CN114105897A - 一种钆特醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种钆特醇制备工艺，将钆特醇粗品加纯水溶解，使用数字超声仪进行间歇超声，超声操作的同时通入惰性气体，间歇期间缓慢滴加乙醇和/或异丙醇，停止超声后继续磁力搅拌1‑2h，静置析晶，过滤并监测滤液电导率，最后通过冷冻干燥获得纯度较高弛豫率提高且肾毒性降低的产品。
Description
技术领域
本发明涉及一种钆特醇的制备方法领域，特别是将钆特醇粗品特定方法纯化干燥，得到较高纯度高弛豫率的钆特醇产品。
背景技术
钆特醇是用于核自旋层析成像的含钆造影剂，用于脑、脊柱和周围组织病变的磁共振(MR)增强扫描检查，其化学名10-(2-羟基丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸钆。由于钆特醇主要缩短T1弛豫时间，在T1加权图像上，钆特醇对于其可分布区域的组织选择性的信号增强；还用于全身磁共振检查，包括头部、颈部、肝脏、乳腺、肌肉骨骼系统和软组织病变的检查，目前制备的主要方法有：
合成路线一：
合成路线二:
钆特醇是以钆离子为有效成像物质的造影剂，在全身核磁共振检查中，此类化合物弛豫率越高信号越强，为了增加化合弛豫率，现有技术通常采用化合物负载在大分子材料上，分子结构越大，空间位阻越大，延缓分子的旋转运动从而增加旋转相关时间，使得R1大幅增加，例如引入大分子的靶向基团，不仅增加弛豫率也可以实现靶向成像功能；或者将其改造成具有长侧链基团的衍生物提高分子旋转空间，增加空间位置的基团。上述工艺需要大量合成反应。在改造或负载过程中制备繁琐且容易引入杂质成分。例如CN108290849公开了改善弛豫率的新型造影剂，将顺磁金属离子的官能团进行螯合大环化，通过螯合各种大基团配体，增加化合物的弛豫率，制备工艺涉及环合，催化等。
同时大分子Gd3+对比剂在体内循环时间会增加，逐渐释放Gd3+的概率增加，会导致严重的毒性问题，例如肾脏损伤，肾系统纤维化等，脑部沉积则严重影响神经系统。弛豫率的高低取决于多个分子因素，金属离子的浓度以及分子结构构象均可能对弛豫率造成影响。另外金属离子在游离状态是有毒的，需要稳定嵌合在大分子结构中,避免游离钆离子释放到体内。这些给钆特醇造影剂的带来了制备和纯化上更高的要求和技术难题。造影剂的毒性效应给肾脏造成的损伤往往是急性炎症性的，仅仅有在数小时或数天内的窗口期可以治愈，游离金属离子难于从体内排出往往带来的都是不可逆的神经毒性和肾毒性。
目前商业钆(Gd)基造影剂的弛豫率普遍较低，在临床应用中往往需要加大使用剂量以优化成像效果，但会增加患者患肾源系统纤维化或脑部疾病的风险。开发高弛豫率MRI造影剂不但可以提高临床MRI成像对比度，进而提高诊断准确性，同时有助于减少MRI成像过程中Gd的使用剂量，高性能新型造影剂的设计是MRI领域的研究重点，由此可见，既要保证钆特醇强化弛豫率，且需要降低药物毒副作用，是现有技术存在的技术难题。
发明内容
本发明通过改进纯化方法，应用超声重结晶结合冷冻干燥工艺，在不改变化学结构基础上，获得了较为纯净的高弛豫率的钆特醇产品，不仅弛豫率有一定程度的增强，且肾毒性显著降低。能够在保持钆含量较低情况下，提高MRI造影效果和保持优秀的荧光成像能力。
纯化工艺决定钆特醇的纯度和特性，超声和冷冻工艺是决定钆特醇特性的关键，只有在纯化初期进行超声，并保证一定的静置时间才有效提高收率和降低游离金属离子数量，在冷冻干燥过程中时间温度的控制，能够显著影响药物的含水量和水合构架，从而对弛豫率产生影响。与其他纯化方法比较，该工艺不仅操作简单，且效果显著，不需要进一步合成或赘合大分子结构基团。
具体步骤包括：
1)取钆特醇粗品加纯水溶解，使用数字超声仪进行间歇超声，超声操作的同时通入惰性气体，间歇期间缓慢滴加乙醇和/或异丙醇，停止超声后继续磁力搅拌1-2h，静置析晶，过滤并监测滤液电导率；过滤得到的析晶产物加入纯水，重复上述步骤，直至滤液电导率＜20μs；
2)将过滤得到的沉淀物置于空气中自然干燥或置于加热板蒸发溶剂后，将其置于平底盘中冰箱冷藏后置于冷冻干燥箱，干燥12-18h即得。
其中，乙醇和异丙醇可以单独使用或1：1配比后使用，乙醇或异丙醇浓度优选为95％(ml/ml)，钆特醇粗品和乙醇的重量比为1：3-8，优选1：6-7，钆特醇粗品和异丙醇的重量比优选为1：5-10，更优选1：7，钆特醇粗品和乙醇/异丙醇配比液的重量比为1：3-10，优选为1：5-7；
所述冷冻干燥方法是将沉淀物置平底盘中保持2cm左右高度，冰箱冷藏12h后置于零下40-50℃冷冻干燥设备中，干燥箱压力保持8-10Pa，预干燥2-5h后，将干燥箱降压至1pa，真空干燥2h，缓慢升温至35℃，继续干燥8-10h。
所述的超声优选使用Branson数字超声仪以10％微量振幅超声30s后静置1分钟进行间歇超声，直至乙醇滴加完成，超声频率20-50KHZ,功率150W。
纯化得到的钆特醇纯度≥99.8％，游离钆含量＜0.01％。
附图说明
图1：实施例2的钆特醇图谱。
具体实施方式
实施例1：
取钆特醇粗品10g，加800ml纯水溶解，使用Branson数字超声仪以10％微量振幅超声30s后静置1分钟进行间歇超声，在超声过程中同时通入氩气，间歇过程中滴加95％乙醇30g，直至乙醇滴加完成，超声频率20-50KHZ,功率150W，氩气通入量在0.1-0.2m3/h之间；乙醇滴加完成后，停止超声，磁力搅拌溶液1-2h，静置析晶，过滤沉淀物并监测滤液电导率；将过滤得到的沉淀物加入纯水，重复上述操作，直至滤液电导率＜20μs。
将沉淀物置平底盘中自然干燥24h，保持2cm左右高度，冰箱冷藏12h后置于零下40-50℃冷冻干燥设备中，干燥箱压力保持8-10Pa，预干燥3h后，将干燥箱降压至1pa，真空干燥2h，缓慢升温至35℃，继续干燥9h。得到白色粉末钆特醇。检测纯度99.7％(HPLC),单杂含量＜0.025％，游离钆含量＜0.01％。
实施例2：
取钆特醇粗品10g，加600ml纯水溶解，使用Branson数字超声仪进行间歇超声，即以10％微量振幅超声30s后静置1分钟，在超声过程中同时通入氮气，在间歇过程中滴加95％乙醇共60g，直至乙醇滴加完成，其中超声频率20-50KHZ,功率150W，氮气通入量在0.1-0.2m3/h；乙醇滴加完成后，停止超声，磁力搅拌溶液1-2h后，静置析晶，过滤沉淀物并监测滤液电导率，滤液电导率＜20μs。
将沉淀物置平底盘中自然干燥24h，保持2cm左右高度，冰箱冷藏12h后置于零下40-50℃冷冻干燥设备中，干燥箱压力保持8-10Pa，预干燥3h后，将干燥箱降压至1pa，真空干燥2h，缓慢升温至35℃，继续干燥9h。得到白色粉末钆特醇。检测纯度99.9％(HPLC),单杂含量＜0.025％，游离钆含量＜0.01％。化合物鉴定图谱及杂质检测结果参见附图1.
实施例3：
取钆特醇粗品10g，加600ml纯水溶解，使用Branson数字超声仪以10％微量振幅超声30s后静置1分钟进行间歇超声，在超声过程中同时通入氩气，间歇过程中滴加95％异丙醇70g，直至滴加完成，超声频率20-50KHZ,功率150W，氩气通入量在0.1-0.2m3/h；异丙醇滴加完成后，停止超声，磁力搅拌溶液1-2h，静置析晶，过滤沉淀物并监测滤液电导率；将过滤得到的沉淀物加入纯水，重复上述操作，直至滤液电导率＜20μs。
将沉淀物置平底盘中自然干燥24h，保持2cm左右高度，冰箱冷藏12h后置于零下40-50℃冷冻干燥设备中，干燥箱压力保持8-10Pa，预干燥3h后，将干燥箱降压至1pa，真空干燥2h，缓慢升温至35℃，继续干燥9h。得到白色粉末钆特醇。检测纯度99.8％(HPLC),单杂含量＜0.025％，游离钆含量＜0.01％。
实施例4：
取钆特醇粗品10g，加800ml纯水溶解，使用Branson数字超声仪以10％微量振幅超声30s后静置1分钟进行间歇超声，在超声过程中同时通入氮气，在间歇过程中滴加95％乙醇和异丙醇1：1配比液70g，直至滴加完成，超声频率20-50KHZ,功率150W,氮气通入量在0.1-0.2m3/h；乙醇/异丙醇配比液滴加完成后，停止间歇超声过程，磁力搅拌溶液1-2h，静置析晶，过滤沉淀物并监测滤液电导率；将过滤得到的沉淀物加入纯水，重复上述操作，直至滤液电导率＜20μs。
将沉淀物置平底盘中加热蒸发溶剂，保持2cm左右高度，冰箱冷藏12h后置于零下40-50℃冷冻干燥设备中，干燥箱压力保持8-10Pa，预干燥3h后，将干燥箱降压至1pa，真空干燥2h，缓慢升温至35℃，继续干燥9h。得到白色粉末钆特醇。检测纯度99.9％(HPLC),单杂含量＜0.025％，游离钆含量＜0.01％。
实施例5：
取钆特醇粗品10g，加800ml纯水溶解，使用Branson数字超声仪以10％微量振幅超声30s后静置1分钟进行间歇超声，在超声过程中同时通入氩气，间歇过程中滴加95％乙醇30g，直至乙醇滴加完成，超声频率20-50KHZ,功率150W，氩气通入量在0.1-0.2m3/h；乙醇滴加完成后，停止超声，磁力搅拌溶液1-2h，静置析晶，过滤沉淀物并监测滤液电导率；将过滤得到的沉淀物加入纯水，重复上述操作，直至滤液电导率＜20μs。
将沉淀物旋转蒸发干燥或真空干燥即得。
实施例6：
取钆特醇粗品10g，加800ml纯水溶解，滴加95％乙醇30g，磁力搅拌溶液1-2h，静置析晶，过滤沉淀物并监测滤液电导率；将过滤得到的沉淀物加入纯水，重复上述操作，直至滤液电导率＜20μs。
将沉淀物置平底盘中自然干燥24h，保持2cm左右高度，冰箱冷藏12h后置于零下40-50℃冷冻干燥设备中，干燥箱压力保持8-10Pa，预干燥3h后，将干燥箱降压至1pa，真空干燥2h，缓慢升温至35℃，继续干燥9h。得到白色粉末钆特醇。
实施例7：
取钆特醇粗品10g，加600ml纯水溶解，边搅拌边滴加95％异丙醇70g，直至滴加完成，再使用Branson数字超声仪以10％微量振幅超声30s后静置1分钟进行间歇超声，超声频率20-50KHZ,功率150W，间歇超声时间总共1h；静置析晶，过滤沉淀物并监测滤液电导率；将过滤得到的沉淀物加入纯水，重复上述操作，直至滤液电导率＜20μs。
将沉淀物置平底盘中自然干燥24h，保持2cm左右高度，冰箱冷藏12h后置于零下40-50℃冷冻干燥设备中，干燥箱压力保持8-10Pa，预干燥3h后，将干燥箱降压至1pa，真空干燥2h，缓慢升温至35℃，继续干燥9h。得到白色粉末钆特醇。检测纯度99.6％(HPLC),单杂含量＜0.025％，游离钆含量＜0.01％。
实施例8：
取钆特醇粗品10g，加600ml纯水溶解，使用Branson数字超声仪以10％微量振幅超声30s后静置1分钟进行间歇超声，在超声过程中同时通入氩气，间歇过程中滴加95％异丙醇70g，直至滴加完成，超声频率20-50KHZ,功率150W，氩气通入量在0.1-0.2m3/h；异丙醇滴加完成后，停止超声，磁力搅拌溶液1-2h，静置析晶，过滤沉淀物并监测滤液电导率；将过滤得到的沉淀物加入纯水，重复上述操作，直至滤液电导率＜20μs。
将沉淀物置平底盘中自然干燥24h，保持2cm左右高度，置于零下40-50℃冷冻干燥设备中，干燥箱压力保持18Pa，预干燥5h后，将干燥箱降压至1pa，真空干燥5h，缓慢升温至35℃，继续干燥6h。得到白色粉末钆特醇。检测纯度99.8％(HPLC),单杂含量＜0.025％，游离钆含量＜0.01％。
对比例1:市售钆特醇注射液(15ml：9.0708g，Bayer Pharma AG)
对比例2：Gd-DTPA(钆喷酸葡胺注射液)(15ml：7.5g，BAYER PHARMA)
试验1：肾毒性检测
肾功能损伤检测中,采用KIM-1指标，这是一种比表型更早发生变化的指标，作为一种I型跨膜糖蛋白，在正常的肾组织中几乎不表达，在鼠造影剂肾毒性的肾组织明显增高。本实验采用ELISA方法，取120只健康小鼠，分成6组，分别以Gd3+浓度均为0.1mmol/kg剂量尾静脉注射，对比例1、2，实施例1-8样品，注射前，注射后12h，注射后24h取尿液检测KIM-1值，每组小鼠获得的数值取平均值，，试剂盒为美国R&D公司产尿液原样检测试剂盒；采用全自动分析仪检测。采用SPSS20.0统计软件进行分析，采用t检验比较组间差异，以P<0.05为差异有统计学意义。如表1所示，三组之间比较差异有统计学意义(P<0.05)
表1小鼠注射造影剂前后肾损伤指标变化
由表1结果可以看出，对比例2的Gd-DTPA钆造影剂具有较高的肾毒性，并且随时间延长并没有呈现代谢下降趋势，可能需要更长时间排出，对肾脏损伤的可能性更大。其实施例1-5,8中，具有比市售产品显著降低的肾毒性，其中实施例1-3产品对小鼠造成的肾脏损害最小，损伤因子随时间延长降低。实施例6-7因超声条件不同，降低毒性的作用不如实施例1-5，实施例8的冷冻干燥条件按通常条件制备，结果显示毒性略高于实施例1-3。
试验2：弛豫率检测
配制上述对比例1、实施例1-8的钆造影剂；对比例2作为大分子结构造影剂，因为结构和本发明差距较大，没有引入作为参考。
配制人血浆试管：对于各个实验组，采用10ml柠檬酸管(Sarstedt S-Monovette，10ml柠檬酸盐)从健康志愿者静脉提取血液，混合血液和抗凝血剂于室温下离心15-30分钟。
在血浆媒介中，每个实施例和对比例均配置为5种不同Gd3+浓度的样品(0.1mmol，0.25mmol，0.4mmol，0.8mmol，1mmol)。研究在室温下，不同磁场强度下(1.41T及3T)，在血浆中的弛豫性能。在室温下，使用GE SIGNA Creator 1.5T MRI扫描仪的T1WI SE序列对这些溶液进行扫描，并通过它们的T1WI MR图像获取相应的1/T1值。然后作出1/T1值随Gd3+浓度变化的直线，该直线的斜率为相应对比剂的纵向弛豫率(r1)；结果参见表2；
表2：各样品在室温条件下在人血浆媒介种弛豫率(磁场强度分别为1.41T/3T)
上述试验结果显示，实施例1-4，6-8弛豫率有明显提高，并且这种提升通过简单纯化工艺可以实现，不需要化学合成。实施例5的弛豫率相比对比例1没有明显改善，实施例8产品的弛豫率提高较少，实施例2-3弛豫率提高效果最明显，可能与超声空化作用冲击以及冷冻干燥工艺有关。
上述具体实施例并不构成对本发明的保护范围的限定，本领域技术人员可以根据上述说明对本发明进行各种变化和应用。
Claims (5)
1.一种钆特醇的精制方法，包括如下步骤：
1）取钆特醇粗品加纯水溶解，使用数字超声仪进行间歇超声，超声操作的同时通入惰性气体，间歇期间缓慢滴加乙醇和/或异丙醇，停止超声后继续磁力搅拌1-2h，静置析晶，过滤并监测滤液电导率；过滤得到的析晶产物加入纯水，重复上述步骤，直至滤液电导率＜20μs；
2）将过滤得到的沉淀物自然干燥24h后，将其置于平底盘中冰箱冷藏后置于冷冻干燥箱，干燥12-18h即得。
2.权利要求1所述的方法，其特征在于：所述冷冻干燥方法是将沉淀物置平底盘中保持2cm左右高度，冰箱冷藏12h后置于零下40-50℃冷冻干燥设备中，干燥箱压力保持8-10Pa，预干燥2-5h后，将干燥箱降压至1pa，真空干燥2h， 缓慢升温至35℃，继续干燥8-10h。
3.权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的超声是用Branson数字超声仪以10%微量振幅超声30s后静置1分钟进行间歇超声，直至乙醇滴加完成，钆特醇粗品和乙醇的重量比为1：3-8。
4.权利要求3所述的方法，其特征在于，超声频率20-50KHZ, 功率150W。
5.权利要求1-4所述的方法，其特征在于纯化得到的钆特醇纯度≥99.8%，游离钆含量＜0.01%。
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