10) 四（胺基甲基）甲烷（a=8或4) 1，1，1·三（胺基甲基）乙烷（a=6或3) 三（胺基丙基）确基甲燒（a=6或3) 2,4,6-三胺基-1，3,5-三肼（a=6或 3) 1，3,5,7_金剛烷四幾酸醯胺（a=8或4) 3,3’，5,5’-二苯基醚四羧酸醯胺（a=8或4) 1，2·雙[苯氧基乙烷]_3，，3，，，5，，5，’-四羧酸醯胺（a=8或4); 1，4,7，10，13，16,21，24-八氮雙環[8.8.8]廿六燒（&=6)。 O:\86\86597 DOC -17- 200306999 元=出作為串型核A之定義及因此_型疋芡分離可由绌T_L、、、丹現早合複合物之直每人，、之手&敎及因此獨立於所要串型聚、，、員a成。因此，例如在實施例4中所用之三（胺土乙〜基）胺可考慮其本身作為串型核A(比較先指示A之式， η〜产；[’ uUe，而〇指數字认仏^的，而且作為 5原子（串型核A)，其作為第一世代，展現3個再現單元 1

— /Q

CH2 CH2 —-N \ 2

(比較E之定義）。 Q 串型再現單元X、Y、Z和W獨立地經由以下測定， E， 3 /U1 U—

O:\86\86597 DOC -18 - 200306999 其中 ui 代表q1或E， U2 代表Q2或E，而 1

/Q

E指基團一(CH2)〇 —CH2—N \q2, 其中 0代表數字1至6， Q1 代表數字氫原子或Q2， Q2 代表直接鍵， U3 代表Ci-C2〇伸烷基鏈，其視情況由1至10個氧原子所中斷和/或i至2個-N(CD)q_R2基團、1至2個伸苯基和/或1至2個伸苯氧基和/或視情況由1至2個氧基、硫氧基、羧基、d-C〗烷基羧基、C卜C5烷氧基、輕基、C1-C5燒基取代，其中 q 代表數字0或1及 R2代表氫原子、甲基或乙基，其視情況以丨_2個羥基或1個羧基取代， L 代表氫原子或基團

V

代表次甲基

CH ，且在同時，ϋ4指直接鍵或基

〇:\86\86597 D〇C 200306999 團Μ及U5具U3意義之一或

且在同時，U4和U5係完全相同及指直接键或基團Μ。較佳之串型再現單元X、Υ、Ζ和W係該等，其中在上述式中，基團 U3 代表 _CO_，_COCH2〇CH2CO_，-COCH2-， -CH2CH2-，-CONHC6H4-，-COCH2CH2CO-， -COCH2-CH2CH2CO-，-COCH2CH2CH2CH2CO-，基團U4代表直接鍵，-CH2CO-，基團 U5代表直接鍵，-(CH2)4·、-CH2CO-、-CH(COOH)-、 CH2OCH2CH2·、-CH2C6H4，-CH2-C6H4OCH2CH2-， 1

Q /

基團E代表基團—CH2—CH2—N

以下可引為串型再現單元X、Y、z和w之實例： -ch2ch2nh-； -ch2ch2n<； -COCH(NH-)(CH2)4NHs -COCH(N< )(CH2)4N< ; -COCH2OCH2CON(CH2CH2MH-)2; -COCH2OCH2CON(CH2CH2N< )2; -COCH2N(CH2CH2NH-)2； -COCH2N(CH2CH2N< )2； -coch2nh-； -coch2n< ; -COCH2CH2CON(CH2CH2NH-)2； -COCH2CH2CON(CH2CH2N< )2; -C〇CH2OCH2COISrH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2; -C〇CH2〇CH2C〇NH-C6H4-CH[CH2CON(；CH2CH2N< )2]2; O:\86\86597 DOC -20- 200306999 -C〇CH2CH2CO-NH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2; -COCH2CH2CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2; -CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2； •c〇nh-c6h4-ch[ch2con(ch2ch2n<)2]2; -COCH(NH-)CH(COOH)NH-; -COCH(N< )CH(COOH)N< ; ,con(ch2ch2nh-)2

-COCH2OCH2CONH

、con(ch2ch2nh-)2 -c〇ch2〇ch2conh

CON(CH2CH2N<)2 CON(CH2CH2N<)2

-CONH

CON(CH2CH2NH-)2 CON(CH2CH2NH-)2 ,CON(CH2CH2N<)2

-CONH

CON(CH2CH2N<). -21 -

O:\86\86597 DOC 200306999

-C0CH2CH^C0NH -coch2ch2conh

och2ch2nh-

och2ch2n< och2ch2nh- och2ch2n<

och2ch2nh-•och2ch2nh-och2ch2nh-

0(CH2CH20)2CH2CH2NH- Oi^CH^^CHsCHsNH- Oi^^O^^CH^H- 0(CH2CH20)2CH2CH2N< -CO—0(CH2CH20)2CH2CH2N< 0(CH2CH20)2CH2CH2N<

O:\86\86597 DOC -22- 200306999 複合劑基團K係由式ΙΑ和IB所描述：

R r1〇oc-r2hc

N —CH2 —CH2 ——N CH. ca ca

CH 2 人 N—CHP—CH.

N

CHR -CO OR 、chr2-c〇〇r1 (IA), =¾5

ROOC-HX CH-CO-α CH2-COOR1

N ——CH2 CH2 —N — CH2CH，——N

ROOC-KC CH,-C OOR1 (IB) 其中 R1，各自獨立代表氫原子或原子數20-29、39、42-44或 57-83之金屬離子當量， R2 代表氫原子、甲基或乙基，其視情況以1-2個羥基或1個羧基取代， O:\86\86597 DOC -23 - 200306999 R3 代表 R4 R2 R4 一 CH - CO — n 基團 U6

T R5 U6 T a 代表直鏈、分支、飽和或不飽和C1-C30烷基鏈，其視情況由1-1〇個氧原子、i個伸苯基、丨個伸苯氧基所中斷和/或視情況由1-5個羥基、1-3個羧基、 1 -苯基取代，代表氫原子或r4，代表直鏈、分支、飽和或不飽和Cl_c20伸烷基，視情況具1-5個亞胺基、u個伸苯基、1-3個伸苯氧基、1-3個伸苯亞胺基、i_5個醯胺、i_2個肼化物、1_5個羰基、1_5個伸乙氧基、丨個脲、丨個硫脲、 1_2個羧基烷基亞胺基、ι_2個酯基；丨-⑺個氧、ι_5 個硫和/或1_5個氮原子和/或視情況由U個羥基、1-2個氫硫基、1-5個氧基、1-5個硫氧基、1-3 個叛基、1-5個羧基烷基、ι-5個酯和/或1-3個胺基取代’其中視情況可含之伸苯基可由1 _2個羧基、1-2個磺酸基或i_2個羥基取代，代表-CO- a、-NHCO- α 或-NHCS- α 基團，及代表與最後世代，再現單元w之末端氮原子之結合部位。作為較佳之複合劑基團K，該等可以提及，其中在上示之式IA中，代表，較佳地CpCu伸烷基鏈具以下之基團 O:\86\86597 DOC -24- 200306999 -CH2，-CH2NHCO，-NHCOCH2〇，-NHCOCH2OC6H4， -N(CH2C〇2H)，-NHCOCH2C6H4，-NHCSNHC6H4， -CH2OC6H4，-CH2CH2O和 / 或由基團-COOH、 -CH2COOH取代。作為u6之實例，以下之基團可以引用： -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CgH4-, "CgH^〇-, *〇Η2〇5Η5-, -CH2NHC0CH2CH(CH2C02H)-C6H4-, -ch2nhcoch2〇ch2·， -ch2nhcoch2c6h4-,

CO,H .CH2NHCSNH-C6H4-CH(CH2COOH)CH2-, -CH2〇C6H4-N(CH2COOH)CH2-, -ch2nhc〇ch2o(ch2ch2o)4-c6h4-, -ch2o-c6h4、 •CHzCHz-O-CHzCHj、-CH2CH2-〇-CH2CH2-〇-CH2CH2、

S〇iH

co2h O:\86\86597 DOC -25 - 200306999 作為R4之實例，以下之基團可以指示： -CH3，-C6H5，-CH2-COOH，

-CH2-C6H5，_CH2-CKCH2CH2-0-)6CH3，-CH2-OH 若根據本發明之藥劑係意在用於NMR診斷時，複合物之中央離子必須是副磁的。特別地有原子數21-29、42、44和 58-70之元素之二價和三價離子。合適之離子為例如鉻 (III)、鐵（II)、銘（II)、鎳（II)、銅（II)、镨（III)、敛（III)、釤 (III)和鏡（III)離子。因為其極強之磁力矩，釓（III)、鉞（III)、鏑（III)、鈥（III)、辑（III)、盆（II)和鐵（III)離子係特別佳的。若根據本發明之藥劑係意在用於診斷放射線學時，中央離子必須衍生自更高原子數之元素，以期達成X射線之足夠吸收。頃發現為此目的，診斷劑，其含具原子數在21-29、 39、42、44、57-83元素之中心離子而在生理上相容之複合鹽，係合適的；此些為例如鑭（III)離子和鑭系之上述離子。根據本發明之串型聚合複合物含至少16個上述原子數元素之離子。剩餘之酸氫原子，即該等不為中央離心取代者，視情況可由無機和/或有機驗、胺基酸或胺基酸St胺之陽離子完全或部分置換。合適之無機陽離子為例如，經離子、钾離子、#5離子、鎂:離子及特別地鋼離子。合適之有機驗陽離子為，即該等初級、二級或三級胺者如，例如乙醇胺、二乙醇胺、嗎啉、葡萄糖胺、N，N-二甲基葡萄糖胺及特別地N-甲基葡萄糖胺。合適之胺基酸陽離子為，例如該等離胺酸、精胺酸和 O:\86\86597 DOC -26- 200306999 鳥胺酸者，以及其他酸性或中性胺基酸之醯胺。根據本發明之化合物，其具1〇,〇〇〇 _ 8〇,〇〇〇 d，較佳地 15’〇〇〇_40,〇〇〇〇之分子量，展現上述之所要性質。其含大數目，其用途所需的，在複合物以穩定方式結合之金屬離子。其蓄積在具高血管滲透性之區域如，例如在腫瘤，其可 ^地製成有關組織灌注之陳述，及其提供在組織中測定血量、選擇性縮短血之舒張時間或密度及圖形地呈現血管滲透性之可能性。如此生理數據不可經使用細胞外顯影媒如，例如Gd-DTPA [Magnevist®]獲得。自此些觀點，其亦後用於核旋轉斷層攝影法和電腦斷層攝影法之現代攝像過程：惡性腫瘤之更特定診斷、在使用細胞生長抑制、抗炎或血管擴張治療之例子中早期治療監測、早期鏗定灌注下之區域(例如在心肌内)、在血管疾病中之血管攝影及鑑定和診斷（無菌或感染性）炎症。豕本毛月之串型聚合杈合物亦極適於（間質和靜脈注射之）淋巴攝影法。如相對於細胞外顯影媒如，例如Gd_DTpA [Magnevist(g =優點，作為核旋轉斷層攝影法之顯影媒之更大有效性（差 4弛性）必須強調；此確轉斷所需劑量之標記降低。名 5争根據本發明之顯影媒可調配為在血中等渗壓方式々溶液及因此降低身體之滲壓應力，其反映在部分物質之择更高之毒性㈣）。較㈣量和較高毒性閥值造成顯衫知用於現代攝像過程之可信賴度增加。

O:\86\86597 DOC 200306999 與基於醣類之巨分子顯影媒比聋利申社安，八处μ 各下’例如葡萄聚糖（歐洲侔弟0 326 226號），其载有-如述地-通常僅5/。上息增強副磁陽離子，根據本發明之〜、· 通常約20%副磁陽離子之本 “ ^物展現 #、離于〈口里。因此，根據本發明之巨分子母为子產生更佳之訊息強化，立核旋轉斷層攝像法所泰之為广/ 下之效果’即 _像转而《❹係可觀地較低於有關基於缺類之巨分子顯影媒。 w 有著根據本發明之聚合複合物，可能地以-種方式設計矛產生巨刀子’使後者具均一界定之分子量。因此，可能地’足夠令人驚奇地，以一種方式控制巨分子之尺寸，使後者足夠地大，以能僅緩慢地離開血管空間，但在同時足夠地小，以能通過腎之毛細管，其為3〇〇_8〇〇埃之尺寸。與先前技藝之其他提及之聚合化合物比較下，根據本發月之串型聚合複合物係由改進之排泄表現、更大之有效性、更大之穩定性和/或更佳之相容性區別。毛月之另個優點在於以下之事實，即具親水性或疏水性、巨環狀或開環、低分子或高分子配位物之新穎複合物已變成可取得的。結果，存在著由化學修飾控制此些聚口被合物之相同性和藥理動力學之可能性。根據本發明之_型聚合複合物之產生於式Γ之化合物 MXKZ'WJ w>z)y]x}a (Γ)，其中 Α代表鹽基多重性&之含氮宰型核，

O:\86\86597 D〇C -28- 200306999 X和Υ，各自獨立代表直接键或再現多重性X或y之串型再現單元， Z和W，各自獨立代表再現多重性z或w之串型再現單元， a代表數字2至12， X、y、z和w，各自獨立代表數字1至4及 β 代表最後世代，再現單元W之末端ΝΗ基團之結合部位其限制條件係至少2個再現單元是不同及為多重性之積， 16 < a · X · y · ζ · w < 64，保持真實，與式ΓΑ或ΓΒ之複合物或複合劑K’反應

R OOC-R HC

R 3·

N —CH2 I . —CH2 ——N I ch2 I ch2 ch2 I 2 ch2 I N—CH2, —ch2- I —N (I，A)

、CHR «COOR

Ra

R OOC-H2C CH-C*〇- CH^COOR1 N — CH2CH2

•N-CKCH -N (Ι·Β)， CH，-C OOR1

Rr〇OC-KC O:\86\86597 DOC -29 200306999 其中，口自獨乂代表氫原子，原子數20-29、39、42·44或57_83 疋金屬離子當量或酸保護基，、氫原子甲基或乙基，其視情況以個邊基或1 個幾基取代， R3代表 R4 r2 1 I 基團，

- CH ~ CO 一 N 一 u6 一 T 代表直鏈、为支、飽和或不飽和垸基鏈，其視N況由1 - 1 〇個氧原子、丨個伸烷基、i個伸苯氧基所中断和/或視情況由1-5個經基、1-3個幾基、1_苯基取代， r5代表氫原子或r4， U代表直鏈、分支、飽和或不飽*(^<20伸烷基，視情況具1-5個亞胺基、1-3個伸苯基、1-3個伸苯氧基、 U個伸苯基亞胺基、1-5個醯胺、1-2個肼化物、ι_5 個羰基、1-5個伸乙氧基、i個脲、1個硫脲、卜2個叛基燒基亞胺基、1-2個酯基；1-10個氧、丨_5個硫和/ 或1-5個氮原子和/或視情況由1_5個羥基、ι-2個氫硫基、1-5個氧基、1-5個硫氧基、1-3個羧基、1-5個羧基烷基、1-5個酯和/或1-3個胺基取代，其中視情況所含之伸苯基可由1-2個羧基、1-2個磺酸基或1-2 個羥基取代， T，代表-c*0、-COOH、-N=C=0或-N=c = s基團，及

O:\86\86597 DOC -30- 200306999 c515 〇代表活化叛基，其限制條件係一若Κ，代表複合物時—至少2個（在二價金屬之例中）或3個（在三價金屬之例中）取代基r1代表上述元素之金屬離子當量及視情況其他羧基係以其與無機和/或有機驗、胺基酸或胺基酸醯胺之鹽形式存在，經反應，視情況裂解存在之保護基，因此而得之串型聚合物—若K’代表複合劑時—以在技藝中已知之方法與至少一個原子數20-29、39、42、44或57-83元素之金屬氧化物或金屬鹽反應及然後視情況在因此而得之串型聚合複合物中’仍存在之酸氫原子由無機和/或有機鹼、胺基酸或胺基酸醞胺之陽離子芫全或部份取代，及視情況仍存在之游離末端胺基視情況經醯胺一在金屬複合之前或之後。本發明之另一個要素係由式Γ A之新穎化合物所表示

—CH —N CH2 I ch2

R ch2 ch2 (1·Α)

N—CH2—CH2 —N V \ CHR -COOR \ 2 1

^CHR -CO OR 其中

Rl，各自獨互代表氫原子，原子數20-29、39、42-44或57_83

O:\86\86597 DOC -31- 200306999 之金屬離子當量或酸保護基， r2 R代表氫原子、甲基或乙基，其視情況以1-2個羥基或1 個羧基取代， R3,代表 R4 R2 1 I 基團，

- CH - ¢0 一 n 一 u6 - T R代表直鏈、分支、飽和或不飽*^-030烷基鏈，其視情況由1-10個氧原子、1個伸苯基、1個伸苯氧基所中斷和/或視情況由1_5個羥基、1_3個羧基、^苯基取代， u代表直鏈、分支、飽和或不飽和Ci_C2〇伸烷基，視情況具1-5個亞胺基、丨_3個伸苯基、1-3個伸苯氧基、 1-3個伸苯亞胺基、1-5個醯胺、ι_2個肼化物、ι_5個致基、1-5個伸乙氧基、1個脲、1個硫脲、ι_2個致基烷基亞胺基、1-2個酯基；1_10個氧、1-5個硫和/或 1-5個氮原子和/或視情況由1-5個羥基、ι_2個氫硫基、1-5個氧基、id個硫氧基、1-3個叛基、1-5個幾基烷基、1-5個酯和/或1-3個胺基取代，其中視情況含有之伸苯基可由i_2個羧基、1-2個磺酸基或個羥基取代， T 代表- C*0、-COOH ' -N=C=0或-N=C = S基團，及 c*0代表活化羧基。其用於產生式I之串型聚合複合物之重要中間產物。作為複合物或複合劑K，之活化羰基c*〇之實例，酸酐、對 O:\86\86597 DOC -32- 200306999 硝基苯基酯、N-羥基琥珀亞醯胺酯、五氟苯基酯和酸氯化物可被提及。經進行以導入複合劑單元之添加或醯化係與含所要取代基K(視情況與脫離基結合）之受質進行，或自其中由反應產生所要之取代基。作為添加反應之實例’異氰酸g旨或異硫氰酸目旨之反應可被提及，其中異氰酸酯之反應較佳地在無質子溶劑中進行，例如THF、二氧六圜、DMF、DMSO、二氧甲燒，在〇至l〇〇°C間，較佳地0至50°C間之溫度下，視情況添加有機驗如二乙胺、峨淀、二甲基峨淀、N-乙基二異丙基胺、甲基嗎啉。與異硫氰酸酯之反應通常在溶劑如，例如水或低碳醇如甲醇、乙醇、異丙醇或其混合液，DMF或DMF和水之混合液，在〇至l〇〇°C間，較佳地〇至5〇°C間之溫度下進行，視情況添加有機或無機鹼如，例如三乙胺、咐淀、二甲基叶1：淀、N-乙基二異丙基胺、N-甲基嗎淋或驗土氫氧化物、驗氫氧化物如，例如氫氧化麵、納、鉀、转或其碳酸鹽如，例如碳酸鎂。作為醯化反應之實例，根據熟諳此技藝者所知之方法之游離叛酸反應[例如，J.P. Greenstein，M· Winitz，胺基酸化學，溫尼出版社，紐約（1961)，943-945頁]可被提及。然而，已證明有利的在醯化反應前將羧酸基轉變成活化形成如，例如酸酐、活化酯或酸氯化物[例如，E. Gr〇ss j Meienhofer，肽類，學術出版社，紐約（1979)，第1卷，65_3 14 頁；N.F. Albertson，Org. React. 12，157 (1962)]。 O:\86\86597 DOC -- 200306999 在與活性酯反應之例中，熟諳此技藝者所知之文獻[例、如，Houben-Weyl，有機化學方法，Georg Thieme Verlag， Stuttgart，E5卷（1985)， 633]可被引用。此反應可在上示為酸酐反應之條件下進行。然而，非質子溶劑如，例如二氯甲燒、氯仿亦可被使用。在酸氯化物之例中，僅非質子溶劑如，例如二氯甲烷、氯仿、甲苯或THF，在-20至50°C間，較佳地在0至30°C間之溫度下被使用。再者，熟諳此技藝者所知之文獻[例如，_ Houben-Weyl，有機化學方法，Georg-Thieme-Verlag， Stuttgart，（1974)，15/2卷，3 55 - 364 頁]可被引用。若R1’代表酸保護基時，低碳烷基、芳基和芳烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、芊基、二苯基甲基、三苯基甲基、雙（對硝基苯基）甲基以及三烷基矽烷基係合適的。保護基之視情況所要之裂解根據熟諳此技藝者所知之方法進行，例如由水解、氫解、酯與驗在水性醇性溶液中在0 0 QC至50°C之溫度下鹼皂化或在第三丁基酯藉三氟乙酸之助之例。視情況與配位物或複合物不完全酸化之末端胺基可視情況經轉變成醯胺或半醯胺。與乙酸酐、琥珀酸酐或二乙醇酸Sf之反應可被提及為實例。所要金屬離子之導入以一種方式進行，其中其經揭示例如，於德國專利第34 01 052號，由原子數20-29、42、44、 5 7 - 8 3元素之金屬氧化物或金屬鹽（例如，硝酸鹽、乙酸鹽、 O:\86\86597 DOC -34- 200306999 石炭酸鹽、氯化物或硫酸_ ^ |，谷於或懸浮於水和/或低碳醇 (如甲醇、乙醇或異丙醇）、 /、寺里设合配位物之溶液或懸浮液反應及然後酸基之視愔、、左士 a Μ，兄存在<酸氫原子由無機和/或有機鹼、胺基酸或胺基酸_胺吹i /汝 < 陽離子取代。所要之金屬離子之導 j在设合劑ΓΑ或ΓΒ之階段兩者中進行，即未金屬化配位物物1 A、I B或I’C偶合至串型聚合物之前及偶合後。在此例中，中和藉例4 丄… 鈉、鉀、鋰、鎂或鈣之無機鹼（例口氮氧化物、碳酸鹽或碳酸气鷗一；風）和/或有機驗如初級、二級和三級胺如，例如乙醇胺、一 —Π、馬咻、匍萄糖胺、N-甲基和 N，N_二甲基葡萄糖胺，以 a 、，、岭佳胺基鉍如，例如離胺酸、精胺酸和鳥胺酸或原來中祕$ 术干性或鉍性胺基酸之醯胺如，例如馬尿酸、甘胺酸乙醯胺之助進行。為產生中性複合化合物，屈鈞、足約 < 所要鹼可以加入，例如至酸複合物鹽在中點達成之水战艾水，合硬或懸洋液。所得之溶液然後可在真空中蒸發至乾涸。時一祀/U時吊，利用的在由添加水互落之溶劑如，例如低碳醇（甲醇、乙醇、異丙醇和其碳酮（丙嗣和其他）、極性鍵（四氫咬喃、二氧六園、仏二 :氧基乙燒和其他），以沉殿形成之中性鹽，及因此在得^ 各易分離和便利純化之結晶物。曰曰奶已拉明特別有利的在儘早在反應混合液之複合期間加入所丨文〈鹼及因此卽省一個處理步驟。知、若酸複合化合物含一些游離酸基時’其經常適於產中性混合鹽’其含無機和有機陽離子兩者作為對離子。

O:\86\86597 DOC -35- 200306999 此可例如由在水性懸浮液或溶液中複合配位物而發生，其液以元素之氧化物或鹽反應，生成中央離子和一半量中和所需之有機驗，形成之複合鹽經分離、視情況純化及然後與所需量之無機鹼混合以完全中和。鹼添加之序列亦可逆轉。如此而得串型聚合複合物之純化，視情況在調整pH至6 至8，較佳地約7後，由添加酸或驗，較佳地由具合適孔徑之膜（例如 Amicon® XM3 0、 Amicon® YM10、 Amicon® YM3)之超過濾或在例如合適之Sephadex⑧凝膠上之膠過濾進行。在中性複合化合物之例中，經常有利的在提供具陰離子交換劑之聚合複合物，例如IRA 67(OH_式）及視情況附加地具陽離子交換劑，例如IRC 5 0(H+式），以分離離子性成分。載有偶合至複合劑K’（或其他相對應含金屬之複合物）所需末端胺基團之_型聚合物之產生通常自含氮率型起始物 A(H)a進行，其可由商業可得之方法或根據或類似於在文獻中已知之方法產生。世代X、Y、Z和W之導入根據在文獻中已知之方法進行[例如，J. March，高等有機化學，第3版；溫尼出版社（1985)，3 64-381]，由與展現所要結構之保護胺之醯化或烷化反應，其具能結合至串型核之官能基如，例如竣酸、異氰酸鹽、異硫氰酸鹽或活化叛酸（例如酸肝、活性醋、酸氯化物）或鹵化物（例如氯化物、溴化物、碘化物）、氮丙啶、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或其他熟諳此技藝者所知之脫離基。 O:\86\86597 DOC -36- 200306999 然而’可感到應力地，串型核A和再現單元之分化係純正式的。在合成上有利的係不使用正式之串型起始物A(H)a，而是由定義形成部分串型核之氮原子先導入與第一世代一起。因此，例如為合成在實施例1 中所述之化合物，更有利的不在以例如苄氧基羰基氮丙啶（6倍）烷化正式之_型核苯三甲酸三醯胺，但在以雙[2兴苄氧基羰基胺基）乙基]胺（3 倍）與-苯三甲酸三氯化物反應。作為保護基，苄氧基羰基、第三丁氧基羰基、三氟乙醯基、第基甲氧基羰基、苄基和甲醯基，對熟諳此技藝者熟知的[Th.W· Greene·，P.G_ M· Wuts，有機合成之保護基，第 2版，溫尼出版社（1991)，3〇9-385頁]可被提及。在此些保護基裂解後，其亦根據在文獻中已知之方法進行，下一個所要之世代可經導入分子。除此在各例中具2個反應步驟 (燒化或醯化和保護基裂解）之世代之合成外，2個例如 Χ_[Υ]χ，或幾個世代例如X-[Y-(Z)y]x之同時導入亦可能僅以2個反應步驟。此些多世代單元之合成由保護胺（”再現胺其展現所要再現單元之結構，與第二個再現胺之烷化或醯化進行，其胺基係以保護形式存在。作為串型起始物所需之式A(H)a之化合物係商業可得的或可根據或類似於在文獻中已知之方法產生[例如， Houben-Weyl ’ 有機化學方法，Georg Thieme Verlag， Stuttgart，（1957)，11/1 卷；Μ· Micheloni等人，Inorg· Chem· (1985)，3702; T.J· Atkins 等人，Org· Synth.，58 卷（1978)， 86-98，雜環化合物化學：j s· Bradshaw等人， O:\86\86597 DOC -37- 200306999

Aza-Crown-Macrocycles，溫尼出版社，紐約（1993)]。作為實施例，以下可以引用：三（胺基乙基）胺[例如，Fluka化學AG，瑞士； Aldrich化學，德國]; 三（胺基丙基）胺[例如，C. Woernei*等人，應用化學Int. Ed. Engl· (1993)，32^? 1306]；三伸乙基三胺[例如，Fluka ; Aldrich]; 三伸乙基四胺[例如，Fluka ; Aldrich]; 四伸乙基五胺[例如，Fluka ; Aldrich]; 1，3,5-三（胺基甲基）苯[例如，T.M. Garrett等人，J. Am. Chem· Soc. (1991)，U3_, 2965]；；苯三甲酸三酸胺[例如H. Kurihara ; Jpn. Kokai Tokyo Koho JP 04077481 ； CA Ul，162453]； 1，4,7-三氮環壬燒[例如，Fluka ; Aldrich]; 1，4,7，10，13-五氮環十五烷[例如，K.W. Aston，Eur· Pat. Appl· 0 524 161, CA 120, 44580]； 1，4,7，10-四氮環十二烷[例如，Aldrich]; 1，4,8,11 -四氮環十四燒[例如，Fluka ; Aldrich]; 1，4,7，10，13，16，19,22,25,28-十氮環三十烷[例如，Α· Andres等人，J. Chem· Soc. Dalton，Trans. (1993)，3507]; 1,1，1-三（胺基甲基）乙烷[例如，11丄〇01^等人，八1131了· Chem. (1983), 36, 927]；三（胺基丙基）硝基甲燒[例如，G.R. Newkome等人，Angew. Chem. 1〇1? 1205 (1991)類似於R.C. Larock，理解性有機轉 O:\86\86597 DOC -38- 200306999 換，VCH出版社，紐約（1989)，419 - 420]; 1，3,5,7-金剛说四幾酸驢胺[例如，札81@扰61*等人，丁61^ Lett. 1967, 1841]； 1，2-雙[苯氧基乙烷]-3’，3’’，5’，5’，-四羧酸醯胺[例如，】上 Collman等人；J. Am. Chem· Soc. (1988)，110· 3477 - 86類似於實施例lb)之指導]; 1，4,7，10，13，16,21，24-八氮雙環[8.8.8]廿六烷[例如，卩.11· Smith等人，J. Org. Chem· (1993)，51, 7939]。含世代合成所需之上述官能基之再現胺產生根據或類似於在實驗部分中所述之指導或根據在文獻中已知之方法進行。作為實施例，以下可以提及： Να，Νε -二苄氧基羰基離胺酸對硝基苯酯[見實施例lc) 之指導]; HOOC-CH2〇CH2CO-N(CH2CH2NH-CO-0-CH2C6H5)2 ; HOOC-CH2N(CH2CH2NH-CO-0-CH2C6H5)2 ; HOOC-CH2CH2CO-N(CH2CH2NH-COCF3)2[根據實施例 3a)之指導製備，自雙（三氟乙醯基胺基乙基）胺替代雙（苄氧基羰基胺基乙基）胺和自琥珀酸酐替代二乙醇酸酸酐開始];

HOOC-CH2〇CH2CONH-C6H4-CH[CH2CON( CH2CH2NH -C0-0-CH2C6H5)2]2[類似於實施例3&之指導製備]; O:\86\86597 DOC 39· 200306999 〇=C=N-C6H4-CH [ ch2con ( ch2ch2nh-co-o-ch2c6h3 ) 2 ] 〇 bnh-c〇-〇-ch2c3hs 〇： F^xNH-C0-0-CH2C6H5 C0N(CH2CH2NH-C0-0-CH2C6H5). ho〇och2och2c〇nh c〇n(ch2ch2nh-co-o-ch2csh5)2

0=C=N

CON(CH2CH2NH«CCK>CH2CsH5)2 C0N(CH2CH2NH-C0-0-CH2C6H5)2 N-芊氧基羰基氮丙烷根據M. Zinic等人，J. Chem. Soc., Perkin Trans 1，21-26 (1993)製備 N-苄氧基羰基甘胺酸在例如Bachem，加州，商業獲得

HOOC

och2ch2nhco-o-ch2c6h5 och2ch2nhco-o-ch2c6h5 〇ch2ch2nhc〇-〇《ch2csh5 根據 C.J· Cavallito等人，J. Amer. Chem. Soc. 1943， 65_, 2140 製備，自 N-C0-0-CH2C6H5-(2-溴乙基）胺替代芊 O:\86\86597 DOC -40- 200306999 基氯開始[A.R· Jacobson等人，厂]^^(1· Chem· (1991)，34, 2816]。式If A和P B之複合物和複合劍之產生根據或類似於在實驗部份中所述之指導或根據在文獻中已知之方法進行（見例如歐洲專利申請案第0 5 12 661、0 430 863、 0 255 471 和 0 565 930號。因此，式ΓΑ之化合物之生產經進行，例如其中基團丁，，係作為官能基T之先質，以保護酸功能之意義，其可根據上示之方法轉變成獨立於酸保護基R1 ’之游離酸功能，或以保護胺功能之意義，其根據在文獻中已知之方法去封阻[Th. W· Greene, P.G.M. Wuts，有機合成之保護基，第2版，溫尼出版社（1991)，309-3 88頁]及然後可經轉變成異氰酸鹽或異硫氰酸鹽[有機化學方法（Houben-Weyl)，E4，742 _ 749 837 -843, Georg Thieme Verlag，Stuttgart，紐約（1983)]。如此之化合物可根據或類似於在實驗部份中所述之指導製備，由環烯與合適a - i化酸醯胺之單烷化[在非質子溶劑中如，例如氯仿]。式ΓΒ之化合物之產生可經進行，例如其中保護酸功能係作為活性羧基-c*o之先質，其可根據上示之方法轉變成獨立於酸保護基Rr之游離酸功能及可根據在文獻中已知及亦上述之方法活化。如此之化合物可根據或類似於在實驗 4伤中所述之扎導製備，或例如，其中式13[之胺基酸衍生物人 H2N CO〆 (II) O:\86\S6597 D〇C -41 - 200306999 其中 R5具所示為r5之意義，其中視情況在R5中所含之羥基或羧基係視情況以保護形式存在，及 V1為直鏈或分支ci-C6烷基、芊基、三甲基矽烷基、三異丙基矽烷基、2,2,2-三氟乙氧基或2,2,2-三氯乙氧基’其中V1係不同於r1 ，與式III之燒化劑反應广CO〆· r (川）

Hal \^-C〇2R1 其中 R1 代表保護基，及

Hal代表鹵原子，如ci、以或j，但較佳地Ci[亦見 M.A. Williams，H. Rapoport，J· 〇rg_ Chem· ϋ，1 151 (1993)]。車父佳之胺基酸衍生物係天然來源α -胺基酸之酯。化合物（II)與化合物（ΠΙ)之反應係較佳地進行於緩衝之烷化反應，其中水性磷酸鹽緩衝溶液係用為緩衝劑。反應在 ΡΗ7_9下，較佳地在ρΗ8下進行。緩衝劑濃度可在〇1 _2 5 莫耳濃度，但較佳地使用2莫耳濃度磷酸鹽缓衝溶液。烷化之溫度可在0至50°C間；較佳之溫度為室溫。反應在極性溶劑中進行如，例如乙腈、四氩呋喃、1，4_ 二氧六圜或1，2-二甲氧基乙烷。較佳地，使用乙腈。根據本發明之醫藥劑之產生亦以在技藝中已知之方式進

O:\86\86597 D0C -42- 200306999 仃、’精根據本發明之複合化合物—視情況有通常用於藥劑 <添加一經懸浮或溶於水性媒液及然後懸浮液或柊況經殺菌。合適之添加物為，例备:目衝劑（例如胺（tromethamine))，複合劑或弱複合物之添加物（例如二伸乙基三胺五乙酸或相對應之串型聚合複合物）或一在心要時—電解質如，例如氯化域—在需要時—抗氧化劑如而例如抗壞血酸。若根據本發明之藥劑在水或生理鹽溶液之懸浮液或係腸内施藥或其他目的所需時，其與一或多種通常用於藥狀佐藥[例如，甲基纖維素、乳糖、甘露糖醇]和/ 活性劑[例如卵磷脂、吐溫⑽一、啊⑧]和/或味靜正之香味物質[例如，香精油]混合。 ^ 原則上’亦可能的在產生根據本發明之醫藥劑，而不必分離複合鹽。在任何例中，必須特別小心以進行鸯人，以使根據本發明之鹽和鹽溶液實際地無具毒性作口金屬離子。 ^ 此可例如藉顏斧指；&，、、奋n / 甲酉分在生產過程期間由控制 ^ 發明因此亦有關製備複合化合物和其鹽之方法•乍為取後<預防措施，有著分離複合鹽之純化。根據本發月之哥樂剩較佳地含工微莫耳Μ莫耳/ 合鹽及通常劑量以°._M毫耳/公斤之量。其意供腸内；腸外施藥。根據本發明之㈣ 1·於NMR診斷和診斷放射線學，以其與具原子數 21-29、39、49、/1" 44和57-83元素離子之複合物形式；

O:\86\86597 DOC '43 - 200306999 2.於放射診斷和放射治療，以其與具原子數27、29、3 1、 32、37-39、43、49、62、64、70、75和 77元素之放射同位素之複合物形式。根據本發明之藥劑達到適於作為核旋轉斷層攝影法之顯影媒之不同要求。其非常適合在口服或腸外施藥後改進藉核旋轉斷層攝影之助而得之影像，由增加訊息強度之情報價值。再者，其顯示極大之有效性，其為以最小可能量之外來物質載入體内所必須的，及良好之相容性，其為維持研究之非侵犯性本質所必須的。根據本發明藥劑之良好水溶性和低滲壓使其可能地產生高度濃縮之溶液，使循環系統之體積載量可保持在合理之限界内，及比較經體液之稀釋，即NMR診斷劑必須較NMR 光譜法100-至1000倍更水溶性。再者，根據本發明之藥劑展現不僅在試管中之高穩定性，而且在體内令人驚奇之高穩定性，以使非共價結合在複合物中之離子之釋放或交換一其本身具毒性—進行得極緩慢，其中新穎顯影媒再完全排出。一般而言，根據本發明作為NMR診斷劑用途之藥劑係劑量以0.00 1-5毫莫耳/公斤之量，較佳地0.005 - 0.5毫莫耳/ 公斤。用途之詳細係討論，例如於H.-J. Weinmann等人， Am. J. of X 光學 M1，619 (1984)。器官特異NMR診斷劑之特別低劑量（低於1毫克/公斤體重）可用例如，以偵測腫瘤和心肌梗塞。

再者，根據本發明之複合化合物係有利地作為體内NMR O:\86\86597 D0C -44- 200306999 分光法之易受試劑和作為位移試劑。根據本發明之藥劑亦適宜作為放射診斷劑，因為其有利之放射性性質和含彼等之複合化合物之良好穩定性。其用途和劑量之詳細係描述，例如於”醫學應用之放射追踪劑 ”，CRC出版社，Boca Raton，佛羅里達州。另一種具放射同位素之攝像方法為正子放射斷層攝影法’其使用正子放射同位素如，例如43、44$c、52pe、 55C〇和 68Ga(Heiss，W D ; phelps，M E ;腦之正子放射斷層攝影法，Springer Vedag柏林，海德堡，紐約1983)。根據本發明之化合物亦適宜，足夠令人驚奇地，在無血_ 腦阻絕之區域中區別惡性和良性腫瘤。其亦優越於其完全自體内消除及因此非常相容的。因為根據本發明之物質係濃縮於惡性腫瘤（在健康組織中無擴散，但腫瘤管之高滲透性），其亦可幫助惡性腫瘤之放射治療。後者僅由所用同位素之量和類型超越於相對應之％ fef。在此例中，目標為腫瘤細胞由最小可能作用範圍之高能短波輻射之破壞。為此目的，使用内含於複合物之至屬（例如鐵或釓）與離子輕射（例如χ射線）或與中子射線之父互作用。藉此作用，局部放射劑量係顯著地增加在點上，其中發現金屬複合物(例如，在腫瘤中)。為在惡性組織中產生相同之放射劑量，健康組織之放射暴露可藉使用如此之金屬稷合物而明顯地降低及因此避免對病人有壓迫感之副作用根據本發明之金屬複合共輛物因此亦適宜在惡性腫瘤之放射治療作為》射敏感化物質（例域用Mossb陳作

O:\86\86597 DOC -45- 200306999 用或在中子捕捉治療）。合適之放射離子為，例如46Sc 〜〜、〜…和〜展現小半生期之合適:: 放射離子為，例如211Bi、212Bi、213則和214則，及212則係較佳的。合適之光子和電子放射離子為158Gd，其可自 157Gd由中子捕捉獲得。斤若根據本發明之藥劑係意在用於由RL·紐…等人⑶然第336卷，（1988)，787頁）所建議之變異型放射治療時，中央離子必顶衍生自Mossbauer同位素如，例如57^或15 ljgu。在根據本發明之治療劑之體内施藥中，後者可與合適之媒液如，例如血清或生理一般鹽溶液一起及與另一種蛋白質如，例如人血清白蛋白一起施用。在此例中，施用劑量依細胞障礙之類型、所用之金屬離子和攝像方式之類型而定。根據本發明之治療劑係腸外，較佳地靜脈内施用。放射治療劑用途之詳細係討論，例如於Rw. K〇zak等人 TIBTEC ’ 1986年 10 月，262。根據本發明之藥劑係極適合作為χ_射線顯影媒，特別地在電腦斷層攝影法（CT)，及特別強調地，無自含碘顯影媒已知之過敏性似之反應徵象可在生物化學—藥理研究中被私出。其係特別有價值的，因為在數字扣減技術之更高管電壓之邵位中之有利吸收性質。一般而1： ’根據本發明之藥劑經施劑量用為\_射線顯影士木’類似於例如美魏胺_(meglumine-)二乙醯胺三破苯甲酸鹽以0.1-5毫莫耳/公斤，較佳地〇 25-1毫莫耳/公斤之量。

O:\86\86597 DOC -46- 200306999 X-射線顯影媒用途之詳細係討論，例如於Barke，χ_射線顯影媒，G· Thieme，Leipzig (1970)和Ρ· Thurn，E Biicheler ,，診斷放射學之介紹”，G· Thieme，Sumgart，紐約（1977)。一般而言，其可能地合成新穎複合劑、金屬複合物和金屬複合鹽’其在診斷和治療醫藥上打開新的可能性。以下實施例係用於更詳細解釋本發明之目標：實施方式實施例1 a)雙[2-(苄氧基羰基胺基）乙基]胺 51·5克（5 00毫莫耳）二伸乙基三胺和139毫升（1莫耳）三乙胺經溶於二氯甲烷及在-20 °C下與在二氯甲烷之ι61克氰基甲酸芊酯（Fluka)混合及然後在室溫下攪拌過夜。在反應完成後，由蒸發之濃縮係在排液期間進行，殘逢在乙_中溶取’有機層以納〉谷液〉目洗及以硫酸納脫水。滤液與己烷混合，沉澱經濾出及乾燥。產量：163.4克（88%理論值）元素分析：理論值：C 64.67 Η 6.78 Ν 11.31 實測值·· C 64.58 Η 6.83 Ν 11.28 b)队队>^，^^’-六[2-(苄氧基羰基胺基）-乙基卜苯三甲酸三醯胺 13.27克（50毫莫耳）三苯甲酸三氯化物（Aldrich)和34·7毫升（250毫莫耳）三乙胺經溶於二甲基甲醯胺（DMF)及在0°C 下與在實施例la)中所述之65·0克（175毫莫耳）胺混合及在 -47-

O:\86\86597 DOC 200306999 室溫下攪拌過夜。溶液由蒸發在真空中濃縮及殘渣在矽膠上以乙酸乙酯層析。產量：39.4克（62%理論值）元素分析：理論值·· C 65.24 Η 5.95 Ν 9.92 實測值：C 65.54 Η 5.95 Ν 9.87 c) ，Νε -雙（Ν，Ν’-二苄氧基羰基離胺醯基）離胺基，經保護之”三-離胺酸” 3.6克（20毫莫耳）離胺酸氫氯鹽和6.95毫升（50毫莫耳）三乙胺經溶於〇14卩，與26.8克（50毫莫耳）>^，：^£-二芊氧基羰基離胺酸對硝基苯基目旨（Bachem)混合及在室溫下攪拌2 天。在反應完成後，其由蒸發在真空中濃縮，殘渣在乙酸乙酯中溶取及與稀鹽酸振盪。有機層以硫酸鈉脫水，溶劑由蒸發濃縮及殘渣以乙酸乙酯/乙醇在一步驟梯度中層析。產量：1〇_7克（57%理論值）元素分析：理論值：C 63.95 Η 6.65 Ν 8.95 實測值：C 63.63 Η 6.69 Ν 8.93 d) 基於N，N，N’，N’，N’’，N”-六[2-(三離胺醯基-胺基）-乙基]-苯三甲酸三醯胺之完全保護芊氧基羰基-24-多胺在實施例lb)中所述之1.27克（1毫莫耳）六苄氧基羰基胺經溶於冰醋酸及與在冰醋酸中攪拌之33%溴化氫混合。在 60分後，初期之沉澱以乙醚完成，產生之六胺-氫溴鹽以乙 O:\86\86597 DOC -48- 200306999 醚清洗，在真空中乾燥及用於下述之其後反應，而無進一步之純化。產量：0.95克（定量性）在實施例lc)中所述之7·〇克（75毫莫耳）經保護，，三_離胺 π、1.2克（7·5 φ莫耳）ΐ-羥基苯并三唑和2 4克（7·5毫莫耳）2-(1 Η-苯并二嗅小基四甲基鈾四氟硼酸鹽 (TBTU ’ Peboc有限公司’英國）經溶於DMF及揽拌15分。此 A液然後與5 · 1 6耄升（3 0耄莫耳）N-乙基二異丙基胺和與上述之0.95克（1¾莫耳）六胺-氫溴鹽，及其在室溫下攪拌過夜。在反應完成後，其由蒸發在真空中濃縮，及殘渣在矽膠上以乙酸乙酯/乙醇（2 : 1)層析。產量：4.55克（76%理論值）元素分析：理論值：C 64.35 Η 6.71 Ν 10.52 實測值：C 64.08 Η 6.57 Ν 10.29 e) 2-溴丙醯基甘胺酸苄基酯 55.9克（326.1耄莫耳）2-溴丙酸氯化物在〇。〇下逐滴加入 100克（2 96.4¾莫耳）甘胺酸芊基酯對甲苯績酸鹽和克 (326.1毫莫耳）三乙胺在400毫升二氯甲烷。溫度不允許超過 5°C。在添加完成後，其在0°C下攪拌1小時，然後在室溫下 2小時。加入500毫升冰水，及水層以1〇%水性鹽酸設在 2。有機層經分開，以300毫升5%蘇打水溶液和4〇〇毫升水各清洗一次。有機層在硫酸鎂中脫水及在真空中蒸發至乾 )固。殘）查自—兴丙基酸再結晶。 O:\86\86597 D0C -49- 200306999 產量：68.51克（75%理論值）無色結晶粉末少谷點·· 6 9 - 7 0 〇C 元素分析：理論值：C 46.76 Η 7.19 Ν 4.54 Br 25.92 實測值·· C 46.91 Η 7.28 Ν 4.45 Br 25.81 f) 1-[4、（爷氧基羧基）-1-甲基-2-氧-3-氮丁基]_1，4,7，1〇_四氮環十二燒 5 〇克（1 62 ·2毫莫耳）實施例1e)之標題化合物經加入溶於 600¾升氯仿之55.8克（324.4¾莫耳）1，4,7,1〇_四氮環十二燒及其在室溫下攪拌過夜。加入500毫升水，有機層經分開及在各例中以400毫升水清洗二次。有機層在硫酸鎂中脫水及在真芝中蒸發至乾〉固。殘;查在碎膠上層析（移動相：氯仿/ 甲醇/水性25%氨=10 : 5 : 1)。產量·· 40.0克[相對於le)所用的之63%理論值]微黃色枯性油。元素分析：理論值·· C 61.36 Η 8.50 Ν 17.89 實測值：C 61.54 Η 8.68 Ν 17.68 g) 10-[4-(苄氧基羰基）-1-甲基-2-氧-3-氮丁基]-1，4,7-三（第三丁氧基羰基甲基）-1，4,7，10-四氮環十二烷（溴化鈉複合物） 33克（169毫莫耳）溴乙酸·第三丁基酯經加入實施例if)之 20克（5 1.08毫莫耳）標題化合物及17.91(169毫莫耳）碳酸鈉在3 00毫升乙腈，及其在60t：下攪拌24小時。其經冷至0°C， O:\86\86597 DOC -50- 200306999 鹽經濾出及濾液經蒸發至乾凋。殘渣在矽膠上層析（移動相·乙酸乙酯/乙醇· 1 5 : 1)。含產物之區分由蒸發濃縮，及殘渣自二異丙基醚在結晶。產量·· 34·62克（81%理論值）無色結晶粉末熔點：116-117°C 元素分析：理論值：C 54.54 Η 7·59 N 8.37 Na 2.74 Br 9.56 實測值：C 54.70 Η 7.65 Ν 8.24 Na 2.60 Br 9.37 h) 10-(4-叛基-甲基-2-氧-3-氮丁基）-ΐ，4,7-三（第三丁氧基羰基甲基）-1，4,7,10-四氮環十二燒（溴化鈉複合物）實施例lg)之30克（3 5· 85毫莫耳）標題化合物經溶於5〇〇毫升異丙醇，及加入3克纪觸媒（10% pd/C)。其在室溫下氫化過夜。觸媒經濾掉，濾液在真空中蒸發至乾涸及自丙酮再結晶。產量·· 22.75克（85%理論值）無色結晶粉末熔點：225°C (分解）元素分析：理論值：C 49.86 Η 7.69 Ν 9.38 Na 3.07 Br 10.71 實測值：C 49.75 H 7.81 N 9.25 Na 2.94 Br 10.58 i) 基於N，N，N’，N’，N”，N”-六[2-(三離胺醯基胺基）-乙基]-苯二甲酸三醒胺之24 -體N-(5_D03A -基-4-氧·3 -鼠己ϊ盈基）串型聚醯胺、在實施例Id)中所述之6.0克（1毫莫耳）聚芊氧基羰基胺經溶於冰醋酸及與在冰醋酸中攪拌之33%溴化氫混合。在3小 O:\86\S6597 DOC -51 - 200306999 時後，初期之沉澱以乙醚完成，產生之24-胺-氫溴鹽以乙醚清洗及在真空中乾燥。在以上實施例lh)中所述之35.84克（48毫莫耳）之酸經溶於DMF，與7.35克（48毫莫耳）1-羥基苯并三唑，與15.41克（48 毫莫耳）TBTU(Peboc有限公司，英國）和與49.3毫升（288毫莫耳）N-乙基二異丙基胺混合，及其在室溫下攪拌20分。此溶液然後與上述之（1毫莫耳）24-胺-氫溴鹽混合，及其在室溫下攪拌4天。溶液由蒸發在真空中濃縮，剩餘之油在冰浴中冷卻及與三氟乙酸混合，在室溫下攪拌過夜及然後以乙醚沉澱。沉澱在真空中乾燥，在水中溶取，設在pH 7，YM 3 Amicon®-超過滤膜係用以除去低分子部分，及保留液最後經膜過濾及冷凍乾燥。產量：13.5克（83%理論值） H2〇含量（Karl-Fischer) : 6.2% 元素分析（相對於無水物質）：理論值：C 45.82 Η 6.09 Ν 15.07 Na 10.79 實測值·· C 45.56 Η 6.15 Ν 14.80 Na 10.52 *)〇〇3人=1，4,7-三（羧基甲基）-1，4,7，10_四氮環十二烷 k)基於N，N,N’,N’，N’’，N”-六[2-(三離胺醯基胺基）-乙基]-苯三甲酸三醯胺之N-(5-D03A-基-4-氧-3-氮己醯基）串型聚醯胺之24-體-Gd-複合物 O:\86\86597 DOC -52- 200306999

在以上實施例li)中所述之8.13克（0.5毫莫耳）複合劑酸在水中以稀鹽酸設在pH 3，與2.17克（6毫莫耳）Gd2〇3混合，在80°C下攪拌30分，在冷卻後設在pH 7及以YM 3 Amicon® 超過濾膜去鹽水。保留液最後膜過濾及冷凍乾燥。產量：8.89克（92.1%理論值） H2〇含量（Karl-Fischer) : 9.6% O:\86\86597 DOC -53 - 200306999

Gd測定（AAS) : 19.6% 元素分析（相對於無水物質）·· 理論值：C 40.26 Η 5.35 Ν 13.24 實測值：C 39.98 Η 5.51 Ν 13.41 實施例2

Gd 21.62 Gd 21.37 a) 2-溴丙醯基-冷-丙胺酸芊基酯 5 3.65克（3 13耄莫耳）2-溴丙酸氯化物在〇 t下逐滴加入 100克（285 *莫耳）/5 -丙胺酸苄基酯對甲苯磺酸鹽和31.67 克（3 13¾莫耳）三乙胺在4〇〇毫升二氯甲烷。溫度不允許超過 5 C。在添加完成後，其在〇它下揽拌1小時，然後在室溫下 2小時。加入5 〇〇毫升冰水，及水層以丨〇%水性鹽酸設在pH 2。有機層經分開，以3〇〇毫升5%水性鹽酸、3〇〇毫升5%蘇打水Ά液和4〇〇毫升水各清洗一次。有機層在硫酸鎂中脫水及在真空中蒸發至乾涸。殘逢自二異丙基鍵再結晶。產量·· 71.36克（78%理論值）無色結晶粉末元素分析：理論值：C 48.46 Η 7.51 Ν 4.35 Br 24.80 實測值：C 48.29 Η 7.65 Ν 4.25 Br 24.61 b) 苄氧基羰基）-l -甲基-2-氧-3-氮戊基]_1，4,7，1〇-四氮環十二烷 5 〇克（15 5.2毫莫耳）實施例2 a)之松越化合物經加入溶於 6〇〇毫升氯仿之53.32克（310毫莫耳彡1，4,7，10·四氮環十二烷，及其在室溫下攪拌過夜。加入500毫升水，有機層經分開，及其在各例中以400毫升水清洗二次。有機層在硫酸鎂 O:\86\86597 DOC -54- 200306999 中脫水及在真空中蒸發至乾涸。殘渣在矽膠上層析（移動相·氯仿/甲醇/水性25%氨：1〇/5 / !)。產i · 38.39克[相對於2a)所用的之61%理論值]淡黃色粘性油。元素分析：

理論值：C 62.20 Η 8.70 N 實測值：C 62.05 Η 8_81 N c) 1〇-[5-(苄氧基羰基）-1_甲基-2-氧-3-氮戊基]-1，4,7-三（第三丁氧基羰基甲基）-1，4,7，10-四氮環十二烷（溴化鈉複合物） 3 1.8克（163毫莫耳）溴乙酸第三丁基酯經加入2〇克（49.32 毫莫耳）實施例2b)之標題化合物和17.28克（163毫莫耳）碳酸鈉在300毫升乙腈，及其在60°C下攪拌24小時。其經冷至〇°C，鹽經滤掉及濾液經蒸發至乾凋。殘渣在矽膠上層析（移動相：乙酸乙酯/乙醇=10/1)。含產物之區分由蒸發濃縮，及殘渣自二異丙基醚在結晶。產量：3 1.89克（76%理論值）無色、結晶粉末元素分析：理論值：C 55.05 Η 7.70 Ν 8.23 Na 2.69 Br 9.40 實測值：C55.17 H 7.80 N8.10 Na 2.51 Br 9.30 d) l〇-[5-(羧基）-1-甲基-2-氧-3-氮戊基）-14,7-三（第三丁氧基羰基甲基）-1，4,7，1〇-四氮環十二烷（溴化鈉複合物） 30克（3 5.26毫莫耳）實施例2c)之標題化合物經溶於5〇〇毫升異丙醇，及加入3克鈀觸媒（10% Pd/C)。其在室溫下氯

O:\86\86597 DOC -55- 200306999 化過夜。觸媒經濾出，滤液在真空中蒸發至乾；固及自丙_ · 再結晶。產量：24.41克（91 %理論值）無色、結晶粉末元素分析：理論值：C 50.52 Η 7.82 Ν 9.21 Na 3.01 Br 10.52 實測值·· C 50.41 H 7.95 N 9.10 Na 2.91 Br 10.37 e)基於1^，队!^，^，’，^-六[2-(三離胺醯基胺基）-乙基]-苯二甲酸三酸胺之24體N-(6-D03A -基-5-氧-4 -氮庚醒基）_ 串型聚醯胺在實施例Id)中所述之6.0克（1毫莫耳）聚苄氧基羰基胺經溶於冰醋酸及與在冰醋酸中攪拌之33%溴化氫混合。在3小時後，初期之沉澱以乙醚完成，產生之24-胺-氫溴鹽以乙醚清洗及在真空中乾燥。在以上實施例2d)中所述之36.52克（48毫莫耳）之酸經溶於DMF，與7.35克（48毫莫耳）1-羥基苯并三唑，與15.41克（48 毫莫耳）丁6丁11(?613〇(：有限公司，英國）和與49.3毫升（288毫莫 | 耳）N-乙基二異丙基胺混合，及其在室溫下攪拌2〇分。此溶液然後與上述之（1毫莫耳）24-胺-氫溴鹽混合及其在室溫下攪拌4天。溶液由蒸發在真空中濃縮，剩餘之油在冰浴中冷卻和與三氟乙酸混合，在室溫下攪拌過夜及然後以乙醚沉殿。沉殿在真空中乾燥，在水中溶取，設在pH 7，YM 3 Amicon®-超過滤膜經用以除去低分子部分，及保留液最後經膜過濾及冷凍乾燥。產量：14·4克（85%理論值） O:\86\86597 DOC -56 - 200306999 H2〇含量（Kad-Fischer): 8.7% 元素分析（相對於無水物質）：理論值：C 46.82 Η 5.98 Ν 14.79 Na 10.59 實測值：C 47.04 Η 6.23 Ν 14.96 Na 10.26 f)基於队队>^，，1^，^^，，>^，-六[2-(三離胺醯基胺基）-乙基]-苯三甲酸三醯胺之N-(6-D03A-基-5-氧-4-氮庚醯基）串型聚醯胺之24-體-Gd-複合物在以上實施例2e)中所述之8.5克（0.5毫莫耳）複合劑酸在水中以稀鹽酸設在pH 3，與2.17克（6毫莫耳）Gd2〇3混合，在80°C下攪拌30分，在冷卻後設在pH7&#YM3Amicon® 超過濾膜去鹽水。保留液最後經膜過濾及冷凍乾燥。產量：8.50克（88%理論值） H2〇含量（Karl-Fischer) ·· 7.9%

Gd測定（AAS) : 19.4% 元素分析（相對於無水物質）：理論值：C 41.12 Η 5.52 N 12.99 Gd 21.21 實測值：C 40.86 Η 5.34 Ν 13.25 Gd 20.95 實施例3 a) n，n\雙（苄氧基羰基）_3_[羧基甲氧基乙醯基]_3_氮戊烷 _1，5,二胺在實施例la)中所述之37.14克（1〇〇毫莫耳）雙（苄氧基羰基胺基乙基）胺經溶於DMF，在冰浴中與174克（15〇毫莫耳）二乙醇酸酐（janssen Chimica)* 21毫升（15〇毫莫耳）三乙胺此口及然後在室溫下攪拌過夜。溶液由蒸發在真空中濃

O:\86\86597 DOC 200306999 縮’殘〉查在乙酸乙酯中溶取及與稀鹽酸振i。有機層以硫酸鈉脫水及在脫水劑過濾後，其由添加己烷結晶。產量：41.4克（85%理論值）元素分析：理論值：C 59.13 Η 6.00 Ν 8.62 實測值：C 58.99 Η 5.93 Ν 8.70 1^队>^，^，>^”-四{8-(苄氧基羰基胺基）-6-[2-(苄氧基羰基胺基乙基]-5-氧-3-氧辛醯基}環烯 345毫克（2毫莫耳）1，4,7，10-四氮環十二烷（環缔；Fluka) 與甲苯共沸蒸餾脫水。4.88克（10毫莫耳）N，N’-雙（苄氧基羰基）_3_[羧基甲氧基乙醯基]-3-氮戊烷-l，5-二胺[實施例3a)] 在四氫呋喃（THF)之溶液以及2.47克（10毫莫耳）2-乙氧基乙氧基I灰基_ 1，2-二氫p奎琳（EEDQ ; Fluka)在室溫下加入環晞在甲苯之冷卻溶液’及其經擾掉過夜。在反應完成後，產物由添加己烷沉澱，自溶劑傾倒及自THF/己烷和然後自THF/甲苯再沉殿一次。在真空中乾燥後，得到2_78克 (68%理論值）之淡黃固體。元素分析：理論值：C 60.93 Η 6.29 Ν 10.93 實測值：C 60.68 Η 6.40 Ν 10.97 c)基於32-胺與自ν，Ν’，Νπ，Ν’"_四{8-(爷氧基羰基胺基[2-(辛氧基羰基胺基）_乙基]-5-氧-3-氧辛驗基}環缔，Νε -雙（離胺醯基）離胺酸（”三-離胺酸）縮合之完全保護苄氧基羰基-32-多胺 O:\86\86597 DOC -58- 200306999 在實施例3b)中所述之2.05克（1毫莫耳）八苄氧基羰基胺經溶於冰醋酸及與在冰醋酸中攪拌之33%溴化氫混合。在 90分後’初期之沉殿以乙醚冗成，產生之八_胺_氫溴鹽以乙醚清洗，在真空中乾燥及用於下述之其後反應而無進一步之純化。產量：1_6克（定量性）在實施例lc)中所述之9.4克（10毫莫耳）經保護，，三_離胺酸、1.5克（10¾莫耳）1_喪基冬并三η坐和3.2克（1〇毫莫耳）2-(1Η-尽并二嗤-1-基）-1，1，3,3-四甲基麵四氟硼酸鹽 (TBTU ; Peboc有限公司，英國）經溶於DMF及攪拌15分。此溶液然後與5 · 16毫升（3 0毫莫耳）N-乙基二異丙基胺和與上述之1.6克（1¾莫耳）八胺-氫溴鹽混合，及其在室溫下攪掉過夜。在反應完成後，其由蒸發在真空中濃縮，及殘逢在矽膠上以二氯甲烷/甲醇（10 : 1)層析。產量：6.0克（72%理論值）元素分析·· 理論值·· C 63.32 Η 6.76 Ν 10.74 實測值·· C 62.98 Η 6.91 Ν 10.43 d)基於以上實施例3c)中所述之32體胺之32體N-(5_D03A-基-4-氧-3 -氮己驢基）串型聚驢胺）在實施例3c)中所述之8.35克（1毫莫耳）32體苄氧基羰基胺經溶於冰醋酸及與在冰醋酸中攪拌之33%溴化氫混合。在3小時後，初期之沉澱以乙醚完成，產生之32-胺-氫溴鹽以乙醚清洗及在真空中乾燥。 O:\86\86597 D0C -59- 200306999 在貫施例lh)中所述之47·8克（64毫莫耳）之酸經溶於 DMF，與9.8克（64毫莫耳）1-羥基苯并三唑，與2〇 5克（64毫莫耳）TBTU(Peboc有限公司，英國）和與65.7毫升（384毫莫耳）N-乙基二異丙基胺混合，及其在室溫下攪掉2〇分。此溶液然後與上述之（1毫莫耳）32-胺-氫溴鹽混合及在室溫下攪拌4天。溶液由蒸發在真2中濃縮，剩餘之油在冰浴中冷卻及與三氟乙酸混合，在室溫下攪拌過夜及然後以乙醚沉殿。沉殿在真空中乾燥，在水中溶取，設在pH 7，YM 3 Amicon®-超過濾膜經用以除去低分子部分，及保留液最後經膜過濾及冷凍乾燥。產量：17.2克（76.4%理論值） H2〇含量（Karl-Fischer) : 7.6% 元素分析（相對於無水物質）· 理論值：C 45.73 Η 6.12 Ν 15.08 Na 10.61 實測值：C 45.89 Η 6.30 Ν 14.84 Na 10.31 e)基於在實施例3c)中所述之32體胺之N-(5-D〇3A-基-4-氧-3-氮己醯基）串型聚醯胺之32體-Gd-複合物在以上實施例3d)中所述之1〇·4克（0.5毫莫耳）複合劑酸在水中以稀鹽酸設在pH 3，與2·89克（8毫莫耳）Gd2〇3混合，在80°C下攪拌30分，在冷卻後設在PH7及以YM3 Amicon® 超過濾膜去鹽水。保留液最後經膜過濾和冷凍乾燥。產量：12.1克（91.1%理論值） H2〇含量（Karl-Fischer) :

Gd測定（AAS) : 18.6% O:\86\86597 DOC -60- 200306999 元素分析（相對於無水物質）·· 理論值·· C 40.26 η 5.39 N 13.28 Gd 21.30 實測值：C 40.10 η 5·21 N 13.04 Gd 21.03 鏡衩合物以Yb2(C〇3)3類似地獲得：元素分析（相對於無水物質）：理論值：C 39.42 Η 5·28 N 13.00 Yd 22·94 實測值：C 39·29 Η 5·40 Ν 12.81 Yd 22.65 實施例4 a) 六伸乙基二醇單甲基醚對甲苯磺酸酯 14·3克（75毫莫耳）對甲苯磺酸氯化物分批在〇。〇下加入2〇克（67·49毫莫耳）六伸乙基二醇單甲基醚和759克（75毫莫耳）三乙胺在200毫升氯仿，及其在此溫度下然後經攪拌4小時。其在真空中蒸發至乾凋，及殘渣在矽膠上層析（移動相··氯仿/甲醇=5/1)。產量·· 27·67克（91%理論值）層狀、玻璃狀固體元素分析：理論值：C 53.32 Η 7.61 S 7.12 實驗值：C 53.15 Η 7.70 S 7.03 b) 卜苄氧基-5-(苄氧基羰基）-2-氯-3-氧-4-氮戊烷 76克（326.1毫莫耳）2-氯-3-(苄氧基）丙酸氯化物（根據 Inorg· Chem. 31 卷；2422，1992 製備）在〇°C 下逐滴加入 100 克（296.4毫莫耳）甘胺酸芊基酯對甲苯磺酸鹽和33.〇克 (3 26.1毫莫耳）三乙胺在400毫升二氯甲烷，及其在此溫度攪拌2小時。加入500毫升冰水，及水層以10%水性鹽酸設在 O:\86\86597 DOC -61 - 200306999 pH 2。有機層經分開，以300毫升5%水性鹽酸、goo毫升5〇/0 蘇打水溶液和400毫升水各清洗一次。有機層在硫酸鎂中脫水及在真空中蒸發至乾涸。殘渣在矽膠上層析（移動溶基·· 二氯甲烷/己烷/丙酮= 15/5/ 1)。產量·· 75.07克（70%理論值）淡黃色粘性油元素分析：理論值：C 63.07 Η 5.57 Ν 3.87 Cl 9.80 實測值·· C 63.17 Η 5.65 Ν 3.75 Cl 9.63

c) 1-[4-(苄氧基羰基）(芊氧基甲基）-2_氧_3-氮基]_1，4,7,1〇_四氮環十二燒 70克（193.5毫莫耳）實施例4b)之標題化合物和1M克 (64.5毫莫耳）ι，4,7，1〇-四氮環十二烷經溶於7〇毫升二甲基甲醯胺及在5(TC下攪拌2天。其在真空中蒸發至乾涸，殘渣在700見升水中取及以250晕升氯仿各萃取二次。有機層在硫酸鎂中脫水及在真空中蒸發至乾涸。殘渣在矽膠上層析（移動落劑：氯仿/甲醇/250/〇水性氨=1〇/5/1)。產！ · 13·16克（相對於環烯之41%理論值）粘性無色油元素分析：理淪值：C 65.17 Η 7.90 ΝΙΚΗ 貫測值：C 65.24 Η 7.77 N U.18 d) 1〇-[4·(卞氧基羧基）]_(苄氧基甲基）-2-氧-3_氮丁基]_1，4,7_二（第三丁氧基羰基甲基）_1，4,7，1〇_四氮環十一坑（溴化納複合物） 16.81克（86.2笔莫耳）溴乙酸第三丁基酯經加入13克

O:\S6\86597 DOC -62- 200306999 (26· 12毫莫耳）實施例4c)之標題化合物和9.14克（86.2¾莫耳）碳酸鈉在200毫升乙腈，及其在60°C下攪拌24小時。其經冷至0°C，鹽經滤出，及濾液經蒸發至乾涸。殘渣在矽膠上層析（移動溶劑：乙酸乙酯/乙醇= 15/1)。產量：19_46克（79%理論值）蠟狀固體元素分析：理論值：C 57.32 Η 7.38 Ν 7.43 Na 2.43 Br 8.47 實測值：C 57.22 H 7.51 N 7.27 Na 2.33 Br 8.29 e) 10-[4-羧基_2_氧-1-羥基甲基_3_氮丁基）_i，4,7-三（第三丁氧基黢基甲基）-1，4,7,10-四氮環十二燒（溴化鈉複合物） 3克麵觸媒（10% Pd/ C)經加入I9克（2〇· 15毫莫耳）實施例 4d)之標題化合物在300毫升異丙醇及在室溫下氫化過夜。觸媒經濾出，濾液在真空中蒸發至乾凋，及殘渣自丙酮再結晶 ° 產量·· 13 · 0 6克（8 5 %理論值）無色、結晶粉末元素分析：理論值：C48.82 H7.53 N9.18 Na3.00 Br 10.49 實測值：C48.71 Η 7.68 Ν 9.03 Na 2.81 Br 10.23 f) 1〇-[4-(苄氧基羰基）-1-(羥基甲基）_2_氧_3-氮丁基）-1，4,7-二（弟二丁氧基致基甲基）_1，4,7，1〇_四氮環十二烷 3·42克（2〇毫莫耳）羊基溴經加入I3克（丨入⑽毫莫耳）實施例4e)之標題化合物和6· 11克（1 8.75耄莫耳）無水碳酸铯在7〇 O:\86\86597 DOC -63 - 200306999 毫升二甲基甲縫胺’及其在50°C下攪拌過夜。其經冷至〇 °C，及加入700毫升水。然後’其以300亳升二氯甲虎各萃取二次。合併之有機層以水清洗二次，在硫酸鍰中脫水及在真空中蒸發至乾酒。殘逢在石夕膠上層析（移動溶劑：乙酸乙酯/乙醇）。產量：9.97克（78%理論值）無色、粘性油元素分析：理論值：C 60.86 Η 8.47 Ν 9.34 實測值：C 60.95 Η 8.61 Ν 9.21 g) 1〇_[4_(苄氧基羰基）-1-(2,5,8，11，14，17,20-七氧二十一縫基）-2-氧-3-氮丁基）-1，4,7-三（第三丁氧基羰基甲基）-1，4,7，10-四氮環十二烷 9.7克（12.93毫莫耳）實施例4f)之標題化合物經溶於5〇毫升THF及在-10°C下加入0.43克（14.22毫莫耳）氫化鈉（80%在石蠟）。其在〇°C下攪拌30分。然後，加入11.65克（25.86毫莫耳）實施例4a)之標題化合物和3.46克（25.86毫莫耳）蛾化鋰。其在室溫下攪拌24小時。小心加入3毫升水及然後蒸發至乾涸。殘渣在矽膠上層析（移動溶劑：氯仿/甲醇=1 〇 : 1)。產量：12.1克（91%理論值）玻璃狀固體元素分析：理論值：C 59.57 Η 8.72 Ν 6.81 實測值：C 59.65 Η 8.91 Ν 6.62 h) 10-[1_(2-8，11，14，17,20-七氧二十一醯基）-2-氧-3-氮 O:\S6\86597 DOC -64 - 200306999 -4-(羧基）丁基]-1，4,7-三（第三丁氧基羰基甲基）-1，4,7，10-四氮環十二烷 12克（11.67毫莫耳）實施例4g)之標題化合物經溶於300毫升異丙醇及加入2克鈀觸媒（10% Pd/C)。其在室溫下氫化過夜。觸媒經遽出，及滤液經蒸發至乾涸。殘逢自丙酮/ 二異丙基醚再結晶。產量：10.18克（93%理論值）蠟狀固體元素分析：理論值·· C 56.33 Η 8.92 Ν 7.46 實測值：C 56.20 Η 9.03 Ν 7.35 i)基於队队1^，>1’，1^”，1^，_六[2-(三離胺醯基胺基）-乙基]-苯三甲酸三醯胺之N-(5-D03A-基-4-氧-3-氮 -7，10，13，16，19,22,25 -七氧二十六醯基）串型聚醯胺之 24-體Gd複合物 6·〇克（1毫莫耳）在實施例id)中所述之24體苄氧基羧基胺經溶於冰醋酸及與在冰醋酸中攪拌之33%溴化氫混合。在3 小時後’初期之沉澱以乙醚完成，產生之24胺氫溴鹽以乙酸清洗及在真空中乾燥。在以上實施例411)中所述之45.〇3 克（48毫莫耳）酸經溶於DMF，與7 35克（48毫莫耳）丨_羥基苯并三嗤’與15.41克（48毫莫耳）TBTU(Peboc有限公司，英國和與49.3毫升（288毫莫耳）小乙基二異丙基胺混合及在室溫下攪拌20分。此溶液然後與上述之（1毫莫耳）24•胺氫溴鹽混口及在1溫下攪拌4天，溶液由蒸發在真空中濃縮，剩餘之油在冰浴中冷卻及與三氟乙酸混合，在室溫下攪拌過夜及

O:\86\86597 DOC 200306999 然後以乙酸沉殿。沉殿在真芝中乾燥，在水中溶取，以稀鹽酸設在pH 3，與8.70克（24毫莫耳）Gd2〇3混合，在8〇。〇下攪拌4小時，在冷卻後設在pH 7，及ym 3 Amicon⑧超過濾膜經用以除去低分子部分，及保留液最後經膜過濾、和冷柬乾燥。產量：19.6克（73.3%理論值） H2〇含量（Karl-Fischer) : 8.3%

Gd測定（AAS) : 14.0〇/〇元素分析（相對於無水物質）：理論值：C 43.94 Η 6.38 Ν 9.43 Gd 15.39 實測值：C 44.27 Η 6.22 Ν 9.29 Gd 15.09 實施例5 a) 1，7-雙（三氟乙醯基）-l，4,7-三氮庚烷 113.3克（790毫莫耳）三氟乙酸乙基酯在80它下和在氮氣下逐滴加入包括41.14克（390¾吴耳）1，4,7 -三氮庚燒在350 毫升四氫呋喃之溶液。其允許在室溫下攪拌過夜，由蒸發在真空中濃縮。剩餘之油自己烷結晶。產量：115克（99.9%理論值）熔點：68-70°C 7C素分析· 理論值：C 32.55 Η 3.76 F 38.62 Ν 14.24 實測值：C 32.63 Η 3.75 F 38.38 Ν 14.19 b) -雙（三氟乙驗基）-心+氧基数基-1，4,7-三氮庚燒在實施例5a)下產生之14.75克（50毫莫耳）三氟乙醯基化〇：\86\86597 D〇C -66- 200306999 合物以及8.3毫升（60毫莫耳）三乙胺經溶於12〇毫升二氯甲烷及冷至0。(：。在攪拌下，溶於2〇毫升二氯甲烷之7·5毫升（53 毫莫耳）氯甲故+ S旨（97%)現逐滴加入。其允許在室溫下攪掉過夜，鹽以蒸餾水萃取，二氯甲烷溶液在硫酸鈉中脫水，在真空中蒸發至乾涸，及殘渣自乙醚/己烷結晶。產量：18.40克（85.7%理論值）

熔點·· 131-132°C 元素分析：理論值：C 44.76 Η 3.99 F 26.55 Ν 9.79 實測值：C 44.87 Η 4.03 F 26.62 Ν 9.61 c) 3,9-乂（第二丁氧基 >灰基甲基爷氧基窥基三氮十 ^元—fei. 一*弟二丁基酉旨在實施例5b)下產生之4.29克（10毫莫耳）三氟乙醯基衍生物經溶於30毫升乙醇及與800毫克（2〇毫莫耳）氫氧化鈉溶液在10毫升蒸餾水混合。其在室溫下攪拌3小時，在真空中在 40°C浴溫下蒸發至乾涸，殘留之水由與異丙醇之共沸蒸餾除去及在30毫升二甲基甲醯胺中溶取。其中然後加入6.9克 (50毫莫耳）碳酸鉀以及9·7克（50毫莫耳）溴乙酸第三丁基酯，及4_苄氧基羰基4,4,7-三氮庚烷在室溫下烷化過夜。二甲基甲醯胺然後在油泵真空中抽掉，殘渣分散於水和二氯甲烷間，有機層在硫酸鈉中脫水，在真空中蒸發至乾涸，及殘渣由層析法在矽膠上純化。標題化合物以乙酸乙酯/ 己烷溶析。其以泡沫獲得。產量·· 6.49克（93.6%理論值） O:\86\86597 DOC -67- 200306999 元素分析：理論值：C 62.32 Η 8.57 Ν 6.06 實測值：C 62.41 Η 8.66 Ν 6.01 d) 3,9-雙（第三丁氧基羰基甲基）-3,6,9-三氮十一烷二羧酸二第三丁基酯在實施例5c)下產生之3.5克（5毫莫耳）化合物經溶於1〇〇 ΐ升乙醇，與200毫克怕爾曼氏（pearlman’s)觸媒（pd 20°/〇在活化竣上）混合及氫化直至提取計算量之氫。觸媒經抽氣除去及在真空中蒸發至乾凋。標題化合物以白色泡沫獲得。產量：2.80克（99.9%理論值）元素分析：理論值：C 60.08 Η 9.54 Ν 7.51 實測值：C 60.02 Η 9.62 Ν 7.56 6)3,9-雙（第三丁氧基羰基甲基）_6_[1_(乙氧基羰基）乙基]-3,6,9-三氮十一烷二酸二第三丁基酯在貫施例5d)下產生之5.60克（1〇毫莫耳）胺基化合物經溶於30¾升二甲基甲醯胺。其中然後在室溫下加入1.66克（12 毫莫耳）碳酸鉀以及2.17克（12毫莫耳）2-溴丙酸乙基酯，及其經攪拌過夜。其然後倒在冰水中，以乙酸乙酯萃取，有機溶液在硫酸鈉中脫水，在真空中蒸發至乾涸，及標題化 a物由層析法在矽膠上獲得。乙酸乙酯/己烷之混合液經作為落析液。產量：4.18克（63.4%理論值）元素分析：

O:\86\86597 DOC -68- 200306999 理論值：C 60.07 Η 9.32 Ν 6.37 實測值：C 60.18 Η 9.40 Ν 6.31 f) 3,9-雙（第三丁氧基羰基甲基(羧基）乙基] 三氮十一烷二酸二第三丁基酯在實施例5e)下產生之6.60克（10毫莫耳）化合物經溶於％毫升乙醇。其中然後加入400毫克（1〇毫莫耳）氫氧化鈉在$ 毫升蒸餾水之溶液及在5(TC下攪拌3小時。根據薄層層析圖，色化係定量性的。其在真空中蒸發至乾涸，少量之水以乙醇共蒸餾除去，及殘渣在4〇t：下在真空中乾燥。標題化合物以白色粉末獲得。剩餘之白色殘渣經溶於8〇毫升濕乙醇（9· 1)及與授拌之535¾克（10¾莫耳）氯化銨在ι〇毫升蒸餾水之溶液混合。其在真空中蒸發至乾涸，可溶性部分在丁醇中取及在真空中再蒸發至乾酒。殘丨查以甲苯萃取。有機溶液在真空中蒸發至乾涸，及標題化合物以泡沫獲得。產量：5.35克（84.7%理論值）元素分析：理論值：C 58.93 Η 9.09 Ν 6.65 實測值·· C 59.01 Η 9.16 Ν 6.60 8)基於队队>^’，>1’，>^，>1"-六[2-(三離胺醯基胺基）乙基]苯三甲酸三醯胺，鈉鹽之24體Ν_{Ν，Ν-雙[2-(Ν，Ν-雙（羧基甲基））胺基乙基]丙胺醯基}串型聚驢胺在實施例Id)中所述之6.0克（1毫莫耳）聚芊氧基羰基胺經溶於冰醋酸和與在冰醋酸中攪拌之33%溴化氫混合。在3小 O:\86\86597 DOC -69- 200306999 時後，初期之沉澱以乙醚完成，產生之24胺氫溴鹽以乙醚清洗及在真空中乾燥。在以上實施例5f)中所述之3〇33克（48毫莫耳）酸經溶於 DMF，與7.35克（48毫莫耳}1_羥基苯并三唑，與15.41克（48 笔莫耳）丁81：1；(?613〇(：有限公司，英國）和與49.3毫升（288毫莫耳）N-乙基二異丙基胺混合，及其在室溫下攪拌2〇分。此溶液然後與上述之（1毫莫耳）24-胺氫溴鹽混合，及其在室溫下攪拌4天。溶液由蒸發在真空中濃縮，剩餘之油在冰浴中冷卻及與三氟乙酸混合，在室溫下攪拌過夜及然後以乙醚沉殿。沉殿在真空中乾燥，在水中溶取，設在pH 7，YM 3 Amicon⑧超過漉膜經用以除去低分子部分，及保留液最後經膜過濾和冷凍乾燥。產量：11.0克（86.3%理論值） H2〇含量（Karl-Fischer): 8.2〇/〇元素分析（相對於無水物質）：理論值：C 42.87 Η 5.41 Ν 11.96 Na 12.08 實測值：C 42.78 Η 5.66 Ν 12.11 Na 11.89 h)基於N，N，Nf，Nf，Nn，Nn-六[2-(三離胺醯基胺基）-乙基]-苯三甲酸三醯胺，鈉鹽之N-{N，N-雙[2-(N，N-雙（羧基甲基）-胺基乙基]-丙胺醯基}串型聚醯胺之24-體Gd-複合物）在以上實施例5g)中所述之8.13克（0.5毫莫耳）複合劑酸在水中以稀鹽酸設在pH 3，與2.17克（6毫莫耳）Gd2〇3混合，在80°C下攪拌30分，在冷卻後設在pH 7及以YM 3 Amicon⑧ O:\86\86597 DOC -70- 200306999 超過濾膜去鹽水。保留液最後膜過濾及冷凍乾燥。產量：8.0克（90.5%理論值） H2〇含量（Karl-Fischer) : 7.5%

Gd測定（AAS) : 21.0% 元素分析（相對於無水物質）·· 理論值：C 35.93 Η 4.38 Ν 10.03 〇d η.

Na 3.38 實測值·· C 35.71 H 4.65 N 9.88 Gd 22.84 Na 3 5〇實施例6 a) 3,9-雙（第三-丁氧基羰基甲基苄氧基羰基甲夷 -3，6,9-三氮十一烷二酸第三丁基酯在實施例5d)下產生之5.60克（10毫莫耳）胺基化合物經溶於30毫升二甲基甲醯胺。其中加入166克（12毫莫耳）後酸却以及2.58克（12毫莫耳）溴乙酸苄基酯及攪拌過夜。其然後倒入冰水，以乙酸乙酯萃取，有機溶液在硫酸鈉中脫水，在真芝中瘵發至乾涸及標題化合物由層析法在矽膠上獲得。乙酸乙酯/己垸之混合液係作為溶析液。產量·· 6.32克（89.3%理論值）元素分析：理論值：C 64.65 Η 9.00 Ν 5.95 實測值·· C 64.62 Η 9.07 Ν 5.90 b) 3,9-雙（第三-丁氧基羰基甲基）_6_羧基甲基_3,6,9_三氮十一烷二酸二第三丁基酯在6 a)下產生之7.08克（10¾莫耳）苄基酯經溶於毫升 O:\86\86597 DOC -71 - 200306999 乙醇和與0.4克帕爾曼氏觸媒（Pd 20%，C)混合。其經氫化直至提取224毫升氫，觸媒經抽氣除去，以乙醇再清洗及溶液在真空中蒸發至乾涸。產物以泡沫獲得，其自乙醚/己燒結晶 ° 產量：6·87克（97.3%理論值）

熔點：73-75°C 元素分析：理論值：C 57·85 Η 9.00 Ν 5.95 實測值·· C 57.91 Η 9.11 Ν 6.01 c) 基於在實施例3c)中所述之32-體胺之32-體Ν-{Ν，Ν-雙 [2-(队1雙（羧基甲基）)-胺基乙基]-甘胺醯基}串型聚醯胺，納鹽在實施例3c)中所述之8.35克（1毫莫耳）32-體-苄氧基羰基胺經溶於冰醋酸及與在冰醋酸中攪拌之33%溴化氫混合。在3小時後，初期之沉澱以乙醚完成，產生之32-胺氫溴鹽以乙醚清洗及在真空中乾燥。在以上實施例6b)中所述之39.5克（64毫莫耳）酸經溶於 DMF，與9.8克（64毫莫耳）1-羥基苯并三唑，與20.5克（64毫莫耳）丁8丁11(?613〇^有限公司，英國）和與65.7毫升（384毫莫耳）N-乙基二異丙基胺混合，及其在室溫下攪拌20分。此溶液然後與上述之（1毫莫耳）32-胺氫溴鹽混合，及其在室溫下攪拌4天。溶液由蒸發在真空中濃縮，剩餘之油在冰浴中冷卻及與三氟乙酸混合，在室溫下攪拌過夜及然後以乙醚沉澱。沉澱在真空中乾燥，在水中溶取，設在pH 7，YM 3 O:\86\86597 DOC -72- 200306999

Amicon®超過濾膜經用以除去低分子部分，及保留液最後 . 經膜過濾和冷凍乾燥。產量：15.7克（78.6%理論值） H2〇含量（Karl-Fischer) : 9·0〇/〇元素分析（相對於無水物質）·· 理論值·· C 41.77 Η 5.24 Ν 12.33 Na 12.14 實測值：C 41_49 Η 5.36 Ν 12.49 Na 11.93 d)基於在實施例3c)中所述之32-體胺之N-{N，N-雙 | [2-(N，N-雙（叛基甲基）-胺基乙基]-甘胺酿基}-串型聚酉盈胺之32_體Gd-複合物，鈉鹽在以上實施例6c)中所述之1〇.〇克（0.5毫莫耳）複合劑酸在水中以稀鹽酸設在卩113，與2.89克（8毫莫耳）〇(12〇3，在8〇 °C下攪拌30分，在冷卻後設在pH 7及以YM 3 Amicon®超過濾膜去鹽水。保留液最後經膜過濾和冷凍乾燥。產量：10·9克（90.9%理論值） Η2〇含量（Karl-Fische〇 : 9.5% ^

Gd測定（AAS) : 20.9% 元素分析（相對於無水物質）·· 理論值：C 34·98 Η 4.24 N 10.33 Gd 23.19 Na 3.39 實測值：C 35·20 Η 4·08 Ν 10.46 Gd 22.89 Na 3.60 細胞外顯影媒之體内比較之實施例在實施例lk)中所述之化合物作為鬱血劑之合適性係示於以下之試驗。作為試驗動物，使用5隻雄（Schering-SPF)大鼠，其為300 O:\86\86S97 DOC -73 - 200306999 -350克重。在試驗前，腹部經開啟，腸經移開及然後兩側之腎血管（動脈+靜脈）係經以外科針之後腹膜連結。然後，腹穴再堅密。每隻動物〇·3毫升（分別5〇毫莫耳/升）之以下顯影媒然後經靜脈施用：各丨份之實施例lk)之化合物，下稱化合物！和10-(1_羥基甲基_2,3·二羥基丙基）_丨，4,7-三（羧基甲基）1，4,7，10-四氮環十二燒之混合物，其燒類似於歐洲專利申請案第EP 448 191之指導產生，下稱化合物2。血樣品以導管在一般頸動脈在以下之時間取樣··注射後15、3〇、 45、60、90秒、3、5、1〇、15分。在所得之血樣品中，釓 (Gd)和㈣Dy)之濃度係在各例中以平行方式藉原子放射分光儀（ICP-AES)之助測定。化合物i (Gd)和化合物以^^，比較物質）留在血空間之注射顯影媒之部分可在相同之動物由不同標記比較。因為腎排泌係不可能的，所以血濃之降低可僅歸因於在血空間之分体和在間質組織之擴散。

Ini .化合物1在間質之擴散在與細胞外顯影媒化合物2 之比較下，係可觀地緩慢（見圖丨）。細胞外顯影媒（化合物2)快速擴散至體内間質空間，因此早在注射後3-5分時達到平衡（由固定之血濃度展現）。相對於此不僅持、、’貞更鬲之血“度以串型複合物（化合物1)測得 (參比於更小體積之分佈），此外在丨5分之整個測定時段内無平衡達成（參比於僅極緩慢擴散至間質組織）。此意指化合物 1表現為鬱血顯影媒。在兔子中MR血管攝影法之實例在實施例lk下引用之化合物係在大兔（CH. R. Kisstegg, O:\86\S6597 DOC -74- 200306999 > 4公斤體重）在MR血管攝影法實驗中研究（全身MRT系統西門斯（Siemens)影像，1.5 tesla， FISP 3D ; TR : 400 ms ; TF 15 ms ;跳動角：45° ;冠狀）。在預顯影相片（見相片）中，在極差顯影中（此些血管對背景之訊號強度），僅1至2個主要的血管係可見（例如腹部動脈）。在實施例lk中所述之50微莫耳Gd/公斤體重之化合物之靜脈施用後，可見明顯增加之顯影（血管之SI/背景之SI) 及多種次要之血管和毛細管（例如股動和靜脈，腸尾動和靜脈，腎動和靜脈，次腎動和靜脈等），其在顯影媒之施用前並未檢出。

O:\86\86597 DOC -75- 200306999 在天竺鼠之淋巴結蓄積之實施例在實施mk下引用之根據本發明之化合物係竺鼠（完全弗⑽德氏附屬物；在各例中在右和左上和天中ο·ι毫升肌肉注射；在測試物質之施用前2週）中在下肢藥（顺莫耳釓/公斤體重，後爪皮下）後财至μ小時^施究，以測定其在3個連續淋巴結點（腿彎部、“部: 部）中之淋巴結蓄積。在此例中，得到下列之 ^ ICP-AES之助之測定）：、’畜％藉淋巴結除去之時間注射後30分注射後90分_ 注射後4小時注射後24小時腿彎部 921微莫耳/升 20.1% 織] 鼠縘部 659微莫耳/升 14.4% 176微莫耳/升 3.9% 62微莫耳/升 1.4% 387微莫耳/升 8.5% 120微莫耳/升 2.6% 79微莫耳/升 1.7% 13微莫耳/ 0.3% 腸骨部 215微莫耳/升 4.7% 1.5% 47微莫耳/升 1.0% 28微莫耳/升 0.6% 比值 10 ： 4.2 ： 2.3 10 : 1.8 ： 1〇 1〇 : 4.5 ： 2.7 1〇 : 2.1 ： 4.5 O:\86\86597 DOC -76- 200306999 1.實例lk之IR光譜該IR光譜係記錄於NICOLET 20 SX，所觀察到的光譜範圍為400-4000 公分-1。樣本量為1.52毫克之KBr沈澱塊。光譜鑑定編號為3021/98 4000.0 0.0, 25.0 丄 -CC-CI 0/OT 75.f CJ1P?, 380.0 200P0 AZ220007」D 3021/98

1500.0

— 0 5113

O:\B6\86597 DOC -77- 200306999 選擇值：波長編號[公分1 基團標定 3408 ____—1~~----— N-H -=~___ 醯胺及胺基甲酸酯之伸展 2864 脂肪族烴之伸展 1615 C-〇 —------ _ 酉盛胺’叛化物及胺基甲酸酷之伸展 1384 c-0 --—----- 羧化物之伸展 1086 心0 -------- 胺基甲酸酯之伸展以上數值係來自光顧。由於模綱相關性，其他訊號尚未標定。用於上述貫驗之>»物予以進行乾燥實驗（⑽。c，丨小時）。此—麟並未引起光譜之改變。 2. ESI質譜 ESI1質譜係以多達85000道耳吞之掃描範圍測量於Micr〇mass，

Platform-LCZ。C585H927Gd24N1650213 (分子量 17453.5 公克莫耳-1)之準分子離子([M+H]+)係於m/z 17454測得。 17200

DARKOW/RAee ^ ACWH20 1Π AWeiSfiNSR. 37^13 15 π MO) ME |EvO.H12] (Gt.2 000 1SW 30W 2.00 Ln〇,Ri〇)

1〇0"J lk之ESI質譜電灑游離法 O:\86\86597 DOC -78- 200306999 3·實例Id之IR光譜

86/zco习 alCNozozcvlzv —oloCN —009丨 o.sz :1% -ooot εο/ι,ooos oootH ooosr-ooooz οοοοε 0000 寸 . 1 · · · . · I . . . . . . I \

O:\86\86597 DOC 79- 200306999 4.實例Id之MALDI TOF質譜質譜（MALDI TOF1，THAC2丙酮之基質）係以多達85000遒耳呑之掃插範圍測量於 Fisons TOFSPEC。C32iH3 4 5"N45〇69 (分子量 5991.76 公克莫耳力之準分子離子（[M+Na]+)於m/z 60113測得。在m/z 6011之訊號之較高質譜斜率之兩側部分可能代表[M+K]+。 TOPSPEC LDI» Paivns (ftgp Ρ3βΤβ*ι^220702 PETROV T1 SMO(1.11) A〇qc2l-OCT.tS9e 14:59:50 o(aho<Aa f^PUCNumbeX THAC/AGSTON i avereg»d 2t. Laser CetR.TRY^lOCT» Energy 3:140 · 210

5·實例Id之1H-NMR光譜實驗係於以下條件中進行：

儀器 Bruker AMX 400 溶劑_ DMSO-d6 光譜鑑定編號實驗，頻率 - _丨_ 1 r ^ 220702 ΕΧΡΝΟ 701 ID H-NMR, 400 MHz AMX400 DMSO-d6 220702 ΕΧΡΝΟ 702 ID C-NMR, 100 MHz，BB O:\86\86597 DOC -80- 1 基質輔助雷射解吸游離飛行時間 2 2、4、6·三經苯乙酉同 3 注意：所觀察之離子之質量計算，純的同位素之質量必須納入計算： 4 12C : 12 〇〇〇〇,巾.1 〇〇78, 14N M 0031，16〇 : 15 9949, Na · 22 9898 用於計算 C321H399N45〇69 5 之最多離子之單同位素質量為5987 90公克莫耳.1，（[M+Na]+則為6010 89公克莫耳_1) 200306999 ^-NMR光譜係關於内部TMS (設定於零），13C-NMR光譜係關於溶劑七態之中心線（設定於39.70ppm)。用於所有實驗之樣本量為0.75毫升溶劑之49.9毫克。光譜係於353K(80°C)進行測量。

DMSO-d6 化學位移 δ [ppm] 1.15-1.46 相對光度 [nH] 72 多重性J [Hz] m 標定 H-8，H-9，H-15，H-16，H-40，H-41 1.46-1.71 36 m H-7，H-14，H-39 2.94-3.05 36 m H-10，H-17，H-42 3.05-3.54 24 m H-2，H-3 3.92-3.99 6 m H_6 3.99-4.04， 4.17-4.26 6 6 m H-13，H-38 4.96-5.07 48 m H-20，H-29,H_45，H-54 6.73-6.85， 6.95-7.05 24 m NH* 7.21-7.34 120 m H-22 至 H-26，H-31 至 H-35， H-47 至 H-51，H-56 至 H-60 7.48 3 s H-63 7.45-7.52， 7.54-7.60， 7.82-7.90 18 m NH* O:\86\86597 DOC -81- 200306999 s:單態，m :多態

O:\86\86597 DOC -82- 200306999 6·實例3e之IR光譜

Dale: Wed Sep 1108:11:11 2002 Scans: 16 刀 socuon: 2000 0 4000 %Transmittance ♦Behrendt KBr oCDmg WB4838 .Normjerungsiakor: .693

K

O:\86\86597 DOC 〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇 3500 3000 2500 2000 1500 1000 wavsumbsslofn.l} 500

200306999

O:\86\86597 DOC -84- 200306999 8.實例6d之IR光譜

Date: Wed Sep 11 08:14:11 2002 Scans: lcn F^socuon: 2.000 "Behrendt KBr P8mg WB 4759 .Normierungsfakor: .695

\、，7, K %Transmirtance 么000 3500 3000 2500 208 1500 1000 20 wavengmicrers {cm-1}

-85 -

O:\B6\86597 DOC 200306999 9.藥理數據下表顯示本發明之化合物lk、DE 43 44 460之化合物1(b)及WO 96/01655 之化合物7d於注射後7天留在體内之劑量。化合物留在體内之劑量 lk 0.76% Kb) 2.83% 7d 3.15% 圖式簡單說明圖1顯示化合物1在間質之擴散在與細胞外顯影媒化合物 2之比較下，係可觀地緩慢。 O:\86\86597 DOC -86-

Claims

200306999 拾、申請專利範園： 1. 一種串型聚合複合物，其含 a) 式I之複合配位體 A-{X-[Y-(Z-<W-KW>z)y]x}a ⑴，其中 A代表鹽基多重性a之含氮串型核， X和Y各自獨乂代表直接鍵或再現多重性χ或y之串型再現單元， Z和W，各自獨代表再現多重性2或w之舉型再現單元， K 代表複合劑之基團， a 代表數字2至12， X、y、z和w，各自獨立代表數字i至4，其限制條件係至少2個再現單元是不同的及為多重性之積， 16<a-x-y.z.w^64 保持真實， b) 至少16個原子序20至29、39、42、44或57-83之元素之離子， c) 視情況無機和/或有機鹼、胺基酸或胺基酸醯胺之陽離子以及 d) 視情況醯化之末端胺基，其中與再現單元冒之最後世代之末端氮原子結合之複合劑基團K代表式认或把之基團 O:\86\86597 DOC 200306999 r1〇oor2hc R N—CH2 —CH« —N CH, CH, CH2 ch2 人 N —CH2—CH« — N CHR -CO OR 'Chr2-coor1 (IA), rooc-h2c =l5 CH-CO- ch2-c〇or1 N — CH2CH2 ——N — CH2CH2-N ROOC-H2C ch2-c oor1 (IB) 其中 R1，各自獨立代表氫原子或原子數20-29、39、42-44或57-83 之金屬離子當量， R2代表氫原子、甲基或乙基，其視情況以1-2個羥基或1 個羧基取代， R3代表 R4 R2 | | 基團， -CH — CO - N - U6 - T O:\86\B6597 DOC -2 200306999 代表直鏈、分支、飽和或不飽和Cl_C3〇燒基鏈，其視情況由1-1〇個氧原子、丨個伸苯基、丨個伸苯氧基所中斷和/或視情沉由1-5個羥基、1-3個羧基、丨_苯基取代， r5代表氫原子或r4， U代表直鏈、分支、飽和或不飽*(^-〔20伸烷基，視情況具1-5個亞胺基、丨-3個伸苯基、1-3個伸苯氧基、^ 個伸苯亞胺基、1-5個醯胺、丨_2個肼化物、1-5個羰基、 1-5個伸乙氧基、丨個脲、1個硫脲、ι_2個羧基烷基亞胺基、1-2個酯基團；1-1〇個氧、ι-5個硫和/或1-5個氮原子和/或視情況由1-5個羥基、1_2個氫硫基、1-5 個氧基、1-5個硫氧基、1-3個羧基、1_5個羧基烷基、 1-5個酯和/或丨_3個胺基取代，其中視情沉所含之伸苯基可由1-2個羧基、1-2個磺酸基或1-2個羥基取代， T 代表-C〇_«、-NHCO-α 或-NHCS-α 基團及 «代表與再現單元W，最後世代之末端氮原子之結合部位，其中A指氮原子， O:\86\86597 DOC 200306999 u N-CHr -(ch2)^ u _N— U -CH, -(CH \ N-小CH—0—N CH CH N 9 CH CH •c——N Η H Ul-N 2 ul-N

O:\86\86597 DOC -4- 200306999

O:\86\86597 DOC 200306999 E

E E \ \ N 其中 m和η代表數字1襄 p 代表數字0至1〇 ’ U1代表Q1或E， U2代表Q2或E，而 1 E指基團一(CH2)o 一CH2—N Q 其中〇代表數字1奚6 ’ Q1代表氫原子或〇2和 Q2代表直接键， Μ代表Cpdo伸烷基，其視情況由2至3個氧原子所中斷和/或視情況以1至2個氧基取代， R代表分支或未分支Cl-C10烷基、硝基、胺基、羧酸基 O:\86\86597 DOC 1 1200306999 或 U Μ—N \ 2 u 其中數字Q2與鹽基多重性a相對應；及串型再現單元X、Y、Z和W，各自獨立代表 Ε， a /U U—Ν 2

O:\86\86597 DOC 200306999 其中 U1代表Q1或E ’ U2代表Q2或E，而 1 E指基團一(CH2)0 —CH,—·n \ 2 Q, 其中〇代表數字1至6， Q1代表氫原子或Q2， Q2代表直接鍵， u3代表(^-〇2〇伸烷基鏈，其視情況由1至10個氧原子和/ 或1至2個-N(CO)q-R2基團、1至2個伸苯基和/或1至2 個伸苯氧基所中斷和/或視情況由1至2個氧基、硫氧基、瘦基、Ci-Cs烷基羧基、d-Cs烷氧基、羥基、Cl_c5 垸基取代，其中 q 代表數字〇或1和 r2 R代表氫原子、T基或乙基，其視情況以1-2個羥基或1個幾基取代， L代表氫原子或基團 1 U 3 /

U O:\86\86597 DOC 200306999 V 代表次甲基一CH ，祇在同時U4指直接键或基團 Μ及U5具U3意義之或 V 代表基團-ΝΗ

祇在同時U4和U5係相同及指直接键或基團Μ ;以及條件是該爭型聚合複合物不包括具下式之基於队队>^，^"，^’-六[2-(三離胺醯基胺基）-乙基]-苯三甲酸三醯胺之N-(5-D03A-基-4-氧-3-氮己醯基）串型聚驢胺之24-體-Gd-複合物：

O:\86\86597 DOC 200306999 2. 根據申請專利範圍第1項之串型聚合複合物，其中代表U6 之Ci-C2〇伸烷基鏈含基團 -CH2，-CH2NHCO，-NHCOCH2〇，-NHCOCH2OC6H4， -N(CH2C〇2H)，-NHCOCH2C6H4，-NHCSNHC6H4， -CH2〇C6H4，-CH2CH2〇和 / 或由基團-COOH、 -CH2COOH取代。 3. 根據申請專利範圍第1項之串型聚合複合物，其中U6代表 -CH2，-CH2CH2，-CH2CH2CH2，-C6H4，-C6Hi〇， -CH2C6H5，-CH2NHCOCH2CH(CH2C〇2H)-C6H4， -CH2NHCOCH2OCH2，-CH2NHCOCH2C6H4基團。 4. 根據申請專利範圍第1項之串型聚合複合物，其中内含於串型再現單元X、Y、Z和W之基團U3代表 -CO-，-COCH2OCH2CO-，-COCH2-，-CH2CH2-， -CONHC6H4-，-COCH2CH2CO-，-COCH2-CH2CH2CO-， -COCH2CH2CH2CH2CO-，基團U4代表直接鍵，-CH2CO-，基團U5代表直接鍵，-(CH2)4-、_CH2CO-、 -CH(COOH)-、CH2OCH2CH2·、-CH2C6H4， -CH2_C6H4〇CH2CH2_， 1 Q -CH2 —CH2 —N 基團E代表基團 Q 5.根據申請專利範圍第1項之孝型聚合複合物，其中_型再現單元X、Y、Z和W，各自獨立代表 O:\86\86597 DOC -10 - 200306999 -ch2ch2nh-; -ch2ch2n<; .COCH(NH-)(CH2)4NH-; -COCH(N< )(CH2)4N< ; -COCH2OCH2b〇N(CH2CH2NH-)2; -COCH2OCH2C〇N(CH2CH2N< )2; -COCH2N(CH2CH2NH-)2; -COCH2N(CH2CH2N< )2; -coch2nh-； -coch2n< ;

-COCH2CH2CON(CH2CH2NH-)2; -COCH2CH2CON(CH2CH2N< )2 ; -C〇CH2OCH2C〇NH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2; -COCH2OCH2CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N< )2]2; -C〇CH2CH2CO-NH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2; -C〇CH2CH2CO-NH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2; -conh-c6h4-ch[ch2con(ch2ch2nh-)2]2; -c〇nh-c6h4-ch[ch2con(ch2ch2n<)2]2; -COCH(NH-)CH(COOH)NH-; -COCH(N< )CH(COOH)N< ; ,con(ch2ch2nh-)2 -COCH2OCH2CONH

CON(CH2CH2NH-)

-coch2och2conh

CON(CH2CH2N<)2 CON(CH2CH2N<)a O:\86\86597 DOC -11 - 200306999 -CONH

-CONH

-C0CH2CHpC0NH

-coch?ch9conh

CON(CH2CH2NH-)2 CON(CH2CH2NH-)2 CON(CH2CH2N<)2 CON(CH2CH2N<)2 CON(CH2CH2NH-)2 CON(CH2CH2NH-)2 CON(CH2CH2N<)2 、con(ch2ch2n<)2 O:\86\86597 DOC -12- 200306999

och2ch2nh- och2ch2n<

〇(CH2CH2〇)2CH2CH2NH- ^-o(ch2ch2o)2ch2ch2nh-〇(ch2 ch2 0)2 ch2 ch2 nh- 0(CH2CH20)2CH2CH2N< 0(CH2 ch2 0)2 ch2 ch2 N < 0(CH2CH20)2CH2CH2N< 6.根據申請專利範圍第1項之串型聚合複合物’其中 m 代表數字1-3， η 代表數字1-3， 0 代表數字1， ρ 代表數字0-3， Μ代表-CH2、-CO或-CH2CO基團及 R0 代表-CH^NUiulCHs 或 Ν〇2基團。 O:\86\86597 DOC -13 -