DE69830653T2

DE69830653T2 - Chelatisierungsmitteln

Info

Publication number: DE69830653T2
Application number: DE69830653T
Authority: DE
Inventors: Shi-Bao Yu; Jasbir Singh
Original assignee: Amersham Health AS
Current assignee: GE Healthcare AS
Priority date: 1997-04-11
Filing date: 1998-04-14
Publication date: 2006-05-04
Anticipated expiration: 2018-04-15
Also published as: WO1998046276A1; ATE298254T1; KR20010006210A; AU740759B2; DE69830653D1; BR9808672A; JP2001521515A; CA2286790A1; EP0973554A1; WO1998046276A8; AU7059798A; NO994931L; EP0973554B1; US6004529A; IL132225A0; US6280706B1; NO994931D0

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf komplexierende Mittel und metallierte Komplexe davon und auf ihre Verwendung in diagnostischen, therapeutischen und prophylaktischen Zusammensetzungen, insbesondere auf die Verwendung derartiger komplexierender Mittel, die mit Radionukliden metalliert sind, als diagnostische Bildgebungs- und therapeutische Mittel.
Radiopharmazeutika, die Klasse von Arzneimittelverbindungen, die Radionuklide enthalten, sind für die Diagnose und Behandlung verschiedener Krankheitszustände, insbesondere bestimmter Krebsarten nützlich.
Das Radionuklid in derartigen Radiopharmazeutika kann ein Metall (z.B. ein Übergangsmetall oder Lanthanid) oder ein Nicht-Metall (z.B. ein Iod- oder Wasserstoffradionuklid) sein. Wo das Radionuklid ein Metall ist, wird es herkömmlicherweise als ein Komplex (üblicherweise als Chelat-Komplex) eines mono- oder polyatomaren Ions von dem oder enthaltend das Metall verabreicht, mit einem komplexierenden Mittel. Die vorliegende Erfindung befaßt sich insbesondere mit komplexierten Metallradionukliden und komplexierenden Mitteln, die mit Metallion-Radionukliden metalliert werden können.
Bei der Verwendung komplexierter Metallradiopharmazeutika werden die diagnostischen oder therapeutischen Eigenschaften durch eine geeignete Auswahl des Metallradionuklids (z.B. mittels seines Zerfallsmusters oder Halbwertszeit) ausgewählt, während die Biodistributions- und Bioeliminationseigenschaften durch geeignete Auswahl des komplexierenden Mittels und, falls erwünscht, einer Vektoreinheit, die direkt oder indirekt an das komplexierende Mittel gekoppelt ist, ausgewählt werden, um so das komplexierte Radionuklid zu veranlassen, auf eine besondere Körperstelle oder Gewebeart gezielt zu werden, z.B. kanzeröses Gewebe.
Beispiele von komplexierenden Mitteln, die zur Verwendung mit Metallradionukliden in therapeutischen oder diagnostischen Zusammensetzungen vorgeschlagen wurden, umfassen Terpyridin-Chelatbildner, die in WO-A-92/08494 und WO-A-93/21957 offenbart sind, und die BAT-Chelatbildner, die von Ohmomo et al. in J. Med. Chem. 35: 157–162 (1992) und von Kung et al. in J. Nucl. Med. 25: 326–332 (1984) diskutiert sind.
Nichtsdestotrotz gibt es einen fortdauernden Bedarf für komplexierende Mittel, die fähig sind, diagnostische und therapeutische Metallradionuklide angemessen zu komplexieren und die bevorzugt auch an wirksame Vektoreinheiten gekoppelt sein können, um so das komplexierte Radionuklid auf eine erwünschte Zielstelle innerhalb des Körpers des Patienten zu zielen.
Insbesondere gibt es einen fortdauernden Bedarf für komplexierende Mittel, die verwendet werden können, um sowohl diagnostisch wirksame Metallradionuklide als auch therapeutisch wirksame Metallradionuklide zu komplexieren. Auf diese Weise kann eine Krankheitsstelle abgebildet und behandelt werden unter Verwendung von diagnostischen und therapeutischen Mitteln, die im wesentlichen identische Biodistributionen besitzen, da der Trägeranteil des Metall : Trägerkomplexes, der das Biodistributionsmuster des Komplexes bestimmt, derselbe in sowohl dem diagnostischen Mittel als auch dem therapeutischen Mittel sein kann.
Wir haben nun gefunden, dass eine neue Klasse von komplexierenden Mitteln geeignete Eigenschaften in dieser Hinsicht besitzt.
Die neuen komplexierenden Mittel werden als N₂S₂X₂-Komplexiermittel bezeichnet, da sie eine Kohlenstoffkette enthalten, die in der Reihenfolge von S-, N-, X-, N- und S-Heteroatomen (wobei X für ein O-, S-, N- oder P-Heteroatom steht) unterbrochen ist. Zwischen diesen Heteroatomen gibt es Kohlenstoffketten, die 2, 3 oder 4 Atome lang sind. Derartige komplexierende Mittel und die Salze und die Komplexe davon einschließlich die dem Targeting unterzogenen Komplexe davon, bilden einen Aspekt der Erfindung.
Von einem weiteren Aspekt aus gesehen stellt die Erfindung eine komplexierende Verbindung der Formel I bereit R³S(CR¹ ₂)_nN(R²)_i(CR¹ ₂)_nX(CR¹ ₂)_nN(R²)_i(CR¹ ₂)_nSR³ (I)(wobei jedes n, die dieselben oder verschieden sein können, für eine ganze Zahl 2, 3 oder 4 steht (bevorzugt 2);

– jedes i, die dieselben oder verschieden sein können, für 0 oder 1 stehen;
– jedes R³, die dieselben oder verschieden sein können, für H oder eine Thiolschutzgruppe besteht, bevorzugt eine Schutzgruppe;
– X für O, S, N, NR⁴ oder einen substituierten Phosphor (z.B. oxo-substituierter Phosphor) steht, bevorzugt S oder N;
– jedes R⁴, die dieselben oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder eine ggf. substituierte organische Gruppe steht;
– jedes R², die dieselben oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder eine ggf. substituierte organische Gruppe steht;
– jedes R¹, die dieselben oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder eine ggf. substituierte organische Gruppe steht, oder eine Einheit CR¹ ₂ kann eine Carbonylgruppe darstellen oder zwei, drei oder vier R¹s an zwei verschiedenen Kohlenstoffen können zusammen mit jenen Kohlenstoffen und beliebigen dazwischen liegenden Atomen einen ggf. substituierten gesättigten oder ungesättigten homocyclischen oder heterocyclischen Ring repräsentieren; und bevorzugt ist mindestens eine CR¹ ₂-Einheit anders als CH₂ oder CH(CH₃)) oder ein Salz oder ein Komplex davon, wobei ggf. mindestens eine der R¹-, R²-, R³- und R⁴-Einheiten direkt oder indirekt an eine Vektoreinheit gekoppelt ist.

Von einem weiteren Aspekt aus gesehen stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend eine wirksame Menge (z.B. eine Menge, die zum Verbessern des Bildkontrastes bei einer in-vivo-Bildgebung wirksam ist, oder eine Menge, die zum Erreichen eines erwünschten therapeutischen Effektes ausreichend ist) eines Komplexes eines ggf. an einen Vektor gekoppelten komplexierenden Mittels der Formel I zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch wirksamen Träger oder Bindemittel.
Von einem noch weiteren Aspekt aus gesehen stellt die Erfindung die Verwendung eines Komplexes eines ggf. an einen Vektor gekoppelten komplexierenden Mittels der Formel I bereit, zur Herstellung eines Kontrastmediums zur Verwendung in einem Diagnoseverfahren, das die Verabreichung des Kontrastmittels an einen lebenden Patienten und die Erzeugung eines Bildes mindestens eines Teils des Patienten umfaßt.
Von einem noch weiteren Aspekt aus gesehen stellt die Erfindung die Verwendung eines Komplexes eines ggf. an einen Vektor gekoppelten komplexierenden Mittels der Formel I zur Herstellung eines therapeutischen Mittels, z.B. eines Radiopharmazeutikums, zur Verwendung in der Tumortherapie bereit.
Von einem noch weiteren Aspekt aus gesehen stellt die Erfindung ein Verfahren zum Erzeugen eines Bildes eines lebenden menschlichen oder nicht-menschlichen (bevorzugt Säuger oder Vogel) tierischen Patienten bereit, umfassend Verabreichen eines Kontrastmittels an den Patienten, z.B. in das vaskuläre System oder den gi-Trakt, und Erzeugen eines Bildes mindestens eines Teils des Patienten, an den das Kontrastmittel verabreicht wurde, z.B. durch Röntgenstrahlungs-, MR-, Ultraschall-scintigrafische, PET-, SPECT-, elektrische Impedanz-, Licht- oder magnetometrische Bildgebungsmodalitäten, dadurch gekennzeichnet, dass als das Kontrastmittel ein Komplex eines ggf. an einen Vektor gekoppelten komplexierenden Mittels der Formel I verwendet wird.
Von einem noch weiteren Aspekt aus gesehen stellt die Erfindung ein Verfahren der Behandlung eines lebenden menschlichen oder nicht-menschlichen (bevorzugt Säuger oder Vogel) tierischen Patienten bereit, umfassend Verabreichen eines therapeutischen Mittels an den Patienten, z.B. in das vaskuläre System oder in den gi-Trakt, dadurch gekennzeichnet, dass als das therapeutische Mittel ein Komplex eines ggf. an einen Vektor gekoppelten komplexierenden Mittels der Formel I verwendet wird.
Von einem noch weiteren Aspekt aus gesehen stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Komplexes eines ggf. an einen Vektor gekoppelten komplexierenden Mittels der Formel I bereit, wobei das Verfahren umfaßt Metallieren eines ggf. an einen Vektor gekoppelten komplexieren Mittels der Formel I mit einem diagnostisch oder therapeutisch wirksamen Metallion oder Metall-enthaltenden Komplexion.
Die Metallierung kann unter Verwendung herkömmlicher Techniken bewirkt werden, z.B. Umsetzen des komplexierenden Mittels oder eines Salzes davon in Lösung mit einem löslichen Salz des erwünschten Metalles.
Wo in den Verbindungen der Formel I R¹-Gruppen zusammen mit dazwischen liegenden Atomen eine cyclische Gruppe bilden, ist es besonders bevorzugt, dass dies ein 5- bis 8-gliedriger Ring ist, der 0, 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, die aus N, S oder O ausgewählt sind. Spezieller ist es bevorzugt, dass ein derartiges Heteroatom durch eine N(R²)_i- oder X-Gruppe bereit gestellt wird, und es ist sogar mehr speziell bevorzugt, dass die R¹-Gruppen auf zwei Kohlenstoffen benachbart, aber auf verschiedenen Seiten einer N(R²)_i- oder X-Gruppe vorliegen. Bevorzugt wird die Verbindung der Formel I null, ein oder drei derartige Heterozyklen enthalten, bevorzugt ungesättigte und speziell bevorzugt aromatische Heterozyklen, die Ring-Stickstoffe, -Sauerstoffe oder -Schwefel von N(R²)_i- und X-Einheiten einbauen. Besonders bevorzugt ist der resultierende Heterozyklus ein ungesättigter N₁-, N₂-, O₁-, N₁O₁- oder S₁-Heterozyklus, bevorzugt ein Thiophen-, Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, Morpholin-, Pyran-, Pyrrol-, Imidazol-, Pyrazin-, Pyrimidin-, Imidazolin-, Imidazolidinon-, Furan- oder Pyridinring. Pyridin-, Thiophen- und Furanringe, speziell Pyridinringe sind speziell bevorzugt.
Es ist auch bevorzugt, dass die zwei (CR¹ ₂)_n-Gruppen zwischen den N(R²)_i- oder X-Einheiten (CH₂)_n- oder (CR¹ ₂)(CH₂)_n-1-Gruppen sein sollten, wobei X für S steht und wobei die CR¹ ₂-Einheiten an die N(R²)_i-Stickstoffe gebunden sind. Es ist weiter bevorzugt, dass die (CR¹ ₂)-Gruppen neben einer (CR¹ ₂)-Gruppe, die Teil einer cyclischen Gruppe ist, selbst Teil einer cyclischen Gruppe sein sollten oder CH- oder CH₂-Gruppen sein sollten.
Es ist außerdem bevorzugt, dass die CR¹ ₂-Einheiten neben den SR³-Gruppen CH₂- oder CR⁵ ₂-Gruppen sein sollten (wobei jedes R⁵ unabhängig für eine Alkylgruppe, bevorzugt eine C_1-3-Alkylgruppe steht), speziell bevorzugt CH₂- oder C(CH₃)₂-Gruppen. Derartige CR¹ ₂-Einheiten sind bevorzugt CR⁵ ₂-Gruppen, wobei die benachbarte (CR¹ ₂)_n-1N(R²)_i-Gruppe nicht Teil einer cyclischen Gruppe bildet.
Wo eine CR¹ ₂-Gruppe eine Carbonylgruppe ist, ist diese bevorzugt zu einer N(R²)_i-Gruppe benachbart. Wo eine derartige Carbonylgruppe vorhanden ist, ist es bevorzugt, dass die andere CR¹ ₂-Gruppe benachbart zur N(R²)_i-Gruppe eine Amin- oder Carbonylfunktion enthalten sollte, z.B. ist eine derartige CR¹ ₂-Gruppe eine Gruppe CH-CH₂COOH oder CH-CH₂CH₂NH₂.
Eine beliebige cyclische Gruppe, die durch zwei CR¹ ₂-Gruppen und dazwischen liegende Atome gebildet ist, kann, wie oben dargelegt, ggf. substituiert sein, z.B. durch mindestens eine Hydroxy-, Oxo-, Halo-, Alkyl-, Aryl-, Amino-, CNS-, Carboxyl- oder Acylgruppe, z.B. durch eine Hydroxyaminophenylgruppe.
Organische Gruppen, die Substituenten auf der Verbindung der Formel I sind, werden allgemein C_1-20-Gruppen sein, bevorzugt C_1-10-Gruppen, ggf. enthaltend ein oder mehrere, z.B. bis zu sechs, Heteroatome (z.B. Halo-, N-, S-, P- und O-Atome).
Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl- und Acyl-Einheiten (einschließlich Alkylen- etc. Einheiten) werden bevorzugt bis zu sechs Kohlenstoffatome enthalten. Aryl-Einheiten werden bevorzugt Phenyl-Gruppen oder 5- bis 7-gliedrige N-, S- oder O-Heterozyklen sein. Jedoch können andere hydrophile Substituenten, wie Polyalkylenoxide (d.h. ((CH₂)m_O)_p, wobei m für 2 oder 3 steht und p für eine ganze Zahl von 2 bis 500 steht) als Biodistributions-Modifizierer vorhanden sein, falls erwünscht.
Wo zwei NR² ₁-Gruppen vorhanden sind, ist es bevorzugt, dass in mindestens einem R² eine Amin-, Carboxyl- oder Schwefel- oder Phosphoroxy-Säure-substituierte C_1-6-Alkylgruppe, z.B. CH₂CH₂NH₂ oder, bevorzugter, CH₂COOH vorliegt.
Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I von der Formel II R³-S-CR⁴ ₂(CH₂)_n-2(CR¹ ₂)N(R²)_i(CR¹ ₂)(CH₂)_n-2(CR¹ ₂)X(CR¹ ₂)- (CH₂)_n-2(CR¹ ₂)N(R²)_i(CR¹ ₂)(CH₂)_n-2CR⁴ ₂SR³ (II)wobei jedes CH₂, die dieselben oder verschieden sein können, für CH₂, CH oder C steht, wobei es in den letzteren Fällen an eine CR¹ ₂-Gruppe neben den selben Heteroatom gebunden ist, um einen ggf. substituierten gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterozyklus zu bilden, und wobei R², wo vorhanden, für H oder ein funktionalisierte C_1-6-Alkylgruppe (z.B. CH₂COOH) steht, und wobei ein R² anders als Wasserstoff ist.
Besonders bevorzugt steht jedes n für 2, steht X für S oder N, und 0, 1 oder 2 fusionierte Pyridingruppen sind in den Verbindungen der Erfindung vorhanden.
Daher umfassen besonders bevorzugte Verbindungen jene der Formeln III bis VII:
(wobei R⁵ für Wasserstoff oder ggf. substituiertes Alkyl, Aryl, Alkaryl oder Aralkyl steht;
R⁴ für H oder, bevorzugt, für CH₃ steht; R⁶ für H oder funktionalisiertes Alkyl steht, wobei bevorzugt einer für Wasserstoff steht und der andere für CH₂COOH; und X* für einen an einen Kohlenstoff gebundenden heteroaromatischen Ring steht, z.B. einen 2,5-Thiophen-, 2,6-Pyridin-, 2,5-Furan- oder 2,6-Pyrimidinring, ggf. substituiert mit einer R⁵-Gruppe).
Eine direkte Verbindung mit einer Vektorgruppe findet bevorzugt über einen Rückgratkohlenstoff einer (CR¹ ₂)_n-Einheit oder über einen Ringkohlenstoff einer cyclischen Gruppe statt, die durch zwei (CR¹ ₂)-Gruppen und ein dazwischen liegendes Heteroatom von N(R²)_i oder X gebildet ist, besonders bevorzugt über eine Phenylgruppe, die an ein derartiges Ringatom gebunden ist.
Die Thiol-Schutzgruppe R³ kann eine beliebige der bekannten Thiol-Schutzgruppen sein, (siehe z.B. Greene „Protective groups in organic synthesis", Wiley Interscience, 1981 und McOmie, „Protective groups in organic chemistry", Plenum, 1973). Beispiele derartiger Gruppen umfassen ggf. substituierte C_1-6-Alkylgruppen, z.B. Methoxy-benzyl (MBz) Gruppen.
Die komplexierenden Mittel der Erfindung können an einen Vektor gekoppelt sein, ein Material, das die Biodistribution des komplexierenden Mittels oder seiner Komplexe beeinflußt, z.B. um es auf bestimmte Rezeptoren, Organe oder Gewebe oder Körperkompartiments zu zielen. Derartiges Koppeln kann direkt stattfinden oder einen Linker beinhalten, eine bi-funktionelle Verbindung, die an das komplexierende Mittel und den Vektor bindet. Beispiele von geeigneten Vektoren umfassen Proteine, Antikörper, Antikörperfragmente, Oligopeptide, Hormone, Polyalkylenoxide und Pharmazeutika. (siehe z.B. WO 92/08494).
Die Verbindungen der Erfindung können durch organische Routinesynthese- und Chelator-Metalliertechniken hergestellt werden. Veranschaulichende Synthese-Schemata sind unten gezeigt.
Schema 1 Synthese von TMT-S2
Schema 2 Synthese von Precursorn
Schema 3 Synthese von N2S2-Pyridin
Schema 4 Synthese von N2S2X
5. Synthese von N2S2X-Amid
Die komplexierenden Verbindungen der Formel I können mit therapeutisch oder diagnostisch wirksamen Metallionen oder Komplexionen metalliert werden (z.B. Metalloxid- oder Metallsulfidionen (wie TcO oder VO)). Allgemein gesagt, werden bevorzugte Metallionen Radionuklide, paramagnetische Ionen, fluoreszierende Ionen oder Schwermetallionen (z.B. mit einer Atomnummer größer als 53) oder Clusterionen sein.
Beispiele geeigneter Metalle umfassen Ag, At, Au, Bi, Cu, Ga, Ho, In, Lu, Pb, Pd, Pm, Pr, Rb, Re, Rh, Sc, Sr, Tc, Tl, Y und Yb.
Bevorzugte Metallradionuklide umfassen ⁹⁰Y, ^99mTc, ¹¹¹In, ⁴⁷Sc, ⁶⁷Ga, ⁵¹Cr, ^177mSn, ⁶⁷Cu, ¹⁶⁷Tm, ⁹⁷Ru, ¹⁸⁸Re, ¹⁷⁷Lu, ¹⁹⁹Au, ²⁰³Pb und ¹⁴¹Ce.
Außerdem wurden γ-emittierende Radionuklide, wie ^99mTc, ¹¹¹In, ⁶⁷Ga und ¹⁶⁹Yb, zugelassen oder waren in Untersuchung für die diagnostische Bildgebung, während Komplexe von β-Emittern, wie ⁶⁷Cu, ¹¹¹Ag, ¹⁸⁶Re und ⁹⁰Yb die am meisten versprechenden für die Anwendungen in der Tumortherapie sind. Ebenso γ-Ermitter (Beispiele sind ^99mTc, ¹¹¹In, ⁶⁷Ga und ¹⁶⁹Yb), aber auch für die β-Emitter (wie ⁶⁷Cu, ¹¹¹Ag, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re und ⁹⁰Yb), wie auch andere Radionuklide von Interesse (²¹¹At, ²¹²Bi, ¹⁷⁷Lu, ⁸⁶Rb, ¹⁰⁵Rh, ¹⁵³Sm, ¹⁹⁸Au, ¹⁴⁹Pm, ⁸⁵Sr, ¹⁴²Pr, ²¹⁴Pb, ¹⁰⁹Pd, ¹⁶⁶No, ²⁰⁸Tl und ⁴⁴Sc). Komplexe mit Hartmetallionen, wie In³⁺, Ga³⁺, Yb³⁺ und Y³⁺, sollen stabil sein. Zusätzlich sollten, da sie zwei oder drei Schwefelatome enthalten, ihre Weichmetall (Ag⁺, Cu²⁺, TcO³⁺ und ReO³⁺)-Komplexe auch stabil sein.
Bevorzugte paramagnetische Metallionen umfassen Ionen von Übergangs- und Lanthanidenmetallen (z.B. Metalle mit Atomzahlen von 21–29, 42, 43, 44, oder 57–71), insbesondere Ionen von Cr, V, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb und Lu, speziell von Mn, Cr, Fe, Gd and Dy, spezieller von Gd.
Bevorzugte fluoreszierende Metallionen umfassen Lanthanide, insbesondere La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, und Lu. Eu ist speziell bevorzugt.
Bevorzugte Schwermetall-enthaltende Reporter können Atome von Mo, Bi, Si und W enthalten, insbesondere können sie polyatomare Clusterionen sein (z.B. Bi-Verbindungen und W- und Mo-Oxide) wie beschrieben in WO 91/14460, WO 92/17215, WO 96/40287 und WO 96/22914.
All die Veröffentlichungen, auf die hier Bezug genommen wird, sind hier durch Bezugnahme enthalten.
Die Verbindungen der Erfindung können an Patienten zur Bildgebung in Mengen verabreicht werden, die ausreichend sind, um den erwünschten Kontrast mit der besonderen Bildgebungstechnik zu ergeben. Allgemein sind Dosierungen von 0,001 bis 5,0 mmol chelatiertes Bildgebungsmetallion pro Kilogramm Patientengewicht wirksam, um angemessene Kontrastverstärkungen zu erreichen. Für die meisten MRI-Anwendungen werden bevorzugte Dosierungen des Bildgebungsmetallions im Bereich von 0,02 bis 1,2 mmol/kg Körpergewicht sein, während für Röntgenstrahlungs-Anwendungen Dosierungen von 0,05 bis 2,0 mmol/kg im allgemeinen wirksam sind, um eine Röntgenstrahlungs-Abschwächung zu erreichen. Bevorzugte Dosierungen für die meisten Röntgenstrahlungs-Anwendungen sind 0,1 bis 1,2 mmol der Lanthaniden- oder Schwermetall-Verbindung/kg Körpergewicht. Wo die chelatierte Spezies ein Radionuklid ist, werden Dosierungen von 0,01 bis 100 mCi, bevorzugt 0,1 bis 50 mCi pro 70 kg Körpergewicht normalerweise ausreichend sein.
Die Dosierung der Verbindungen der Erfindung für eine therapeutische Verwendung wird von dem behandelten Zustand abhängen, aber im allgemeinen wird sie in der Größenordnung von 1 pmol/kg bis 1 mmol/kg Körpergewicht sein.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können mit herkömmlichen pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Hilfsmitteln formuliert sein, z.B. Emulgatoren, Fettsäureester, Geliermittel, Stabilisatoren, Antioxidantien, die Osmolalität einstellende Mittel, Puffer, den pH einstellende Mittel, etc., und können in einer Form vorliegen, die für die parenterale oder enterale Verabreichung geeignet sind, z.B. die Injektion oder Infusion oder die Verabreichung direkt in eine Körperkavität, die einen externen Ausgangsductus besitzt, z.B. der Gastrointestinaltrakt, die Blase oder der Uterus. Daher können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in herkömmlichen pharmazeutischen Verabreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Suspensionen, Dispersionen, Sirupen, Suppositorien etc. vorliegen. Jedoch werden Lösungen, Suspensionen und Dispersionen in einem physiologisch annehmbaren Trägermedien, z.B. Wasser für Injektionen, im allgemeinen bevorzugt sein.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können deshalb für die Verabreichung unter Verwendung physiologisch annehmbarer Träger oder Bindemittel in einer Weise formuliert werden, die vollständig im Fachwissen liegt. Zum Beispiel können die Verbindungen, ggf. mit der Zugabe pharmazeutisch annehmbarer Bindemittel, in einem wäßrigen Medium suspendiert oder aufgelöst werden, wobei die resultierende Lösung oder Suspension dann sterilisiert wird.
Zur Bildgebung einiger Teile des Körpers ist der am meisten bevorzugte Modus zum Verabreichen von Kontrastmitteln die parenterale, z.B. intravenöse Verabreichung. Parenteral verabreichbare Formen, z.B. intravenöse Lösungen, sollten steril und frei von physiologisch nicht annehmbaren Mitteln sein und sollten ein geringe Osmolalität besitzen, um eine Irritation oder andere nachteilige Effekte bei der Verabreichung zu minimieren, und daher sollte das Kontrastmedium bevorzugt isotonisch oder leicht hypertonisch sein. Geeignete Vehikel umfassen wäßrige Vehikel, die üblicherweise für ein Verabreichen parenteraler Lösungen verwendet werden, wie Natriumchlorid-Injektion, Ringers-Injektion, Dextrose-Injektion, Dextrose- und Natriumchlorid-Injektion, laktierte Ringers-Injektion und andere Lösungen, wie sie Remington's Pharmaceutical Sciences, 15. Ausgabe, Easton: Mack Publishing Co., Seiten 1405–1412 und 1461–1487 (1975) und The National Formulary XIV, 14. Ausgabe Washington: American Pharmaceutical Association (1975) beschrieben sind. Die Lösungen können Konservierungsmittel, antimikrobielle Mittel, Puffer und Antioxidantien, die herkömmlich für parenterale Lösungen verwendet werden, Bindemittel und andere Additive enthalten, die mit den Chelaten kompatibel sind und die nicht mit der Herstellung, Lagerung oder Verwendung der Produkte interferieren werden.
Die Erfindung wird weiter durch die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele veranschaulicht. Die Verbindungs-Nummerierung ist wie in den oben dargestellten Reaktionsschemata.
Beispiel 1
Herstellung von 2: Zu einer Lösung von 76 mg NaH in 10 ml DMF unter N₂, wurde 0,27 ml 4-Methoxylbenzylthiol unter Rühren gegeben. Dann wurde 0,48 g WIN 63539-Feststoff zugeben und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit CHCl₃ verdünnt, mit N₂O, 10% Na₂CO₃ und Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet. Sie wurde gefiltert und 2 wurde erhalten als ein weißlicher Feststoff, nachdem das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt war. Die Ausbeute beträgt 80% und 2 wurde durch TLC und NMR charakterisiert.
Beispiel 2
Herstellung von 3 und 4: 3 wurde durch eine bekannte Prozedur durch Reaktion von Ethyl-2-brom-2-methylpropionat mit HS-MBz in Natriumethoxid/Ethanol mit Ausbeuten zwischen 60% bis 80% hergestellt. Das Rohprodukt wurde in der nachfolgenden in-situ-Erzeugung von 4 verwendet.
Beispiel 3
Herstellung von 5: Zu einer Lösung von 18,2 g 1-Amino-2-methyl-2-propanthiolhydrochlorid in 150 ml CH₂Cl₂ und 21 ml Trifluoressigsäure bei 0°C wurde eine kalte Lösung von 20,1 g 4-Methoxylbenzylchlorid in 50 ml CH₂Cl₂ tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde bei 0°C 1 h lang und bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt. MeOH 30 ml wurde zu der Mischung gegeben, um die Reaktion zu beenden und alle Lösungsmittel wurden durch Rotationsverdampfung entfernt. Der Rückstand wurde in 400 ml CHCl₃ aufgelöst, mit gesätt. NaHCO₃ 3 × 300 ml, 10% Na₂CO₃, H₂O und Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet. Er wurde abgefiltert und 5 wurde als farbloses Öl erhalten, nachdem das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt war. Die Ausbeute betrug 95% und 5 wurde durch TLC und NMR charakterisiert.
Beispiel 4
Herstellung von 6: Es wurde durch dieselbe Prozedur wie jene von 5 hergestellt unter Verwendung von L-Cysteinethylesterhydrochlorid. Die Ausbeute betrug 95% und 6 wurde durch TLC und NMR charakterisiert.
Beispiel 5
Herstellung von 7: Zur einer Lösung von 2,6-Bis(brommethyl)pyridin in MeCN wurden Diisopropylethyalamin und 5 gegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß 3 Tage lang erwärmt und man ließ sie auf Raumtemperatur abkühlen. Extraktionstechniken und Siliciumdioxidchromatographien ergaben 7.
Beispiel 6
Herstellung von 8: Zu einer Lösung von 7 in MeCN wurden Diisopropylethylamin und Ethylbromacetat gegeben, die Mischung unter Rückfluß über Nacht erwärmt und übliche Extraktionstechniken und Siliciumdioxidchromatographie ergeben 8.
Beispiel 7
Herstellung von 9: Zu einer Lösung 3 (5 g) in CHCl₃ wurden 6,6 ml SOCl₂ tropfenweise gegeben, dann wurde die Mischung 3 h lang unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt und 50 ml CH₂Cl₂ wurden zu dem Rückstand bei 0°C gegeben. 3,4 ml Et₃N wurden langsam zugegeben und dann wurde eine Lösung von 1,1 g 2,2'-Bisaminoethylthiolether in 10 ml CH₂Cl₂ tropfenweise zugegeben. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und sie wurde dann unter Rückfluß 3 h lang erwärmt. Man ließ sie auf Raumtemperatur abkühlen und sie wurde in einen Trenntrichter übertragen mit gesätt. NaHCO₃, 10% Na₂CO₃, H₂O, 1 N HCl, H₂O und Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄-Lösung getrocknet. Sie wurde gefiltert und das Rohprodukt wurde erhalten, nachdem das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt war. Es wurde durch Siliciumdioxidchromatographie gereinigt (50% : 50%/Ethylacetat : Hexan) und 9 wurde als ein farbloses Öl erhalten. Die Ausbeute betrug 50% und 9 wurde durch TLC und NMR charakterisiert.
Beispiel 8
Herstellung von 10: Es wird hergestellt und isoliert in einer ähnlichen Prozedur wie jene von 9 unter Verwendung von Diethylentriamin. Die üblichen Isolierungs- und Reinigungsprozeduren ergeben ein reines Produkt.
Beispiel 9
Herstellung von 11: Zu einer Lösung von 5,3 g 9 in 40 ml THF, 40 ml 1 N BH₃·THF zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß 48 h lang erwärmt und man ließ sie auf Raumtemperatur abkühlen. Ungefähr 10 ml 6 N NaOH wurde zugegeben, um den Überschuß BH₃ zu zersetzen, und die Mischung wurde 30 min lang unter Rückfluß erwärmt. 2 N HCl wurde zugegeben, um den pH sauer einzustellen, und das gesamte Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt. Der Rückstand wurde in CHCl₃ aufgelöst, mit H₂O, gesätt. NaHCO₃, H₂O und Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Er wurde gefiltert und das Rohprodukt wurde durch Siliciumdioxidchromatographie (90% : 10%/Ethylacetat : MeOH) gereinigt und 11 wurde als ein farbloses Öl erhalten. Die Ausbeute betrug ≈ 50% und 11 wurde durch TLC und NMR charakterisiert.
Beispiel 10
Herstellung von 12: Es wird hergestellt und isoliert in einer ähnlichen Prozedur wie jene von 11 unter Verwendung von 10 als das Ausgangsmaterial. Die üblichen Isolations- und Reinigungsprozeduren ergeben ein reines Produkt.
Beispiel 11
Herstellung von 13: Zu einer Lösung von 2,9 g 11 in 100 ml MeCN wurden 0,79 g Diisopropylethylamin und 0,94 g Ethylbromacetat gegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß 24 h lang erwärmt und man ließ sie auf Raumtemperatur abkühlen. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt und der Rückstand wurde in CHCl₃ aufgelöst, mit H₂O, gesätt. NaHCO₃, H₂O und Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Er wurde gefiltert und das Rohprodukt wurde durch Siliciumdioxidchromatographie gereinigt (90% : 10%/Ethylacetat : Hexan). Es wurde in einer Mischung von 20 ml THF und 20 ml 5 N NaOH aufgelöst. Die Mischung wurde 1 h lang unter Rückfluß erwärmt und man ließ sie auf Raumtemperatur abkühlen. Der pH der Lösung wurde auf ≈ 10 mit 1 N HCl eingestellt und sie wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Phase wurde mit H₂O, 10% Na₂CO₃, H₂O und Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Sie wurde gefiltert und 13 wurde als ein weißer Feststoff erhalten. Die Endausbeute betrug ≈ 40% und 13 wurde durch TLC und NMR charakterisiert.
Beispiel 12
Herstellung von 14: Es wird hergestellt und isoliert in einer ähnlichen Prozedur wie jene von 13 unter Verwendung von 12 als das Ausgangsmaterial. Die üblichen Isolations- und Reinigungsprozeduren ergeben ein reines Produkt.
Beispiel 13
Herstellung von 15: Zu einer Lösung von 8,6 g 5 in 150 ml CH₂Cl₂ bei 0°C wurde 5,3 g Thioglykolsäureanhydrid-Feststoff langsam zugegeben und die Mischung wurde 4 h lang gerührt. Sie wurde in einen Trenntrichter übertragen, mit H₂O, 10% Na₂CO₃, H₂O und Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Sie wurde gefiltert und 15 wurde als ein farbloses Öl erhalten, nachdem das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt war. Die Ausbeute betrug 90% und 15 wurde durch TLC und NMR charakterisiert.
Beispiel 14
Herstellung von 16: Es wird hergestellt und isoliert in einer ähnlichen Prozedur wie jene von 15, unter Verwendung von Amin-geschütztem Iminodiessigsäureanhydrid als das Ausgangsmaterial. Die üblichen Isolations- und Reinigungsprozeduren ergeben ein reines Produkt.
Beispiel 15
Herstellung von 17: Zu einer von Lösung von 6,5 g 15 in 150 ml CHCl₃ wurde 4,4 g Carbonyldiimidazol-Feststoff langsam gegeben und die Mischung wurde 30 min lang gerührt. Dann wurde eine Lösung von 5,7 g 6 in 50 ml CHCl₃ zugegeben und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Sie wurde in einen Trenntrichter übertragen, mit H₂O, 1 N HCl, H₂O, 10% Na₂CO₃, H₂O und Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Sie wurde gefiltert und das Rohprodukt wurde durch Siliciumdioxidchromatographie gereinigt (90% : 10%/Ethylacetat : Hexan). Die Ausbeute betrug 60% und 17 wurde durch TLC und NMR charakterisiert.
Beispiel 16
Herstellung von 18: Es wird hergestellt und isoliert in einer ähnlichen Prozedur wie jene von 17, unter Verwendung von 16 als das Ausgangsmaterial. Die üblichen Isolations- und Reinigungsprozeduren ergeben ein reines Produkt.

Claims

Verbindung der Formeln III, V, VI oder VII:
(wobei jedes n, die dieselben oder verschieden sein können, für eine ganze Zahl 2, 3 oder 4 steht; jedes R³, die dieselben oder verschieden sein können, für H oder eine Thiolschutzgruppe steht; X für O, S, NR⁴ oder einen substituierten Phosphor steht; X* für einen über einen Kohlenstoff gebundenen heteroatomaren Ring steht, der gegebenenfalls mit einer R⁵-Gruppe substituiert ist; jedes R⁴, die dieselben oder verschieden sein können, für H oder CH₃ steht; R⁵ für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Alkaryl oder Aralkyl steht; und R⁶ für H oder funktionalisiertes Alkyl steht;) oder ein Salz oder einen Komplex davon.
Komplexierende Verbindung der Formel I R³S(CR¹ ₂)_nN(R²)_i(CR¹ ₂)_nX(CR¹ ₂)_nN(R²)_i(CR¹ ₂)_nSR³ (I)(wobei jedes n, die dieselben oder verschieden sein können, für eine ganze Zahl 2, 3 oder 4 steht; jedes i, die dieselben oder verschieden sein können, für 0 oder 1 steht; jedes R³, die dieselben oder verschieden sein können, für H oder eine Thiolschutzgruppe steht; X für S steht; jedes R², die dieselben oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte organische Gruppe steht; jedes R¹, die dieselben oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte organische Gruppe steht, oder eine Einheit CR¹ ₂ kann eine Carbonylgruppe darstellen oder zwei, drei oder vier R¹s an zwei verschiedenen Kohlenstoffen können zusammen mit diesen Kohlenstoffen und beliebigen dazwischenliegenden Atomen einen gegebenenfalls substituierten gesättigten oder ungesättigten homocyclischen oder heterocyclischen Ring repräsentieren) oder ein Salz oder einen Komplex davon, wobei gegebenenfalls mindestens eine der R¹-, R²- und R³-Einheiten direkt oder indirekt an eine Vektoreinheit gekoppelt ist; und wobei die zwei (CR¹ ₂)_n-Gruppen zwischen den N(R²)_i- und X-Einheiten für (CH₂)_n-Gruppen oder (CR¹ ₂)(CH₂)_n-1-Gruppen stehen, wobei die CR¹ ₂-Einheiten an die N(R²)_i-Stickstoffe gebunden sind.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei mindestens eine CR¹ ₂-Einheit nicht für CH₂ oder CH(CH₃) steht, oder ein Salz oder ein Komplex davon.
Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, wobei n für 2 steht und jedes R³ unabhängig für eine Thiolschutzgruppe steht, oder ein Salz oder ein Komplex davon.
Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, mit keinem, einem oder zwei heterocyclischen Ringen, die Ringstickstoffe, Sauerstoffe oder Schwefel von N(R²)_i- und X-Einheiten enthalten.
Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, wobei die (CR¹ ₂)-Gruppen neben einer (CR¹ ₂)-Gruppe, die Teil einer cyclischen Gruppe ist, selbst einen Teil einer cyclischen Gruppe bilden oder für CH- oder CH₂-Gruppen stehen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 6, wobei die CR¹ ₂-Einheiten neben SR³-Gruppen für CH₂- oder CR⁵ ₂-Gruppen stehen, in denen jedes R⁵ unabhängig eine Alkylgruppe ist.
Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, metalliert durch mindestens ein Metallion oder Komplexion.
Verbindung nach Anspruch 8, wobei das Metallion ausgewählt ist aus Radionukliden, paramagnetischen Ionen, fluoreszierenden Ionen, Schwermetallionen und Clusterionen.
Verbindung nach Anspruch 8, wobei das Metallion ausgewählt ist aus Metallionen von Ag, At, Au, Bi, Cu, Ga, Ho, In, Lu, Pb, Pd, Pm, Pr, Rb, Re, Rh, Sc, Sr, Tc, Tl, Y und Yb.
Verbindung nach Anspruch 9, wobei das Radionuklid ausgewählt ist aus ⁹⁰Y, ^99mTc, ¹¹¹In, ⁴⁷Sc, ⁶⁷Ga, ⁵¹Cr, ^177mSn, ⁶⁷Cu, ¹⁶⁷Tm, ⁹⁷Ru, ¹⁸⁸Re, ¹⁷⁷Lu, ¹⁹⁹Au, ²⁰³Pb und ¹⁴¹Ce.
Verbindung nach Anspruch 9, bei der das paramagnetische Metallion aus Ionen von Übergangs- und Lanthanidenmetallen ausgewählt ist, bevorzugt Metalle mit den Ordnungszahlen 21–29, 42, 43, 44 oder 57–71.
Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, die direkt oder indirekt an eine Vektoreinheit gekoppelt ist, die fähig ist, auf bestimmte Rezeptoren, Organe, Gewebe oder Körper-Kompartimente abzuzielen.
Verbindung nach Anspruch 13, bei der die Vektoreinheit aus Proteinen, Antikörpern, Antikörperfragmenten, Oligopeptiden, Hormonen, Polyalkylenoxiden und Pharmazeutika ausgewählt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, mit einer wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, oder eines Salzes oder eines Komplexes davon, zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch wirksamen Träger oder Bindemittel.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, oder eines Salzes oder eines Komplexes davon, zur Herstellung eines Kontrastmediums zur Verwendung in einem Diagnoseverfahren, das die Verabreichung des Kontrastmediums an einen lebenden Patienten und die Erzeugung eines Bildes von mindestens einem Teil des Patienten beinhaltet.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, oder eines Salzes oder eines Komplexes davon, zur Herstellung eines therapeutischen Mittels, bevorzugt eines Radiopharmazeutikums.
Verwendung nach Anspruch 17 zur Herstellung eines therapeutischen Mittels zur Verwendung in der Tumortherapie.
Verfahren zum Erzeugen eines Bildes eines lebenden menschlichen oder nicht-menschlichen tierischen Patienten, welches das Verabreichen eines Kontrastmittels an den Patienten und Erzeugen eines Bildes von mindestens einem Teil des Patienten, an den das Kontrastmittel verabreicht wurde, beinhaltet, bevorzugt durch Röntgenstrahlung, MR, Ultraschall, Szintigraphie, PET, SPECT, elektrische Impedanz, Licht- oder magnetometrische Bildgebungsmodalitäten, dadurch gekennzeichnet, dass als das Kontrastmittel eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, oder ein Salz oder ein Komplex davon, verwendet wird.
Verfahren zur Herstellung eines Komplexes eines gegebenenfalls an einen Vektor gekoppelten komplexierenden Mittels nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei der Prozess Metallieren eines gegebenenfalls an einen Vektor gekoppelten komplexierenden Mittels nach einem der Ansprüche 1 bis 7 mit einem diagnostisch oder therapeutisch wirksamen Metallion oder Metall-enthaltenden Komplexion umfasst.
Verwendung einer Verbindung der Formel IV
(wobei jedes R³, die dieselben oder verschieden sein können, für H oder eine Thiolschutzgruppe steht; jedes R⁴, die dieselben oder verschieden sein können, für H oder CH₃ steht; R⁵ für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Alkaryl oder Aralkyl steht; und R⁶ für H oder funktionalisiertes Alkyl steht;), oder eines Salzes oder eines Komplexes davon, zur Herstellung eines Kontrastmediums zur Verwendung in einem Diagnoseverfahren, das die Verabreichung des Kontrastmediums an einen lebenden Patienten und die Erzeugung eines Bildes von mindestens einem Teil des Patienten beinhaltet.
Verfahren zur Erzeugung eines Bildes eines lebenden menschlichen oder nicht-menschlichen tierischen Patienten, welches das Verabreichen eines Kontrastmittels an den Patienten und Erzeugen eines Bildes von mindestens einem Teil des Patienten, an den das Kontrastmittel verabreicht wurde, beinhaltet, bevorzugt durch Röntgenstrahlung, MR, Ultraschall, Szintigraphie, PET, SPECT, elektrische Impedanz, Licht- oder magnetometrische Bildgebungsmodalitäten, dadurch gekennzeichnet, dass als das Kontrastmittel eine Verbindung der Formel IV nach Anspruch 21, oder ein Salz oder ein Komplex davon, verwendet wird.
Verwendung einer Verbindung der Formel IV nach Anspruch 21, oder eines Salzes oder eines Komplexes davon, zur Herstellung eines therapeutischen Mittels, bevorzugt eines Radiopharmazeutikums, zur Verwendung in der Tumortherapie.