CN114276309A - 一类含乙氧基芳环的钆磁共振造影剂及其制备方法与应用 - Google Patents

一类含乙氧基芳环的钆磁共振造影剂及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类含乙氧基芳环的钆磁共振造影剂及其制备方法与应用。本发明的磁共振造影剂如式(Ⅰ)所示。本发明的磁共振造影剂是一类含乙氧基芳环基团的非离子型含钆磁共振成像造影剂，因引入了乙氧基芳环基团而增强了亲脂性能，对肝脏成像具有选择性。
Figure DDA0003432560250000011

Description

一类含乙氧基芳环的钆磁共振造影剂及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及磁共振成像领域，特别涉及一类含乙氧基芳环的钆磁共振造影剂及其制备方法与应用。
背景技术
自1973年Lauterbur首次实现磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)以来，磁共振成像技术以其无创、无痛苦、精确定位与近似解剖图谱般的图像显示等特点受到科学界的高度重视，并在医学领域不断扩展，已成为影像学检查中最重要的医学影像设备之一。但是磁共振成像的分辨率在某些情况下达不到临床要求，为增强成像效果需要在进行磁共振检查之前给予磁共振造影剂。据文献报道，目前临床MRI中，超过45％的MRI检查需要使用造影剂。其中，钆类磁共振成像造影剂临床应用最为普遍。截止目前，美国FDA已经批准的钆类磁共振造影剂共有九种，可大致分为两大类，一类是以DTPA为钆离子螯合基团的链状分子，一类是以DOTA为钆离子螯合基团的环状分子。
目前临床使用的造影剂大部分为非特异性细胞外液间隙造影剂，它们在脑部成像效果较好，同时也可用于血管成像，但无靶向性。Gd-BOPTA和Gd-EOB-DTPA因含有亲脂性的芳基基团，是两种具有肝靶向的磁共振造影剂，它们均属于以DTPA为钆离子螯合基团的链状分子。但研究显示，链状分子造影剂比环状分子造影剂的热力学稳定性和动力学稳定性差，更容易导致部分病人的肾源性系统性纤维化，也更容易在病人脑部发生钆离子沉积。另外，目前临床常用对比剂Gd-DOTA和Gd-DTPA均为小分子离子型对比剂，当使用量较大时容易导致体内渗透压升高，不利于病人健康。
因此，开发毒性更低的非离子型环状分子造影剂以及具有器官靶向性的造影剂，是目前磁共振成像造影剂的研究热点。
发明内容
发明目的：本发明提供了一类含乙氧基芳环的钆磁共振造影剂，是为了解决现有技术中的链状分子造影剂热力学稳定性和动力学稳定性相对较差，更容易导致部分病人的肾源性系统性纤维化以及在病人脑部发生钆离子沉积的问题，同时，也是为了解决现有技术中的大部分造影剂无器官靶向性以及离子型造影剂容易导致体内渗透压升高等问题，从而提供一类毒性更低的具有器官靶向性尤其是肝靶向性的非离子型环状分子造影剂及其制备方法。
技术方案：本发明一类含乙氧基芳环的钆磁共振造影剂，其特征在于：所述磁共振造影剂如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0003432560230000021
其结构上含有两部分，一部分能够增强磁共振成像效果，其结构如式(II)所示：
Figure BDA0003432560230000022
一部分为乙氧基芳环基团，其结构如式(III)所示：
Figure BDA0003432560230000023
其中，结构式III为
Figure BDA0003432560230000024
Figure BDA0003432560230000025
优选地，所述磁共振造影剂如下所示：
Figure BDA0003432560230000031
本发明所述的含乙氧基芳环的钆磁共振造影剂的制备方法，操作步骤为：
Figure BDA0003432560230000032
将原料1和原料2分别用溶剂溶解，混合，置于圆底烧瓶中，加热反应，反应完毕后冷却至室温，减压浓缩反应液，浓缩物用纯水溶解，再用溶剂萃取3次，收集水相，经冷冻干燥机冻干得化合物3。
优选地，原料1和原料2的摩尔比为1:1～1:1.5。
优选地，所述溶解用溶剂为水、甲醇或乙腈，所述加热反应温度为60～80℃，所述萃取用溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
优选地，所述原料2为对乙氧基苯甲醛、6-乙氧基烟碱醛、5-乙氧基吲哚-2-甲醛、2-乙氧基萘甲醛或6-乙氧基喹啉-2-甲醛。
本发明还提供了上述的含乙氧基芳环的钆磁共振造影剂或上述的制备方法制备的含乙氧基芳环的钆磁共振造影剂在肝脏成像中的应用。
有益效果：
(1)本发明的一类含乙氧基芳环的钆磁共振造影剂分子不带电荷呈中性，为非离子型造影剂；
(2)本发明的一类含乙氧基芳环的钆磁共振造影剂采用大环类DOTA作为钆离子螯合体，提高了造影剂的热力学和动力学稳定性，可克服DTPA链状类造影剂容易导致部分病人的肾源性系统性纤维化以及更容易在病人脑部发生钆离子沉积等问题；
(3)本发明的一类含乙氧基芳环的钆磁共振造影剂弛豫效率为4.1～5.5mM-1s-1，高于目前临床使用的造影剂(一般约3.5mM-1s-1)，因此实际使用中可在较低浓度下得到同样的成像效果，可降低造影剂对人体的伤害；
(4)本发明的一类磁共振造影剂含有乙氧基芳环基团，因引入了疏水基团从而增强了亲脂性能，尤其对肝脏具有选择性成像，可以作为肝靶向磁共振造影剂。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的造影剂的质谱图；
图2为本发明实施例2制备的造影剂的质谱图；
图3为本发明实施例3制备的造影剂的质谱图；
图4为本发明实施例4制备的造影剂的质谱图；
图5为本发明实施例5制备的造影剂的质谱图；
图6为本发明所制备的造影剂和对照物的肝靶向磁共振成像效果对比测试结果。
具体实施方式
实施例1：目标产物A的合成
将0.5mmol(0.286g)原料1溶于10mL水中，0.5mmol(0.075g)对乙氧基苯甲醛溶于10mL甲醇中，两者混合后置于50mL圆底烧瓶中，80℃加热反应，反应完毕后冷却至室温，减压浓缩，所得油状物用10mL纯水溶解，再分别用5mL乙酸乙酯萃取3次，水相经冷冻干燥机冻干得目标产物A，收率93％。ESI-MS m/z:[M+Na]+＝728.1。如图1所示。
实施例2：目标产物B的合成
将0.5mmol(0.286g)原料1溶于10mL水中，0.55mmol(0.083g)对6-乙氧基烟碱醛溶于10mL乙腈中，两者混合后置于50mL圆底烧瓶中，70℃加热反应，反应完毕后冷却至室温，减压浓缩，所得油状物用10mL纯水溶解，再分别用5mL二氯甲烷萃取3次，水相经冷冻干燥机冻干得目标产物B，收率92％。ESI-MS m/z:[M+Na]+＝729.1。如图2所示。
实施例3：目标产物C的合成
将0.5mmol(0.286g)原料1溶于10mL甲醇中，0.65mmol(0.12g)对5-乙氧基吲哚-2-甲醛溶于10mL甲醇中，两者混合后置于50mL圆底烧瓶中，60℃加热反应，反应完毕后冷却至室温，减压浓缩，所得油状物用10mL纯水溶解，再分别用5mL乙酸乙酯萃取3次，水相经冷冻干燥机冻干得目标产物C，收率95％。ESI-MS m/z:[M+Na]+＝767.1。如图3所示。
实施例4：目标产物D的合成
将0.5mmol(0.286g)原料1溶于10mL甲醇中，0.75mmol(0.15g)对2-乙氧基-1-萘甲醛溶于10mL乙腈中，两者混合后置于50mL圆底烧瓶中，75℃加热反应，反应完毕后冷却至室温，减压浓缩，所得油状物用10mL纯水溶解，再分别用5mL二氯甲烷萃取3次，水相经冷冻干燥机冻干得目标产物D，收率91％。ESI-MS m/z:[M+Na]+＝778.1。如图4所示。
实施例5：目标产物E的合成
将0.5mmol(0.286g)原料1溶于10mL甲醇中，0.55mmol(0.11g)对6-乙氧基喹啉-2-甲醛溶于10mL乙腈中，两者混合后置于50mL圆底烧瓶中，75℃加热反应，反应完毕后冷却至室温，减压浓缩，所得油状物用10mL纯水溶解，再分别用5mL二氯甲烷萃取3次，水相经冷冻干燥机冻干得目标产物E，收率90％。ESI-MS m/z:[M+Na]+＝779.1。如图5所示。
二、弛豫效率测试：
所制备造影剂样品原样配制浓度为0.15mmol/L，0.3mmol/L，0.6mmol/L，1.2mmol/L，3mmol/L的造影剂溶液，使用核磁共振分析软件，用IR序列采集样品信号，利用反演软件反演出相应弛豫信息，IR实验参数为：P90(us)＝16，P180(us)＝32，TD＝31265，SW(KHz)＝100，TW(ms)＝20000，RG1(db)＝10，DRG1＝3，NS＝4，NTI＝25。
表1实施例1-5中造影剂在0.5T磁场下弛豫率实验结果
Figure BDA0003432560230000051
所制备造影剂弛豫率普遍高于目前临床使用造影剂Gd-DTPA(3.5mM-1s-1)，最高达5.5mM-1s-1，使得实际使用中可在相对较低的浓度下获得与目前临床用造影剂同样效果，降低了造影剂使用风险。
三、造影剂肝靶向磁共振成像效果测试：
选取实施例1-5所得造影剂产品A、B、C、D、E，以Gd-DOTA作为对照药物组，取雄性SD大鼠(280～300g)，造影剂按钆浓度0.1mmol/kg尾静脉注射后再分别对大鼠肝脏进行CE-T1W扫描，扫描时间点为给药前和给药后2h；层厚3mm，间隔0.2mm，FOV 100×100cm2，矩阵224×192，NEX 2次；T1W SE序列：TR 550ms，TE 24ms，扫描后在GEAW4.3工作站下处理数据，对比肝脏和正常肌肉成像效果，结果见附图6；由图可见，与Gd-DOTA不同，对比给药0h和3h，给药后3小时仍能观测到肝脏部位成像明显增强，说明注射造影剂后，肝脏吸收了部分造影剂且在肝脏停留时间较长，可用于肝脏靶向成像，所制备造影剂是一类潜在的肝靶向磁共振造影剂。

Claims (7)

1.一类含乙氧基芳环的钆磁共振造影剂，所述磁共振造影剂结构如式(Ⅰ)所示：
Figure FDA0003432560220000011
结构上含有两部分，一部分能够增强磁共振成像效果，结构如式(II)所示：
Figure FDA0003432560220000012
一部分为乙氧基芳环基团，结构如式(III)所示：
Figure FDA0003432560220000013
其中，所述结构式III为
Figure FDA0003432560220000014
Figure FDA0003432560220000015
2.根据权利要求1所述含乙氧基芳环的钆磁共振造影剂，其特征在于：所述磁共振造影剂如下所示：
Figure FDA0003432560220000021
3.根据权利要求1所述的含乙氧基芳环的钆磁共振造影剂的制备方法，其特征在于，操作步骤为：
Figure FDA0003432560220000022
将原料1和原料2分别用溶剂溶解，混合，置于圆底烧瓶中，加热反应，反应完毕后冷却至室温，减压浓缩反应液，浓缩物用纯水溶解，再用溶剂萃取3次，收集水相，经冷冻干燥机冻干得化合物3。
4.根据权利要求3所述的含乙氧基芳环的钆磁共振造影剂的制备方法，其特征在于，所述原料1和原料2的摩尔比为1:1～1:1.5。
5.根据权利要求3所述的含乙氧基芳环的钆磁共振造影剂的制备方法，其特征在于，所述溶解用溶剂为水、甲醇或乙腈，所述加热反应温度为60～80℃，所述萃取用溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
6.根据权利要求3所述的含乙氧基芳环的钆磁共振造影剂的制备方法，其特征在于，所述原料2为对乙氧基苯甲醛、6-乙氧基烟碱醛、5-乙氧基吲哚-2-甲醛、2-乙氧基萘甲醛或6-乙氧基喹啉-2-甲醛。
7.一种如权利要求1或2所述的含乙氧基芳环的钆磁共振造影剂在肝脏成像中的应用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115124484A (zh) * 2022-04-11 2022-09-30 兰州大学 一类新型mr肝脏特异性造影剂及其合成方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101506179A (zh) * 2006-08-30 2009-08-12 通用电气医疗集团股份有限公司 动态核极化(dnp)的方法及用于所述方法的化合物和组合物
CN102344449A (zh) * 2011-07-20 2012-02-08 中国科学院化学研究所 并杂环萘酰亚胺及其制备方法与应用
CN106749064A (zh) * 2016-11-28 2017-05-31 南京科技职业学院 一种新型磁共振对比剂螯合前体的粉末状固体的制备方法
CN107353258A (zh) * 2017-06-19 2017-11-17 南京科技职业学院 两种二核含钆磁共振成像对比剂及其制备与应用
CN107445911A (zh) * 2017-06-19 2017-12-08 南京科技职业学院 一种二核含钆磁共振对比剂及其制备与应用
CN107456583A (zh) * 2017-06-19 2017-12-12 南京科技职业学院 一类含钆磁共振成像造影剂及其制备与应用
CN107667096A (zh) * 2015-06-04 2018-02-06 拜耳医药股份公司 用于磁共振成像的新型钆螯合物化合物

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101506179A (zh) * 2006-08-30 2009-08-12 通用电气医疗集团股份有限公司 动态核极化(dnp)的方法及用于所述方法的化合物和组合物
CN102344449A (zh) * 2011-07-20 2012-02-08 中国科学院化学研究所 并杂环萘酰亚胺及其制备方法与应用
CN107667096A (zh) * 2015-06-04 2018-02-06 拜耳医药股份公司 用于磁共振成像的新型钆螯合物化合物
CN106749064A (zh) * 2016-11-28 2017-05-31 南京科技职业学院 一种新型磁共振对比剂螯合前体的粉末状固体的制备方法
CN107353258A (zh) * 2017-06-19 2017-11-17 南京科技职业学院 两种二核含钆磁共振成像对比剂及其制备与应用
CN107445911A (zh) * 2017-06-19 2017-12-08 南京科技职业学院 一种二核含钆磁共振对比剂及其制备与应用
CN107456583A (zh) * 2017-06-19 2017-12-12 南京科技职业学院 一类含钆磁共振成像造影剂及其制备与应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
段二月 等: "钆类造影剂的研究进展", 《大学化学(DAXUE HUAXUE)》, vol. 31, no. 7, pages 1 - 13 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115124484A (zh) * 2022-04-11 2022-09-30 兰州大学 一类新型mr肝脏特异性造影剂及其合成方法

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