BG62600B1 - Стъпаловидни полимерни комплекси, метод за тяхното получаванеи съдържащи ги фармацевтични средства - Google Patents

Стъпаловидни полимерни комплекси, метод за тяхното получаванеи съдържащи ги фармацевтични средства Download PDF

Info

Publication number
BG62600B1
BG62600B1 BG102111A BG10211197A BG62600B1 BG 62600 B1 BG62600 B1 BG 62600B1 BG 102111 A BG102111 A BG 102111A BG 10211197 A BG10211197 A BG 10211197A BG 62600 B1 BG62600 B1 BG 62600B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
coch
groups
con
optionally
Prior art date
Application number
BG102111A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102111A (bg
Inventor
Heribert Schmitt-Willich
Johannes Platzek
Bernd Raduechel
Andreas Muehler
Thomas Frenzel
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of BG102111A publication Critical patent/BG102111A/bg
Publication of BG62600B1 publication Critical patent/BG62600B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/12—Macromolecular compounds
    • A61K49/124—Macromolecular compounds dendrimers, dendrons, hyperbranched compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/06—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules
    • A61K51/065—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules conjugates with carriers being macromolecules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/76—Metal complexes of amino carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/54—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/001—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof by chemical synthesis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/16—Dendrimers and dendritic polymers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Изобретението се отнася до нови стъпаловидни полимерни комплекси, до средства, които ги съдържат, до приложението на тези комплекси за диагностика и терапия и до метод за получаването на посочените съединения и средства.
Предшестващо състояние на техниката
Използваните в момента контрастни средства в модерните методи с картинно изображение на ядрено-магнитната томография /MRI/ и компютърна томография /СТ/ /Magnevist®, Pro Hance®, Ultravist® и Omniscan®/ се разпределят в цялото клетъчно пространство на тялото /интравасално пространство и интерститиум/. Това пространство за разпределение обхваща около 20% от обема на тялото.
Специалните клетъчни MRI - контрастни средства са били използвани успешно най-напред при диагностициране на церебрални и спинални болестни процеси, тъй като тук е налице една напълно различна ситуация от гледна точка на регионалното пространство на разпределение. В главния и гръбначния мозък, в здравата тъкан, специалните клетъчни контрастни средства не могат да напуснат интравасалното пространство въз основа на кръвно-мозъчна преграда. При болезнени процеси със смущения на кръвномозъчната преграда /например малигнени тумори, възпаления, демиелинизирани заболявания/ възникват във вътрешността на мозъка области с повишена пропускливост на кръвоносните съдове /Permeabilitat/ за тези специални клетъчни контрастни вещества / Schmidl и сътр., MRI of blood-brain barrier permeability in astrocytic gliomas: application of smoll and large molecular Weight contrast media, Mang. Reson. Med. 22: 288, 1991/. Чрез използване на това смущение на съдовия пермеабилитет е възможно установяването на заболялата тъкан чрез голям контраст спрямо здравната тъкан.
Освен това на главния и на гръбначния мозък им липсва без съмнение една такава пермеабилитетна бариера /Canty и сътр., Firstpass entry of nonionic contrast into the myocardial extravascular space. Effects on radiographic estimate of transit time and blood volume. Circulation 84: 2071, 1991/. По този начин концентрирането на контрастните вещества не е вече зависимо от съдовия пермеабилитет, а само от големината на клетъчното пространство в съответната тъкан. Едно разграничаване на съдовете от околното интерщитилно пространство при използване на контрастни вещества не е възможно. Особено при онагледяване на съдовете би било подходящо и желателно едно контрастно вещество, тъй като то се разпределя изключително, основно във васалното пространство /съдовото пространство/. Един такъв bloodpool-агент може да направи възможно с помощта на ядрено-магнитната томография добре да бъде разграничена добре кървящата от лошо кървящата тъкан и по този начин да бъде диагностицирана исхемия. Също така и инфарктирана тъкан въз основа на своята анемия може да бъде разграничена от околната здрава или исхемична тъкан, когато се използва васално контрастно средство. Това е от особено значение, когато става въпрос да бъде разграничен един сърдечен инфаркт от исхемията.
До сега повечето от пациентите, при които е налице съмнение за кардиологично заболяване, предприемат активни диагностични изследвания. В момента в ангиопатията намират приложение преди всичко йодсъдържащи контрастни средства, прилагани в рентгеновата диагностика. Тези изследвания имат различни недостатъци: те са свързани с риск от облъчване, също така и с неприятни усещания и натоварване, произтичащи преди всичко от това, че йодсъдържащите контрастни вещества, в сравнение с NMRконтрастните вещества, се прилагат в много високи концентрации.
Вследствие на това възниква необходимост от NMR-контрастни средства, които могат да маркират васалното пространство /blood-pool-агент/. Тези съединения трябва да имат добра поносимост от висока активност /високо покачване на сигналния интензитет при MRI/.
Подходът за решаване на най-малко ед на част от този проблем чрез използване на комплексни съединения, свързани към макро- или биомолекули, беше много ограничен досега.
Така например броят на парамагнетичните центрове в комплексите, описани в ЕР 0 088 695 и 0 150 844, не са достатъчни за задоволителни картинни изображения.
Повишаването на броя на необходимите метални йони чрез многократно въвеждане на комплексиращите агенти в макромолекулната биомолекула не е свързан! с толерирано увреждане на афинитета и/или спецификата на тази биомолекула /J.Nucl.Med. 24, 1158 /1983//.
Макромолекули са подходящи основно като контрастни средства в ангиопатията. Албумин - Gd DTPA /Radiology 1987, 162, 205/ например показва 24 h след венозно инжектиране при плъхове концентрация в черния дроб, която е почти 30% от дозата. Освен това за 24 h се елиминира само 20% от дозата.
Макромолекула Polylysin-Gd DTPA /ЕР 0 233 619/ се оказва също така подходяща като blood-pool-агент. Това съединение се състои обаче от една смес от молекули с различна големина. При изследване екскрементите на плъхове се установява, че тази макромолекула се отделя непроменена чрез гломерулерната филтрация през бъбреците. Синтезираният Polylysin-Gd DTPA може да съдържа и толкова големи макромолекули, че те да не могат да преминават през капилярите на бъбреците при гломерулерната филтрация и по този начин остават в тялото.
Описани са и макромолекулни контрастни средства на базата на въглехидрати, например декстран, /ЕР 0 326 226/. Недостатъкът на тези съединения се състои в това, че по правило те носят само около 5% от сигнално усилените катиони.
Полимерите, описани в ЕЗ 0 430 863, както и в DE 4 344 460, представляват една крачка по пътя към bolld-pool-агентите, тъй като те не показват характерната хетерогенност спрямо големината и молекулната маса, както използваните преди полимери. Те обаче остават открита необходимостта, подобно на Винер и сътр. в една публикация в “Mag netic Resonanse in Medicine” от януари 1994 / стр. 1 до 8/, от пълно изследване на публикуваните съединения в посока на поносимост и/или ефект.
Необходимо е да се съдържат нови средства за диагностика и преди всичко за установяване и локализиране на съдови заболявания.
Съгласно изобретението е установено, че комплекси, състоящи се от азотсъдържащи стъпаловидни полимери, снабдени с комплексообразуващи лиганди, с минимум 16 йони на един елемент с атомен номер 20-29, 39, 42, 44 или 57-83, както и в даден случай катиони на органични и/или неорганични основи, аминокиселини или амиди на аминокиселини и в даден случай съдържащи и ацилирани аминогрупи, са подходящи за получаване на NMR - и рентгенова диагностика и нямат посочените недостатъци.
Техническа същност на изобретението
Комплексообразуващите стъпаловидни полимери съгласно изобретението могат да бъдат представени с общо формула
А-{Х- [Y-/Z-<W-Kw>z/y] х}а I в която А означава азотсъдържащо стъпаловидно ядро с основен мултиплицитет а; X и Y независимо един от друг означават директна връзка или стъпаловидна репродуцираща единица с репродуциращ мултиплицитет х, съответно у; Z и W независимо един от друг означават стъпаловидна репродуцираща единица с репродуциращ мултиплицитет Z, съответно W; R означава остатък от комплексообразувател; а приема стойност от 2 до 12; х, у, z и w независимо един от друг приемат стойност от 1 до 4, с ограничението, че най-малко два репродуциращи единици са различни и че това е валидно за продукта на мултиплицирането
16<a.x.y.Z.W<64
Като стъпаловидно ядро А са подходящи: азотен атом, и
\
N— СН,-2/ и
CH2t—N
---СН
и / ч 2 и
(СН2)т
N —СН2СН2 —N —СН2-СН2 N — СН2СН2
като шип приемат стойност от 1 до 10,
Е
като тип приемат стойности от 1 до 10, р приема стойност от 0 до 10, U1 е Q1 или Е, U2 е Q2 или Е с Е със значенията на групата
Q1 -/СН2/о—СН2—N XQ2 като о приема стойност от 1 до 6, Q2 е директна връзка и Q1 е водороден атом или
Q2, М е С^С^-алкиленова верига, прекъсната в даден случай с 1 до 3 кислородни атома и/или заместена в даден случай с 1 до 2 оксигрупи, R0 е разклонен или неразклонен С^С^-алкилов остатък, една нитро-, амино-, група на карбонова киселина или
при което числото Q2 съответства на базисния мултиплицитета.
Азотният атом представлява най-простия случай на стъпаловидно ядро, като трите връзки на азотния атом /базисен мултиплицитет а=3/ в едно първо “вътрешно ниво” /поколение 1/ са заети от три репродуциращи единици X, съответно Y, когато X е в директна връзка/, съответно Z, когато X и Y са винаги в директна връзка, формулирано по друг начин трите водородни атома на основния амоняк A/H/a=NH3 са заместени с три репродуциращи единици X, съответно Y, съответно Z. Съдържащото се в стъпаловидното ядро А число Q2 дава отново базисен мултиплицитет а.
Репродуциращите единици X, Y, Z и W съдържат -NQ‘Q2-rpynH, в които Q1 означава водороден атом или Q2 означава една директна връзка. Числото Q2, съдържащо се в съответната репродуцираща единица /като например X/ съответства на репродуциращия мултиплицитет на тази единица /например х в случай като X/. Продуктът на всички мултиплицитети a.y.z.w дава числото на комплесообразуващите остатъци К, свързани в стъпаловидните полимери. Полимерите съгласно изобретението съдържат най-малко 16 и най-много 64 остатъка К в молекулата, която винаги може да свързва един и максимум 3 /в случай на двувалентни йони/, за предпочитане един йон, на елемент с посоченото по-горе число.
Последното поколение, това означава, че свързаната към комплексообразуващата група К репродуциращата единица W е свързана към Кчрез ΝΗ-групи /-NQ'Q2, като Q1 5 означава водороден атом и Q2 е директна връзка. По време на което протичащото преди репродуциране на единиците, се осъществява чрез връзване една с друга както с NHQ2-rpynn /например чрез ацилиращи ре10 акции/ така също и с NQ2Q2-rpynn /например чрез алкилиращи реакции/.
Стъпаловидните полимерни комплекси съгласно изобретението имат максимум 10 поколения /това означава, че може да 15 има повече от до сега наличните в молекулата репродуциращи единици X, Y и Ъ1, за предпочитане обаче 2 до 4 поколения, при което да се разграничават най-малко 2 репродуциращи единици в молекулата.
Като предпочитани стъпаловидни ядра А се вкарват такива, които се включват в посочената по-горе общо формула, когато m има стойност от 1 до 3, за предпочитане 1;п има стойност от 1 до 3, за предпочитане 1;р има стойност от 0 до 3, за предпочитане 1;о приема стойност 1; М е групата -СН-, -СОили -СН2СО-група и R0 е групата -CH2NU'U2-, СН3- или NO2-rpyna.
Като други стъпаловидни стартери
А/Н/а могат да бъдат посочени например: /в скобите е посочен базисният мултиплицитет а в случай на създаване на следващо поколение от следващите моно- и съответно дисубстанции/ трис/аминоетил/амин /а=6, съотв. 3/, трис/аминопропил/амин/а=6, съотв. 3/, диетилтриамин триетилентетрамин тетраетиленпентамин
1,3,5-трис/аминометил/бензол /а=5, съотв. 3/, /а=6, съотв. 4/, /а=7, съотв. 5/, /а=6, съотв. 3/, триамид на тримезиновата киселина /а=6, съотв. 3/,
1,4,7-триазациклононан /а=3/,
1,4,7,10-тетраазациклододекан /а=4/,
1,4,17,10,13-пентазациклопентадекан /а=5/,
1,4,8,11 -тетраазацикло- тетрадекан /а=4/,
1,4,7,10,13,16-хексаазациклооктадекан /а=6/,
1,4,7,10,13,16,19,22,25,28-декаазациклотриаконтан /а=10/, тетракис/аминометил/метан
1,1,1-трис/аминометил/етан трис/аминопропил/нитрометан 2,4,6-триамино-1,3,5триазин /а=8, съотв. 4/, /а=6, съотв. 3/, /а=6, съотв. 3/, /а=6, съотв. 3/,
1,3,5,7-адамантентетракарбоновокиселамид /а=8, съотв. 4/,
3,3',5,5'-дифенилетер-тетракарбоновокиселамид /а=8, съотв. 4/, 1,2-бис/феноксиетан/-3',3”,5’,5”тетракарбоновокиселамид /а=8, съотв. 4/,
1,4,7,10,13,16,21,24-октаазабицикло /8,8,8/хексакозан /а=6/.
Би могло да се посочи, че дефиницията на стъпаловидното ядро А и с него отделяне то от стъпаловидното ядро и първата репродуцираща единица се избират чисто формално и поради това независимо от действител ното синтетично изграждане желания стъпаловиден полимерен комплекс. Поради това е възможно например използваният в пример 4 трис/аминоетил/-амин да изглежда сам както като стъпаловидно ядро А /сравни първата обща формула, посочена за А с т=п=р=1, U-Е с о, означаващо числото 1, и U1=U2=Q2/, така също и като азотен атом /= стъпаловидно ядро А/, който като първо поколение показва три репродуциращи единици
-1¾ —0¾ —N
0ч /сравни дефиницията за Е/.
Стъпаловидните репродуциращи единици X, Υ, Z и W са независими една от друга, определени чрез Е,
U-N
като U‘ е Q1 или Е, U2 е Q2 или Е със значение за Е групата
“^2 - CHg - N , при това о приема \q2 стойност от 1 до 6, Q1 е водороден атом или
Q2,Q2 е директна връзка, U3 е С1-С20-алкиленова верига, която в даден случай е прекъс20 ната с 1 до 10 кислородни атома, и/или 1 до
2—N/CO/q-R2, 1 до 2 фениленови остатъка, и/или 1 до 2 фениленоксиостатъка, и/или в даден случай е заместена с 1 до 2 окси-, тиокси-, карбокси-, C^Cj-алкилкарбокси-, 25 Cj-Cj-алкокси-, хидрокси-, С^С^-алкилова група, при това q е числото 0 до 1 и R2 е водороден атом, един метилов или един етилов остатък, който в даден случай е заместен с 1-2 хидроксилни или 1 карбоксилна група 30 /групи/, L е водороден атом или групата
U1
U-N< и1
V е метинова група -СН, когато същевременно U4 е една директна връзка, или е групата М и U5 има едно от значенията на U3, или V ,°°е групата — ΝΗ - , когато същев40 °°ременно U4 и U5 са идентични и означават директна връзка или групата М.
Предпочитани стъпаловидни репродуциращи единици X, Υ, Ζ и W са онези, при 45 които в дадената по-горе обща формула остатъкът U3 е -СО-, -СОСН2ОСН2СО-, -СОСН2-, -СН2СН2-, -CONHC6H4-, -СОСН2СН2СО-, -сосн2-сн2сн2со-, -СОСН2СН2СН2СН2СО-, остатъкът U4 е директна връзка, =СН2СО-, 5θ остатъкът U5 е директна връзка,-/СН2/4-, -СН2СО-, -СН/СООН/-, СН2ОСН2СН2-, СН2С6Н4-, СН2-С6Н4ОСН2СН2-, остатъкът Е
q1 Като примерно посочени стъпаловид-
ни репродуциращи единици X, Y, Z и W мо-
означава групата -CHg - CHg - N Xq2 гат да бъдат следните:
5
-CH2CH2NH-; -CH2CH2N<;
-COCH(NH-)(CH2)4NH-; -COCH(N< XCH^Nk ;
-COCH2OCH2CON(CH2CH2NH-)2; <OCH2OCH2CON(CH2CH2N< )2;
-COCH2N(CH2CH2NH-)2; -COCH2N(CH2CH2N< )2;
-COCH2NH-; -COCH2N< ;
-COCH2CH2CON(CH2CH2NH-)2; -COCH2CH2CON(CH2CH2N< )2; -COCH2OCH2CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2; -COCH2OCH2CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N< )2]2; -COCH2CH2CO-NH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2;
-COCHzCHjCO-NH-qjH^CHtCH^ONiCHjCH^K)^;
-CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2;
-CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2;
-COCH(NH-)CH(COOH)NH-; -COCH(N< )CH(COOH)N< ;
CON(CH2CH2NH-)2
-coch2och2conh —
XCON(CH2CH2NH-)2
CON(CH2CH2N<)2
-coch2och2conh —
XCON(CH2CH2N<)2
CON(CH2CH2NH-)2
CON(CH2CH2NH-)2
-CONH
CON(CH2CH2N<)2
CON(CH2CH2N<)2
-coch2ch2conh
C0N(CH2CH2NH-)2
CON(CH2CH2NH-)2
-coch2ch2conh
CON(CH2CH2N<)2
CON(CH2CH2N<)2
OCH2CH2N<
OCH2CH2NH·
OCH2CH2N<
O(CH2CH2O)2CH2CH2NH- ; O(CH2CH2O)2CH2CH2N<
Комплексообразуващият остатък K се охарактеризира с общи формули IA и IB
СН2 СН2
СН2 сн2
I I №СН2—СН2 —N
CHR* -co or1 ^chr -co or (IA), r’ooc-h2c
N — СНгСНг
R’OOC-HjC
(IB) в които R1 е независимо от другите водороден атом или съответния металнойонен еквивалент с бройно число 20-29, 39, 42-44 или 57-83; R2 е водороден атом, един метилов или етилов естер, който в даден случай е заместен с 1-2 хидроксилни групи или 1 карбоксилна група, R3 е
R4 R.2
-CH - CO - N - νθ - т -група,
R4 е линейна, разклонена, наситена или ненаситена С^С^-алкилна верига, която в даден случай е прекъсната от 1 до 10 кислородни атома, 1 фениленова група, 1 фениленоксигрупа и/или е заместена с 1-5 хидроксигрупа, 1-3 карбоксилна група, 1 фенилна група /или групи/. R5 е водороден атом или R4, U6 е в даден случай съдържащи 1-5 имино-, 1-3 фенилен-, Ι-3-фениленокси-, 1-3 фениленимино-, 1-5 амид-, 1-2 хидразид-, 1-5 карбонил-, 1-5 етиленокси-, 1 карбамид-, 1-тиокарбамид-, 1-2 карбоксиалкилимино-, 1-2 естерни групи, 1-10 кислород-, 1-5 сяра- и/или 15 азотен атом/и/, и/или в даден случай заместена с 1-5 хидрокси-, 1-2 меркапто-, 1-5 окси-, 1-5 тиокси-, Ι-3-карбокси-, 1-5 карбоксиалкил-, 1-5 естер-, и/или 1-3 аминогрупа/и/, права, разклонена, наситена или ненаситена С|-С20-алкенова група, при което в даден случай съдържащата се фенилова група може да бъде заместена с 1-2 карбокси-, 1-2 сулфон-, или 1-2 хидроксигрупа, Т е една -СО-α , -NHCO-а- или -NHCB-а-група и а е крайното място на свързване на крайния азотен атом на последното поколение на репродуктивност W.
Като предпочитани комплексообразуващи остатъци К са посочени тези, при които в посочената по-горе обща формула IA за U6 посочената С^-С^-, за предпочитане CtС12-, алкиленова група съдържа следните групи:
-СН2-, -CHjNHCO-, -NHCOCHjO-, -NHCOCH2OC6H4-, -N(CH2CO2H)-,
-nhcoch,c6h4-, -nhcsnhc6h4-,
-CH2OC6H4-, -CH2CH20-, и/или е заместена c групите -COOH, -CH2COOH substituiert ist. Като пример за U6 са посочени следните групи:
-сн2-, -сн2сн2-, -сн2сн2сн2-, -с6н4-, -Сбн1о-, -СН2С6Н5-, -CHjNHCOCl^CHCCH.COjH)20 C6H4-,-CH2^COCH2OCH2-,-CH2NHCOCH2C6H4-,
-CH2NHCSNH-C6H4-CH (СН2СООН) сн2-,
-CH2OC6H4-N (СН2СООН) СН2-, -CHjNHCOCH^ (СН2СН20)4-С6Н4-, -сн2о-с6н4-,
30 -СН2СН2-0-СН2СН2-, -СН2СН2-0-СН2СН2-0сн2сн2-,
-о- 4V
35 '—( )—'
SO3H COjH
Като примери за R4 са посочени следните групи:
-сн3, -с6н5, -сн2-соон, -сн2-с6н5,
-СН2-0-(СН2СН2-0-)6СН3, -сн2-он
Ако е определено средството съгласно изобретението за приложение в NMRдиагностика, то централният йон на комп45 лексната сол трябва да е пермагнитен. Особено подходящи са дву- и тривалентните йони на елементите с атомен номер 21-29, 42, 44 и 58-70. Предпочитани йони са например хром/Ш/-, желязо/П/-, кобалт/П/-, 50 никел/П/-, сед/П/-, празеодий/Ш/-, неодий/ III/-, самарий/Ш/- и йетербий/Ш/-йон. Тъй като имат особено силен магнитен момент, са много подходящи гадолиний/Ш/-, тербий/ III/, диспрозий/Ш/-, холмий/Ш/-, ербий/Ш/-, манган/П/- и желязо/Ш/-йон.
Ако средството съгласно изобретението е определено за приложение в рентгенова диагностика, то централният йон трябва да бъде на елемент с не толкова висок атомен номер, за да бъде постигната задоволителна абсорбция на рентгеновите лъчи. Установено е, че за тази цел са подходящи диагностични средства, които съдържат физиологично поносима комплексна сол с централен йон на елементи с атомни номера 21-29, 39, 42, 44, 57-83, например лантан/Ш/-йоните и споменатите по-горе йони от реда на лантанидите.
Стъпаловидните полимерни комплекси съгласно изобретението съдържат най-малко 16 йони на един елемент с посочения по-горе атомен номер.
Остатъчните кисели водородни атоми, т.е. онези, които не могат да бъдат заместени с централен йон, могат да бъдат заместени в даден случай напълно или частично с катиони на неорганична и/или органична основа, аминокиселини или амиди на аминокиселини.
Предпочитани неорганични катиони са например литиев йон, калиев йон, калциев йон, магнезиев йони особено натриев йон. Предпочитани катиони на органична основа са наред с другите и първични, вторични или третични амини, например етаноламин, диетаноламин, морфолин, гликамин, Ν,Ν-диметилгликамин и особено N-метилгликамин. Предпочитани катиони от аминокиселините са например тези на лизина, на аргинина и на орнитина, както и амиди на особено кисели или неутрални аминокиселини.
Съединенията съгласно изобретението, които имат молекулна маса 10.000-80.000 D, за предпочитане 15.000-40.000 D проявяват първоначално описаните желани свойства. Те съдържат необходимото за тяхното приложение голямо количество метални йони, свързани стабилно в комплекс.
Те се концентрират в областите с повишен съдов пермеабилитет, позволяват установяване чрез перфузия от тъканите, дават възможност да се установи обемът на кръвта в тъканите, и времето на релаксация, съответно дензитета на кръвта, да бъде селективно съкратено, и създават възможност пермеабилитетът на кръвоносните съдове да бъде представен картинно. Позволяват установяване чрез перфузия от тъканите, създават възможност да се установи обемът на кръвта в тъканите, времето за релаксация, съответно дензитета на кръвта, селективно да бъде съкратено. Такива физиологични информации не се получават чрез използване на специални контрастни средства, например Cd.-EDPA /Magnevist®/. От тази гледна точка се посочват областите на приложение при модерните картинно изобразяващи методи на ядреномагнитната томография и компютърната томография, като специфични диагнози на малигнени тумори, ранна терапийна контрола при цитостатична, антифлогистична или вазодилатантна терапия, ранно откриване на намалено перфендиране на тъкани /например в миокарда/, ангиография, при съдови заболявания и откриване на диагноза на /стерилни или инфекциозни/ възпаления.
Стъпаловидните полимерни комплекси съгласно изобретението се препоръчват също така за /интерстерилна и i.v./ лимфография.
Като друго предимство спрямо специалните клетъчни контрастни средства, например Cd-DTPA /Magnevist®/, трябва да бъде посочена високата активност, ефективност като контрастно средство за ядреномагнитна томография /висока релактивност/, което води до чувствително намаляване на дозата, необходима за диагностика. Същевременно контрастните средства съгласно изобретението могат да се прилагат изоосмоларно в кръвта и по този начин намаляват осмотичното натоварване в тялото, което се изразява в ограничена токсичност на субстанцията /висок праг на токсичност/. Ограничената доза и висок праг на токсичност водят до значително повишаване на сигурността при прилагане на контрастни средства при модерните картинно-представяни методи.
В сравнение с макромолекулните контрастни средства на базата на въглехидрати, например Декдстран /ЕР заявка 0 326 226/, които, както беше посочено, по правило имат само около 5% от сигнално усилените парамагнитни йони, стъпаловидните полимерни комплекси съгласно изобретението показват съдържание около 20% от парамагнитните катиони. Така макромолекулите съгласно изобретението предизвикват за молекула много високо сигнално усилване, което същевременно води до това, че необходимата за ядреномагнитната томография доза противно на макромолекулните контрастни средства на базата на въглехидрати е значително по-малка.
Със стъпаловидните полимерни комплекси съгласно изобретението става възможно макромолекулите така да бъдат конструирани и получени, че те да имат една обща дефинирана молекулна маса. По изненадващ начин става възможно големината на макромолекулите да бъде регулирана така, че те да бъдат достатъчно големи, за да напускат бавно васалното пространство, същевременно обаче да бъдат достатъчно малки, че да могат да съответстват на капилярите на бъбреците, чиято големина е от 300 до 800 А.
В сравнение с посочените в нивото на техниката полимерни съединения/каскадните/ стъпаловидните полимерни комплекси се отличават с подобрена разделителна способност, повишено действие, повишена стабилност и/или подобрена поносимост.
Друго предимство на изобретението се състои в това, че вече са напълно достъпни комплекси с хидрофилни или липофилни, макроциклични или линейни, нискомолекулни или високомолекулни лиганди. По този начин става възможно поносимостта и фарма кокинетиката на тези полимерни комплекси да се регулират чрез химическо заместване.
По метода за получаването на стъпаловидните полимерни комплекси съединения 5 с обща формула
A-{X-[Y-(Z-<W- pw>z)y]x}a Г в която А означава азотсъдържащо стъ10 паловидно ядро с основно мултиплициране a; X и Y независимо един от друг означават директна връзка или стъпаловидна репродуктивност на репродуктивното мултиплициране х, съответно у; Z и W независимо един от друг означават стъпаловидна репродуктивна единица на стъпаловидното мултиплициране z, съответно w; а означава числото от 2 до 12, х, у, z и w независимо един от друг означават числата от 1 до 4 и β озна20 чава мястото на свързване на крайните ΝΗгрупи на последното поколение, на репродуцираните W единици с указанието, че наймалко две репродуктивни единици са различни и това е валидно за продукта на мул25 типлицирането
16<a.x.y.Z.W<64 взаимодействат с комплекс или комплексообразувател К’ с обща формула ГА или 30 ГВ
ΙΆ
Rs
R1'OOC-H2C СН-СО- CHj-COOR1'
I I I
N —CH2CH2--N-CH2CH2---N r’ooc-h2c ch2-c oor’’
I'B в която радикалите R1 независимо един от друг означават водороден атом, един металойонен еквивалент на пореден номер 2029, 39, 42-44 или 57-83 или една киселинно защитна група, R2 означава водороден атом, един метилов или един етилов остатък, който в даден случай е заместен с 1-2 хидроксиили 1 карбоксигрупа/и/, R3 означава една
В4 R2
I 1с»
-CH - CO - N - - Т -група,
R4 означава неразклонена верига, разклонена верига, наситена или ненаситена С^С^-алкилна верига, която в даден случай е заместена с 1-10 кислородни атома, една 1 фениленова група, 1 фениленоксигрупа, прекъсната и/или в даден случай заместена с 15 хидроксигрупи, 1-3 карбоксигрупи, 1 фениленова група/и/, R5 означава водороден атом или R4; U6 означава в даден случай 1-5 иминогрупа, 1-3 фениленова група, 1-3 фениленоксигрупа, 1-3 фениленимино група, 1-5 карбонилна група, 1-5 етиленоксигрупа, 1 карбамидна група, 1-тиокарбамидна група, 1-2 карбоксиалкиламинова група, 1-2 естерна група, 1-10 кислородни атома, 1-5 серни атома и/или 1-5 азотни атома, съдържащи и/или в даден случай заместени с 1-5 хидроксигрупи, 1-2 меркаптогрупи, 1-5 окси-, 1-5 тиокси-, 1-3 карбокси-, 1-5 карбоксиалкил-, 1-5 естерна и/или 1-3 аминогрупа/и/, права, разклонена, наситена или ненаситена С^-С^ алкиленова група, при което в даден случай съдържащата се фениленова група е заместена с 1-2 карбокси-, 1-2 сулфонова или 1-2 хидроксигрупи, Т’ означава една -С*0-, -СООН-, -N=C=O= или -N=C=S-rpyna и С’О означава една активирана карбоксилна група при условие, че когато К’ означава един комплекс, най-малко два при двувалентните метали, съответно три при тривалентни метали, от субституентите, радикалите R1 означават металнойонен еквивалент на посочените по-горе елементи и че при желание други карбоксигрупи са под формата на техни соли с неорганични и/или органични основи, аминокиселини или амиди на аминокиселини, в даден случай наличните защитни групи се отцепват, така получените стъпаловидни полимери, доколкото К’ е един комплексообразувател, взаимодействат по познат начин с поне един метален окис или метална сол на елемент с пореден номер 2029, 39, 42, 44 или 57-83 й накрая, в даден случай, в така получените стъпаловидни полимерни комплекси наличните киселинни водородни атоми се заместват напълно или частично с катиони на неорганични или/и органични основи, аминокиселини или амиди на аминокиселини и в даден случай останалите свободни крайни аминогрупи при желание се ацилират - преди или след комплексообразуването с метал.
В друг аспект на изобретението новите съединения имат обща формула
3'
1· a
R ООСЯτ'
-оч-αι,-Ν сн, OSГА сн,сн, гI
N—CHj—CHjN chr'-coor1' '^''chr’-coor' в която радикалите R1' независимо един от друг означават водороден атом, йонен еквивалент на метал с пореден номер 20 - 29, 39, 42 - 44 или 57 - 83 или една киселинно защитна група;
R2 означава водороден атом, един метилов остатък или един етилов остатък, който в даден случай е заместен с 1 - 2 хидроксигрупа/и/ или карбоксигрупа/и/;
R4 R2
I I
R3' означава -CH - CO - N - U5 - Τ' - група;
R4 означава права, разклонена, наситена или ненаситена С^С^-алкилна верига, която в даден случай е прекъсната с 1 - 10 кислородни атома, 1-фениленова група, 1 фениленоксигрупа и/или в даден случай е заместена с 1 - 5 хидрокси-, 1-3 карбокси-, 1фенилова група/и/;
U6 означава в даден случай 1-5 имино-, 1-3 фениленова група, 1-3 фенилениминова група, 1-5 амидна група, 1-2 хидразидна група, 1 - 5 карбонилна група, 1-5 етиленоксигрупа, 1-карбамидна група, 1-тиокарбамидна група, 1 - 2 карбоксиалкилимино-, 1 - 2 естерна група, съдържаща 1-10 кислородни атома, 1 - 5 серни атома и/или 1-5 азотни атома/и/, и/или в даден случай за местена с 1 - 5 хидрокси-, 1-2 меркапто-, 1-5 окси-, 1-5 тиокси-, 1-3 карбокси-, 1-5 карбоксиалкилна група, 1-5 естерна и/или 1-3 аминогрупа/и/, права, разклонена, наситена или ненаситена Ц-С^ алкиленова група, при което в даден случай съдържащите се фениленови групи могат да бъдат заместени с 1 - 2 карбоксилни групи, 1-2 сулфонови групи или 1-2 хидроксилни групи;
Т’ означава една -С* 0-, -СООН, -N = С = 0- или -N = С = S- група и
С* О означава една активирана карбоксилна група.
Посочените съединения служат като важни междинни продукти за получаване на стъпаловидни полимерни комплекси с обща формула I.
Като пример за активирана карбонилна група С* О в комплексите, съответно комплексообразувателя К’, могат да бъдат посочени анхидрид, р-нитрофенилов естер, N-хидроксисукцинимиден естер, пентафлуорфенилов естер и киселхлорид.
Провежданото за въвеждане на комплексообразуващи единици присъединяване или ацилиране се осъществява със субстрати, които съдържат желаните заместители К /евентуално свързани към една подвижна група/, или от които желаният заместител се произвежда чрез реакция.
Като пример за присъединителна реакция може да бъде посочено приложението на изоцианати и изотиоцианати. Взаимодействието на изоцианати протича за предпочитане в среда на солвенти, разтворители като например THF, диоксан, DMSO, метиленхлорид при температура между 0° и 100°С, за предпочитане между 0° и 50°С, в даден случай при добавяне на органична основа като триетиламин, пиридин, литидин, N-етилдиизопропиламин, N-метилморфолин. Взаимодействието с изотиоцианати протича по правило в среда от разтворител например вода или алкохоли, например метанол, етанол, изопропанол или техни смеси, DMF или смеси от DMF /ДМФ/ и вода при температура между 0 и 100°С, за предпочитане между 0 и 50°С, в даден случай при добавка на една органична или неорганична основа, например алкалоземни хидрокси, алкални хидрокси, например литиев, натриев, калиев, калциев хидрокис или техни карбонати, например маг незиев карбонат.
Като пример на ацилираща реакция може да бъде посочено превръщането на свободни карбонови киселини по познати на специалистите методи /например J. Р. Greenstein, М. Winitz, Chemystry of the Amino Acids, John Wiley, & Sons, N. Y. /1961/, стр. 943 - 945/. Предимство е преди реакцията за ацилиране карбоновокиселите групи да бъдат превърнати в активна форма, например анхидрид, активен естер или киселинен хлорид /например В. Е. Gross, J. Meienhofer, The Peptides, Academic Press N. Y. /1979/, Vol. 1, стр. 65 - 314, NF. Albertson, Org. React. 12, 157 /1962/.
Превръщането c активен естер се осъществява, както е посочено в литературата, /например Houben - Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Sruttgart, Band E 5 /1985/, 633/. Превръщането може да протече в дадените по-горе условия на реакцията за анхидриране. Могат обаче да бъдат използвани и разтворители, например метиленхлорид, хлороформ.
За киселинно хлоридно превръщане се използват само разтворители, например метиленхлорид, хлороформ, толуол или THF при температура между -20 до 50°С, за предпочитане между 0 и 30°С. По-нататък се работи, както е посочено в литературата, /например Houben - Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg - Thieme - Verlag, Stuttgart, /1974/, Band 15/2, стр. 355 - 364/.
Когато R1' означава киселинно защитна група, се имат предвид нисши алкидни, арилни и аралкилни групи, например метилова, етилова, пропилова, бутилова, бензинова, дифенилметилова, трифенилметилова, бис-/р-нитрофенил/-метилова група, както и триалкилсилилова група.
Желаното в даден случай отцепване на защитната група става по методи, познати на специалистите, например чрез хидролиза, хидрогенолиза, алкално осапунване на естери с алкали във водно-алкохолен разтвор при температура от 0 до 50°С, в случай на терц.-бутилестери с помощта на трифлуороцетна киселина.
В даден случай крайните аминогрупи, ацилирани непълно с лиганди или комплекси, могат при желание да се превърнат в амиди или полуамиди. Като пример би могло да бъде посочено превръщането с ацетанхидрид, анхидрид на янтарната киселина или анхидрид на дигликоловата киселина.
Вкарването на желани метални йони се осъществява, например, както е описано в DE заявка 34 01 052. Посочено е, че метален окис или метална сол /например нитрат, ацетат, карбонат, хлорид или сулфат/ на елемент с пореден номер 20 - 29, 42, 44, 57 - 83 се разтваря или суспендира и взаимодейства с разтвор или суспензия на еквивалентно количество от комплексообразуващите лиганди. Накрая при желание наличните киселинни водородни атоми на киселинните групи се заместват с неорганични и/или органични основи, аминокиселини или амиди на аминокиселини.
Вкарването на желаните метални йони може да стане както на стъпалото на степента на комплексообразувателите ГА или ГВ, т.е. преди свързването към стъпаловидните полимери, така и след свързването на неметалните лиганди ГА или ГВ.
Неутрализацията протича с помощта на неорганични основи /например хидрокиси, карбонати или бикарбонати/ например натрий, калий, литий, магнезий или калций и/или органични основи като първични, вторични и третични амини, като например етаноламин, морфолин, глукамин, N-метили Ν,Ν-диметилглукамин, както и алкални аминокиселини, например лизин, аргин или орнитин или от амидите неутрални или кисели аминокиселини, например хипурова киселина, глицинацетамид.
За получаването на неутрални комплексни съединения е възможно към киселите комплексни соли във воден разтвор или суспензия да се добавя от желаните основи такова количество, че да бъде достигнат неутралният пункт. Полученият разтвор се концентрира накрая под вакуум до сухо. Предимство е и, когато образуваните неутрални соли се утаяват чрез добавяне на смесващи се с вода разтворители, например нисши алкохоли /метанол, етанол, изопропанол и други/, нисши кетони /ацетон и други/, полярни етери /тетрахидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиетан и други/ и по този начин лесно се изолират, за да се получат като чисти кристализати. Като особено предимство е добавянето на желаните основи да се извърш ва по време на комплексообразуването в реакционната смес и по този начин да се прескочи една операция в метода.
Ако киселите комплексни съединения съдържат повече киселинни групи, често е целесъобразно, за да се получат неутрални смесени соли, комплексните съединения да съдържат както неорганични, така и органични катиони като противойони.
Това може да се случи например, когато комплексообразуващите лиганди във водна суспензия или разтвор се превръщат с окис или сол на снабдения с централен йон елемент и още с помощта на необходимите за неутрализацията количества органична основа. След това образуваната комплексна сол се изолира, при желание се пречиства и тогава, а да се постигне пълна неутрализация, се смесва с необходимите количества неорганична база /основа/. Последователността за подаване на основата може да бъде и обратна.
Пречистването на получените стъпаловидни полимерни комплекси се осъществява в даден случай след довеждане стойността на pH до pH 6 до 8 чрез добавяне на соли или основи, за предпочитане около pH 7, чрез ултрафилтрация през мембрани с определена големина /например Amicon® ХМ 30, Amicon® YM 10, Amicon® YM 3 /или чрез гелна филтрация например през предпочитани Sephadex® - гелове.
При неутралните комплексни съединения често предимство е полимерните комплекси да се подават през анионобменник, например IRA 67 /ОН - форма/ и в даден случай да се подават през катионен обменник, например IRC 50 /Н+ - форма/ за отделяне на йонните компоненти.
При получаването на необходимите съдържащи крайни аминогрупи стъпаловидни полимери за съединяване към комплексообразувателя К’ /също съответните металсъдържащи комплекси/ се изхожда от получените по принцип по търговските или аналогичните им литературни методи азотсъдържащи стъпаловидни източници А/Н/а. Въвеждането на поколенията X, Y, Z и W се осъществява по познати от литературата методи /напр. J. March. Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., John Wiley & Sons, /1985/, 364 - 381/, чрез ацилиране съответно алкилиране със защитени амини, имащи желаната структура, и съдър жащи известните за специалиста познати линейни групи, необходими за свързването към способните за това функционални групи в стъпаловидното ядро. А те са например карбонови киселини, изоцианати или изотиоцианати или активирани карбонови киселини / напр. анхидриди, активни естери, киселинни хлориди/ съответно халогениди /напр. хлориди, бромиди, йодиди/, ациридин, мезилат, тозилат или други подобни.
Съгласно изобретението различието между стъпаловидното ядро А и репродуциращите единици е чисто формално. При синтеза може да бъде предимство това, че не се използват формалните стъпаловидни източници А/Н/а, а принадлежащите дефинитивно към стъпаловидното ядро азотни атоми, които се въвеждат едва заедно с първото поколение. Така например при синтеза на съединението, описано в пример 1в/, е за предпочитане да не се алкилира триамид на тримезиновата киселина във формалното стъпаловидно ядро с например бензилоксикарбонилациридин /шествалентен/, а трихлоридът на тримезиновата киселина да взаимодейства с бис [2-/бензилоксикарбониламино/ -етил]-амин /тривалентен/.
Като аминозащитни групи биха могли да бъдат посочени обичайните за специалиста бензилоксикарбонилни групи, трет,бутоксикарбонилни, трифлуорацетилни, флуоренилметоксикарбонилни, и бензилни групи / Th. W. Greene, Р. G. М Wuts, Protective Groups in Organic Syntheses, 2 nd ed, John Wiley and Sons /1991/, стр. 309 - 385/. След отцепването на тези защитни групи, което обикновено се извършва по познатите от литературата методи, може да бъде въведено в молекулата следващото желано поколение. Заедно с това състоящо се винаги от две степени на реакцията /алкилиране, съответно ацилиране, и отцепване на защитните групи/ изграждане на едно поколение е възможно също само чрез две степени на реакция да бъдат въведени две, например Χ-/Υ/χ, или повече поколения, например X-[Y-/Z/y] χ. Изграждането на тези единици от повече поколения се осъществява чрез алкилиране, съответно ацилиране на структурите на желаните репродуциращи единици на незащитените амини /’’репродуктивен амин”/ с друг, втори репродуктивен амин, чиито аминогру пи са в защитена форма.
Съединенията, които са необходими като стъпаловидни източници и имат обща формула А/Н/а, могат да бъдат набавени от търговската мрежа или могат да бъдат получени по съответните аналогични методи, познати от литературата /например Houben - Weyl, Methoden der Org. Chemie, Georg - Thieme Verlag, Stutgart /1957/, кн. 11/1, M. Micheloniu et al., Inorg. Chem. /1985/, 24, 3702, T. J. Atkins и сътр. Org. Synth., Vol. 58 /1978/, 86 98, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, J. S. Bradshaw и сътр., Aza - Crown - Macrocycles, John Wiley & Sons, N. Y. /1993/.
Като примери могат да бъдат посочени следните съединения:
трис/аминоетил/амин /например Fluka Chemie AG, Швейцария, Aldrich - Chemie, Германия/, трис/аминопропил/амин /например С. Woerner et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. /1993/, 32, 1306/, диетилентриамин /например Fluka, Aldrich/, триетилентетрамин /например Fluka, Aldrich/, триетилентетрамин /например Fluka, Aldrich/, тетраетиленпентамин /например Fluka, Aldrich/,
1,3,5-трис/аминометил/бензол /например Т. М. Garrett et al., J. Am. Chem. Soc. /1991/, 113, 2965/, триамид на тримезиновата киселина /напр. Н. Kurihara, Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 04077481, CA 117, 162453/,
1,4,7-триазациклононан /напр. Fluka, Aldrich/,
1,4,7,10,13-пентаазациклопентадекан /напр. K. W. Aston, Eur. Pat. Appl. 0 524 161, CA 120, 44580/,
1.4.7.10- тетраазациклододекан /напр. Aldrich/,
1.4.8.11- тетраазациклотетрадекан /напр. Fluka, Aldrich/,
1,4,7,10,13,16,19,22,25,28-декаазациклотриаконтан /напр. A. Andres и сътр. J. Chem. Soc. Dalton Trans. /1993/, 3507/,
1,1,1-трис/аминометил/етан /напр. R. J. Geue и сътр., Aust. J. Chem. /1983/, 36, 927/, трие/аминопропил/-нитрометан /на np. G. R. Newkome et al., Angew. Chem. 103, 1205 /1991/ analog ZU R. C. Larock Organic Transformations, VCH Publishers, N. Y. /1989/, 419 - 420/,
1,3,5,7-адамантантетракарбоновокиселамид /напр. H. Stetter и сътр. Tetr. Lett. /1967/, 1841/,
1,2-бис/феноксиетан/-3',3'’,5',5”-тетракарбоновокиселамид /напр. J. Р. Collmann и сътр., J. Am. Chem. Soc. /1988/1 110, 3477 - 86/ analog zur Vorschrift fur das Beispiel 1в /указания за пример 1в/,
1,4,7,10,13,16,21,24-октаазабицикло/8. 8.8/хексакозан /напр. Р. Н. Smith и сътр. J. Org. Chem /1993/, 58, 7939/.
Получаването на необходимите за изграждането на поколенията и посочени погоре функционални групи, съдържащи репродуциращи амини, се осъществява съответно по начина, аналогичен на описания в опитите, съответно по описани в литературата начини.
Като примери могат да бъдат посочени следните:
№, Νε -ди-бензилоксикарбонил-лизинр-нитропентилестер /виж пример 1с/, hooc-ch2-och2co-n/ch2ch2nhсо-о-сн2с6н5/2,
HOOC-CH2N/CH2CH2NH-CO-O10 сн2с6н5/2,
HOOC-CH2CH2CO-N/CH2CH2NHCOCF3/2, /получено съгласно пример За/, при което вместо бис/бензилоксикарбониламиноетил/амин се използва бис/трифлуорацети15 ламиноетил/амин и вместо анхидрид на дигликоловата киселина се използва анхидрид на янтарната киселина/,
HOOC-CH2OCH2CONH-C6H4СН [CH2C0N/CH2CH2NH-CO-O-CH2C6H5/2] 2, 20 /получено съгласно пример За/,
O=C=N-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-C0-O-CH2C6H5)2]2
NH-CO-O-CH2CgH5
NH-CO-O-CHjCgHs hooc-ch2och2conh
CON (CH2CH 2n H-CO-O-CH2CeH 5)2
C0N(CH2CH2NH-CO-O-CH2C6Hs)2
CON(CH2CH2NH-COO-CH2C^H5)2
O=C=N
CON(CH2CH2NH-CO-O-CH2CeH5)2
N-бензилоксикарбонил-ациридин, получен според М. Zinic et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans 1, 21 - 26 (1993);
N-бензилоксикарбонил-глицин (продава се при: Bachem California);
/OCH2CH2NHCO-O-CH2CeH5 HOOC—ς 'ч--OCHjCHjNHCOO-CHjCgHs ' och2oh2nhco-o-ch2c^h5 получен по C. J. Cavallito et al., J. Amer. Chem. Soc. 1943, 65, 2140, но, вместо от бензилхлорид, се изхожда от N-CO-O-CH2C6H5(2-брометил/амин, [A. R. Jacobson et al., J. Med. Chem. (1991), 34, 2816].
Получаването на комплексите и комплексообразувателите с общи формули ГА и ГВ се осъществява аналогично на описанията от опитната част, съотв. аналогично на познати от литературата методи /виж напр. ЕР заявки 0 512 661, 0 430 863, 0 255 471 и 0 565 930.
Получаването на съединенията с обща формула ГА може да бъде осъществено по такъв начин, че като предшестваща степен на функционалната група Т’ може да служи групата Т”, или със значението на една защитна киселинна функция, която независимо от киселиннозащитните групи R1' съгласно посочените по-горе методи, може да бъде превърната в свободна киселинна функция или със значението на една защитна аминофункция, която се деблокира по познати от литературата методи (Th. W. Greene, Р.
G. М. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2 rd edition, John Wiley & Sons /1991/, 309 - 385/ и накрая да се превърне в изоцианат, съответно изотиоцианат /Methoden der Org. Chemie /Houben - Weyl/, E4, стр. 742 - 749, 837 - 843, Georg Thime Verlag, Stuttgart, New York /1983//. Такива съединения могат да бъдат получени аналогично на описанията в опитната част чрез моноалкилиране на циклен с подходящи амиди на а-халогенкарбонови киселини /в разтворители, например хлороформ/.
Получаването на съединения с обща формула ГВ може да бъде проведено така, че като предхождаща степен на активираните карбоксилни групи -С* О- служи една защитна киселинна функция, която независимо от киселиннозащитните групи R'' според проведените по-горе методи се превръща в свободна киселинна функция и според описаните също по-горе познати от литературата методи може да бъде активирана. Такива съединения могат да бъдат получени аналогично на начините, описани в опитната част, или например като едно аминокиселинно производно с обща формула
HgN Z С02 V1 в която R5' има значенията, посочени за R5, при което в даден случай съдържащите се в R5 хидроксилни или карбоксилни групи са в защитна форма, и V1 означава една права или разклонена С1-С6-алкилова група, една бензилова, триметилсилилова, триизопропилсилилова, 2,2,2-трифлуоретоксилова или 2,2,2-трихлоретоксилова група, при което V е различен от R1,взаимодейства с един алкилиращ агент с обща формула /-С02 R1
в която R1” означава една защитна група и Хал означава халогенен атом като хлорен, бромен или йоден, за предпочитане хлорен, /виж също М. A. Williams, Н. Rapoport, J. Org. Chem. 58, 1151 /1993/.
Предпочитане аминокиселинни производни са естерите на срещащите се в природата а-аминокиселини.
Взаимодействието на съединение /II/ със съединение /III/ протича за предпочитане в една буферна алкилираща среда, при което като буфер служи един воден фосфатно-буферен разтвор.
Взаимодействието протича при стойност на pH 7 - 9, за предпочитане при pH 8. Концентрацията на буфера може да бъде между 0,1 и 2,5 mol, за предпочитане е един 2 М-фосфатен буферен разтвор. Температурата на алкилирането може да бъде между 0 и 50°С, предпочитаната температура е стайната.
Реакцията протича в среда на полярен разтворител, например ацетонитрил, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан, или 1,2-диметоксиетан. За предпочитане се използва ацетонитрил.
Получаването на фармацевтичните средства съгласно изобретението се осъществява по познати начини, при които комплексните съединения съгласно изобретението, в даден случай чрез прибавяне на обичайните в галениката добавки, се суспендират или разтварят във водна среда и накрая суспензията или разтворът се стерилизират. Подходящи добавки са например физиологични буфери, например трометамин, добавки от комплексообразуватели или слаби комплекси, например диетилентриаминпентаоцетна киселина или съответните Са-стъпаловидни полимерни комплекси, или, когато е необходимо, електролити, например натриев хлорид или, когато е необходимо, антиоксиданти, например аскорбинова киселина.
Ако за ентерално приемане или за други цели са необходими суспензии или разтвори на съединенията съгласно изобретението, и те да бъдат във вода или във физиологичен солев разтвор, то те смесват с едно или повече познати и обичайни в галениката спомагателни средства, например метилцелулоза, лактоза, манит, и/или тензид/и/, например лецитини, Tween®, Myrj®, и/или ароматни вещества за подобряване на вкуса, например етерични масла.
Принципно също е възможно, фармацевтичните средства съгласно изобретението да бъдат получени също и без изолиране на комплексните соли. Във всеки случай обаче вътрешнокомплексното образуване трябва така да бъде проведено, че солите и солевите разтвори съгласно изобретението да бъдат практически свободни от невключените в комплекса токсично действащи метални йони.
Последните могат да бъдат установени с помощта на цветни индикатори като ксиленоранж чрез контролно титруване по време на производствения процес. Изобретението се отнася също и до метод за получаване на комплексни съединения и техните соли. Като последна сигурна мярка остава пречистването на изолираните комплексни соли.
Фармацевтичните средства съгласно изобретението съдържат за предпочитане lpmol - 1,3 mol/1 от комплексната сол и по принцип се дозират в количества от 0,0001 5 mmol/kg. Те са предназначени за ентерално и парентерално приемане. Комплексните съединения съгласно изобретението могат да бъдат използвани в следните области:
1. за ядрено-магнитна и рентгенова диагностика под формата на техните комплекси с йони на елементи с пореден номер 21 29, 39, 42, 44 и 57 - 83;
2. за радиодиагностика и радиотерапия под формата на техните комплекси с радиоизотопите на елементи с пореден номер 27, 29, 31, 32, 37 - 39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 и 77.
Средствата съгласно изобретението отговарят на многостранните изисквания за годност като контрастни средства, предназначени за ядреномагнитната томография. Те са подходящи, защото при орално или перорално приемане чрез повишаване на интензитета на сигнала получената с помощта на ядреномагнитната томография картина може да бъде подобрена в контраста. Те показват още силно действие, което е необходимо, за да бъде възможно тялото да да се натоварва с максимално ограничено количество чужди вещества. Те показват още и добра поносимост, необходима за поддържане на неинвазния характер на изследването.
Добрата водоразтворимост и ограниченият осмолалитет на средствата съгласно изобретението позволяват получаването на висококонцентрирани разтвори, като се запазва обемното натоварване на кръвообращението в поддържани граници, а разреждането да бъде изравнено чрез телесна течност. Следователно за NMR - диагностика съединението съгласно изобретението трябва да бъдат 100 до 1000 пъти по-добре разтворими във вода, отколкото тези за NMR - спектроскопия. Средствата съгласно изобретението проявяват не само висока стабилност in vitro, но също така и една изненадващо висока стабилност in vivo, така че свободното отдаване или обмяна на свързаните нековалентно отровни йони в комплексите в рамките на времето, в което новите контрастни средства напълно се отделят, само привидно се извършва бавно.
Най-общо средствата съгласно изоб ретението при прилагане като NMR - диагностика се дозират в количества от 0,0001 - 5 mmol/kg, за предпочитане 0,005 - 0,5 mmol/kg. Детайли на прилагането се дискутират например от
Н. J. Weinmann и сътр., Am. J. of Roentgenology 142, 619 /1984/.
Особено ниски дозировки /под 1 mg/kg телесно тегло/ на органоспецифична NMR диагностика са приложими например за доказване на тумори и сърдечен инфаркт.
По-нататък комплексните съединения съгласно изобретението могат да бъдат прилагани предимно като сусцептибилитетни реагенти и като променящи - реагенти за in vivo - NMR - спектроскопия.
Средствата съгласно изобретението въз основа на добрите си радиоактивни свойства и добрата си стабилност, дължаща се на съдържащите се в тях комплексни съединения, са подходящи също така и като радио - диагностика. По-подробно тяхното приложение и дозировка са описани в “Radiotracers for Medical Applications”, CRC - Press, Boca Raton, Florida.
Друг картинно изобразен метод с радиоизотопи е позитронно-емисионна томография, при която се използват изотропи, отделящи позитрони, например 43Sc, 44Sc, 52Fc, 55Со и 68Ga /Heiss, W. D., Phelps, М. Е., Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York, 1983/.
Установено е, че съединенията съгласно изобретението са подходящи също и за диференциране на малигнени и бенигнени тумори в области без кръвно-мозъчна бариера.
Те се отличават също и с това, че напълно се отстраняват от организма и поради това се понасят добре. Тъй като субстанциите съгласно изобретението проникват в малигнените тумори /няма никаква дифузия в здравата тъкан, само висока пропускливост през туморните клетки/, те могат да помогнат при лъчевата терапия на малигнени тумори. Те се отличават от съответната диагностика само по количеството и вида на използваните изотопи. Целта в този случай е разграждането на туморните клетки чрез енергийно богато късовълново облъчване с максимално ограничена дължина на вълната. Тук се използва променливото действие на съдържащите се в комплексите метали, например желязо или гадолиний, спрямо йонизиращи те лъчения, например рентгенови лъчи, или спрямо неутронните лъчи. Чрез този ефект е възможно локалната лъчева доза значително да бъде увеличена в мястото, в което се намират металните комплекси, например в туморите. За да бъде постигната същата лъчева доза в малигнена тъкан, е възможно при прилагане на такива метални комплекси да бъде чувствително намалено лъчевото натоварване на здравата тъкан и по този начин да бъдат избегнати натоварващите пециента странични явления. Металкомплексните конюгати съгласно изобретенията са подходящи също така като радиосенсибилизиращи субстанции за лъчева терапия на малигнени тумори, например използване на Мьосбауерови ефекти или при начална неутронна терапия. Подходящи β-отделящи йони са например 46Sc, 47Sc, 48&, 72Са, 73Са и 90γ. Подходящи α-отделящи йони с ограничен период на полуразпадане са например 21'Bi, 212Bi, 213Bi и 214Bi, при което 212Bi е за предпочитане. Един подходящ йон, отделящ протони и електрони, е 158Gd, и той може да бъде получен чрез улавяне на неутрони.
Ако средствата съгласно изобретението са предназначени за прилагане в предложените варианти на лъчева терапия според R. L. Mills et al., /Nature Vol. 336, /1988/, 787/, то централният йон трябва да бъде отведен от един Мьосбауеров изотоп, например 57Fe или |51Еи.
При приемане in vivo на терапевтичните средства съгласно изобретението, те могат да се дават с подходящ носител, например серум или физиологичен разтвор на натриев хлорид и също заедно с друг протеин, например хуманен серум на албумин. В този случай дозировката е в зависимост от вида на клетъчното смущение, от използваните метални йони и вида на картинно изобразения метод.
Терапевтичните средства съгласно изобретението могат да бъдат използвани парентерално, за предпочитане i. v.
Подробното прилагане на радиотерапевтиди се дискутира например в R. W. Kozak et al., TIBTEC, Oktober 1986, 262.
Средствата съгласно изобретението са подходящи като ренгенови контрастни средства и особено за компютърна томография /СТ/, защото с тях не се наблюдават симптоми на познатите при йод съдържащите средства анапилаксни реакции при биохимично - фармакологичните изследвания. Те са особено подходящи заради добрите си абсорбционни свойства в областта на високо електронно напрежение за дигитални субсткционни техники.
Средствата съгласно изобретението са дозират при прилагане като рентгенови контрастни средства, например аналогично на меглумин - диатризоата в количества от 0,1 5 mmol/kg, за предпочитане от 0,25 - 1 mmol/kg.
Подробното прилагане на рентгенови контрастни средства е описано например в Barke, Rontgenkontrastmittel, G. Thieme, Leipzig /1970/ и Р. Thurn, Е. Bucheler “Einfuhrungin die Rontgendiagnostik”, G. Thieme, Stuttgart, New York /1977/.
Стана възможно синтезирането на нови комплексообразуващи, металокомплексни и металокомплексни соли, които откриват нови възможности в диагностичната и терапевтичната медицина.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери поясняват предмета на изобретението.
Пример 1.
а/ бис [2-/бензилоксикарбониламино/ -етил] -амин
51,5 g /500 mmol/ диетилентриамин и 139 ml /1 mol/ триетиламин се разтварят в дихлорметан и се смесват при -20°С с 161 g бензилцианформиат /Fluka/ в дихлорметан и накрая се разбъркват в продължение на една нощ при стайна температура. След завършване на реакцията се провежда изпаряване чрез отвеждане, остатъкът се смесва с диетилетер, органичната фаза се промива с разтвор на натриев карбонат и се суши с натриев сулфат.
Добив: 163,4 g /88 % от теоритичния/
Елементен анализ:
Теоритично: С 64,67 Н 6,78 N 11,31 Получено: С 64,58 Н 6,83 N 11,28 в/ Ν, Ν, Ν’, Ν’,Ν”, N’’-хексакис [2-/ бензилоксикарбониламино/-етил] -тримезинокиселинен триамид
13,27 g /50 mmol/ тримезинова киселина - трихлорид /Aldrich/ и 34,7 ml /250 mmol/ триетиламин се разтварят в диметилформамид /ДМФ/ и при 0°С се смесват с 65,0 g /175 mmol/ амин, описан в пример 1а/. Накрая се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворът се изпарява под вакуум и остатъкът се хроматографира на силикагел.
Добив: 39,4 g (62% от теор.)
Елементен анализ:
Изчислено: С 65,24 Н 5,95 N 9,92 Получено: С 65,24 Н 5,95 N 9,87
c) № , № -бис/^№-дибензилоксикарбонил-лизил/-лизин защитен “три-лизин”
3,6 g (20 mmol) лизин-хидрохлорид и
6,95 ml (50 mmol) триетиламин се разтварят в ДМФ, смесват се с 26,8 g (50 mmol) № ,Νε дибензилоксикарбонил-лизин-р-нитрофенилестер (Васнем) и се разбъркват в продължение на два дни при стайна температура. След приключване на реакцията се изпарява под вакуум, остатъкът се смесва с етилацетат и се екстрахира чрез разклащане с разредена солна киселина. Органичната фаза се суши с натриев сулфат, разтворителят се изпарява и остатъкът се хроматографира с етилацетат/етанол със степенни градиенти.
Добив: 10,7 g (57% от теор.)
Елементен анализ:
Изчислено: С 63,95 Н 6,55 N 8,95 Получено: С 63,63 Н 6,69 N 8,93
d) Напълно защитен бензилоксикарбонил-24-полиамин върху основа от триамид на Ν, Ν, Ν’, Ν’, Ν”, N’’-хексакис [2-/трилизил-амино/-етил] -тримезинова киселина
1,27 g (1 mmol) от описания в пример lb) хекса-бензилоксикарбониламин се разтваря в оцетна киселина и при разбъркване се смесва с 33%-ен бромоводород в ледена оцетна киселина. След 60 min започналото утаяване се довършва с диетилов етер. Полученият хексааминхидробромид се промива с етер, суши се под вакуум и без по-нататъшно пречистване се превръща по описаните реакции.
Добив: 0,95 g (количествен)
7,0 g (7,5 mmol) от описания в пример lc) защитен “три-лизин”, 1,2 g (7,5 mmol) 1хидроксибензитриазол и 2,4 g (7,5 mmol) 2-/ 1 Н-бензотриазол-1 -ил/-1,1,3,3-тетраметилурониев тетрафлуорборат (TBTU, Peboc Limited, UK) се разтварят в ДМФ и 15 min се разбърква. Този разтвор накрая се смесва с
5,16 ml (30 mmol) N-етилдиизопропиламин и с 0,95 g (1 mmol) от описания по-горе хекса аминхидробромид и се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. След приключване на реакцията следва изпаряване под вакуум и хроматографиране на остатъка с етилацетат/етанол (2:1) върху силикагел.
Добив: 4,55 g (76% от теор.) Елементен анализ:
Изчислено: С 64,35 Н 6,71 N 10,52 Получено: С 64,08 Н 6,57 N 10,29
e) 2-бромпропионилглицин-бензилестер Към 100 g (296,4 mmol) сол на глицин- бензилестер-р-толуолсулфонова киселина и 33,0 g (326,1 mmol) триетиламин в 400 ml метиленхлорид се прикапват при 0°С 55,9 g (326,1 mmol) 2-бромпропионовокисел хлорид. Температурата не трябва да се повишава над 5°С. След приключване на прикапването разбъркването продължава един час при 0°С, накрая още два часа при стайна температура. Добавя се още 500 ml ледена вода и киселинността на водната фаза се довежда с помощта на 10% водна солна киселина до pH 2. Органичната фаза се отделя, промива се по един път с 300 ml 5%-ен воден разтвор на натриев карбонат и с 400 ml вода. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се прекристализира от диизопропилетер.
Добив: 68,51 g (75% от теор.) безцветен кристален прах
Т.т.: 69-70°С
Елементен анализ:
Изчислено: С 46,76 Н 7,19 N 4,54 Вг 25,92 Получено: С 46,91 Н 7,28 N 4,45 Вг 25,81
f) 1-[4-/бензилоксикарбонил/-1-метил2-оксо-З-азабутил ] -1,4,7,10-тетраазациклододекан
Към 55,8 g (324,4 mmol) 1,4,7,10тетраазациклододекан, разтворен в 600 ml хлороформ, се прибавят 50 g (162,2 mmol) от съединението от заглавието в пример 1е) и се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Добавя се 500 ml вода, органичната фаза се отделя и се промива два пъти с 400 ml вода. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се хроматографира върху силикагел/елуенти : хлороформ/метанол/ воден 25% амоняк = 10/5/1/.
Добив: 40,0 g (63% от теор. спрямо използваното 1е) едно бледожълтеникаво, гъс то масло)
Елементен анализ:
Изчислено: С 61,36 Н 8,50 N 17,89 Получено: С 61,54 Н 8,68 N 17,68
g) 10- [4-/бензилоксикарбонил/-1 -метил-2-оксо-3-азабутил]-1,4,7-трис/трет.-бутоксикарбонилметил/-1,4,7,10-тетраазациклододекан (натриевобромиден комплекс)
Към 20 g (51,08 mmol) от съединението от заглавието на пример If) и 17,91 g (169 mmol) натриев карбонат в 300 ml ацетонитрил се прибавя 33 g (169 mmol) бромоцетна киселина-трет.-бутил естер и сместа се разбърква в продължение на 24 h при 60°С. Охлажда се до 0°С, филтрува се от солите и филтратът се изпарява до сухо. Остатъкът се хроматографяра върху силикагел /елуати : етилов естер на оцетната киселина/ етанол: 15/1/. Получените като продукт фракции се изпаряват и остатъкът изкристализира от диизопропилетер.
Добив: 34,62 g (81% от теор.) един безцветен кристален прах
Т.т.: 116-117°С
Елементен анализ:
Изчислено: С 54,54 Н 7,59 N 8,37 Na 2,74 Вг 9,56
Получено: С 54,70 Н 7,65 N 8,24 Na 2,60 Вг 9,37
h) 10-/4-карбокси-1 -метил-2-оксо-Зазабутил / -1,4,7-трие/трет. -бутоксикарбонилметил/ -1,4,7,10-тетраазациклододекан /натриевобромиден комплекс/ g (35,85 mmol) от съединението от заглавието на пример lg се разтварят в 500 ml изопропанол и се добавя 3 g паладиев катализатор /10% Рд/С/. Хидрира се през нощта при стайна температура. Катализаторът се отделя чрез филтруване, филтратът се изпарява до сухо под вакуум и изкристализира от ацетон.
Добив: 22,75 g (85% от теор.) един безцветен кристален прах
Т.т.: 225°С (разлагане)
Елементен анализ:
Изчислено: С 46,86 Н 7,69 N 9,38 Na 3,07 Вг 10,71
Получено: С 49,75 Н 7,81 N 9,25 Na 2,94 Вг 10,58
i) 24-мер-^/5-ДОЗА-ил-4-азахексаноил/-стъпаловиден полиамид върху основа от N,N,N’,N’,N”,N”-xekcakHc[2-/TpwiH3iina мино/-етил] -тримезиновокисел триамид*/ */ ДОЗА = 1,4,7-трис/карбоксиметил/ -1,4,7,10-тетраазациклододекан
6,0 g (1 mmol) от описания в пример
Id) полибензилоксикарбониламин се разтварят в оцетна киселина и при разбъркване се смесват с 33% бромоводород в ледена оцетна киселина. След 3 h с помощта на диетилетер започналото утаяване приключва напълно, а полученият 24-амин-хидробромид се промива с етер и се суши под вакуум.
35,84 g (48 mmol) от описаната в предходния пример lh) киселина се разтварят в ДМФ, смесват се с 7,35 g (48 mmol) 1-хидроксибензотриазол с 15,41 g (48 mmol) TBTU (Peboc Limited, UK) и c 49,3 ml (288 mmol) Nетилдиизопропиламин и се разбърква в продължение на 20 min при стайна температура. Този разтвор се смесва накрая с посочения по-горе (1 mmol) 24-аминохидробромид и в продължение на 4 h се разбърква. Разтворът се концентрира под вакуум, останалото масло се охлажда в ледена баня и се утаява накрая с диетилетер. Утайката се суши под вакуум, слага се във вода, довежда се стойността на pH до 7, пречиства се през УМЗ Апнсоп®-ултрафилтрационна мембрана от нискомолекулните съставки и задържаното накрая се филтрува през мембрана и се суши чрез замразяване.
Добив: 13,5 g (83% от теор.)
Н20 - съдържание (Карл - Фишер) : 6,2%
Елементен анализ: (отнесен към безводната субстанция):
Изчислено: С 45,82 Н 6,09 N 15,07 Na 10,79
Получено: С 45,56 Н 6,15 N 14,80 Na 10,52
к) 24-Mep-Gd-koMroiekc на N-/5-flO3Aил-4-оксо-З-азахексаноил/-стъпаловиден полиамид върху основа от N,N,N’,N’,N”,N”хексатис [2-/трилизиламино/-етил] -примезиновокисел триамид
8,13 g (0,5 mmol) от описаните в пример li) комплексообразуващи киселини се довеждат във вода с разредена солна киселина до стойност на pH 3. След това се смесват с
2,17 g (6 mmol) Gd203. Разбърква се 30 min при 80°С. След охлаждане киселинността се коригира до pH 7 и през УМЗ AMICON®ултрафилтрационна мембрана се отделят солите. Задържаното върху филтъра накрая се филтрува върху мембрана и се суши чрез замразяване.
Добив: 8,89 g (92,1% от теор.) Н20-съдържание (Карл-Фишер): 9,6% Cd-определяне (AAS): 19,6%
Елементен анализ (спрямо безводна субстанция):
Изчислено: С 40,26 Н 5,35 N 13,24 Cd 21,62 Получено: С 39,98 Н 5,51 N 13,42 Cd 21,37 Пример 2.
a) 2-бромпропионил-Р-аланин-бензилестер
Към 100 g (285 mmol) β-аланинбензилестер-р-толуолсулфоновокисела сол и 31,67 g (313 mmol) триетиламин в 400 ml метиленхлорид се прибавя на капки при температура 0°С 53,65 g (313 mmol) 2-бромпропионкисел хлорид. Температурата не трябва да се повишава над 5°С. След приключване на добавянето се разбърква 1 h при температура 0°С, накрая още 2 h при стайна температура. Добавя се 500 ml ледена вода и киселинността на водната фаза се довежда с 10% водна солна киселина до pH 2. Органичната фаза се отделя, промива се по един път с 300 ml 5% водна солна киселина, 300 ml 5% воден разтвор на натриев карбонат и 400 ml вода. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът изкристализира от диизопропилетер.
Добив: 71,36 g (78% от теор.) един безцветен кристален прах
Елементен анализ:
Изчислено: С 48,46 Н 7,51 N 4,35 Вг 24,80
Получено: С 48,29 Н 7,65 N 4,25 Вг 24,61
b) 1-[5-/бензилоксикарбонил/-1-метил2-оксо-З-азафенил] -1,4,7,10-тетраазациклододекан
Към 53,32 g (310 mmol) 1,4,7,10тетраазациклододекан, разтворен в 600 ml хлороформ, се добавят 50 g (155,2 mmol) от съединението от заглавието на пример 2а) и се разбърква една нощ при стайна температура. Добавя се 500 ml вода, органичната фаза се отделя и се промива още 2 пъти с 400 ml вода. След това органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се хроматографира върху силикагел (елуенти : хлороформ /метанол/воден 25% амоняк: 10/%/1/.
Добив: 38,39 g (61% теор., отнесено спрямо използваното 2а)) едно слабожълтеникаво, гъсто масло
Елементен анализ:
Изчислено: С 62,20 Н 8,70 N 17,27 Получено: С 62,05 Н 8,81 N 17,15
c) 10- [5-/бензилоксикарбонил/-1-метил-2-оксо-3-азафенил]-1,4,7-трис/ трет.-бутоксикарбонил-метил /-1,4,7,10-тетраазациклододекан
Към 20 g (49,32 mmol) от съединението от заглавието на пример 2 и 17,28 g (163 mmol) натриев карбонат в 300 ml ацетонитрил се прибавя 31,8163 (mmol) бромоцетна киселина-трет.-бутилестер и се разбърква в продължение на 24 h при температура 60°С. Охлажда се до 0°С, филтрува се от солите и филтратът се изпарява до сухо. Остатъкът се хроматографира върху силикагел/елуати : оцетнокисел етилов естер / етанол = 10/1/. Съдържащите се в продукта фракции се изпаряват и остатъкът изкристализира от диизопропилетер.
Добив: 31,89 g (76% от теор.) безцветен, кристален прах
Елементен анализ:
Изчислено: С 55,05 Н 7,70 N 8,23 Na 2,69 Br 9,40
Получено: С 55,17 Н 7,85 N 8,10 Na 2,51 Br 9,30
d) 10-[5-/карбокси/-1-метил-2-оксо-3азафенил] -1,4,7-трис/трет.-бутоксикарбонилметил/-1,4,7,10-тетраазациклододекан (натриевобромиден комплекс) g (35,26 mmol) от съединението от заглавието на пример 2с) се разтварят в 500 ml изопропанол и 3 g паладиев катализатор (10% Pd/C) се добавя след това. През нощта протича хидриране при стайна температура. После се филтрува от катализатора, филтратът се изпарява под вакуум до сухо и се изкристализира от ацетон.
Добив: 24,41 g (91% от теор.) безцветен кристален прах
Елементен анализ:
Изчислено: С 50,52 Н 7,82 N 9,21 Na 3,01 Br 10,52
Получено: С 50,41 Н 7,95 N 9,10 Na 2,91 Br 10,37
e) 24 мер N-/6 ДОЗА-ил-5-оксо-4-азахептанол/-стъпаловиден пропиламид върху основа от Ν,Ν,Ν’,Ν’,Ν’’,Ν’’-хексакис-[2-/три лизиламино/-етил] -тримезинокисел амид
6,0 g (1 mmol) от описаното в пример Id) полибензилоксикарбониламин се разтварят в оцетна киселина и при разбъркване се смесват с 33 % бромоводород в ледена оцетна киселина. След 3 h започналото утаяване се подсилва с диетилетер, полученият 24амин-хидробромид се промива с етер и се суши под вакуум.
36,52 g (48 mmol) от описаната в предходния пример 2d) киселина се разтварят в ДМФ, смесват се с 7,35 g (48 mmol) 1-хидроксибензотриазол, с 15,41 g (48 mmol) TBTU (Peboc Limited, UK) и c 49,3 ml (288 mmol) N-етилдиизопропиламин и 20 min се разбърква при стайна температура. Накрая този разтвор се смесва с описания по-горе (1 mmol) 24-аминхидробромид и се разбърква в продължение на 4 дни. Разтворът се концентрира под вакуум, останалото масло се охлажда в ледена баня и се смесва с трифлуороцетна киселина, разбърква се при стайна температура в продължение на една нощ и накрая се утаява с диетилетер. Утайката се суши под вакуум, подава се във вода, коригира се до pH 7, очиства се от нискомолекулните съставки през УМЗ Аппсоп®-ултрафилтрационна мембрана. Остатъкът върху мембраната накрая се филтрува мембранно и се суши чрез замразяване.
Добив: 14,4 g (85% от теор.)
Н20 - съдържание (Карл-Фишер): 8,7% Елементен анализ (отнесен спрямо безводна субстанция):
Изчислено: С 46,82 Н 5,98 N 14,79 Na 10,59
Получено: С 47,04 Н 6,23 N 14,96 Na 10,26
f) 24-мер-С0-комплекс на N'/б-ДОЗАил-5-оксо-4-азахептаноил/-стъпаловиден полиамид върху основа от Ν,Ν,Ν’,Ν’,Ν’’,Ν’’хексакис [2-/трилизиламино/-етил] -тримезиновокисел амид
8,5 g (0,5 mmol) от описаната в предходния пример 2е) комплексообразуваща киселина се смесват с вода и с разредена солна киселина, киселинността се довежда до pH 3, смесва се с 2,17 g (6 mmol) Gd203, разбърква се в продължение на 30 min при 80°С. След охлаждане при pH 7 следва отделяне на солите през една УМЗ AMICON® - ултрафилтрационна мембрана. Задържаното върху нея накрая се филтрува мембранно и се суши чрез замразяване.
Добив: 8,50 g (88% от теор.)
Н20 - съдържание (Карл-Фишер): 7,9% Gd - определяне (AAS): 19,4% Елементен анализ (отнесен спрямо безводна субстанция):
Изчислено: С 41,12 Н 5,52 N 12,99 Gd 21,21 Получено: С 40,86 Н 5,34 N 13,25 Gd 20,95 Пример 3.
a) N,Ν’-бис/бензилоксикарбонил/-3[карбоксиметоксиацетил] -З-азапентан-1,5диамин
37,14 g (100 mmol) от описания в пример 1а) бис-/бензилоксикарбонил-аминоетил/амин се разтварят в ДМФ, смесват се в ледена баня с 17,4 g (150 mmol) анхидрид на дигликоловата киселина (Janssen Chimica) и 21ml (150 mmol) триетиламин и накрая се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Разтворът се изпарява под вакуум, остатъкът се смесва с етилацетат и се екстрахира с разредена солна киселина чрез разклащане. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и след филтрацията изкристализира след добавяне на хексан.
Добив: 41,4 g (85% от теор.) Елементен анализ:
Изчислено: С 59,13 Н 6,00 N 8,62 Получено: С 58,99 Н 5,93 N 8,70
b) N,N’,N”,N”’-TeTpakHC-{8-/6eH3wiokсикарбониламино/-6- [2-бензилоксикарбониламиноетил] -5-оксо-3-оксаоктаноил}-циклен
345 g (2 mmol) 1,4,7,10-тетраазациклододекан (циклен, Флука) се обезводняват с толуолов ацеотроп. В охладения разтвор на циклен в толуол се добавя при стайна температура разтвор на 4,88 g (10 mmol) Ν,Ν’-бис/ бензилоксикарбонил/-3-[карбоксиметоксиацетил]-З-азапентан-1,5-диамин (пример За) в тетрахидрофуран (ТХФ), както и 2,47 g (10 mmol) 2-етокси-1-етоксикарбонил-1,2-дихидрохинолин (EEDQ, Флука), и се разбърква през нощта. След завършване на реакцията продуктът се утаява чрез добавяне на хексан, декантира се от разтворителя и се утаява повторно от ТХФ/хексан и накрая от ТХФ/толуол. След сушене във вакуум се получава 2,78 g (68% от теор.) светложълто вещество.
Елементен анализ:
Изчислено: С 60,93 Н 6,29 N 10,93 Получено: С 60,68 Н 6,40 N 10,97
c) Напълно защитен бензилоксикарбонил-32-полиамин върху основа от ^№,№’,М’”-тетракис{8-бензилоксикарбониламино/-6- [2-/бензилоксикарбониламино/етил] -5-оксо-3-оксаоктаноил}-циклен с №, Nc -бис/лизил/-лизин/”три-лизин”/кондензиран 32-амин
2,05 g (1 mmol) от описания в пример Зв) октабензилоксикарбониламин се разтварят в ледена оцетна киселина и при разбъркване се смесват с 33% бромоводород в ледена оцетна киселина. След 90 min започналото утаяване се допълва с диетилетер. Полученият окта-амин-хидробромид се промива с етер, суши се във вакуум и без понататъшно пречистване се подлага на описаните реакции.
Добив: 1,6 g (количествен)
9,4 g (10 mmol) от описания в пример 1с) защитен “три-лизин”, 1,5 g (10 mmol) 1хидроксибензотриазол и 3,2 g (10 mmol) 2-/ 1 Н-бензотриазол-1 -ил/-1,1,3,3-тетраметилуровиев тетрафлуорборат (TBTU, Пебок Ltd, UK) се разтварят ДМФ и 15 min се разбъркват. Накрая този разтвор се смесва с 5,16 ml (30 mmol) N-етилдиизопропиламин и с 1,6 g (1 mmol) от описания по-горе октааминхидробромид и се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. След завършване на реакцията се изпарява под вакуум и остатъкът се хроматографира с дихлорметан/метанол (10:1) върху силикагел.
Добив: 6,0 g (72% от теор.)
Елементен анализ:
Изчислено: С 63,32 Н 6,76 N 10,74 Получено: С 62,98 Н 6,91 N 10,43
d) 32-мер N-/5-flO3A-wi-4-okco-3-a3aхексаноил/-стъпаловиден полиамид върху основа от описания в предходния пример Зс) 32-мер амин
8,35 g (1 mmol) от описания в пример Зс) 32-мер-бензилоксикарбониламин се разтварят в ледена оцетна киселина и се смесват при непрекъснато разбъркване с 33% бромоводород в ледена оцетна киселина. След 3 h започналото утаяване се допълва с диетилетер, полученият 32-амин-хидробромид се промива с етер и се суши под вакуум.
47,8 g (64 mmol) от описаната в пример 1 п/ киселина се разтваря в ДМФ, смесва се с
9,8 g (64 mmol) 1-хидроксибензотриазол, c 20,5 g (64 mmol) TBTU (Павок, LTD, UK) и c 65,7 ml /384/ N-етилдиизопропиламин и се разбърква в продължение на 20 min. Накрая този разтвор се смесва с описания по-горе (1 mmol) 32-аминохидробромат и се разбърква в продължение на 4 дни. Разтворът се концентрира под вакуум, останалото масло се охлажда в ледена баня и се смесва с трифлуороцетна киселина, една нощ се разбърква при стайна температура и накрая се утаява с диетилетер. Получената утайка се суши под вакуум, смесва се с вода, киселинността се довежда до pH 7, очиства се от нискомолекулните съставки през УМЗ АМ1СК®-ултрафилтрационна мембрана. Задържаното върху филтъра накрая се филтрува мембранно и се суши чрез замразяване.
Добив: 17,2 g (76,4 от теор.) Н20-съдържание (Карл-Фишер): 7,6% Елементен анализ (отнесен спрямо безводна субстанция):
Изчислено: С 45,73 Н 6,12 N 15,08 Na 10,61
Получено: С 45,89 Н 6,30 N 14,84 Na 10,31
е) 32-мер-Сс1-комплекс на N-/5-flO3Aил-4-оксо-З-азахексаноил/-стъпаловиден полиамид върху основа от описания в пример Зс) 32-мер амин
На разтвор от 10,4 g (0,5 mmol) от описаната в предходния пример 3d) комплексообразуваща киселина във водна среда се прави корекция на киселинността, като се довежда до pH 3, смесва се с 2,89 g (8 mmol) Gd203, 30 min се разбърква при температура 80°С. След охлаждане киселинността се довежда до pH 7 и се обезсолява през УМЗ АМ1С(Ж®-ултрафилтрационна мембрана. Задържаното върху филтъра се филтрува мембранно и се суши чрез замразяване.
Добив: 12,1 g (91,1% от теор.) Н20-съдържание (Карл-Фишер): 11,0% Gd - определяне (AAS): 18,6% Елементен анализ:
Изчислено: С 40,26 Н 5,39 N 13,28 Cd 21,30
Получено: С 40,10 Н 5,21 N 13,04 Cd 21,03
По аналогичен начин се получава с Ув2/ СО3/ иетербиев комплекс:
Елементен анализ (отнесен спрямо безводна субстанция):
Изчислено: С 39,42 Н 5,28 N 13,00 Ув 22,94
Получено: С 39,29 Н 5,40 N 12,81 Ув 22,65
Пример 4.
a) Хексаетиленгликолмонометилетерр-толуолсулфоновокисел естер
Към 20 g (67,49 mmol) хексаетиленгликолмонометилетер и 7,59 g (75 mmol) триетиламин в 200 ml хлороформ се прибавя при 0°С на порции 14,3 g (75 mmol) р-толуолсулфоновокисел хлорид и се разбърква в продължение на 4 h при тази температура. Изпарява се във вакуум до сухо и остатъкът се хроматографира върху силикагел/елуенти: хлороформ/метанол = 5/1/.
Добив: 27,67 g (91% от теор.) от люспесто стъкловидно твърдо вещество
Елементен анализ:
Изчислено: С 53,32 Н 7,61 S 7,12 Получено: С 53,15 Н 7,70 S 7,03
b) 1-бензилокси-5-/бензилоксикарбонил/-2-хлоро-3-оксо-4-азапентан
Към 100 g (296,4 mmol) глицинбензилестер-р-толуолсулфоновокисела сол и 33,0 g (326,1 mmol) триетиламин в 400 ml метиленхлорид се прибавя на капки при температура 0°С 76 g (326,1 mmol) 2-хлор-3-/бензилокси/-пропионовокисел хлорид (получен съгласно Inorg. Chem. Vol. 31, 2422, 1992) и се разбърква в продължение на 2 h при стайна температура. Прибавя се 500 ml ледена вода и киселинността на водната фаза се довежда до pH 2 с 10% на водна солна киселина. Органичната фаза се отделя и се промива по един път с 300 ml 5% водна солна киселина, 300 ml 5% разтвор на натриев карбонат (воден разтвор) и с 400 ml вода. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се хроматографира върху силикагел / елуати: метиленхлорид/хексан/ацетон = 15/5/1/.
Добив: 75,07 g (70% от теор.)
Елементен анализ:
Изчислено: С 63,07 Н 5,57 N 3,87 С1 9,80
Получено: С 63,17 Н 5,65 N 3,75 С1 9,63
c) 1 - [4-/бензилоксикарбонил/-1 -/бензилоксиметил/-2-оксо-3-азабутил] -1,4,7,10тетраазациклододекан g (193,5 mmol) от съединението от заглавието на пример 4Ь) и 11,1 g (64,5 mmol) 1,4,7,10-тетраазациклододекан се разтварят в 70 ml диметилформамид и се разбъркват в продължение на 2 дни при температура 50°С. Изпарява се под вакуум до сухо, остатъкът се смесва с вода 700 ml и се екстрахира 2 пъти с по 250 ml хлороформ. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силикагел /елуати: хлороформ/ метанол/ 25% воден амоняк = 19/5/1/.
Добив: 13,16 g (41% от теор. отнесен спрямо циклен) едно вискозно, безцветно масло
Елементен анализ:
Изчислено: С 65,17 Н 7,90 N 14,07 Получено: С 65,24 Н 7,77 N 14,18
d) 10- [4-/бензилоксикарбонил/-1-/бензилоксиметил/-2-оксо-3-азабутил] -1,4,7трис/трет.-бутоксикарбонилметил/-1,4,7,10тетраазациклододекан /натриевобромиден комплекс/
Към 13 g (26,12 mmol) от съединението от заглавието на пример 4с) и 9,14 g (86,2 mmol) натриев карбонат в 200 ml ацетонитрил се добавя 16,81 g (86,2 mmol) бромоцетна киселина-трет.-бутилестер и се разбъркват в продължение на 24 h при температура 60°С. Охлажда се до 0°С, филтрува се от солите и филтратът се изпарява до сухо. Остатъкът се хроматографира върху силикагел / елуати: оцетнокисел етилестер / етанол = 15/1/.
Добив: 19,46 g (79% от теор.) восъчен твърд продукт
Елементен анализ:
Изчислено: С 57,32 Н 7,38 N 7,43 Na 2,43 Br 8,47
Получено: С 57,22 Н 7,51 N 7,27 Na 2,33 Br 8,29
e) 10- [4-карбокси-2-оксо-1-хидроксиметил-3-азабутил] -1,4,7-трис-/трет.-бутоксикарбонилметил/-1,4,7,10-тетраазациклододекан /натриевобромиден комплекс/
Към 19 g (20,15 mmol) от съединението от заглавието на пример 4d) в 300 ml изопропанол се прибавят 3 g паладиев катализатор /10% Pd/С/ и хидрирането протича за една нощ при стайна температура. Катализаторът се отделя чрез филтруване, филтратът се изпарява под вакуум до сухо и остатъкът изкристализира от ацетон.
Добив: 13,06 g (85% от теор.) безцветен, кристален прах
Елементен анализ:
Изчислено: С 48,82 Н 7,53 N 9,18 Na 3,00 Br 10,49
Получено: С 48,71 Н 7,68 N 9,03 Na 2,81 Br 10,23
f) 10-[4[/бензилоксикарбонил/-1-/хидроксиметил/-2-оксо-З-азабутил] -1,4,7-трис/ трет.-бутоксикарбонилметил/-1,4,7,10-тетраазациклододекан
Към 13 g (17,04 mmol) от съединението от заглавието на пример 4е) и 6,11 g (18,75 mmol) безводен цезиев карбонат в 70 ml диметилформамид се прибавя 3,42 g (20 mmol) бензилбромид и се разбърква в продължение на една нощ при температура 50°С. Охлажда се до 0°С и се прибавя 700 ml вода. Накрая се екстрахира двукратно с по 300 ml метиленхлорид. След смесване на органичните фази те се промиват 2 пъти с вода, суши се над магнезиев сулфат и се суши под вакуум до сухо. Остатъкът се хроматографира върху силикагел /елуенти: оцетнокисел етилестер/етанол/
Добив: 9,97 g (78% от теор.) безцветно, вискозно масло
Елементен анализ:
Изчислено: С 60,86 Н 8,47 N 9,34 Получено: С 60,95 Н 8,61 N 9,21
g) 10-[4-/бензилоксикарбонил/-1-/
2,5,8,11,14,17,20-хептаокса-хеней-козаноил/ -2-оксо-З-азабутил] -1,4,7-трис/трет.-бутоксикарбонил-метил/-1,4,7,10-тетраазациклододекан
9,7 g (12,93 mmol) от съединението от заглавието на пример 4f) се разтварят в 50 ml тетрахидрофуран и при температура -10°С се добавя 0,43 g (14,22 mmol) натриев хидрид /80% в парафин/. Разбърква се 30 min при 0°С. След това се прибавят 11,65 g (25,86 mmol) от съединението от заглавието на пример 4а) и 3,46 g (25,86 mmol) литиев йодид. Разбърква се в продължение на 24 h при стайна температура. Прибавят се внимателно 3 ml вода и накрая се изпарява до сухо. Остатъкът се хроматографира върху силикагел / елуати: хлороформ/ метанол = 10:1/.
Добив: 12,1 g (91% от теор.) стъкловидно твърдо вещество
Елементен анализ:
Изчислено: С 59,57 Н 8,72 N 6,81
Получено: С 59,65 Н 8,91 N 6,62
h) 10- [ 1-/2-8,11,14,17,20-хептаакса-хенейкозаноил/-2-оксо-3-аза-4-/карбокси/-бутил ] -1,4,7 -трие / трет. -бутоксикарбонил метил / -1,4,7,10-тетраазациклододекан g (11,67 mmol) от съединението от заглавието на пример 4g) се разтварят в 300 ml изопропанол и се добавя 2 g паладиев катализатор (10% Pd/C). Хидрира се през нощта при стайна температура. Филтрува се от катализатора и филтратът се изпарява до сухо. Остатъкът изкристализира от ацетон/диизопропилетер.
Добив: 10,18 g (93% от теор.) восъкоподобно твърдо вещество
Елементен анализ:
Изчислено: С 56,33 Н 8,92 N 7,46 Получено: С 56,20 Н 9,03 N 7,35 ί) 24-мер-Сб-комплекс на М-/5-ДОЗАил-4-оксо-3-аза-7,10,13-16,19,22,25-хептаоксахексакозаноил/-стъпаловиден полимерен амид върху основа от N,N’,N’,N”,N”-xekcaкис [2-/трилизиламино/-етил] -тримезиновокисел триамид
6,0 g (1 mmol) от описания в пример Id) 24-мер-бензилоксикарбониламин се разтварят в ледена оцетна киселина и към тях се добавя при разбъркване 33% бромоводород в ледена оцетна киселина. След 3 h започналото утаяване се допълва с диетилетер. Полученият 24-амин-хидробромид се промива с етер и се суши под вакуум. 45,03 g (48 mmol) от описаната в пример 4h) киселина се разтварят в диметилформамид, смесват се с 7,35 g (48 mmol) 1-хидроксибензотриазол, с 15,41 g (48 mmol) TBTU (Пебок LTD, UK) и c 49,3 g (288 mmol) N-етилдиизопропиламин и се разбърква в продължение на 20 min при стайна температура. Накрая този разтвор се смесва с описания по-горе (1 mmol) 24-аминхидробромид и се разбърква в продължение на 4 дни при стайна температура. Разтворът се концентрира под вакуум, остатъчното масло се охлажда в ледена баня и се смесва с трифлуороцетна киселина. Разбърква се една нощ при стайна температура и накрая се утаява с диетилетер. Утайката се суши под вакуум, смесва се с вода, киселинността се довежда с помощта на разредена солна киселина до pH 3, смесва се с 8,70 g (24 mmol) Gd203 и се разбърква в продължение на 4 h при температура 80°С. След охлаждане киселинността се довежда до pH 7 и се пречиства от нискомолекулните съставки през УМЗ АМ1СОМ®-ултрафилтрационна мембрана и останалото върху филтъра се филтрува мембранно и се суши чрез замразяване.
Добив: 19,6 g (73,3% от теор.)
Н20-съдържание (Карл-Фишер): 8,3% Gd-определяне (AAS): 14,0%
Елементен анализ: (отнесен спрямо безводна субстанция):
Изчислено: С 43,94 Н 6,38 N 9,43 Gd 15,39
Получено: С 44,27 Н 6,22 N 9,29 Gd 15,09
Пример 5.
a) 1,7-бис/трифлуорацетил/-1,4,7-триазахептан
Към един разтвор от 41,14 g (930 mmol) 1,4,7-триазахептан в 350 ml тетрахидрофуран се прибавя на капки при температура 80°С и под азот 113,3 g (790 mmol) трифлуороцетнокисел етилестер. Остава се да престои една нощ при стайна температура и разбъркване и се концентрира под вакуум. Остатъчното масло изкристализира от хексан.
Добив: 115 g (99,9% от теор.)
Т.т.: 68-7О°С
Елементен анализ:
Изчислено: С 32,65 Н 3,76 F 38,62 N 14,24
Получено: С 32,63 Н 3,75 F 38,38 N 14,19
b) 1,7-бис/трифлуорацетил/-4-бензилоксикарбонил-1,4,7-триазахептан
В 120 ml дихлорметан се разтваря 14,75 g (50 mmol) от полученото съгласно пример 5а) трифлуорацетилно съединение, както и 8,3 ml (60 mmol) триетиламин, и се охлажда до 0°С. При разбъркване се добавя на капки 7,5 ml (53 mmol) хлормравченокисел бензилестер (97%), разтворен в 20 ml дихлорметан. Оставя се да престои една нощ при стайна температура и разбъркване, след което солите се екстрахират с дестилирана вода, разтворът на дихлорметан се суши над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и остатъкът изкристализира от етер/хексан.
Добив: 18,40 g (85,7% от теор.)
Т.т.: 131-132°С
Елементен анализ:
Изчислено: С 44,76 Н 3,99 F 26,55 N 9,79
Получено: С 44,87 Н 4,03 F 26,62 N 9,61 с/ 3,9 -бис/ трет-бутоксикарбонилметил/-6-бензилоксикарбонил-3,6,9-триазаундиканкарбонова киселина-ди-трет.-бутилестер.
В 30 ml етанол се разтварят 4,29 g /100 mmol/ от полученото съгласно пример 5в/ трифлуорацетилно производно и се смесва с 800 mg /20 mmol/ натриева основа в 10 ml дестилирана вода. Разбърква се в продължение на 3 h при стайна температура концентрира се до сух под вакуум и температура на банята 40°С, водният остатък се отстранява чрез ацетропна дестилация с изопропанол и се смесва с 30 1 диметилформамид. След това се добавя 6,9 g /50 mmol/ калиев карбонат и 9,7 g /50 mmol/ бромоцетна киселина- трет,бутилестер. 4-бензилоксикарбонил-1,4,7-триазахептан се алкилира при стайна температура в продължение на една нощ. Диметилформамидът се извлича с маслена вакуумпомпа, остатъкът се разпределя между водата и дихлорметана, органичният разтвор се суши над натриев сулфат, концентрира се под вакуум до сухо и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел. Заглавното съединение се елуира с оцетен естер /хексан. Получава във вид на пяна.
Добив: 6,49 /93,6 % от теол/
Елементен анализ:
Изчислено С 62,32 Н 8,57 N 6,06 Получено: С 62,41 Н 8,66 N 6,01 d/ 3,9-бис/трет.-бутоксикарбонилметил/-3,6,9-триазаундикандикарбоновокиселди-трет.-бутилестер.
В 100 ml етанов се разтваря 3,5 g/5 mmol/, от полученото съгласно пример 5с/ съединение, смесва се с 200 mg Пеарлманов катализатор /Pd 20% върху активен въглен/ и се хидрира до включване на изчисленото количество водород. Изсмуква се от катализатора и се концентрира под вакуум до сухо. Съединението от заглавието се получава във вид на бяла пяна.
Добив: 2,80 g /99,9 % от теор./ Елементен анализ:
Изчислено: С 60,08 Н 9,54 N 7,51 Получено С 60,02 Н 9,62 N 7,56 е/ 3,9-бис/трет.-бутоксикарбонилметил/-6- [ 1 -/етоксикарбонил/-етил] -3,6,9-триазаундикандикиселинен-ди-трет.-бутилестер.
В 30 ml диметилформамид се разтваря
5,60 g /10 mmol/ от полученото съгласно пример 5д/ съединение. При стайна температура към него се добавят 1,66 g /12 mmol/ калиев карбонат както и 2,17 g/12 mmol/2-бромпропионовокиселиетилестер и се разбърква в продължение на една нощ. След това се излива върху ледена вода, екстрахира се с оцетен естер, органичният разтвор се суши над натриев сулфат. Под вакуум се концентрира до сухо и съединението от заглавието се получава чрез хроматография върху силикагел. Като елуати се използва смес от оцетен естер/хексан.
Добив: 4,18 g /63,4% от теор./
Елементен анализ:
Изчислено: С 60,07 Н 9,32 N 6,37 Получено: С 60,18 Н 9,,40 N 6,31 г/ 3,9-бис/трет.-бутоксикарбонилметил/-6- [1-/карбокси/-етил] -3,6,9-триазаундекандикиселинен-ди-трет.-бутилестер
В 50 ml етанол се разтварят при разбъркване 6,60 g /10 mmol/ от съединението, получено съгласно пример 5е/. След това се добавят разтвор от 400 mg /10 mmol/ натриевхидрокис в 5 ml дестилирана вода и се разбърква в продължение на 3 h при температура 50°С.След тънкослойна хроматография осапунавнето е количествено. Концентрира се под вакуум до сухо, следите от вода се отстраняват чрез кодестилация с етанола и остатъкът се суши под вакуум при температура 40°С. Съединението от заглавието се поучава във вид на бял прах. Полученият бял остатък се разтваря в 80 п1 влажен етанол /9:1/ и при разбъркване се смесва с разтвор от 535 mg /10 mmol/ амониев хлорид в 10 ml дестилирана вода. Суши се под вакуум до сухо, разтворимите части се смесват с бутанол и се концентрира отново под вакуум до сухо. Остатъкът се екстрахира с толуол. Органичният разтвор се концентрира под вакуум до сухо и съединението от заглавието се получава във вид на пяна.
Добив: 5,35 g /84,7 % от теор./
Елементен анализ:
Изчислено: С 58,93 Н 9,09 N 6q65 Получено: С 59,01 Н 9,16 X 6,60 d/ 24-мер N-{N,N-6hc[2-/N,N-6hc карбоксиметил/-аминоетил] -аланил}-стъпаловиден полиамид върху основа от Ν,Ν,Ν’, Ν’,Ν’’,Ν’’-хексакис [2-/трилизиламино/ етил]-тримезиновокисел триамид, натриева сол
6,0 g/1 mmol/ от описания в пример 1д/ полибензилоксикарбониламин се разтварят в ледена оцетна киселина и се смесват при разбъркване с 33% бромоводород в ледена оцетна киселина, след 3 h започналото утаяване се подсилва с диетилетер, полученият 24-амин-хидробромид се промива с етер и се суши във вакуум.
30,33 g /48 mmol/ от описаната в пример 57 киселина се разтварят в диметилформамид, смесват се с 15,41 g /48 mmol/ ТВТП /Pabok LTD, LIK/, с 7,35 g /48 mmol/ 1-хидроксибензотриазол и с 49,4 ml /288 mmol/ N-етилдиизопропиламин и се разбърква в продължение на 20 in при стайна температура. Накрая този разтвор се смесва с описания по-горе /1 mmol/ 24-аминхидробромид и се разбърква в продължение на 4 дни при стайна температура. Разтворът се концентрира под вакуум, остатъчното масло се охлажда в ледена баня и се смесва с трифлуороцетна киселина. Разбърква се в продължение на една нощ при стайна температура и накрая се утаява с диетилетер. Утайката се суши под вакуум, смесва след това с вода, киселинността се довежда до pH 7, нискомолекулните примеси се отделят чрез УМЗ АМ1СО№ ултрафилтрационна мембрана и задържаното накрая се филтрува мембранно и се суши чрез замразяване.
Добив: 11,0 G /86,3 ОТ ТЕОР./
Н2О - съдържание /Карл - Фишер/: 8,2% Елементен анализ/ отнесен спрямо безводна субстанция/:
Изчислено: С 42,87 Н 5,41 N 11,96 Na 12,08
Получено: С 42,78 Н 5,66 N 12,11 Na 11,89 h/ 24 Mep-Gd-комплекс на N-{N,Nбис [2-^^бис/карбоксиметил/-аминоетил] аланил}-тримезиновокиселтриамид, натриева сол.
На 8,13 g /0.5 mmol/ от описаната в предходния пример 5 g/комплексообразуваща киселина, разтворени във вода, се довежда киселинността с помощта на разредена солна киселина до pH 3, смесва се с 2,17 g /6 mmol/ Gd2O3, разбърква се 30 min при температура 80°С, след охлаждане киселинността се довежда до pH 7 и се обезсолява през УМЗ
AMICIN®- ултрафилтрационна мембрана. Задържането върху нея накрая се филтрува мембранно и се суши чрез замразяване.
Добив: 8,0 g /99,5% от теор./
Н2О - съдържание /Карл Фишер/: 7,5% Gd - определяне /AAS/: 21,0% Елементен анализ /отнесен спрямо безводна субстанция/:
Изчислено: С 35,93 Н 4,38 N 10,03 Gd 23,09 Na 3,38
Получено: С 35,71 Н 4,65 N 9,88 Gd 22,84 Na 3,50.
Пример 6.
а/ 3,9-бис/трет.-бутоксикарбонилметил/-6-бензилоксикарбонилметил-3,6,9-триазаундекандовокисел- ди-трет.-бутилестер
В 30 ml диметилформамид се разтварят 5,60 g / 100 mmol/ от полученото съгласно пример 5 d аминосъединение. След това при стайна температура се добавят 1,66 g /12 mmol/ калиев карбонат и 2,58 g /12 mmol/ бромоцетнокиселбензилестер и се разбърква в продължение на една нощ. Смесва се след това с ледена вода, екстрахира се с оцетен естер, органичният разтвор се суши над натриев сулфат, концентрира се до сухо във вакуум и съединението от заглавието се получава след хроматография върху силикагел. Като елуати се използват оцетен естер/ хексан.
Добив: 6,32 g/89,3 от теор./
Елементен анализ:
Изчислено: С 64,65 Н 9,00 N 5,95 Получено: С 64,62 Н 9,07 N 5,90 в/3,9- бис/трет.-бутоксикарбонилметил/-6-карбоксиметил-3,6,9-триазаундекановокисел-ди-трет.-бутил естер.
В 100 ml етанол се разтварят 7,80 g /10 mmol/ от бензиловия естер, получен съгласно пример 6а/, и към разтвора се добавят 0,4 g Пеаролов катализатор /Pd 20%, С/. Хидрира се до поемане на 224 ml водород, изсмуква се от катализатор, промива се добре с етанол и разтворът се концентрира във вакуум до сухо. Продуктът се получава във вид на пяна и кристализира от етер/хексан.
Добив: 6,87 g /97,3 от теор./
т.т.: 73-75°С
Елементен анализ:
Изчислено: С 57,85 Н 9,00 N 5,95 Получено: С 57,91 Н 9,11 N 6,01 с/ 32-мер N-{N,N-6nc[2-N,N-6Hc/kap боксиметил/-амино-етил] -глицил}-стъпаловиден полиамид върху основа от описан от пример Зс/ 32-мер амин, натриева сол
8,35 g/1 mmol/ от описания в пример Зс/ 32-мер-бензилоксикарбониламин се разтварят в оцетна киселина и се смесват при разбъркване с 33% бромоводород в ледена оцетна киселина. След 3 h започналото утаяване се допълва с диетилетер, полученият 32-амин-хидробромид се промива с етер и се суши във вакуум.
39,5 g /64 mmol/ от описаната в предходния пример 6в/ киселина се разтварят в диметилформамид и се смесват с 9,8 g /64 mmol/ 1-хидроксибензитриазол, с 20,5 g /64 mmol/ TBTU /Pabok LTD, UK/ и с 65,7 ml 384 mmol/ N-етилдиизопропиламина и 20 min се разбърква при стайна температура. Този разтвор се смесва накрая с описания по-горе /1 mmol/ 32-амин-хидробромид и в продължение на 4 дни се разбърква при стайна температура. След това разтворът се концентрира под вакуум, остатъчното масло се охлажда в ледена баня и се смесва с трифлуороцетна киселина, разбърква се в продължение на една нощ и накрая се утаява с диетилетер. Утайката се суши във вакуум, смесва се с вода, довежда се до pH 7, очиства се от нискомолекулните съставки през УМЗ AMICON® - ултрафилтрационна мембрана и задържаното върху нея накрая се филтрува мембранно и се суши през замразяване.
Добив: 15,7 g /78,6% от теор./
Н2О - съдържание /Карл Фишер/: 9,0%
Елементен анализ /отнесен спрямо безводна субстанция/:
Изчислено: С 41,77 Н 5,24 N 12,33 Na 12,14
Получено: С 41,49 Н 5,36 N 12,49 Na 11,93 d/ 32-мер-Сб-комплекс на N-{N,Nбис [2-N,N-6nc/kap6okcHMeTwi//-аминоетил] глицил}-стъпаловиден полиамид върху основа от описания в пример Зс/ 32-мер амин, натриева сол.
На 10,0 h /0,05 mmol/ от описаната в предходния пример 6с/ комплексообразуваща киселина във вода се довежда киселинността с помощта на разредна солна киселина до pH 3, смесва се с 2,89 g /8 mmol/ Gd2O3, разбърква се 30 min при температура 80°С. След охлаждане киселинността се довежда но pH 7 и се обезсолява през УМЗ AMICIN* - ултрафилтрационна мембрана. Задържането върху филтъра накрая се филтрува мембранно и се суши чрез замразяване.
Добив: 10,9 g /90,9% от теор./ Н2О - съдържание /Карл - Фишер/: 9,5% Gd - определяне /AAS/: 20,9%.
Елементен анализ:/отнесен спрямо безводна субстанция/:
Изчислено: С 34,98 Н 4,24 N 10,33Gd 23,19 Na 3,39
Получено: С 35,20 Η N 10,46 Gd 22,89 Na 3,60
Пример за сравнение in vivo с едно специално клетъчно контрастно средство
Като опитни животни се използват 5 /пет/ 300-400-грамови мъжки плъхове /Schering - SPF/. Преди опита се отваря коремът, вътрешностите се изместват и тогава през задната коремна ципа с хирургическа игла се привързват бъбречните съдове /артериални + венозни/ от двете страни. Накрая коремната кухина отново се затваря. След това всяко животно се инжектира венозно с 0,3 ml /винаги 50 mmol/1/ от следващите разтвори на контрастни средства: Смес от по 1 част от съединението от пример 1 к/, назовано в следващите съединения като 1, и от диспрозиев комплекс на 10-/1-хидроксиметил-2,3-дихидроксипропил / -1,4,7-трис/карбосиметил/1,4,7,10-тетразациклододекан, получен, както е описано в ЕР 448 191, в следващото съединение, наречено 2. Чрез катетър в Arteria carotis communis сеу взимат кръвни проби в следващите периоди от време: 15, 20 45, 60, 90 s, 3,5, 10, 15 min след инжектирането /с.и/. Във взетите кръвни проби винаги се прави паралелно измерване на концентрациите на гадолиний /Gd/ и диспозий /Dy/ посредством атомноелектронна спектрометрия //ICPAES/. Останалото в кръвното пространство количество от инжектираните контрастни средства - съединението 1 /Gd/ и съединение 2 /Dy/, съпоставима субстанция/, може да бъде сравнено чрез различаващи се маркировки в едни и същи животни. Тъй като не е възможно реално разграничаване, то намаляавнето на кръвната концентрация може да се дължи само на разпределение в кръвното пространство и на дифузия в интрастерилната тъкан.
Резултат: Дифузията на съединение 1 в интеритиума е ясно изразено забавен в сравнение със специалното контрастно съединение 2 /виж.1/.
Специалното контрастно средство /съединение 2/ дифундира толкова бързо в интрестерилните пространства на тялото, че дори 3-5 min след инжектирането се достига проникване /изразено чрез константна кръвна картина/. Противно на това при стъпаловидните полимери /съединение 1/ се измерва не само висока концентрация на кръвта /указание за по-малки обеми на разпределяне/, но и за цялото времетраене на изследването от min не се наблюдава никакво проникване /указание за много бавно протичане на дифузия на интертециалната тъкан/, това 5 означава, че съединение 1 реагира като Biutpool - контрастно средство.
Фиг.1
Измерена концентрация на Gd/ съединение 1/, и Dy /съединение 2/ м плъхове / 10 п=5/ със завързани бъбречни съдове.
—О—Gd -----Gd(±STD- — — Dy Dy(± STD-
ABW) ABW)
време /min след инжектиране/
Пример за ядрено-магнитна ангиография при зайчета
Съединението, посочен в пример 1к/, се използва при зайчета /CH.R.Kissiegg, = 4 kg 40 телесно тегло/ за изпитване в ядрено-магнитна антиография - експеримент /Ganzkorper MRT System Siemens Vision 1.5 Tesla, FISP 3D, TR: 400 ms, TE 15 ms, Flip angle: 45°,coronal/*.
При контрастното изображение /виж 45 снимката/ могат да се видят един до два големи съда /например Aorta abdominalis/ при сравнително относително слаб контраст /ин тензитетът на сигнала SI на тези съдове за проникване/. След венозно инжектиране на 500 mmol GD kg живо тегло от съединението, описано в пример 1к/, се забелязва едно ясно изразено съдържание на контрасти /SI на съдове/ SI на проникване/ и многобройни малки и най-малки кръвоносни съдов/ например А. и V.femoralis, А. и V.mesenterica caudalis, А. и V.renalis, А. и V.subrenalis etc./, които не са постигнати от контрастното средство.
ядрено-магнитна ангиография
IUIR Angiography
contrast agent: 24-Gd-GlyMeIKITA-Cascade Polymer dose: SO pmoiGd/ kg body weight
ΜI Feat a RSP 30 technique (тяягта«^1Ев1мк^!Врт8>*45^ min p.i. 9 min p.i. 30 min p.i.
p.i. = след инжектирането контрастен агент 24-С(1-С1уМеООТА-стъпаловиден полимер доза: 50 pmol/kg живо тегло * данните на апарата /виж стр.34, лява колона, долу/
Пример за проникване в лимфни тумори /образувания/ при морски свинчета.
Съединението, посочено в примера 1 к/ от изобретението, се подлага на изпитване 30 min до 24 h след подкожно инжектиране /10 pmol гадолиний/ kg живо тегло /s.c./подкожно/ в задната лапичка/ на стимулирани морски свинчета/комплекти от приятел - дубльор винаги 0,1 ml и.м. в левия и десния долен и горен крайник, 2 седмици преди внасянето на изпитваната субстанция/, от гледна точка на насищане с тях на лимфни образувания в три последователни точки на лимфни образувания/поплитеални, ингвинални, илиакални/. По-нататък са посочени получените резултати /изпитвания на гадолиниева концентрация чрез ICP - АЕЗ/:
Време на проникване в лимфните образувания Гадолиниева концентрация в 3 последователни лимфни образувания /цшо1/1 /% доза/ g тъкан/
Поплитеални Ингвинални Илиакални Съотношение
30 min p.i. 921 pmol/l 20,1% 387 μπιοί/ΐ 8,5 % 215 μπιοί 4,7 % 10:4,2:2,3
90 min p.i. 659 μιηοΙ/1 14,4 % 120 pmol/l 2,6 % 68 pmol/l 1,5 % 10:1,8:1,0

Claims (13)

1. Стъпаловидни полимерни комплекси, съдържащи а/ комплексообразуващи лиганди с обща формула
15 А-{Х- [Y-/Z-<W-Kw>z/y] х}а I в която А означава азотсъдържащо каскадно ядро с основна възпроизводимост a; X и Y са независими един от друг и означават 20 директна връзка или една стъпаловидна възпроизвеждаща единица на възпроизвеждащо мултиплициране х, съответно у; Z и W са независими един от друг и означават една стъпаловидна възпроизвеждаща единица на въз- 25 произвеждащо мултиплициране Z, съответно W; К означава остатък на един комплексообразувател; а има стойност от 2 до 12; х,у, z и w са независими един от друг и означават числата от 1 до 4, с уточнението, че поне две възпроизвеждащи единици са различни и че за продукта на възпроизвеждането е валидно
16<a.x.y.z.w<64 в/ най-малко 16 йони на един елемент с пореден номер 20 до 29, 39, 42, 44 или 5783, с/ в даден случай катиони на неорганична и/или органична основа, аминокиселини или аминокиселинни амиди както и d/ в даден случай ацилирани крайни аминогрупи, характеризиращи се с това, че свързаният към свободния азотен атом на последното поколение на възпроизвеждащата единица W комплексообразуващ остатък К означава остатък с обща формула IA или IB
СН2 r’ooc-f^hc^
СН2 —СН2 —N
I сн2
I сн2 сн2
Г I
N—СН2—СН2 —N
CHR^-COOR1 ^CHR-COOR (IA)>
R5
R’OOC-H2C сН-СО-α CHj-COOR1
N —СНгСНг--N-CHjCHj---N
R’OOC-^C CHj-C oor’ (IB) в които R1 независимо от другите означава водороден атом или йонния еквивалент на метал с пореден номера 20, 29,39,42-44 или 57 - 83,
R2 означава водороден атом, един метилов остатък или един етилов остатък, който в даден случай е заместен с 1-2 хидроксиили 1 карбоксигрупа/и/,
R3 означава групата Г\4 R2
-СН - CO - N - П- - Т
R4 означава права, разклонена, наситена или ненаситена С]-Сзо - алкилна верига, която в даден случай е /заместена/ прекъсната с 1 -10 кислородни атома, 1 фенилова група, 1 фениленоксигрупа и/или в даден случай е заместена с 1-5 хидрокси-, 1-3 карбокси-, 1 фенилна група/и/,
R5 означава водороден атом или R4,
U6 означава 1 - 5 иминогрупи, 1 - 3 фениленови групи, 1 - 3 фениленокси-, 1-3 фениленимино-, 1-5 амидни, 1-2 хидразидни, 1-5 карбонилни, 1-5 етиленокси-, 1 карбамидна група, 1- тиокарбамидна група, 1-2 кар15 боксиалкиламинова група, 1-2 естерни групи;
съдържащи 1-10 кислородни атома, 1-5 серни, и/или 1-5 азотни - атома/и/ и/или в даден случай заместени с 1 - 5 хидрокси-, 1-2 меркапто-, 1-5 оксо-,1-5 тиокси-, 1-3 карбокси-, 1-5 20 карбоксиалкил-, 1-5 естерна група и/или 1-3 аминогрупа/и/, заместени прави, разклонение, наситени или ненаситени Cj-C^алкиленови групи, при което в даден случай съдържащите се фениленови групи могат да 25 бъдат заместени с 1-2 карбокси-, 1-2 сулфонова група, или 1-2 хидроксигрупи,
Т означава една -CO-a , NHCO- а или NHCS- а-група и означава мястото на връзката в крайния азотен атом на последното 30 поколение на възпроизвеждащата единица W.
2. Стъпаловидни полимерни комплекси съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че А означава азотен атом
N —СН2СН2 —N —СН2-СН2--N — СН2СН2 ---N
R°Cfi като тип означават числото от 1 до 10; р означава числото 0 до 10; U' означава Q1 или Е; U2 означава Q2 или Е със значение за даден случай са заместени с 1 до 2 оксигрупи;
15 R° означава разклонен или неразклонен С^-С^-алкилов остатък, нитро, амино-, карбоновокиселинна група или
Е - / СНг /0 -
Οι1 / СН9 - N 20 2 \ Q,2
като о приема стойност от 1 до 6; Q1 означава водороден атом или Q2 и Q2 означава директна връзка; М означава С]-С10- алкиленова верига, която в даден случай е прекъсната от 1 до 3 кислородни атома и/или в υΊ
М —N ' · в която броят на Q2 отговаря на основно възпроизвеждане а.
3. Стъпаловидни полимерни комплекси съгласно претенция 1, характеризиращи се с това ,че стъпаловидните възпроизвеждащи единици X, Υ, Ζ и W са независими една от друга и означават
Е,
U—N 2
3 U—V като U1 означава Q1 или Е; U2 означава
Q2 или Е с
Е, означаващо групата / снг/0 - CH2 -ь/
Q»1
Q,2 в която о приема стойност от 1 до 6, Q1 означава водороден атом или Q2; Q2 означава директна връзка; U3 означава една С^С^-алкиленова верига, която в даден случай е прекъсната от 1 до 10 кислородни атома и/или 1 до 2 фениленов остатък, 1 до 2 - N/CO/q-R2-, и/или 1 до 2 фениленов оксиостатък и/или в даден случай е заместена с оксо-, тиокси-, карбокси-, С|-С5-алкилкарбонокси-, С^С^-алкокси-, хидрокси-, С^-С^-алкилгрупи, при които q означава числото 0 до 1 и R2 означава водороден атом, един метилов или един етилов остатък, който в даден случай е заместен с 1-2 хидрокси- или 1 карбоксигрупа/и/; L означава водороден атом или групата /XI1
JJ3 4 9
II2
I
V означава метилова група -СН, когато
I същевременно U4 означава директна връзка или група М и U5 има значенията, посочени за U3 или
V означава групата — КН -Q , С0когато същевременно U4 и U5 са идентични и означават директна връзка или М.
4. Стъпаловидни полимерни комплекси съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че посочената за U6 С(-С20-алкиелнова верига съдържа групите
-CHj-, -CI^NCOCHjO-, - NHCOCHjOC^-, -x/ch2co2h/-, -nhcocf(c6h4-, -nhc3nhc6h4-, -CH2OC6H4-, CH2CH20-, и/или е заместена c групите - COOH, -CH2COOH.
5. Стъпаловидни полимерни комплекси съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че U6 означава една
-сн2-, -сн2сн2-, -сн2сн2сн2-, -с6н4-, -с6н10-, -ch2c6h5-,-ch2nhcoch2ch/ch2 СО.Н/-С Н -,-CH,NHCOCH,OCH -, -ch2nhcoch2c6h4-.
6. Стъпаловидни полимерни комплекси съгласно претенция 3, характеризиращи се с това, че съдържащият се в стъпаловидните възпроизвеждащи единици X, W,Z и W остатък U3 означава
-CO-, -COCHjOCH-.CO, -СОСН2-, -СН^-, -CONHC6H4-,-COCH2CH2CO-,-COCH2CH2 сн2со-, -СОСН2СН2СН2СН2СО-, остатъкът U4 означава директна връзка, -СН2СО-, остатъкът U5 означава директна връзка, -/сн2/4-,-сн2со-,-сн/соон/-, СН2ОСН2СН2-,СН2С6Н4-, СН2-С6Н4ОСН2СН2-, остатъкът Е означава групата
-СН9 - СН9 - N.
2 2
7. Стъпаловидни полимерни комплекси съгласно претенция 3, характеризиращи се с това, че стъпаловидните възпроизвеждащи единици X, W, Z и W са независими една от друга и означават:
-CH2CH2NH-; -CH2CH2N<;
-COCH(NH-XCH2)4NH-, -COCH(N<XCH2)4N< ;
-COCH2OCH2CON(CH2CH2NH-)2; -COCH2OCH2CON(CH2CH2N< )j ; -COCH2N(CH2CH2NH-)2; -COCH2N(CH2CH2N< >2;
-COCH2NH-; -COCH2N< ;
-COCH2CH2CON(CH2CH2NH-)2; -COCH2CH2CON(CH2CH2N< h; -COCH2OCH2CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2; -COCH2OCH2CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N< )2]2; -COCH2CH2CO-NH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2;
-COCH2CH2CO-NH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2; -CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2; -CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2;
-COCH(NH-)CH(COOH)NH-; -COCH(N< )CH(COOH)N< ;
-coch2och2conh
CON(CH2CH2NH-)2
CON(CH2CH2NH-)2
-COCH2OCH2CONH — /CON(CH2CH2N<)2 -d CON(CH2CH2N<)2
-CON
CON(CH2CH2NH-)2
CONiCHjCHjNH-Jj
-CONH
CON(CH2CH2N<)2
CON(CH2CH2N<)2
-coch2ch2conh
CON(CH2CH2NH-)2
CON(CH2CH2NH-)2
-COCH2CH2CONH
CON(CH2CH2N<)2
CON(CH2CH2N<)2
OCH2CH2NH-
OCH2CH2N<
CHjCHjOJjCHjCHjNH- (CHjCHjO)2CH2CH2N<
0(CHjCH20)2CH2CH2N<
O(CH2CH2P)2CH2CHaNHO(CH2CHa0)2CH2CH2N< ;
8. Стъпаловидни полимерни комплекси съгласно претенция 2, характеризиращи се с това, че m означава числото от 1 до 3; η означава числото от 1 до 3; о означава числото 1, р означава числото 0 до 3, М означава една -СН2-,—CO- или -СН2СО-група и R0 означава една -CHjNU'U2, СН3- или NO2група.
9. Фармацевтични средства, съдържащи най-малко един стъпаловиден полимерен комплекс съгласно претенция 1, в даден случай в комбинация с обичайните в галениката добавки.
10. Приложение на поне един полимерен комплекс съгласно претенция 1 за получаване на средства за ядрено-магнитна или рентгенова диагностика /конвенционални методи компютърна томография/.
11. Приложение на стъпаловидни полимерни комплекси съгласно претенция 1, за диференциране на бенигнени и малигнени тумори в части на тялото, които нямат кръвномозъчна преграда.
12. Метода за получаване на стъпаловидни полимерни комплекси съгласно претенциите от 1 до 8, характеризиращ се с това, че съединения с обща формула
A-{X-[Y-(Z-<W- 3w>z)y]x}a Г в която А означава едно азотосъдържащо стъпаловидно ядро на основната възпроизводимост a; X и Y са независими един от друг и означават директна връзка или една стъпаловидна възпроизвеждаща единица на възпроизвеждащата мултиплетност х, съответно у; Z и W са независими един от друг и означават стъпаловидна възпроизвеждаща единица за възпроизвеждащата мултиплетност Z, съответно W, а означава числото от 2 до 12; х, у, z и w са независими един от друг и означават числото 1 до 4 и β означава мястото на свързване на крайните NH-групи на последното поколение на възпроизвеждащата единица W, с уточнението, че най-малко две възпроизвеждащи единици се отличават помежду си и че за пропуска на мултиплетност е валидно условието
16<a.x.y.z.w<64 с един комплекс или комплексообразувател К' с обща формула Г А или Г В
ГА
R5
R’OOC-HjC сн-счз- ch^-coor1'
N — CHaCH2--N-CHjCH,---N
R’OOC-HjC CH2-C OOR'·
1’8
R* означава независимо от другите водороден атом, един йонен еквивалент на ме- 25 тал с пореден номер 20 - 29, 39, 42-44 или 57 - 83 или една киселиннозащитна група;
R2 означава водороден атом, един метилов или етилов остатък, който в даден случай е заместен с 1-2 хидрокси- или 1 карбок- βθ сигрупа/и/;
R3' означава групата
В? R2
-си - co - N - и6 - т’; 35
R4 означава една права верига, разклонена, наситена или ненаситена Ц-С^-алкилна верига, която е прекъсната с 1-10 кислородни атома, 1 фенилова група, 1 фениленоксигрупа и/или в даден случай е заместена с 1-5 хидрокси-, 1 - 3 карбокси-, 1 фенилна група/и/,
R5 означава водороден атом или R4
U6 означава в даден случай съдържаща 1-5 имино-, 1-3 фениленови групи, 1-3 фениленоксигрупи, 1 - 3 фенилениминогрупи, 1-5 амидна група, 1-2 хидразидна група, 1-5 карбонилна група, 1-5 етиленокси-, 1 карбамидна група, 1 - тиокарбамидна група, 1- 2 карбоксиалкилимино-, 1 - 2 естерни групи, 1-10 кислородни атома, 1-5 серни и/или 1 - 5 азотни -атома/и/ и/или в даден случай заместена с 1-5 хидрокси-, 1-2 меркапто-, 1-5 оксо-, 1-5 тиоксо-, 1-3 карбокси-, 1-5 карбоксилалкил-, 1 - 5 естерна група /и/или 1 - 3 аминогрупа/и/, правоверижна, разклонена, наситена или ненаситена С^С^- алкиленова група, като в дадена случай съдържащата се фениленова група може да бъде заместена с 1 - 2 карбокси-, 1-2 сулфонови групи, или 1-2 хидроксигрупи, Т означава една - С* 0, -СООН, -N=C=O- или - N - С “ S- група и CO означава една активирана карбоксилна група, при условие, че когато К’ означава един комплекс, най-малко два /при двувалентните метали/, съответно три/при тривалентните метали/, от заместителите R1 означават йонен еквивалент на посочените по-горе метали и че при желание по-нататък карбоксилните групи могат да бъдат под формата на техни соли с неорганични и/или органични основи, аминокиселини или аминокиселинни амиди, взаимодействат, в даден случай наличните защитни групи се отцепват, получените стъпаловидни полимери, доколкото R’ означава един комплексообразувател, взаимодействат по познат начин с поне един метален окис или метална сол на елемент с пореден номера 20 - 29, 39, 42, 44 или 57 - 83 и в даден случай накрая в така получените стъпало44 видни полимерни комплекси наличните киселини водородни атоми могат да бъдат заместени изцяло или частично с катиони на неорганични и/или органични основи, аминокиселини или аминокиселинни амиди и в даден случай наличните останали аминогрупи могат да бъдат ацилирани при желание преди или след комплексообразуването.
13. Съединения с обща формула
ГА в която R1' независимо от другите означава водороден атом, един йонен еквивалент на метал с пореден номера 20-29, 39, 42-44 или 57 - 83, или една киселиннозащитна група;
R2 означава водороден атом, един метилов или етилов остатък, който в даден случай е заместен с 1 - 2 хидрокси- или 1 карбоксигрупа/и/,
R3' означава една
R4 R2
-СН - CO - N - U6 - Τ' - група
R4 означава права, разклонена, наситена или ненаситена С]-Сзо алкилова верига, която в даден случай е прекъсната от 1 - 10 кислородни атома, 1 фениленова или 1 фениленоксигрупа и/или в даден случай е заместена с 1-5 хидрокси-, 1-3 хидрокси-, 1 3 карбокси-, 1 фениленова група/и/, U6 означава в даден случай съдържаща 1 - 5 имино-, 1-3 фениленова група, 1-3 фениленокси-, 1-3 фениленимино-, 1-5 амидна група, 1 - 2 хидразидна група, 1 - 5 карбоксилна група, 1-5 етиленокси-, 1 карбамидна група,
2θ 1 -тиокарбамидна група, 1-2 карбоксиалкилимино-, 1 -2 естерна група, 1 -10 кислородни, 1 - 5 серни и/или 1-5 азотни атома/и/ и/или заместена в даден случай с 1 - 5 хидрокси-, 1 -2 меркапто-, 1-5 оксо-, 1 -5 тиок25 co-, 1 -3 карбокси-, 1-5 карбоксиалкилна група, 1-5 естерна и/или 1-3 аминогрупа/и/, права, разклонена, наситена или ненаситена С^С-^-алкиленова група, при което в даден случай съдържащата се фениленова група мо30 же да бъде заместена с 1 - 2 карбокси-, 1-2 сулфонова или 1 - 2 хидроксилни групи, Т’ означава - С*О-, -СООН-, -N=C=O- или N=C=S- група и С’О означава една1 активирана карбоксилна група.
35 14. Метод за получаване на фармацевтични средства съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че стъпаловиден полимерен комплекс, разтворен или суспендиран във вода или солен физиологичен разтвор в
40 даден случай с помощта на добавки, обичайни за галеничната промишленост, се превръща във форма, подходяща за ентерално или парентерално приемане.
Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б
BG102111A 1995-07-04 1997-12-11 Стъпаловидни полимерни комплекси, метод за тяхното получаванеи съдържащи ги фармацевтични средства BG62600B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19525924A DE19525924A1 (de) 1995-07-04 1995-07-04 Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
PCT/EP1996/002671 WO1997002051A2 (de) 1995-07-04 1996-06-20 Kaskaden-polymer-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102111A BG102111A (bg) 1998-08-31
BG62600B1 true BG62600B1 (bg) 2000-03-31

Family

ID=7766984

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102111A BG62600B1 (bg) 1995-07-04 1997-12-11 Стъпаловидни полимерни комплекси, метод за тяхното получаванеи съдържащи ги фармацевтични средства

Country Status (27)

Country Link
US (6) US5820849A (bg)
EP (1) EP0836485B1 (bg)
JP (1) JP3723219B2 (bg)
KR (1) KR100428272B1 (bg)
CN (2) CN1079679C (bg)
AT (1) ATE220924T1 (bg)
BG (1) BG62600B1 (bg)
BR (1) BR9609478A (bg)
CA (1) CA2225959A1 (bg)
CL (1) CL2004001126A1 (bg)
CZ (1) CZ294951B6 (bg)
DE (2) DE19525924A1 (bg)
DK (1) DK0836485T3 (bg)
ES (1) ES2177792T3 (bg)
HK (2) HK1013915A1 (bg)
IL (2) IL122554A (bg)
MX (1) MX9800023A (bg)
NO (1) NO324560B1 (bg)
NZ (1) NZ312127A (bg)
PL (1) PL187712B1 (bg)
PT (1) PT836485E (bg)
RU (1) RU2166501C2 (bg)
SK (1) SK283838B6 (bg)
TW (2) TW200306999A (bg)
UA (1) UA61890C2 (bg)
WO (1) WO1997002051A2 (bg)
ZA (1) ZA965686B (bg)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4425857A1 (de) * 1994-07-07 1996-01-11 Schering Ag Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE19525924A1 (de) * 1995-07-04 1997-01-09 Schering Ag Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE19652387A1 (de) * 1996-12-04 1998-06-10 Schering Ag Macrocyclische Metallkomplexcarbonsäuren, ihre Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19728954C1 (de) * 1997-06-30 1999-04-22 Schering Ag Saccharid-Konjugate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE19729013A1 (de) * 1997-07-03 1999-02-04 Schering Ag Oligomere, perfluoralkylhaltige Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik
US6019959A (en) * 1997-07-31 2000-02-01 Schering Aktiengesellschaft Oligomeric compounds that contain perfluoroalkyl, process for their production, and their use in NMR diagnosis
US7745142B2 (en) 1997-09-15 2010-06-29 Molecular Devices Corporation Molecular modification assays
US6297018B1 (en) 1998-04-17 2001-10-02 Ljl Biosystems, Inc. Methods and apparatus for detecting nucleic acid polymorphisms
DE19758105A1 (de) * 1997-12-18 1999-06-24 Schering Ag Dendritische Polymer-Saccharid-Konjugate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US7405320B2 (en) * 1998-06-22 2008-07-29 Immunomedics, Inc. Therapeutic and diagnostic conjugates for use with multispecific antibodies
WO2000048990A1 (en) * 1999-02-18 2000-08-24 The Regents Of The University Of California Phthalamide-lanthanide complexes for use as luminescent markers
WO2000048991A1 (en) * 1999-02-18 2000-08-24 The Regents Of The University Of California Salicylamide-lanthanide complexes for use as luminescent markers
CN1382062A (zh) 1999-07-29 2002-11-27 埃匹克斯医学股份有限公司 通过多位点结合的寻靶多体造影剂
US6549798B2 (en) * 2001-02-07 2003-04-15 Epix Medical, Inc. Magnetic resonance angiography data
WO2003001218A2 (en) * 2001-06-25 2003-01-03 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Macromolecular imaging agents for liver imaging
DE10135356C1 (de) * 2001-07-20 2003-04-17 Schering Ag Makrocyclische Metallkomplexe und deren Verwendung zur Herstellung von Konjugaten mit Biomolekülen
TWI221406B (en) 2001-07-30 2004-10-01 Epix Medical Inc Systems and methods for targeted magnetic resonance imaging of the vascular system
GB0122049D0 (en) * 2001-09-12 2001-10-31 Nycomed Imaging As Method
US7648678B2 (en) 2002-12-20 2010-01-19 Dako Denmark A/S Method and system for pretreatment of tissue slides
AR047692A1 (es) * 2003-07-10 2006-02-08 Epix Medical Inc Imagenes de blancos estacionarios
EP1541568A1 (de) * 2003-12-09 2005-06-15 Deutsches Wollforschungsinstitut an der Rheinisch-Westfälischen Technischen Hochschule Aachen e.V. Reaktive cyclische Carbonate und Harnstoffe zur Modifizierung von Biomolekülen, Polymeren und Oberflächen
US7199268B2 (en) 2003-12-16 2007-04-03 Schering Aktiengesellschaft Process for the production of dendritic trimesic acid triamides
DE10361140B4 (de) * 2003-12-16 2006-11-09 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von dendritischen Trimesinsäuretriamiden, dabei verwendete Diethylentriaminderivate und Verwendung der Diethylentriaminderivate
WO2006001835A2 (en) * 2003-12-30 2006-01-05 The Regents Of The University Of California Aromatic triamide-lanthanide complexes
US20050171424A1 (en) * 2004-01-13 2005-08-04 The Gov. Of The Usa As Rep. By The Secretary Of The Dept. Of Health And Human Services Methods for imaging the lymphatic system using dendrimer-based contrast agents
DE102004062258B3 (de) * 2004-12-23 2006-01-05 Schering Ag Hydroxypyridinon-Derivate, deren Metallkomplexe und deren Verwendung zur Herstellung von Konjugaten mit Biomolekülen
US20060204443A1 (en) * 2005-03-11 2006-09-14 The Government Of The Usa As Represented By The Secretary Of The Dept. Of Health & Human Services Methods for tumor treatment using dendrimer conjugates
AU2007272604B2 (en) 2006-07-10 2013-08-01 The Regents Of The University Of California Luminescent 1-hydroxy-2-pyridinone chelates of lanthanides
CA2660800C (en) * 2006-08-15 2016-03-01 The Regents Of The University Of California Luminescent macrocyclic lanthanide complexes
CA2660717A1 (en) * 2006-08-17 2008-02-21 Epix Pharmaceuticals, Inc. Methods for lymph system imaging
DE102007002726A1 (de) * 2007-01-18 2008-07-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
US8507199B2 (en) * 2007-01-25 2013-08-13 Lumiphore, Inc. Multi-color time resolved fluorophores based on macrocyclic lanthanide complexes
DE102007058220A1 (de) 2007-12-03 2009-06-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dimere macrocyclisch substituierte Benzolderivate
WO2009127715A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Ge Healthcare As Compounds comprising paramagnetic chelates arranged around a central core and their use in magneto resonance imaging and spectroscopy
US20100008864A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Andreas Meijer Aromatic multimers
WO2010051544A2 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 Lumiphore, Inc. Rapid homogeneous diagnostic testing platform based on lanthanide fluorescent resonance energy transfer
EP2470513B1 (en) 2009-08-24 2014-10-08 Lumiphore, Inc. Macrocyclic hopo chelators
JP2013515744A (ja) * 2009-12-24 2013-05-09 ルミフォア，インコーポレイテッド 放射性医薬品錯体
KR101334780B1 (ko) 2010-08-13 2013-12-02 한국생명공학연구원 요오드를 함유한 방사형상의 고분자 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 ｃｔ용 조영제 조성물
WO2013187971A2 (en) * 2012-05-31 2013-12-19 The Regents Of The University Of California Macrocycles
AU2013344514B2 (en) 2012-11-16 2017-09-14 Lumiphore, Inc. Di-Macrocycles
US11453652B2 (en) 2013-03-15 2022-09-27 Lumiphore, Inc. Di-macrocycles
EP3101012A1 (en) 2015-06-04 2016-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft New gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging
WO2018096082A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft High relaxivity gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging
CN109503770B (zh) * 2018-10-18 2021-03-09 合肥工业大学 一种具有高弛豫率的水溶性交联纳米聚合物及其合成方法和用途
CA3120665A1 (en) 2018-11-23 2020-05-28 Bayer Aktiengesellschaft Formulation of contrast media and process of preparation thereof

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4587329A (en) * 1984-08-17 1986-05-06 The Dow Chemical Company Dense star polymers having two dimensional molecular diameter
US5527524A (en) * 1986-08-18 1996-06-18 The Dow Chemical Company Dense star polymer conjugates
US5135737A (en) * 1986-11-10 1992-08-04 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Amplifier molecules for enhancement of diagnosis and therapy
US4863717A (en) * 1986-11-10 1989-09-05 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Methods for circumventing the problem of free radial reduction associated with the use of stable nitroxide free radicals as contrast agents for magnetic reasonance imaging
US5364613A (en) * 1989-04-07 1994-11-15 Sieving Paul F Polychelants containing macrocyclic chelant moieties
GB8923843D0 (en) * 1989-10-23 1989-12-13 Salutar Inc Compounds
US5446145A (en) * 1990-01-19 1995-08-29 Nycomed Salutar, Inc. Polychelant compounds
DE3938992A1 (de) * 1989-11-21 1991-05-23 Schering Ag Kaskadenpolymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
US5162109A (en) * 1990-09-13 1992-11-10 Mallinckrodt Medical, Inc. Magnetic resonance imaging agents
GB9024208D0 (en) * 1990-11-07 1990-12-19 Salutar Inc Compounds
US5385719A (en) * 1991-09-24 1995-01-31 Unger; Evan C. Copolymers and their use as contrast agents in magnetic resonance imaging and in other applications
US5405601A (en) * 1993-07-02 1995-04-11 Mallinckrodt Medical Inc. Functionalized tripodal ligands for imaging applications
US5534241A (en) * 1993-07-23 1996-07-09 Torchilin; Vladimir P. Amphipathic polychelating compounds and methods of use
US5449761A (en) * 1993-09-28 1995-09-12 Cytogen Corporation Metal-binding targeted polypeptide constructs
DE4344464A1 (de) * 1993-12-22 1995-06-29 Schering Ag Kaskadenpolymere mit Iodaromaten
DE4344460A1 (de) * 1993-12-22 1995-06-29 Schering Ag Metallkomplexe von dendrimeren Makromolekülen, diese enthaltende diagnostische Mittel sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
GB9404208D0 (en) * 1994-03-04 1994-04-20 Nycomed Salutar Inc Chelants
GB9407812D0 (en) * 1994-04-20 1994-06-15 Nycomed Salutar Inc Compounds
DE4425857A1 (de) * 1994-07-07 1996-01-11 Schering Ag Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
US5634613A (en) * 1994-07-18 1997-06-03 Mccarthy; Peter T. Tip vortex generation technology for creating a lift enhancing and drag reducing upwash effect
US5573750A (en) * 1995-05-22 1996-11-12 Nanosystems L.L.C. Diagnostic imaging x-ray contrast agents
DE19525924A1 (de) * 1995-07-04 1997-01-09 Schering Ag Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
US5874061A (en) * 1995-12-22 1999-02-23 Schering Aktiengesellschaft Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents containing said complexes
GB9624822D0 (en) 1996-11-28 1997-01-15 Nycomed Imaging As Method

Also Published As

Publication number Publication date
RU2166501C2 (ru) 2001-05-10
MX9800023A (es) 1998-07-31
AU713470B2 (en) 1999-12-02
NO324560B1 (no) 2007-11-19
PL187712B1 (pl) 2004-09-30
CN1377881A (zh) 2002-11-06
EP0836485B1 (de) 2002-07-24
US20040091426A1 (en) 2004-05-13
DE59609487D1 (de) 2002-08-29
NZ312127A (en) 2000-01-28
PT836485E (pt) 2002-12-31
UA61890C2 (en) 2003-12-15
SK177997A3 (en) 1998-07-08
BR9609478A (pt) 1999-05-25
CZ398A3 (cs) 1998-04-15
CZ294951B6 (cs) 2005-04-13
JPH11510834A (ja) 1999-09-21
CN1189779A (zh) 1998-08-05
CN1148360C (zh) 2004-05-05
BG102111A (bg) 1998-08-31
IL122554A0 (en) 1998-06-15
ATE220924T1 (de) 2002-08-15
TW579380B (en) 2004-03-11
US7211241B2 (en) 2007-05-01
CL2004001126A1 (es) 2005-03-28
SK283838B6 (sk) 2004-03-02
KR19990028708A (ko) 1999-04-15
JP3723219B2 (ja) 2005-12-07
US6063361A (en) 2000-05-16
CA2225959A1 (en) 1997-01-23
ES2177792T3 (es) 2002-12-16
PL324342A1 (en) 1998-05-25
NO980002L (no) 1998-03-04
NO980002D0 (no) 1998-01-02
US6426059B1 (en) 2002-07-30
HK1013915A1 (en) 1999-09-17
HK1050898A1 (en) 2003-07-11
DE19525924A1 (de) 1997-01-09
AU6358696A (en) 1997-02-05
US5820849A (en) 1998-10-13
DK0836485T3 (da) 2002-09-30
TW200306999A (en) 2003-12-01
KR100428272B1 (ko) 2004-06-16
CN1079679C (zh) 2002-02-27
IL150258A (en) 2004-06-20
US6177060B1 (en) 2001-01-23
US6861043B2 (en) 2005-03-01
EP0836485A2 (de) 1998-04-22
WO1997002051A2 (de) 1997-01-23
WO1997002051A3 (de) 1997-03-27
US20020187101A1 (en) 2002-12-12
IL122554A (en) 2004-06-20
ZA965686B (en) 1997-01-24
IL150258A0 (en) 2002-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG62600B1 (bg) Стъпаловидни полимерни комплекси, метод за тяхното получаванеи съдържащи ги фармацевтични средства
US6248306B1 (en) Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents containing said complexes
US6057419A (en) Cascade polymer complexes, process for producing the same and pharmaceuticals containing the same
US5874061A (en) Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents containing said complexes
KR100495846B1 (ko) 거대고리형 금속 착물 카르복실산, 이의 용도 및 제조 방법
US6166200A (en) Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents containing said complexes
AU726604B2 (en) Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents containing said complexes
AU726034B2 (en) Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents that contain the latter
AU5502100A (en) Cascade polymer complexes, process for producing the same and pharmaceuticals containing the same