CN106668877A - 一种新型的纳米颗粒的mr成像造影剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种新型的纳米颗粒的MR成像造影剂及其制备方法,具体的本发明提供了一种新型的活体内磁共振示踪干细胞的纳米造影剂,本发明利用水溶性小粒径的黑色素纳米粒作为载体,螯合锰离子作为磁共振纳米造影剂,其合成方法简单,其生物相容性好,毒性小,弛豫率高,标记干细胞后可在TIWI引起高信号且在活体内可被磁共振示踪到,显像时间长,因此黑色素‑锰有望转化为临床应用的纳米造影剂,用于干细胞的磁共振TIWI活体示踪。
Description
技术领域
本发明属于医疗健康领域,具体地说,本发明涉及一种新型的纳米颗粒的MR成像造影剂及其制备方法。
背景技术
磁共振检查具有软组织分辨率高、无电离辐射等特点,有望成为临床最重要的检查方法,并且增强扫描能增加组织对比度,极大的提高了病灶的检出率和诊断正确率。目前,临床应用的磁共振造影剂是钆类造影剂,然而,造影剂游离出的钆离子可能导致的肾源性系统纤维化,因而钆类对比剂的安全性受到质疑。因此,临床应用的钆造影剂,制备复杂、造价高,游离的钆离子毒性大。锰是一种过度金属元素,其外层电子排布为3d54s2,在第三轨道上有5个不成对的电子,故具有很强的顺磁性和很好的弛豫效能,能缩短周围氢质子的T1和T2,引起相应MR信号改变。锰是人体内的微量元素,可随着代谢周期性排除体外,生物安全性较高,然而离子形式的锰具有神经毒性,因此获得非离子型稳定的锰造影剂是锰类造影剂应用临床的关键。锰基造影剂发展迅速,主要分类有锰离子螯合物类和锰氧化物类。与锰氧化物类造影剂相比,离子螯合物整体弛豫效能高。锰离子螯合物又可以分为小分子螯合物、大分子螯合物、纳米粒子材料。增加螯合物的尺寸,可以提高造影剂的稳定性、弛豫率及生物相容性,将顺磁性金属与纳米粒子材料结合起来不仅可以增加其生物兼容性,还可以提高其弛豫率,是一个很有前景的发展方向。
锰类造影剂毒性低,弛豫效能高,有望取代钆成为安全有效的造影剂。锰类造影剂,尤其是纳米锰类造影剂,主要存在两的问题:一、锰离子螯合稳定性。二、载体的生物稳定性及生物相容性。很多锰造影剂在体内理化因素下会发生化学改变,如:锰福地吡三钠(MnDPDP)和锰氧化物纳米粒子类,在酸性条件下会释放Mn2+,释放的锰离子会增加中毒可能性。
因此,本领域迫切需要开发安全性高、制备陈本低的造影剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的纳米颗粒的MR成像造影剂及其制备方法。
本发明的第一方面,提供了一种MR纳米造影剂,所述MR纳米造影剂由黑色素作为载体螯合锰离子制成。
进一步地,所述黑色素为水溶性黑色素。
进一步地,所述水溶性黑色素为PEG修饰的黑色素。
进一步地,所述MR纳米造影剂具有下式所示的结构:
本发明的第二方面,提供了一种MR纳米造影剂的制备方法,所述方法包括步骤:
(1)水溶性黑色素纳米颗粒
取黑色素并制备水溶性黑色素纳米颗粒;
(2)PEG修饰
使用PEG修饰步骤(1)中制备的水溶性黑色素纳米颗粒;
(3)螯合锰离子
混合步骤(2)中制备的水溶性黑色素纳米颗粒和含锰离子溶液,所述水溶性黑色素纳米颗粒螯合锰离子,从而制得所述MR纳米造影剂;
其中,步骤(2)中PEG和所述水溶性黑色素纳米颗粒的质量比为3-8:1,优选地为5:1。
进一步地,所述步骤(1)中,取黑色素(melanin)10-30mg,加入0.1mol/L NaOH 3-5ml超声振荡混匀溶解;缓慢加入0.1mol/L HCl 2-3ml,并超声振荡,调节PH值到7-8(优选为7.5),离心15min;用双蒸水洗涤、离心3-10次;经冷冻干燥制得所述水溶性黑色素纳米颗粒。
进一步地,所述步骤(2)中,取步骤(1)制得的所述水溶性黑色素纳米颗粒,加入约5-10ml超纯水,超声振荡溶解,然后加入NaOH,调节PH值到9.5;
取所述水溶性黑色素纳米颗粒的5倍质量的PEG放于另一样品瓶中,加8ml左右超纯水,超声振荡溶解,然后先先用NaOH调节PH值到9.5;
向上述制得的所述水溶性黑色素纳米颗粒溶液中通入氮气(30-90s,优选60s)同时倒入上述制得的PEG溶液,充分混匀后,搅拌20-30h;
4000-5000r/min离心15-20min,重复洗涤离心5次,调整PH值到7左右,从而完成PEG修饰步骤,获得PEG-MNP水溶液。
进一步地,所述步骤(3)中,将获得的PEG-MNP水溶液移入样品瓶中,调节溶液体积到2ml;加入配制好的10mg/ml的MnCl2水溶液2.5ml,混匀后,40℃下磁力搅拌器搅拌1h,3500r/min洗涤离心30min,重复洗涤离心4-5次,获得所述MR纳米造影剂。
应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅,在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了黑色素锰分子结构及合成示意图。
图2中,图a为黑色素纳米颗粒(MNP-PEG),其粒径大小约5nm;图b为黑色素-锰颗粒(MNP-Mn),其粒径约7nm。
图3显示了黑色素与黑色素-锰核磁T1对比,可见连接锰离子后,纳米粒子T1信号强度明显提高。
图4显示了黑色素-锰与Gd-DTPA在金属离子相同摩尔浓度下,信号强度及弛豫率的对比,可见MNP-Mn信号强度远高于Gd-DTPA。
图5显示了黑色素-锰与Gd-DTPA溶液的弛豫率,以1/T1为纵坐标,离子浓度为横坐标,直线的斜率即为弛豫率。(T1值由西门子核磁自带测量软件测出)
图6显示了黑色素-锰连接罗丹明b,标记骨髓间充质干细胞激光共聚焦图像,细胞内可见颗粒状小泡。
图7显示了黑色素-锰(MNP-Mn)可用于标记干细胞,并示踪干细胞。
图8显示了活体移植MNP-Mn标记的骨髓间充质干细胞核磁成像,可见肌肉内标记干细胞呈明显高信号,在注射两周后仍能明显观察到,于注射后第21天检测时信号消失。
具体实施方式
在描述本发明之前,应当理解本发明不限于所述的具体方法和实验条件,因为这类方法和条件可以变动。还应当理解本文所用的术语其目的仅在于描述具体实施方案,并且不意图是限制性的,本发明的范围将仅由所附的权利要求书限制。
除非另外定义,否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。虽然在本发明的实施或测试中可以使用与本发明中所述相似或等价的任何方法和材料,本文在此处例举优选的方法和材料。
黑色素是生物体内常见的色素,来源广泛,价廉易得。人体内的黑色素主要存在于皮肤及头发中,是酪氨酸的代谢终产物,不再参与其他化学过程,因而在生物体内性质稳定。天然的黑色素是一种聚合物,不溶于水,具有吸附多种金属阳离子的特性。本发明涉及的水溶性黑色素纳米粒(PEG-MNP)的合成方法可以参考文献(如,Fan,Q.,等,Transferringbiomarker into molecular probe:melanin nanoparticle as a naturally activeplatform for multimodality imaging.J Am Chem Soc,2014.136(43):p.15185-94)进行,并且合成的水溶性黑色素纳米粒与多种金属离子能稳定螯合,黑色素纳米颗粒具有光声特性,其表面富含可修饰基团可以连接多种有效基团,作为多模态成像及诊疗一体化的有效载体。
研究表明水溶性黑色素(PEG-MNP)与金属离子结合紧密,在人体理化环境下离子没有发生明显的游离,黑色素是生物体的代谢终产物,不会在人体内发生化学反应。另一个重要的方面是载体的生物稳定性及生物相容性。纳米材料在体内的代谢途径以及纳米材料本身的毒性,是纳米造影剂生物应用重要的参照因素。理想的锰类载体,在生物体内性质稳定,不被降解,以免锰离子游离出来造成毒性,同时,又能在体内循环适当时间后排出体外,不在生物体内蓄积。本发明中合成的水溶性黑色素粒径小,约5nm,生物相容性好,具有较长的血液循环时间,并且可以通过肾脏基底膜经尿液排泄。因此,MNP-Mn很好的解决了锰类造影剂的主要问题。
本发明提供的磁共振造影剂应带具有以下特点:1.良好的稳定性和生物相容性。2.弛豫效能较高。3.水溶性好。4.在体内有适当的循环时间又易排除体外。5.有一定靶向性。MNP-Mn其组成部分均是人体含有的物质,其毒性极低,水溶液弛豫效能高,信号强度及弛豫率均优于Gd-DTPA。另外,其能成功长时间标记示踪骨髓间充干细胞,说明其对细胞生长无影响,并且信号强度高。纳米材料可以利用肿瘤组织的渗透与滞留增强效应(EPR)实现被动靶向作用,黑色素表面含有丰富的可修饰基团,可以连接功能性基团,实现主动靶向作用。因此,黑色素-锰纳米粒(MNP-Mn2+)拥有临床应用磁共振造影剂的所有特点。
本发明提供了一种新型的活体内磁共振示踪干细胞的纳米造影剂,本发明利用水溶性小粒径的黑色素纳米粒作为载体,螯合锰离子作为磁共振纳米造影剂,其合成方法简单,其生物相容性好,毒性小,弛豫率高,弥补了传统钆类造影剂的缺点,标记干细胞后可在TIWI引起高信号且在活体内可被磁共振示踪到,显像时间长,因此黑色素-锰有望转化为临床应用的纳米造影剂,用于干细胞的磁共振TIWI活体示踪。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。除非另外说明,否则百分比和份数按重量计算。以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
实施例1
取黑色素melanin(购自Sigma-aldrich公司)20mg。
加入0.1mol/L NaOH 4ml超声振荡水浴混匀溶解。
再缓慢加入0.1mol/L HCl 2.5ml,并超声振荡棒振荡,调节PH值到7-8,以略偏碱性为主。
放入超滤离心管内离心15min转速4500r/min。
用双蒸水洗涤离心5-6次,直至过滤后的水泛清。
然后用移液枪移出至10ml的离心管中(量约1ml左右)。
后置于冷冻干燥机内。
24小时后获得量约14mg的水溶性黑色素纳米颗粒。
放于样品玻璃小瓶中,加入约8ml超纯水,超声水浴振荡溶解,然后先加200μl0.1mol/L NaOH超声水浴振荡溶解,调节PH值到9.5。
取大约制作的黑色素的5倍量的PEG约70mg放于玻璃小瓶中,加8ml左右超纯水,超声振荡溶解,然后先加200μl 0.1mol/L NAOH超声水浴振荡溶解,调节PH值到9.5。
通入氮气约1min(中间倒入PEG),充分混匀后,测试PH值9.5,磁力搅拌器上常温下搅拌24h。
移入超滤离心管,加入超纯水,离心15-20min转速4000-5000r/min,重复5次,测PH值,调整PH值到7左右。
将获得的PEG-MNP水溶液移入样品瓶中,调节溶液体积到2ml。
加入配制好的10mg/ml的MnCl2水溶液2.5ml,混匀后,40℃下磁力搅拌器搅拌1h,3500r/min洗涤离心30min,重复4-5次。
本发明合成的水溶性黑色素步骤简便,电镜观测其粒径仅5nm,粒径均匀,水溶液单分散性好,团聚不明显。图2显示了本发明制备的纳米颗粒,其中,图a为黑色素纳米颗粒(MNP-PEG),其粒径大小约5nm;图b为黑色素-锰颗粒(MNP-Mn),其粒径约7nm。锰离子负载稳定,模拟生物体内不同PH环境下,锰离子游离的量非常少。作为造影剂MNP-Mn弛豫率高,可以减少造影剂剂量,从而进一步减小毒性。
使用本发明制备的纳米颗粒进行造影实验,将黑色素、黑色素-锰、Gd-DTPA配成如图标注的浓度,利用磁共振成像设备扫描并测量数值。
实验结果如图3所示,图3显示了黑色素与黑色素-锰核磁T1对比,可见连接锰离子后,纳米粒子T1信号强度明显提高。
图4和图5分别显示了黑色素-锰与Gd-DTPA在金属离子相同摩尔浓度下,信号强度及弛豫率的对比,可见MNP-Mn弛豫率及信号强度远高于Gd-DTPA。
将本发明制备的黑色素-锰连接罗丹明b,标记骨髓间充质干细胞并进行观察,将黑色素-锰与罗丹明b混合搅拌1h,用超滤离心管除去游离的罗丹明b,并将黑色素-锰-罗丹明b加入骨髓间充质干细胞中孵育4h。
结果如图6所示,激光共聚焦图像显示细胞内可见颗粒状小泡。
使用本发明制备的黑色素-锰(MNP-Mn)标记干细胞,将黑色素-锰(MNP-Mn)加入到骨髓间充质干细胞中孵育24h,并将离心浓缩得到的干细胞进行核磁扫描。
实验结果如图7所示,图7显示了黑色素-锰(MNP-Mn)可用于标记干细胞,并示踪干细胞。
活体移植MNP-Mn标记的骨髓间充质干细胞,将MNP-Mn标记的干细胞团注到大鼠肌肉内,并进行核磁扫描。
实验结果如图8所示,图8显示了活体移植MNP-Mn标记的骨髓间充质干细胞核磁成像,可见肌肉内标记干细胞呈明显高信号,在注射两周后仍能明显观察到,于注射后第21天检测时信号消失。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种MR纳米造影剂,其特征在于,所述MR纳米造影剂由黑色素作为载体螯合锰离子制成。
2.如权利要求1所述的MR纳米造影剂,其中,所述黑色素为水溶性黑色素。
3.如权利要求2所述的MR纳米造影剂,其中,所述水溶性黑色素为PEG修饰的黑色素。
4.如权利要求1所述的MR纳米造影剂,其中,所述MR纳米造影剂具有下式所示的结构:
5.一种MR纳米造影剂的制备方法,其特征在于,所述方法包括步骤:
(1)水溶性黑色素纳米颗粒
取黑色素并制备水溶性黑色素纳米颗粒;
(2)PEG修饰
使用PEG修饰步骤(1)中制备的水溶性黑色素纳米颗粒;
(3)螯合锰离子
混合步骤(2)中制备的水溶性黑色素纳米颗粒和含锰离子溶液,所述水溶性黑色素纳米颗粒螯合锰离子,从而制得所述MR纳米造影剂;
其中,步骤(2)中PEG和所述水溶性黑色素纳米颗粒的质量比为3-8:1,优选地为5:1。
6.如权利要求5所述的方法,其中,所述步骤(1)中,取黑色素(melanin)10-30mg,加入0.1mol/L NaOH 3-5ml超声振荡混匀溶解;缓慢加入0.1mol/L HCl2-3ml,并超声振荡,调节PH值到7-8,离心15min;用双蒸水洗涤、离心3-10次;经冷冻干燥制得所述水溶性黑色素纳米颗粒。
7.如权利要求5所述的方法,其中,所述步骤(2)中,取步骤(1)制得的所述水溶性黑色素纳米颗粒,加入约5-10ml超纯水,超声振荡溶解,然后加入NaOH,调节PH值到9.5;
取所述水溶性黑色素纳米颗粒的5倍质量的PEG放于另一样品瓶中,加8ml左右超纯水,超声振荡溶解,然后先先用NaOH调节PH值到9.5;
向上述制得的所述水溶性黑色素纳米颗粒溶液中通入氮气同时倒入上述制得的PEG溶液,充分混匀后,搅拌20-30h;
4000-5000r/min离心15-20min,重复洗涤离心5次,调整PH值到7左右,从而完成PEG修饰步骤,获得PEG-MNP水溶液。
8.如权利要求5所述的方法,其中,所述步骤(3)中,将获得的PEG-MNP水溶液移入样品瓶中,调节溶液体积到2ml;加入配制好的10mg/ml的MnCl2水溶液2.5ml,混匀后,40℃下磁力搅拌器搅拌1h,3500r/min洗涤离心30min,重复洗涤离心4-5次,获得所述MR纳米造影剂。
9.如权利要求6所述的方法,其中,调节PH值到7.5。
10.如权利要求7所述的方法,其中,通入氮气的时间为30s-90s。
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