CN1582166A

CN1582166A - 在联合疗法中应用的玻璃粘连蛋白受体拮抗药物

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Publication number: CN1582166A
Application number: CNA018144306A
Authority: CN
Inventors: T·D·哈里斯; J·A·巴雷特; A·P·小卡彭特; M·拉乔帕耶
Original assignee: Meyers Pharmaceutical Co
Current assignee: Meyers Pharmaceutical Co; Bristol Myers Squibb Pharma Co
Priority date: 2000-06-21
Filing date: 2001-06-21
Publication date: 2005-02-16
Also published as: CA2412854C; WO2001097848A3; DE60136632D1; IL152941A0; MXPA02012750A; AU7296501A; AU2001272965C1; AU2001272965B2; EP1307226B1; CA2412854A1; BR0111880A; WO2001097848A2; EP1307226A2; NZ522925A; ATE414541T1; JP2004521066A

Abstract

本发明公开了在联合疗法用于诊断和治疗患者癌症的含分子式(I)化合物(Q)_d－Ln－C_h的新型剂盒和组合物。本发明提供用于治疗类风湿性关节炎的新型药物。药物由与受体结合的靶向部分(所述受体在血管生成过程中上调)、任选的连接基和治疗有效的放射性同位素或诊断有效的可成像部分组成。

Description

在联合疗法中应用的玻璃粘连蛋白受体拮抗药物

发明领域

本发明提供在诊断和治疗癌症中应用的新型药物、使患者肿瘤成像的方法以及治疗患者癌症的方法。本发明还涉及新型的药物组合物和联合疗法，其包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐、和至少一种选自抗癌剂和辐射敏化剂的试剂。另外，本发明还涉及新型的药物组合物和联合疗法，其包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐和光敏剂。本发明的药物由与在肿瘤血管系统中表达的玻璃粘连蛋白受体结合的靶向部分、任选的连接基和治疗有效的放射性同位素或诊断有效的可成像部分组成。治疗有效的放射性同位素放射出足以使细胞中毒的γ射线或α粒子。可成像部分是γ射线或放射出正电子的放射性同位素、磁共振成像对比试剂、X-射线对比试剂或超声对比试剂。

发明背景

癌症是美国和世界各国关心的主要公共健康问题。据估计，在美国1998年诊断出100多万例新的侵袭癌症病例。最普遍的疾病形式是肺、乳、前列腺、结肠和直肠的实体肿瘤。典型地通过体外试验和成像方法的结合诊断癌症。成像方法包括X-射线计算机断层摄影术、磁共振成像(MRI)、超声成像和放射性核素闪烁扫描术。通常给患者施用对比试剂，以增强X-射线计算机断层摄影术、MRI和超声获得的图像，和施用放射性核素闪烁扫描术所要求的在肿瘤上集中的放射性药物。

取决于疾病的类型和程度，癌症的治疗典型地包括单独或结合使用外部放射束的放射疗法和化学疗法。已有许多化学疗法试剂，但通常它们均缺乏对肿瘤的特异性，使正常组织遭受伤害，导致相当大的副作用。这些治疗形式的有效性也受到限制，这可从对许多癌症类型，特别是更普遍的实体肿瘤疾病的高致死率得到佐证。仍需要更有效和特异的治疗方式。

尽管已有癌症诊断的各种成像方法，但仍需要改进的方法。特别需要可更好地区分癌症与其它病理疾病或良性的生理异常情况之间差别的方法。获得这种理想改进的一种方法是向患者施用金属药物(metallopharmaceutical)，该金属药物通过与仅在肿瘤中表达的受体结合，或与在肿瘤中的表达程度远远大于在其它组织中的表达程度的受体结合，从而特异性地聚集在肿瘤中。因此，在某些放射药物情况下，通过其可成像的放射，或在磁共振成像对比试剂情况下，通过对紧邻处的水的松弛速率的影响，外部检测金属药物的聚集。

当金属药物由发射出放射性同位素的粒子组成时，这种对肿瘤特异的金属药物方法也可用于治疗癌症。在肿瘤位点处同位素的放射性衰减产生对肿瘤细胞有毒的充分离子化放射线。这种对肿瘤特异的方法使暴露于细胞毒素剂的正常组织量最小，从而可提供副作用更小的更有效的治疗。

在癌症成像和治疗中获得这些所需的改进所作的努力集中在使用与肿瘤细胞表面受体结合的放射性核素标记的单克隆抗体、抗体片段和其它蛋白质或多肽。这些放射性药物的特异性通常很高，但它们存在一些缺点。首先，由于其高分子量，因此将它们从血流中清除的速度很慢，从而导致在影像中长时间的血液背景。此外，由于其分子量，使得它们不可容易地从血管中溢出到肿瘤位点处，于是仅仅通过血管外空间慢慢地扩散到肿瘤细胞表面。这导致极其有限量的放射性药物到达受体，并因此导致在成像中低的信号强度和对治疗来说不足的细胞毒性效果。

癌症成像和治疗的另一可供选择的方法包括使用与肿瘤细胞表面受体结合的小分子如肽。在许多国家临床使用In-111标记的生长激素抑素受体结合多肽、In-111-DTPA-D-Phe¹-八肽，用于使表达生长激素抑素受体的肿瘤成像(Baker等，Life Sci.，1991，49，1583-91，和Krenning等，Eur.J.Nuel.Med.，1993，20，716-31)。已研究更高剂量的这种放射性药物对这些癌症的潜在治疗作用(Krenning等，Digestion，1996，57，57-61)。一些研究组正研究使用Tc-99m标记的In-111-DTPA-D-Phe¹-八肽类似物用于成像和使用Re-186标记的类似物用于治疗(Flanagan等US5556939，Lyle等，US5382654和Albert等US5650134)。

血管生成是由原有的毛细管或毛细管后部的小静脉形成新血管的过程；它是各种生理过程(包括排卵、胚胎的发育、创伤修复和在心肌膜中附属血管的产生)的重要组成部分。对于许多病理疾病如肿瘤生长和转移、糖尿病性视网膜病和黄斑变性来说血管生成也是重要的。该过程起始于为了对许多细胞因子和生长因子产生应答，已有的血管内皮细胞的激活。肿瘤释放的细胞因子或血管生成因子通过与对该因子来说特定的细胞表面受体相互作用，刺激血管内皮细胞，激活的内皮细胞分泌降解血管基膜的酶，然后内皮细胞增生并侵入肿瘤组织。内皮细胞分化形成管腔，成为已有血管的新的旁枝血管，然后新的血管提供肿瘤营养，使之进一步生长，和提供肿瘤转移的路线。

在正常条件下，内皮细胞增生是一个非常缓慢的过程，但在胚胎发育、排卵和伤口愈合过程中短时间内快速增加。这种在细胞更新中暂时的增加受许多生长刺激因子和生长抑制因子的联合控制。在病理的血管生成中，这种正常的平衡被破坏，导致连续增加的内皮细胞增生。一些已被识别的预血管生成(proangiogenic)因子包括碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血管生成素、TGF-α、TGF-β和血管内皮生长因子(VEGF)，而干扰素-α、干扰素-β和血小板反应蛋白是血管生成抑制剂的实例。

内皮细胞在胞外基质中的增生与迁移通过与许多细胞粘着分子的相互作用而介导(Folkman，J.，Nature Medicine，1995，1，27-31)。整联蛋白是一类不同种的杂二聚细胞表面受体，内皮细胞通过它与胞外基质相连接、彼此之间相连接以及与其它细胞之间相连接。整联蛋白α_vβ₃是许多带有暴露三肽Arg-Gly-Asp部分的胞外基质的受体，并且介导与其配体(在其当中包括玻璃粘连蛋白、纤维结合素和纤维蛋白原)的细胞粘着。整联蛋白α_vβ₃在正常血管上的表达最小，但在各种人体肿瘤内的血管细胞上显著地上调。α_vβ₃受体的作用是介导内皮细胞与胞外基质的相互作用，并促进细胞沿血管生成信号方向迁移，即向肿瘤细胞群居方向迁移。通过bFGF或TNF-α诱导的血管生成依赖于整联蛋白α_vβ₃的能动作用，而通过VEGF诱导的血管生成则依赖于整联蛋白α_vβ₃(Cheresh等，Science，1955，270，1500-2)。整联蛋白α₁β₁和α₂β₁的表达对内皮细胞表面的诱导是VEGF促进血管生成的另一重要机理(Senger等，Proc.Natl.Acad，Sci USA，1997，84，13612-7)。

血管生成因子与内皮细胞表面受体(如受体酪氨酸激酶EGFR、FGFR、PDGFR、Flk-1/KDR、Fit-1、Tek、Tie、神经伞毛蛋白-1、endoglin、内皮唾酸蛋白和Ax1)相互作用。受体Flk-1/KDR、神经伞毛蛋白-1和Fit-1识别VEGF，和这些相互作用对VEGF-诱导的血管生成起重要作用。Tie亚科受体酪氨酸激酶在血管形成过程中也被显著地表达。

由于血管生成在肿瘤生长和转移方面的重要作用，正在开发许多化学疗法，以干扰或防止该过程。这些方法之一包括使用抗血管生成蛋白质如血管抑制素和内皮抑制素。血管抑制素是38kDa的纤溶酶原片段，在动物模型中已表明其为内皮细胞增生的潜在抑制剂(O′Reilly等，Cell，1994，79，315-328)。内皮抑制素是20kDa的胶原XVIII的C-端片段，已表明其为潜在抑制剂(O′Reilly等，Cell，1997，88，277-285)。在动物模型中已表明使用皮抑制素的全身治疗产生强的抗肿瘤活性。然而，这两种生物起因的化学治疗剂的人类临床试验因缺少可获得性导致受到阻碍。

另一抗血管生成的治疗方法是使用与在生成血管的血管系统中表达的内皮细胞表面受体相互作用的靶向部分，所述靶向部分与化学治疗剂相连接。Burrows和Thorpe(Proc. Nat.Acad.Sci.，USA，1993，90，8996-9000)描述了使用抗体-免疫毒素共物，通过破坏肿瘤的血管系统，消灭老鼠模型中的肿瘤。产生抗体对抗主要的组织相容性复合物中的II类内皮细胞抗原，然后该抗体与细胞毒素剂、去糖基化蓖麻毒蛋白A链结合。同一研究组(Clin.Can.Res.，1995，1，1623-1634)研究使用对抗内皮细胞表面受体(endoglin)并与去糖基化蓖麻毒蛋白A链结合所产生的抗体。这些共物在老鼠模型中均显示出抗肿瘤活性。然而，对于常规的人类应用来说，二者均有缺点。正如大多数抗体和其它大的外来蛋白质的情况一样，存在相当大的免疫中毒危险，这可能限制或阻碍对人类的施用。此外，尽管血管系统靶可改进相连接的化学治疗剂的局部浓度，但仍然必须从抗体载体中解离出该试剂并输送或扩散到待中毒的细胞中。

因此，需要提供抗血管生成的药物和肿瘤或新的血管系统成像剂，其没有遭受不良的扩散或输送、可能的免疫毒性、有限的可获得性和/或没有特异性的缺点。

对固体肿瘤患者来说，继续需要更有效的治疗选择。在转移癌症的情况下这尤其是事实，其中在转移癌症中，目前的标准化学疗法和外部放射束的放射疗法仅导致边缘存活改进。

尽管近年来细胞毒素的化学疗法已得到改进，但这些化合物对正常组织的毒性继续严重限制其在延长固体肿瘤患者存活方面的应用。近来开发的不同治疗模式如外部放射束的放射疗法和化学疗法(即化学放射)的组合对控制肿瘤的进展和生命质量提供一些增加的益处。近距离放射疗法与激光疗法的组合治疗在治疗癌症方面已有报道(Allen等，Am.J.Surg.150：71，1985；Schray等，Int.J.Radiat. Oncol.Biol.Phys.11：403，1985-在此将这两篇文献全文引入参考)，以及Nori等在Surg.Clin.N.Amer.67：1093，1987中报道了近距离放射疗法在癌症治疗中的一般应用(在此将其全文引入参考)。然而，全身的化学疗法和外部放射束的放射疗法都没有可接受的治疗指数，且由于不可接受的对正常组织的毒性导致常受到局限。使用与化学疗法组合的抗血管生成药物的组合疗法的概念是新的。此外，使用放射标记的抗体和抗体片段在体内的靶向疗法与化学疗法的组合的概念已有报道(SteinR，Juweid M，Zhang C，等，Clin.Cancer Res.，5：3199s-3206s，1999)。然而，之前没有公开靶向血管生成的治疗的放射性药物与化学疗法的组合，该放射性药物靶向受体，然后在肿瘤的血管系统中上调。因此，需要靶向聚集在肿瘤的血管系统中的治疗的放射性药物与抗癌剂或辐射敏化剂或其药学上可接受的盐的混合物，以便在固体肿瘤的治疗中提供添加的或协同的应答，同时没有不可接受的添加的毒性。

联合的化学疗法与靶向血管生成的治疗的放射性药物与各种单独的治疗模式相比，主要优点是改进的肿瘤应答，同时与各单独的治疗相比，没有显著增加的毒性。使用对新生血管特异的放射性药物对抗肿瘤细胞靶向的抗体的优点是对接受治疗的主体的全身放射暴露低得多。

此外，若在这种治疗方法中使用的放射性药物化合物的受体靶在肿瘤血管的腔侧表达的话，则不要求这些化合物横过毛细血管床，也不要求其自身与肿瘤相结合。

因此，需要靶向血管生成的治疗的放射性药物与抗癌剂或辐射敏化剂和其药学上可接受的盐的组合物，其靶向肿瘤的新生血管的腔侧，相对于各种单独的治疗模式，其提供令人惊奇的和增加程度的肿瘤抑制效果，同时没有显著添加的毒性。

光动力(photodynamic)疗法也已在癌症的治疗中应用。光动力疗法包括施用光敏剂，和随后用光照射，激发光敏剂，从而产生细胞中毒效果。Spears，美国专利No.4512762和美国专利No.4566636，Kelly等美国专利6235767。

在光动力疗法中，所使用的光敏剂或通过自然的趋势，或因为有意地靶向特定类型的组织，或者通过二者，从而能聚集在恶性细胞中。当被照射时，它们能产生荧光，从而也可用于涉及检测靶组织的诊断方法。然而，甚至更重要的是，当用光照射时(其中该化合物吸收这一波长处的光)，光敏剂具有对光敏剂在其中聚集的任何细胞或组织产生细胞中毒的效果。

在这种治疗法的一种形式中，首先典型地通过口服或通过注射，向患者施用具有特征吸光波段的光敏剂。已知体内的异常组织选择吸收某些光敏剂的程度比正常组织大得多。使用与抗体结合的光活性试剂(photoreactive agent)可实现更有效的选择度，所述光活性试剂在靶细胞上与抗原相连接，然后通过施用相应于光敏剂的吸收波长或波段的适当波长或波段的光，从而破坏已吸收光敏剂染料或与光敏剂染料相连接的癌组织或异常组织。

光敏剂如光敏素、血卟啉衍生物是已知的(Dougherty，T.J.(1987)Photosensitizers：therapy and detection of malignant tumours.Photochem.Photobiol.，45，879-889，和Boyle R.W.和D.David(1996)Structure and biodistribution relationships ofphotodynamic sensitizers.Photochem.Photobiol.64，469-485)。此外，Rodgers等的美国专利No.6225333公开了用各种光敏剂治疗癌症，所述光敏剂例如naphthalocyanine光敏剂、四吡咯基光敏剂，包括卟啉、二氢卟吩、酞菁染料、naphthalocyanine、香豆素和补骨脂内酯在内。此外，Mazur等的美国专利No.6229048公开了通过光动力疗法治疗固体肿瘤的方法，其中包括施用选自下列的光敏剂：1，3，4，6-四羟基半日花酮、1，3，4，6-四甲氧基半日花酮、10，13-二甲基-1，3，4，6-四羟基半日花酮、10，13-二(甲氧基羰基)-1，3，4，6-四羟基半日花酮、1，6-二-N-丁基氨基-3，4-二甲氧基半日花酮、1，6-二-N-丁基氨基-3，4-二甲氧基-10，13-二甲基半日花酮、1，6-二(N-羟基乙基氨基)-3，4-二甲氧基半日花酮、2，5-二溴-1，3，4，6-四羟基半日花酮和2，5-二溴-10，13-二甲基-1，3，4，6-四羟基半日花酮。

在另一方法中，在光动力疗法中，使用“绿卟啉”，其中光动力疗法使用波长介于约670-780nm内的光，参见例如Levy等的美国专利No.5399583、Levy等的美国专利No.4920143、Levy等的美国专利No.5095030和Levy等的美国专利No.5171749。

在大多数光动力疗法中，必须寻求一种方法，使照射光到达已聚集光敏剂的靶组织。例如，可使用发光的气球导管，或者可将“液体光(liquid light)”形式注射到血管树中，使得“液体光”洒遍靶位点处的血管系统。Spears的美国专利No.4512762。或者

通过纤维光学系统使治疗位点成像，从而在视觉上找出靶组织，以便来自激光光源的光可通过光学纤维精确地对准破坏异常组织。即使当通过天然的身体孔口可接近内部治疗位点时，通常要求内镜观察靶组织并精确地导引施用到治疗位点的光治疗。Chen的美国专利No.6210425公开了在患者体内识别内部治疗位点，给予位点光治疗和处理的装置和方法。

因此，提供光敏剂(作为部分光动力疗法)、靶向血管生成的治疗的放射性药物和抗癌剂或辐射敏化剂或其药学上可接受的盐的组合物也是所需的，其靶向肿瘤的新生血管的腔侧，相对于各种单独的治疗模式，其提供令人惊奇的和增加程度的肿瘤抑制效果，同时没有显著添加的毒性。

抗血管生成的另一应用是治疗类风湿性关节炎(RA)。在RA中，通过浸润巨噬细胞、免疫细胞或炎性细胞，导致过度产生血管生成因子，引起高度血管化的血管翳在肉内生长。因此，产生对破坏高度血管化的血管翳的新药物，并因此治疗疾病的需要。

在治疗的血管生成中也存在日益增长的兴趣来改进局部缺血或不良充盈的身体区域的血流。一些研究者正使用局部给药的生长因子，引起在四肢或在心脏中形成新的血管系统。生长因子VEGF和bFGF在这一应用中最普遍。最近的公开包括Takeshita，S.等的J.Clin.Invest.，1994，93，662-670；和Schaper，W.和Schaper，J.，CollateralCirculation：Heart，Brain，Kidney，Limbs，LluwerAcademic Publish-ers，Boston，1993。许多实验室正在研究的许多应用是为了改进心脏血流和改进四肢末梢血管血流。例如Henry，T.等(J.Amer.CollegeCardiology，1998，31，65A)描述了通过治疗的血管生成作用，在患者中使用重组人类VEGF，以改进心肌的灌注。患者接受rhVEGF输液，并通过核灌注成像30和60分钟的后治疗进行监控，以确定心肌灌注的改进。约50％的患者通过核灌注成像显示出改进，而5/7通过血管造影术显示出新的侧枝(collatoralization)。因此，所需地发现监控改进的心脏血流方法，所述血流靶向新的侧枝血管本身，而不是如核灌注成像中一样，靶向新的侧枝血管的局部结果。

需要改进许多心血管疾病(包括再狭窄、动脉粥样硬化、心肌再灌注损伤和心肌局部缺血、昏迷或梗塞)的检测、成像和诊断。近来已确定在所有这些疾病中，整联蛋白受体α_vβ₃起重要作用。

例如，在～30-50％经历血管成形术或支架放置的患者中发生的再狭窄并发症中，新血管内膜(neointimal)增生和极端的再阻塞是由表达α_vβ₃的攻击性增生的血管平滑肌引起的。(Cardiovaseular Res.，1997，36，408-428；DDT，1997，2，187-199；Current Pharm.Design，1997，3，545-584)。

动脉粥样硬化发生于最初的内皮病变，而内皮病变导致在损伤位点处单细胞的复原和内膜下迁移。释放生长因子，生长因子诱发普通平滑肌细胞增生和迁移到内膜层。迁移的平滑肌细胞表达α_vβ₃。

在再灌注损伤中，中性粒细胞的迁移依赖于整联蛋白，整联蛋白减少最初浸润到能存活的边缘区域的中性粒细胞。在再灌注后的3-5小时内，随着中性白细胞从边缘区域迁移到坏死区域，发生α₅β₁和α_vβ₅在浸润中性白细胞中的诱导(Circulation，1999，100，I-275)。

已知冠状动脉的急性或慢性阻塞导致在心脏中的血管生成，随着天生的侧枝血管被补充用于试图降低局部缺血。然而，甚至渐进的阻塞常导致形成梗塞区域，因为所得的血管生成不足以防止损伤。心脏的血管生成与生长因子VEGF和FGF的增加表达以及生长因子flt-1和flk-1/KDR的上调有关(Drugs，1999，58，391-396)。

发明概述

本发明的目的是提供改进的抗血管生成药物，其由靶向部分(targeting moiety)、任选的连接基(linking group)和放射性同位素组成，其中靶向部分与在肿瘤新生血管中表达的玻璃粘连蛋白受体相结合。玻璃粘连蛋白受体结合的化合物将放射性同位素靶向肿瘤的新生血管。发射出β或α-粒子的放射性同位素发出细胞中毒量的离子化射线，从而导致细胞死亡。射线的渗透能力避免要求细胞毒素剂扩散或将细胞毒素剂输送到待中毒的细胞中。

本发明另一目的是提供治疗类风湿性关节炎的药物。这些药物包括靶向部分、任选的连接基和放射性同位素，其中靶向部分与在血管生成过程中上调(upregulated)的受体相结合，放射性同位素发出使细胞中毒的射线(即β粒子、α粒子和Auger或Coster-Kronig电子)。在类风湿性关节炎中，通过浸润巨噬细胞、免疫细胞或炎性细胞，导致过度产生血管生成因子，引起高度血管化的血管翳在肉内生长。因此，发出使细胞中毒的射线的本发明的放射性药物可用于产生破坏新的血管生成性脉管系统(angiogenic vasculature)，并因此治疗疾病。

本发明另一目的是提供剂盒和治疗的放射性药物组合物，用于包含本发明的放射性药物和至少一种选自抗癌剂和辐射敏化剂的试剂的组合治疗。

本发明另一目的是提供剂盒和治疗的放射性药物组合物，用于包含本发明的放射性药物和光敏剂的组合治疗。

本发明另一目的是提供治疗癌症的方法，其包括向需要这种治疗的患者施用本发明的治疗的放射性药物组合物，并结合光动力疗法。

本发明另一目的是提供可用于制备本发明药物的化合物。这些化合物由含靶向部分的非肽喹诺酮Q、一种任选的连接基Ln，和金属螯合剂或结合部分Ch组成，其中靶向部分与血管生成过程中或心血管疾病期间上调的受体相结合。该化合物可具有一个或多个与金属螯合剂或结合部分相连接的保护基。保护基提供改进的试剂长期储存的稳定性，并可在合成放射性药物之前立即除去或在合成放射性药物之时同时除去。或者，本发明的化合物由多肽或肽模拟靶向部分Q、一种任选的连接基Ln和一种表面活性剂Sf组成，其中靶向部分与血管生成过程中或在心血管疾病期间上调的受体相结合。

本发明的药物可用于诊断和/或治疗目的。本发明的诊断放射性药物是由诊断有用的放射性核素(即具有可成像γ射线或正离子辐射的放射性金属离子)组成的药物。本发明的治疗的放射性药物是由治疗有用的放射性核素、放射性金属离子组成，其中放射性金属离子发射出离子射线如β-粒子、α-粒子和Auger或Coster-Kronig电子。

含发射出γ射线或正电子的放射性金属离子的药物通过γ闪烁扫描术或正电子发射断层照相术，用于使肿瘤成像。含发射出γ射线或正电子的放射性金属离子的药物也用于通过γ闪烁扫描术或正电子发射断层照相术使治疗的血管生成、天生的血管过程成像，所述治疗的血管生成、天生的血管过程是对急性或慢性冠状血管阻塞、再狭窄的后血管成形术、动脉粥样硬化和空斑形成以及再灌注损伤的响应。含发射出粒子的放射性金属离子的药物通过向肿瘤传输送细胞中毒剂量的射线，用于治疗癌症。含发射出粒子的放射性金属离子的药物还通过破坏血管生成性脉管系统的形成，用于治疗类风湿性关节炎。含顺磁金属离子的药物用作磁共振成像对比试剂。含一种或多种原子数为20或更多的X-射线吸收原子或“重”原子的药物用作X-射线对比试剂。含生物相容气体、液体载体和表面活性剂微球的微气囊的药物用作超声对比试剂。

本发明的详细说明

因此，在第一个实施方案中，本发明提供一种治疗癌症的剂盒，其包括分子式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种选自抗癌剂和辐射敏化剂的试剂或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，其中分子式(I)的化合物药学上可接受的盐是：

(Q)_d-Ln-Ch或(Q)_d-Ln-(Ch)_d′， (I)

其中Q是分子式(II)的化合物，其中包括其立体异构形式或其立体异构形式的混合物或其药学上可接受的盐或其药物前体形式，

其中，R^1e选自

A^e是-CH₂-或-N(R^10e)-；

A^1e和B^e独立地为-CH₂-或-N(R^10e)-；

D^e是-N(R^10e)-或-S-；

E^e-F^e是-C(R^2e)＝C(R^3e)-或-C(R^2e)₂C(R^3e)₂-；

J^e是-C(R^2e)-或-N-；

K^e，L^e和M^e独立地为-C(R^2e)-或-C(R^3e)-；

R^2e和R^3e独立地选自H、C1-C4烷氧基、NR^11eR^12e、卤素、NO₂、CN、CF₃、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和被0-4个R^7e取代的芳基，

或者，当R^2e和R^3e是相邻原子上的取代基时，则它们可与同其连接的碳原子一起形成5-7元碳环或5-7元杂环芳族或非芳族环体系，所述碳环或杂环被0-2个选自下列的基团取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基、氨基、CF₃和NO₂；

R^2ae选自H、C1-C10烷基、C2-C6链烯基、C3-C11环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C2-C7烷基)羰基、芳基羰基、(C2-C10烷氧基)羰基、C3-C7环烷氧基羰基、C7-C11二环烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基、芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基和C3-C7环烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；

R^7e选自H、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)羰基、CO₂R^18ae、SO₂R^11e、SO₂NR^10eR^11e、OR^10e和N(R^11e)R^12e；

U^e选自

-(CH₂)n^e-，-(CH₂)_n ^eO(CH₂)_m ^e-，

-(CH₂)_n ^eN(R¹²)(CH₂)_m ^e-，-NH(CH₂)_n ^e-，

-(CH₂)n^eC(＝O)(CH₂)_m ^e-，

-(CH₂)_n ^eS(O)_p ^e(CH₂)_m ^e-，-(CH₂)_n ^eNHNH(CH₂)_m ^e-，

-N(R^10e)C(＝O)-，-NHC(＝O)(CH₂)_n ^e-，-C(＝O)N(R^10e)-，

和-N(R^10e)S(O)_p ^e-；

G^e为N或CR^19e；

W^e为-C(＝O)-N(R^10e)-(C1-C3亚烷基)-，其中亚烷基被R^8e和被R^9e取代；

R^8e和R^9e独立地选自H、CO₂R^18be、C(＝O)R^18be、CONR¹⁷R^18be、被0-1个R^6e取代的C1-C10烷基、被0-1个R^6e取代的C2-C10链烯基、被0-1个R^6e取代的C2-C10炔基、被0-1个R^6e取代的C3-C8环烷基、被0-1个R^6e取代的C5-C6环烯基、(C1-C10烷基)羰基、C3-C10环烷基(C1-C4烷基)-、被0-3个R^6e取代的苯基、被0-3个R^6e取代的萘基、含1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂环-其中所述杂环可以是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的杂环，所述杂环被0-2个R^7e取代-、被0-2个R^7e取代的C1-C10烷氧基、羟基、硝基、-N(R^10e)R^11e、-N(R^16e)R^17e、芳基(C0-C6烷基)羰基、芳基(C3-C6烷基)、杂芳基(C1-C6烷基)、CONR^18aeR^20e、SO₂R^18a和SO₂NR^18aeR^20e，

前提是任何上述烷基、环烷基、芳基或杂芳基可不被取代或独立地被1-2个R^7e取代；

R^6e选自H、C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷基羰基、-N(R^11e)R^12e、氰基、卤素、

CF₃，CHO，CO₂R^18be，C(＝O)R^18be，CONR^17eR^18be，

OC(＝O)R^10e，OR^10e，OC(＝O)NR^10eR^11e，

NR^10eC(＝O)R^10e，NR^10eC(＝O)OR^21e，

NR^10eC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eSO₂NR^10eR^11e，

NR^10eSO₂R^21e，S(O)_pR^11e，SO₂NR^10eR^11e，

被0-3个选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF₃、S(O)_m ^eMe和-NMe₂基团取代的芳基、

芳基(C1-C4烷基)-，其中所述芳基被0-3个选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF₃、S(O)_p ^eMe和-NMe₂基团取代，和

含1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环可以是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的杂环，所述杂环被0-2个R^7e取代；

R^10e选自H、-OH、CF₃、C3-C6链烯基、C3-C11环烷基、芳基、(C3-C11环烷基)甲基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2个R^6e取代的C1-C10烷基；

R^11e选自H、羟基、C1-C8烷基、C3-C6链烯基、C3-C11环烷基、(C3-C11环烷基)甲基、C1-C6烷氧基、苄氧基、芳基、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C4烷基)-、金刚烷基甲基和被0-2个R^4e取代的C1-C10烷基；

R^4e选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)-、(C1-C10烷基)羰基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C6烷基)-和杂芳基(C1-C6烷基)-，其中所述芳基或杂芳基被0-2个独立地选自下列的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、CF₃和NO₂，

或者，当R^10e和R^11e均为相同氮原子上的取代基(如在-NR^10eR^11e中)时，则它们可与同其连接的氮原子一起形成选自下列的杂环：3-氮杂双环壬基、1，2，3，4-四氢-1-喹啉基、1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基、1-哌啶基、1-吗啉基、1-吡咯烷基、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、噻唑烷基和1-哌嗪基；

所述杂环被0-3个选自下列的基团取代：C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C6烷基)羰基-、(C3-C7环烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基-、芳基(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺酰基和芳基磺酰基；

R^12e选自H、C1-C6烷基、三苯基甲基、甲氧基甲基、甲氧基苯基二苯基甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C6链烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)-、芳基、杂芳基(C1-C6烷基)羰基、杂芳基羰基、芳基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基(C1-C6烷基)磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基(C1-C6烷基)磺酰基、芳氧基羰基和芳基(C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基被0-2个选自下列的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、CF₃和硝基；

R^16e选自

-C(＝O)OR^18ae，-C(＝O)R^18be，-C(＝O)N(R^18be)₂，

-C(＝O)NHSO₂R^18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R^18be，

-C(＝O)NHC(＝O)OR^18ae，-C(＝O)NHSO₂NHR^18be，-SO₂R^18ae，

-SO₂N(R^18be)₂，和-SO₂NHC(＝O)OR^18be；

R^17e选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)-、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和杂芳基(C1-C6烷基)-；

R^18ae选自任选地被与Ln相连接的化学键取代的C1-C8烷基、任选地被与Ln相连接的化学键取代的C3-C11环烷基、任选地被与Ln相连接的化学键取代的芳基(C1-C6烷基)-、任选地被与Ln相连接的化学键取代的杂芳基(C1-C6烷基)-、任选地被与Ln相连接的化学键取代的(C1-C6烷基)杂芳基、任选地被与Ln相连接的化学键取代的联芳基(C1-C6烷基)、任选地被与Ln相连接的化学键取代的联芳基(biaryl)、任选地被与Ln相连接的化学键取代的杂芳基、被3-4个R^19e取代且任选地被与Ln相连接的化学键取代的苯基、被0-4个R^19e取代且任选地被与Ln相连接的化学键取代的萘基、和与Ln相连接的化学键，其中所述芳基或杂芳基任选地被0-4个R^19e取代；

R^18be是H或R^18ae；

R^19e选自H、卤素、CF₃、CO₂H、CN、NO₂、-NR^11eR¹²e、OCF₃、C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C11环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C6烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、芳基、芳基-O-、芳基-SO₂-、杂芳基和杂芳基-SO₂-，其中所述芳基或杂芳基被0-4个选自下列的基团取代：H、卤素、CF₃、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；

R^20e选自羟基、C1-C10烷氧基、C3-C11环烷氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10环烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10环烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10环烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲氧基、(5-芳基-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲氧基和(R^10e)(R^11e)N-(C1-C10烷氧基)-；

R^21e选自C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C3-C11环烷基、(C3-C11环烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-和被0-2个R^7e取代的C1-C10烷基；

R^22e选自

-C(＝O)-R^18be，-C(＝O)N(R^18be)₂，-C(＝O)NHSO₂R^18ae，

-C(＝O)NHC(＝O)R^18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR^18ae，和

-C(＝O)NHSO₂NHR^18be；

Y^e选自

-COR^20e，-SO₃H，-PO₃H，-CONHNHSO₂CF₃，

-CONHSO₂R^18ae，-CONHSO₂NHR^18be，-NHCOCF₃，

-NHCONHSO₂R^18ae，-NHSO₂R^18ae，-OPO₃H₂，-OSO₃H，

-PO₃H₂，-SO₂NHCOR^18ae，

-SO₂NHCO₂R^18ae，

和

m^e是0-2；

n^e是0-4；

p^e是0-2；

r^e是0-2；

前提是：如此选择n^e和m^e，使得连接R^1e和Y^e的原子数在8-14范围内；

d选自1，2，3，4，5，6，7，8，9和10；

d′是1-100；

Ln是具有下述分子式的连接基：

((W)_h-(CR⁶R⁷)_g)_x-(Z)_k-((CR^6aR^7a)_g′-(W)_h′)_x′；

W在各情况下独立地选自

O，S，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR⁸C(＝O)，

C(＝O)N R⁸，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，

NHC(＝O)NH，SO₂，SO₂NH，(OCH₂CH₂)_s，(CH₂CH₂O)_s′，

(OCH₂CH₂CH₂)_s″，(CH₂CH₂CH₂O)_t，和(aa)_t′；

aa在各情况下独立地为氨基酸；

Z选自被0-3个R¹⁰取代的芳基、被0-3个R¹⁰取代的C3-10环烷基和含1～4个独立地选自N、O和S杂原子的5-10元杂环体系，所述杂环体系被0-3个R¹⁰取代；

R⁶，R^6a，R⁷，R^7a和R⁸在各情况下独立地选自H、＝O、COOH、SO₃H、PO₃H、被0-3个R¹⁰取代的C1-C5烷基、被0-3个R¹⁰取代的芳基、被0-3个R¹⁰取代的苄基和被0-3个R¹⁰取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R¹¹，C(＝O)NHR¹¹，NHC(＝O)NHR¹¹，NHR¹¹，R¹¹和与Ch相连接的化学键；

R¹⁰在各情况下独立地选自与Ch相连接的化学键、COOR¹¹、C(＝O)NHR¹¹、NHC(＝O)R¹¹、OH、NHR¹¹、SO₃H、PO₃H、-OPO₃H₂、-OSO₃H、被0-3个R¹¹取代的芳基、被0-1个R¹²取代的C1-C5烷基、被0-1个R¹²取代的C1-C5烷氧基、和含1-4个独立地选自N、O和S杂原子的5-10元杂环体系，所述杂环体系被0-3个R¹¹取代；

R¹¹在各情况下独立地选自H、-OPO₃H₂、-OSO₃H、被0-1个R¹²取代的C1-C5烷基、被0-1个R¹²取代的芳基、含1-4个独立地选自N、S和O杂原子的5-10元杂环体系，所述杂环体系被0-1个R¹²取代、被0-1个R¹²取代的C3-10环烷基、被0-1个R¹²取代的聚亚烷基二醇、被碳水化合物取代的C1-5烷基(所述碳水化合物被0-1个R¹²取代)、被0-1个R¹²取代的环糊精、被0-1个R¹²取代的氨基酸、被0-1个R¹²取代的多羧基烷基、被0-1个R¹²取代的多氮杂烷基、被0-1个R¹²取代的多肽，其中多肽由2-10个氨基酸组成、被3，6-O-二硫-B-D-吡喃半乳糖基取代的C1-5烷基、双(膦酰甲基)甘氨酸和与Ch相连接的化学键；

R¹²是与Ch相连接的化学键；

K选自0、1和2；

h选自0、1和2；

h′选自0、1和2；

g选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

g′选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

s选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

s′选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

s″选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

t选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

t′选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

x选自0、1、2、3、4、5和6；

x′选自0、1、2、3、4、5和6；

Ch是具有选自下述基团的式的金属键合单元：

和

A¹，A²，A³，A⁴，A⁵，A⁶，A⁷和A⁸在各情况下独立地选自下述基团：NR¹³、NR¹³R¹⁴、S、SH、S(Pg)、O、OH、PR¹³、PR¹³R¹⁴、P(O)R¹⁵R¹⁶和与Ln相连接的键；

E是键、CH或在各情况下独立地选自下述基团的间隔基：被0-3个R¹⁷取代的C1-C10烷基、被0-3个R¹⁷取代的芳基、被0-3个R¹⁷取代的C3-10环烷基、被0-3个R¹⁷取代的杂环-C1-10烷基，其中杂环基是含1-4个独立地选自N、S和O杂原子的5-10元杂环体系，被0-3个R¹⁷取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3个R¹⁷取代的C1-10烷基-C6-10芳基-，和含1-4个独立地选自N、S和O杂原子的5-10元杂环体系，所述杂环体系被0-3个R¹⁷取代；

R¹³和R¹⁴各自独立地选自与Ln相连接的化学键、氢、被0-3个R¹⁷取代的C1-C10烷基、被0-3个R¹⁷取代的芳基、被0-3个R¹⁷取代的C1-10环烷基、被0-3个R¹⁷取代的杂环-C1-10烷基，其中杂环基是含1-4个独立地选自N、S和O杂原子的5-10元杂环体系，被0-3个R¹⁷取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3个R¹⁷取代的C1-10烷基-C6-10芳基-，含1-4个独立地选自N、S和O杂原子的5-10元杂环体系，所述杂环体系被0-3个R¹⁷取代，以及电子，前提是当R¹³或R¹⁴之一是电子时，则另一个也是电子；

或者，R¹³和R¹⁴结合形成＝C(R²⁰)(R²¹)；

R¹⁵和R¹⁶各自独立地选自与Ln相连接的化学键、羟基、被0-3个R¹⁷取代的C1-C10烷基、被0-3个R¹⁷取代的C1-C10烷基、被0-3个R¹⁷取代的芳基、被0-3个R¹⁷取代的C3-10环烷基、被0-3个R¹⁷取代的杂环-C1-10烷基，其中杂环基是含1-4个独立地选自N、S和O杂原子的5-10元杂环体系，被0-3个R¹⁷取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3个R¹⁷取代的C1-10烷基-C6-10芳基-，和含1-4个独立地选自N、S和O杂原子的5-10元杂环体系，所述杂环体系被0-3个R¹⁷取代；

R¹⁷在各情况下独立地选自下述基团：与Ln相连接的化学键、

＝O，F，Cl，Br，I，-CF₃，

-CN，-CO₂R¹⁸，-C(＝O)R¹⁸，-C(＝O)N(R¹⁸)₂，-CHO，

-CH₂OR¹⁸，-OC(＝O)R¹⁸，-OC(＝O)OR^18a，-OR¹⁸，

-OC(＝O)N(R¹⁸)₂，-NR¹⁹C(＝O)R¹⁸，-NR¹⁹C(＝O)OR^18a，

-NR¹⁹C(＝O)N(R¹⁸)₂，-NR¹⁹SOZ₂N(R¹⁸)₂，-NR¹⁹SO₂R^18a，

-SO₃H，-SO₂R^18a，-SR¹⁸，-S(＝O)R^18a，-SO₂N(R¹⁸)₂，

-N(R¹⁸)₂，-NHC(＝S)NHR¹⁸，＝NOR¹⁸，NO₂，-C(＝O)NHOR¹⁸，

-C(＝O)NHNR¹⁸R^18a，-OCH₂CO₂H，

2-(1-吗啉代)乙氧基、C1-C5烷基、C2-C4链烯基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C2-C6烷氧烷基、被0-2个R¹⁸取代的芳基，和含1-4个独立地选自N、S和O杂原子的5-10元杂环体系；

R¹⁸，R^18a和R¹⁹在各情况下独立地选自下述基团：与Ln相连接的化学键、H、C1-C6烷基、苯基、苄基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氰基和三氟甲基；

Pg是硫羟基保护基；

R²⁰和R²¹独立地选自下述基团：H、C1-C10烷基、-CN、-CO₂R²⁵、-C(＝O)R²⁵、-C(＝O)N(R²⁵)₂、被0-3个R23取代的C2-C10 1-烯基、被0-3个R²³取代的C2-C10 1-炔基、被0-3个R²³取代的芳基、含1-4个独立地选自N、S和O杂原子的不饱和5-10元杂环体系，所述杂环体系被0-3个R²³取代，以及被0-3个R²³取代的不饱和C3-10碳环；

或者，R²⁰和R²¹与同其连接的二价碳基团一起形成：

R²²和R²³独立地选自下述基团：H、R²⁴、被0-3个R²⁴取代的C1-C10烷基、被0-3个R²⁴取代的C2-C10链烯基、被0-3个R²⁴取代的C2-C10炔基、被0-3个R²⁴取代的芳基、含1-4个独立地选自N、S和O杂原子的5-10元杂环体系，所述杂环体系被0-3个R²⁴取代，以及被0-3个R²⁴取代的C3-10碳环；

或者，R²²，R²³一起形成稠芳环或含1-4个独立地选自N、S和O杂原子的5-10元杂环体系；

a和b表示任选的双键位置，和n为0或1；

R²⁴在各情况下独立地选自下述基团：

＝O，F，Cl，Br，I，-CF₃，-CN，-CO₂R²⁵，

-C(＝O)R²⁵，-C(＝O)N(R²⁵)₂，-N(R²⁵)₃+，-CH₂OR²⁵，

-OC(＝O)R²⁵，-OC(＝O)OR^25a，-OR²⁵，-OC(＝O)N(R²⁵)₂，

-NR²⁶C(＝O)R²⁵，-NR²⁶C(＝O)OR^25a，-NR²⁶C(＝O)N(R²⁵)₂，

-NR²⁶SO₂N(R²⁵)₂，-NR²⁶SO₂R^25a，-SO₃H，-SO₂R^25a，

-SR²⁵，-S(＝O)R^25a，-SO₂N(R²⁵)₂，-N(R²⁵)₂，＝NOR²⁵，

-C(＝O)NHOR²⁵，-OCH₂CO₂H，

和2-(1-吗啉代)乙氧基；和

R²⁵，R^25a和R²⁶在各情况下独立地选自下述基团：氢和C1-C6烷基。

[2]在另一实施方案中，本发明提供一种实施方案[1]的剂盒，其中所述剂盒包括多个独立的容器，其中至少一个所述容器含有一种或多种选自抗癌剂和辐射敏化剂的试剂或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，和另一所述容器含有分子式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

(Q)_d-Ln-Ch或(Q)_d-Ln-(Ch)_d′， (I)

其中，R^1c选自

和

A^e是-CH₂-或-N(R^10e)-；

A^1e和B^e独立地为-CH₂-或-N(R^10e)-；

D是-N(R^10e)-或-S-；

E^e-F^e是-C(R^2e)＝C(R^3e)-或-C(R^2e)₂C(R^3e)₂-；

J^e是-C(R^2e)-或-N-；

K^e，L^e和M^e独立地为-C(R^2e)-或-C(R^3e)-；

R^2e和R^3e独立地选自H、C1-C4烷氧基、NR^11eR^12e、卤素、NO₂、CN、CF₃、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和用0-4个R^7e取代的芳基，

U^e选自

-(CH₂)_n ^e-，-(CH₂)_n ^eO(CH₂)_m ^e-，

-(CH₂)_n ^eN(R¹²)(CH₂)_m ^e-，-NH(CH₂)_n ^e-，

-(CH₂)_n ^eC(＝O)(CH₂)_m ^e-，

-(CH₂)_n ^eS(O)_p ^e(CH₂)_m ^e-，-(CH₂)_n ^eNHNH(CH₂)_m ^e-，

-N(R^10e)C(＝O)-，-NHC(＝O)(CH₂)_n ^e-，-C(＝O)N(R^10e)-，

和-N(R^10e)S(O)_p ^e-；

G^e为N或CR^19e；

R^8e和R^9e独立地选自H、CO₂R^18be、C(＝O)R^18be、CONR¹⁷R^18be、被0-1个R^6e取代的C1-C10烷基、被0-1个R^6e取代的C2-C10链烯基、被0-1个R^6e取代的C2-C10炔基、被0-1个R^6e取代的C3-C8环烷基、被0-1个R^6e取代的C5-C6环烯基、(C1-C10烷基)羰基、C3-C10环烷基(C1-C4烷基)-、被0-3个R^6e取代的苯基、被0-3个R^6e取代的萘基、含1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂环(其中所述杂环可以是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的杂环，所述杂环被0-2个R^7e取代)、被0-2个R^7e取代的C1-C10烷氧基、羟基、硝基、-N(R^10e)R^11e、-N(R^16e)R^17e、芳基(C0-C6烷基)羰基、芳基(C3-C6烷基)、杂芳基(C1-C6烷基)、CONR^18aeR^20e、SO₂R^18ae和SO₂NR^18aeR^20e，

CF₃，CHO，CO₂R^18be，C(＝O)R^18be，CONR^17eR^18be，

OC(＝O)R^10e，OR^10e，OC(＝O)NR^10eR^11e，

NR^10eC(＝O)R^10e，NR^10eC(＝O)OR^21e，

NR^10eC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eSO₂NR^10eR^11e，

NR^10eSO₂R^21e，S(O)_pR^11e，SO₂NR^10eR^11e，

或者，当R^10e和R^11e均为相同氮原子上的取代基(如在-NR^10eR^11e中)时，则它们可与同其连接的氮原子一起形成选自下列的杂环：3-氮杂双环壬基、1，2，3，4-四氢-1-喹啉基、1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基、1-哌啶基、1-吗啉基、1-吡咯烷基、硫杂吗啉基、噻唑烷基和1-哌嗪基；

R^16e选自

-C(＝O)OR^18ae，-C(＝O)R^18be，-C(＝O)N(R^18be)₂，

-C(＝O)NHSO₂R^18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R^18be，

-C(＝O)NHC(＝O)OR^18ae，-C(＝O)NHSO₂NHR^18be，-SO₂R^18ae，

-SO₂N(R^18be)₂，和-SO₂NHC(＝O)OR^18be；

R^18ae选自任选地被与Ln相连接的化学键取代的C1-C8烷基、任选地被与Ln相连接的化学键取代的C3-C11环烷基、任选地被与Ln相连接的化学键取代的芳基(C1-C6烷基)-、任选地被与Ln相连接的化学键取代的杂芳基(C1-C6烷基)-、任选地被与Ln相连接的化学键取代的(C1-C6烷基)杂芳基、任选地被与Ln相连接的化学键取代的联芳基(C1-C6烷基)、任选地被与Ln相连接的化学键取代的杂芳基、被3-4个R^19e取代且任选地被与Ln相连接的化学键取代的苯基、被0-4个R^19e取代且任选地被与Ln相连接的化学键取代的萘基、和与Ln相连接的化学键，其中所述芳基或杂芳基任选地被0-4个R^19e取代；

R^18be是H或R^18ae；

R^19e选自H、卤素、CF₃、CO₂H、CN、NO₂、-NR^11eR^12e、OCF₃、C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C11环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C6烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、芳基、芳基-O-、芳基-SO₂-、杂芳基和杂芳基-SO₂-，其中所述芳基或杂芳基被0-4个选自下列的基团取代：H、卤素、CF₃、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；

R^22e选自

-C(＝O)-R^18be，-C(＝O)N(R^18be)₂，-C(＝O)NHSO₂R^18ae，

-C(＝O)NHC(＝O)R^18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR^18ae，和

-C(＝O)NHSO₂NHR^18be；

Y^e选自

-COR^20e，-SO₃H，-PO₃H，-CONHNHSO₂CF₃，

-CONHSO₂R^18ae，-CONHSO₂NHR^18be，-NHCOCF₃，

-NHCONHSO₂R^18ae，-NHSO₂R^18ae，-OPO₃H₂，-OSO₃H，

-PO₃H₂，-SO₂NHCOR^18ae，

-SO₂NHCO₂R^18ae，

和

m^e是0-2；

n^e是0-4；

p^e是0-2；

r^e是0-2；

d选自1，2，3，4，5，6，7，8，9和10；

d′是1-100；

Ln是具有下述分子式的连接基：

((W)_h-(CR⁶R⁷)_g)_x-(Z)_k-((CR^6aR^7a)_g′-(W)_h′)_x′；

W在各情况下独立地选自

O，S，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR⁸C(＝O)，

C(＝O)N R⁸，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，

NHC(＝O)NH，SO₂，SO₂NH，(OCH₂CH₂)_s，(CH₂CH₂O)_s′，

(OCH₂CH₂CH₂)_s″，(CH₂CH₂CH₂O)_t，和(aa)_t′；

aa在各情况下独立地为氨基酸；

Z选自被0-3个R¹⁰取代的芳基、被0-3个R¹⁰取代的C3-10环烷基和含1-4个独立地选自N、O和S杂原子的5-10元杂环体系，所述杂环体系被0-3个R¹⁰取代；

R¹¹在各情况下独立地选自H、-OPO₃H₂、-OSO₃H、被0-1个R¹²取代的C1-C5烷基、被0-1个R¹²取代的芳基、含1-4个独立地选自N、S和O杂原子的5-10元杂环体系，所述杂环体系被0-1个R¹²取代、被0-1个R¹²取代的C3-10环烷基、被0-1个R12取代的聚亚烷基二醇、被碳水化合物取代的C1-5烷基(所述碳水化合物被0-1个R¹²取代)、被0-1个R¹²取代的环糊精、被0-1个R¹²取代的氨基酸、被0-1个R¹²取代的多羧基烷基、被0-1个R¹²取代的多氮杂烷基、被0-1个R¹²取代的肽，其中肽由2-10个氨基酸组成、3，6-O-二硫-B-D-吡喃半乳糖基、双(膦酰甲基)甘氨酸和与Ch相连接的化学键；

R¹²是与Ch相连接的化学键；

K选自0、1和2；

h选自0、1和2；

h′选自0、1和2；

g选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

g′选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

s选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

s′选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

s″选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

t选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

t′选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

x选自0、1、2、3、4、5和6；

x′选自0、1、2、3、4、5和6；

Ch是具有选自下述基团的分子式的金属键合单元：

和

A¹，A²，A³，A⁴，A⁵，A⁶，A⁷和A⁸在各情况下独立地选自下述基团：NR¹³，NR¹³R¹⁴，S，SH，S(Pg)，O，OH，PR¹³，PR¹³R¹⁴，P(O)R¹⁵R¹⁶和与Ln相连接的化学键；

E是化学键、CH或在各情况下独立地选自下述基团的间隔基：被0-3个R¹⁷取代的C1-C10烷基、被0-3个R¹⁷取代的芳基、被0-3个R¹⁷取代的C3-10环烷基、被0-3个R¹⁷取代的杂环-C1-10烷基，其中杂环基是含1-4个独立地选自N、S和O杂原子的5-10元杂环体系，被0-3个R¹⁷取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3个R¹⁷取代的C1-10烷基-C6-10芳基-，和含1-4个独立地选自N、S和O杂原子的5-10元杂环体系，所述杂环体系被0-3个R¹⁷取代；

R¹³和R¹⁴各自独立地选自与Ln相连接的化学键、氢、被0-3个R¹⁷取代的C1-C10烷基、被0-3个R¹⁷取代的芳基、被0-3个R¹⁷取代的C3-10环烷基、被0-3个R¹⁷取代的杂环-C1-10烷基，其中杂环基是含1-4个独立地选自N、S和O杂原子的5-10元杂环体系，被0-3个R¹⁷取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3个R¹⁷取代的C1-10烷基-C6-10芳基-，含1-4个独立地选自N、S和O杂原子的5-10元杂环体系，所述杂环体系被0-3个R¹⁷取代，以及电子，前提是当R¹³或R¹⁴之一是电子时，则另一个也是电子；

或者R¹³和R¹⁴结合形成＝C(R²⁰)(R²¹)；

＝O，F，Cl，Br，I，-CF₃，

-CN，-CO₂R¹⁸，-C(＝O)R¹⁸，-C(＝O)N(R¹⁸)₂，-CHO，

-CH₂OR¹⁸，-OC(＝O)R¹⁸，-OC(＝O)OR^18a，-OR¹⁸，

-OC(＝O)N(R¹⁸)₂，-NR¹⁹C(＝O)R¹⁸，-NR¹⁹C(＝O)OR^18a，

-NR¹⁹C(＝O)N(R¹⁸)₂，-NR¹⁹SO₂N(R¹⁸)₂，-NR¹⁹SO₂R^18a，

-SO₃H，-SO₂R^18a，-SR¹⁸，-S(＝O)R^18a，-SO₂N(R¹⁸)₂，

-N(R¹⁸)₂，-NHC(＝S)NHR¹⁸，＝NOR¹⁸，NO₂，-C(＝O)NHOR¹⁸，

-C(＝O)NHNR¹⁸R^18a，-OCH₂CO₂H，

Pg是硫羟保护基；

R²⁰和R²¹独立地选自下述基团：H、C1-C10烷基、-CN、-CO₂R²⁵、-C(＝O)R²⁵、-C(＝O)N(R²⁵)₂、被0-3个R²³取代的C2-C10 1-烯基、被0-3个R²³取代的C2-C10 1-炔基、被0-3个R²³取代的芳基、含1-4个独立地选自N、S和O杂原子的不饱和5-10元杂环体系，所述杂环体系被0-3个R²³取代，以及被0-3个R²³取代的不饱和C3-10碳环；

或者R²⁰和R²¹与同其连接的二价碳基一起形成：

或者R²²，R²³一起形成稠芳环或含1-4个独立地选自N、S和O杂原子的5-10元杂环体系；

a和b表示任选的双键位置，和n为0或1；

R²⁴在各情况下独立地选自下述基团：

＝O，F，Cl，Br，I，-CF₃，-CN，-CO₂R²⁵，

-C(＝O)R²⁵，-C(＝O)N(R²⁵)₂，-N(R²⁵)₃+，-CH₂OR²⁵，

-OC(＝O)R²⁵，-OC(＝O)OR^25a，-OR²⁵，-OC(＝O)N(R²⁵)₂，

-NR²⁶C(＝O)R²⁵，-NR²⁶C(＝O)OR^25a，-NR²⁶C(＝O)N(R²⁵)₂，

-NR²⁶SO₂N(R²⁵)₂，-NR²⁶SO₂R^25a，-SO₃H，-SO₂R^25a，

-SR²⁵，-S(＝O)R^25a，-SO₂N(R²⁵)₂，-N(R²⁵)₂，＝NOR²⁵，

-C(＝O)NHOR²⁵，-OCH₂CO₂H，

和2-(1-吗啉代)乙氧基；和

[3]在另一实施方案中，本发明提供一套实施方案[1]的剂盒，其中抗癌剂选自丝裂霉素、维生素A酸、ribomustin、gemcitabine、长春新碱、依托泊甙、克拉立平、二溴甘露醇、氨甲蝶呤、阿霉素、卡波醌、喷司他丁、二胺硝吖啶、净司他丁、西曲瑞利克斯、来曲唑、raltitrexed、柔红霉素、法屈唑、福莫司汀、thymalfasin、索布佐生、奈达铂、阿糖胞甘、比卡鲁胺、长春瑞宾、维司力农、氨鲁米特、安吖啶、丙谷胺、依利醋铵、酮色林、去氧氟尿苷、阿作A酯、异维生素A酸、链佐星、尼漠司汀、长春地辛、氟他氨、氟他米特、甘氨硫嘌呤、卡莫氟、雷佐生、西佐喃、卡铂、二溴卫矛醇、替加氟、异环磷酰胺、泼尼漠司汀、溶链菌制剂、左旋四咪唑、替尼泊甙、英丙舒凡、依诺他滨、麦角乙脲、羟甲烯龙、他莫昔芬、孕甾酮、美雄烷、环硫雄醇、福美坦、干扰素-α、干扰素-2α、干扰素-β、干扰素-γ、集落刺激因子-1、集落刺激因子-2、denileukin diftitox、白介素-2和leutinizing激素释放因子。

[4]在另一实施方案中，本发明提供一套实施方案[1]的剂盒，其中抗癌剂选自丝裂霉素、维生素A酸、ribomustin、gemcitabine、长春新碱、依托泊甙、克拉立平、二溴甘露醇、氨甲蝶呤、阿霉素、卡波醌、喷司他丁、二胺硝吖啶、净司他丁、西曲瑞利克斯、来曲唑、raltitrexed、柔红霉素、法屈唑、福莫司汀、thymalfasin、索布佐生、奈达铂、阿糖胞甘、比卡鲁胺、长春瑞宾、维司力农、氨鲁米特、安吖啶、丙谷胺、依利醋铵、酮色林、去氧氟尿苷、阿作A酯、异维生素A酸、链佐星、尼漠司汀、长春地辛、氟他氨、氟他米特、甘氨硫嘌呤、卡莫氟、雷佐生、西佐喃、卡铂、二溴卫矛醇、替加氟、异环磷酰胺、泼尼漠司汀、溶链菌制剂、左旋四咪唑、替尼泊甙、英丙舒凡、依诺他滨和麦角乙脲。

[5]在另一实施方案中，本发明提供一套实施方案[1]的剂盒，其中抗癌剂选自羟甲烯龙、他莫昔芬、孕甾酮、美雄烷、环硫雄醇和福美坦。

[6]在另一实施方案中，本发明提供一套实施方案[1]的剂盒，其中抗癌剂选自干扰素-α、干扰素-2α、干扰素-β、干扰素-γ、集落刺激因子-1、集落刺激因子-2、denileukin diftitox、白介素-2和leutinizing激素释放因子。

[7]在另一实施方案中，本发明提供一套实施方案[1]的剂盒，其中辐射敏化剂选自2-(3-硝基-1，2，4-三唑-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺、N-(3-硝基-4-喹啉基)-4-吗啉羧基脒(carboxamidine)、3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物、N-(2-羟乙基)-2-硝基咪唑-1-乙酰胺、1-(2-硝基咪唑-1-基)-3-(1-哌啶基)-2-丙醇和1-(2-硝基-1-咪唑基)-3-(1-氮丙啶基)-2-丙醇。

[8]在另一实施方案中，本发明提供一套实施方案[1]的剂盒，其中Q是分子式(IV)的化合物，其中包括其立体异构形式或其立体异构形式的混合物或其药学上可接受的盐或其药物前体形式，

其中，R^1e选自

和

或者当R^2e和R^3e是相邻原子上的取代基时，则它们可与同其连接的碳原子一起形成5-7元碳环或5-7元杂环芳族或非芳族环体系，所述碳环或杂环被0-2个选自下列的基团取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基、氨基、CF₃和NO₂；

U^e选自

-(CH₂)_n ^e-，-(CH₂)_n ^eO(CH₂)_m ^e-，-NH(CH₂)_n ^e-，

-N(R^10e)C(＝O)-，-NHC(＝O)(CH₂)_n ^e-，和

-C(＝O)N(R^10e)-；

G^e为N或CR^19e；

R^8e选自H、CO₂R^18be、C(＝O)R^18be、CONR^17eR^18be、被0-1个R^6e取代的C1-C10烷基、被0-1个R^6e取代的C2-C10链烯基、被0-1个R^6e取代的C2-C10炔基、被0-1个R^6e取代的C3-C8环烷基、被0-1个R^6e取代的C5-C6环烯基、(C1-C10烷基)羰基、C3-C10环烷基(C1-C4烷基)-、被0-3个R^6e取代的苯基、被0-3个R^6e取代的萘基、含1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂环(其中所述杂环可以是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的杂环，所述杂环被0-2个R^7e取代)；

R^9e选自被0-1个R^6e取代的C1-C10烷基、被0-2个R^7e取代的C1-C10烷氧基、氢、硝基、

N(R^11e)R^12e，OC(＝O)R^10e，OR^10e，

OC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eC(＝O)R^10e，

NR^10eC(＝O)OR^21e，NR^10eC(＝O)NR^10eR^11e，

NR^10eSO₂NR^10eR^11e，NR^10eSO₂R^21e，羟基

OR^22e，-N(R^10e)R^11e，-N(R^16e)R^17e，芳基(C0-C6烷基)羰基、芳基(C1-C6烷基)、杂芳基(C1-C6烷基)、CONR^18aeR^20e、SO₂R^18ae和、SO₂NR^18aeR^20e，

CF₃，CHO，CO₂R^18be，C(＝O)R^18be，CONR^17eR^18be，

OC(＝O)R^10e，OR^10e，OC(＝O)NR^10eR^11e，

NR^10eC(＝O)R^10e，NR^10eC(＝O)OR^21e，

NR^10eC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eSO₂NR^10eR^11e，

NR^10eSO₂R^21e，S(O)_p ^eR^11e，SO₂NR^10eR^11e，

R^4e选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)-、芳基、杂芳基、芳基(C1-C6烷基)-和杂芳基(C1-C6烷基)-，其中所述芳基或杂芳基被0-2个独立地选自下列的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、CF₃和NO₂，

R^16e选自

-C(＝O)OR^18ae，-C(＝O)R^18be，-C(＝O)N(R^18be)₂，

-SO₂R^18ae，和-SO₂N(R^18be)₂；

R^17e选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)-、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和杂芳基(C1-C6烷基)；

R^18be是H或R^18ae；

R^19e选自H、卤素、CF₃、CO₂H、CN、NO₂、-NR^11eR^12e、OCF₃、C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C11环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C6烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、芳基、芳基-O-、芳基-SO₂-、杂芳基和杂芳基-SO₂-，其中所述芳基和杂芳基被0-4个选自下列的基团取代：H、卤素、CF₃、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；

R^22e选自

-C(＝O)-R^18be，-C(＝O)N(R^18be)₂，-C(＝O)NHSO₂R^18ae，

-C(＝O)NHC(＝O)R^18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR^18ae，和

-C(＝O)NHSO₂NHR^18be；

m^e是0-2；

n^e是0-4；和

p^e是0-2；

前提是：如此选择n^e和m^e，使得连接分子式(IV)中的R¹和-COR^20e的原子数在8-14范围内；

d选自1，2，3，4和5；

d′是1-50；

W在各情况下独立地选自

O，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR⁸C(＝O)，C(＝O)NR⁸

，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，NHC(＝O)NH，

SO₂，(OCH₂CH₂)_s，(CH₂CH₂O)_s′，(OCH₂CH₂CH₂)_s″，

(CH₂CH₂CH₂O)_t，和(aa)_t′；

aa在各情况下独立地为氨基酸；

Z选自被0-1个R¹⁰取代的芳基、被0-1个R¹⁰取代的C3-10环烷基和含1-4个独立地选自N、S和O杂原子的5-10元杂环体系，所述杂环体系被0-1个R¹⁰取代；

R⁶，R^6a，R⁷，R^7a和R⁸在各情况下独立地选自H、＝O、COOH、SO₃H、被0-1个R¹⁰取代的C1-C5烷基、被0-1个R¹⁰取代的芳基、被0-1个R¹⁰取代的苄基和被0-1个R¹⁰取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R¹¹，C(＝O)NHR¹¹，NHC(＝O)NHR¹¹，NHR¹¹，R¹¹和与Ch相连接的化学键；

k选自0或1；

s选自0、1、2、3、4和5；

s′选自0、1、2、3、4和5；

s″选自0、1、2、3、4和5；

t选自0、1、2、3、4和5；

A¹，A²，A³，A⁴，A⁵，A⁶，A⁷和A⁸在各情况下独立地选自下述基团：NR¹³，NR¹³R¹⁴，S，SH，S(Pg)，OH和与Ln相连接的化学键；

E是化学键、CH或在各情况下独立地选自下述基团的间隔基：被0-3个R¹⁷取代的C1-C10烷基、被0-3个R¹⁷取代的芳基、被0-3个R¹⁷取代的C3-10环烷基、和含1-4个独立地选自N、S和O杂原子的5-10元杂环体系，所述杂环体系被0-3个R¹⁷取代；

R¹³和R¹⁴各自独立地选自下述基团：与Ln相连接的化学键、氢、被0-3个R¹⁷取代的C1-C10烷基、被0-3个R¹⁷取代的芳基，含1-4个独立地选自N、S和O杂原子的5-10元杂环体系，所述杂环体系被0-3个R¹⁷取代，以及电子，前提是当R¹³或R¹⁴之一是电子时，则另一个也是电子；

或者R¹³和R¹⁴结合形成＝C(R²⁰)(R²¹)；

＝O，F，Cl，Br，I，-CF₃，

-CN，-CO₂R¹⁸，-C(＝O)R¹⁸，-C(＝O)N(R¹⁸)₂，-CH₂OR¹⁸，

-OC(＝O)R¹⁸，-OC(＝O)OR^18a，-OR¹⁸，-OC(＝O)N(R¹⁸)₂，

-NR¹⁹C(＝O)R¹⁸，-NR¹⁹C(＝O)OR^18a，-NR¹⁹C(＝O)N(R¹⁸)₂，

-NR¹⁹SO₂N(R¹⁸)₂，-NR¹⁹SO₂R^18a，-SO₃H，-SO₂R^18a，

-S(＝O)R^18a，-SO₂N(R¹⁸)₂，-N(R¹⁸)₂，-NHC(＝S)NHR¹⁸，

＝NOR¹⁸，-C(＝O)NHNR¹⁸R^18a，-OCH₂CO₂H和2-(1-吗啉代)乙氧基；

R¹⁸，R^18a和R¹⁹在各情况下独立地选自下述基团：与Ln相连接的化学键、H、和C1-C6烷基；

R²⁰和R²¹独立地选自下述基团：H、C1-C5烷基、-CO₂R²⁵、被0-3个R²³取代的C2-C51-烯基、被0-3个R²³取代的C2-C51-炔基、被0-3个R²³取代的芳基、含1-4个独立地选自N、S和O杂原子的不饱和5-10元杂环体系，所述杂环体系被0-3个R²³取代；

或者R²⁰和R²¹与同其连接的二价碳基一起形成：

R²²和R²³独立地选自下述基团：H和R²⁴；

R²⁴在各情况下独立地选自下述基团：

-CO₂R²⁵，-C(＝O)N(R²⁵)₂，-CH₂OR²⁵，

-OC(＝O)R²⁵，-OR²⁵，-SO₃H，-N(R²⁵)₂，和-OCH₂CO₂H；

和

R²⁵在各情况下独立地选自下述基团：氢和C1-C3烷基。

[9]在另一实施方案中，本发明提供一套实施方案[1]或[8]的剂盒，其中R^1e选自：

和

R^7e选自H、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)羰基、CO₂R^18ae、SO₂R^11e、SO₂NR^10e R^11e、OR^10e和N(R^11e)R^12e；

U^e选自-(CH₂)_n ^e-、-NH(CH₂)_n ^e-、-N(R^10e)C(＝O)-和-NHC(＝O)(CH₂)_n ^e-；

G^e为N或CR^19e；

R^8e为H；

R^9e选自氢、硝基、

N(R^11e)R^12e，OC(＝O)R^10e，OR^10e，

OC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eC(＝O)R^10e，

NR^10eC(＝O)OR^21e，NR^10eC(＝O)NR^10eR^11e，

NR^10eSO₂NR^10eR^11e，NR^10eSO₂R^21e，羟基，

OR^22e，-N(R^10e)R^11e，

-N(R^16e)R^17e，芳基(C0-C4烷基)羰基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基(C1-C4烷基)、CONR^18aeR^20e、SO₂R^18ae和SO₂NR^18aeR^20e，

R^10e选自H、-OH、CF₃、C3-C6链烯基、C3-C6环烷基、芳基、(C3-C6环烷基)甲基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2个R^6e取代的C1-C4烷基；

R^6e选自H、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、硝基、C1-C4烷基羰基、-N(R^11e)R^12e、氰基、卤素、

CF₃，CHO，CO₂R^18be，C(＝O)R^18be，CONR^17eR^18be，

OC(＝O)R^1Oe，OR^10e，OC(＝O)NR^10eR^11e，

NR^10eC(＝O)R^10e，NR^10eC(＝O)OR^21e，

NR^10eC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eSO₂NR^10eR^11e，

NR^10eSO₂R^21e，S(O)_pR^11e，SO₂NR^10eR^11e，

被0-3个选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、CF₃、S(O)_m ^eMe和-NMe₂基团取代的芳基、

芳基(C1-C4烷基)-，其中所述芳基被0-3个选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、CF₃、S(O)_p ^eMe和-NMe₂的基团取代，和

R^11e选自H、羟基、C1-C4烷基、C3-C6链烯基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)甲基、C1-C4烷氧基、苄氧基、芳基、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C4烷基)-、金刚烷基甲基和被0-2个R^4e取代的C1-C4烷基；

R^4e选自H、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)-、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4烷基)-和杂芳基(C1-C4烷基)-，其中所述芳基或杂芳基被0-2个独立地选自下列的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、CF₃和NO₂，

R^12e选自H、C1-C4烷基、(C1-C4烷基)羰基、(C1-C4烷氧基)羰基、苯基(C1-C4烷基)-、苯基磺酰基、苯氧基羰基和苯基(C1-C4烷氧基)羰基，其中所述苯基被0-2个选自下列的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、CF₃和硝基；

R^16e选自

-C(＝O)OR^18ae-C(＝O)R^18be，-C(＝O)N(R^18be)₂，

-SO₂R^18ae，和-SO₂N(R^18be)₂；

R^17e选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基(C1-C4烷基)-、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和杂芳基(C1-C6烷基)；

R^18be是H或R^18ae；

R^19e选自H、卤素、CF₃、CO₂H、CN、NO₂、-NR^11eR^12e、OCF₃、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C6烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、芳基、芳基-O-、芳基-SO₂-、杂芳基和杂芳基-SO₂-，其中所述芳基和杂芳基被0-4个选自下列的基团取代：H、卤素、CF₃、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；

R^20e选自羟基、C1-C10烷氧基、C3-C6环烷氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10环烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10环烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10环烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲氧基、(5-芳基-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲氧基和(R^10e)(R^11e)N-(C1-C10烷氧基)-；

R^21e选自C1-C4烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-和被0-2个R^7e取代的C1-C10烷基；

R^22e选自

-C(＝O)-R^18be，-C(＝O)N(R^18be)₂，-C(＝O)NHSO₂R^18ae，

-C(＝O)NHC(＝O)R^18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR^18ae，和

-C(＝O)NHSO₂NHR^18be；

m^e是0-2；

n^e是0-4；

p^e是0-2；

Ch是

A¹选自下述基团：羟基和与Ln相连接的化学键；

A²，A⁴和A⁶各自为N；

A³，A⁵和A⁸各自为羟基；

A⁷是与Ln相连接的化学键或与Ln相连接的NH-键；

E是被0-1个R¹⁷取代的C2烷基；

R¹⁷是＝O；

或者，Ch是

A¹选自下述基团：羟基和与Ln相连接的化学键；

A²，A³和A⁴各自为N；

A⁵，A⁶和A⁸各自为羟基；

A⁷是与Ln相连接的化学键；

E是被0-1个R¹⁷取代的C2烷基；

R¹⁷是＝O；

或者，Ch是

A¹是NH₂或N＝C(R²⁰)(R²¹)；

E是化学键；

A²是NHR¹³；

R¹³是被R¹⁷取代的杂环，所述杂环选自吡啶和嘧啶；

R¹⁷选自与Ln相连接的化学键、C(＝O)NHR¹⁸和C(＝O)R¹⁸；

R¹⁸是与Ln相连接的化学键；

R²⁴选自-CO₂R²⁵，-OR²⁵，-SO₃H和-N(R²⁵)₂；和

R²⁵在各情况下独立地选自下述基团：氢和甲基。

[10]在另一实施方案中，本发明提供一套实施方案[1]的剂盒，其中Q选自：

3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苄氧基羰基氨基)丙酸，

3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，

3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(四氢嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苄氧基羰基氨基)丙酸，

3-[7-[(四氢嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，

3-[7-[(四氢嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(四氢嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺酰基)氨基丙酸，

3-[7-[(2-氨基噻唑-4-基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苄氧基羰基氨基)丙酸，

3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(四氢嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苄氧基羰基氨基)丙酸，

3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((4-联苯基)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(1-萘磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(4-甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(4，5-二甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(4，5，6，7-四氢苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(吡啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-(2-氨基吡啶-6-基)-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(7-氮杂苯并咪唑-2-基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，

3-[7-[(吡啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，

3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，

3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，

3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苄氧基羰基氨基)丙酸，

3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，

3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(四氢嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苄氧基羰基氨基)丙酸，

3-[7-[(四氢嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，

3-[7-[(四氢嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(四氢嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺酰基)氨基丙酸，

3-[7-[(2-氨基噻唑-4-基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(2-氨基噻唑-4-基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苄氧基羰基氨基)丙酸，

3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(四氢嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苄氧基羰基氨基)丙酸，

3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，6-二氯苯基)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((4-联苯基)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(4-甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(4，5-二甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(4，5，6，7-四氢苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(吡啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-(2-氨基吡啶-6-基)-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，和

3-[7-[(7-氮杂苯并咪唑-2-基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸。

[11]在另一实施方案中，本发明提供一套实施方案[1]的剂盒，其中化合物选自下列化合物或其药学上可接受的盐形式：

2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺(sulfo)苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)-丙氧基)乙氧基)-乙氧基)丙基)氨基)磺酰基)苯基)苯基)-磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)丙酸；

3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧甲基)环十二烷基)乙酰基氨基)-丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺酰基)苯基)苯基)磺酰基)氨基)丙酸；

2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)-丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)丙酸；

3-((1-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸；

3-((1-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)-7-(((1-羟基咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸；

3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙酰基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸；

2-(2-氮杂-2-(5-(N-(1，3-双(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)乙基)氨基甲酰基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧氢化喹啉基)丙基)氨基甲酰基)丙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸；

2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧甲基)环十二烷基乙酰基氨基)-6-氨基己酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)丙酸；

2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧甲基)环十二烷基乙酰基氨基)-6-(2-(双(膦酰基甲基)氨基)乙酰基氨基)己酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)丙酸缀合物(conjugate)；和

2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(2-((2-((2-(双(羧甲基)氨基)乙基)(羧甲基)氨基)乙基)(羧甲基)氨基)乙酰基氨基)-3-磺丙基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)丙酸；

和

[12]在另一实施方案中，本发明提供一套实施方案[1]的剂盒，其中该剂盒进一步包括一种或多种辅助配体或还原剂。

[13]在另一实施方案中，本发明提供一套实施方案[1]的剂盒，其中辅助配体是N-三(羟甲基)甲基甘氨酸(tricine)和TPPTS。

[14]在另一实施方案中，本发明提供一套实施方案[1]的剂盒，其中还原剂是锡(II)。

[15]在另一实施方案中，本发明提供治疗的放射性药物组合物，其包括至少一种选自抗癌剂和辐射敏化剂的试剂，或其药学上可接受的盐，和放射性药物，放射性药物包括：

a)金属；

b)能螯合金属的螯合剂；和

c)靶向部分；

其中靶向部分通过0-1个连接基与螯合剂相结合，靶向部分是喹诺酮非肽，它与血管生成过程中上调的受体相结合。

[16]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[15]的治疗的放射性药物组合物，其中抗癌剂选自丝裂霉素、维生素A酸、ribomustin、gemcitabine、长春新碱、依托泊甙、克拉立平、二溴甘露醇、氨甲蝶呤、阿霉素、卡波醌、喷司他丁、二胺硝吖啶、净司他丁、西曲瑞利克斯、来曲唑、raltitrexed、柔红霉素、法屈唑、福莫司汀、thymalfasin、索布佐生、奈达铂、阿糖胞甘、比卡鲁胺、长春瑞宾、维司力农、氨鲁米特、安吖啶、丙谷胺、依利醋铵、酮色林、去氧氟尿苷、阿作A酯、异维生素A酸、链佐星、尼漠司汀、长春地辛、氟他氨、氟他米特、甘氨硫嘌呤、卡莫氟、雷佐生、西佐喃、卡铂、二溴卫矛醇、替加氟、异环磷酰胺、泼尼漠司汀、溶链菌制剂、左旋四咪唑、替尼泊甙、莫丙舒凡、依诺他滨、麦角乙脲、羟甲烯龙、他莫昔芬、孕甾酮、美雄烷、环硫雄醇、福美坦、干扰素-α、干扰素-2α、干扰素-β、干扰素-γ、集落刺激因子-1、集落刺激因子-2、denileukin diftitox、白介素-2和leutinizing激素释放因子。

[17]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[15]的治疗的放射性药物组合物，其中辐射敏化剂选自2-(3-硝基-1，2，4-三唑-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺、N-(3-硝基-4-喹啉基)-4-吗啉羧基脒、3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物、N-(2-羟乙基)-2-硝基咪唑-1-乙酰胺、1-(2-硝基咪唑-1-基)-3-(1-哌啶基)-2-丙醇和1-(2-硝基-1-咪唑基)-3-(1-氮丙啶基)-2-丙醇。

[18]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[15]的治疗的放射性药物组合物，其中金属选自

³³P，¹²⁵I，¹⁸⁶Re，¹⁸⁸Re，¹⁵³Sm，

¹⁶⁶Ho，¹⁷⁷Lu，¹⁴⁹Pm，⁹⁰Y，²¹²Bi，¹⁰³Pd，¹⁰⁹Pd，¹⁵⁹Gd，

¹⁴⁰La，¹⁹⁸Au，¹⁹⁹Au，¹⁶⁹Yb，¹⁷⁵Yb，¹⁶⁵Dy，¹⁶⁶Dy，⁶⁷Cu，

¹⁰⁵Rh，¹¹¹Ag，和¹⁹²Ir，连接基存在于非肽靶向部分与螯合剂之间。

[19]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[18]的治疗的放射性药物组合物，其中靶向部分是喹诺酮非肽，受体是α_vβ₃或α_vβ₅。

[20]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[15]的治疗的放射性药物组合物，其中放射性药物包括：

a)金属，选自

³³P，¹²⁵I，¹⁸⁶Re，

¹⁸⁸Re，¹⁵³Sm，¹⁶⁶Ho，¹⁷⁷Lu，¹⁴⁹Pm，⁹⁰Y，²¹²Bi，¹⁰³Pd，

¹⁰⁹Pd，¹⁵⁹Gd，¹⁴⁰La，¹⁹⁸Au，¹⁹⁹Au，¹⁶⁹Yb，¹⁷⁵Yb，

¹⁶⁵Dy，¹⁶⁶Dy，⁶⁷Cu，¹⁰⁵Rh，¹¹¹Ag，和¹⁹²Ir；和

b)分子式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

(Q)d-L_n-C_h or (Q)d-L_n-(C_h)d′

(I)

其中R^1e选自

和

A^e是-CH₂-或-N(R^10e)-；

A^1e和B^e独立地为-CH₂-或-N(R^10e)-；

D^e是-N(R^10e)-或-S-；

E^e-F^e是-C(R^2e)＝C(R^3e)-或-C(R^2e)₂C(R^3e)₂-；

J^e是-C(R^2e)-或-N-；

K^e，L^e和M^e独立地为-C(R^2e)-或-C(R^3e)-；

U^e选自

-(CH₂)_n ^e-，-(CH₂)_n ^eO(CH₂)_m ^e-，

-(CH₂)_h ^eN(R¹²)(CH₂)_m ^e-，-NH(CH₂)_n ^e-，

-(CH₂)_n ^eC(＝O)(CH₂)_m ^e-，

-(CH₂)_n ^eS(O)_p ^e(CH₂)_m ^e-，-(CH₂)_n ^eNHNH(CH₂)_m ^e-，

-N(R^10e)C(＝O)-，-NHC(＝O)(CH₂)_n ^e-，-C(＝O)N(R^10e)-，

和-N(R^10e)S(O)_p ^e-；

G^e为N或CR^19e；

CF₃，CHO，CO₂R^18be，C(＝O)R^18be，CONR^17eR^18be，

OC(＝O)R^10e，OR^10e，OC(＝O)NR^10eR^11e，

NR^10eC(＝O)R^10e，NR^10eC(＝O)OR^21e，

NR^10eC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eSO₂NR^10eR^11e，

NR^10eSO₂R^21e，S(O)_pR^11e，SO₂NR^10eR^11e，

芳基(C1-C4烷基)-，其中所述芳基被00-3个选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF₃、S(O)_p ^eMe和-NMe₂的基团取代，和

或者当R^10e和R^11e均为相同氮原子上的取代基(如在-NR^10eR^11e中)时，则它们可与同其连接的氮原子一起形成选自下列的杂环：3-氮杂双环壬基、1，2，3，4-四氢-1-喹啉基、1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基、1-哌啶基、1-吗啉基、1-吡咯烷基、硫杂吗啉基、噻唑烷基和1-哌嗪基；

R^16e选自

-C(＝O)OR^18ae，-C(＝O)R^18be，-C(＝O)N(R^18be)₂，

-C(＝O)NHSO₂R^18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R^18be，

-C(＝O)NHC(＝O)OR^18ae，-C(＝O)NHSO₂NHR^18be，-SO₂R^18ae，

-SO₂N(R^18be)₂，和-SO₂NHC(＝O)OR^18be；

R^18be是H或R^18ae；

R^22e选自

-C(＝O)-R^18be，-C(＝O)N(R^18be)₂，-C(＝O)NHSO₂R^18ae，

-C(＝O)NHC(＝O)R^18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR^18ae，和

-C(＝O)NHSO₂NHR^18be；

Y^e选自

-COR^20e，-SO₃H，-PO₃H，-CONHNHSO₂CF₃，

-CONHSO₂R^18ae，-CONHSO₂NHR^18be，-NHCOCF₃，

-NHCONHSO₂R^18ae，-NHSO₂R^18ae，-OPO₃H₂，-OSO₃H，

-PO₃H₂，-SO₂NHCOR^18ae，

-SO₂NHCO₂R^18ae，

和

m^e是0-2；

n^e是0-4；

p^e是0-2；

r^e是0-2；

d选自1，2，3，4，5，6，7，8，9和10；

d′是1-100；

Ln是具有下述分子式的连接基：

((W)_h-(CR⁶R⁷)_g)_x-(Z)_k-((CR^6aR^7a)_g′-(W)_h′)_x′；

W在各情况下独立地选自

O，S，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR⁸C(＝O)，

C(＝O)N R⁸，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，

NHC(＝O)NH，SO₂，SO₂NH，(OCH₂CH₂)_s，(CH₂CH₂O)_s′，

(OCH₂CH₂CH₂)_s″，(CH₂CH₂CH₂O)_t，和(aa)_t′；

aa在各情况下独立地为氨基酸；

R⁶，R^6a，R⁷，R^7a和R⁸在各情况下独立地选自H，＝O，COOH，SO₃H，PO₃H，被0-3个R¹⁰取代的C1-C5烷基、被0-3个R¹⁰取代的芳基、被0-3个R¹⁰取代的苄基和被0-3个R¹⁰取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R¹¹，C(＝O)NHR¹¹，NHC(＝O)NHR¹¹，NHR¹¹，R¹¹和与Ch相连接的化学键；

R¹⁰在各情况下独立地选自与Ch相连接的化学键、COOR¹¹、C(＝O)NHR¹¹、NHC(＝O)R¹¹、OH、NHR¹¹、SO₃H、PO₃H、-OPO₃H₂、-OSO₃H、被0-3个R¹¹取代的芳基、被0-1个R¹²取代的C1-C5烷基、被0-1个R¹²取代的C1-C5烷氧基、和含1-4个独立地选自N、S和O杂原子的5-10元杂环体系，所述杂环体系被0-3个R¹¹取代；

R¹¹在各情况下独立地选自H、-OPO₃H₂、-OSO₃H、被0-1个R¹²取代的C1-C5烷基、被0-1个R¹²取代的芳基、含1-4个独立地选自N、S和O杂原子的5-10元杂环体系，所述杂环体系被0-1个R¹²取代、被0-1个R¹²取代的C3-10环烷基、被0-1个R¹²取代的聚亚烷基二醇、被碳水化合物取代的C1-5烷基(所述碳水化合物被0-1个R¹²取代)、被0-1个R¹²取代的环糊精、被0-1个R¹²取代的氨基酸、被0-1个R¹²取代的多羧酸烷基、被0-1个R¹²取代的多氮杂烷基、被0-1个R¹²取代的肽，其中肽由2-10个氨基酸组成、3，6-O-二硫-B-D-吡喃半乳糖基、双(膦酰甲基)甘氨酸和与Ch相连接的化学键；

R¹²是与Ch相连接的化学键；

k选自0、1和2；

h选自0、1和2；

h′选自0、1和2；

g选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

g′选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

s选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

s′选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

s″选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

t选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

t′选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

x选自0、1、2、3、4、5和6；

x′选自0、1、2、3、4、5和6；

Ch是具有选自下述基团的分子式的金属键单元：

和

E是化学键、CH或在各情况下独立地选自下述基团的间隔基:被0-3个R¹⁷取代的C1-C10烷基、被0-3个R¹⁷取代的芳基、被0-3个R¹⁷取代的C3-10环烷基、被0-3个R¹⁷取代的杂环-C1-10烷基，其中杂环基是含1-4个独立地选自N、S和O杂原子的5-10元杂环体系，被0-3个R¹⁷取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3个R¹⁷取代的C1-10烷基-C6-10芳基-，和含1-4个独立地选自N、S和O杂原子的5-10元杂环体系，所述杂环体系被0-3个R¹⁷取代；

或者R^l3和R¹⁴结合形成＝C(R²⁰)(R²¹)；

＝O，F，Cl，Br，I，-CF₃，

-CN，-CO₂R¹⁸，-C(＝O)R¹⁸，-C(＝O)N(R¹⁸)₂，-CHO，

-CH₂OR¹⁸，-OC(＝O)R¹⁸，-OC(＝O)OR^18a，-OR¹⁸，

-OC(＝O)N(R¹⁸)₂，-NR¹⁹C(＝O)R¹⁸，-NR¹⁹C(＝O)OR^18a，

-NR¹⁹C(＝O)N(R¹⁸)₂，-NR¹⁹SO₂N(R¹⁸)₂，-NR¹⁹SO₂R^18a，

-SO₃H，-SO₂R^18a，-SR¹⁸，-S(＝O)R^18a，-SO₂N(R¹⁸)₂，

-N(R¹⁸)₂，-NHC(＝S)NHR¹⁸，＝NOR¹⁸，NO₂，-C(＝O)NHOR¹⁸，

-C(＝O)NHNR¹⁸R^18a，-OCH₂CO₂H，

Pg是硫羟保护基；

或者R²⁰和R²¹与同其连接的二价碳基一起形成：

a和b表示任选的双键位置，和n为0或1；

R²⁴在各情况下独立地选自下述基团：

＝O，F，Cl，Br，I，-CF₃，-CN，-CO₂R²⁵，

-C(＝O)R²⁵，-C(＝O)N(R²⁵)₂，-N(R²⁵)₃ ⁺，-CH₂OR²⁵，

-OC(＝O)R²⁵，-OC(＝O)OR^25a，-OR²⁵，-OC(＝O)N(R²⁵)₂，

-NR²⁶C(＝O)R²⁵，-NR²⁶C(＝O)OR^25a，-NR²⁶C(＝O)N(R²⁵)₂，

-NR²⁶SO₂N(R²⁵)₂，-NR²⁶SO₂R^25a，-SO₃H，-SO₂R^25a，

-SR²⁵，-S(＝O)R^25a，-SO₂N(R²⁵)₂，-N(R²⁵)₂，＝NOR²⁵，

-C(＝O)NHOR²⁵，-OCH₂CO₂H，

和2-(1-吗啉代)乙氧基；和

[21]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[20]的治疗的放射性药物组合物，其中Q是分子式(IV)的化合物，其中包括其立体异构形式或其立体异构形式的混合物或其药学上可接受的盐或其药物前体形式，

其中R^1e选自

和

R^7e选自H、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)羰基、CO₂R^18ae、SO₂R^11e、SO₂NR^1OeR^12e、OR^10e和N(R^11e)R^12e；

U^e选自

-(CH₂)_n ^e-，-(CH₂)_n ^eO(CH₂)_m ^e-，-NH(CH₂)_n ^e-，

-N(R^10e)C(＝O)-，-NHC(＝O)(CH₂)_n ^e-，和

-C(＝O)N(R^10e)-；

G^e为N或CR^19e；

R^9e选自被0-1个R^6e取代的C1-C10烷基、被0-2个R^7e取代的C1-C10烷氧基、H、硝基、

N(R^11e)R^12e，OC(＝O)R^10e，OR^1Oe，

OC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eC(＝O)R^10e，

NR^10eC(＝O)OR^21e，NR^10eC(＝O)NR^10eR^11e，

NR^10eSO₂NR^10eR^11e，NR^10eSO₂R^21e，羟基，

OR^22e，-N(R^10e)R^11e，-N(R^16e)R^17e，

芳基(C0-C6烷基)羰基、芳基(C1-C6烷基)、杂芳基(C1-C6烷基)、CONR^18aeR^20e、SO₂R^18ae和SO₂NR^18aeR^20e，

CF₃，CHO，CO₂R^18be，C(＝O)R^18be，CONR^17eR^18be，

OC(＝O)R^10e，OR^10e，OC(＝O)NR^10eR^11e，

NR^10eC(＝O)R^10e，NR^10eC(＝O)OR^21e，

NR^10eC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eSO₂NR^10eR^11e，

NR^10eSO₂R^21e，S(O)_p ^eR^11e，SO₂NR^10eR^11e，

R^16e选自

-C(＝O)OR^18ae，-C(＝O)R^18be，-C(＝O)N(R^18be)₂，

-SO₂R^18ae，和-SO₂N(R^18be)₂；

R^18be是H或R^18ae；

R^19c选自H、卤素、CF₃、CO₂H、CN、NO₂、-NR^11eR^12e、OCF₃、C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C11环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C6烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、芳基、芳基-O-、芳基-SO₂-、杂芳基和杂芳基-SO₂-，其中所述芳基和杂芳基被0-4个选自下列的基团取代：H、卤素、CF₃、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；

R^22e选自

-C(＝O)-R^18be，-C(＝O)N(R^18be)²，-C(＝O)NHSO₂R^18ae，

-C(＝O)NHC(＝O)R^18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR^18ae，和

-C(＝O)NHSO₂NHR^18be；

m^e是0-2；

n^e是0-4；和

p^e是0-2；

d选自1，2，3，4和5；

d′是1-50；

W在各情况下独立地选自

O，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR⁸C(＝O)，C(＝O)NR⁸

，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，NHC(＝O)NH，

SO₂，(OCH₂CH₂)_s，(CH₂CH₂O)_s′，(OCH₂CH₂CH₂)_s″，

(CH₂CH₂CH₂O)_t，和(aa)_t′；

aa在各情况下独立地为氨基酸；

R⁶，R^6a，R⁷，R^7a和R⁸在各情况下独立地选自H、＝O、COOH、SO₃H、被0-1个R¹⁰取代的C1-C5烷基、被0-1个R¹⁰取代的芳基、被0-1个R¹⁰取代的苄基和被0-1个R¹⁰取代的C1-C5烷氧基、

NHC(＝O)R¹¹，C(＝O)NHR¹¹，NHC(＝O)NHR¹¹，NHR¹¹，R¹¹和与Ch相连接的化学键；

k选自0或1；

s选自0、1、2、3、4和5；

s′选自0、1、2、3、4和5；

s″选自0、1、2、3、4和5；

t选自0、1、2、3、4和5；

或者R¹³和R¹⁴结合形成＝C(R²⁰)(R²¹)；

＝O，F，Cl，Br，I，-CF₃，

-CN，-CO₂R¹⁸，-C(＝O)R¹⁸，-C(＝O)N(R¹⁸)₂，-CH₂OR¹⁸，

-OC(＝O)R¹⁸，-OC(＝O)OR^18a，-OR¹⁸，-OC(＝O)N(R¹⁸)₂，

-NR¹⁹C(＝O)R¹⁸，-NR¹⁹C(＝O)OR^18a，-NR¹⁹C(＝O)N(R¹⁸)₂，

-NR¹⁹SO₂N(R¹⁸)₂，-NR¹⁹SO₂R^18a，-SO₃H，-SO₂R^18a，

-S(＝O)R^18a，-SO₂N(R¹⁸)₂，-N(R¹⁸)₂，-NHC(＝S)NHR¹⁸，

＝NOR¹⁸，-C(＝O)NHNR¹⁸R^18a，-OCH₂CO₂H，

和2-(1-吗啉代)乙氧基；

或者R²⁰和R²¹与同其连接的二价碳基一起形成：

R²²和R²³独立地选自下述基团：H和R²⁴；

R²⁴在各情况下独立地选自下述基团：

-CO₂R²⁵，-C(＝O)N(R²⁵)₂，-CH₂OR²⁵，

-OC(＝O)R²⁵，-OR²⁵，-SO₃H，-N(R²⁵)₂，和-OCH₂CO₂H；和

R²⁵独立地选自下述基团:氢和C1-C3烷基。

[22]在另一实施方案中，本发明提供一种实施方案[20]的治疗放射药物组合物，其中R^1e选自：

和

G^e为N或CR^19e；

R^8e为H；

R^9e选自氢、硝基、

N(R^11e)R^12e，OC(＝O)R^10e，OR^10e，

OC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eC(＝O)R^10e，

NR^10eC(＝O)OR^21e，NR^10eC(＝O)NR^10eR^11e，

NR^10eSO₂NR^10eR^11e，NR^10eSO₂R^21e，羟基，

OR^22e，-N(R^10e)R^11e，

-N(R^16e)R^17e，

芳基(C0-C4烷基)羰基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基(C1-C4烷基)、CONR^18aeR^20e、SO₂R^18ae和SO₂NR^18aeR^20e，

R^6c选自H、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、硝基、C1-C4烷基羰基、-N(R^11e)R^12e、氰基、卤素、CF₃、

CHO，CO₂R^18be，C(＝O)R^18be，CONR^17eR^18be，

OC(＝O)R^10e，OR^10e，OC(＝O)NR^10eR^11e，

NR^10eC(＝O)R^10e，NR^10eC(＝O)OR^21e，

NR^10eC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eSO₂NR^10eR^11e，

NR^10eSO₂R^21e，S(O)_pR^11e，SO₂NR^10eR^11e，

R^16e选自

-C(＝O)OR^18ae-C(＝O)R^18be，-C(＝O)N(R^18be)₂，

-SO₂R^18ae，和-SO₂N(R^18be)₂；

R^18be是H或R^18ae；

R^22e选自

-C(＝O)-R^18be，-C(＝O)N(R^18be)₂，-C(＝O)NHSO₂R^18ae，

-C(＝O)NHC(＝O)R^18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR^18ae，和

-C(＝O)NHSO₂NHR^18be；

m^e是0-2；

n^e是0-4；

p^e是0-2；

Ch是

A¹选自下述基团：羟基和与Ln相连接的化学键；

A²，A⁴和A⁶各自为N；

A³，A⁵和A⁸各自为羟基；

A⁷是与Ln相连接的化学键或与Ln相连接的NH-键；

E是被0-1个R¹⁷取代的C2烷基；

R¹⁷是＝O；

或者Ch是

A¹选自下述基团：羟基和与Ln相连接的化学键；

A²，A³和A⁴各自为N；

A⁵，A⁶和A⁸各自为羟基

A⁷是与Ln相连接的化学键；

E是被0-1个R¹⁷取代的C2烷基；

R¹⁷是＝O；

或者Ch是

A¹是NH₂或N＝C(R²⁰)(R²¹)；

E是化学键；

A²是NHR¹³；

R¹³是被R¹⁷取代的杂环，所述杂环选自吡啶和嘧啶；

R¹⁷选自与Ln相连接的化学键、C(＝O)NHR¹⁸和C(＝O)R¹⁸；

R¹⁸是与Ln相连接的化学键；

R²⁴选自-CO₂R²⁵，-OR²⁵，-SO₃H和-N(R²⁵)₂；和

R²⁵在各情况下独立地选自下述基团：氢和甲基。

[23]在另一实施方案中，本发明提供一种实施方案[20]的治疗的放射性药物组合物，其中Q选自：

3-[7-[(苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(4，5-二甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-]-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，

[24]实施方案[18]的组合物，其中放射性同位素是¹⁵³Sm。

[25]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[18]的组合物，其中放射性同位素是¹⁷⁷Lu。

[26]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[25]的组合物，其中放射性药物选自：

和

[27]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[18]的组合物，其中放射性同位素是⁹⁰Y。

[28]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[27]的组合物，其中放射性药物选自：

[29]在另一实施方案中，本发明提供治疗患者癌症的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗有效量的放射性药物或其药学上可接受的盐和至少一种选自抗癌剂和和辐射敏化剂的试剂或其药学上可接受的盐，该放射性药物包括：

a)金属；

b)能螯合金属的螯合剂；和

c)靶向部分；

其中靶向部分通过连接基与螯合剂相结合，靶向部分是喹诺酮非肽，它与血管生成过程中上调的受体相结合，该金属是选自

³³P，¹²⁵I，¹⁸⁶Re，

¹⁰⁹Pd，¹⁵⁹Gd，¹⁴⁰La，¹⁹⁸Au，¹⁹⁹Au，¹⁶⁹Yb，¹⁷⁵Yb，¹⁶⁵Dy，

¹⁶⁶Dy，⁶⁷Cu，¹⁰⁵Rh，¹¹¹Ag，和¹⁹²Ir的放射性同位素。

[30]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[29]的方法，其中同时施用治疗的放射性药物和试剂。

[31]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[29]的方法，其中按序施用治疗的放射性药物和试剂。

[32]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[29]的方法，其中癌症选自肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、胰脏癌、喉癌、食道癌、睾丸癌、肝癌、腮腺癌、胆道癌、结肠癌、直肠癌、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、甲状腺癌、鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌、黑素瘤、神经胶质瘤和成神经细胞瘤。

[33]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[29]的方法，其中抗癌剂选自丝裂霉素、维生素A酸、ribomustin、gemcitabine、长春新碱、依托泊甙、克拉立平、二溴甘露醇、氨甲蝶呤、阿霉素、卡波醌、喷司他丁、二胺硝吖啶、净司他丁、西曲瑞利克斯、来曲唑、raltitrexed、柔红霉素、法屈唑、福莫司汀、thymalfasin、索布佐生、奈达铂、阿糖胞甘、比卡鲁胺、长春瑞宾、维司力农、氨鲁米特、安吖啶、丙谷胺、依利醋铵、酮色林、去氧氟尿苷、阿作A酯、异维生素A酸、链佐星、尼漠司汀、长春地辛、氟他氨、氟他米特、甘氨硫嘌呤、卡莫氟、雷佐生、西佐喃、卡铂、二溴卫矛醇、替加氟、异环磷酰胺、泼尼漠司汀、溶链菌制剂、左旋四咪唑、替尼泊甙、英丙舒凡、依诺他滨、麦角乙脲、羟甲烯龙、他莫昔芬、孕甾酮、美雄烷、环硫雄醇、福美坦、干扰素-α、干扰素-2α、干扰素-β、干扰素-γ、集落刺激因子-1、集落刺激因子-2、denileukin diftitox、白介素-2和leutinizing激素释放因子。

[34]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[29]的方法，其中辐射敏化剂选自2-(3-硝基-1，2，4-三唑-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺、N-(3-硝基-4-喹啉基)-4-吗啉羧基脒、3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物、N-(2-羟乙基)-2-硝基咪唑-1-乙酰胺、1-(2-硝基咪唑-1-基)-3-(1-哌啶基)-2-丙醇和1-(2-硝基-1-咪唑基)-3-(1-氮丙啶基)-2-丙醇。

[35]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[29]的方法，其中抗癌剂是化学治疗剂。

[36]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[29]的治疗癌症的方法，其中施用药物是通过注射或输液。

[37]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[29]的方法，其中治疗的放射性药物包括：

a)金属；

b)能螯合金属的螯合剂；和

c)靶向部分；

其中靶向部分通过连接基与螯合剂相结合，和靶向部分是喹诺酮非肽，它与血管生成过程中上调的受体相结合，和该金属选自

³³P，¹²⁵I，¹⁸⁶Re，

¹⁶⁶Dy，⁶⁷Cu，¹⁰⁵Rh，¹¹¹Ag，和¹⁹²Ir中的放射性同位素。

[38]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[29]的方法，其中靶向部分是喹诺酮非肽和受体是α_vβ₃或α_vβ₅。

[39]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[29]的方法，其中治疗的放射性药物包括：

a)选自

³³P，¹²⁵I，

¹⁸⁶Re，¹⁸⁸Re，¹⁵³Sm，¹⁶⁶Ho，¹⁷⁷Lu，¹⁴⁹Pm，⁹⁰Y，²¹²Bi，

¹⁰³Pd，¹⁰⁹Pd，¹⁵⁹Gd，¹⁴⁰La，¹⁹⁸Au，¹⁹⁹Au，¹⁶⁹Yb，

¹⁷⁵Yb，¹⁶⁵Dy，¹⁶⁶Dy，⁶⁷Cu，¹⁰⁵Rh，¹¹¹Ag，和¹⁹²Ir；的放射性同位素；和

b)分子式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

(Q)d-L_n-C_h或(Q)d-L_n-(C_h)d′

(I)

其中Q是分子式(II)的化合物，其中包括其立体异构形式或其立体异构形式的混合物或其药学上可接受的盐或其药物前体形式，或其药学上可接受的盐，

其中R^1e选自

和

A^e是-CH₂-或-N(R^10e)-；

A^1e和B^e独立地为-CH₂-或-N(R^10e)-；

D^e是-N(R^10e)-或-S-；

E^e-F^e是-C(R^2e)＝C(R^3e)-或-C(R^2e)₂C(R^3e)₂-；

J^e是-C(R^2e)-或-N-；

K^e，L^e和M^e独立地为-C(R^2e)-或-C(R^3e)-；

R^7e选自H、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)羰基、CO₂R^18e、SO₂R^11e、SO₂NR^10eR^11e、OR^10e和N(R^11e)R^12e；

U^e选自

-(CH₂)_n ^e-，-(CH₂)_n ^eO(CH₂)_m ^e-，

-(CH₂)_n ^eN(R¹²)(CH₂)_m ^e-，-NH(CH₂)_n ^e-，

-(CH₂)_n ^eC(＝O)(CH₂)_m ^e-，

-(CH₂)_n ^eS(O)_p ^e(CH₂)_m ^e-，-(CH₂)_n ^eNHNH(CH₂)_m ^e-，

-N(R^10e)C(＝O)-，-NHC(＝O)(CH₂)_n ^e-，-C(＝O)N(R^10e)-，

和-N(R^10e)S(O)_P ^e-；

G^e为N或CR^19e；

CF₃，CHO，CO₂R^18be，C(＝O)R^18be，CONR^17eR^18be，

OC(＝O)R^10e，OR^10e，OC(＝O)NR^10eR^11e，

NR^10eC(＝O)R^10e，NR^10eC(＝O)OR^21e，

NR^10eC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eSO₂NR^10eR^11e，

NR^10eSO₂R^21e，S(O)_pR^11e，SO₂NR^10eR^11e，

芳基(C1-C4烷基)-，其中所述芳基被0-3个选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF₃、S(O)_p ^eMe和-NMe₂的基团取代，和

R^16e选自

-C(＝O)OR^18ae，-C(＝O)R^18be，-C(＝O)N(R^18be)₂，

-C(＝O)NHSO₂R^18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R^18be，

-C(＝O)NHC(＝O)OR^18ae，-C(＝O)NHSO₂NHR^18be，-SO₂R^18ae，

-SO₂N(R^18be)₂，和-SO₂NHC(＝O)OR^18be；

R^18be是H或R^18ae；

R^22e选自

-C(＝O)-R^18be，-C(＝O)N(R^18be)₂，-C(＝O)NHSO₂R^18ae，

-C(＝O)NHC(＝O)R^18be，-C(＝O) NHC(＝O)OR^18ae，和

-C(＝O)NHSO₂NHR^18be；

Y^e选自

-COR^20e，-SO₃H，-PO₃H，-CONHNHSO₂CF₃，

-CONHSO₂R^18ae，-CONHSO₂NHR^18be，-NHCOCF₃，

-NHCONHSO₂R^18ae，-NHSO₂R^18ae，-OPO₃H₂，-OSO₃H，

-PO₃H₂，-SO₂NHCOR^18ae，

-SO₂NHCO₂R^18ae，

和

m^e是0-2；

n^e是0-4；

p^e是0-2；

r^e是0-2；

d选自1，2，3，4，5，6，7，8，9和10；

d′是1-100；

Ln是具有下述分子式的连接基：

((W)_h-(CR⁶R⁷)_g)_x-(Z)_k-((CR^6aR^7a)_g′-(W)_h′)_x′；

W在各情况下独立地选自

O，S，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR⁸C(＝O)，

C(＝O)N R⁸，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，

NHC(＝O)NH，SO₂，SO₂NH，(OCH₂CH₂)_s，(CH₂CH₂O)_s′，

(OCH₂CH₂CH₂)_s″，(CH₂CH₂CH₂O)_t，和(aa)_t′；

aa在各情况下独立地选自氨基酸；

R¹¹在各情况下独立地选自H、-OPO₃H₂、-OSO₃H、被0-1个R¹²取代的C1-C5烷基、被0-1个R¹²取代的芳基、含1-4个独立地选自N、S和O杂原子的5-10元杂环体系，所述杂环体系被0-1个R¹²取代、被0-1个R¹²代的C3-10环烷基、被0-1个R¹²取代的聚亚烷基二醇、被碳水化合物取代的C1-5烷基(所述碳水化合物被0-1个R¹²取代)、被0-1个R¹²取代的环糊精、被0-1个R¹²取代的氨基酸、被0-1个R¹²取代的多羧基烷基、被0-1个R¹²取代的多氮杂烷基、被0-1个R¹²取代的肽，其中肽由2-10个氨基酸组成、3，6-O-二硫-B-D-吡喃半乳糖基、双(膦酰甲基)甘氨酸和与Ch相连接的化学键；

R¹²是与Ch相连接的化学键；

k选自0、1和2；

h选自0、1和2；

h′选自0、1和2；

g选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

g′选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

s选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

s′选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

s″选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

t选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

t′选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

x选自0、1、2、3、4、5和6；

x′选自0、1、2、3、4、5和6；

Ch是具有选自下述基团的分子式的金属键单元：

和

或者R¹³和R¹⁴结合形成＝C(R²⁰)(R²¹)；

＝O，F，Cl，Br，I，-CF₃，

-CN，-CO₂R¹⁸，-C(＝O)R¹⁸，-C(＝O)N(R¹⁸)₂，-CHO，

-CH₂OR¹⁸，-OC(＝O)R¹⁸，-OC(＝O)OR^18a，-OR¹⁸，

-OC(＝O)N(R¹⁸)₂，-NR¹⁹C(＝O)R¹⁸，-NR¹⁹C(＝O)OR^18a，

-NR¹⁹C(＝O)N(R¹⁸)₂，-NR¹⁹SO₂N(R¹⁸)₂，-NR¹⁹SO₂R^18a，

-SO₃H，-SO₂R^18a，-SR¹⁸，-S(＝O)R^18a，-SO₂N(R¹⁸)₂，

-N(R¹⁸)₂，-NHC(＝S)NHR¹⁸，＝NOR¹⁸，NO₂，-C(＝O)NHOR¹⁸，

-C(＝O)NHNR¹⁸R^18a，-OCH₂CO₂H，

Pg是硫羟保护基；

或者R²⁰和R²¹与同其连接的二价碳基一起形成：

a和b表示任选的双键位置，和n为0或1；

R²⁴在各情况下独立地选自下述基团：

＝O，F，Cl，Br，I，-CF₃，-CN，-CO₂R²⁵，

-C(＝O)R²⁵，-C(＝O)N(R²⁵)₂，-N(R²⁵)₃ ⁺，-CH₂OR²⁵，

-OC(＝O)R²⁵，-OC(＝O)OR^25a，-OR²⁵，-OC(＝O)N(R²⁵)₂，

-NR²⁶C(＝O)R²⁵，-NR²⁶C(＝O)OR^25a，-NR²⁶C(＝O)N(R²⁵)₂，

-NR²⁶SO₂N(R²⁵)₂，-NR²⁶SO₂R^25a，-SO₃H，-SO₂R^25a，

-SR²⁵，-S(＝O)R^25a，-SO₂N(R²⁵)₂，-N(R²⁵)₂，＝NOR²⁵，

-C(＝O)NHOR²⁵，-OCH₂CO₂H，

和2-(1-吗啉代)乙氧基；和

[40]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[39]的方法，其中Q是分子式(IV)的化合物，其中包括其立体异构形式或其立体异构形式的混合物或其药学上可接受的盐或其药物前体形式，

其中R^1e选自

和

R^7c选自H、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)羰基、CO₂R^18ae、SO₂R^11e、SO₂NR^10eR^11e、OR^10e和N(R^11e)R^12e；

U^e选自

-(CH₂)_n ^e-，-(CH₂)_n ^eO(CH₂)_m ^e-，-NH(CH₂)_n ^e-，

-N(R^10e)C(＝O)-，-NHC(＝O)(CH₂)_n ^e-，和

-C(＝O)N(R^10e)-；

G^e为N或CR^19e；

N(R^11e)R^12e，OC(＝O)R^10e，OR^10e，

OC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eC(＝O)R^10e，

NR^10eC(＝O)OR^21e，NR^10eC(＝O)NR^10eR^11e，

NR^10eSO₂NR^10eR^11e，NR^10eSO₂R^21e，羟基，

OR^22e，-N(R^10e)R^11e，-N(R^16e)R^17e，芳基(C0-C6烷基)羰基、芳基(C1-C6烷基)、杂芳基(C1-C6烷基)、CONR^18aeR^20e、SO₂R^18ae和SO₂NR^18aeR^20e，

CF₃，CHO，CO₂R^18be，C(＝O)R^18be，CONR^17eR^18be，

OC(＝O)R^10e，OR^10e，OC(＝O)NR^10eR^11e，

NR^10eC(＝O)R^10e，NR^10eC(＝O)OR^21e，

NR^10eC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eSO₂NR^10eR^11e，

NR^10eSO₂R^21e，S(O)_P ^eR^11e，SO₂NR^10eR^11e，

R^12e选自H、C1-C6烷基、三苯甲基、甲氧基甲基、甲氧基苯基二苯甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C6链烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)-、芳基、杂芳基(C1-C6烷基)羰基、杂芳基羰基、芳基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基(C1-C6烷基)磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基(C1-C6烷基)磺酰基、芳氧基羰基和芳基(C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基被0-2个选自下列的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、CF₃和硝基；

R^16e选自

-C(＝O)OR^18ae，-C(＝O)R^18be，-C(＝O)N(R^18be)₂，

-SO₂R^18ae，和-SO₂N(R^18be)₂；

R^17c选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)-、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和杂芳基(C1-C6烷基)；

R^18be是H或R^18ae；

R^22e选自

-C(＝O)-R^18be，-C(＝O)N(R^18be)₂，-C(＝O)NHSO₂R^18ae，

-C(＝O)NHC(＝O)R^18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR^18ae，和

-C(＝O)NHSO₂NHR^18be；

m^e是0-2；

n^e是0-4；和

p^e是0-2；

d选自1，2，3，4和5；

d′是1-50；

W在各情况下独立地选自

O，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR⁸C(＝O)，C(＝O)NR⁸

，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，NHC(＝O)NH，

SO₂，(OCH₂CH₂)_s，(CH₂CH₂O)_s′，(OCH₂CH₂CH₂)_s″，

(CH₂CH₂CH₂O)_t，和(aa)_t′；

aa在各情况下独立地选自氨基酸；

Z选自被0-1个R¹⁰取代的芳基、被0-1个R¹⁰取代的C3-10环烷基和含11-4个独立地选自N、S和O杂原子的5-10元杂环体系，所述杂环体系被0-1个R¹⁰取代；

R⁶，R^6a，R⁷，R^7a和R⁸在各情况下独立地选自H，＝O，COOH，SO₃H，被0-1个R¹⁰取代的C1-C5烷基、被0-1个R¹⁰取代的芳基、被0-1个R¹⁰取代的苄基和被0-1个R¹⁰取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R¹¹，C(＝O)NHR¹¹，NHC(＝O)NHR¹¹，NHR¹¹，R¹¹和与Ch相连接的化学键；

k选自0或1；

s选自0、1、2、3、4和5；

s′选自0、1、2、3、4和5；

s″选自0、1、2、3、4和5；

t选自0、1、2、3、4和5；

或者R¹³和R¹⁴结合形成＝C(R²⁰)(R²¹)；

＝O，F，Cl，Br，I，-CF₃，

-CN，-CO₂R¹⁸，-C(＝O)R¹⁸，-C(＝O)N(R¹⁸)₂，-CH₂OR¹⁸，

-OC(＝O)R¹⁸，-OC(＝O)OR^18a，-OR¹⁸，-OC(＝O)N(R¹⁸)₂，

-NR¹⁹C(＝O)R¹⁸，-NR¹⁹C(＝O)OR^18a，-NR¹⁹C(＝O)N(R¹⁸)₂，

-NR¹⁹SO₂N(R¹⁸)₂，-NR¹⁹SO₂R^18a，-SO₃H，-SO₂R^18a，

-S(＝O)R^18a，-SO₂N(R¹⁸)₂，-N(R¹⁸)₂，-NHC(＝S)NHR¹⁸，

＝NOR¹⁸，-C(＝O)NHNR¹⁸R^18a，-OCH₂CO₂H，

和2-(1-吗啉代)乙氧基；

R²⁰和R²¹独立地选自下述基团：H、C1-C5烷基、-CO₂R²⁵、被0-3个R²³取代的C2-C5 1-烯基、被0-3个R²³取代的C2-C5 1-炔基、被0-3个R²³取代的芳基、含1-4个独立地选自N、S和O杂原子的不饱和5-10元杂环体系，所述杂环体系被0-3个R²³取代；

或者R²⁰和R²¹与同其连接的二价碳基一起形成：

R²²和R²³独立地选自下述基团：H和R²⁴；

R²⁴在各情况下独立地选自下述基团：

-CO₂R²⁵，-C(＝O)N(R²⁵)₂，-CH₂OR²⁵，

-OC(＝O)R²⁵，-OR²⁵，-SO₃H，-N(R²⁵)₂，和-OCH₂CO₂H；

和

R²⁵在各情况下独立地选自下述基团：氢和C1-C3烷基。

[41]在另一实施方案中，本发明提供一种实施方案[39]的方法，其中R^1e选自：

和

R^2e和^3e独立地选自H、C1-C4烷氧基、NR^11eR^12e、卤素、NO₂、CN、CF₃、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和被0-4个R^7e取代的芳基，

U^e选自

-(CH₂)_n ^e-，-NH(CH₂)_n ^e-，-N(R^10e)C(＝O)-，和

-NHC(＝O)(CH₂)_n ^e；

G^e为N或CR^19e；

R^8e为H；

R^9e选自氢、硝基、

N(R^11e)R^12e，OC(＝O)R^10e，OR^10e，

OC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eC(＝O)R^10e，

NR^10eC(＝O)OR^21e，NR^10eC(＝O)NR^10eR^11e，

NR^10eSO₂NR^10eR^11e，NR^10eSO₂R^21e，羟基，

OR^22e，-N(R^10e)R^11e，

R^6e选自H、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、硝基、C1-C4烷基羰基、-N(R^11e)R^12e、氰基、卤素、CF₃、

CHO，CO₂R^18be，C(＝O)R^18be，CONR^17eR^18be，

OC(＝O)R^10e，OR^10e，OC(＝O)NR^10eR^11e，

NR^10eC(＝O)R^10e，NR^10eC(＝O)OR^21e，

NR^10eC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eSO₂NR^10eR^11e，

NR^10eSO₂R^21e，S(O)_pR^11e，SO₂NR^10eR^11e，

R^16e选自

-C(＝O)OR^18ae-C(＝O)R^18be，-C(＝O)N(R^18be)₂，

-SO₂R^18ae，和-SO₂N(R^18be)₂；

R^18be是H或R^18ae；

R^22e选自

-C(＝O)-R^18be，-C(＝O)N(R^18be)₂，-C(＝O)NHSO₂R^18ae，

-C(＝O)NHC(＝O)R^18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR^18ae，和

-C(＝O)NHSO₂NHR^18be；

m^e是0-2；

n^e是0-4；

p^e是0-2；

Ch是

A¹选自下述基团：羟基和与Ln相连接的化学键；

A²，A⁴和A⁶各自为N；

A³，A⁵和A⁸各自为羟基；

A⁷是与Ln相连接的化学键或与Ln相连接的NH-键；

E是被0-1个R¹⁷取代的C2烷基；

R¹⁷是＝O；

或者Ch是

A¹选自下述基团：羟基和与Ln相连接的化学键；

A²，A³和A⁴各自为N；

A⁵，A⁶和A⁸各自为羟基；

A⁷是与Ln相连接的化学键；

E是被0-1个R¹⁷取代的C2烷基；

R¹⁷是＝O；

或者Ch是

A¹是NH₂或N＝C(R²⁰)(R²¹)；

E是化学键；

A²是NHR¹³；

R¹³是被R¹⁷取代的杂环，所述杂环选自吡啶和嘧啶；

R¹⁷选自与Ln相连接的化学键、C(＝O)NHR¹⁸和C(＝O)R¹⁸；

R¹⁸是与Ln相连接的化学键；

R²⁴选自-CO₂R²⁵，-OR²⁵，-SO₃H和-N(R²⁵)₂；和

R²⁵在各情况下独立地选自下述基团：氢和甲基。

[42]在另一实施方案中，本发明提供一种实施方案[39]的方法，其中Q选自。

3-[7-[(4-甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(4，5-二甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，

[43]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[37]的方法，其中放射性同位素是¹⁵³Sm。

[44]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[37]的方法，其中放射性同位素是¹⁷⁷Lu。

[45]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[44]的方法，其中放射性药物选自：

和

[46]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[37]的方法，其中放射性同位素是⁹⁰Y。

[47]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[46]的方法，其中放射性药物选自：

[48]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[29]的方法，进一步包括通过近距离放射疗法、外部放射束的放射疗法、激光疗法或手术摘除治疗癌症。

[49]在另一实施方案中，本发明提供一种剂盒，其包括包装材料和含在所述包装材料内的实施方案[15]中的治疗的放射性药物组合物，其中包装材料包括表明所述放射性药物组合物可用于治疗癌症的标签或包装插件。

[50]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[15]中的治疗的放射性药物组合物，进一步包括光敏剂。

[51]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[50]中的治疗的放射性药物组合物，其中光敏剂选自光敏素、萘基花青(naphthalocyanine)光敏剂、四吡咯基光敏剂、卟啉、二氢卟吩、酞菁染料、萘基花青、香豆素、补骨脂内酯、1，3，4，6-四甲氧基半日花酮、10，13-二甲基-1，3，4，6-四羟基半日花酮、10，13-二(甲氧基羰基)-1，3，4，6-四羟基半日花酮、1，6-二-N-丁基氨基-3，4-二甲氧基半日花酮、1，6-二-N-丁基氨基-3，4-二甲氧基-10，13-二甲基半日花酮、1，6-二-(N-羟基乙基氨基)-3，4-二甲氧基半日花酮、2，5-二溴-1，3，4，6-四羟基半日花酮和2，5-二溴-10，13-二甲基-1，3，4，6-四羟基半日花酮。

[52]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[49]中的剂盒，其中进一步包括光敏剂。

[53]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[52]中的剂盒，其中光敏剂选自光敏素、萘基花青光敏剂、四吡咯基光敏剂、卟啉、二氢卟吩、酞菁染料、萘基花青、香豆素、补骨脂内酯、1，3，4，6-四甲氧基半日花酮、10，13-二甲基-1，3，4，6-四羟基半日花酮、10，13-二(甲氧基羰基)-1，3，4，6-四甲氧基半日花酮、1，6-二-N-丁基氨基-3，4-二甲氧基半日花酮、1，6-二-N-丁基氨基-3，4-二甲氧基-10，13-二甲基半日花酮、1，6-二-(N-羟基乙基氨基)-3，4-二甲氧基半日花酮、2，5-二溴-1，3，4，6-四羟基半日花酮和2，5-二溴-10，13-二甲基-1，3，4，6-四羟基半日花酮。

[54]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[29]的治疗癌症的方法，进一步包括用光动力疗法治疗患者。

[55]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[54]的治疗癌症的方法，其中光动力疗法包括：

a)向患者施用本发明的治疗的放射性药物和光敏剂(光活性试剂)，所述光敏剂具有特征光吸收波段且被异常组织优选吸收；

b)提供一套成像设备，其整合有多种光源，且产生使在内部治疗位点处的异常组织成像所使用的信号，所述光源发出波段相应于光敏剂特征吸光波段的光，所述波段包括波长足够长到可穿透患者皮肤层到达内部治疗位点的波长；

c)借助成像设备，通过观察在靶向位点处异常组织所显影的图像，该图像相应于成像设备所产生的信号，从而确定在患者体内的内部靶向位点处的异常组织的位置；和

d)激发光源，在成像设备所确定的位置处，对内部靶向位点施用光疗法。

[56]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[55]的治疗癌症的方法，其中通过包括选择地将光敏剂与目标组织相连接的结合剂，使光敏剂(光活性试剂)专门靶向目标组织。

[57]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[55]的治疗癌症的方法，其中光敏剂选自光敏素、萘基花青光敏剂、四吡咯基光敏剂、卟啉、二氢卟吩、酞菁染料、萘基花青、香豆素、补骨脂内酯、1，3，4，6-四甲氧基半日花酮、10，13-二甲基-1，3，4，6-四羟基半日花酮、10，13-二(甲氧基羰基)-1，3，4，6-四甲氧基半日花酮、1，6-二-N-丁基氨基-3，4-二甲氧基半日花酮、1，6-二-N-丁基氨基-3，4-二甲氧基-10，13-二甲基半日花酮、1，6-二-(N-羟基乙基氨基)-3，4-二甲氧基半日花酮、2，5-二溴-1，3，4，6-四羟基半日花酮和2，5-二溴-10，13-二甲基-1，3，4，6-四羟基半日花酮。

本发明另一方面是诊断剂盒，它用于制备用作癌症成像剂的放射性药物。本发明的诊断剂盒包括一个或多个含有无菌、无热源制剂的小瓶(vial)，所述制剂由预定量的本发明试剂和任选地其它组分如一种或多种辅助配体、还原剂、转移配体、缓冲液、冻干助剂、稳定助剂、溶解助剂和抑菌剂组成。在制剂中包括一种或多种任选的组分常改进最终的专业用户合成放射性药物的容易程度、改进制造剂盒的容易程度、改进剂盒的使用期限或放射性药物的稳定性和使用期限。对包括含肼或腙结合部分的试剂的诊断剂盒来说，要求包括一种或多种辅助配体。含有所有或部分该制剂的一个或多个小瓶可独立地以无菌溶液或冻干固体形式存在。

本发明另一方面涉及使患者的癌症成像的方法，其中包括：(1)使用本发明的试剂，合成能在肿瘤中聚集的本发明诊断的放射性药物；(2)通过注射或输液给患者施用所述放射性药物；(3)使用平面或SPECTγ闪烁扫描术或正电子发射断层照相术，使患者成像。

本发明另一方面涉及使患者的癌症成像的方法，其中包括：(1)通过注射或输液给患者施用能在肿瘤中聚集的本发明的顺磁性金属药物；和(2)使用磁共振成像法，使患者成像。

本发明另一方面涉及使患者的癌症成像的方法，其中包括：(1)通过注射或输液给患者施用能在肿瘤中聚集的本发明的X-射线对比试剂；和(2)使用X-射线计算机断层摄影术，使患者成像。

本发明另一方面涉及使患者的癌症成像的方法，其中包括：(1)通过注射或输液给患者施用能在肿瘤中聚集(localize)的本发明的超声对比试剂；和(2)使用超声术，使患者成像。

本发明另一方面涉及使患者的癌症成像的方法，其中包括：(1)通过注射或输液给患者施用能在肿瘤中聚集的本发明治疗的放射性药物。

本发明另一方面涉及抗癌剂和本发明以血管生成作为靶的治疗的放射性药物的组合物，其靶向肿瘤的新生血管系统的腔侧，相对于各种单独的治疗模式，其提供令人惊奇的和增加程度的肿瘤抑制效果，同时没有显著附加的毒性。

本发明所使用的抗癌剂也包括2000年6月27日授予Swindell等在美国专利No.6080877中公开的那些，其内容在此全部引入参考。

本发明另一方面涉及本发明的化合物(即包括靶向部分和螯合剂的化合物，其中靶向部分与螯合剂结合，靶向部分是喹诺酮非肽，它与血管生成过程中上调的受体相结合，该化合物具有位于靶向部分和螯合剂之间的0-1个连接基。)，该化合物与一种或多种抗癌剂以联合疗法方式施用，所述抗癌剂选自丝裂霉素、维生素A酸、ribomustin、gemcitabine、长春新碱、依托泊甙、克拉立平、二溴甘露醇、氨甲蝶呤、阿霉素、卡波醌、喷司他丁、二胺硝吖啶、净司他丁、西曲瑞利克斯、来曲唑、raltitrexed、柔红霉素、法屈唑、福莫司汀、thymalfasin、索布佐生、奈达铂、阿糖胞甘、比卡鲁胺、长春瑞宾、维司力农、氨鲁米特、安吖啶、丙谷胺、依利醋铵、酮色林、去氧氟尿苷、阿作A酯、异维生素A酸、链佐星、尼漠司汀、长春地辛、氟他氨、氟他米特、甘氨硫嘌呤、卡莫氟、雷佐生、西佐喃、卡铂、二溴卫矛醇、替加氟、异环磷酰胺、泼尼漠司汀、溶链菌制剂、左旋四咪唑、替尼泊甙、英丙舒凡、依诺他滨、麦角乙脲、羟甲烯龙、他莫昔芬、孕甾酮、美雄烷、环硫雄醇、福美坦、干扰素-α、干扰素-2α、干扰素-β、干扰素-γ、集落刺激因子-1、集落刺激因子-2、denileukin diftitox、白介素-2和leutinizing激素释放因子。

这种联合疗法可进一步任选地包括辐射敏化剂或其药学上可接受的盐，以便与抗癌剂一起增加放射治疗效果，所述辐射敏化剂选自2-(3-硝基-1，2，4-三唑-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺、N-(3-硝基-4-喹啉基)-4-吗啉羧基脒、3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物、N-(2-羟乙基)-2-硝基咪唑-1-乙酰胺、1-(2-硝基咪唑-1-基)-3-(1-哌啶基)-2-丙醇和1-(2-硝基-1-咪唑基)-3-(1-氮丙啶基)-2-丙醇。以下提供了辐射敏化剂的全面讨论：Rowinsky-EK，Oncology-Huntingt，1999年10月13日(10Suppl 5)：61-70，Chen-Ay等，Oncology-Huntingt，1999年10月13日(10Suppl 5)：39-46；Choy-H，Oncology-Huntingt，1999年10月13日(10Suppl 5)：23-38；和Herscher-LL等，Oncology-Huntingt，1999年10月13日(10 Suppl 5)：11-22，本文在此引入其作为参考。

本发明另一方面提供具有多种活性成分的剂盒(有或无载体)，可同时有效地使用，用于实施本发明新的联合疗法。

本发明另一方面提供新型的药物组合物，由于它包括本发明的化合物和本发明可使用的抗癌剂或辐射敏化剂，因此其本身在有益的联合疗法中使用是有效的。

另一方面，本发明提供在对需要这种治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括步骤：施用治疗有效量的本发明化合物和施用治疗有效量的至少一种选自抗癌剂和辐射敏化剂的试剂。

另一方面，本发明提供通过结合光动力疗法，施用本发明治疗的放射性药物治疗患者癌症的方法。

另一方面，本发明提供通过下述方式治疗患者癌症的方法：

a)向患者施用本发明的治疗的放射性药物和光敏剂(光活性试剂)，所述光敏剂具有特征吸光波段且被异常组织优选吸收；

b)提供一套成像设备，其整合有多种光源，且产生在内部治疗位点处使异常组织成像所使用的信号，所述光源发出波段相应于光敏剂特征吸光波段的光，所述波段包括波长足够长到可穿透患者皮肤层到达内部治疗位点的波长；

本发明另一方面提供通过下述方式治疗患者癌症的方法：

a)向患者施用本发明治疗的放射性药物和光敏剂(光活性试剂)，所述光敏剂具有特征吸光波段，且通过包括选择地将光敏剂与目标组织相连接的结合剂，使光敏剂专门靶向目标组织；

实施光动力疗法的方法以及可使用的光敏剂是本领域公知的。例如，其在下述专利中被公开(本发明在此将其全文引入参考)：美国专利

6,248,741，6,248,734，

6,248,727，6,248,117，6,245,811，6,238,426，6,238,392，

6,233,481，6,229,048，6,232,613，6,225,333，6,223,071，

6,219,577，6,219,575，6,217,869，6,217,848，6,216,540，

6,212,425，6,211,626，6,208,886，6,207,464，6,207,107，

6,198,532，6,194,415，和6,186,628。

应当理解的是，为了清楚起见而在本发明各单个实施方案中所述的本发明的一些特征也可以在单一的实施方案中以复合的方式提供，相反，为了简便起见而在本发明的单一实施方案中所述的本发明的各种特征也可以独立地和以任何次复合(subcombination)的方式提供。

定义

本发明所述的化合物可具有不对称中心。除非特别说明，本发明包括所有手性、非对映和外消旋形式。许多烯烃、C＝N双键等类似物的几何异构体也可在本发明所述的化合物中存在，并且所有这些稳定的异构体都包括在本发明内。应当理解的是，本发明的化合物含有不对称取代的碳原子，和可以以光学活性或外消旋形式得到分离。本领域公知如何制备光学活性形式，如通过外消旋形式的拆分或通过由光学活性起始材料来合成。已知存在肽键的两种不同异构体(顺式和反式)，这两种也可在本发明所述的化合物中存在，所有这种稳定的异构体包括在本发明中。此处使用常规的3个字母的氨基酸缩写，表征特定氨基酸的D-和L-异构体，正如下述实施例中所示：D-Leu或L-Leu。

当任何变量在任何取代基或任何分子式中不止一次出现时，其在每种情况下的定义与它在各种其他情况下的定义无关。因此，例如若显示出基团被0-2个R⁵²取代，则所述基团可任选地被最多2个R⁵²取代，在每种情况下的R⁵²独立地选自可能的对R⁵²定义的清单中。此外，例如，对于基团-N(R⁵³)₂，在N上的每2个R⁵³取代基独立地选自可能的对R⁵³定义的清单中。取代基和/或变量的组合只有当这种组合产生稳定的化合物时才是允许的。若与取代基相连接的化学键呈与连接环中两个原子的化学键交叉(cross)时，则这种取代基可与环上的任何原子键合。

术语“非肽”是指靶向部分的主链核优选小于2个酰胺键，或靶向部分优选小于3个氨基酸或氨基酸mimetics。

术语“金属药物”是指含金属的药物。金属是在诊断应用中可成像信号的产生的原因和在放射治疗应用中细胞中毒放射的放射源。放射药物是其中金属为放射性同位素的金属药物。

术语“试剂”是指能直接转化成本发明金属药物的本发明化合物。可直接使用试剂制备本发明的金属药物，或者该试剂为本发明剂盒中的一种组分。

术语“结合剂”是指对玻璃粘连蛋白受体具有亲和力并能结合玻璃粘连蛋白受体的本发明的金属药物。本发明结合剂的Ki＜1000nM。

术语“稳定的化合物”或“稳定的结构”在此处是指稳定性足以经受从反应混合物中分离出有用纯度并配制成有效药物试剂的化合物。

此处所使用的术语“取代”是指在指定原子或基团上的一个或多个氢原子被选择的指定基团取代，前提是不超过指定原子或基团的正常价键，且取代产生稳定的化合物。若取代基是酮(即＝O)，则该原子上的2个氢原子被取代。

此处所使用的术语“化学键”是指单键或双键。

此处所使用的术语“盐”用于如CRC Handbook of Chemistry andPhysics，65^th版，CRC出版社，Boca Raton，Fla，1984中对可产生除氢或氢氧根离子之外离子的任何物质的定义。此处所使用的“药学上可接受的盐”是指通过形成酸或碱盐而改性的本发明公开化合物的衍生物。药学上可接受的盐的实例包括，但不限于碱残基如胺的无机盐或有机酸盐、酸残基如羧酸的碱盐或有机盐和类似物。

此处所使用的短语“药学上可接受的”是指在正常的医学评价范围内，适于与人类和动物组织接触，同时没有过分的毒性、辐射、过敏应答或其它问题或综合症，相称的合理益处/危险比的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

此处所使用的短语“药学上可接受的药物前体”是指本发明有用的化合物的那些药物前体，以及可能的话本发明化合物的两性离子形式，其中所述药物前体在正常的医学评价范围内，适于与人类和较小的动物组织接触，同时没有过分的毒性、辐射、过敏应答等，相称的合理益处/危险比，和在其打算的应用中有效。术语“药物前体”是指例如通过在血液中的水解在体内迅速转化形成上述分子式的母体化合物的化合物。通过代谢解离而快速转化的官能团在体内形成与本发明化合物的羧基反应的一族基团。它们包括，但不限于这些基团如烷酰基(如乙酰基、丙酰基、丁酰基等)、未取代和取代的芳酰基(如苯甲酰基和取代的苯甲酰基)、烷氧基羰基(如乙氧基羰基)、三烷基甲硅烷基(如三甲基-和三乙基甲硅烷基)、与二羧酸形成的单酯(如琥珀酰基)等。由于本发明有用的化合物的可代谢解离基团容易在体内解离，所以带有这种基团的化合物充当药物前体。带有可代谢解离基团的化合物的优点是，作为增加的溶解性和/或吸收速率(这是通过母体化合物中可代谢解离基团的存在而赋予的)的结果，它们可显示出改进的可生物获得性。在下述文献中提供了药物前体的全面讨论：Design ofProdrugs，H.Bundgaard，编辑，Elsevier，1985；Methods inEnzymeology，K.Widder等编辑，Academic Press，42，p309-396，1985；Atextbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章，“Design and Application of Prodrugs”p113-191，1991；Advanced Drug Delivery Reviews，H.Bundgard，8，p1-38，1992；Journal of Pharmaceutical Sciences，77，p285，1988；Chem.Pharm.Bull.，N.Nakeya等，32，p692，1984；Pro-drugs as NovelDelivery Systems，T.Higuchi和V.Stella，A.C.S中的14卷，SymposiumSeries，and Bioreversible carriers in Drug Design，Edward B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，本发明在此将其引入参考。

此处所使用的“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中通过形成其酸或碱盐而改性母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括，但不限于碱残基如胺的无机盐或有机酸盐、酸残基如羧酸的碱盐或有机盐和类似物。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规的无毒盐或季铵盐。例如这种常规的无毒盐包括由无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等类似物衍生的那些，和由有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸和类似物制备的盐。

可通过常规化学方法，由含有酸或碱部分的母体化合物合成本发明药学上可接受的盐。一般地，可使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当碱或酸在水或在有机溶剂中或在这二者的混合物中反应制备这些盐；一般地，优选无水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适的盐的清单见Remington′s PharmeuticalSciences，17^th编辑，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，P1418，此处引入其公开内容作为参考。

此处所使用的“烷基”拟包括具有特定碳原子数的支链和直链的饱和脂族烃基，其实例包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基；“环烷基”或“碳环”拟包括饱和或部分饱和的环基，其中包括单-、二-或多-环体系，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和金刚烷基；“双环烷基”或“双环”拟包括饱和双环基如[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷(萘烷)、[2.2.2]双环辛烷等等。

此处所使用的术语“链烯烃”或“烯基”拟包括具有特定碳原子数的支链或直链构型且具有一个或多个不饱和碳-碳键的烃链，所述不饱和碳-碳键可沿链的任何稳定位置存在，如乙烯基、丙烯基和类似物。

此处所使用的术语“炔烃”或“炔基”拟包括具有特定碳原子数的支链或直链构型且具有一个或多个不饱和碳-碳三键的烃链，所述不饱和碳-碳键可沿链的任何稳定位置存在，如炔丙基和类似物。

此处所使用的术语“芳基”或“芳族残基”拟指苯基或萘基，当其被取代时，可在任何位置发生取代。

此处所使用的术语“杂环”或“杂环体系”拟指稳定的5-7元单环或双环或7-10元双环杂环体系，其可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的(芳族)，和其由碳原子以及1-4个独立地选自N、O和S的杂原子组成，且包括任何双环基，其中在该双环基中的任何上述杂环与苯环稠合。氮和硫杂原子可任选地被氧化。杂环可在任何杂原子或碳原子处与其侧基相连接，产生稳定的结构。此处所述的杂环可在碳上或在氮原子上被取代，若所得化合物稳定的话。具体而言，杂环上的氮可任选地被季铵化。优选当杂环中的S和O原子总数超过1，则这些杂原子彼此互不相邻。优选杂环中的S和O原子总数不超过1。此处所使用的术语“芳族杂环体系”拟指稳定的5-7元单环或双环或7-10元双环杂环芳族体系，其由碳原子以及1-4个独立地选自N、O和S的杂原子组成。优选芳族杂环中的S和O原子总数不超过1。

杂环的实例包括，但不限于1H-吲唑、2-吡t咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、·-咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、假吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基萘嵌间二氮杂苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、carbolinyl、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基(thiophenyl)、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、呫吨基。优选的杂环包括，但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑烷基或靛红酰基(isatinoyl)。还包括含有例如上述杂环的稠环和螺化合物。

此处所使用的术语“烷芳基”是指带有1-10个碳原子烷基的芳基；术语“芳烷基”是指带有芳基的1-10个碳原子的烷基；术语“芳基烷芳基”是指带有1-10个碳原子烷基的芳基，所述烷基带有芳基；和术语“杂环烷基”是指带有杂环的1-10个碳原子的烷基。

“聚亚烷基二醇”是分子量小于5000、以羟基或烷基醚部分封端的聚乙二醇、聚丙二醇或聚丁二醇。

“碳水化合物”是多羟基醛、酮、醇或酸或其衍生物，其中包括具有缩醛型聚合物连接键的聚合物。

“环糊精”是环状寡糖。环糊精的实例包括，但不限于α-环糊精、羟乙基-α-环糊精、羟丙基-α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、2，6-二-O-甲基-β-环糊精、硫酸化(sulfated)-β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、二羟丙基-γ-环糊精、羟乙基-γ-环糊精和硫酸化-γ-环糊精。

此处所使用的术语“多羧基烷基”是指碳原子介于2和100和具有多个羧基取代基的烷基；和术语“多氮杂烷基”指碳原子介于2和100的直链或支链烷基，所述烷基被多个胺基隔开或被多个胺基取代。

“还原剂”是指通过将电子转移到放射性核素上，与放射性核素反应，生成其较低氧化态的化合物，从而使放射性核素更具有活性，其中放射性核素典型地以相对非反应活性的高氧化态化合物形式获得。可在放射性药物的制备中使用的和在用于制备所述放射性药物的诊断剂盒中使用的还原剂包括，但不限于氯化亚锡、氟化亚锡、甲脒亚磺酸、抗坏血酸、半胱氨酸、膦和亚铜或亚铁盐。其它还原剂见Brodack等的PCT申请94/22496，此处引入作为参考。

“转移配体(transfer ligand)”是与金属离子形成中间络合物的配体，该中间络合物的稳定性足以防止非所需的副反应，但足够容易地转化成金属药物。中间络合物的形成在动力学上是有利的，而金属药物的形成在热力学上是有利的。在放射性药物的制备中使用的和在用于制备诊断的放射性药物的诊断剂盒中使用的转移配体包括，但不限于葡萄糖酸盐、葡萄庚糖酸盐、甘露糖醇、葡糖二酸盐、N，N，N′，N′-乙二胺四乙酸、焦磷酸盐和亚甲基二膦酸。转移配体一般由氧或氮供体原子组成。

术语“供体原子”是指通过化学键直接与金属相连接的原子。

“助剂(ancillary)”或“辅配体(co-ligand)”是在放射性药物的合成过程中掺入到其中的配体。它们与螯合剂或试剂的放射性核素的结合单元一起起到完成放射性核素的配位层作用。对于由二元配体组成的放射性药物来说，放射性核素配位层由一种或多种螯合剂或来自一种或多种试剂的结合单元以及一种或多种助剂或辅配体组成，前提是总计存在两类配体、螯合剂或结合单元。例如，由一种螯合剂或来自一种试剂的结合单元以及两种相同的助剂或辅配体组成的放射性药物，和由两种螯合剂或来自一种或两种试剂的结合单元以及一种助剂或辅配体组成的放射性药物二者均被认为是由二元配体体系组成。对于由三元配体体系组成的放射性药物来说，放射性核素配位层由一种或多种螯合剂或来自一种或多种试剂的结合单元以及一种或多种两类不同的助剂或辅配体组成，前提是总计存在三类配体、螯合剂或结合单元。例如，由一种螯合剂或来自一种试剂的结合单元以及两种不同的助剂或辅配体组成的放射性药物被认为是由三元配体体系组成。

可在放射性药物的制备中使用的和在用于制备所述放射性药物的诊断剂盒中使用的助剂或辅配体由一个或多个氧、氮、碳、硫、磷、砷、硒和碲供体原子组成。在放射性药物的合成中配体可以是转移配体，在另一放射性药物中也可充当助剂或辅配体。配体是否被称为转移配体或助剂或辅配体取决于配体是否保留在放射性药物中的放射性核素配位层内，这是通过放射性核素和螯合剂或试剂的结合单元的配位化学来确定的。

“螯合剂”或“结合单元”是通过与一个或多个供体原子形成化学键，从而与金属离子相结合的试剂部分或基团。

术语“结合位点”是指在体内或体外结合生物活性分子的位点。

“诊断剂盒”或“剂盒”包括在一个或多个小瓶中被称为制剂的各组分的集合体，被最终的用户在临床或药物调配中用于合成诊断的放射性药物。剂盒提供除了最终的用户可通常获得的那些(如注射用水或盐水、放射性核素溶液、在合成放射性药物过程中加热剂盒的设备，视所需向患者施用放射性药物需要的设备如注射器和护罩，以及成像设备)之外，合成和使用诊断的放射性药物所要求的所有组分。

以其典型地含在一个小瓶中的制剂内的最终形式，如以冻干固体或以含水溶液形式，向最终用户提供治疗的放射性药物、X-射线对比试剂药物、超声物对比试剂药物和磁共振成像对比用的金属药物。最后用户用水或盐水重组(reconstitute)冻干固体，并抽取患者所需的剂量，或正好抽取所提供的含水溶液配方中的剂量。

“冻干助剂”是具有冻干用的有利物理性能(如玻璃化转变温度)的组分，将其加入到制剂中，可改进冻干用的制剂中所有组分的混合物的物理性能。

“稳定助剂”是在必须使用之前，为了使金属药物稳定或延长剂盒的储存期而向金属药物或向诊断剂盒中加入的组分。稳定助剂可以是抗氧剂、还原剂或自由基捕获剂，稳定助剂通过优先与降解其它组分或金属药物的物质反应，从而可提供改进的稳定性。

“溶解助剂”是改进一种或多种其它组分在制剂所要求的介质中的溶解性的组分。

“抑菌剂”是在配方使用前的储存过程中，或诊断剂盒用于合成放射性药物之后，抑制制剂中细菌生长的组分。

此处使用下述缩写：

Acm 乙酰氨基甲基

b-Ala，β-Ala或bAla 3-氨基丙酸

ATA 2-氨基噻唑-5-乙酸或2-氨基噻唑-5-乙酰基

Boc 叔丁氧基羰基

CBZ，cbz或Z 羧苄基氧基

Cit 瓜氨酸

Dap 2，3-二氨基丙酸

DCC 二环己基碳二亚胺

DIEA 二异丙基乙胺

DMAP 4-二甲基氨基吡啶

EOE 乙氧基乙基

HBTU 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基

uronium六氟磷酸酯

hynic boc-肼基烟基或2-[[[5-[羰基]-2-吡啶基]亚

肼基]甲基]-苯磺酸

NMeArg 或MeArga-N-甲基精氨酸

NmeAsp N-甲基天冬氨酸

NMM N-甲基吗啉

OcHex O-环己基

OBzl O-苄基

oSu O-琥珀酰亚胺基

TBTU 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基

uronium四氟硼酸酯

THF 四氢呋喃基

THP 四氢吡喃基

Tos 甲苯磺酰基

Tr 三苯甲基

此处使用下述常规的三个字母的氨基酸缩写；此处丕使用常规的一个字母的氨基酸缩写：

Ala ＝丙氨酸

Arg ＝精氨酸

Asn ＝天冬酰胺

Asp ＝天冬氨酸

Cys ＝半胱氨酸

Gln ＝谷氨酰胺

Glu ＝谷氨酸

Gly ＝甘氨酸

His ＝组氨酸

Ile ＝异亮氨酸

Leu ＝亮氨酸

Lys ＝赖氨酸

Met ＝甲硫氨酸

Nle ＝正亮氨酸

Orn ＝鸟氨酸

Phe ＝苯丙氨酸

Phg ＝苯甘氨酸

Pro ＝脯氨酸

Sar ＝肌氨酸

Ser ＝丝氨酸

Thr ＝苏氨酸

Trp ＝色氨酸

Tyr ＝酪氨酸

Val ＝缬氨酸

此处所使用的术语“气囊”是指通常其特征为环绕内部空腔存在一个或多个薄膜或壁的囊泡，所述空腔被气体或其前体填充。气囊的实例包括，例如脂质体、微胶粒和类似物。

此处所使用的术语“脂质”是指合成或天然存在的两亲化合物，其包括亲水组分和疏水组分。脂质包括，例如脂肪酸、中性脂肪、磷脂、糖脂、脂肪醇和蜡、萜烯和类固醇。

此处所使用的术语“脂质组合物”是指包括脂质化合物的组合物。脂质组合物的实例包括悬浮液、乳液和囊泡组合物。

此处所使用的术语“脂质制剂”是指包括脂质化合物和生物活性试剂的组合物。

此处所使用的术语“囊泡”是指特征在于存在一个内部空腔的球形体。由脂质(包括此处所述的各种脂质)配制优选的囊泡。在任何给定的囊泡中，脂质可以是单层或双层形式，和可使用单层或双层脂质形成许多单层或双层中的一层。在不止一层单层或双层的情况下，单层或双层通常是同心的。此处所述的脂质囊泡包括通常称为脂质体、微胶粒、气囊、微气囊、微球等实体。因此，可使用脂质形成单层囊泡(由一层单层或双层组成)、数层囊泡(由约2层或约3层单层或双层组成)或多层囊泡(由大于约3层单层或双层组成)。可用液体(包括例如含水液体)、气体、气体前体和/或固体或溶质材料(包括例如所需的生物活性试)剂填充囊泡的内部空腔。

此处所使用的术语“囊泡组合物”是指由脂质配制成的且包括囊泡的组合物。

此处所使用的术语“囊泡制剂”是指包括囊泡和生物活性试剂的组合物。

此处所使用的术语“脂质体”通常指两亲化合物(包括脂质化合物)的球形簇群或聚集体，其典型地以一层或多层同心层形式，例如双层形式存在。此处也可称其为脂质囊泡。

血管生成是由现有的脉管系统形成新的毛细血管的过程。它是各种生理过程(包括排卵、胚胎的发育、创伤修复和在心肌膜中附属血管的产生)的重要组成部分。对于许多病理疾病如肿瘤生长和转移、糖尿病性视网膜病和黄斑变性来说血管生成也是重要的。该过程起始于为了对许多细胞因子和生长因子产生应答，已有的血管内皮细胞的激活。激活的内皮细胞分泌降解血管基膜的酶，然后内皮细胞增生并迁移到首先形成细管的胞外基质内，随后迁移到新的细管内。

血管生成因子与内皮细胞表面受体(如受体酪氨酸激酶EGFR、FGFR、PDGFR、Flk-1/KDR、Flt-1、Tek、Tie、神经伞毛蛋白-1、endoglin、内皮唾酸蛋白和Axl)相互作用。受体Flk-1/KDR、神经伞毛蛋白-1和Flt-1识别VEGF，和这些相互作用对VEGF-诱导的血管生成起重要作用。Tie亚科受体酪氨酸激酶在血管形成过程中也被显著地表达。

通过与许多细胞粘着分子的相互作用而介导内皮细胞在胞外基质中的增生与迁移。整联蛋白是一类不同种的杂二聚细胞表面受体，内皮细胞通过它与胞外基质相连接、彼此之间相连接以及与其它细胞之间相连接。通过bFGF或TNF-α诱导的血管生成依赖于整联蛋白a_vb₃的能动作用，而通过VEGF诱导的血管生成则依赖于整联蛋白a_vb₅(Cheresh等，Science，1955，270，1500-2)。整联蛋白a₁b₁和a₂b₁的表达对内皮细胞表面的诱导是VEGF促进血管生成的另一重要机理(Senger等，Proc.Natl.Acad，Sci USA，1997，84，13612-7)。

本发明的药物由玻璃粘连蛋白受体的非肽靶向部分组成组成，其中玻璃粘连蛋白受体在血管生成的肿瘤血管系统中被表达或上调。

本发明的超声对比试剂包括多个玻璃粘连蛋白受体靶向部分，进一步包括在靶向部分与微气囊之间任选的连接部分Ln，其中该靶向部分被连接到或掺入到生物相容的气体、液体载体和表面活性剂微球的微气囊中。在本发明中，术语液体载体是指水溶液，和表面活性剂是指在溶液中降低界面张力的任何两亲材料。形成表面活性剂微球的合适的表面活性剂清单见EP0727225A2，在此引入其作为参考。术语表面活性剂微球包括纳米球、脂质体、囊泡和类似物。生物相容气体可以是空气或碳氟化合物如C3-C5全氟烷烃，其提供回声产生的差别并因此在超声成像中提供对比。气体被囊包或包含在微球中，其中生物导引(biodirecting)基任选地通过连接基与所述微球相连接。连接可以是共价、离子连接或通过范德华力连接。这种对比试剂的具体实例包括带有多个肿瘤新脉管受体结合肽、多肽或肽模拟物的脂质囊包的全氟碳化合物。

本发明的X-射线对比试剂由一个或多个玻璃粘连蛋白受体靶向部分组成，进一步包括在靶向部分与X-射线吸收原子之间任选的连接部分Ln，其中该靶向部分被连接到一个或多个原子数为20或更大的X-射线吸收原子或“重”原子上。在X-射线对比试剂中常用的重原子是碘。最近，已公开了由金属螯合物(Wallace，R.，U.S.5417959)组成的X-射线对比试剂和由多个金属离子组成的多螯合物(Love，D.，U.S.5679810)，更近来，已公开多核簇络合物作为X-射线对比试剂(U.S.5804161、PCT WO91/14460和PCT WO92/17215)。

本发明的MRI对比试剂由一个或多个玻璃粘连蛋白受体靶向部分组成，进一步包括在靶向部分与顺磁金属离子之间任选的连接部分Ln，其中该靶向部分被连接到一个或多个顺磁金属离子上。顺磁金属离子以金属络合物或金属氧化物颗粒的形式存在。U.S.5412148和5760191公开了在MRI对比试剂中使用的顺磁金属离子螯合剂的实例。U.S.5801228、U.S.5567411和U.S.5281704公开了用于络合在MRI对比试剂中使用的不止一种顺磁金属离子的多螯合剂的实例。U.S.5520904公开了由作为MRI对比试剂的顺磁金属离子组成的粒状组合物。

施用与这些额外的治疗剂复合的本发明化合物与施用单独的化合物和试剂相比，可提供有效的优点，并可同时允许使用较低剂量的各物质。较低的剂量使潜在的副作用最小，从而提供增加的安全性。本发明化合物与这些额外的治疗剂的组合物优选为协同组合物。当本发明化合物与试剂复合施用的治疗效果大于本发明化合物或试剂单独施用的效果的加和时，产生协同作用，正如Chou和Talalay的Adv.Enzyme Regul.22：27-55(1984)中所述。一般地，在本发明化合物、抗癌剂或辐射敏化剂单独的次最优(治疗)含量下，但将其组合时高度有效的情况下，最清楚地证明协同效应。协同可认为是与单一的治疗本身相比，改进的肿瘤应答，同时没有显著增加的毒性，或者与单一的组分相比，提供复合的其它有益效果。

在联合疗法中使用的本发明化合物和抗癌剂或辐射敏化剂可在独立的制剂或复合的制剂中同时施用，或者不同时，例如按序施用，从而实现复合效果。从业人员可优选通过最初降低其标准剂量，然后滴定所得结果，来调节施用的用量和方案。

本发明还提供具备两种或多种在治疗癌症中有用的活性成分的剂盒或单一包装。剂盒可提供本发明的化合物(单独或与药学上可接受的稀释剂或载体复合)，和另外至少一种选自抗癌剂和辐射敏化剂的试剂(单独或与药学上可接受的稀释剂或载体复合)。

本发明的药物具有下述分子式：

(Q)_d-L_n-(C_h-X)，(Q)_d-L_n-(C_h-X¹)_d′，

(Q)_d-L_n-(X²)_d″和(Q)_d-L_n-(X³)，

其中Q表示非肽，其与在生成血管的肿瘤脉管系统中表达的受体相结合，d为1-10，L_n表示任选的连接基，Ch表示金属螯合剂或连接部分，X表示放射性同位素，X¹表示顺磁金属离子，X²表示含有不溶固体颗粒的顺磁金属离子或重原子，d″为1-100，和X³表示产生超声的气体的表面活性剂微球。药物中的玻璃粘连蛋白受体结合部分的非肽识别序列与α_vβ₃受体的相互作用导致药物聚集在表达α_vβ₃受体的生成血管的脉瘤血管系统中。

可通过数种方法合成本发明的药物。一种方法包括合成靶向的非肽部分Q，和将一个或多个靶向部分Q与一种或多种金属螯合剂或结合部分Ch直接连接，或与含有固体颗粒的顺磁金属离子或重原子直接连接，或与生成超声的气体的微气囊直接连接。另一方法包括将一个或多个靶向部分Q与连接基L_n相连接，然后连接基L_n与一种或多种金属螯合剂或结合部分Ch相连接，或与含有固体颗粒的顺磁金属离子或重原子相连接，或与生成超声的气体的微气囊相连接。另一方法包括合成带有部分连接基L_n的非肽Q，然后一个或多个非肽Q与连接基的其余部分相连接，然后与一种或多种金属螯合剂或结合部分Ch相连接，或与含有固体颗粒的顺磁金属离子或重原子相连接，或与生成超声的气体的微气囊相连接。

可使用本领域技术人员已知的标准方法合成任选地带有连接基部分Ln或部分连接基的非肽玻璃粘连蛋白的结合部分Q。优选的方法包括，但不限于下述的那些方法。

连接基L_n与非肽Q的连接；螯合剂或连接单元Ch与非肽Q的连接或与连接基L_n的连接；带有部分连接基的非肽与连接基的其余部分的连接，导致复合形成(Q)_d-L_n，然后(Q)_d-L_n与Ch部分的连接都可通过标准的技术来进行。这些包括，但不限于酰胺化、酯化、烷化和形成脲或硫脲。进行这些连接的步骤可参见Brinkley，M.，Bioconjugate Chemistry1992，3(1)，在此引入其作为参考。

可使用许多方法，通过固体颗粒的表面改性领域中已知的方法，使非肽Q与含固体颗粒的顺磁金属离子或重原子X2相连接。一般地，靶向部分Q或复合物(Q)_dL_n与偶合基相连接，偶合基与固体颗粒的表面组分发生反应。偶合基可以是许多硅烷中的任何一种，其中硅烷可与固体颗粒的表面羟基发生反应，正如待审的美国专利申请序列号No.09/356178中所述，偶合基也可包括多膦酸盐、多羧酸盐、多磷酸盐或其混合物，它们与固体颗粒的表面偶合，正如美国专利U.S.5520904中所述。

可使用许多反应方案，使非肽Q与表面活性剂微球X³相连接。在下述反应方案中阐述了这些，其中S_f表示形成表面活性剂微球的表面活性剂部分。

酰化反应：

Q-OH 或 S_f-C(＝O)-O-Q

Y是离去基团或活性酯

二硫化物的偶合：

氨磺酰的偶合：

还原酰胺化：

在这些反应方案中，取代基S_f和Q也可互换。

连接基L_n可起到数种作用。首先它在金属螯合剂或连接部分Ch、含固体颗粒的顺磁金属离子或重原子X²与表面活性剂微球X³之间和与一种或多种非肽Q之间提供间隔基，以便使Ch-X、Ch-X¹、X²和X³部分干扰识别序列Q与生成血管的肿瘤脉管系统受体的相互反应的可能性最小。在试剂中掺入连接基的需要取决于Q、Ch-X、Ch-X¹、X²和X³的种类。若Ch-X、Ch-X¹、X²和X³非显著降低其对受体亲和力而不能连接到Q上，则使用连接基。连接基还提供独立地将多个非肽Q连接到某一基团上的方式，所述某一基团被连接到Ch-X、Ch-X¹、X²或X³上。

连接基还提供将药动改性剂(pharmacokinetic modifier)掺入到本发明药物中的方式。药动改性剂起到导引注射药物的生物分布作用，但不是通过靶向部分Q与在肿瘤新血管系统中表达的玻璃粘连蛋白受体的相互作用方式。许多官能团可充当药动改性剂，其中包括，但不限于碳水化合物、聚亚烷基二醇、肽或其它多氨基酸和环糊精。可使用改性剂增加或降低亲水性和增加或降低血液清除率。也可使用改性剂导引药物的排除路径。优选的药动改性剂是导致中等至快速血液清除率和增加的肾脏排泄的那些。

选择金属螯合剂或结合部分Ch形成带有选择用于特定应用的金属离子的稳定络合物。选择诊断的放射性药物用的金属螯合剂或结合部分，形成带有放射性同位素的稳定络合物，其中放射性同位素具有可成像的γ射线或正电子发射，如^99mTc，⁹⁵Tc，¹¹¹In，⁶²Cu，⁶⁰Cu，⁶⁴Cu，⁶⁷Ga，⁶⁸Ga，⁸⁶Y。

锝、铜和镓同位素的螯合剂选自二胺二硫醇、单胺-单酰胺二硫醇、三酰胺-单硫醇、单胺-二酰胺-单硫醇、二胺二肟和肼。螯合剂通常是带有供体原子(其选自氮、氧和硫)的四配位基。优选的试剂由具有胺氮和硫醇硫供体原子和肼结合单元的螯合剂组成。硫醇硫原子和肼可带有保护基，保护基可在使用该试剂合成放射性药物之前或优选在合成放射性药物过程中就地被置换。

硫醇保护基的实例包括Green和Wuts在“Protective Groups inOrganic Synthesis”John Wiley & Sons，Now York(1991)中列的那些，此处引入其公开内容作为参考。可使用本领域已知的任何硫醇保护基。硫醇保护基的实例包括，但不限于下述：乙酰胺基甲基、苯甲酰胺基甲基、1-乙氧基乙基、苯甲酰基和三苯甲基。

肼连接单元保护基的实例是腙，其可以是具有选自氢、烷基、芳基和杂环取代基的醛或酮腙。在美国待审专利U.S.S.N.08/476296中公开了尤其优选的腙，在此引入其全文作为参考。

肼连接单元当被键合到金属放射性核素上时被称为酰肼基或diazenido基，并充当放射性核素与放射性药物其余部分的连接点。diazenido基可以是端基(基团的仅一个原子被键合到放射性核素上)或螯合配体。为了具有螯合diazenido基，基团的至少一个其它原子也必须被键合到放射性核素上。键合到金属上的原子称为供体原子。

¹¹¹In和⁸⁶Y的螯合剂选自环状和无环多氨基羧酸酯如DTPA、DOTA、DO3A、2-苄基-DOTA、α-(2-苯乙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-乙酸-4，7，10-三(甲基)乙酸、2-苄基-环己基二亚乙基三胺五乙酸、2-苄基-6-甲基-DTPA和6，6″-双(N，N，N″，N″-四(羧甲基)氨基甲基)-4′-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2，2′：6′，2″-三联吡啶。非商购的这些螯合剂的合成步骤可参见 Brechbiel，M.和 Gansow，O.，J.Chem. Soc.PerkinTrans.1992，1，1175；Brechbiel，M.和Gansow，O.，BioconjugateChem.1991，2，187；Deshpande，S.等J.Nucl.Med.1990，31，473；Kruper，J.U.S.专利5064956和Toner，J.U.S.专利4859777，此处引入其全部内容作为参考。

金属离子的配位层包括与金属键合的所有配体或基团。为了使过渡金属放射性核素稳定，它典型地具有由大于或等于4和小于或等于8的整数组成的配位数(供体原子数目)；也就是说有4-8个键合到金属上的原子并称为具有完整的配位层。稳定的放射性核素络合物所要求的配位数受放射性核素的本性、其氧化态和供体原子的类型决定。若螯合剂或结合单元没有通过使配位层完整、从而提供稳定金属放射性核素需要的所有原子，则配位层通过来自其它配体(称为助剂或辅配体)的供体原子而变得完整，所述助剂或辅配体可以是端基或螯合配体。

大量配体可充当助剂或辅配体，其选择受许多因素决定，如放射性药物合成的容易程度、辅助配体的化学和物理性能、所得放射性药物的形成速率、产率和异构体形式的数目、在没有对患者产生负面生理结果的情况下，向患者施用所述助剂或辅配体的能力、以及配体在冻干的剂盒制剂中的相容性。辅助配体的电荷和亲油性将影响放射性药物的电荷和亲油性。例如使用4，5-二羟基-1，3-苯二磺酸盐产生具有另外2个阴离子基团的放射性药物，因为磺酸基在生理条件下是阴离子基团。使用N-烷基取代的3，4-二羟基吡啶酮时，取决于烷基取代基的大小，导致产生不同亲油程度的放射性药物。

本发明优选的锝放射性药物由酰肼基或diazenido连接单元和辅配体A_L1，或连接单元以及两类辅配体A_L1和A_L2，或四配位基螯合剂组成，其中四配位基螯合剂由两个氮和两个硫原子组成。辅配体A_L1由两个或多个硬(hard)供电子原子如氧和胺氮(sp³杂化)组成。供电子原子占据放射性核素金属配位层的至少两个位置；辅配体A_L1在三元配体系统中充当三个配体中的一个。辅配体A_L1的实例包括，但不限于二氧配体和官能化氨基羧酸酯。大量这种配体可从商业来源获得。

辅助的二氧配体包括通过至少两个氧供体原子与金属离子配位的配体。其实例包括但不限于葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、2-羟基异丁酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甘露糖醇、葡糖二酸盐、麦芽糖醇、曲酸、2，2-双(羟甲基)丙酸、4，5-二羟基-1，3-苯二磺酸盐，或被取代的或未被取代的1，2或3，4羟基吡啶酮。(在这些实例中配体的名字是指配体的质子化或非质子化形式)。

官能化氨基羧酸酯包括组合有胺氮和氧供电子原子的配体。其实例包括但不限于亚氨基二乙酸、2，3-二氨基丙酸、次氮基三乙酸、N，N′-乙二胺二乙酸、N，N，N′-乙二胺三乙酸、羟乙基乙二胺三乙酸和N，N′-乙二胺双-羟苯基甘氨酸。(在这些实例中配体的名字是指配体的质子化或非质子化形式)。

Bridger等在美国专利5350837(此处引入其作为参考)中公开了一系列官能化氨基羧酸酯，所述官能化氨基羧酸酯导致锝标记的肼基改性的蛋白质的形成速率得到改进。我们已证明这些氨基羧酸酯中的一些导致本发明放射性药物的改进的产率。优选的辅配体A_L1官能化的氨基羧酸酯是甘氨酸的衍生物；最优选的为两性离子缓冲剂(tricine(三(羟甲基)甲基甘氨酸)。

本发明最优选的锝放射性药物由酰肼基或diazenido连接单元和两类辅配体A_L1和A_L2，或二胺二硫醇螯合剂组成。第二类辅配体A_L2由一个或多个选自膦磷、胂砷、亚胺氮(sp²杂化)、硫(sp²杂化)和碳(sp杂化)中的软(soft)供电子原子；具有p-酸特征的原子组成。配体A_L2可以是单齿配体、双齿配体或三齿配体，其齿数由配体中供电子原子数来确定。在双齿配体中的两个供电子原子之一和在三齿配体中的三个供电子原子之一必须是软原子。我们已在待审的U.S.S.N08/415908和U.S.S.N60/013360和08/646886(此处引入其全部内容作为参考)中公开了与不是由一种或多种助剂或辅配体A_L2组成的放射性药物相比，由一种或多种助剂或辅配体A_L2组成的放射性药物更稳定；也就是说，它们具有最少的异构体形式数目，异构体形式的相对比例不随时间显著变化，稀释时基本保持原样。

由膦或胂供电子原子组成的配体A_L2是三取代的膦、三取代的胂、四取代的二膦和四取代的二胂。由亚胺氮组成的配体A_L2是不饱和的或芳族含氮的5或6-元杂环。由硫(sp²杂化)供电子原子组成的配体是由C＝S部分组成的硫代羰基。由碳(sp杂化)供电子原子组成的配体是由CNR(其中R是有机基团)部分组成的异腈。大量这种配体可从商业来源获得。可如欧洲专利0107734和美国专利4988827中所述，合成异腈(此处引入其作为参考)。

优选的辅配体A_L2是三取代的膦和不饱和的或芳族5或6-元杂环。最优选的辅配体A_L2是三取代的膦和不饱和的5元杂环。

辅配体A_L2可被烷基、芳基、烷氧基、杂环、芳烷基、烷芳基和芳基烷芳基取代，和可带有或未带有由杂原子如氧、氮、磷或硫组成的官能团。这些官能团的实例包括但不限于羟基、羧基、酰胺基、硝基、醚、酮、氨基、铵、磺酸酯、氨磺酰、膦酸盐和膦酰胺。可选择官能团，以改变配体的亲油性和水溶性，而这可影响放射性药物的生物性能，如改变在非靶组织、细胞或体液中的分布，和改变从身体中排泄的机理和速率。

选择治疗的放射性药物用螯合剂或结合部分，以便与放射性同位素形成稳定络合物，放射性同位素发射出α粒子、β粒子、Auger或Coster-Kronig电子，如

¹⁸⁶Re，¹⁸⁸Re，¹⁵³Sm，¹⁶⁶Ho，¹⁷⁷Lu，

¹⁴⁹Pm，⁹⁰Y，²¹²Bi，¹⁰³Pd，¹⁰⁹Pd，¹⁵⁹Gd，¹⁴⁰La，¹⁹⁸Au，¹⁹⁹Au，

¹⁶⁹Yb，¹⁷⁵Yb，¹⁶⁵Dy，¹⁶⁶Dy，⁶⁷Cu，¹⁰⁵Rh，¹¹¹Ag，和¹⁹²Ir.

Re，Cu，Pd，Pt，Ir，Rh，Ag和Au同位素的螯合剂选自二胺二硫醇、单胺-单酰胺二硫醇、三酰胺-单硫醇、单胺-二酰胺-单硫醇、二胺二肟和肼。Y，Bi和镧系同位素的螯合剂选自环状和无环多氨基羧酸酯如DTPA、DOTA、DO3A、2-苄基-DOTA、α-(2-苯乙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-乙酸-4，7，10-三(甲基)乙酸、2-苄基-环己基二亚乙基三胺五乙酸、2-苄基-6-甲基-DTPA和6，6″-双(N，N，N″，N″-四(羧甲基)氨基甲基)-4′-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2，2′：6′，2″-三联吡啶。

选择磁共振成像对比试剂的螯合剂，以便与顺磁金属离子形成稳定的络合物，如Gd(III)、Dy(III)、Fe(III)和Mn(II)，所述螯合剂选自环状和无环多氨基羧酸酯如DTPA、DOTA、DO3A、2-苄基-DOTA、α-(2-苯乙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-乙酸-4，7，10-三(甲基)乙酸、2-苄基-环己基二亚乙基三胺五乙酸、2-苄基-6-甲基-DTPA和6，6″-双(N，N，N″，N″-四(羧甲基)氨基甲基)-4′-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2，2′:6′，2″-三联吡啶。

可容易地在0-100℃的温度下，通过在水溶液中混合放射性核素盐、本发明的试剂、辅配体A_L1、辅配体A_L2和还原剂来制备由酰肼基或diazenido连接单元组成的本发明的锝和铼放射性药物。可容易地在0-100℃的温度下，通过在水溶液中混合放射性核素盐、本发明的试剂和还原剂来制备由具有两个氮和两个硫原子的四齿配体螯合剂组成的本发明的锝和铼放射性药物。

当本发明试剂中的连接单元以腙基存在时，则必须首先将其转化成肼，在肼与金属放射性核素络合之前，可将其质子化或可不进行质子化。可在与放射性核素反应之前，或者在放射性核素存在下，将腙基转化成肼，其中在与放射性核素反应之前的情况下，放射性核素和助剂或辅配体或配体不与该试剂复合，而是与带有螯合剂或连接单元的试剂的水解形式复合，而在放射性核素存在的情况下，该试剂本身与放射性核素和助剂或辅配体或配体复合。在后一情况下，反应混合物的pH必须为中性或酸性。

或者，可容易地在0-100℃的温度下，通过在水溶液中混合放射性核素盐、辅配体A_L1和还原剂，形成带有辅配体A_L1的中间放射性核素络合物，然后加入本发明的试剂和辅配体A_L2，并进一步在0-100℃的温度下反应来制备由酰肼基或diazenido连接单元组成的本发明的放射性药物。

或者，可容易地在0-100℃的温度下，通过在水溶液中混合放射性核素盐、辅配体A_L1、本发明的试剂和还原剂，形成中间放射性核素络合物，然后加入辅配体A_L2，并进一步在0-100℃的温度下反应来制备由酰肼基或diazenido连接单元组成的本发明的放射性药物。

锝和铼放射性核素优选以高锝酸盐或全铼酸盐和药学上可接受的阳离子化学形式存在。高锝酸盐形式优选全锝酸钠，如从商业的Tc-99m发生器中获得的全锝酸钠。用于制备本发明放射性药物的高锝酸盐用量可介于0.1mCi-1Ci，或更优选1-200mCi。

用于制备本发明锝和铼放射性药物的试剂用量可介于0.01μg-10mg，或更优选0.5μg-200μg。该用量由其它反应物的用量和待制备的本发明放射性药物的本性决定。

所使用的辅配体A_L1的用量可介于0.1mg-1g，或更优选1mg-100mg。对于特定放射性药物来说，其确切用量是待制备的本发明放射性药物的本性、所使用步骤和其它反应物本性与用量的函数。A_L1的用量太大将导致不形成生物活性分子，而形成由锝标记的A_L1组成的副产物，或形成由带有辅配体A_L1，但不带有辅配体A_L2的锝标记的生物活性分子副产物。A_L1的用量太小将导致其它副产物如带有辅配体A_L2，但不带有辅配体A_L1的锝标记的生物活性分子，或还原的水解的锝或锝胶体。

所使用的辅配体A_L2的用量可介于0.001mg-1g，或更优选0.01mg-10mg。对于特定放射性药物来说，其确切用量是待制备的本发明放射性药物的本性、所使用步骤和其它反应物本性与用量的函数。A_L2的用量太大将导致不形成生物活性分子，而形成由锝标记的A_L2组成的副产物，或形成由带有辅配体A_L2，但不带有辅配体A_L1的锝标记的生物活性分子。若试剂带有一个或多个由如上所定义的软供电子原子组成的取代基，则要求向分子式2的试剂中加入过量至少10倍的辅配体A_L2，以防止取代基干扰辅配体A_L2与金属放射性核素的配位。

合成本发明放射性药物的适当还原剂包括亚锡盐、连二亚硫酸盐或亚硫酸氢盐、硼氢化物盐和甲脒亚磺酸，其中盐是任何药学上可接受的形式。优选的还原剂是亚锡盐。所使用的还原剂用量可介于0.001mg-10mg，或更优选0.005mg-1mg。

由酰肼基或diazenido连接单元组成的本发明的放射性药物的具体结构取决于所使用的本发明试剂的本性、任何辅配体A_L1的本性、任何辅配体A_L2的本性和放射性核素的本性。使用试剂浓度＜100μg/ml而合成的酰肼基或diazenido连接单元组成的放射性药物将由一个酰肼基或diazenido基组成。使用＞1mg/ml浓度合成的那些将由来自两个试剂分子中的两个酰肼基或diazenido基组成。对于大多数应用来说，可注射仅仅有限量的生物活性分子和不产生令人讨厌的副作用如化学毒性、干扰生物过程或改变的放射性药物分布。因此，部分由生物活性分子组成的放射性药物(其要求较高的试剂浓度)在合成后为了避免这种副作用必须稀释或纯化。

辅配体A_L1和A_L2的本性和用量将决定变量y和z的数值。y和z的数值可独立地为1-2的整数。在组合状态下，y和z的数值将产生由至少5个和不多于7个供电子原子组成的锝配位层。对于单齿辅配体A_L2来说，z可以是1-2的整数；对于双齿或三齿配体A_L2来说，z为1。对于单齿辅配体来说，优选的组合是y等于1或2，和z等于1。对于双齿或三齿配体来说，优选的组合是y等于1，和z等于1。

可容易地在0-100℃的温度下，通过在水溶液中混合放射性核素盐和本发明的试剂制备本发明的In，Cu，Ga，Ag，Pd，Rh，Au，Pt，Bi，Y和镧系放射性药物。这些放射性核素典型地以在无机酸(如盐酸、硝酸或硫酸)中的稀水溶液形式获得。放射性核素与溶解在水溶液中的1-约1000当量的本发明试剂混合。典型地使用缓冲液，维持反应混合物的pH在3与10之间。

可容易地在0-100℃的温度下，通过在水溶液中混合顺磁金属离子盐和本发明的试剂制备本发明的Gd，Dy，Fe和Mn金属药物。这些顺磁金属离子典型地以在无机酸(如盐酸、硝酸或硫酸)中的稀水溶液形式获得。顺磁金属离子与溶解在水溶液中的1-约1000当量的本发明试剂混合。典型地使用缓冲液，维持反应混合物的pH在3与10之间。

总的制备时间将取决于金属离子的本性、反应物的本性与用量和所使用的制备步骤而变化。在1分钟内，或可要求更长的时间，制备可以是完全的，导致＞80％的放射性药物产率。若需要或希望较高纯度的金属药物，则可通过本领域技术人员公知的许多技术中的任何一种(如液相色谱、固相提取、溶剂萃取、渗析或超滤)纯化产物。

在制备金属药物以及在用于制备所述放射性药物的诊断剂盒中所使用的缓冲液包括，但不限于磷酸盐、柠檬酸盐、磺基水杨酸盐和乙酸盐。更完整的列表可见美国药典。

在用于制备放射性药物的诊断剂盒的制备中所使用的冻干助剂包括，但不限于甘露糖醇、乳糖、山梨糖醇、葡聚糖、Ficoll和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。

在制备金属药物以及在用于制备所述放射性药物的诊断剂盒中所使用的稳定助剂包括，但不限于抗坏血酸、半胱氨酸、单硫代甘油、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、2，5-二羟基苯甲酸和肌醇。

在制备金属药物以及在用于制备所述放射性药物的诊断剂盒中所使用的溶解助剂包括，但不限于乙醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、梨糖醇酐单油酸酯、多乙氧基醚、聚(氧乙烯)聚(氧丙烯)聚(氧乙烯)嵌段共聚物(Pluronics)和卵磷脂。优选的溶解助剂是聚乙二醇和Pluronics。

在制备金属药物以及在用于制备所述放射性药物的诊断剂盒中所使用的抑菌剂包括，但不限于苯甲醇、氯苄烷铵、氯丁醇和甲基、丙基和丁基对羟基苯甲酸酯。

在诊断剂盒中的组分也可担当起不止一种功能的作用。还原剂也可充当稳定助剂，缓冲液也可充当转移配体，冻干助剂也可充当转移配体、助剂或辅配体等。

通常在盐水内，以1-100mCi/70kg体重的剂量，或优选5-50mCi的剂量，通过静脉内注射施用诊断的放射性药物。使用已知的步骤进行成像。

通常在盐水内，以0.1-100mCi/70kg体重的剂量，或优选0.5-5mCi/70kg体重的剂量，通过静脉内注射施用治疗的放射性药物。

可以如美国专利5155215、美国专利5087440、Margerstadt等的Magn.Reson.Med.，1986，3，808、Runge等的Radiology，1988，166，835和Bousquet等Radiology，1988，166，693中所述的类似方式使用本发明的磁共振成像对比试剂作为其它MRI试剂。一般地，以介于0.01-1.0mmol/kg体重的剂量向患者静脉内施用对比试剂的无菌水溶液。

为了用作X-射线对比试剂，本发明的组合物应当通常具有1mM-5M，优选0.1M-2M的重原子浓度。通过静脉内注射施用的剂量典型地介于0.5mmol/kg-1.5mmol/kg，优选0.8mmol/kg-1.2mmol/kg。使用已知的技术，优选X-射线计算机断层摄影术进行成像。

以10-30μl超声生成气体/kg体重的用量静脉内注射或约3μl/kg/min的速率输液，而施用本发明的超声对比试剂。

根据下述例举的实施方案的说明，本发明的其它特征将变得显而易见，所述实施方案用于阐述本发明，而不是对其进行限制。

实施例

以下进一步描述在制备本发明化合物中使用的代表性材料和方法。

如PCT WO98/23608中所述制备1-甲基-4-氧-7-(((1-(三苯甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)氢化喹啉-3-羧酸，7-溴-4-氧氢化喹啉-3-羧酸乙酯，1-(三苯甲基)咪唑-2-基胺，和3-氨基-2-(((2，4，6-三甲基苯)磺酰基)氨基)丙酸甲酯·盐酸。如Liebigs Ann.Chem.1979，776-783中所述制备Boc-L-磺基丙氨酸、Boc-L-磺基丙氨酸N-羟基苯酯和Boc-L-磺基丙氨酸对硝基苯酯。从Novabiochem处购买苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷六氟磷酸盐(PyBoP)。

如PCT WO96/40637中所述制备(叔丁氧基)-N-(3-溴丙基)甲酰胺和2-(2-氮杂-2-((5-((2，5-二氧吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基)-氨基)乙烯基)苯磺酸。所使用的所有其它化学物质和溶剂(试剂级)由所引用的销售商供应，而没有进一步纯化。叔丁氧基羰基(Boc)氨基酸和其它起始氨基酸可商购于Bachem Inc.，Bachem Bioscience Inc.(Philadelphia，PA)Advanced ChemTech(Louisville，KY)，PeninsulaLaboratories(Belmont，CA)或Sigma(St.Louis，MO)。2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基uronium六氟磷酸盐(HBTU)和TBTU商购于Advanced ChemTech。N-甲基吗啉(NMM)、间甲酚、D-2-氨基丁酸(Abu)、三甲基乙酰氯、二异丙基乙胺(DIEA)、1，2，4-三唑、二水合氯化亚锡、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸(EDC)、三乙基硅烷(Et3SiH)和三(3-磺化(sulfonato)苯基)膦三钠盐(TPPTS)商购于Aldrich Chemical Company.根据公开的方法制备双(3-磺化苯基)苯基膦二钠盐(TPPDS)(Kuntz，E.，美国专利4248802)。(3-磺化苯基)二苯基膦单钠盐(TPPMS)商购于TCI America，Inc.。三(羟甲基)甲基甘氨酸(tricine)商购于Research Organics，Inc.锝-99m-高锝酸盐(^99mTcO₄ ^-)获自DuPont Pharma ⁹⁹Mo/^99m Tc Technelite_发生器。In-111-氯化物(Indichlor_)获自Amersham Mediphysics，Inc。Sm-153-氯化物和镥-177-氯化物获自University of Missouri Research Reactor(MURR)。钇-90氯化物获自Pacific Northwest Research Laboratories。可商购二甲基甲酰胺(DMF)、乙酸乙酯、氯仿(CHCl₃)、甲醇(MeOH)、吡啶和盐酸(HCl)获自Baker。乙腈、二氯甲烷(DCM)、乙酸(HOAc)、三氟乙酸(TFA)、乙醚、三乙胺、丙酮和硫酸镁。无水乙醇获自QuantumChemical Corporation。

合成Boc-Glu-(OTFP)-OTFP

在室温下和在氮气中，向Boc-Glu-OH(28.9g，117mmol)的DMF(500ml)溶液中加入2，3，5，6-四氟苯酚(48.2g，290mmol)的DMF(50ml)溶液。在搅拌10分钟后，加入EDC(55.6g，290mmol)，和搅拌反应混合物约96小时。真空除去挥发物，和用0.1N盐酸(750ml)研碎残渣。向该混合物中加入乙酸乙酯(600ml)，发生层分离。用乙酸乙酯(3×～500ml)萃取含水层，和混合所有乙酸乙酯部分，用水(300ml)和盐水(300ml)洗涤，(硫酸镁)干燥并浓缩，得到黄褐色固体(62g)。用乙腈洗涤黄褐色固体，得到纯化形式的标题化合物(45.5g，73％)。

ESMS：对于C₂₂H₁₇F₈NO₆来说，计算值为543.09，实测值为566.0[M+Na]⁺¹。

实施例1

2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺苯基(sulfophenyl))乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺酰基)苯基)苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)丙酸·三氟乙酸盐

A部分-N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)(苯基甲氧基)甲酰胺

将4，7，10-三氧杂-1，13-十三烷二胺(158ml，0.72mol)、TEA(16.7ml，0.12mol)和甲醇(300ml)在无过氧化物的THF(1000ml)中的溶液放置在配有机械搅拌器、温度计和滴液漏斗的带有氮气管线的3升三颈烧瓶中。滴液漏斗中装有氯甲酸苄酯(17.1ml，0.12mol)在无过氧化物的THF(1000ml)中的溶液。在快速搅拌下，在4小时内将滴液漏斗中的内容物加入到烧瓶中，同时保持温度低于5℃。搅拌溶液另外30分钟并浓缩，得到稠的糖浆。将该糖浆溶解在饱和氯化钠(1800ml)和10％碳酸钠(200ml)中，和用乙醚(3×1000ml)萃取。用饱和氯化钠(500ml)洗涤合并的醚萃取物、，(硫酸镁)干燥并浓缩，得到浅黄色油状物(36.74g)。在7×29cm的硅胶柱(DCM/MeOH/TEA，20/15/0.5)上的闪蒸色谱法得到无色糖浆形式的标题化合物(19.14g，45％)。¹H NMR(CDCl₃)：7.33-7.25(m，5H)，5.59(s，1H)，5.06(s，2H)，3.62-3.45(m，12H)，3.32-3.25(m，2H)，2.74(t，J＝6.7Hz，2H)，1.75(pentet，J＝6.0Hz，2H)，1.67(pentet，J＝6.4Hz，2H)，1.33(s，2H)；MS：m/e 355.4[M+H]；

高分辨率 MS：计算值C₁₈H₃₁N₂O₅ [M+H]：355.2233，

实测值：355.2222.

B部分-3-((叔丁氧基)羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺酰基)苯基)苯基)磺酰基)氨基)丙酸甲酯

将联苯基-4，4′-二磺酰氯(2.64g，7.5mmol，刚从三氯甲烷中重结晶)和DCM(200ml)放置在配有温度计、滴液漏斗和氮气管线的500ml三颈烧瓶中。滴液漏斗中装有N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)(苯基甲氧基)甲酰胺(1.77g，5.0mmol)和DIEA(0.87ml，5.0mmol)在DCM(40ml)中的溶液。将烧瓶的内容物冷却到低于5℃。在快速搅拌下，在3小时内将滴液漏斗中的内容物加入到烧瓶中，同时保持烧瓶温度低于5℃。滴液漏斗中装有N-β-Boc-L-α，β-二氨基丙酸甲酯·盐酸盐(2.55g，10mmol)和DIEA(3.8ml，22mmol)在DCM(25ml)中的溶液。在15分钟内，在5℃和在搅拌下，向烧瓶中加入该溶液，和在环境温度下另外搅拌20小时。按序用0.1N盐酸(100ml)和水(2×1000ml)洗涤反应溶液，(硫酸镁)干燥并浓缩，得到粘稠的油状物(5.79g)。在5×21cm的硅胶柱(85/15EtOAc/己烷，接着100％EtOAc)上的闪蒸色谱法得到无色无定形固体。从甲苯(85ml)中重结晶得到无色固体形式的标题化合物(2.52g，59％)。

MP：104.5-106.5℃；¹H

NMR(CDCl₃)：8.00-7.90(m，4H)，7.72-7.64(m，4H)，7.46-

7.24(m，5H)，5.96-5.88(m，1H)，5.86-5.73(m，1H)，5.41

(s，1H)，5.16-5.00(m，3H)，4.15-4.02(m，1H)，3.68-3.39

(m，17H)，3.34-3.22(m，2H)，3.13-3.03(m，2H)，1.80-

1.62(m，4H)，1.39(s，9H)；¹³C NMR(CDCl₃)：170.2，

156.5，156.1，143.9，143.0，140.4，139.4，136.7，128.4，

128.1，128.0，127.9，127.9，127.8，127.3，80.1，70.6，

70.5，70.2，70.1，70.0，69.6，66.5，56.1，52.9，43.2，

42.4，39.3，29.4，28.5，28.2 ；MS：m/e 868.3[M+NH₄]，

高分辨率MS：计算值C₃₉H₅₅N₄O₁₃S₂[M+H]：

851.3207，实测值：851.3226.

C部分-3-((1-甲基-4-氧-7-(((1-(三苯甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氢化喹啉基))羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺酰基)苯基)苯基)磺酰基)氨基)丙酸甲酯

将上述B部分的产物(748g，0.88mmol)溶解在25/75TFA/DCM(15ml)中，并在环境温度下，在氮气中静置15分钟。真空除去TFA，和将所得琥珀色油状物溶解在50/50ACN/水(50ml)中，并分批用Bio-RadAG-3-X4A树脂的氢氧化物形式处理，将pH从2升高到6。根据除去树脂，和冷冻干燥滤液，得到粘的浅黄色泡沫体。

在另一烧瓶中，将1-甲基-4-氧-7-(((1-(三苯甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)氢化喹啉-3-羧酸(432mg，0.80mmol)、TEA(0.33ml)和HBTU(364mg，0.96mmol)溶解在无水DMF(25ml)中。在环境温度下和在氮气中搅拌所得溶液10分钟，和将其与黄色泡沫体的无水DMF(15ml)溶液合并。18小时后真空除去DMF，得到粘稠的黄色油状物。将该油状物溶解在EtOAc(175ml)中，按序用水(25ml)、饱和碳酸氢钠(50ml)和饱和氯化钠(25ml)洗涤，(硫酸镁)干燥并浓缩，得到粘稠的黄色油状物。通过在7×25cm的硅胶柱上的闪蒸色谱法，使用CHCl₃/EtOAc/MeOH阶梯梯度(47/47/6，46/46/8，60/30/10)进行纯化，得到浅黄色固体形式的标题化合物(510mg，50％)。

MP：136-140℃；MS：

m/e 1273.4 [M+H]；高分辨率 MS：计算值

C₆₈H₇₃N₈O₁₃S₂ [M+H]：1273.4738，实测值：1273.4730.

D部分-3-((1-甲基-4-氧-7-(((1-(三苯甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氢化喹啉基))羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺酰基)苯基)苯基)磺酰基)氨基)丙酸

将上述C部分的产物(295mg，0.232mmol)溶解在无过氧化物的THF(12ml)、水(1.8ml)和3N氢氧化锂(1.2ml)的混合物中，以及在环境温度下和在氮气氛围中搅拌30分钟。真空除去THF，和将所得混合物溶解在三氯甲烷(75ml)和水(50ml)中。用0.5N盐酸调节含水层到pH3，彻底混合各层。用额外的三氯甲烷(2×25ml)萃取水层，用饱和氯化钠(50ml)洗涤合并的三氯甲烷萃取物，(硫酸镁)干燥并浓缩，得到浅黄色固体形式的标题化合物(291mg，100％)。

MS：m/e 1259.3 [M+H]；高分辨率 MS：计算值

C₆₇H₇₁N₈O₁₃S₂ [M+H]：1259.4582，实测值：1259.4610.

E部分-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺酰基)苯基)苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)丙酸

将上述D部分的产物(279mg，0.222mmol)溶解在脱气的TFA(30ml)中，和用Et₃SiH(0.424ml，2.66mmol)处理。在70℃下和在氮气氛围中加热该溶液1小时，和浓缩成油状物。将该油状物溶解在水(20ml)中和用醚(2×20ml)洗涤，用水(10ml)反萃取合并的醚洗涤物。用等体积的ACN稀释合并的水萃取物，和用Bio-Rad AG-3-X4A树脂的氢氧化物形式处理，将pH从4升高到6。通过过滤除去树脂，和冷冻干燥滤液，得到无色固体形式的标题化合物(220mg)。

MS：m/e 883.4 [M+H]，442.5 [M+2H]；

高分辨率 MS：计算值 C₄₀H₅₁N₈O₁₁S₂ [M+H]：833.3118，

实测值：833.3118.

F部分-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-((6-((1-氮杂-2-磺苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺酰基)苯基)苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)丙酸·三氟乙酸盐

在环境温度下和在氮气氛围中静置上述F部分的产物(15mg，0.0135mmol)、TEA(0.007ml)和2-(2-氮杂-2-((5-((2，5-二氧吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基)氨基)乙烯基)苯磺酸(9.0mg，0.0204mmol)的无水DMF(2.5ml)溶液达22小时。真空除去DMF，和将玻璃状固体溶解在20％ACN中，和通过制备型HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，使用0.1％在水中的TFA洗脱5分钟，接着用2.52％/分钟梯度为0-63％的含0.1％TFA的ACN以20ml/min的流速洗脱，进行纯化。收集在21.2分钟处洗脱出的主要产物峰和冷冻干燥，得到无色粉末形式的标题化合物(3.5mg，20％)。

MS：m/e 1186.7[M+H]；高分辨率 MS：计算值

C₅₃H₆₀N₁₁O₁₅S₃[M+H]：1186.3432，实测值：1186.3410.

实施例2

3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧甲基)环十二烷基)乙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺酰基)苯基)苯基)磺酰基)氨基)丙酸·双(三氟乙酸盐)

A部分-2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(((叔丁基)氧基羰基)甲基)环十二烷基)乙酸苯甲酯

在环境温度下和在氮气氛围中，搅拌(1，4，7，10-四氮杂-4，7-双(((叔丁基)氧基羰基)甲基)环十二烷基)乙酸叔丁酯(0.9222g，1.79mmol)、TEA(1.8ml)和溴乙酸苄酯(0.86ml，5.37mmol)的无水DMF(24ml)溶液24小时。真空除去DMF，和将所得油溶解在EtOAc(300ml)中。按序用水(2×50ml)和饱和氯化钠(50ml)洗涤该溶液、(硫酸镁)干燥并浓缩，得到无定形固体形式的标题化合物(1.26g)。MS：m/e663.5[M+H]。

B部分-2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(((叔丁基)氧基羰基)甲基)环十二烷基)乙酸

在60psi下，在溶于乙醇(15ml)的10％披钯碳(50mg)上氢解上述A部分的产物(165mg，0.25mmol)24小时。通过过滤助剂过滤除去催化剂并用乙醇洗涤。浓缩滤液得到无定形固体形式的标题化合物(134mg，94％)。MS：m/e573.5[M+H]。

C部分-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(((叔丁基)氧基羰基)甲基)环十二烷基)乙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺酰基)苯基)苯基)磺酰基)氨基)丙酸甲酯·五(三氟乙酸盐)

在70℃和在氮气氛围中，搅拌实施例1的C部分的产物(68mg，0.0534mmol)和Et₃SiH(0.051ml，0.32mmol)在脱气TFA(5.0ml)中的溶液1小时，和浓缩干燥。将所得琥珀色油状物溶解在无水DMF(2ml)中，和用TEA处理，直到pH试纸呈碱性。加入上述B部分的产物(46mg，0.080mmol)的无水DMF(1.0ml)溶液，接着加入HBTU(24mg，0.064mmol)，和在环境温度下和在氮气氛围中，搅拌溶液3小时。真空除去DMF，和将残渣溶解在50％ACN中，和通过制备型HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，使用2.1％/min梯度为0-63％的含0.1％TFA的ACN以20ml/min的流速洗脱，进行纯化。收集在23.8分钟处洗脱出的主要产物峰和冷冻干燥，得到无色粉末形式的标题化合物(16mg，15％)。MS：

m/e 1451.7[M+H]；高分辨率 MS：计算值

C₆₉H₁₀₃N₁₂O₁₈S₂[M+H]：1451.6954，实测值：1451.698.

D部分-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(((羧甲基)环十二烷基)乙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺酰基)苯基)苯基)磺酰基)氨基)丙酸·双(三氟乙酸)盐

将上述C部分的产物(16mg，0.0102mmol)溶解在无过氧化物的THF(1ml)、水(0.115ml)和3N氢氧化锂(0.075ml)的混合物中，和在环境温度与在氮气氛围中搅拌24小时。浓缩反应，得到油状固体。将该固体溶解在50％ACN中，和通过制备型HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，使用2.52％/min梯度为0-63％的含0.1％TFA的ACN以20ml/min的流速洗脱，进行纯化。收集在24.0分钟处洗脱出的主要产物峰和冷冻干燥，得到无色粉末(6.0mg)。将该固体溶解在脱气的TFA(2.0ml)和Et₃SiH(0.050ml)中，在70℃下和在氮气氛围中搅拌4.5小时，和浓缩干燥。将所得油状物溶解在25％ACN中，和通过制备型HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，使用1.5％/min梯度为0-45％的含0.1％TFA的ACN以20ml/min的流速洗脱，进行纯化。收集在19.0分钟处洗脱出的主要产物峰和冷冻干燥，得到无色粉末的标题化合物(2.0mg，17％)。MS：

m/e 1269.5[M+H]，635.5[M+2H]，424.3[M+3H]；High

高分辨率 MS：计算值 C₅₆H₇₇N₁₂O₁₈S₂[M+H]：1269.4920，

实测值：1269.4950.

实施例3

2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)丙酸·三氟乙酸盐

A部分-4-(3，5-二甲基苯氧基)丁酸乙酯

将金属钠(17.12g，0.744mmol)加入到无水乙醇(350ml)中，和搅拌直到溶解。加入3，5-二甲基苯酚，和在环境温度下搅拌溶液15分钟。加入4-溴乙酸乙酯(58.7ml，0.41mol)，和在环境温度下和在氮气氛围中搅拌溶液28小时。真空除去乙醇，和在水(1L)与EtOAc(500ml)之间分配油状固体。用额外的EtOAc(500ml)萃取含水层。按序用饱和碳酸氢钠(300ml)和饱和氯化钠(300ml)洗涤合并的EtOAc萃取物、(硫酸镁)干燥，并浓缩，得到琥珀色液体。通过15cm Vigreux柱真空分馏该液体，收集91-117℃/6mmHg的主要馏分，得到无色液体形式的标题化合物(77.77g，89％)。

¹H NMR(CDCl₃)：6.59(s，1H)，6.52(s，2H)，4.16(q，J-7.16Hz，2H)，3.98(t，J＝6.14Hz，2H)，2.49(t，J＝7.34Hz，2H)，2.28(s，6H)，2.11-2.07(m，2H)，1.26(t，J＝7.16Hz，3H)；

计算值 C₁₄H₂₀O₃：C，71.16；H，8.53，实测值：C.71.35；H，8.59.

B部分-4(3，5-二甲基苯氧基)丁酸

将上述A部分的产物(75.52g，0.320mol)和氢氧化钾颗粒(38.5g，0.584mol)溶解在无水乙醇(1.50L)中，和加热回流3小时。浓缩溶液，得到无色固体，将其溶解在水(2.0L)中，和用醚(2×750ml)洗涤。用浓盐酸(55ml)调节含水层到pH1，和将所得油状沉淀物萃取到EtOAc(2×500ml)中，按序用水(300ml)和饱和氯化钠洗涤合并的EtOAc萃取物、(硫酸镁)干燥，并浓缩，得到无色固体(64.13g)。从己烷(500ml)中重结晶，得到无色固体形式的标题化合物(59.51g，89％)。

MP：66-68.5℃；¹H NMR(CDCl₃)：11.70(bs，1H)，6.59(s，1H)，6.52(s，2H)，3.99(t，J＝6.06Hz，2H)，2.57(t，J＝7.29Hz，2H)，2.28(s，6H)，2.12-2.08(m，2H)；计算值C₁₂H₁₆O₃：C，69.21；H，7.74，实测值：C，69.23；H，7.40.

C部分-4-(4-(氯磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基)丁酸

将上述部分B中产物(20.8g，0.100mol)的三氯甲烷(100ml)溶液冷却到0℃，以及在快速搅拌下用氯磺酸(36ml，0.54mol)逐滴处理，同时保持反应温度在0℃。另外搅拌所得凝胶状混合物10分钟，和将其倾入到冰/水混合物(600ml)中。通过过滤收集所得固体沉淀，和用水(3×75ml)洗涤，并真空干燥，得到无色固体(12.52g)。

MP：114-115℃(伴随分解

)；¹H NMR(CDCl₃)：13.84(bs，1H)，6.50(s，2H)，3.91(t，J＝6.48Hz，2H)，2.48(s，6H)，2.32(t，J＝7.32Hz，2H)，1.89-1.84(m，2H)；IR(KBr cm^-1)：1705(s)，1370(s)，1175(s)；MS：m/e 305.1[M-H].

D部分-4-(4-(((2-((叔丁氧基)羰基氨基)-1-(甲氧基羰基)乙基)氨基)磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基)丁酸

将N-β-Boc-L-α，β-二氨基丙酸甲酯·盐酸(568mg，2.10mmol)和DIEA(0.73ml，4.2mmol)的DCM(5ml)溶液冷却到0℃，和少量地用上述C部分产物(656mg，2.10mmol)的DCM(20ml)悬浮液处理15分钟。在环境温度下和在氮气氛围中搅拌反应18小时。用DCM(100ml)稀释反应，和用水(3×75ml)洗涤。(硫酸镁)干燥有机相，和浓缩，得到粗产物(698mg)，通过制备型HPLC，在Vydac C-18柱(50×250mm)上，使用0.96％/min梯度为18-58.5％的含0.1％TFA的ACN以80ml/min的流速洗脱，纯化粗产物。收集在23.8分钟处洗脱出的主要产物馏分，将其调节到pH3，部分浓缩除去ACN，和用DCM(2×100ml)萃取。(硫酸镁)干燥DCM萃取物并浓缩，得到无色固体形式的标题化合物(297mg，29％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ6.61(s，2H)，5.66(d，J＝7.2Hz，1H)，4.90(s，1H)，4.03(bs，2H)，3.86(bs，1H)，3.59(s，3H)，3.49(bs，2H)，2.62(s，6H)，2.58-2.51(m，2H)，2.18-2.07(m，2H)，1.41(s，9H)；MS：m/e 489.4[M+H]；高分辨率 MS：计算值C₂₁H₃₃N₂O₉S [M+Na]：511.1726，实测值：511.1747；

计算值 C₂₁H₃₂N₂O₉S：C，51.62 ；H，6.61；N，5.74，实测值：C，51.47；H，6.27；N.5.48.

E部分-3-((叔丁氧基)羰基氨基)-2-(((2，6-二甲基-4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)苯基)磺酰基)氨基)丙酸甲酯

在环境温度下和在氮气氛围中，搅拌上述D部分的产物(233mg，0.477mmol)、实施例1的A部分产物(190mg，0.536mmol)、TEA(0.2ml，1.43mmol)和HBTU(226mg，0.701mmol)的无水DMF(8ml)溶液1小时。真空除去DMF，和将油状残渣溶解在EtOAc(50ml)中，并按序用0.1N盐酸(35ml)、水(35ml)和饱和氯化钠(35ml)洗涤、(硫酸镁)干燥并浓缩，得到黄色粘稠油状物形式的粗产物。在3×18cm硅胶柱(EtOAc/MeOH，95/5)上的闪蒸色谱法得到无色粘稠油状物形式的标题化合物(393mg，100％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.34-7.28(m，5H)，6.60(s，2H)，6.26(bs，1H)，5.67(bs，1H)，5.29(bs，1H)，5.08(s，2H)，4.88(bs，1H)，3.99(t，J＝6.1 Hz，2H)，3.88-3.84(m，1H)，3.62-3.40(m，17H)，3.37-3.26(m，4H)，2.62(s，6H)，2.32(t，J＝7.2 Hz，2H)，2.08(t，J＝6.3 Hz，2H)，1.79-1.70(m，4H)，1.41(s，9H)；MS：m/e 825.5[M+H]；高分辨率MS：计算值 C₃₉H₆₁N₄O₁₃S [M+H]：825.3955，实测值：825.3940.

F部分-3-氨基-2-(((2，6-二甲基-4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)苯基)磺酰基)氨基)丙酸甲酯

将上述E部分的产物(750mg，0.91mmol)溶解在4M盐酸/二噁烷(25ml)中，并在环境温度下搅拌1小时。用醚(500ml)稀释该溶液，和用新鲜的醚(2×250ml)研碎所得树胶状沉淀物。将该树胶状固体溶解在水(100ml)中，并用碳酸氢钠调节pH到9，从而导致油状沉淀形成。将该沉淀萃取到DCM(2×75ml)中。(硫酸镁)干燥DCM萃取物并浓缩，得到无色油状物形式的标题化合(386mg，56％)。MS：m/e725.5[M+H]。

G部分-2-(((2，6-二甲基-4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)苯基)磺酰基)氨基)-3-((1-甲基-4-氧-7-(((1-(三苯甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氢化喹啉基))羰基氨基)丙酸甲酯

在环境温度下搅拌1-甲基-4-氧-7-(((1-(三苯甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)氢化喹啉-3-羧酸(274mg，0.51mmol)、TEA(0.22ml，1.52mmol)和HBTU(192mg，0.51mmol)的无水DMF(3ml)溶液5分钟。加入上述F部分的产物(367mg，0.51mmol)的无水DMF(7ml)溶液，以及在环境温度下和在氮气氛围中搅拌所得溶液2小时。真空除去DMF，和将所得油状残渣溶解在EtOAc(150ml)中，按序用水(50ml)、饱和碳酸氢钠(25ml)和饱和氯化钠(25ml)洗涤EtOAc溶液、(硫酸镁)干燥并浓缩，得到黄色固体。通过闪蒸色谱，在硅胶柱上，使用EtOAc/MeOH的阶梯梯度(95/5，92.5/7.5)进行纯化，得到浅黄色固体形式的标题化合物(254mg，43％)。MS：m/e1247.7[M+H]，624.6[M+2H]。

H部分-2-(((2，6-二甲基-4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)苯基)磺酰基)氨基)-3-((1-甲基-4-氧-7-(((1-(三苯甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氢化喹啉基))羰基氨基)丙酸

将上述G部分的产物(60.0mg，0.048mmol)溶解在无过氧化物的THF(2.5ml)、水(0.37ml)和3N氢氧化锂(0.244ml)的混合物中，以及在环境温度下和在氮气氛围中搅拌30分钟。真空除去THF，和将所得混合物溶解在三氯甲烷(25ml)和水(20ml)中。用0.1N盐酸调节含水层pH到3，和彻底混合各层。用额外的三氯甲烷(2×20ml)萃取含水层。用饱和氯化钠(30ml)洗涤合并的三氯甲烷萃取物、(硫酸镁)干燥并浓缩，得到浅黄色固体形式的标题化合物(44.0mg，74％)。

MS：m/e 1233.7 [M+H]；高分辨率 MS：计算值 C₆₇H₇₇N₈O₁₃S [M+H]：1233.5330，实测值：1233.5330.

I部分-2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)丙酸

将上述H部分的产物(42.1mg，0.0341mmol)和Et₃SiH(0.033ml，0.205mmol)溶解在脱气的TFA(3.5ml)中，在70℃和氮气氛围下加热1小时，并浓缩，得到粘稠的琥珀色油状物。将该油状物溶解在水(20ml)中，并用乙醚(2×20ml)洗涤。用水(10ml)反萃取合并的醚洗涤液。用等体积的ACN稀释合并的水萃取物，和用Bio-RadAG-3-X4A树脂的氢氧化物形式处理，将pH从4升高到6。过滤除去树脂，和冷冻干燥滤液，得到无色固体形式的标题化合物(34mg)。

MS：m/e857.5[M+H]，429.4[M+2H]。

J部分-2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)丙酸·三氟乙酸盐

在环境温度下和在氮气氛围中，静置上述I部分的产物(30mg，0.035mmol)、DIEA(0.018ml，0.105mmol)和2-(2-氮杂-2-((5-((2，5-二氧吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸(18.5mg，0.042mmol)的无水DMF(1.5ml)溶液20小时。真空除去DMF，和将琥珀色油状物溶解在50％ACN中，和通过制备型HPLC，在Zorbax C-18 RX柱(21.2×250mm)上，使用1.5％/min梯度为0-45％的含0.1％TFA的ACN以20ml/min的流速洗脱，进行纯化。收集在21.0分钟处洗脱出的主要产物峰和冷冻干燥，得到无色粉末形式的标题化合物(8.9mg，20％)。MS：m/e1160.6[M+H]，581.0[M+2H]。

实施例4

3-((1-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸·三氟乙酸盐

A部分-1-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙基)-7-溴-4-氧氢化喹啉-3-羧酸乙酯

在60℃下和在氮气氛围中，搅拌7-溴-4-氧氢化喹啉-3-羧酸乙酯(6.28g，0.0212mol)、(叔丁氧基)-N-(3-溴丙基)甲酰胺(30.3g，0.127mol)和无水碳酸钾(12.5g，0.904mol)在无水DMF(200ml)中的混合物4小时，然后在环境温度下搅拌72小时。真空除去DMF，和将所得油状固体溶解在EtOAc(500ml)中。按序用水(500ml)、饱和碳酸氢钠(500ml)和饱和氯化钠(500ml)洗涤EtOAc溶液，(硫酸镁)干燥，并浓缩，得到红色油状物。将该油状物溶解在EtOAc(250ml)中并冷却，导致固体沉淀物生成。过滤收集该沉淀物，用冷的EtOAc洗涤并干燥，得到无色固体形式的标题化合物(6.25g，65％)。

MP：140-142℃；¹H NMR(CDCl₃)：8.49(s，1H)，8.39(d，J＝8.6Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.53(d，J＝8.6Hz，1H)，4.72(bs，1H)，4.39(q，J＝7.1Hz，2H)，4.20(t，J＝7.6Hz，2H)，3.28-3.24(m，2H)，2.10-2.06(m，2H)，1.46(s，9H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)；MS：m/e 455.2.[M+H]；

高分辨率 MS：计算值 C₂₀H₂₆BrN₂O₅ [M+H]：453.1025，实测值：453.1028.

B部分-1-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙基)-4-氧-7-乙烯基氢化喹啉-3-羧酸乙酯

在100℃的温度下，将上述A部分的产物(2.98g，6.60mmol)溶解在甲苯(50ml)中，和用四(三苯基膦)钯(O)(152mg，0.132mmol)处理。5分钟后用三丁基(乙烯基)锡(1.93ml，6.60mmol)处理该混合物，并在100℃下和在氮气氛围中进行搅拌4.5小时再在室温搅拌18小时。另外加入三丁基(乙烯基)锡(0.386ml)和四(三苯基膦)钯(O)(152mg)，和在100℃下再加热混合物17小时。真空除去甲苯，和用醚研碎所得固体残渣，得到浅绿色固体形式的标题化合物(1.67g，63％)。

MP：133-135℃；¹H NHR(CDCl₃)：8.52(d，J＝8.4Hz，1H)，8.51(s，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(s，1H)，6.88-6.82(m，1H)，5.97(d，J＝17.4Hz，1H)，5.51(d，J＝10.8Hz，1H)，4.75(bs，1H)，4.42(q，J＝7.2Hz，2H)，4.27(t，J＝7.8Hz，2H)，3.6-3.25(m，2H)，2.16-2.11(m，2H)，1.49(s，9H)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H)；MS：m/e 401.3 [M+H]；高分辨率 MS：计算值C₂₂H₂₉N₂O₅ [M+H]：401.2076，实测值：401.2075.

C部分-1-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙基)-7-甲酰基-4-氧氢化喹啉-3-羧酸乙酯

用四氧化锇(19.6mg，0.077mmol)的二噁烷(0.600ml)溶液处理上述B部分的产物(1.50g，3.75mmol)在二噁烷(119ml)和水(39ml)中的溶液，以及在环境温度下和在氮气氛围中搅拌5分钟。加入高碘酸钠(2.40g，11.2mmol)，和在环境温度下搅拌2小时。真空除去二噁烷，和将残渣溶解在DCM(500ml)中。按序用水(500ml)和饱和氯化钠(500ml)洗涤DCM溶液，(硫酸镁)干燥，并浓缩，得到桔黄色油状固体形式的标题化合物(1.52g，100％)。

¹H NMR(CDCl₃)：10.17(s，1H)，8.68(d，J＝8.2Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.01(s，1H)，7.88(d，J＝8.2Hz，1H)，4.82(bs，1H)，4.41-4.35(m，4H)，3.28(s，2H)，2.15-2.07(m，2H)，1.45(s，9H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)；MS：m/e 403.3[M+H]；

高分辨率 MS：计算值 C₂₁H₂₇N₂O₆ [M+H]：403.1870，实测值：403.1875.

D部分-1-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙基)-4-氧-7-(((1-(三苯甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)氢化喹啉-3-羧酸乙酯

在氮气氛围下，加热回流上述C部分的产物(544mg，1.35mmol)和1-(三苯甲基)咪唑-2-基胺(456mg，1.35mmol)在甲苯(60m1)中的溶液5小时，同时除去水。冷却该溶液，用Na(OAc)₃BH(1.14g，5.38mmol)处理，并在环境温度下搅拌18小时。用EtOAc(400ml)稀释混合物，按序用水(500ml)和饱和氯化钠(500ml)洗涤，(硫酸镁)干燥，并浓缩，得到桔黄色固体。将该固体溶解在50％ACN中，和通过制备型HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，使用0.60％/min梯度为18-52％的含0.1％TFA的ACN以49ml/min的流速洗脱，进行纯化。收集在30.8分钟处洗脱出的主要产物峰和冷冻干燥，得到浅黄色固体形式的标题化合物(407mg，60％)。MS：m/e712.4[M+H]；高分辨率 MS：计算值C₄₃H₄₆N₅O₅[M+H]712.3499，实测值712.3485。

E部分-1-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙基)-4-氧-7-(((1-(三苯甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)氢化喹啉-3-羧酸

在环境温度下和在氮气氛围中，搅拌上述D部分的产物(997mg，1.40mmol)、水(7.3ml)、3N氢氧化锂(3.5ml)和THF(50ml)的混合物3小时。真空除去THF，和将所得混合物溶解在三氯甲烷(500ml)和水(100ml)中。用1.0N盐酸调节含水层的pH到3，和彻底混合各层.按序用水(500ml)和饱和氯化钠(500ml)洗涤有机层，(硫酸镁)干燥并浓缩，得到浅黄色固体形式的标题化合物(998mg)。MP：153-160℃；¹H NMR(CDCl₃)：δ14.83(s，1H)，8.76(s，1H)，8.68(s，1H)，8.24(d，J＝6Hz，1H)，7.49-7.35(m，9H)，7.12-7.10(m，6H)，6.82(s，1H)，6.52(s，1H)，6.24(d，J＝6Hz，1H)，5.75(bs，1H)，4.87-4.83(m，2H)，4.77(bs，1H)，4.51(t，J＝9Hz，2H)，3.38(s，2H)，2.23(s，2H)，1.42(s，9H)；MS：m/e 684.3[M+H]；高分辨率 MS：计算值 C₄₁H₄₂N₅O₅ [M+H]：684.3186，实测值：684.3181.

F部分-3-((1-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙基)-4-氧-7-(((1-(三苯甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氢化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸甲酯

在环境温度下，搅拌上述E部分的产物(300mg，0.437mmol)、TEA(0.243ml，1.75mmol)和HTBU(230mg，0.606mmol)在无水DMF(4ml)中的溶液5分钟。加入3-氨基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸甲酯·盐酸(184mg，0.637mmol)在无水DMF(3ml)中的溶液，以及在环境温度下和在氮气氛围中搅拌该溶液2小时。用EtOAc(200ml)稀释该溶液，和按序用水(2×50ml)、饱和碳酸氢钠(50ml)和饱和氯化钠(50ml)洗涤、(硫酸镁)干燥，并浓缩，得到粘稠的琥珀色油状物。在2.5×24cm的硅胶柱上，使用EtOAc/MeOH阶梯梯度(98/2，95/5，75/25)的闪蒸色谱法，得到浅黄色油状物形式的标题化合物(330mg，78％)。MS：

m/e 966.6 [M+H]；高分辨率 MS：计算值

C₅₄H₆₀N₇O₈S[M+H]：966.4224，实测值：966.4224.

G部分-3-((1-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙基)-4-氧-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氢化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸

在环境温度下，将上述F部分的产物(51mg，0.052mmol)、水(0.27ml)和3N氢氧化锂(0.13ml)的甲醇(2ml)溶液静置3.5小时，并真空浓缩。将所得固体溶解在水(10ml)中，并用1.0N盐酸调节到pH3。。用DCM(2×30ml)萃取含水混合物。用饱和氯化钠(30ml)洗涤合并的DCM萃取物，(硫酸镁)干燥并浓缩，得到无色固体形式的标题化合物(72mg)。

MS：m/e952.5[M+H]；高分辨率MS：计算值C₅₃H₅₈N₇O₈S[M+H]952.4067，实测值952.4056。

H部分-3-((1-(3-氨基丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸·双(三氟乙酸)盐

将上述I部分的产物(0.052mmol)和Et₃SiH(0.042ml，0.26mmol)溶解在脱气的TFA(2ml)中，在70℃下加热2.5小时并浓缩，得到琥珀色油状物。将该油状物溶解在水(25ml)中，并用醚(2×15ml)洗涤。用水(15ml)反萃取合并的醚洗涤液。冷冻干燥合并的水萃取物，得到无色粉末形式的标题化合物(34mg，78％)。MS：

m/e 610.4 [M+H]；高分辨率 MS：计算值C₂₉H₃₆N₇O₆S [M+H]：610.2448，实测值：610.2462.

I部分-3-((1-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸·三氟乙酸盐

在环境温度下和在氮气氛围中，将上述H部分的产物(13.7mg，0.0163mmol)、TEA(0.015ml，0.108mmol)和2-(2-氮杂-2-((5-((2，5-二氧吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基)氨基)乙烯基)苯磺酸(8.2mg，0.0186mmol)在无水DMF(2.0ml)中的溶液静置24小时，减压除去DMF，和将琥珀色油状物溶解在50％ACN中，和通过制备型HPLC，在Vvdac C-18柱(22×250mm)上，使用0.1％在水中的TFA洗脱5分钟，接着用2.52％/min梯度为0-63％的含0.1％TFA的ACN以20ml/min的流速洗脱，进行纯化。收集在21.4分钟处洗脱出的主要产物峰和冷冻干燥，得到无色粉末形式的标题化合物(12.5mg，75％)。MS：m/e913.3[M+H]；高分辨率MS：计算值C₄₂H₄₅N₁₀O₁₀S₂[M+H]913.2671，实测值913.2751。

实施例5

3-((1-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)丙基)-7-(((1-羟基咪唑-2-基)氨基)甲基)-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸·三氟乙酸盐

A部分-3-((1-(3-氨基丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸甲酯·双(三氟乙酸)盐

在70℃下加热1小时实施例4的F部分的产物(120mg，0.124mmol)和Et₃SiH(0.99ml，6.20mmol)在TFA(10ml)中的溶液，并浓缩，得到琥珀色油状物。将该油状物溶解在水(50ml)中，并用醚(2×30ml)洗涤。用水(20ml)反萃取合并的醚洗涤液。冷冻干燥合并的水萃取物，得到无色粉末形式的标题化合物(105mg，100％)。

MS：m/e 624.4 [M+H]；高分辨率 MS：计算值C₃₀H₃₈N₇O₆S [M+H]：624.2604，实测值：624.2608.

B部分-3-((1-(3-氨基丙基)-7-(((1-羟基咪唑-2-基)氨基)甲基)-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸·三氟乙酸盐

在环境温度下，静置1小时上述A部分的产物(105mg，0.126mmol)、水(3.0ml)和3N氢氧化锂(1.82ml)在含过氧化物的THF(4ml)中的混合物，并真空浓缩。将所得固体溶解在水(10ml)中，并用1.0N盐酸调节到pH5。过滤除去不溶杂质，和冷冻干燥滤液，得到无色固体。将该固体溶解在水中，和通过制备型HPLC，在VvdacC-18柱(22×250mm)上，使用0.1％在水中的TFA洗脱5分钟，接着用2.52％/min梯度为0-63％的含0.1％TFA的ACN以20ml/min的流速洗脱，进行纯化。收集在19.5分钟处洗脱出的主要产物峰和冷冻干燥，得到无色粉末形式的标题化合物(10.0mg，11％)。MS：m/e314.0[M+2H]。

C部分-3-((1-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)丙基)-7-(((1-羟基咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸·三氟乙酸盐

在环境温度下和在氮气氛围中，将上述B部分的产物(10.0mg，0.0135mmol)、TEA(0.018ml，0.129mmol)和2-(2-氮杂-2-((5-((2，5-二氧吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸(7.2mg，0.0163mmol)在无水DMF(4ml)中的溶液静置20小时，真空除去DMF，和将琥珀色油状物溶解在30％ACN中，和通过制备型HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，使用0.1％在水中的TFA洗脱5分钟，接着用2.52％/min梯度为0-63％的含0.1％TFA的ACN以20ml/min的流速洗脱，进行纯化。收集在21.5分钟处洗脱出的主要产物峰和冷冻干燥，得到无色粉末形式的标题化合物(3.5mg，25％)。

MS：m/e 929.4[M+H]；

高分辨率 MS：计算值 C₄₂H₄₅N₁₀O₁₁S₂[M+H]：929.2710，实测值：929.2698.

实施例6

3((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙酰基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸·三氟乙酸盐

A部分-3-(N-(3-(2-(2-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙酸

在环境温度下和在氮气氛围中，搅拌4小时N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)(叔丁氧基)甲酰胺(如D.S.Wilbur等在Bioconjugate Chem.1998，9，322-330中所述)(2.00g，6.24mmol)、TEA(1.0ml，7.49mmol)和琥珀酸酐(624mg，6.24mmol)在无水DMF(5ml)中的溶液。减压除去DMF，得到浅黄色油状物形式的标题化合物(2.80g)。MS：m/e839.5[2M-H]，419.4[M-H]。

B部分-3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙酰基氨基)丙基)-4-氧-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氢化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸甲酯

在环境温度下，将上述实施例4的F部分中的产物(46.1mg，0.477mmol)在50％TFA/DCM(2.0ml)中溶解15分钟，并浓缩，得到黄色油状物。将该油状物溶解在无水DMF(1.0ml)中，并用TEA使得pH试纸呈碱性。在另外的烧瓶中，将上述A部分的产物(26.1mg，0.062mmol)、TEA(0.014ml，0.099mmol)和HTBU(27.7mg，0.074mmol)溶解在无水DMF(1.0ml)中。使所得溶液反应5分钟，和将其与来自TFA脱保护反应的DMF溶液合并。在环境温度下和在氮气氛围中，将合并的溶液静置20分钟，并真空浓缩。将所得油状物溶解在50％ACN中，和通过制备型HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，使用1.8％/min梯度为18-72％的含0.1％TFA的ACN以20ml/min的流速洗脱，进行纯化。收集在26.8分钟处洗脱出的主要产物峰和冷冻干燥，得到无色粉末形式的标题化合物(44.5mg，68％)。

MS：m/e 1268.6[M+H]；

高分辨率 MS：计算值 C₆₈H₈₆N₉O₁₃S[M+H]：1268.6065，实测值：1268.6070.

C部分-3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙酰基氨基)丙基)-4-氧-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氢化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸

在环境温度下，静置8.5小时上述B部分的产物(31.1mg，0.0227mmol)、3N氢氧化锂(0.091ml)和水(0.117ml)在甲醇(1.30ml)中的溶液，真空除去甲醇，和用水(30ml)稀释含水混合物，并用1.0N盐酸调节到pH4。用DCM(2×50ml)萃取所得的含水混合物。用饱和的氯化钠(50ml)洗涤合并的DCM萃取物，(硫酸镁)干燥并浓缩，得到无色固体形式的标题化合物(24.6mg，86％)。

D部分-3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙酰基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧-(3-氢化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸·双(三氟乙酸)盐

在70℃下和在氮气氛围中，加热上述C部分的产物(24.6mg，0.0194mmol)和Et₃SiH(0.016ml，0.097mmol)的TFA(2.0ml)溶液，并浓缩，得到黄色固体。将该固体溶解在水(50ml)中，并用醚(2×25ml)洗涤。冷冻干燥含水层，得到浅黄色固体形式的标题化合物(20.7mg，93％)。MS：m/e912.5[M+H]。

E部分-3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙酰基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸·三氟乙酸盐

在环境温度下和在氮气氛围中，将上述D部分的产物(15.5mg，0.0136mmol)、TEA(0.010ml，0.0746mmol)和2-(2-氮杂-2((5-((2，5-二氧吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基)氨基)乙烯基)苯磺酸(8.0mg，0.0182mmol)在无水DMF(2.0ml)中的溶液静置24小时，真空除去DMF，和将所得黄色油状物溶解在50％ACN中，和通过制备型HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，使用0.1％在水中的TFA洗脱5分钟，接着用2.52％/min梯度为0-63％的含0.1％TFA的ACN以20ml/min的流速洗脱，进行纯化。收集在21.7分钟处洗脱出的主要产物峰和冷冻干燥，得到无色粉末形式的标题化合物(7.2mg，40％)。

MS：m/e 1215.5 [M+H]；高分辨率 MS：计算值C₅₆H₇₁N₁₂O₁₅S₂ [M+H]：1215.4603，实测值：1215.4580.

实施例7

2-(2-氮杂-2-(5-(N-(1，3-双(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)乙基)氨基甲酰基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧氢化喹啉基)丙基)氨基甲酰基)丙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸·双(三氟乙酸)盐

A部分-N，N′-双(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基甲氧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)乙基)氨基甲酰基)-4-氧-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)氢化喹啉基)丙基)氨基甲酰基)丙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基-2-((叔丁氧基)羰基氨基)戊烷-1，5-二酰胺

在环境温度下使实施例6的B部分的产物(50.5mg，0.0398mmol)在50/50TFA/DCM(2ml)中的溶液反应20分钟，并浓缩成粘稠的油状物。将该油状物溶解在无水DMF中，并用TEA，使其对pH试纸呈碱性。用Boc-L-Glu-OH(4.5mg，0.0181mmol)和HBTU(16.6mg，0.0438mmol)处理该溶液，并在环境温度下静置2小时。真空除去DMF，和将所得油状物溶解在60％ACN中，和通过制备型HPLC，在Vvdac C-18柱(22×250mm)上，使用1.8％/min梯度为18-72％的含0.1％TFA的ACN以20ml/min的流速洗脱，进行纯化。收集在21.5分钟处洗脱出的主要产物峰和冷冻干燥，得到无色粉末形式的标题化合物(38.8mg，84％)。

MS：m/e 2306.5[M+H-Tr]，2064.4 [M+H-2Tr]，1275.0[M+2H]；高分辨率MS：计算值 C₁₁₇H₁₅₄N₁₉OS₂ [M+H-Tr]：2305.0753，实测值：2305.0770.

B部分-2-氨基-N，N′-双(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)乙基)氨基甲酰基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧氢化喹啉基)丙基)氨基甲酰基)丙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)戊烷-1，5-二酰胺·三(三氟乙酸盐)

在环境温度下，搅拌18小时上述A部分的产物(38.8mg，0.0152mmol)、3N氢氧化锂(0.075ml)和水(0.156ml)在甲醇(2.0ml)中的溶液，真空除去甲醇，和用水(50ml)稀释含水混合物，并用0.5N盐酸调节到pH3。用DCM(2×50ml)萃取该混合物。用饱和的氯化钠(50ml)洗涤合并的DCM萃取物，(硫酸镁)干燥并浓缩，得到无色固体，将该固体与Et₃SiH(0.031ml，0.178mol)一起溶解在TFA(3.0ml)中，在70℃下和在氮气氛围中加热11小时，并浓缩，得到黄色油状物。将该油状物溶解在水(25ml)中和用醚(2×25ml)洗涤。冷冻干燥该含水溶液，得到浅黄色固体。将该固体溶解在水中，和通过制备型HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，使用0.1％在水中的TFA洗脱5分钟，接着用2.52％/min梯度为0-63％的含0.1％TFA的ACN以20ml/min的流速洗脱，进行纯化。收集在22.4分钟处洗脱出的主要产物峰和冷冻干燥，得到无色粉末形式的标题化合物(5.1mg，18％)。

MS：m/e968.2[M+2H]，646.0[M+3H]。

C部分-2-(2-氮杂-2-(5-(N-(1，3-双(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)乙基)氨基甲酰基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧氢化喹啉基)丙基)氨基甲酰基)丙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸·双(三氟乙酸盐)

在环境温度下和在氮气氛围中，将上述B部分的产物(5.1mg，0.00224mmol)、TEA(0.002ml，0.0115mmol)和2-(2-氮杂-2-((5-((2，5-二氧吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基)氨基)乙烯基)苯磺酸(1.2mg，0.00272mmol)在无水DMF(2.0ml)中的溶液静置72小时，真空除去DMF，和将所得油状物溶解在50％ACN中，和通过制备型HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，使用0.1％在水中的TFA洗脱5分钟，接着用2.52％/min梯度为0-63％的含0.1％TFA的ACN以20ml/min的流速洗脱，进行纯化。收集在23.5分钟处洗脱出的主要产物峰和冷冻干燥，得到无色粉末形式的标题化合物(0.5mg，9.0％)。

MS：m/e 1120.0[M+2H]；

高分辨率 MS：计算值 C₁₀₄H₁₃₇N₂₂O₂₈S₃[M+]：2237.9055，实测值：2237.9120.

实施例8

3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(N-(L-Asp-L-Asp)3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙酰基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸·双

(三氟乙酸盐)的DOTA缀合物

A部分-羧苄基氧基-L-Asp(O-叔丁基)-L-Asp(O-叔丁基)-OMe

在环境温度下搅拌18小时Cbz-Asp(O-叔丁基)-OH(1.54g，4.76mmol)、H-Asp(O-叔丁基)-Ome·HCl(1.14g，4.76mmol)、DIEA(1.85ml，10.5mmol)和HBTU(1.99g，5.24mmol)在DMF(20ml)中的溶液。加入水(100ml)和EtOAc(50ml)，和发生层分离。用EtOAc(2×50ml)萃取水层，按序用水(50ml)、10％硫酸氢钾(2×50ml)和10％碳酸氢钠(50ml)洗涤合并的EtOAc萃取物，(硫酸镁)干燥有机相并浓缩，得到油状固体。用醚研碎该材料，得到无色固体形式的标题化合物(2.14g，89％)。MS：m/e1017.6[M+2H]，509.4[M+H]。

B部分-羧苄基氧基-L-Asp(O-叔丁基)-L-Asp(O-叔丁基)-OH

在环境温度下搅拌28小时上述A部分的产物(200mg，0.393mmol)、氢氧化锂(38mg，0.865mmol)、水(40ml)和THF(200ml)的混合物，和浓缩除去THF。用额外的水(20ml)稀释该含水混合物和用EtOAc(20ml)洗涤。用1.0N盐酸调节含水相到pH4并用EtOAc(20ml)萃取。用饱和氯化钠(15ml)洗涤EtOAc萃取物，(硫酸镁)干燥并浓缩，得到无色固体，将该固体溶解在60％ACN中，和通过制备型HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，使用2.4％/min梯度为18-90％的含0.1％TFA的ACN以20ml/min的流速洗脱，进行纯化。收集在19.0分钟处洗脱出的主要产物峰和冷冻干燥，得到无色粉末形式的标题化合物(95mg，49％)。

C部分-3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(N-(苄氧基羰基-L-Asp(O-叔丁基)-L-Asp(O-叔丁基))3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙酰基氨基)丙基)-4-氧-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氢化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸甲酯

在环境温度下，静置45分钟在TFA(1.5ml)中的实施例6的B部分的产物(44.0mg，0.0894mmol)，和浓缩成黄色油状物。将该油状物溶解在无水DMF(2.0ml)中，和用TEA使对pH试纸呈碱性。在另外的烧瓶中，将上述B部分的产物(69.3mg，0.0547mmol)溶解在无水DMF(2.0ml)中，和通过用TEA(0.015ml，0.104mmol)与HBTU(32.6mg，0.0859mmol)处理使之预活化。10分钟后将该溶液加入到来自TFA脱保护反应的DMF溶液中，和在环境温度下搅拌合并的溶液30分钟。真空除去DMF，和将所得油状物溶解在60％ACN中，和通过制备型HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，使用1.54％/min梯度为18-72％的含0.1％TFA的ACN以20ml/min的流速洗脱，进行纯化。主要产物峰于29.9分钟流出，用饱和NaHCO₃溶液调至pH8，并浓缩以除去ACN。用EtOAc(2×40ml)萃取残留的含水混合物。用饱和氯化钠(40ml)洗涤合并的EtOAc萃取物，(硫酸镁)干燥并浓缩，得到无色固体形式的标题化合物(56.4mg，63％)。

MS：m/e 1644.8[M+H]；

高分辨率 MS：计算值 C₈₇H₁₁₀N₁₁O₁₉S [M+H]：1644.7700，实测值：1644.771.

D部分-3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(N-(L-Asp(O-叔丁基)-L-Asp(O-叔丁基))3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙酰基氨基)丙基)-4-氧-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氢化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸甲酯

在40psi下，在溶于甲醇(15ml)的10％披钯碳(25mg)上氢解上述E部分的产物(55.0mg，0.0335mmol)3.5小时。通过过滤助剂过滤除去催化剂并浓缩，得到浅黄色油状物形式的标题化合物(41.8mg，83％)。

MS：m/e1510.8[M+H]。

E部分-3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(N-(L-Asp(O-叔丁基)-L-Asp(O-叔丁基))3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙酰基氨基)丙基)-4-氧-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氢化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸甲酯的DOTA-三丁酯缀

合物

在环境温度下和在氮气氛围中，静置20小时上述D部分的产物(41.8mg，0.0277mmol)、实施例2的B部分的产物(39.9mg，0.0436mmol)、TEA(0.023ml，0.166mmol)和HBTU(15.6mg，0.0411mmol)在无水DMF(3.0ml)中的溶液。真空除去DMF，和将所得油状物溶解在60％ACN中，和通过制备型HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，使用2.4％/min梯度为18-90％的含0.1％TFA的ACN以20ml/min的流速洗脱，进行纯化。收集在21.2分钟处洗脱出的主要产物峰和冷冻干燥，得到无色粉末形式的标题化合物(24.8mg，43％)。

MS：m/e 2066.3[M+H]，1033.6

[M+2H]；高分辨率 MS：计算值 C₁₀₇H₁₅₄N₁₅O₂₄S

[M+H]：2065.1011，实测值：2065.1030.

F部分-3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(N-(L-Asp-L-Asp)3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙酰基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙

酸·双(三氟乙酸盐)的DOTA缀合物

在环境温度下搅拌3小时上述G部分(18.8mg，0.0091mmol)、水(0.150ml)、3N氢氧化锂(0.015ml)和无过氧化物的THF(1.5ml)的混合物。真空除去THF，和用水(40ml)稀释含水混合物，并用0.1N盐酸调节到pH7。用DCM(2×30ml)萃取该混合物，和浓缩合并的萃取物，得到黄色油状物。将该油状物与Et₃SiH(0.030ml，0.184mmol)一起溶解在TFA(1.0ml)中，并在40℃下和在氮气氛围中加热48小时。浓缩该溶液，和将所得油状物溶解在水中，和通过制备型HPLC，在VydacC-18柱(22×250mm)上，使用0.1％在水中的TFA洗脱5分钟，接着用2.52％/min梯度为0-63％的含0.1％TFA的ACN以20ml/min的流速洗脱，进行纯化。收集在19.9分钟处洗脱出的主要产物峰和冷冻干燥，得到无色粉末形式的标题化合物(1.5mg，9.4％)。MS：m/e1528.9[M+2H]，765.1[M+2H]，510.7[M+3H]。

实施例9

DOTA/2-氨基-N，N′-双(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)乙基)氨基甲酰基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧氢化喹啉基)丙基)氨基甲酰基)丙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)戊烷-1，5-二酰胺·三(三氟乙酸盐)的缀合物

A部分-DOTA-三叔丁酯/2-氨基-N，N′-双(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)乙基)氨基甲酰基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧氢化喹啉基)丙基)氨基甲酰基)丙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)戊烷-1，5-二酰胺·六(三氟乙酸)盐的缀合物

在环境温度下和在氮气中，搅拌15分钟实施例2的B部分的产物、HBTU和DIEA在无水DMF中的溶液，和用实施例7的B部分的产物进行处理。另外搅拌所得溶液18小时和真空除去DMF。通过制备型HPLC，在C-18柱上，使用水:ACN:0.1％TFA的梯度纯化所得残渣，冷冻干燥产品馏分，得到标题化合物。

B部分-DOTA/2-氨基-N，N′-双(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)乙基)氨基甲酰基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧氢化喹啉基)丙基)氨基甲酰基)丙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)戊烷-1，5-二酰胺·三(三氟乙酸)盐的缀合物

将上述B部分的产物溶解在脱气的TFA中，用三乙基硅烷进行处理，和在50℃与氮气氛围中加热1小时。真空浓缩该溶液，和通过制备型HPLC，在C-18柱上，使用水:ACN:0.1％TFA的梯度纯化所得残渣，冷冻干燥产品馏分，得到标题化合物。

实施例10

DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-3-磺丙基(sulfopropyl))丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)丙酸·三氟乙酸盐的缀合物(conjugate)

A部分-2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-磺丙基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)丙酸

将实施例3的I部分的产物溶解在无水DMF中，并用Boc-磺基丙氨酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯(如Liebigs Ann.Chem.1979，776-783中所述)和DIEA进行处理。在环境温度和氮气中搅拌该溶液18小时，和真空除去DMF。通过制备型HPLC，在C-18柱上，使用水:ACN:0.1％TFA的梯度纯化所得残渣，冷冻干燥产品馏分，得到标题化合物。

B部分-DOTA-三丁酯/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-3-磺丙基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)丙酸·四(三氟乙酸)盐的缀合物

将上述A部分的产物溶解在脱气的TFA中，和在环境温度下搅拌15分钟。真空浓缩该溶液，和将所得残渣溶解在50％ACN中，并冷冻干燥以除去最后痕量的TFA。

在另外的烧瓶中，用HBTU处理实施例2的B部分的产物和DIEA在无水DMF中的溶液，并在环境温度和氮气中反应15分钟。将上述脱保护的产物加入到该溶液中，和在环境温度与氮气中持续搅拌18小时。真空除去DMF，和通过制备型HPLC，在C-18柱上，使用水:ACN:0.1％TFA的梯度纯化所得残渣，冷冻干燥产品馏分，得到标题化合物。

C部分-DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-3-磺丙基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)丙酸·三氟乙酸盐的缀合物

将上述B部分的产物和Et₃SiH溶解在脱气的TFA中，和在50℃与氮气中加热1小时。浓缩该溶液，和通过制备型HPLC，在C-18柱上，使用水:ACN:0.1％TFA的梯度纯化所得残渣，冷冻干燥产品馏分，得到标题化合物。

实施例11

DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-3-(4-(膦酰氧基)苯基)丙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)丙酸·三氟乙酸盐的缀合物

通过用Boc-Tyr(PO₃H₂)-Osu替代Boc-Cys(O₃H)-OSu，与实施例10中所述相同的步骤制备标题化合物。

实施例12

DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-3-(4-(磺氧基(sulfooxy))苯基)丙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)丙酸·三氟乙酸盐的缀合物

通过用Boc-Tyr(SO₃H)-Osu替代Boc-Cys(O₃H)-OSu，与实施例10中所述相同的步骤制备标题化合物。

实施例13

DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-4-(N-(乙基-3，6-O-二磺基-β-D-半乳吡喃糖基)氨基甲酰基)丁酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)丙酸的缀合物

A部分-制备Boc-Glu(氨乙基)-3，6-O-二磺基-β-D-半乳吡喃糖基)-OSu

在环境温度下和在氮气氛围中，搅拌18小时Boc-Glu-OMe、氨乙基-3，6-O-二磺基-β-D-半乳吡喃糖苷(如Tet.Lett.1997，53，11937-11952中所述)、DIEA和HBTU在无水DMF中的溶液。真空除去DMF，和使用含水氢氧化钠水解所得残渣。调节反应溶液到pH7，和通过制备型离子交换色谱法，使用如DEAE纤维素的树脂与Et₃NH₂CO₃梯度进行纯化。用阳离子交换树脂的钠盐形式处理产品馏分，得到钠盐形式的中间体羧酸。

将上述化合物、N-羟基琥珀酰亚胺和DCC溶解在无水DMF中，和环境温度与氮气中搅拌18小时。真空除去DMF，和使用上述的制备型离子交换色谱法，纯化所得残渣，得到三乙铵盐形式的标题化合物。

B部分-DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-4-(N-(乙基-3，6-O-二磺基-β-D-半乳吡喃糖基)氨基甲酰基)丁酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)丙酸的缀合物

通过用Boc-Glu(氨乙基-3，6-O-二磺基-β-D半乳吡喃糖基)-Osu替代Boc-Cys(O₃H)-OSu)，与实施例10中所述相同的步骤制备标题化合物。

实施例14

DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-4-(N-(6-脱氧-β-环糊精基)氨基甲酰基)丁酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)丙酸·双(三氟乙酸)盐的缀合物

A部分-制备Boc-Glu(6-氨基-6-脱氧-β-环糊精基)-OMe

在环境温度下和在氮气中，搅拌18小时Boc-Glu-OMe、6-氨基-6-脱氧-β-环糊精基(如J.Org.Chem.1996，61，903-908中所述)、DIEA和HBTU在无水DMF中的溶液。真空除去DMF，和通过制备型HPLC，在C-18柱上，使用水:ACN:0.1％TFA的梯度纯化所得残渣，冷冻干燥产品馏分，得到标题化合物。

B部分-制备Boc-Glu(6-氨基-6-脱氧-β-环糊精基)-OSu

在环境温度下和在氮气中，通过在氢氧化锂、THF和水的混合物中搅拌而水解4小时上述A部分的产物。真空除去THF，和用水稀释所得混合物，并用0.1N盐酸调节到pH3。用EtOAc萃取该混合物，和(硫酸镁)干燥合并的萃取物并浓缩。将所得材料与N-羟基琥珀酰亚胺和DCC一起溶解在无水DMF中，并在环境温度下和在氮气氛围中搅拌18小时。真空除去DMF，和通过制备型HPLC，在C-18柱上，使用水:ACN:0.1％TFA的梯度纯化所得残渣，冷冻干燥产品馏分，得到标题化合物。

C部分-DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-4-(N-(6-脱氧-β-环糊精基)氨基甲酰基)丁酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)丙酸·双(三氟乙酸)盐的缀合物

通过用Boc-Glu(6-氨基-6-脱氧-β-环糊精基)-OSu替代Boc-Cys(O₃H)-OSu)，与实施例10中所述相同的步骤制备标题化合物。

实施例15

DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-4-(N-(ω-甲氧基聚乙二醇(5000)氧基乙基)氨基甲酰基)丁酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-(咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)丙酸·双(三氟乙酸)盐的缀合物

A部分-制备Boc-Glu(氨基-ω-甲氧基聚乙二醇)-OMe

在环境温度下和在氮气中，搅拌18小时Boc-Glu-OMe、氨基-ω-甲氧基聚乙二醇(Mw＝5000)、DIEA和HBTU在无水DMF中的溶液。真空除去DMF，和通过制备型HPLC，在C-18柱上，使用水:ACN:0.1％TFA的梯度纯化所得残渣，冷冻干燥产品馏分，得到标题化合物。

B部分-制备Boc-Glu(氨基-ω-甲氧基聚乙二醇)-OSu

在环境温度下和在氮气中，通过在氢氧化锂、THF和水的混合物中搅拌而水解4小时上述A部分的产物。真空除去THF，和用0.1N盐酸调节所得溶液到pH7。使用Sephadex PD-10脱盐柱，使溶液脱盐，和冷冻干燥产物洗脱液。将所得材料与N-羟基琥珀酰亚胺和DCC一起溶解在无水DMF中，并在环境温度下和在氮气氛围中搅拌18小时。真空除去DMF，和通过制备型HPLC，在C-18柱上，使用水:ACN:0.1％TFA的梯度纯化所得残渣，冷冻干燥产品馏分，得到标题化合物。

C部分-DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-4-(N-(ω-甲氧基聚乙二醇(5000)氧基乙基)氨基甲酰基)丁酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)丙酸·双(三氟乙酸)盐的缀合物

通过用Boc-Glu(氨基-ω-甲氧基聚乙二醇)-OSu替代Boc-Cys(O₃H)-OSu)，与实施例10中所述相同的步骤制备标题化合物。

实施例16

2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧甲基)环十二烷基乙酰基氨基)-6-氨基己酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-(咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)丙酸·双(三氟乙酸)盐

通过用Boc-Lys(Cbz)-OSu替代Boc-Cys(O₃H)-OSu)，与实施例10中所述相同的步骤制备标题化合物。

实施例17

2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧甲基)环十二烷基乙酰基氨基)-6-(2-(双(膦酰基甲基)氨基)乙酰基氨基)己酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)丙酸的缀合物

在环境温度下和在氮气中，搅拌15分钟双(膦酰基甲基)甘氨酸、DIEA和HBTU在无水DMF中的溶液，并用实施例16的产物进行处理。持续搅拌18小时和真空除去DMF，和通过离子交换色谱法纯化所得残渣。

实施例18

2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(2-((2-((2-(双(羧甲基)氨基)乙基)(羧甲基)氨基)乙基)(羧甲基)氨基)乙酰基氨基)-3-磺丙基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)丙酸

将实施例10的A部分的产物溶解在脱气的TFA中，和在环境温度下搅拌15分钟。真空浓缩该溶液，和将所得残渣溶解在50％ACN中，并冷冻干燥以除去最后痕量的TFA。将该材料与DIEA和二亚乙基三胺五乙酸二酐一起溶解在无水DMF中，在环境温度下和在氮气氛围中搅拌18小时所得溶液。真空除去DMF，和通过制备型HPLC，在C-18柱上，使用水:ACN:0.1％TFA的梯度纯化所得残渣，冷冻干燥产品馏分，得到标题化合物。

下述步骤描述了分子式^99mTc(VnA)(N-三(羟甲基)甲基甘氨酸)(膦)的本发明放射性药物的合成，其中(VnA)代表通过二氮烯基(diazenido)(-N＝N-)或hydrazido(＝N-NH)部分连接到Tc上的本发明玻璃粘连蛋白受体拮抗化合物。二氮烯基或hydrazido部分来自于以游离肼形式或以腙形式受到保护的肼基烟酰胺基与Tc-99m的反应。在Tc配位层中的其它两个配体是N-三(羟甲基)甲基甘氨酸和膦。

实施例19-23

合成络合物[^99mIc(HYNIC-VnA)(N-三(羟甲基)甲基甘氨酸)(TPPTS)]

向含有4.84mgTPPTS、6.3mg N-三(羟甲基)甲基甘氨酸、40mg甘露糖醇、pH4.8的琥珀酸缓冲液和0.1％Pluronic F-64表面活性剂的冻干小瓶中加入1.1ml注射用无菌水、在去离子水或50％含水乙醇中的0.2ml(20μg)合适的HYNIC-共轭的玻璃粘连蛋白拮抗剂(VnA)，和在盐水中的0.2ml ^99m TcO₄ ^-(50±5mCi)。在100℃水浴中加热15分钟重组的剂盒，并在室温下冷却10分钟。通过HPLC分析反应混合物样品。RCP结果见表1。

HPLC方法

柱子：Zorbax C18，25cm×4.6mm

流速：1.0ml/min

溶剂A：10mM磷酸钠缓冲液，pH6.0

溶剂B：100％CH₃CN

梯度A(实施例19、20、21)

时间(分钟) 0 20 21 30 31 40

％溶剂B 0 25 75 75 0 0

梯度B(实施例22)

时间(分钟) 0 20 30 31 40

％溶剂B 0 50 50 0 0

梯度C(实施例23)

时间(分钟) 0 20 21 30 31 40

％溶剂B 10 30 75 75 0 0

表1.^99mTc(VnA)(N-三(羟甲基)甲基甘氨酸)(TPPTS)络合物的分析和产率数据

样品编号试剂编号保留时间(分钟) ％产率19 1 8.8 7320 3 17.2 8121 4 17.6 6822 6 11.7 7923 7 16.4 52

实施例24

合成3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧甲基)环十二烷基)乙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺酰基)苯基)苯基)磺酰基)氨基)丙酸的In-111络合物

向铅屏蔽和卷曲的自动取样器小瓶中加入溶解在70μl乙酸铵缓冲液(0.4M，pH4.7)中的35μg实施例2的缀合物和1.0mg2，5-二羟基苯甲酸的钠盐，接着加入在0.05N盐酸中的2mCi，20μl In-111(比活性为：17μg/mCi)。在70-80℃下加热反应混合物60分钟，并通过HPLC和ITLC进行分析。以93％的产率形成络合物和具有19.6分钟的保留时间。

HPLC方法

柱子：Zorbax Rx C18，25cm×4.6mm

柱温：环境温度

流速：1.0ml/min

溶剂A：10％乙腈/0.1％TFA/H₂O

溶剂B：乙腈

检测器：碘化钠(NaI)放射探测仪

梯度

时间(分钟) 0 25 26 35 36 45

％B 10 20 60 60 10 10

实施例25-26

合成3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧甲基)环十二烷基)乙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺酰基)苯基)苯基)磺酰基)氨基)丙酸的¹⁷⁷Lu和⁹⁰Y的络合物

向干净密封的5ml小瓶中加入0.3ml实施例2的缀合物(在0.5M乙酸铵缓冲液(pH6.9)中，200μg/ml)的溶液，接着加入0.05ml 2，5-二羟基苯甲酸(钠盐，在0.5M乙酸铵缓冲液(pH6.9)中，10mg/ml)、0.3ml 0.5M乙酸铵缓冲液(pH6.9)和在0.05N盐酸中的0.010ml¹⁷⁷LuCl₃或⁹⁰YCl₃溶液(对于¹⁷⁷LuCl₃为1000mCi/ml，和对于⁹⁰YCl₃为500mCi/ml)。在100℃下加热所得混合物30分钟，在冷却到室温后，通过放射-HPLC和ITLC分析所得溶液样品。两个络合物的放射标记产率均＝90％(对少量胶体作校正后)，和保留时间为19.2分钟。

HPLC方法

柱子：Zorbax C18，25cm×4.6mm

流速：1.0ml/min

溶剂A：0.1％TFA水溶液

溶剂B：100％CH₃CN

梯度

时间(分钟) 0 20 25 30 31 40

％溶剂B 10 25 60 60 10 10

瞬时薄层色谱法(ITLC)使用Gelman Sciences硅胶条和1∶1丙酮与盐水的混合物作为洗脱剂。

实施例27

合成3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(N-(L-Asp-L-Asp)3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙酰基氨基)丙基-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基丙酸的DOTA缀合物的¹⁷⁷Lu的络合物

向干净密封的5ml小瓶中加入0.5ml实施例8的缀合物(在0.5M乙酸铵缓冲液(pH6.9)中，200μg/ml)的溶液，接着加入0.05ml 2，5-二羟基苯甲酸(钠盐，在0.5M乙酸铵缓冲液(pH6.9)中，10mg/ml)、0.25ml 0.5M乙酸铵缓冲液(pH6.9)和在0.05N盐酸中的0.05ml¹⁷⁷LuCl₃溶液(200mCi/ml)。在100℃下加热所得混合物30分钟，在冷却到室温后，通过放射-HPLC和ITLC分析所得溶液样品。放射标记产率为75％(在对于胶体校正后)，和保留时间为20分钟。

HPLC方法

柱子：Zorbax C18，25cm×4.6mm

流速：1.0ml/min

溶剂A：10mM磷酸盐缓冲液，pH＝6

溶剂B：100％CH₃CN

时间(分钟) 0 20 25 30 31 40

％溶剂B 0 20 50 50 0 0

实施例28

合成2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(2-((2-((2-(双(羧甲基)氨基)乙基(羧甲基)氨基)乙基(羧甲基)氨基)乙酰基氨基)-3-磺丙基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)丙酸的钆络合物

根据下述步骤制备实施例18中的缀合物的钆络合物。将3-3.5mg缀合物溶解在2ml 1MpH7.0的乙酸铵缓冲液中，和向其中加入1当量的Gd(NO₃)₃(0.02M，在水中)。在室温下静置反应混合物3-5小时，和通过HPLC分离产物。冷冻干燥含络合物的馏分并将其溶解在1ml水中。通过质谱证实络合物的存在。

实施例29

合成(2S)-2[({2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[3-磺基-2-(3-磺基-2-{2-[1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧甲基)环十二烷基]乙酰基氨基}丙基)丙基]乙基}氨基甲酰基)丙氧基]苯基}磺酰基)氨基]-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)丙酸·三氟乙酸盐

A部分-制备(2S)-3-[(叔丁氧基)羰基氨基]-2-[({2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]乙基}氨基甲酰基)丙氧基]苯基}磺酰基)氨基]丙酸甲酯

在环境温度下和在氮气中搅拌5分钟实施例3的D部分的产物(369mg，0.756mmol)、DIEA(0.52ml，3.0mmol)和HBTU(315mg，0.832mmol)在无水DMF(14ml)中的溶液，和用N-(2-氨乙基)氨基甲酸苄酯·盐酸(192mg，0.832mmol)进行处理，和再搅拌1小时。真空除去DMF，和将油状残渣溶解在EtOAc(150ml)中，按序用0.1N盐酸(40ml)、水(40ml)和饱和氯化钠(40ml)洗涤，(硫酸镁)干燥并浓缩，得到无色粘稠油状物。在3×16cm硅胶柱(EtOAc)上的闪蒸色谱法得到无色粘稠油状物形式的标题化合物(450mg，89.6％)。¹H

NMR(CDC1₃)：δ7.34-7.27(m，5H)，6.58(s，2H)，6.31(bs，1H)，5.86(bs，1H)，5.36(bs，1H)，5.14-5.03(m，3H)，3.96(t，J＝6.0Hz，2H)，3.88-3.83(m，1H)，3.56(s，3H)，3.47-3.25(m，6H)，2.59(s，6H)，2.31(t，J＝6.9Hz，2H)，2.05(p，J＝6.6Hz，2H)，1.39(s，9H)；¹³C

NMR(CDC1₃)：δ172.9，170.5，160.6，157.3，155.9，141.8，136.3，128.5，128.2，128.0，116.6，79.9，66.9，55.5，52.8，43.1，40.9，40.3，32.4，28.2，24.9，23.3；MS：m/e665.4[M+H]；687.3 [M+Na]；高分辨率 MS：计算值C₃₁H₄₅N₄O₁₀S [M+H]：665.2856，实测值：665.2883.

B部分-制备(2S)-3-氨基-2-[({2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]乙基}氨基甲酰基)丙氧基]苯基}磺酰基)氨基]丙酸甲酯·三氟乙酸盐

将上述A部分的产物(420mg，0.632mmol)溶解在25/75DCM/TFA(20ml)中，和在环境温度下与在氮气中静置10分钟。浓缩该溶液，和将所得粘稠油状物溶解在50％ACN中，和冷冻干燥，得到无色固体形式的标题化合物(437mg，102％)。MS：m/e 565.3[M+H]。

C部分-制备(2S)-2-[({2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]乙基}氨基甲酰基)丙氧基]苯基}磺酰基)氨基]-3-{[1-甲基-4-氧-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氢化喹啉基)]羰基氨基}丙酸甲酯

在环境温度下和在氮气中，搅拌10分钟1-甲基-4-氧-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)氢化喹啉-3-羧酸(702mg，1.30mmol)、DIEA(0.678ml，3.90mmol)和HBTU(542mg，1.43mmol)在无水DMF(60ml)中的溶液，和用上述步骤B的产物(881mg，1.30mmol)进行处理。75分钟后真空除去DMF，和通过制备型HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，使用1.24％/min梯度为18-67.5％的含0.1％TFA的ACN以80ml/min的流速洗脱，纯化所得油状物。将在18.9分钟处洗脱出的峰进行冷冻干燥，得到未反应的1-甲基-4-氧-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)氢化喹啉-3-羧酸(308mg)。将在23.7分钟处洗脱出的主要产物峰进行冷冻干燥，得到无色固体形式的标题化合物(890mg，63.0％)。

¹H NMR(CDC1₃/D₂O)：δ8.50(s，1H)，8.18(d，J＝8.3Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.51-7.25(m，15H)，7.25-7.12(m，5H)，6.97(s，1H)，6.58(d，J＝2.3Hz，1H)，6.34(s，2H)，6.32(d，J＝8.5Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.65(s，2H)，4.29-4.23(m，1H)，3.88(s，3H)，3.80-3.50(m，7H)，3.41-3.28(m，4H)，2.61(s，6H)，2.26-2.11(m，2H)，1.92-1.76(m，2H)；MS：m/e1087.4[M+H]；845.3 [M+H-Tr]；高分辨率 MS：计算值C₆₀H₆₃N₈O₂₀S[M+H]：1087；4388；实测值：1087.440.

D部分-制备(2S)-2-{[(4-{3-[N-(2-氨基乙基)氨基甲酰基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}-3-{[1-甲基-4-氧-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氢化喹啉基)]羰基氨基}丙酸甲酯

在60psi下，在10％Pd/C(95mg)上，在甲醇(100ml)中经1小时完成上述C部分产物(468mg，0.431mmol)的氢解反应。通过Celite_过滤除去催化剂和浓缩滤液，得到浅琥珀色油状物形式的标题化合物(405mg，98.7％)。MS：m/e953.3[M+H]，711.3[M+H-三苯甲基]。

E部分-制备(2R)-N-{2-[4-(4-{[((1S)-1-(甲氧基羰基)-2-{[1-甲基-4-氧-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氢化喹啉基)]羰基氨基}乙基)氨基]磺酰基}-3，5-二甲基苯氧基]丁酰基氨基]乙基}-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙磺酸

在环境温度下和在氮气中，搅拌3小时上述E部分的产物(405mg，0.425mmol)、Boc-L磺基丙氨酸的对硝基苯酯(425mg，1.03mmol)和DIEA(0.435ml，2.55mmol)在无水DMF(20ml)中的溶液。真空除去DMF，和通过HPLC，在Vydac C-18柱(50×250mm)上，以80ml/min的流速，使用1.12％/min梯度为9-54％的含0.1％TFA的ACN，纯化所得油状物。将在37.3分钟处洗脱出的主要产物峰进行冷冻干燥，得到无色固体形式的标题化合物(410mg，80.2％)。MS：m/e1204.4[M+H]，962.3[M+H-Trt]。

F部分-制备(2R)-N-{2-[4-(4-{[((1S)-1-(甲氧基羰基)-2-{[1-甲基-4-氧-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氢化喹啉基)]羰基氨基}乙基)氨基]磺酰基}-3，5-二甲基苯氧基]丁酰基氨基]乙基}-2-氨基丙磺酸

将上述E部分的产物(410mg，0.341mmol)溶解在50/50TFA/DCM(20ml)中，和在环境温度下反应10分钟。浓缩反应，和将所得琥珀色油状物溶解在50％ACN(50ml)中并冷冻干燥，得到无色固体形式的标题化合物(371mg，98.6％)。

MS：m/e 1104.4 [M+H]，862.3[M+H-Trt]；高分辨率MS：计算值C₅₅H₆₂N₉O₁₂S₂ [M+H]：1104.3959；实测值：1104.393.

G部分-制备(2R)-N-[(1R)-1-(N-{2-[4-(4-{[((1S)-1-(甲氧基羰基)-2-{[1-甲基-4-氧-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氢化喹啉基)]羰基氨基}乙基)氨基]磺酰基}-3，5-二甲基苯氧基)丁酰基氨基]乙基}氨基甲酰基)-2-磺乙基]-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙磺酸

在环境温度下和在氮气中，搅拌48小时上述F部分的产物(110mg，0.100mmol)、Boc-L-磺基丙氨酸的对硝基苯酯(82.4mg，0.200mmol)和DIEA(0.104ml，0.600mmol)在无水DMF(5.0ml)中的溶液。真空除去DMF，和通过HPLC，在Vydac C-18柱(50×250mm)上，以80ml/min的流速，使用1.12％/min梯度为9-54％的含0.1％TFA的ACN，纯化所得琥珀色油状物。将在37.0分钟处洗脱出的主要产物峰进行冷冻干燥，得到无色固体形式的标题化合物(96.0mg，70.9％)。

MS：m/e 1355.3[M+H]，1113.3[M-Trt+H]，1013.2[M-Trt-Boc+H].

H部分-制备(2R)-N-[(1R)-1-(N-{2-[4-(4-{[((1S)-1-(甲氧基羰基)-2-{[1-甲基-4-氧-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氢化喹啉基)]羰基氨基}乙基)氨基]磺酰基}-3，5-二甲基苯氧基)丁酰基氨基]乙基}氨基甲酰基)-2-磺乙基]-2-氨基丙磺酸

将上述G部分的产物(21mg，0.0155mmol)溶解在50/50TFA/DCM(5.0ml)中，和在环境温度下反应10分钟。浓缩该溶液，和将该残渣溶解在50％ACN(15ml)中，和冷冻干燥，得到无色固体形式的标题化合物(18.7mg，96.2％)。

MS：m/e 1255.3[M+H]，1013.2 [M+H-Trityl]；高分辨率 MS：计算值C₅₈H₆₇N₁₀O₁₆S₃ [M+H]：1255.3899；实测值：1255.391.

I部分-制备(2R)-N-[(1R)-1-(N-{2-[4-(4-{[((1S)-1-(甲氧基羰基)-2-{[1-甲基-4-氧-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氢化喹啉基)]羰基氨基}乙基)氨基]磺酰基}-3，5-二甲基苯氧基)丁酰基氨基]乙基}氨基甲酰基)-2-磺乙基]-2-(2-{1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三[(叔丁氧基羰基)甲基]环十二烷基}乙酰基氨基)丙磺酸

在环境温度下和在氮气中，搅拌15分钟2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(((叔丁基)氧基羰基)甲基)环十二烷基)乙酸(30.0mg，0.0327mmol)(如DM-7003中所述)、DIEA(0.034ml，0.196mmol)和HBTU(9.3mg，0.0245mmol)在无水DMF(1.5ml)中的溶液，和用上述H部分的产物(18.7mg，0.0137mmol)进行处理。75分钟后真空除去DMF，和通过HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，以20ml/min的流速，使用0.9％/min梯度为22.5-58.5％的含0.1％TFA的ACN，纯化所得琥珀色油状物。将在26.1分钟处洗脱出的主要产物峰进行冷冻干燥，得到无色蓬松固体形式的标题化合物(7.5mg，53％)。MS：m/e1809.7[M+H]。

J部分-制备(2S)-2[({2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[3-磺基-2-(3-磺基-2-{2-[1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧甲基)环十二烷基]乙酰基氨基}丙基)丙基]乙基}氨基甲酰基)丙氧基]苯基}磺酰基)氨基]-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)丙酸·三氟乙酸盐

将上述I部分的产物(7.5mg，0.0039mmol)溶解在无过氧化物的THF(1.40ml)和水(0.21ml)的溶液中，并用3N氢氧化锂(0.14ml)进行处理。在环境温度下和在氮气中搅拌该混合物1小时，并真空浓缩干燥。将所得固体残渣溶解在95/5TFA/Et₃SiH(2.0ml)中，并在70℃下和在氮气中加热1小时。真空浓缩该溶液，和通过HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，以20ml/min的流速，使用0.9％/min梯度为0-27％的含0.1％TFA的ACN，纯化所得固体。将在20.5分钟处洗脱出的主要产物峰进行冷冻干燥，得到无色蓬松固体形式的标题化合物(4.2mg，71.9％)。MS：m/e1385.3[M+H]；高分辨率 MS：C₅₄H₇₇N₁₄O₂₃S₃[M+H]计算值1385.4448，实际值1385.446。

实施例30

合成DOTA/(2S)-2-{[(4-{3-[N-(2-{2-[(4S)-4-(N-{1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-1-羧基-2-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基)}羰基氨基)乙基]氨基}磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基]丁酰基氨基}乙基)氨基甲酰基]-2-磺乙基}氨基甲酰基)-4-氨基丁酰基氨基]-3-磺丙基}乙基)氨基甲酰基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基)}羰基氨基)丙酸的缀合物·双(三氟乙酸)盐

A部分-制备二-2，3，5，6-四氟苯基(2S)-[(叔丁氧基)羰基氨基]戊烷-1，5-二羧酸酯(dioate)

在环境温度下和在氮气中，向Boc-L-Glu-OH(28.9g，117mmol)的DMF(500ml)溶液中加入2，3，5，6-四氟苯酚(48.2g，290mmol)的DMF(50ml)溶液。在搅拌10分钟后，加入EDC(55.6g，290mmol)，和搅拌该混合物96小时。真空除去挥发物，和用0.1N盐酸(750ml)研碎该残渣。向该混合物中加入EtOAc(600ml)和发生层分离。用EtOAc(3×500ml)萃取含水层，和合并所有的EtOAc萃取物，按序用水(300ml)和饱和氯化钠(300ml)洗涤，(MgSO₃)干燥，并浓缩，得到黄褐色固体(62g)。用ACN洗涤黄褐色固体，得到纯化形式的标题化合物(45.5g，73.0％)。MS：m/e566.0[M+Na]。

B部分-制备(2R)-2-[4-(N-{(1R)-1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-2-({7-[([1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基)}羰基氨基)-1-(甲氧基羰基)乙基]氨基}磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基]丁酰基氨基}乙基)氨基甲酰基]-2-磺乙基}氨基甲酰基)(4S)-4-[(叔丁氧基)羰基氨基]丁酰基氨基]-N-(2-{4-[4-({[(1S)-2-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基)}羰基氨基)-1-(甲氧基羰基)乙基]氨基}磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基]丁酰基氨基}乙基)丙磺酸

在环境温度下和在氮气氛围中，搅拌29小时实施例29的F部分的产物(130mg，0.118mmol)、上述A部分的产物(27.2mg，0.050mmol)和DIEA(0.070ml，0.40mmol)在无水DMF(4.0ml)中的溶液。真空除去DMF，和通过HPLC，在Vydac C-18柱(50×250mm)上，以80ml/min的流速，使用0.90％/min梯度为22.5-58.5％的含0.1％TFA的ACN，纯化所得琥珀色油状物。将在35.7分钟处洗脱出的主要产物峰进行冷冻干燥，得到无色蓬松固体形式的标题化合物(108mg，89.3％)。

MS：m/e2419.6[M+H]，1210.4[M+2H]。

C部分-制备(2R)-2-[4-(N-{(1R)-1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-2-({7-[([1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基)}羰基氨基)-1-(甲氧基羰基)乙基]氨基}磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基]丁酰基氨基}乙基)氨基甲酰基]-2-磺乙基}氨基甲酰基)(4S)-4-氨基丁酰基氨基]-N-(2-{4-[4-({[(1S)-2-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基)}羰基氨基)-1-(甲氧基羰基)乙基]氨基}磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基]丁酰基氨基}乙基)丙磺酸

将上述B部分的产物(107mg，0.0442mmol)溶解在50/50TFA/DCM(5.0ml)中，和在环境温度下与氮气中反应10分钟。浓缩该溶液，和将所得琥珀色油状物溶解在50％ACN(25ml)中，和冷冻干燥，得到浅黄色固体形式的标题化合物(105mg，98.0％)。MS：m/e 1159.9[M+2H]，1039.4[M+2H-三苯甲基]。

D部分-制备DOTA三叔丁酯/(2R)-2-[4-(N-{(1R-1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-2-({7-[([1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基)}羰基氨基)-1-(甲氧基羰基)乙基]氨基}磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基]丁酰基氨基}乙基)氨基甲酰基]-2-磺乙基}氨基甲酰基)(4S)-4-氨基丁酰基氨基]-N-(2-{4-[4-({[(1S)-2-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基)}羰基氨基)-1-(甲氧基羰基)乙基]氨基}磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基]丁酰基氨基}乙基)丙磺酸的缀合物

在环境温度下和在氮气中，搅拌15分钟2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(((叔丁基)氧基羰基)甲基)环十二烷基)乙酸(31.6mg，0.0346mmol)(如DM-7003中所述)、DIEA(0.072ml，0.416mmol)和HBTU(9.8mg，0.026mmol)在无水DMF(1.8ml)中的溶液，和用上述C部分的产物(40.0mg，0.0173mmol)进行处理。90分钟后真空除去DMF，和通过HPLC，在Vydac C-18柱(50×250mm)上，以80ml/min的流速，使用1.01％/min梯度为22.5-63.0％的含0.1％TFA的ACN，纯化所得浅黄色油状物。将在27.6分钟处洗脱出的主要产物峰进行冷冻干燥，得到无色固体形式的标题化合物(29.0mg，62.4％)。

MS：m/e1437.6[M+2H]，1316.6[M+2H-Trt]。

E部分-制备DOTA/(2S)-2-{[(4-{3-[N-(2-{2-[(4S)-4-(N-{1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-1-羧基-2-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基)}羰基氨基)乙基]氨基}磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基]丁酰基氨基}乙基)氨基甲酰基]-2-磺乙基}氨基甲酰基)-4-氨基丁酰基氨基]-3-磺丙基}乙基)氨基甲酰基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基]-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基)}羰基氨基)丙酸的缀合物·双(三氟乙酸)盐

在环境温度下和在氮气中搅拌2小时上述D部分的产物(30.0mg，0.0104mmol)、无过氧化物的THF(3.2ml)、水(0.485ml)和3N氢氧化锂(0.320ml，0.96mmol)的混合物。真空浓缩该溶液，和将所得固体残渣溶解在95/5TFA/EtxSiH(5.0ml)中，并在70℃下和在氮气中加热1小时该溶液，和真空浓缩。通过HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，以20ml/min的流速，使用0.90％/min梯度为0-27％的含0.1％TFA的ACN，纯化所得油状固体。将在27.8分钟处洗脱出的主要产物峰进行冷冻干燥，得到无色蓬松固体形式的标题化合物(12.8mg，48.5％)。

MS：m/e 1096.8 [M+2H]，731.8 [M+3H]；高分辨率 MS：计算值 C₉₁H₁₂₂N₂₃O₃₃S₄ [M+H]：2192.7458；实测值：2192.741.

实施例31

合成2-[({4-[3-(N-{2-[(2R)-2-((2R)-3-磺基-2-{2-[1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧甲基)环十二烷基]乙酰基氨基}丙基)-3-磺丙基]乙基}氨基甲酰基)丙氧基]-2，6-二甲基苯基}磺酰基)氨基]-(2S)-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基)}羰基氨基)丙酸·三氟乙酸盐

A部分-制备2-({[4-(3-{N-[2-((2R)-2-氨基-3-磺丙基)乙基]氨基甲酰基}丙氧基)-2，6-二甲基苯基]磺酰基}氨基)-(2S)-3-{[1-甲基-4-氧-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氢化喹啉基)]羰基氨基}丙酸

在环境温度下和在氮气中搅拌1小时实施例29的F部分的产物(125mg，0.113mmol)、无过氧化物的THF(3.8ml)、水(0.57ml)和3N氢氧化锂(0.38ml，1.13mmol)的混合物。使用1N盐酸(0.70ml)调节该混合物到pH1，并真空浓缩干燥。通过HPLC，在Vydac C-18柱(50×250mm)上，以80ml/min的流速，使用0.90％/min梯度为18-54％的含0.1％TFA的ACN，纯化所得固体。将在21.0分钟处洗脱出的主要产物峰进行冷冻干燥，得到无色固体形式的标题化合物(96.0mg，77.9％)。

MS：m/e 1090.3[M+H]，848.2[M+H-Trt]；高分辨率 MS：计算值 C₅₄H₆₀N₉O₁₂S₂ [M+H]：1090.3808；实测值：1090.381.

B部分-制备2-({[4-(3-{N-[2-((2R)-2-{(2R)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-3-磺丙基}-3-磺丙基)乙基]氨基甲酰基}丙氧基)-2，6-二甲基苯基]磺酰基}氨基)-(2S)-3-{[1-甲基-4-氧-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氢化喹啉基)]羰基氨基}丙酸

在环境温度下和在氮气氛围中，搅拌15分钟Boc-L-磺基丙氨酸(37.0mg，0.128mmol)、DIEA(0.040ml，0.228mmol)和PyBOP(53.0mg，0.102mmol)在无水DMF(1.0ml)中的溶液，并将其加入到上述

A部分的产物(93.0mg，0.0854mmol)和DIEA(0.045ml，0.256mmol)在无水DMF(3.0ml)中的溶液内。在环境温度下和在氮气中，搅拌所得溶液1.5小时，并浓缩成粘稠的琥珀色油状物。通过HPLC，在Vydac C-18柱(50×250mm)上，以80ml/min的流速，使用0.68％/min梯度为18-45％的含0.1％TFA的ACN进行纯化。将在36.4分钟处洗脱出的主要产物峰进行冷冻干燥，得到无色固体形式的标题化合物(94.0mg，82.1％)。MS：m/e1341.2[M+H]，1099.1[M+H-Trt]，999.1[M+H-Trt-Boc]。

C部分-制备2-{[(4-{3-[N-(2-{(2R)-2-[(2R)-3-磺基-2-(2-{1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三[(叔丁氧基羰基)甲基]环十二烷基}乙酰基氨基)丙基]-3-磺丙基}乙基)氨基甲酰基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}(2S)-3-{[1-甲基-4-氧-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氢化喹啉基)]羰基氨基}丙酸

在环境温度下与氮气中，使在50/50 TFA/DCM(10.0ml)中的上述B部分的产物(90.0mg，0.0672mmol)的溶液反应10分钟，和真空浓缩，得到琥珀色油状物形式的中间体胺。MS：m/e1241.3[M+H]，999.3[M+H-Trt]；高分辨率MS：C₅₇H₆₅N₁₀O₁₆S₃[M+H]计算值1241.3742，实测值1241.375。

在环境温度下和在氮气中，搅拌15分钟2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(((叔丁基)氧基羰基)甲基)环十二烷基)乙酸(123mg，0.134mmol)(如DM-7003中所述)、DIEA(0.092ml，0.538mmol)和PyBOP(52.4mg，0.101mmol)在无水DMF(1.5ml)中的溶液，并将其加入到以上所制备的游离胺(90.0mg，0.0672mmol)和DIEA(0.046ml，0.269mmol)在无水DMF(1.5ml)中的溶液内。1小时后真空除去DMF，和通过HPLC，在Vydac C-18柱(50×250mm)上，以80ml/min的流速，使用0.288％/min梯度为30.6-45％的含0.1％TFA的ACN，纯化所得琥珀色油状物。将在25.8分钟处洗脱出的主要产物峰进行冷冻干燥，得到无色固体形式的标题化合物(92.0mg，76.3％)。

MS：m/e 1795.6 [M+H]，1553.5 [M+H-Trt]；高分辨率 MS：计算值 C₈₅H₁₁₅N₁₄O₂₃S₃ [M+H]：1795.7422；实测值：1795.744.

D部分-制备2-[({4-[3-(N-{2-[(2R)-2-((2R)-3-磺基-2-{2-[1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧甲基)环十二烷基]乙酰基氨基}丙基)-3-磺丙基]乙基}氨基甲酰基)丙氧基]-2，6-二甲基苯基}磺酰基)氨基]-(2S)-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基)}羰基氨基)丙酸·三氟乙酸盐

在70℃下和在氮气中，加热30分钟上述C部分的产物(89.0mg，0.0496mmol)在97/3TFA/Et₃SiH(10.0ml)中的溶液并真空浓缩。通过HPLC，在Vydac C-18柱(50×250mm)上，以80ml/min的流速，使用0.45％/min梯度为4.5-22.5％的含0.1％TFA的ACN，纯化所得油状固体。将在19.5分钟处洗脱出的主要产物峰进行冷冻干燥，得到无色蓬松固体形式的立体化学纯的标题化合物(65.0mg，87.5％)。

MS：m/e1385.4[M+H]。

实施例32

另一种方法合成中间体2-({[4-(3-{N-[2-((2R)-2-氨基-3-磺丙基)乙基]氨基甲酰基}丙氧基)-2，6-二甲基苯基]磺酰基}氨基)(2S)-3-{[1-甲基-4-氧-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氢化喹啉基)]羰基氨基}丙酸

A部分-制备(2S)-2-{[(4-{3-[N-(2-氨基乙基)氨基甲酰基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}-3-{[1-甲基-4-氧-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氢化喹啉基)]羰基氨基}丙酸

在环境温度下和在氮气中搅拌1小时实施例29的D部分的产物(956mg，1.004mmol)、无过氧化物的THF(35ml)、水(5.3ml)和3N氢氧化锂(3.53ml，10.6mmol)的混合物，并用1N盐酸调节到pH5-6。真空除去DMF，导致胶状黄色固体沉淀。通过滗析除去水层，和用水(15ml)洗涤该固体。真空干燥该固体，得到干燥的黄色固体形式的标题化合物。

B部分制备-2-{[(4-{3-[N-(2-{(2R)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-3-磺丙基}乙基)氨基甲酰基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}(2S)-3-{[1-甲基-4-氧-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氢化喹啉基)]羰基氨基}丙酸

在环境温度下和在氮气中，搅拌17分钟Boc-L-磺基丙氨酸(175mg，0.60mmol)、DIEA(0.208ml，1.20mmol)和PyBOP(250mg，0.480mmol)在无水DMF(5.0ml)中的溶液，并将其加入到上述A部分的产物(375mg，0.400mmol)和DIEA(0.070ml，0.400mmol)在无水DMF(4.0ml)中的溶液内。在环境温度下和在氮气中，搅拌所得溶液45分钟，并真空浓缩，得到琥珀色油状物。通过HPLC，在Vydac C-18柱(50×250mm)上，以80ml/min的流速，使用0.292％/min梯度为31.5-43.2％的含0.1％TFA的ACN进行纯化。将在22.0分钟处洗脱出的主要产物峰进行冷冻干燥，得到无色固体形式的标题化合物(430mg，90.4％)。MS：m/e1190.3[M+H]，948.3[M+H-Trt]。

C部分-制备2-({[4-(3-{N-[2-((2R)-2-氨基-3-磺丙基)乙基]氨基甲酰基}丙氧基)-2，6-二甲基苯基]磺酰基}氨基)(2S)-3-{[1-甲基-4-氧-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氢化喹啉基)]羰基氨基}丙酸

在环境温度下与氮气中，使在50/50 TFA/DCM(15ml)中的上述B部分的产物(430mg，0.362mmol)的溶液反应10分钟，和真空浓缩。将所得琥珀色油状物溶解在50％ACN(50ml)中，冷冻干燥，得到浅黄色固体形式的标题化合物(398mg，100％)。MS：m/e1090.3[M+H]，848.2[M+H-Trt]。

实施例33

合成DOTA/2-{[(4-{3-[N-(2-{(2R)-2[(2R)-2-(4-{N-[(1R)-1-(N-{(1R)-1-[N-(2-{4-[4-({[(1 S)-1-羧基-2-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基)}羰基氨基)-1-羧乙基]氨基}磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基]丁酰基氨基}乙基)氨基甲酰基]-2-磺乙基}氨基甲酰基)-2-磺乙基]氨基甲酰基}(2S)-2-氨基丁酰基氨基)-3-磺丙基]-3-磺丙基}乙基)氨基甲酰基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}(2S)-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基)}羰基氨基)丙酸的缀合物

A部分-制备2-{[(4-{3-[N-(2-{(2R)-2-[(2R)-2-(4-{N-[(1R)-1-(N-{(1R)-1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-1-羧基-2-({7-[({1-(三苯基甲基)咪唑-2-基}氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基)}羰基氨基)-1-羧乙基]氨基}磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基]丁酰基氨基}乙基)氨基甲酰基]-2-磺乙基}氨基甲酰基)-2-磺乙基]氨基甲酰基}(2S)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丁酰基氨基)-3-磺丙基]-3-磺丙基}乙基)氨基甲酰基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}(2S)-3-({7-[({1-(三苯基甲基)咪唑-2-基}氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基)}羰基氨基)丙酸

在环境温度下和在氮气中搅拌7小时实施例31的C部分的第一个半份产物(136mg，0.110mmol)、DIEA(0.076ml，0.44mmol)和实施例30的A部分的产物(26.2mg，0.050mmol)在无水DMF(3.0ml)中的溶液。真空除去DMF，和通过HPLC，在Vydac C-18柱(50×250mm)上，以80ml/min的流速，使用0.45％/min梯度为27-45％的ACN，接着使用0.72％/min梯度为45-63％的含0.1％TFA的ACN，纯化粘稠的琥珀色油状物。将在75.2分钟处洗脱出的主要产物峰进行冷冻干燥，得到无色固体形式的标题化合物(129mg，47.9％)。MS：m/e1347.3[M+2H]。

B部分-制备2-{[(4-{3-[N-(2-{(2R)-2-[(2R)-2-(4-{N-[(1R)-1-(N-{(1R)-1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-1-羧基-2-({7-[({1-(三苯基甲基)咪唑-2-基}氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基)}羰基氨基)-1-羧乙基]氨基}磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基]丁酰基氨基}乙基)氨基甲酰基]-2-磺乙基}氨基甲酰基)-2-磺乙基]氨基甲酰基}(2S)-2-氨基丁酰基氨基)-3-磺丙基]-3-磺丙基}乙基)氨基甲酰基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}(2S)-3-({7-[({1-(三苯基甲基)咪唑-2-基}氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基)}羰基氨基)丙酸的DOTA三叔丁酯缀合物

将上述A部分的产物(34.0mg，0.0126mmol)溶解在50/50TFA/DCM(12ml)中，和在环境温度下和在氮气中使之反应10分钟。浓缩该溶液，和真空干燥所得琥珀色油状物。

在环境温度下和在氮气中，搅拌15分钟2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(((叔丁基)氧基羰基)甲基)环十二烷基)乙酸(23.1mg，0.0253mmol)、DIEA(0.020ml，0.115mmol)和PyBOP(9.8mg，0.019mmol)在无水DMF(2.0ml)中的溶液，并将其加入到以上脱保护反应而得的产物和DIEA(0.020ml，0.115mmol)在无水DMF(2.0ml)中的溶液内。2小时后真空除去DMF，和通过HPLC，在Vydac C-18柱(50×250mm)上，以80ml/min的流速，使用0.45％/min梯度为27-49.5％的含0.1％TFA的ACN，纯化所得残渣。将在43.8分钟处洗脱出的主要产物峰进行冷冻干燥，得到无色固体形式的标题化合物(16.0mg，40.4％)。

MS：m/e 1574.8[M+2H]，1453.7[M+2H-Trt]，1332.2[M+2H-2Trt].

C部分-制备DOTA/2-{[(4-{3-[N-(2-{(2R)-2[(2R)-2-(4-{N-[(1R)-1-(N-{(1R)-1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-1-羧基-2-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基)}羰基氨基)-l-羧乙基]氨基}磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基]丁酰基氨基}乙基)氨基甲酰基]-2-磺乙基}氨基甲酰基)-2-磺乙基]氨基甲酰基}(2S)-2-氨基丁酰基氨基)-3-磺丙基]-3-磺丙基}乙基)氨基甲酰基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}(2S)-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基)}羰基氨基)丙酸的缀合物

将上述B部分的产物(14.0mg，0.00445mmol)溶解在95/5TFA/Et₃SiH(8.0ml)中，和在70℃下和在氮气氛围中，将其加热1小时。真空浓缩该溶液，和通过HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，以20ml/min的流速，使用0.9％/min梯度为0-27％的含0.1％TFA的ACN，纯化所得黄色固体。将在24.5分钟处洗脱出的主要产物峰进行冷冻干燥，得到无色固体形式的标题化合物(8.2mg，73.9％)。

MS：m/e1247.7[M+2H]。

实施例34

合成(2S)-3-{[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧-1-(3-{2-[1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧甲基)环十二烷基]乙酰基氨基}丙基)(3-氢化喹啉基)]羰基氨基}-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸·三(三氟乙酸)盐

A部分-制备(2S)-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧-1-[3-(2-{1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三[(叔丁氧基羰基)甲基]环十二烷基}乙酰基氨基)丙基](3-氢化喹啉基)}羰基氨基)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸·三(三氟乙酸)盐

在环境温度下和在氮气氛围中，搅拌15分钟2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(((叔丁基)氧基羰基)甲基)环十二烷基)乙酸(89mg，0.0974mmol)(如DM-7003中所述)、DIEA(0.103ml，0.607mmol)和HBTU(28.0mg，0.0735mmol)在无水DMF(1.0ml)中的溶液，和用实施例4的H部分的产物(30.0mg，0.049mmol)在无水DMF(1.0ml)中的溶液进行处理。3小时后真空除去DMF，和通过HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，以20ml/min的流速，使用1.08％/min梯度为18-72％的含0.1％TFA的ACN，纯化该残渣。将在17.5分钟处洗脱出的主要产物峰进行冷冻干燥，得到无色固体形式的标题化合物(48.0mg，65.0％)。MS：m/e1164.7[M+H]。

B部分-制备(2S)-3-{[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧-1-(3-{2-[1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧甲基)环十二烷基]乙酰基氨基}丙基)(3-氢化喹啉基)]羰基氨基}-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸·双(三氟乙酸)盐

在50℃下和在氮气氛围中，搅拌2小时上述A部分的产物(48.0mg，0.0375mmol)在95/5TFA/Et₃SiH(2.1ml)中的溶液。真空浓缩该溶液，和通过HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，以20ml/min的流速，使用1.2％/min梯度为0-36％的含0.1％TFA的ACN，纯化该油状固体。将在18.6分钟处洗脱出的主要产物峰进行冷冻干燥，得到无色固体形式的标题化合物(25.7mg，51.2％)。

MS：m/e 996.5[M+H]；高分辨率MS：计算值

C₄₅H₆₂N₁₁O₁₃S[M+H]：996.4249；实测值：996.4278.

实施例35

合成3-({1-[3-((2R)-3-磺基-2-{2-[1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧甲基)环十二烷基]乙酰基氨基}丙基)丙基]-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧(3-氢化喹啉基)}羰基氨基)(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸·双(三氟乙酸)盐

A部分-制备3-{[1-(3-{(2R)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-3-磺丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧(3-氢化喹啉基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸

在环境温度下和在氮气氛围中搅拌24小时实施例4的H部分的产物(105mg，0.125mmol)、Boc-磺基丙氨酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯(如Liebigs Ann.Chem.1979，776-783中所述)(146mg，0.467mmol)和DIEA(0.120ml，0.69mmol)在无水DMF(1.5ml)中的溶液。真空除去DMF，和通过HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，以20ml/min的流速，使用0.68％/min梯度为9-36％的含0.1％TFA的ACN，纯化所得固体残渣。将在30.3分钟处洗脱出的主要产物峰进行冷冻干燥，得到无色固体形式的标题化合物(73.0mg，67.9％)。MS：m/e861.3[M+H]。

B部分-制备3-({1-[3-((2R)-2-氨基-3-磺丙基)丙基]-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧(3-氢化喹啉基)}羰基氨基)(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸·三氟乙酸盐

将上述B部分的产物(70.0mg，0.0814mmol)溶解在2∶1DCM/TFA(1.5ml)中，并在环境温度下和在氮气氛围中使之反应30分钟，和将该琥珀色油状物溶解在50％ACN(25ml)中，和冷冻干燥，得到无色固体形式的标题化合物(70.8mg，99.5％)。MS：m/e761.2[M+H]；高分辨率MS：C₃₂H₄₁N₈O₁₀S₂[M+H]计算值761.2387，实测值761.2393。

C部分-制备3-[(1-{3-[(2R)-3-磺基-2-(2-{1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三[(叔丁氧基羰基)甲基]环十二烷基}乙酰基氨基)丙基]丙基}-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基](2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸·双(三氟乙酸)盐

在环境温度下和在氮气氛围中，搅拌5分钟2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(((叔丁基)氧基羰基)甲基)环十二烷基)乙酸(20.8mg，0.0228mmol)(如DM-7003中所述)、DIEA(0.006ml，0.034mmol)和HBTU(6.5mg，0.0171mmol)在无水DMF(0.5ml)中的溶液，和用上述B部分的产物(10.0mg，0.0114mmol)和DIEA(0.006ml，0.034mmol)在无水DMF(0.5ml)中的溶液进行处理。在环境温度下继续搅拌24小时，和用水(3.0ml)稀释反应，用浓氢氧化铵(0.003ml)处理并再搅拌10分钟。使用0.1N盐酸(6.0ml)将溶液调节到pH3，并进一步用10％ACN(5.5ml)稀释。通过HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，以20ml/min的流速，使用0.68％/min梯度为9-36％的含0.1％TFA的ACN，直接纯化该溶液。将在36.0分钟处洗脱出的主要产物峰进行冷冻干燥，得到无色固体形式的标题化合物(12.0mg，68.3％)。MS：m/e1315.6[M+H]。

D部分-制备3-({1-[3-((2R)-3-磺基-2-{2-[1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧甲基)环十二烷基]乙酰基氨基}丙基)丙基]-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧(3-氢化喹啉基)}羰基氨基)(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸·双(三氟乙酸)盐

在环境温度下和在氮气氛围中，搅拌18小时上述C部分的产物(12.0mg，0.00778mmol)在95/5TFA/Et₃SiH(1.0ml)中的溶液。真空浓缩该溶液，和通过HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，以20ml/min的流速，使用1.2％/min梯度为0-36％的含0.1％TFA的ACN，纯化该油状固体。将在21.1分钟处洗脱出的主要产物峰进行冷冻干燥，得到无色固体形式的标题化合物(8.1mg，75.7％)。

MS：m/e 1147.3[M+H]；高分辨率MS：计算值

C₄₈H₆₇N₁₂O₁₇S₂[M+H]：1147.4189；实测值：1147.418.

实施例36

合成3-{[1-(3-{2-[(6-{[(1E)-1-氮杂-2-(2-磺苯基)乙烯基]氨基}(3-吡啶基))羰基氨基](2R)-3-磺丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧(3-氢化喹啉基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸

在环境温度下，和在氮气氛围中，静置48小时实施例35的B部分的产物(10.0mg，0.0101mmol)、DIEA(0.007ml，0.040mmol)和2-(2-氮杂-2-((5-((2，5-二氧吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸(5.3mg，0.0120mmol)在无水DMF(0.5ml)中的溶液。另外加入2-(2-氮杂-2-((5-((2，5-二氧吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸(2.0mg，0.00455mmol)，并额外持续搅拌48小时。真空除去DMF，和通过HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，以20ml/min的流速，使用0.9％/min梯度为0-36％的含0.1％TFA的ACN，纯化该残渣。将在30.0分钟处洗脱出的主要产物峰进行冷冻干燥，得到无色固体形式的标题化合物(2.5mg，23.3％)。

MS：m/e 1064.3

[M+H]；高分辨率MS：计算值 C₄₅H₅₀N₁₁O₁₄S₃

[M+H]：1064.27005；实测值：1064.272.

实施例37

合成3-{[1-(3-{(2R)-2-[4-(N-{(1R)-1-[N-(3-{3-[N-((2S)-2-羧基-2-{{(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}乙基)氨基甲酰基]-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧氢化喹啉基}丙基)氨基甲酰基]-2-磺乙基}氨基甲酰基)(2S)-2-{2-[1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧甲基)环十二烷基]乙酰基氨基}丁酰基氨基]-3-磺丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧(3-氢化喹啉基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸·双(三氟乙酸)盐

A部分-制备3-{[1-(3-{(2R)-2-[4-(N-{(1R)-1-[N-(3-{3-[N-((2S)-2-羧基-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}乙基)氨基甲酰基]-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧氢化喹啉基}丙基)氨基甲酰基]-2-磺乙基}氨基甲酰基)(2S)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丁酰基氨基]-3-磺丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧(3-氢化喹啉基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸

在环境温度下和在氮气中，搅拌48小时实施例35的B部分的产物(38.0mg，0.0434mmol)、DIEA(0.015ml，0.0869mmol)和实施例30的A部分的产物(10.9mg，0.0202mmol)在无水DMF(1.0ml)中的溶液。真空除去DMF，和通过HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，以20ml/min的流速，使用0.68％/min梯度为9-36％的含0.1％TFA的ACN，纯化琥珀色油状物。将在36.1分钟处洗脱出的主要产物峰进行冷冻干燥，得到无色固体形式的标题化合物(13.5mg，38.6％)。

MS：m/e1732.4[M+H]，1632.2[M+H-Boc]。

B部分-制备3-{[1-(3-{(2R)-2-[4-(N-{(1R)-1-[N-(3-{3-[N-((2S)-2-羧基-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}乙基)氨基甲酰基]-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧氢化喹啉基}丙基)氨基甲酰基]-2-磺乙基}氨基甲酰基)(2S)-2-氨基丁酰基氨基]-3-磺丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧(3-氢化喹啉基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸·三氟乙酸盐

将上述A部分的产物(13.5mg，0.00779mmol)溶解在50/50TFA/DCM(1.0ml)中，和在环境温度下和在氮气中使之反应45分钟。真空浓缩该溶液，得到浅琥珀色油状物。MS：m/e1633.3[M+H]。

C部分-制备3-{[1-(3-{(2R)-2-[4-(N-{(1R)-1-[N-(3-{3-[N-((2S)-2-羧基-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}乙基)氨基甲酰基]-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧氢化喹啉基}丙基)氨基甲酰基]-2-磺乙基}氨基甲酰基)(2S)-2-{2-[1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三[(叔丁氧基羰基)甲基]环十二烷基]乙酰基氨基}丁酰基氨基]-3-磺丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧(3-氢化喹啉基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸·双(三氟乙酸)盐

在环境温度下和在氮气中，搅拌8分钟2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(((叔丁基)氧基羰基)甲基)环十二烷基)乙酸(15.0mg，0.0164mmol)(如DM-7003中所述)、DIEA(0.004ml)和HBTU(4.7mg，0.0124mmol)在无水DMF(0.5ml)中的溶液，和用上述B部分的产物(0.00779mmol)和DIEA(0.004ml)在无水DMF(0.5ml)中的溶液进行处理。在环境温度下搅拌该溶液24小时，用0.1N氢氧化钠(0.33ml)处理，额外搅拌5分钟，和用0.1N盐酸(0.60ml)调节到pH3。用水(4.5ml)稀释该溶液，和通过HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，以20ml/min的流速，使用1.01％/min梯度为9-49.5％的含0.1％TFA的ACN，直接进行纯化。将在26.7分钟处洗脱出的主要产物峰进行冷冻干燥，得到无色固体形式的标题化合物(7.0mg，37.2％)。

MS：m/e 1094.4[M+2H]；高分辨率MS：

计算值 C₉₇H₁₃₆N₂₁O₂₉S₄[M+H]：2186.8696；实测值：2186.867.

D部分-制备3-{[1-(3-{(2R)-2-[4-(N-{(1R)-1-[N-(3-{3-[N-((2S)-2-羧基-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}乙基)氨基甲酰基]-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧氢化喹啉基}丙基)氨基甲酰基]-2-磺乙基}氨基甲酰基)(2S)-2-{2-[1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧甲基)环十二烷基]乙酰基氨基}丁酰基氨基]-3-磺丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧(3-氢化喹啉基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸·双(三氟乙酸)盐

在氮气中，加热回流3小时上述步骤C的产物(7.0mg，0.00290mmol)在95/5TFA/Et₃SiH(1.0ml)中的溶液。真空浓缩该溶液，和通过HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，以20ml/min的流速，使用1.2％/min梯度为0-36％的含0.1％TFA的ACN，纯化该油状残渣。将在26.5分钟处洗脱出的主要产物峰进行冷冻干燥，得到无色固体形式的标题化合物(4.5mg，66.1％)。

高分辨率MS：计算值C₈₅H₁₁₂N₂₁O₂₉S₄[M+H]：

2018.6818；实测值：2018.683.

实施例38

合成实施例29的缀合物的In-111络合物

向屏蔽和卷曲(crimped)的2cc自动取样器小瓶中加入溶解在140μl 0.5M乙酸铵缓冲液(pH4.8)中的70μg实施例29的缀合物，接着加入2mg2，5-二羟基苯甲酸钠盐和在0.05M盐酸中的2.6mCi(7μl)In-111。在85℃下加热反应混合物(比活性20分钟并通过HPLC进行分析。产率：87.9％(对于两种异构体的总和来说)；保留时间：12.5，13.1分钟。

HPLC方法

柱子：Zorbax Rx C18，25cm×4.6mm

柱温：环境温度

流速：1.0ml/min

溶剂A：10mM乙酸铵

溶剂B：乙腈

检测器：IN-US β-随机存储器(ram)，和在220nm波长处的UV

梯度

时间(分钟) 0 25 26 35 36 45

％B 7 7 60 60 7 7

实施例39

合成实施例30的缀合物的In-111络合物

向铅屏蔽和卷曲的2cc自动取样器小瓶中加入溶解在240μl乙酸铵缓冲液(0.5M，pH4.7)中的120μg实施例30的缀合物，接着加入溶解在20μl水中的2mg2，5-二羟基苯甲酸(钠盐)和在0.05N盐酸中的2.3mCi(10μl)In-111(NEN)(比活性：52μg/mCi)。在100℃下加热反应混合物20分钟并通过HPLC进行分析。产率：94.7％(对于两种异构体的总和来说)；保留时间：16.6和17.3分钟。

HPLC方法

柱子：Zorbax Rx C18，25cm×4.6mm

柱温：环境温度

流速：1.0ml/min

溶剂A：10mM乙酸铵

溶剂B：乙腈

检测器：IN-US β-随机存储器，和在220nm波长处的UV

梯度

时间(分钟) 0 25 26 35 36 45

％B 10 15 60 60 10 10

实施例40

合成实施例31的缀合物的In-111络合物

向铅屏蔽和卷曲的2cc自动取样器小瓶中加入溶解在140μl0.5M乙酸铵缓冲液(pH4.7)中的70μg实施例31的缀合物，接着加入2mg2，5-二羟基苯甲酸钠盐和在0.05M盐酸中的2.6mCi(7μl)In-111。在85℃下加热反应混合物(比活性20分钟并通过HPLC进行分析。产率：92.2％；保留时间：12.9分钟。

HPLC方法

柱子：Zorbax Rx C18，25cm×4.6mm

柱温：环境温度

流速：1.0ml/min

溶剂A：10mM乙酸铵

溶剂B：乙腈

检测器：IN-US β-随机存储器，和在220nm波长处的UV

梯度

时间(分钟) 0 25 26 35 36 45

％B 7 7 60 60 7 7

实施例41

合成实施例33的缀合物的In-111络合物

向屏蔽和卷曲的2cc自动取样器小瓶中加入溶解在140μ10.5M乙酸铵缓冲液(pH4.8)中的107μg实施例33的缀合物，接着加入2mg2，5-二羟基苯甲酸钠盐和在0.05M盐酸中的2.6mCi(7μl)In-111。在85℃下加热反应混合物(比活性20分钟并通过HPLC进行分析。产率：77.9％；保留时间：17.8分钟。

HPLC方法

柱子：Zorbax Rx C18，25cm×4.6mm

柱温：环境温度

流速：1.0ml/min

溶剂A：10mM乙酸铵

溶剂B：乙腈

检测器：IN-US β-随机存储器，和在220nm波长处的UV

梯度

时间(分钟) 0 25 26 35 36 45

％B 9 11 60 60 9 9

实施例42

合成实施例34的缀合物的In-111络合物

向铅屏蔽和卷曲的自动取样器小瓶中加入溶解在50μl乙酸铵缓冲液(0.4M，pH4.7)中的25μg实施例34的缀合物和1.0mg2，5-二羟基苯甲酸钠盐，接着加入在0.05N盐酸中的1.2mCi(5μl)In-111(比活性：21μg/mCi)。在85℃下加热反应混合物45分钟并通过HPLC和ITLC进行分析。HPLC分析所得产率为93.5％；保留时间：16.7分钟。

HPLC方法

柱子：Zorbax Rx C18，25cm×4.6mm

柱温：环境温度

流速：1.0ml/min

溶剂A：25mM pH6的磷酸钠缓冲液

溶剂B：乙腈

检测器：碘化钠(NaI)放射探测仪，和在220nm波长处的UV

梯度

时间(分钟) 0 25 26 35 36 45

％B 10 20 60 60 10 10

实施例43

合成实施例35的缀合物的In-111络合物

向铅屏蔽和卷曲的1cc自动取样器小瓶中加入溶解在100μl柠檬酸铵缓冲液(0.4M，pH4.7)中的40-50μg实施例35的缀合物，接着加入在0.05N盐酸中的2mCi(5μl)In-111(比活性：25μg/mCi)。在90-100℃下加热反应混合物30分钟并通过HPLC进行分析。产率：95％；保留时间：12.5分钟。

HPLC方法

柱子：Zorbax Rx C18，25cm×4.6mm

柱温：环境温度

流速：1.0ml/min

溶剂A：25mM pH6的磷酸钠缓冲液

溶剂B：乙腈

检测器：碘化钠(NaI)放射探测仪，和在220nm波长处的UV

梯度

时间(分钟) 0 25 26 35 36 45

％B 10 20 60 60 10 10

实施例44

合成实施例37的缀合物的In-111络合物

向铅屏蔽和卷曲的2cc自动取样器小瓶中加入溶解在300μl柠檬酸铵缓冲液(0.3M，pH4.8)中的150μg实施例37的缀合物，接着加入在0.05N盐酸中的4.5mCi(25μl)In-111(NEN)(比活性：33μg/mCi)。在100℃下加热反应混合物20分钟并通过HPLC进行分析。RCP：80％；保留时间：21分钟。

HPLC方法

柱子：Zorbax Rx C18，25cm×4.6mm

柱温：环境温度

流速：1.0ml/min

溶剂A：25mM pH6的磷酸钠缓冲液

溶剂B：乙腈

检测器：碘化钠(NaI)放射探测仪，和在220nm波长处的UV

梯度

时间(分钟) 0 25 26 35 36 45

％B 17 19 60 60 17 17

实施例45-51

合成实施例30，31，34，35和37的缀合物的Y-90和Lu-177络合物

向干净密封的5ml小瓶中加入0.5-1.0ml合适的缀合物溶液(在0.5M乙酸铵缓冲液(pH7.0-8.0)中，200μg/ml)的溶液，接着加入0.05ml2，5-二羟基苯甲酸溶液(在0.5M乙酸铵缓冲液(pH7.0-8.0)中，10mg/ml)和在0.05N盐酸中的10-40μl ⁹⁰YCl₃或¹⁷⁷LuCl₃溶液(10-20mCi)。在100℃下加热反应混合物5-10分钟，在冷却到室温后，通过HPLC和ITLC分析所得溶液样品。

络合物实施例号	同位素	缀合物实施例编号	保留时间(分钟)	％产率	HPLC方法
络合物实施例号	同位素	缀合物实施例编号	保留时间(分钟)	％产率	HPLC方法	45	Y-90	30	14.016.0	90	D
46	Y-90	31	14.0	90.5	F	45	Y-90	30	14.016.0	90	D
46	Y-90	31	14.0	90.5	F	47	Lu-177	31	13.0	85	D
48	Y-90	34	8.0	81.9	A	47	Lu-177	31	13.0	85	D
48	Y-90	34	8.0	81.9	A	49	Y-90	35	16.0	89	B
50	Y-90	37	8.2	83.5	B	49	Y-90	35	16.0	89	B
50	Y-90	37	8.2	83.5	B	51	Lu-177	37	14.0	70	G

HPLC方法A：在1.0ml/min的流速下，使用反相C18 Zorbax柱(4.6mm×25cm，80埃孔径)，其流动相梯度为在20分钟处从85％A(25mMpH6.0的磷酸盐缓冲液)和15％B(乙腈)变化到75％A和25％B。

HPLC方法B：在1.0ml/min的流速下，使用反相C18 Zorbax柱(4.6mm×25cm，80埃孔径)，其流动相梯度为在20分钟处从90％A(25mMpH6.0的磷酸盐缓冲液)和10％B(乙腈)变化到80％A和20％B。

HPLC方法D：在1.0ml/min的流速下，使用反相C18 Zorbax柱(4.6mm×25cm，80埃孔径)，其流动相梯度为在20分钟处从87％A(25mMpH6.0的磷酸盐缓冲液)和13％B(乙腈)变化到86％A和14％B。

HPLC方法F：在1.0ml/min的流速下，使用反相C18 Zorbax柱(4.6mm×25cm，80埃孔径)，其流动相梯度为在20分钟处从92％A(25mMpH6.8的乙酸铵缓冲液)和8％B(乙腈)变化到90％A和10％B。

HPLC方法G：在1.0ml/min的流速下，使用反相C18 Zorbax柱(4.6mm×25cm，80埃孔径)，从0到20分钟内其具有87％A(25mMpH6.8的乙酸铵缓冲液)和13％B(乙腈)的均匀流动相。

实施例52

合成99mTc(3-{[1-(3-{2-[(6-(diazenido)(3-吡啶基)羰基氨基](2R)-3-磺丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧(3-氢化喹啉基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸)(N-三(羟甲基)甲基甘氨酸)(TPPTS)

向含有4.84mgTPPTS、6.3mg N-三(羟甲基)甲基甘氨酸、40mg甘露糖醇、pH4.8的琥珀酸缓冲液和0.1％Pluronic F-64表面活性剂的冻干小瓶中加入1.1ml注射用无菌水、在去离子水或50％含水乙醇中的0.2ml(20μg)实施例36中的缀合物，和在盐水中的0.2ml^99m TcO₄ ^-(50±5mCi)。在100℃水浴中加热15分钟重组的剂盒，并在室温下冷却10分钟。通过HPLC分析反应混合物样品。产率为89.0％，和保留时间为12.8，13.2分钟(2种异构体)。

HPLC方法

柱子：Zorbax C18，25cm×4.6mm

流速：1.0ml/min

溶剂A：10mM磷酸钠缓冲液，pH6.0

溶剂B：100％CH₃CN

梯度在20分钟内0-25％的B。

实用性

本发明的药物可用于在患者中使与玻璃粘连蛋白受体的表达有关的血管生成的肿瘤血管系统、治疗的心血管血管形成和心脏病成像，或用于治疗患者的癌症。由γ射线或发出正电子的同位素组成的本发明的放射性药物可用于涉及血管生成的新血管系统的病理过程的成像(包括癌症、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、血管成形术后的血管再狭窄和伤口愈合，以及动脉粥样硬化斑、心肌再灌注损伤和心肌局部缺血、昏迷或梗塞)。由放射出β、α或Auger电子的同位素组成的本发明的放射性药物，通过向血管生成的新血管系统位点输送细胞中毒剂量的射线，从而用于治疗涉及血管生成的新血管系统的病理过程。通过全身施用放射性药物，导致产生使肿瘤细胞中毒的射线剂量，从而对癌症的治疗产生作用。

由一种或多种选自Gd，Dy，Fe和Mn中的顺磁金属离子组成的本发明的化合物用作病理过程的磁共振成像(MRI)用对比试剂，所述病理过程涉及血管生成的新血管系统、以及动脉粥样硬化斑、心肌再灌注损伤和心肌局部缺血、昏迷或梗塞。

由一种或多种原子数为20或更高的重原子组成的本发明的化合物用作病理过程的X-射线成像用X-射线对比试剂，所述病理过程涉及血管生成的新血管系统、以及动脉粥样硬化斑、心肌再灌注损伤和心肌局部缺血、昏迷或梗塞。

由含有超声生成的(echogenic)气体的表面活性剂微球(microsphere)组成的本发明的化合物可用作病理过程的超声检查用超声对比试剂，所述病理过程涉及血管生成的新血管系统、以及动脉粥样硬化斑、心肌再灌注损伤和心肌局部缺血、昏迷或梗塞。

在下述体外分析和体内模型中测试本发明代表性化合物，并发现其具有活性。

固定的人类胎盘avb3受体测定

使用[I-125]玻璃粘连蛋白，开发并验证测试条件。分析验证包括Scatchard格式分析(n＝3)，在该分析中，确定受体数(Bmax)和Kd(亲和性)。测定格式使得在IC50测试之前，在10和100nM最终浓度下预先筛选化合物。评价3种标准肽(玻璃粘连蛋白、抗-avB3受体，LM609和抗-avB5，PIF6)和5种参照肽，以进行IC50测试。简而言之，该方法包括将事先分离的受体固定在96孔的平板上并保温过夜。从正常的新鲜无感染(无HIV、肝炎B和C、梅毒和HTLV)人类胎盘中分离受体。使组织溶解和通过离心除去组织碎片，过滤裂解物。通过亲和性色谱法使用固定的avb3抗体分离受体，然后用洗涤缓冲液将平板洗涤3次。加入阻滞(blocking)缓冲液，并将该平板在室温下保温120分钟。在此时间段内，在储存板中预混合待测试的化合物与[I-125]玻璃粘连蛋白。除去阻滞缓冲液和移取化合物混合物。在室温下进行60分钟竞争，然后除去未结合的材料和分离各孔并通过γ闪烁记数。

Onconmouse_的成像

该研究包括使用c-Neu Onconmouse_和FVB小鼠同时用作对照。用戊巴比妥钠麻醉小鼠和用约0.5mCi放射性药物注射。在注射之前，记录各Onconmouse_中肿瘤的位置和使用卡规测量肿瘤的尺寸。将动物放置在摄影头上，以便在动物的前面和后面成像。2小时期间，5分钟的动态成像连续使用256×256基质和2×焦距。一旦完成此研究，通过划定肿瘤界线作为关心的靶区域(ROI)和划定颈动脉唾液腺之下的颈部区域的背景位置评价图像。

也可使用该模型评价本发明放射性药物的有效性，该放射性药物由发出β、α或Auger电子的同位素组成。施用适量放射性药物，和可或者非侵袭性地通过用同时可成像的γ射线使那些同位素成像，或者通过切除肿瘤和通过标准技术计算所存在的放射性数量，从而定量计算肿瘤的吸收。可通过监控在对照小鼠中肿瘤的生长速率以及在施用本发明的放射性药物的小鼠中肿瘤的生长速率，评价放射性药物的治疗效果。

也可使用该模型评价由顺磁金属组成的本发明化合物作为MRI对比试剂。在施用适量顺磁化合物之后，可将整个动物放置在可商购的磁共振成像机内，使肿瘤成像。通过与未施用对比试剂的动物所获得的图像相比，可容易地看出对比试剂的有效性。

也可使用该模型评价由重原子组成的本发明化合物作为X-射线对比试剂。在施用适量X-射线吸收化合物之后，可将整个动物放置在可商购的磁共振成像机内，使肿瘤成像。通过与未施用对比试剂的动物所获得的图像相比，可容易地看出对比试剂的有效性。

也可使用该模型评价由含超声生成气体的表面活性剂微球组成的本发明化合物作为超声对比试剂。在施用适量超声生成化合物之后，可使用超声探测针接近肿瘤，使动物中的肿瘤成像。通过与未施用对比试剂的动物所获得的图像相比，可容易地看出对比试剂的有效性。

兔的Matrigel模型

该模型由拟研究小鼠血管生成的Matrigel模型经修改而成。Matrigel(Becton & Dickinson，USA)是富含层粘连蛋白、胶原IV、巢蛋白、HSPG和其它生长因子的基膜。当与生长因子如bFGF[500ng/ml]或VEGF[2μg/ml]复合，并经皮下注射到小鼠的中腹区域时，它固化成凝胶，并在4-8天内在注射位点处刺激血管生成。在兔模型中，用2.0ml matrigel加上1μg bFGF和4μgVEGF注射新西兰白兔(2.5-3.0kg)。然后7天后注射放射性药物并获得图像。

也可使用该模型评价本发明放射性药物的有效性，该放射性药物由发出β、α或Auger电子的同位素组成。施用适量放射性药物，非侵袭性地通过用同时可成像的γ射线使那些同位素成像，或者通过切除血管生成位置和通过标准技术计数所存在的放射性数量，从而定量计算血管生成位置的吸收。可通过监控在对照兔中血管生成位置的生长速率以及在施用本发明的放射性药物的兔中血管生成位置的生长速率，评价放射性药物的治疗效果。

也可使用该模型评价由顺磁金属组成的本发明化合物作为MRI对比试剂。在施用适量顺磁化合物之后，可将整个动物放置在可商购的磁共振成像机内，使血管生成位置成像。通过与未施用对比试剂的动物所获得的图像相比，可容易地看出对比试剂的有效性。

也可使用该模型评价由重原子组成的本发明化合物作为X-射线对比试剂。在施用适量X-射线吸收化合物之后，可将整个动物放置在可商购的X-射线成像机内，使血管生成位置成像。通过与未施用对比试剂的动物所获得的图像相比，可容易地看出对比试剂的有效性。

也可使用该模型评价由含超声生成气体的表面活性剂微球组成的本发明化合物作为超声对比试剂。在施用适量超声生成化合物之后，可使用超声探测针接近肿瘤，使动物中的血管生成位置成像。通过与未施用对比试剂的动物所获得的图像相比，可容易地看出对比试剂的有效性。

犬的自发肿瘤模型

用赛拉嗪(20mg/kg)/阿托品(1ml/kg)镇静具有自发乳房瘤的成年狗。在镇静状态后，使用氯胺酮(5mg/kg)/地西泮(0.25mg/kg)，用插管法全面麻醉动物。必要时用氯胺酮(3mg/kg)/赛拉嗪(6mg/kg)滴定继续化学抑制。视需要在研究过程中用室内空气通过气管内导管给动物通气(12次/分钟，25ml/kg)。使用20GI.V.导管插入末梢静脉中，其中一根导管充当化合物的输入口，而其它导管用于血液样品的输出。使用由肢体导联产生的导联II心电图触发的心率计(Biotech，GrassQuincy，MA)监控心跳速率和EKG。通常在约10分钟(对照)、输液最后、(1分钟)、15分钟、30分钟、60分钟、90分钟和120分钟时取出血液样品用于血液细胞总数和记数。放射性药物剂量为300μCi/kg，以带有盐水冲洗的i.v.造影剂团(bolus)形式施用。在多功能记录仪(Model 7E Grass)上，以10mm/min或10mm/sec的纸速连续监控参数。

使用256×256基质、无焦距、5分钟的动态图像使侧面成像2小时。将已知的原料(source)放置在图像范围内(20-90μCi)，评价关心区域(ROI)的吸收。得到注射24小时后图像，以确定化合物在肿瘤中的保留。通过记录ROI/原料登记区域的总计数分数并乘以已知的μCi，确定吸收。对于ROI来说，结果是μCi。

也可使用该模型评价本发明放射性药物的有效性，该放射性药物由发出β、α或Auger电子的同位素组成。施用适量放射性药物，并非侵袭性地通过用同时可成像的γ射线使那些同位素成像，或者通过切除肿瘤和通过标准技术计算所存在的放射性数量，从而定量计算肿瘤的吸收。可通过监控随时间流逝肿瘤尺寸的变化评价放射性药物的治疗效果。也可使用该模型评价由顺磁金属组成的本发明化合物作为MRI对比试剂。在施用适量顺磁化合物之后，可将整个动物放置在可商购的磁共振成像机内，使肿瘤成像。通过与未施用对比试剂的动物所获得的图像相比，可容易地看出对比试剂的有效性。

也可使用该模型评价由重原子组成的本发明化合物作为X-射线对比试剂。在施用适量X-射线吸收化合物之后，可将整个动物放置在可商购的X-射线成像机内，使肿瘤成像。通过与未施用对比试剂的动物所获得的图像相比，可容易地看出对比试剂的有效性。

在J.Nucl.Cardiol.，1998，5，167-83中综述了可使用的心血管疾病模型评价本发明的诊断的放射性药物、磁共振、X-射线和超声对比试剂。存在数种成熟的动脉粥样硬化兔模型；一种模型通过膈下腹部主动脉的气囊去内皮化(balloon deendothelialization)模拟再狭窄病变导致主要产生增生的平滑肌细胞；另一模型通过气囊去内皮化，接着通过高胆固醇饮食导致产生模拟的晚期(advanced)人类动脉粥样硬化斑。在Am.J.Physiol.，1998，274，H1516-23中公开了充血性心力衰竭模型。一般地，无规选定约克郡(Yorkshire)猪以240次搏动/分钟经历3周快速心房起博或者作为假的对照。长期给猪装备仪表测量在清醒状态下左心室的功能。将猪麻醉。把屏蔽式刺激电极缝合在左心房上，与改型的可编程起博器相连接并埋藏在皮下口袋中。将心包宽松地闭合，闭合切开的胸廓，排泄出胸膜体腔的空气。在恢复7-10天的时间段后，在选定的动物中激活起博器，以便经历长期快速的起博。使动物镇静，通过注射放射性标记的化合物使起博器失活(仅仅起博组。在30分钟的稳定时间段后，测量LV功能指数和几何形状(通过超声心动描记术作为对照))。至于生物分布，麻醉动物，摘除心脏，以及评价LV峰值和中部心室区域。

McNulty等在J.Am.Physiol.，1996，H2283-9中描述了可逆冠状阻塞和再灌注的白鼠模型。

在此引入所有出版物、专利、专利申请和专利文献作为参考，如同逐一引用作为参考一样。参照各种具体的和优选的实施方案以及技术已描述本发明。然而，应当理解的是可作出许多变化和改性，同时仍在本发明的精神和范围之内。

显而易见地，根据上述教导可作出本发明的许多改性和变化。因此应当理解，在所附权利要求的范围内，根据此处的具体描述，可以其他方式实施本发明。

Claims

1.一种治疗癌症的剂盒，其包括分子式(I)的化合物和至少一种选自抗癌剂和辐射敏化剂的试剂或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，其中分子式(I)的化合物是：

(Q)_d-Ln-Ch或(Q)_d-Ln-(Ch)_d′， (I)

其中Q是分子式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中包括其立体异构形式或其立体异构形式的混合物或其药学上可接受的盐或其药物前体形式，

其中，R^1e选自

和

A^e是-CH₂-或-N(R^10e)-；

A^1e和B^e独立地为-CH₂-或-N(R^10e)-；

D^e是-N(R^10e)-或-S-；

E^e-F^e是-C(R^2e)＝C(R^3e)-或-C(R^2e)₂C(R^3e)₂-；

J^e是-C(R^2e)-或-N-；

K^e，L^e和M^e独立地为-C(R^2e)-或-C(R^3e)-；

U^e选自

-(CH₂)_n ^e-，-(CH₂)_n ^eO(CH₂)_m ^e-，-(CH₂)_n ^eN(R¹²)(CH₂)_m ^e-，-NH(CH₂)_n ^e-，-(CH₂)_n ^eC(＝O)(CH₂)_m ^e-，-(CH₂)_n ^eS(O)_p ^e(CH₂)_m ^e-，-(CH₂)_n ^eNHNH(CH₂)_m ^e-，-N(R^10e)C(＝O)-，-NHC(＝O)(CH₂)_n ^e-，-C(＝O)N(R^10e)-，

和-N(R^10e)S(O)_p ^e-；

G^e为N或CR^19e；

R^8e和R^9e独立地选自H、CO₂R^18be、C(＝O)R^18be、CONR¹⁷R^18be、被0-1个R^6e取代的C1-C10烷基、被0-1个R^6e取代的C2-C10链烯基、被0-1个R^6e取代的C2-C10炔基、被0-1个R^6e取代的C3-C8环烷基、被0-1个R^6e取代的C5-C6环烯基、(C1-C10烷基)羰基、C3-C10环烷基(C1-C4烷基)-、被0-3个R^6e取代的苯基、被0-3个R^6e取代的萘基、含1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂环-其中所述杂环可以是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的杂环，所述杂环被0-2个R^7e取代-、被0-2个R^7e取代的C1-C10烷氧基、羟基、硝基、-N(R^10e)R^11e、-N(R^16e)R^17e、芳基(C0-C6烷基)羰基、芳基(C3-C6烷基)、杂芳基(C1-C6烷基)、CONR^18aeR^20e、SO₂R^18ae和SO₂NR^18aeR^20e，

R^6e选自H、C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷基羰基、-N(R^11e)R^12e、氰基、卤素、CF₃，CHO，CO₂R^18be，C(＝O)R^18be，CONR^17eR^18be，OC(＝O)R^10e，OR^10e，OC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eC(＝O)R^10e，NR^10eC(＝O)OR^21e，NR^10eC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eSO₂NR^10eR^11e，NR^10eSO₂R^21e，S(O)_pR^11e，SO₂NR^10eR^11e，

R^16e选自

-C(＝O)OR^18ae，-C(＝O)R^18be，-C(＝O)N(R^18be)₂，-C(＝O)NHSO₂R^18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R^18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR^18ae，-C(＝O)NHSO₂NHR^18be，-SO₂R^18ae，-SO₂N(R^18be)₂，和-SO₂NHC(＝O)OR^18be；

R^18ae选自任选地被与Ln相连接的化学键取代的C1-C8烷基、任选地被与Ln相连接的化学键取代的C3-C11环烷基、任选地被与Ln相连接的化学键取代的芳基(C1-C6烷基)-、任选地被与Ln相连接的化学键取代的杂芳基(C1-C6烷基)-、任选地被与Ln相连接的化学键取代的(C1-C6烷基)杂芳基、任选地被与Ln相连接的化学键取代的联芳基(C1-C6烷基)、任选地被与Ln相连接的化学键取代的联芳基、任选地被与Ln相连接的化学键取代的杂芳基、被3-4个R^19e取代且任选地被与Ln相连接的化学键取代的苯基、被0-4个R^19e取代且任选地被与Ln相连接的化学键取代的萘基和与Ln相连接的化学键，其中所述芳基或杂芳基任选地被0-4个R^19e取代；

R^18be是H或R^18ae；

R^22e选自

-C(＝O)-R^18be，-C(＝O)N(R^18be)₂，-C(＝O)NHSO₂R^18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R^18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR^18ae，和-C(＝O)NHSO₂NHR^18be；

Y^e选自

-COR^20e，-SO₃H，-PO₃H，-CONHNHSO₂CF₃，-CONHSO₂R^18ae，-CONHSO₂NHR^18be，-NHCOCF₃，-NHCONHSO₂R^18ae，-NHSO₂R^18ae，-OPO₃H₂，-OSO₃H，-PO₃H₂，-SO₂NHCOR^18ae，-SO₂NHCO₂R^18ae，

和

m^e是0-2；

n^e是0-4；

p^e是0-2；

r^e是0-2；

d选自1，2，3，4，5，6，7，8，9和10；

d′是1-100；

Ln是具有下述分子式的连接基：

((W)_h-(CR⁶R⁷)_g)_x-(Z)_k-((CR^6aR^7a)_g′-(W)_h′)_x′；

W在各情况下独立地选自

O，S，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR⁸C(＝O)，C(＝O)NR⁸，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，NHC(＝O)NH，SO₂，SO₂NH，(OCH₂CH₂)_s，(CH₂CH₂O)_s′，(OCH₂CH₂CH₂)_s″，(CH₂CH₂CH₂O)_t，和(aa)_t′；

aa在各情况下独立地为氨基酸；

R¹¹在各情况下独立地选自H、-OPO₃H₂、-OSO₃H、被0-1个R¹²取代的C1-C5烷基、被0-1个R¹²取代的芳基、含1-4个独立地选自N、S和O杂原子的5-10元杂环体系，所述杂环体系被0-1个R¹²取代、被0-1个R¹²取代的C3-10环烷基、被0-1个R¹²取代的聚亚烷基二醇、被碳水化合物取代的C1-5烷基-所述碳水化合物被0-1个R¹²取代-、被0-1个R¹²取代的环糊精、被0-1个R¹²取代的氨基酸、被0-1个R¹²取代的多羧酸烷基、被0-1个R¹²取代的多氮杂烷基、被0-1个R¹²取代的肽，其中肽由2-10个氨基酸组成、被3，6-O-二硫-B-D-吡喃半乳糖基取代的C1-5烷基、双(膦酰甲基)甘氨酸和与Ch相连接的化学键；

R¹²是与Ch相连接的化学键；

K选自0、1和2；

h选自0、1和2；

h′选自0、1和2；

g选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

g′选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

s选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

s′选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

s″选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

t选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

t′选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

x选自0、1、2、3、4、5和6；

x′选自0、1、2、3、4、5和6；

Ch是具有选自下述基团的式的金属键合单元：

和

A¹，A²，A³，A⁴，A⁵，A⁶，A⁷和A⁸在各情况下独立地选自下述基团：NR¹³，NR¹³R¹⁴，S，SH，S(Pg)，O，OH，PR¹³，PR¹³R¹⁴，P(O)R¹⁵R¹⁶，

和与Ln相连接的化学键；

或者R¹³和R¹⁴结合形成＝C(R²⁰)(R²¹)；

＝O，F，Cl，Br，I，-CF₃，-CN，-CO₂R¹⁸，-C(＝O)R¹⁸，-C(＝O)N(R¹⁸)₂，-CHO，-CH₂OR¹⁸，-OC(＝O)R¹⁸，-OC(＝O)OR^18a，-OR¹⁸，-OC(＝O)N(R¹⁸)₂，-NR¹⁹C(＝O)R¹⁸，-NR¹⁹C(＝O)OR^18a，-NR¹⁹C(＝O)N(R¹⁸)₂，-NR¹⁹SO₂N(R¹⁸)₂，-NR¹⁹SO₂R^18a，-SO₃H，-SO₂R^18a，-SR¹⁸，-S(＝O)R^18a，-SO₂N(R¹⁸)₂，-N(R¹⁸)₂，-NHC(＝S)NHR¹⁸，＝NOR¹⁸，NO₂，-C(＝O)NHOR¹⁸，-C(＝O)NHNR¹⁸R^18a，-OCH₂CO₂H，

Pg是硫羟保护基；

或者R²⁰和R²¹与同其连接的二价碳基团一起形成：

a和b表示任选的双键位置，和n为0或1；

R²⁴在各情况下独立地选自下述基团：

＝O，F，Cl，Br，I，-CF₃，-CN，-CO₂R²⁵，-C(＝O)R²⁵，-C(＝O)N(R²⁵)₂，-N(R²⁵)₃ ⁺，-CH₂OR²⁵，-OC(＝O)R²⁵，-OC(＝O)OR^25a，-OR²⁵，-OC(＝O)N(R²⁵)₂，-NR²⁶C(＝O)R²⁵，-NR²⁶C(＝O)OR^25a，-NR²⁶C(＝O)N(R²⁵)₂，-NR²⁶SO₂N(R²⁵)₂，-NR²⁶SO₂R^25a，-SO₃H，-SO₂R^25a，-SR²⁵，-S(＝O)R^25a，-SO₂N(R²⁵)₂，-N(R²⁵)₂，＝NOR²⁵，-C(＝O)NHOR²⁵，-OCH₂CO₂H，和2-(1-吗啉代)乙氧基；和

2.权利要求1的剂盒，其中所述剂盒包括多个独立的容器，其中至少一个所述容器含有一种或多种选自抗癌剂和辐射敏化剂的试剂或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，和另一所述容器含有分子式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

(Q)_d-Ln-Ch或(Q)_d-Ln-(Ch)_d′， (I)

其中，R^1e选自

和

A^e是-CH₂-或-N(R^10e)-；

A^1e和B^e独立地为-CH₂-或-N(R^10e)-；

D是-N(R^10e)-或-S-；

E^e-F^e是-C(R^2e)＝C(R^3e)-或-C(R^2e)₂C(R^3e)₂-；

J^e是-C(R^2e)-或-N-；

K^e，L^e和M^e独立地为-C(R^2e)-或-C(R^3e)-；

R^7e选自H、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)羰基、

CO₂R^18ae，SO₂R^11e，SO₂NR^10eR^11e，OR^10e，和N(R^11e)R^12e；

U^e选自

-(CH₂)_n ^e-，-(CH₂)_n ^eO(CH₂)_m ^e-，-(CH₂)_n ^eN(R¹²)(CH₂)_m ^e-，-NH(CH₂)_n ^e-，-(CH₂)_n ^eC(＝O)(CH₂)_m ^e-，-(CH₂)_n ^eS(O)_p ^e(CH₂)_m ^e-，-(CH₂)_n ^eNHNH(CH₂)_m ^e-，-N(R^10e)C(＝O)-，-NHC(＝O)(CH₂)_n ^e-，-C(＝O)N(R^10e)-，和-N(R^10e)S(O)_p ^e-；

G^e为N或CR^19e；

CF₃，CHO，CO₂R^18be，C(＝O)R^18be，CONR^17eR^18be，OC(＝O)R^10e，OR^10e，OC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eC(＝O)R^10e，NR^10eC(＝O)OR^21e，NR^10eC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eSO₂NR^10eR^11e，NR^10eSO₂R^21e，S(O)_pR^11e，SO₂NR^10eR^11e，

R^16e选自

R^18be是H或R^18ae；

R^22e选自

Y^e选自

-COR^20e，-SO₃H，-PO₃H，-CONHNHSO₂CF₃，-CONHSO₂R^18ae，-CONHSO₂NHR^18be，-NHCOCF₃，-NHCONHSO₂R^18ae，-NHSO₂R_18ae，-OPO₃H₂，-OSO₃H，-PO₃H₂，-SO₂NHCOR^18ae，-SO₂NHCO₂R^18ae，

和

m^e是0-2；

n^e是0-4；

p^e是0-2；

r^e是0-2；

d选自1，2，3，4，5，6，7，8，9和10；

d′是1-100；

Ln是具有下述分子式的连接基：

((W)_h-(CR⁶R⁷)_g)_x-(z)_k-((CR^6aR^7a)_g′-(W)_h′)_x′；

W在各情况下独立地选自

aa在各情况下独立地为氨基酸；

R¹⁰在各情况下独立地选自与Ch相连接的化学键、

COOR¹¹，C(＝O)NHR¹¹，NHC(＝O)R¹¹，OH，NHR¹¹，SO₃H，PO₃H，-OPO₃H₂，-OSO₃H，

被0-3个R¹¹取代的芳基、被0-1个R¹²取代的C1-C5烷基、被0-1个R¹²取代的C1-C5烷氧基、和含1-4个独立地选自N、O和S杂原子的5-10元杂环体系，所述杂环体系被0-3个R11取代；

R¹¹在各情况下独立地选自H、-OPO₃H₂、-OSO₃H、被0-1个R¹²取代的C1-C5烷基、被0-1个R¹²取代的芳基、含1-4个独立地选自N、S和O杂原子的5-10元杂环体系，所述杂环体系被0-1个R¹²取代、被0-1个R¹²取代的C3-10环烷基、被0-1个R¹²取代的聚亚烷基二醇、被碳水化合物取代的C1-5烷基，所述碳水化合物被0-1个R¹²取代、被0-1个R¹²取代的环糊精、被0-1个R¹²取代的氨基酸、被0-1个R¹²取代的多羧基烷基、被0-1个R¹²取代的多氮杂烷基、被0-1个R¹²取代的肽，其中肽由2-10个氨基酸组成、3，6-O-二硫-B-D-吡喃半乳糖基、双(膦酰甲基)甘氨酸和与Ch相连接的化学键；

R¹²是与Ch相连接的化学键；

k选自0、1和2；

h选自0、1和2；

h′选自0、1和2；

g选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

g′选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

s选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

s′选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

s″选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

t选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

t′选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

x选自0、1、2、3、4、5和6；

x′选自0、1、2、3、4、5和6；

Ch是具有选自下述基团的分子式的金属键合单元：

和

和与Ln相连接的化学键；

或者R¹³和R¹⁴结合形成＝C(R²⁰)(R²¹)；

＝O，F，Cl，Br，I，-CF₃，-CN，-CO₂R¹⁸，-C(＝O)R¹⁸，-C(＝O)N(R¹⁸)₂，-CHO，-CH₂OR¹⁸，-OC(＝O)R¹⁸，-OC(＝O)OR^18a，-OR¹⁸，-OC(＝O)N(R¹⁸)₂，-NR^19C(＝O)R¹⁸，-NR¹⁹C(＝O)OR^18a，-NR¹⁹C(＝O)N(R¹⁸)₂，-NR¹⁹SO₂N(R¹⁸)₂，-NR¹⁹SO₂R^18a，-SO₃H，-SO₂R^18a，-SR¹⁸，-S(＝O)R^18a，-SO₂N(R¹⁸)₂，-N(R¹⁸)₂，-NHC(＝S)NHR¹⁸，＝NOR¹⁸，NO₂，-C(＝O)NHOR¹⁸，-C(＝O)NHNR¹⁸R^18a，-OCH₂CO₂H，

Pg是硫羟保护基；

或者R²⁰和R²¹与同其连接的二价碳基团一起形成：

a和b表示任选的双键位置，和n为0或1；

R²⁴在各情况下独立地选自下述基团：

＝O，F，Cl，Br，I，-CF₃，-CN，-CO²R²⁵，-C(＝O)R²⁵，-C(＝O)N(R²⁵)₂，-N(R²⁵)₃ ⁺，-CH₂OR²⁵，-OC(＝O)R²⁵，-OC(＝O)OR^25a，-OR²⁵，-OC(＝O)N(R²⁵)₂，-NR²⁶C(＝O)R²⁵，-NR²⁶C(＝O)OR^25a，-NR²⁶C(＝O)N(R²⁵)₂，-NR²⁶SO₂N(R²⁵)₂，-NR²⁶SO₂R^25a，-SO₃H，-SO₂R^25a，-SR²⁵，-S(＝O)R^25a，-SO₂N(R²⁵)₂，-N(R²⁵)₂，＝NOR²⁵，-C(＝O)NHOR²⁵，-OCH₂CO₂H，和2-(1-吗啉代)乙氧基；和

3.权利要求1的剂盒，其中抗癌剂选自丝裂霉素、维生素A酸、ribomustin、gemcitabine、长春新碱、依托泊甙、克拉立平、二溴甘露醇、氨甲蝶呤、阿霉素、卡波醌、喷司他丁、二胺硝吖啶、净司他丁、西曲瑞利克斯、来曲唑、raltitrexed、柔红霉素、法屈唑、福莫司汀、thymalfasin、索布佐生、萘达铂、阿糖胞甘、比卡鲁胺、长春瑞宾、维司力农、氨鲁米特、安吖啶、丙谷胺、依利醋铵、酮色林、去氧氟尿苷、阿作A酯、异维生素A酸、链佐星、尼漠司汀、长春地辛、氟他氨、氟他米特、甘氨硫嘌呤、卡莫氟、雷佐生、西佐喃、卡铂、二溴卫矛醇、替加氟、异环磷酰胺、泼尼漠司汀、溶链菌制剂、左旋四咪唑、替尼泊甙、英丙舒凡、依诺他滨、麦角乙脲、羟甲烯龙、他莫昔芬、孕甾酮、美雄烷、环硫雄醇、福美坦、干扰素-α、干扰素-2α、干扰素-β、干扰素-γ、集落刺激因子-1、集落刺激因子-2、denileukin diftitox、白介素-2和leutinizing激素释放因子。

4.权利要求1的剂盒，其中抗癌剂选自丝裂霉素、维生素A酸、ribomustin、gemcitabine、长春新碱、依托泊甙、克拉立平、二溴甘露醇、氨甲蝶呤、阿霉素、卡波醌、喷司他丁、二胺硝吖啶、净司他丁、西曲瑞利克斯、来曲唑、raltitrexed、柔红霉素、法屈唑、福莫司汀、thymalfasin、索布佐生、萘达铂、阿糖胞甘、比鲁卡胺、长春瑞宾、维司力农、氨鲁米特、安吖啶、丙谷胺、依利醋铵、酮色林、去氧氟尿苷、阿作A酯、异维生素A酸、链佐星、尼漠司汀、长春地辛、氟他氨、氟他米特、甘氨硫嘌呤、卡莫氟、雷佐生、西佐喃、卡铂、二溴卫矛醇、替加氟、异环磷酰胺、泼尼漠司汀、溶链菌制剂、左旋四咪唑、替尼泊甙、英丙舒凡、依诺他滨和麦角乙脲。

5.权利要求1的剂盒，其中抗癌剂选自羟甲烯龙、他莫昔芬、孕甾酮、美雄烷、环硫雄醇和福美坦。

6.权利要求1的剂盒，其中抗癌剂选自干扰素-α、干扰素-2α、干扰素-β、干扰素-γ、集落刺激因子-1、集落刺激因子-2、denileukindiftitox、白介素-2和leutinizing激素释放因子。

7.权利要求1的剂盒，其中辐射敏化剂选自2-(3-硝基-1，2，4-三唑-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺、N-(3-硝基-4-喹啉基)-4-吗啉羧基脒、3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物、N-(2-羟乙基)-2-硝基咪唑-1-乙酰胺、1-(2-硝基咪唑-1-基)-3-(1-哌啶基)-2-丙醇和1-(2-硝基-1-咪唑基)-3-(1-氮丙啶基)-2-丙醇。

8.权利要求1的剂盒，其中Q是分子式(IV)的化合物，其中包括其立体异构形式或其立体异构形式的混合物或其药学上可接受的盐或其药物前体形式，

其中，R^1e选自

和

CO₂R^18ae，SO₂R^11e，SO₂NR^10eR^11e，OR^10e，和N(R^11e)R^12e；

U^e选自

-(CH₂)_n ^e-，-(CH₂)_n ^eO(CH₂)_m ^e-，-NH(CH₂)_n ^e-，-N(R^10e)C(＝O)-，-NHC(＝O)(CH₂)_n ^e-，和-C(＝O)N(R^10e)-；

G^e为N或CR^19e；

R^8e选自H、CO₂R^18be、C(＝O)R^18be、CONR^17eR^18be、被0-1个R^6e取代的C1-C10烷基、被0-1个R^6e取代的C2-C10链烯基、被0-1个R^6e取代的C2-C10炔基、被0-1个R^6e取代的C3-C8环烷基、被0-1个R^6e取代的C5-C6环烯基、(C1-C10烷基)羰基、C3-C10环烷基(C1-C4烷基)-、被0-3个R^6e取代的苯基、被0-3个R^6e取代的萘基、含1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂环-其中所述杂环可以是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的杂环，所述杂环被0-2个R^7e取代-；

N(R^11e)R^12e，OC(＝O)R^10e，OR^10e，OC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eC(＝O)R^10e，NR^10eC(＝O)OR^21e，NR^10eC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eSO₂NR^10eR^11e，NR^10eSO₂R^21e，羟基，OR^22e，-N(R^10e)R^11e，-N(R^16e)R^17e，

CF₃，CHO，CO₂R^18be，C(＝O)R^18be，CONR^17eR^18be，OC(＝O)R^10e，OR^10e，OC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eC(＝O)R^10e，NR^10eC(＝O)OR^21e，NR^10eC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eSO₂NR^10eR^11e，NR^10eSO₂R^21e，S(O)_p ^eR^11e，SO₂NR^10eR^11e，

R^16e选自

-C(＝O)OR^18ae，-C(＝O)R^18be，-C(＝O)N(R^18be)₂，-SO₂R^18ae，和-SO₂N(R^18be)₂；

R^18be是H或R^18ae；

R^22e选自

m^e是0-2；

n^e是0-4；和

p^e是0-2；

d选自1，2，3，4和5；

d′是1-50；

W在各情况下独立地选自

O，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR⁸C(＝O)，C(＝O)NR⁸，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，NHC(＝O)NH，SO₂，(OCH₂CH₂)_s，(CH₂CH₂O)_s′，(OCH₂CH₂CH₂)_s″，(CH₂CH₂CH₂O)_t，和(aa)_t′；

aa在各情况下独立地为氨基酸；

R⁶，R^6a，R⁷，R^7a和R⁸在各情况下独立地选自H，＝O，COOH，SO₃H，被0-1个R¹⁰取代的C1-C5烷基、被0-1个R¹⁰取代的芳基、被0-1个R¹⁰取代的苄基和被0-1个R¹⁰取代的C1-C5烷氧基、

NHC(＝O)R¹¹，C(＝O)NHR¹¹，NHC(＝O)NHR¹¹，NHR¹¹，R¹¹，

和与Ch相连接的化学键；

k为0或1；

s选自0、1、2、3、4和5；

s′选自0、1、2、3、4和5；

s″选自0、1、2、3、4和5；

t选自0、1、2、3、4和5；

或者R¹³和R¹⁴结合形成＝C(R²⁰)(R²¹)；

＝O，F，Cl，Br，I，-CF₃，-CN，-CO₂R¹⁸，-C(＝O)R¹⁸，-C(＝O)N(R¹⁸)₂，-CH₂OR¹⁸，-OC(＝O)R¹⁸，-OC(＝O)OR^18a，-OR¹⁸，-OC(＝O)N(R¹⁸)₂，-NR¹⁹C(＝O)R¹⁸，-NR¹⁹C(＝O)OR^18a，-NR¹⁹C(＝O)N(R¹⁸)₂，-NR¹⁹SO₂N(R¹⁸)₂，-NR¹⁹SO₂R^18a，-SO₃H，-SO₂R^18a，-S(＝O)R^18a，-SO₂N(R¹⁸)₂，-N(R¹⁸)₂，-NHC(＝S)NHR¹⁸，＝NOR¹⁸，-C(＝O)NHNR¹⁸R^18a，-OCH₂CO₂H，和2-(1-吗啉代)乙氧基；

或者R²⁰和R²¹与同其连接的二价碳基团一起形成：

R²²和R²³独立地选自下述基团：H和R²⁴；

R²⁴在各情况下独立地选自下述基团：

-CO₂R²⁵，-C(＝O)N(R²⁵)₂，-CH₂OR²⁵，-OC(＝O)R²⁵，-OR²⁵，-SO₃H，-N(R²⁵)₂，和-OCH₂CO₂H；和

R²⁵在各情况下独立地选自下述基团：氢和C1-C3烷基。

9.权利要求1的剂盒，其中R^1e选自：

和

R^7e选自H、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)羰基

CO₂R^18ae，SO₂R^11e，SO₂NR^10eR^11e，OR^10e，和N(R^11e)R^12e；

U^e选自

-(CH₂)_n ^e-，-NH(CH₂)_n ^e-，-N(R^10e)C(＝O)-，和-NHC(＝O)(CH₂)_n ^e；

G^e为N或CR^19e；

R^8e为H；

R^9e选自氢、硝基、

CHO，CO₂R^18be，C(＝O)R^18be，CONR^17eR^18be，OC(＝O)R^10e，OR^10e，OC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eC(＝O)R^10e，NR^10eC(＝O)OR^21e，NR^10eC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eSO₂NR^10eR^11e，NR^10eSO₂R^21e，S(O)_pR^11e，SO₂NR^10eR^11e，

R^16e选自

-C(＝O)OR^18ae-C(＝O)R^18be，-C(＝O)N(R^18be)₂，-SO₂R^18ae，和-SO₂N(R^18be)₂；

R^18be是H或R^18ae；

R^22e选自

m^e是0-2；

n^e是0-4；

p^e是0-2；

Ch是

A¹选自下述基团：羟基和与Ln相连接的化学键；

A²，A⁴和A⁶各自为N；

A³，A⁵和A⁸各自为羟基；

A⁷是与Ln相连接的化学键或与Ln相连接的NH-键；

E是被0-1个R¹⁷取代的C2烷基；

R¹⁷是＝O；

或者Ch是

A¹选自下述基团：羟基和与Ln相连接的化学键；

A²，A³和A⁴各自为N；

A⁵，A⁶和A⁸各自为羟基

A⁷是与Ln相连接的化学键；

E是被0-1个R¹⁷取代的C2烷基；

R¹⁷是＝O；

或者Ch是

A¹是NH₂或N＝C(R²⁰)(R²¹)；

E是化学键；

A²是NHR¹³；

R¹³是被R¹⁷取代的杂环，所述杂环选自吡啶和嘧啶；

R¹⁷选自与Ln相连接的化学键、C(＝O)NHR¹⁸和C(＝O)R¹⁸；

R¹⁸是与Ln相连接的化学键；

R²⁴选自-CO₂R²⁵，-OR²⁵，-SO₃H和-N(R²⁵)₂；和

R²⁵在各情况下独立地选自下述基团：氢和甲基。

10.权利要求1的剂盒，其中Q选自：

11.权利要求1的剂盒，其中化合物选自下列化合物或其药学上可接受的盐的形式：

2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)-丙氧基)乙氧基)-乙氧基)丙基)氨基)磺酰基)苯基)苯基)-磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)丙酸；

2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧甲基)环十二烷基乙酰基氨基)-6-(2-(双(膦酰基甲基)氨基)乙酰基氨基)己酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氢化喹啉基))羰基氨基)丙酸缀合物；和

和

12.权利要求1的剂盒，其中该剂盒进一步包括一种或多种辅助配体或还原剂。

13.权利要求1的剂盒，其中辅助配体是N-三(羟甲基)甲基甘氨酸(tricine)和TPPTS。

14.权利要求1的剂盒，其中还原剂是锡(II)。

15.一种治疗的放射性药物组合物，其包括至少一种选自抗癌剂和辐射敏化剂的试剂，或其药学上可接受的盐，和放射性药物，放射性药物包括：

a)金属；

b)能螯合金属的螯合剂；和

c)靶向部分；

其中靶向部分通过0-1个连接基与螯合剂相结合，和靶向部分是喹诺酮非肽，它与血管生成过程中上调的受体相结合。

16.权利要求15的治疗的放射性药物组合物，其中抗癌剂选自丝裂霉素、维生素A酸、ribomustin、gemcitabine、长春新碱、依托泊甙、克拉立平、二溴甘露醇、氨甲蝶呤、阿霉素、卡波醌、喷司他丁、二胺硝吖啶、净司他丁、西曲瑞利克斯、来曲唑、raltitrexed、柔红霉素、法屈唑、福莫司汀、thymalfasin、索布佐生、萘达铂、阿糖胞甘、比卡鲁胺、长春瑞宾、维司力农、氨鲁米特、安吖啶、丙谷胺、依利醋铵、酮色林、去氧氟尿苷、阿作A酯、异维生素A酸、链佐星、尼漠司汀、长春地辛、氟他氨、氟他米特、甘氨硫嘌呤、卡莫氟、雷佐生、西佐喃、卡铂、二溴卫矛醇、替加氟、异环磷酰胺、泼尼漠司汀、溶链菌制剂、左旋四咪唑、替尼泊甙、英丙舒凡、依诺他滨、麦角乙脲、羟甲烯龙、他莫昔芬、孕甾酮、美雄烷、环硫雄醇、福美坦、干扰素-α、干扰素-2α、干扰素-β、干扰素-γ、集落刺激因子-1、集落刺激因子-2、denileukin diftitox、白介素-2和leutinizing激素释放因子。

17.权利要求15的治疗的放射性药物组合物，其中辐射敏化剂选自2-(3-硝基-1，2，4-三唑-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺、N-(3-硝基-4-喹啉基)-4-吗啉羧基脒、3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物、N-(2-羟乙基)-2-硝基咪唑-1-乙酰胺、1-(2-硝基咪唑-1-基)-3-(1-哌啶基)-2-丙醇和1-(2-硝基-1-咪唑基)-3-(1-氮丙啶基)-2-丙醇。

18.权利要求15的治疗的放射性药物组合物，其中金属选自

³³P，¹²⁵I，¹⁸⁶Re，¹⁸⁸Re，¹⁵³Sm，¹⁶⁶Ho，¹⁷⁷Lu，¹⁴⁹Pm，⁹⁰Y，²¹²Bi，¹⁰³Pd，¹⁰⁹Pd，¹⁵⁹Gd，¹⁴⁰La，¹⁹⁸Au，¹⁹⁹Au，¹⁶⁹Yb，¹⁷⁵Yb，¹⁶⁵Dy，¹⁶⁶Dy，⁶⁷Cu，¹⁰⁵Rh，¹¹¹Ag，和¹⁹²Ir，

和连接基存在于非肽靶向部分与螯合剂之间。

19.权利要求18的治疗的放射性药物组合物，其中靶向部分是喹诺酮非肽和受体是α_vβ₃或α_vβ₅。

20.权利要求15的治疗的放射性药物组合物，其中放射性药物包括：

b)金属，选自

³³P，¹²⁵I，¹⁸⁶Re，¹⁸⁸Re，¹⁵³Sm，¹⁶⁶Ho，¹⁷⁷Lu，¹⁴⁹Pm，⁹⁰Y，²¹²Bi，¹⁰³Pd，¹⁰⁹Pd，¹⁵⁹Gd，¹⁴⁰La，¹⁹⁸Au，¹⁹⁹Au，¹⁶⁹Yb，¹⁷⁵Yb，¹⁶⁵Dy，¹⁶⁶Dy，⁶⁷Cu，¹⁰⁵Rh，¹¹¹Ag，和¹⁹²Ir；

和

b)分子式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

(Q)d-L_n-C_h or (Q)d-L_n-(C_h)_d′

(I)

其中Q是分子式(II)的化合物，包括其立体异构形式或其立体异构形式的混合物或其药学上可接受的盐或其药物前体形式，

其中R^1e选自

和

A^e是-CH₂-或-N(R^10e)-；

A^1e和B^e独立地为-CH₂-或-N(R^10e)-；

D^e是-N(R^10e)-或-S-；

E^e-F^e是-C(R^2e)＝C(R^3e)-或-C(R^2e)₂C(R^3e)₂-；

J^e是-C(R^2e)-或-N-；

K^e，L^e和M^e独立地为-C(R^2e)-或-C(R^3e)-；

CO₂R^18ae，SO₂R^11e，SO₂NR^10eR^11e，OR^10e，和N(R^11e)R^12e；

U^e选自

-(CH₂)_n ^e-，-(CH₂)_n ^eO(CH₂)_m ^e-，-(CH₂)_n ^eN(R¹²)(CH₂)_m ^e-，-NH(CH₂)_n ^e-，-(CH₂)_n ^eC(＝O)(CH₂)_m ^e-，-(CH₂)_n ^eS(O)_p ^e(CH₂)_m ^e-，-(CH₂)_n ^eNHNH(CH₂)_m ^e-，-N(R^10e)C(＝O)-，-NHC(＝O)(CH₂)n^e-，-C(＝O)N(R^10e)-，和-N(R^10e)S(O)_p ^e-；

G^e为N或CR^19e；

R^16e选自

R^18be是H或R^18ae；

R^22e选自

Y^e选自

-COR^20e，-SO₃H，-PO₃H，-CONHNHSO₂CF₃，-CONHSO₂R^18ae，-CONHSO₂NHR^18be，-NHCOCF₃，-NHCONHSO₂R^18ae，-NHSO₂R^18ae，-OPO₃H₂，-OSO₃H，-PO₃R₂，-SO₂NHCOR^18ae，-SO₂NHCO₂R^18ae，

和

m^e是0-2；

n^e是0-4；

p^e是0-2；

r^e是0-2；

d选自1，2，3，4，5，6，7，8，9和10；

d′是1-100；

Ln是具有下述分子式的连接基：

((W)_h-(CR⁶R⁷)_g)_x-(Z)k-((CR^6aR^7a)_g′-(W)_h′)_x′；

W在各情况下独立地选自

aa在各情况下独立地为氨基酸；

R⁶，R^6a，R⁷，R^7a和R⁸在各情况下独立地选自H，＝O，COOH，SO₃H，PO₃H，被0-3个R¹⁰取代的C1-C5烷基、被0-3个R¹⁰取代的芳基、被0-3个R¹⁰取代的苄基和被0-3个R¹⁰取代的C1-C5烷氧基、

NHC(＝O)R¹¹，C(＝O)NHR¹¹，NHC(＝O)NHR¹¹，NHR¹¹，R¹¹，和与Ch相连接的化学键；

R¹¹在各情况下独立地选自H、-OPO₃H₂、-OSO₃H、被0-1个R¹²取代的C1-C5烷基、被0-1个R¹²取代的芳基、含1-4个独立地选自N、S和O杂原子的5-10元杂环体系，所述杂环体系被0-1个R¹²取代、被0-1个R¹²取代的C3-10环烷基、被0-1个R¹²取代的聚亚烷基二醇、被碳水化合物取代的C1-5烷基-所述碳水化合物被0-1个R¹²取代-、被0-1个R¹²取代的环糊精、被0-1个R¹²取代的氨基酸、被0-1个R¹²取代的多羧基烷基、被0-1个R¹²取代的多氮杂烷基、被0-1个R¹²取代的肽，其中肽由2-10个氨基酸组成、3，6-O-二硫-B-D-吡喃半乳糖基、双(膦酰甲基)甘氨酸和与Ch相连接的化学键；

R¹²是与Ch相连接的化学键；

k选自0、1和2；

h选自0、1和2；

h′选自0、1和2；

g选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

g′选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

s选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

s′选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

s″选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

t选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

t′选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

x选自0、1、2、3、4、5和6；

x′选自0、1、2、3、4、5和6；

Ch是具有选自下述基团的分子式的金属键合单元：

和

和与Ln相连接的化学键；

或者R¹³和R¹⁴结合形成＝C(R²⁰)(R²¹)；

Pg是硫羟保护基；

或者R²⁰和R²¹与同其连接的二价碳基团一起形成：

a和b表示任选的双键位置，和n为0或1；

R²⁴在各情况下独立地选自下述基团：

＝O，F，Cl，Br，I，-CF₃，-CN，-CO₂R²⁵，-C(＝O)R²⁵，-C(＝O)N(R²⁵)₂，-N(R²⁵)₃ ⁺，-CH₂OR²⁵，-OC(＝O)R²⁵，-OC(＝O)OR^25a，-OR²⁵，-OC(＝O)N(R²⁵)₂，-NR²⁶C(＝O)R²⁵，-NR²⁶C(＝O)OR^25a，-NR²⁶C(＝O)N(R²⁵)₂，-NR²⁶SO₂N(R²⁵)₂，-NR²⁶SO₂R^25a，-SO₃H，-SO₂R^25a，-SR²⁵，-S(＝O)R^25a，-SO₂N(R²⁵)₂，-N(R²⁵)₂，＝NOR²⁵，-C(＝O)NHOR²⁵，-OCH₂CO₂H，

和2-(1-吗啉代)乙氧基；和

21.权利要求20的治疗的放射性药物组合物，其中Q是分子式(IV)的化合物，其中包括其立体异构形式或其立体异构形式的混合物或其药学上可接受的盐或其药物前体形式，

其中R^1e选自

和

CO₂R^18ae，SO₂R^11e，SO₂NR^10eR^11e，OR^10e，和N(R^11e)R^12e ；

U^e选自

G^e为N或CR^19e；

CF₃，CHO，CO₂R^18be，C(＝O)R^18be，CONR^17eR^18be，OC(＝O)R^10e，OR^10e，OC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eC(＝O)R^10e，NR^10eC(＝O)OR^21e，NR^10eC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eSO₂NR^10eR^11e，NR^10eSO₂R^21e，S(O)_peR^11e，SO₂NR^10eR^11e，

R^16e选自

R^18be是H或R^18ae；

R^22e选自

m^e是0-2；

n^e是0-4；和

p^e是0-2；

d选自1，2，3，4和5；

d′是1-50；

W在各情况下独立地选自

aa在各情况下独立地为氨基酸；

k为0或1；

s选自0、1、2、3、4和5；

s′选自0、1、2、3、4和5；

s″选自0、1、2、3、4和5；

t选自0、1、2、3、4和5；

或者R¹³和R¹⁴结合形成＝C(R²⁰)(R²¹)；

或者R²⁰和R²¹与同其连接的二价碳基团一起形成：

R²²和R²³独立地选自下述基团：H和R²⁴；

R²⁴在各情况下独立地选自下述基团：

R²⁵在各情况下独立地选自下述基团：氢和C1-C3烷基。

22.权利要求20的治疗的放射性药物组合物，其中R^1e选自：

和

U^e选自

-(CH₂)_n ^e-，-NH(CH₂)_n ^e-，-N(R^10e)C(＝O)-，和-NHC(＝O)(CH₂)n^e；

G^e为N或CR^19e；

R^8e为H；

R^9e选自氢、硝基、

R^6e选自H、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、硝基、C1-C4烷基羰基、-N(R^11e)R^12e、氰基、卤素、CF₃，

R^16e选自

R^18be是H或R^18ae；

R^22e选自

-C(＝O)-R^18be，-C(＝O)N(R^18be)₂，-C(＝O)NHSO₂R^18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R¹⁸be，-C(＝O)NHC(＝O)OR^18ae，和-C(＝O)NHSO₂NHR^18be；

m^e是0-2；

n^e是0-4；

p^e是0-2；

Ch是

A¹选自下述基团：羟基和与Ln相连接的化学键；

A²，A⁴和A⁶各自为N；

A³，A⁵和A⁸各自为羟基；

A⁷是与Ln相连接的化学键或与Ln相连接的NH-键；

E是被0-1个R¹⁷取代的C2烷基；

R¹⁷是＝O；

或者Ch是

A¹选自下述基团：羟基和与Ln相连接的化学键；

A²，A³和A⁴各自为N；

A⁵，A⁶和A⁸各自为羟基；

A⁷是与Ln相连接的化学键；

E是被0-1个R¹⁷取代的C2烷基；

R¹⁷是＝O；

或者Ch是

A¹是NH₂或N＝C(R²⁰)(R²¹)；

E是化学键；

A²是NHR¹³；

R¹³是被R¹⁷取代的杂环，所述杂环选自吡啶和嘧啶；

R¹⁷选自与Ln相连接的化学键、C(＝O)NHR¹⁸和C(＝O)R¹⁸；

R¹⁸是与Ln相连接的化学键；

R²⁴选自-CO₂R²⁵，-OR²⁵，-SO₃H和-N(R²⁵)₂；和

R²⁵在各情况下独立地选自下述基团：氢和甲基。

23.权利要求20的治疗的放射性药物组合物，其中Q选自：

24.权利要求18的组合物，其中放射性同位素是¹⁵³Sm。

25.权利要求18的组合物，其中放射性同位素是¹⁷⁷Lu。

26.权利要求25的组合物，其中放射性药物选自：

和

27.权利要求18的组合物，其中放射性同位素是⁹⁰Y。

28.权利要求27的组合物，其中放射性药物选自：

和

29、一种治疗患者癌症的方法，其包括向需要该治疗的患者施用治疗的放射性药物或其药学上可接受的盐和至少一种选自抗癌剂和和辐射敏化剂的试剂或其药学上可接受的盐，该放射性药物包括：

a)金属；

b)能螯合金属的螯合剂；和

c)靶向部分；

其中靶向部分通过连接基与螯合剂相结合，和靶向部分是喹诺酮非肽，它与血管生成过程中上调的受体相结合，该金属选自下列的放射性同位素：

³³P，¹²⁵I，¹⁸⁶Re，¹⁸⁸Re，¹⁵³Sm，¹⁶⁶Ho，¹⁷⁷Lu，¹⁴⁹Pm，⁹⁰Y，²¹²Bi，¹⁰³Pd，¹⁰⁹Pd，¹⁵⁹Gd，¹⁴⁰La，¹⁹⁸Au，¹⁹⁹Au，¹⁶⁹Yb，¹⁷⁵Yb，¹⁶⁵Dy，¹⁶⁶Dy，⁶⁷Cu，¹⁰⁵Rh，¹¹¹Ag，和¹⁹²Ir。

30.权利要求29的方法，其中同时施用治疗的放射性药物和试剂。

31.权利要求29的方法，其中按序施用治疗的放射性药物和试剂。

32.权利要求29的方法，其中癌症选自肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、胰脏癌、喉癌、食道癌、睾丸癌、肝癌、腮腺癌、胆道癌、结肠癌、直肠癌、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、甲状腺癌、鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌、黑素瘤、神经胶质瘤和成神经细胞瘤。

33.权利要求29的方法，其中抗癌剂选自丝裂霉素、维生素A酸、ribomustin、gemcitabine、长春新碱、依托泊甙、克拉立平、二溴甘露醇、氨甲蝶呤、阿霉素、卡波醌、喷司他丁、二胺硝吖啶、净司他丁、西曲瑞利克斯、来曲唑、raltitrexed、柔红霉素、法屈唑、福莫司汀、thymalfasin、索布佐生、萘达铂、阿糖胞甘、比卡鲁胺、长春瑞宾、维司力农、氨鲁米特、安吖啶、丙谷胺、依利醋铵、酮色林、去氧氟尿苷、阿作A酯、异维生素A酸、链佐星、尼漠司汀、长春地辛、氟他氨、氟他米特、甘氨硫嘌呤、卡莫氟、雷佐生、西佐喃、卡铂、二溴卫矛醇、替加氟、异环磷酰胺、泼尼漠司汀、溶链菌制剂、左旋四咪唑、替尼泊甙、英丙舒凡、依诺他滨、麦角乙脲、羟甲烯龙、他莫昔芬、孕甾酮、美雄烷、环硫雄醇、福美坦、干扰素-α、干扰素-2α、干扰素-β、干扰素-γ、集落刺激因子-1、集落刺激因子-2、denileukin diftitox、白介素-2和leutinizing激素释放因子。

34.权利要求29的方法，其中辐射敏化剂选自2-(3-硝基-1，2，4-三唑-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺、N-(3-硝基-4-喹啉基)-4-吗啉羧基脒、3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物、N-(2-羟乙基)-2-硝基咪唑-1-乙酰胺、1-(2-硝基咪唑-1-基)-3-(1-哌啶基)-2-丙醇和1-(2-硝基-1-咪唑基)-3-(1-氮丙啶基)-2-丙醇。

35.权利要求29的方法，其中抗癌剂是化学治疗剂。

36、权利要求29的治疗癌症的方法，其中施用是通过注射或输液。

37.权利要求29的方法，其中治疗的放射性药物包括：

a)金属；

b)能螯合金属的螯合剂；和

c)靶向部分；

其中靶向部分通过连接基与螯合剂相结合，和靶向部分是喹诺酮非肽，它与血管生成过程中上调的受体相结合，和该金属选自下列的放射性同位素：

38.权利要求37的方法，其中靶向部分是喹诺酮非肽和受体是α_vβ₃或α_vβ₅。

39.权利要求37的治疗癌症的方法，其中治疗的放射性药物包括：

a)选自下列的放射性同位素：

³³P，¹²⁵I，¹⁸⁶Re，¹⁸⁸Re，¹⁵³Sm，¹⁶⁶Ho，¹⁷⁷Lu，¹⁴⁹Pm，⁹⁰Y，²¹²Bi，¹⁰³Pd，¹⁰⁹Pd，¹⁵⁹Gd，¹⁴⁰La，¹⁹⁸Au，¹⁹⁹Au，¹⁶⁹Yb，¹⁷⁵Yb，¹⁶⁵Dy，¹⁶⁶Dy，⁶⁷Cu，¹⁰⁵Rh，¹¹¹Ag，和¹⁹²Ir；和

b)分子式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

(Q)d-L_n-C_h or (Q)d-L_n-(C_h)_d′

(I)

其中R^1e选自

和

A^e是-CH₂-或-N(R^10e)-；

A^1e和B^e独立地为-CH₂-或-N(R^10e)-；

D^e是-N(R^10e)-或-S-；

E^e-F^e是-C(R^2e)＝C(R^3e)-或-C(R^2e)₂C(R^3e)₂-；

J^e是-C(R^2e)-或-N-；

K^e，L^e和M^e独立地为-C(R^2e)-或-C(R^3e)-；

CO₂R^18ae，SO₂R^11e，SO₂NR^10eR^11e，OR^10e，和N(R^11e)R^12e；

U^e选自

-(CH₂)_n ^e-，-(CH₂)_n ^eO(CH₂)_m ^e-，-(CH₂)_h ^eN(R¹²)(CH₂)_m ^e-，-NH(CH₂)_n ^e-，-(CH₂)_n ^eC(＝O)(CH₂)_m ^e-，-(CH₂)_n ^eS(O)_p ^e(CH₂)_m ^e-，-(CH₂)_n ^eNHNH(CH₂)_m ^e-，-N(R^10e)C(＝O)-，-NHC(＝O)(CH₂)_n ^e-，-C(＝O)N(R^10e)-，和-N(R^10e)S(O)_p ^e-；

G^e为N或CR^19e；

R^8e和R^9e独立地选自H、CO₂R^18be、C(＝O)R^18be、CONR¹⁷R^18be、被0-1个R^6e取代的C1-C10烷基、被0-1个R^6e取代的C2-C10链烯基、被0-1个R^6e取代的C2-C10炔基、被0-1个R^6e取代的C3-C8环烷基、被0-1个R^6e取代的C5-C6环烯基、(C1-C10烷基)羰基、C3-C10环烷基(C1-C4烷基)-、被0-3个R^6e取代的苯基、被0-3个R^6e取代的萘基、含1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂环-其中所述杂环可以是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的杂环，所述杂环被0-2个R^7e取代-、被0-2个R^7e取代的C1-C10烷氧基、羟基、硝基、-N(R^10e)R^11e、-N(R^16e)R^17e、芳基(C0-C6烷基)羰基、芳基(C3-C6烷基)、杂芳基(C1-C6烷基)、CONR^18aeR^20e、SO₂R^18e和SO₂NR^18aeR^20e，

R^16e选自

R^18be是H或R^18ae；

R^22e选自

-C(＝O)-R^18be，-C(＝O)N(R^18be)₂，-C(＝O)NHSO₂R^18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R^18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR^18ae，和-C(＝O)NHSO₂NRR^18be；

Y^e选自

和

m^e是0-2；

n^e是0-4；

p^e是0-2；

r^e是0-2；

d选自1，2，3，4，5，6，7，8，9和10；

d′是1-100；

Ln是具有下述分子式的连接基：

((W)_h-(CR⁶R⁷)_g)_x-(Z)_k-((CR^6aR^7a)_g′-(W)_h′)_x′；

W在各情况下独立地选自

O，S，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR⁸C(＝O)，C(＝O)NR⁸，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，NHC(＝O)NH，SO₂，SO₂NR，(OCH₂CH₂)_s，(CH₂CH₂O)_s′，(OCH₂CH₂CH₂)_s″，(CH₂CH₂CH₂O)_t，和(aa)_t′；

aa在各情况下独立地为氨基酸；

R¹²是与Ch相连接的化学键；

k选自0、1和2；

h选自0、1和2；

h′选自0、1和2；

g选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

g′选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

s选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

s′选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

s″选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

t选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

t′选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；

x选自0、1、2、3、4、5和6；

x′选自0、1、2、3、4、5和6；

Ch是具有选自下述基团的分子式的金属键合单元：

和

或者R¹³和R¹⁴结合形成＝C(R²⁰)(R²¹)；

Pg是硫羟保护基；

或者R²⁰和R²¹与同其连接的二价碳基团一起形成：

a和b表示任选的双键位置，和n为0或1；

R²⁴在各情况下独立地选自下述基团：

＝O，F，Cl，Br，I，-CF₃，-CN，-CO₂R₂₅，-C(＝O)R²⁵，-C(＝O)N(R²⁵)₂，-N(R²⁵)₃ ⁺，-CH₂OR²⁵，-OC(＝O)R²⁵，-OC(＝O)OR^25a，-OR²⁵，-OC(＝O)N(R²⁵)₂，-NR²⁶C(＝O)R²⁵，-NR²⁶C(＝O)OR^25a，-NR²⁶C(＝O)N(R²⁵)₂，-NR²⁶SO₂N(R²⁵)₂，-NR²⁶SO₂R^25a，-SO₃H，-SO₂R^25a，-SR²⁵，-S(＝O)R^25a，-SO₂N(R²⁵)₂，-N(R²⁵)₂，＝NOR²⁵，-C(＝O)NHOR²⁵，-OCH₂CO₂H，和2-(1-吗啉代)乙氧基；和

40.权利要求39的方法，其中Q是分子式(IV)的化合物，包括其立体异构形式或其立体异构形式的混合物或其药学上可接受的盐或其药物前体形式，

其中R^1e选自

和

U^e选自

G^e为N或CR^19e；

R^8e选自H、CO₂R^18be、C(＝O)R^18be、CONR^17eR^18be、被0-1个R^6e取代的C1-C10烷基、被0-1个R^6e取代的C2-C10链烯基、被0-1个R^6e取代的C2-C10炔基、被0-1个R^6e取代的C3-C8环烷基、被0-1个R^6e取代的C5-C6环烯基、(C1-C10烷基)羰基、C3-C10环烷基(C1-C4烷基)-、被0-3个R^6e取代的苯基、被0-3个R^6e取代的萘基、含1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环可以是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的杂环，所述杂环被0-2个R^7e取代；

R^16e选自

R^18be是H或R^18ae；

R^22e选自

m^e是0-2；

n^e是0-4；和

p^e是0-2；

d选自1，2，3，4和5；

d′是1-50；

W在各情况下独立地选自

aa在各情况下独立地为氨基酸；

k选自0或1；

s选自0、1、2、3、4和5；

s′选自0、1、2、3、4和5；

s″选自0、1、2、3、4和5；

t选自0、1、2、3、4和5；

或者R¹³和R¹⁴结合形成＝C(R²⁰)(R²¹)；

或者R²⁰和R²¹与同其连接的二价碳基团一起形成：

R²²和R²³独立地选自下述基团：H和R²⁴；

R²⁴在各情况下独立地选自下述基团：

R²⁵在各情况下独立地选自下述基团：氢和C1-C3烷基。

41.权利要求39的方法，其中R^1e选自：

和

U^e选自

G^e为N或CR^19e；

R^8e为H；

R^9e选自氢、硝基、

R^16e选自

R^18be是H或R^18ae；

R^19e选自H、卤素、CF₃、CO₂H、CN、NO₂、-NR^11eR^12e、OCF₃、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C4烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、芳基、芳基-O-、芳基-SO₂-、杂芳基和杂芳基-SO₂-，其中所述芳基和杂芳基被0-4个选自下列的基团取代：H、卤素、CF₃、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；

R^22e选自

m^e是0-2；

n^e是0-4；

p^e是0-2；

Ch是

A¹选自下述基团：羟基和与Ln相连接的化学键；

A²，A⁴和A⁶各自为N；

A³，A⁵和A⁸各自为羟基；

A⁷是与Ln相连接的化学键或与Ln相连接的NH-键；

E是被0-1个R¹⁷取代的C2烷基；

R¹⁷是＝O；

或者Ch是

A¹选自下述基团：羟基和与Ln相连接的化学键；

A²，A³和A⁴各自为N；

A⁵，A⁶和A⁸各自为羟基；

A⁷是与Ln相连接的化学键；

E是被0-1个R¹⁷取代的C2烷基；

R¹⁷是＝O；

或者Ch是

A¹是NH₂或N＝C(R²⁰)(R²¹)；

E是化学键；

A²是NHR¹³；

R¹³是被R¹⁷取代的杂环，所述杂环选自吡啶和嘧啶；

R¹⁷选自与Ln相连接的化学键、C(＝O)NHR¹⁸和C(＝O)R¹⁸；

R¹⁸是与Ln相连接的化学键；

R²⁴选自-CO₂R²⁵，-OR²⁵，-SO₃H和-N(R²⁵)₂；和

R²⁵在各情况下独立地选自下述基团：氢和甲基。

42.权利要求39的方法，其中Q选自：

43.权利要求37的方法，其中放射性同位素是¹⁵³Sm。

44.权利要求37的方法，其中放射性同位素是¹⁷⁷Lu。

45.权利要求44的方法，其中放射性药物选自：

和

46.权利要求37的方法，其中放射性同位素是⁹⁰Y。

47.权利要求46的方法，其中放射性药物选自：

和

48.权利要求29的方法，进一步包括通过近距离放射疗法、外部放射束的放射疗法、激光疗法或手术摘除法治疗癌症。

49.一种剂盒，其包括包装材料和含在所述包装材料内的权利要求15中的治疗的放射性药物组合物，其中包装材料包括标明所述治疗的放射性药物组合物可用于治疗癌症的标签或包装插件。

50.权利要求15的治疗的放射性药物组合物，进一步包括光敏剂。

51.权利要求50的治疗的放射性药物组合物，其中光敏剂选自光敏素、萘基花青光敏剂、四吡咯基光敏剂、卟啉、二氢卟吩、酞菁染料、萘基花青、香豆素、补骨脂内酯、1，3，4，6-四甲氧基半日花酮、10，13-二甲基-1，3，4，6-四羟基半日花酮、10，13-二(甲氧基羰基)-1，3，4，6-四羟基半日花酮、1，6-二-N-丁基氨基-3，4-二甲氧基半日花酮、1，6-二-N-丁基氨基-3，4-二甲氧基-10，13-二甲基半日花酮、1，6-二-(N-羟基乙基氨基)-3，4-二甲氧基半日花酮、2，5-二溴-1，3，4，6-四羟基半日花酮和2，5-二溴-10，13-二甲基-1，3，4，6-四羟基半日花酮。

52.权利要求49的剂盒，其中进一步包括光敏剂。

53.权利要求52的剂盒，其中光敏剂选自光敏素、萘基花青光敏剂、四吡咯基光敏剂、卟啉、二氢卟吩、酞菁染料、萘基花青、香豆素、补骨脂内酯、1，3，4，6-四甲氧基半日花酮、10，13-二甲基-1，3，4，6-四羟基半日花酮、10，13-二(甲氧基羰基)-1，3，4，6-四甲氧基半日花酮、1，6-二-N-丁基氨基-3，4-二甲氧基半日花酮、1，6-二-N-丁基氨基-3，4-二甲氧基-10，13-二甲基半日花酮、1，6-二-(N-羟基乙基氨基)-3，4-二甲氧基半日花酮、2，5-二溴-1，3，4，6-四羟基半日花酮和2，5-二溴-10，13-二甲基-1，3，4，6-四羟基半日花酮。

54.权利要求29的治疗癌症的方法，进一步包括用光动力疗法治疗患者。

55.权利要求54的治疗癌症的方法，其中光动力疗法包括：

a)向患者施用本发明治疗的放射性药物和光敏剂(光活性试剂)，所述光敏剂具有特征光吸收波段且被异常组织优选吸收；

56.权利要求55的治疗癌症的方法，其中通过包括选择地将光敏剂与目标组织相连接的结合剂，使光敏剂(光活性试剂)专门靶向目标组织。

57.权利要求55的治疗癌症的方法，其中光敏剂选自光敏素、萘基花青光敏剂、四吡咯基光敏剂、卟啉、二氢卟吩、酞菁染料、萘基花青、香豆素、补骨脂内酯、1，3，4，6-四甲氧基半日花酮、10，13-二甲基-1，3，4，6-四羟基半日花酮、10，13-二(甲氧基羰基)-1，3，4，6-四甲氧基半日花酮、1，6-二-N-丁基氨基-3，4-二甲氧基半日花酮、1，6-二-N-丁基氨基-3，4-二甲氧基-10，13-二甲基半日花酮、1，6-二-(N-羟基乙基氨基)-3，4-二甲氧基半日花酮、2，5-二溴-1，3，4，6-四羟基半日花酮和2，5-二溴-10，13-二甲基-1，3，4，6-四羟基半日花酮。