KR20010006210A

KR20010006210A - 킬레이트화제

Info

Publication number: KR20010006210A
Application number: KR1019997009290A
Authority: KR
Inventors: 쉬-바오 유; 재스비르 싱
Original assignee: 조오지 디빈센조; 니코메드 이메이징 에이에스; 토브 아스 헬지; 에바 요한손
Priority date: 1997-04-11
Filing date: 1998-04-14
Publication date: 2001-01-26
Also published as: CA2286790A1; NO994931D0; EP0973554A1; US6280706B1; WO1998046276A1; WO1998046276A8; NO994931L; EP0973554B1; BR9808672A; AU740759B2; JP2001521515A; DE69830653D1; AU7059798A; US6004529A; IL132225A0; DE69830653T2; ATE298254T1

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다.

＜화학식 I＞

R³S(CR¹ ₂)_nN(R²)_i(CR¹ ₂)_nX(CR¹ ₂)_nN(R²)_i(CR¹ ₂)_nSR³

상기 식 중에서,

각 n은 동일하거나 상이할 수 있으며, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 2의 정수이고,

각 i는 동일하거나 상이할 수 있으며, 0 또는 1을 나타내고,

각 R³은 동일하거나 상이할 수 있으며, H 또는 티올 보호기, 바람직하게는 보호기이고,

X는 O, S, N, NR⁴또는 치환된 인 (예를 들어, 옥소 치환된 인), 바람직하게는 S 또는 N이고,

각 R⁴은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 임의로 치환된 유기기이고,

각 R²은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 임의로 치환된 유기기이고,

각 R¹은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 임의로 치환된 유기기이거나, 또는 CR¹ ₂잔기가 카르보닐기를 나타내거나 또는 2 개의 상이한 탄소 상의 2 개, 3 개 또는 4 개의 R¹이 그 탄소 및 임의의 삽입 원자와 함께 임의로 치환된 포화 또는 불포화 호모시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 나타낼 수 있고, 바람직하게는 1 개 이상의 CR¹ ₂잔기는 CH₂또는 CH(CH₃) 또는 그의 염 또는 착물 이외의 것이고, 임의로는 R¹, R², R³및 R⁴잔기 중 하나 이상이 벡터 잔기에 직간접적으로 결합된다.

Description

킬레이트화제 {Chelating Agents}

본 발명은 착화 화합물 (complexant) 및 그의 금속화 착물 및 진단, 치료 및 예방용 조성물로의 용도, 특히 방사성 핵종으로 금속화되는 이러한 착화 화합물의 진단용 조영제 및 치료제로서의 용도에 관한 것이다.

방사성 약물, 즉 방사성 핵종 함유 약제 화합물 종은 각종 질병 상태, 특히 특정 암의 진단 및 치료에 유용하다.

이러한 방사성 약물 중의 방사성 핵종은 금속 (예를 들어, 전이 금속 또는 란탄족 금속) 또는 비금속 (예를 들어, 요오드 또는 수소 방사성 핵종)일 수 있다. 방사성 핵종이 금속인 경우, 종래에는 착물생성제와 함께 금속의 또는 금속을 함유하는 단원자 또는 다원자 이온의 착물 (통상적으로 킬레이트 착물)로서 투여되었다. 본 발명은 특히 착화된 금속 방사성 핵종, 및 금속 이온 방사성 핵종으로 금속화될 수 있는 착화 화합물에 관한 것이다.

착화된 금속 방사성 약물의 사용에 있어서, 생체내 분포 특성과 생체중 제거 특성은 착화된 방사성 핵종이 특정 신체 부위 또는 조직형, 예를 들어 암조직을 표적으로 하도록, 착화 화합물, 및 원한다면 착화 화합물에 직간접적으로 결합된 벡터 잔기를 적절히 선택함으로써 정해지는 한편, 진단 또는 치료 특성은 금속 방사성 핵종의 적절한 선택에 의해 (예를 들어, 그의 붕괴 형태 또는 반감기에 의해) 정해진다.

치료 또는 진단 조성물의 금속 방사성 핵종과의 사용이 제안된 착화 화합물의 예에는 문헌 [WO-A-92/08494; WO-A-93/21957; Ohomomo et al., "BAT chelants" in J. Med. Chem. 35: 157-162 (1992); Kung et al., "BAT chelants" in J. Nucl. Med. 25: 326-332 (1984)]에 기재된 테르피리딘 킬레이트체 (chelant)가 포함된다.

그럼에도 불구하고, 진단 및 치료 금속 방사성 핵종을 충분히 착화할 수 있고, 또한 착화된 방사성 핵종이 환자 신체 내의 원하는 목적 부위를 표적으로 하도록 하기 위해 효과적인 벡터 잔기를 결합시킬 수 있는 착화 화합물이 끊임없이 요구되고 있다.

특히, 진단용으로 효과적인 금속 방사성 핵종과 치료용으로 효과적인 금속 방사성 핵종 모두를 착화하는데 사용할 수 있는 착화 화합물이 끊임없이 요구된다. 이러한 방법으로, 착물의 생체내 분포 형태를 결정하는 금속:담체 착물의 담체 부분이 진단제 및 치료제 모두에 동일할 수 있으므로, 실질적으로 동일한 생체내 분포를 나타내는 진단제 및 치료제를 사용하여 질환 부위를 영상화하고 치료할 수 있다.

본 발명자들은 본 발명에 이르러 이러한 면에서 적절한 특성을 갖는 신규 착화 화합물 군을 밝혀내었다.

신규 착화 화합물은 헤테로 원자 S, N, X (X는 헤테로 원자 O, S, N 또는 P임), N 및 S가 순서대로 삽입된 탄소 사슬을 함유하므로 N₂R₂X 착화 화합물로 나타내어진다. 이러한 헤테로 원자 사이에 2, 3 또는 4개 원자의 탄소 사슬이 있다. 이러한 착화 화합물 및 그의 표적이 되는 착물을 비롯한 그의 염 및 착물도 본 발명의 일측면을 이룬다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제공한다.

R³S(CR¹ ₂)_nN(R²)_i(CR¹ ₂)_nX(CR¹ ₂)_nN(R²)_i(CR¹ ₂)_nSR³

상기 식 중에서,

각 i는 동일하거나 상이할 수 있으며, 0 또는 1을 나타내고,

본 발명은 또한 1 종 이상의 제약학적 유효 담체 또는 부형제와 함께, 임의로 벡터가 결합된 화학식 I의 착화 화합물의 착물을 유효량 (예를 들어, 생체 내 영상화에서의 화상 콘트라스트를 향상시키는 유효량 또는 원하는 치료 효과를 달성하기에 충분한 양) 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 생물체에 상기 조영제를 투여하고 상기 생물체의 적어도 일부분의 화상을 형성하는 것을 포함하는 진단 방법에 사용되는 조영제의 제조에 있어서의, 임의로 벡터가 결합된 화학식 I의 착화 화합물 착물의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한, 예를 들어 종양 치료용 치료제, 예를 들어 방사성 약물 제조에 있어서의, 임의로 벡터가 결합된 화학식 I의 착화 화합물의 착물의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 조영제를 인간 또는 인간 이외의 동물 (바람직하게는 포유류 또는 조류)에게, 예를 들어 혈관계 또는 위장관으로 투여하고, 조영제가 퍼져있는 상기 동물의 적어도 일부분의 화상을, 예를 들어 X-선, MR, 초음파, 신티그래피, PET, SPECT, 전기 임피던스, 광 또는 자기 영상 양식으로 얻는 것을 포함하며, 상기 조영제가 임의로 벡터가 결합된 화학식 I의 착화 화합물의 착물로서 사용되는 것을 특징으로 하는, 상기 생물의 화상 형성 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 인간 또는 인간 이외의 동물 (바람직하게는, 포유류 또는 조류)에게 혈관계 또는 위장관으로 치료제를 투여하는 것을 포함하며, 상기 치료제로서 임의로 벡터가 결합된 화학식 I의 착화 화합물의 착물이 사용되는, 상기 생물의 치료 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 임의로 벡터가 결합된 화학식 I의 착화 화합물을 진단 또는 치료상 유효한 금속 이온 또는 금속-함유 착물 이온으로 금속화하는 것을 포함하는, 임의로 벡터가 결합된 화학식 I의 착화 화합물의 착물의 제조 방법을 제공한다.

금속화는 종래의 방법, 예를 들어 용액 중의 착화 화합물 또는 그의 염을 원하는 금속의 용해성 염과 반응시켜 수행할 수 있다.

화학식 I의 화합물 중에서, 삽입된 원자들과 함께 R¹기가 시클릭기를 형성할 경우, N, S 및 O로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 8원 고리가 특히 바람직하다. 보다 특별하게는, N(R²)_i또는 X기처럼 하나의 이러한 헤테로 원자가 제공되는 것이 바람직하고, 보다 더 특별하게는 R¹기가 N(R²)_i또는 X기의 인접한 양측의 2 개의 탄소 상에 있는 것이 바람직하다. 화학식 I의 화합물이 N(R²)_i및 X 잔기로부터의 질소, 산소 또는 황을 고리 중에 함유하는, 0, 1 또는 3 개의 이러한 헤테로사이클, 바람직하게는 불포화, 특히 바람직하게는 방향족 헤테로사이클을 함유하는 것이 바람직하다. 특히 바람직하게는, 생성된 헤테로사이클은 불포화 N₁, N₂, O₁, N₁O₁또는 S₁헤테로사이클, 바람직하게는 티오펜, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피란, 피롤, 이미다졸, 피라진, 피리미딘, 이미다졸리딘, 이미다졸리디논, 푸란 또는 피리딘 고리이다. 피리딘, 티오펜 및 푸란 고리, 특히 피리딘 고리가 특히 바람직하다.

또한, N(R²)_i및 X 잔기 사이의 2 개의 (CR¹ ₂)_n기는 (CH₂)_n또는 (CR¹ ₂)(CH₂)_n-1기 (여기서, X는 S이고, CR¹ ₂잔기는 N(R²)_i의 질소에 결합됨)인 것이 바람직하다. 또한, 시클릭기 중의 일부인 (CR¹ ₂)기에 인접한 (CR¹ ₂)기는 시클릭기의 일부를 이루거나, CH 또는 CH₂기인 것이 바람직하다.

더욱이, SR³기에 인접한 CR¹ ₂잔기는 CH₂또는 CR⁵ ₂기 (각 R⁵은 독립적으로 알킬기, 바람직하게는 C_1-3알킬기임), 특히 바람직하게는 CH₂또는 C(CH₃)₂기인 것이 바람직하다. 이러한 CR¹ ₂잔기는 바람직하게는 CR⁵ ₂기이고, 인접한 (CR¹ ₂)_n-1N(R²)_i기는 시클릭기의 일부를 이루지 않는다.

CR¹ ₂기가 카르보닐기일 경우는, N(R²)_i기에 인접하는 것이 바람직하다. 이러한 카르보닐기가 존재할 경우, N(R²)_i기에 인접한 나머지 CR¹ ₂기는, 예를 들어 CR¹ ₂기가 CH-CH₂COOH 또는 CH-CH₂CH₂NH₂인, 아민 또는 카르보닐기를 함유하는 것이 바람직하다.

2 개의 CR¹ ₂기 및 삽입된 원자들에 의해 형성된 시클릭기는, 상기 기재된 바와 같이, 임의로는, 예를 들어 히드록시, 옥소, 할로, 알킬, 아릴, 아미노, CNS, 카르복실 또는 아실기, 예를 들어 히드록시-아미노-페닐기 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있다.

화학식 I의 화합물 상의 치환기인 유기기는 통상적으로, 하나 이상의, 예를 들어 6 개까지의 헤테로원자 (예를 들어, 할로, N, S, P 및 O 원자)를 임의로 함유하는 C_1-20기, 바람직하게는 C_1-10기일 것이다. (알킬렌 등의 잔기를 비롯한) 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아실 잔기는 바람직하게는 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 것이 바람직하다. 아릴 잔기는 바람직하게는 페닐기 또는 5 내지 7원의 N, S 또는 O 헤테로사이클일 것이다. 그러나, 원한다면, 폴리알킬렌 옥시드와 같은 다른 친수성 치환기 (즉, ((CH₂)_mO)_p(여기서, m은 2 또는 3이고, p는 2 내지 500의 정수임))가 생체내 분포 개질제로서 존재할 수 있다.

2 개의 NR² ₁기가 존재할 경우, 적어도 하나의 R²가 아민, 카르복실, 또는 황 또는 인의 옥시산 치환된 C_1-6알킬기, 예를 들어 CH₂CH₂NH₂또는 더욱 바람직하게는 CH₂COOH인 것이 바람직하다.

바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물이다.

R³-S-CR⁴ ₂(CH₂)_n-2(CR¹ ₂)N(R²)_i(CR¹ ₂)(CH₂)_n-2(CR¹ ₂)X(CR¹ ₂)(CH₂)_n-2(CR¹ ₂)N(R²)_i(CR¹ ₂)(CH₂)_n-2-CR⁴ ₂SR³

상기 식 중에서,

각 CR¹ ₂은 동일하거나 상이할 수 있으며, CH₂, CH 또는 C이고, C인 경우, 동일한 헤테로원자에 인접한 CR¹ ₂기와 연결되어 임의로 치환된 포화 또는 불포화 5 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, 존재하는 각 R²는 H 또는 관능화된 C_1-6알킬기 (예를 들어, CH₂COOH)이고, 바람직하게는 하나의 R²가 H 이외의 것이다.

특히 바람직하게는, 각 n은 2이고, X는 S 또는 N이고, 0, 1 또는 2개의 융합된 피리딘기가 본 발명의 화합물 중에 존재한다. 따라서, 특히 바람직한 화합물에는 화학식 III 내지 VII의 화합물이 포함된다.

상기 식들 중에서,

R⁵는 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 알크아릴 또는 아르알킬이고,

R⁴는 H, 또는 바람직하게는 CH₃이고,

R⁶는 H 또는 관능화된 알킬, 바람직하게는 하나는 H이고, 다른 하나는 CH₂COOH이고,

X^*는 탄소가 결합된 헤테로방향족 고리, 예를 들어 2,5-티오펜, 2,6-피리딘, 2,5-푸란 또는 2,6-피리미딘 고리 (임의로는 R⁵기에 의해 치환됨)이다.

벡터기로의 직접 연결은 (CR¹ ₂)_n잔기의 주쇄 탄소를 통하거나, 또는 2 개의 (CR¹ ₂)기 및 N(R²)_i또는 X의 삽입된 헤테로원자에 의해 형성된 시클릭기의 고리 중의 탄소를 통해, 특히 바람직하게는 이러한 고리 중의 원자에 결합된 페닐기를 통한 연결이 바람직하다.

티올 보호기 R³은 임의의 공지된 티올 보호기일 수 있다 (문헌 [Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 1981; McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum, 1973] 참조). 이러한 기들의 예에는 임의로 치환된 C_1-6알킬기, 예를 들어 메톡시 벤질 (mBz)기가 포함된다.

본 발명의 착화 화합물은, 착화 화합물 또는 그의 착물의 생체내 분포에 영향을 주는, 예를 들어 특정 수용체, 장기, 조직 또는 신체 부위를 표적으로 하게 할 수 있는 물질인 벡터에 결합될 수 있다. 이러한 결합은 직접적이거나, 또는 착화 화합물 및 벡터에 결합되는 이관능성 화합물인 연결제가 사용될 수 있다. 적당한 벡터의 예에는 단백질, 항체, 항체 단편, 올리고펩티드, 호르몬, 폴리알킬렌 옥시드 및 약제가 포함된다 (WO 92/08494 참조).

본 발명의 화합물은 통상적인 유기 합성 및 킬레이터 금속화 기술로 제조할 수 있다. 합성 반응식을 나타내면 다음과 같다.

TMT-S2의 합성

전구체 합성

N2S2-피리딘의 합성

N2S2X의 합성

N2S2X-아미드의 합성

화학식 I의 착화 화합물은 치료 또는 진단상 유효한 금속 이온 또는 착물 이온 (예를 들어, TcO 또는 VO와 같은 금속 산화물 또는 금속 황화물 이온)일 수 있다. 통상적으로, 바람직한 금속 이온은 방사성 핵종, 상자성 이온, 형광성 이온 또는 (예를 들어, 원자 번호가 53이 넘는) 중금속 이온 또는 복합 이온일 것이다.

적합한 금속의 예에는 Ag, At, Au, Bi, Cu, Ga, Ho, In, Lu, Pb, Pd, Pm, Pr, Rb, Re, Rh, Sc, Sr, Tc, Tl, Y 및 Yb가 포함된다.

바람직한 금속 방사성 핵종에는⁹⁰Y,^99mTc,¹¹¹In,⁴⁷Sc,⁶⁷Ga,⁵¹Cr,^177mSn,⁶⁷Cu,¹⁶⁷Tm,⁹⁷Ru,¹⁸⁸Re,¹⁷⁷Lu,¹⁹⁹Au,²⁰³Pb 및¹⁴¹Ce이 포함된다.

β-방출체, 예를 들어⁶⁷Cu,¹¹¹Ag,¹⁸⁶Re 및⁹⁰Y의 착물이 종양 치료에 사용하기에 가장 적절하나, 또한,^99mTc,¹¹¹In,⁶⁷Ga 및¹⁶⁹Yb와 같은 γ-방출 방사성 핵종도 허가받았고 진단 영상화용으로도 연구중이다. 또한, γ-방출제 (예를 들어,^99mTc,¹¹¹In,⁶⁷Ga 및¹⁶⁹Yb)도 β-방출체 (예를 들어,⁶⁷Cu,¹¹¹Ag,¹⁸⁶Re 및⁹⁰Y) 뿐만 아니라 중요한 다른 방사성 핵종 (예를 들어,²¹¹At,²¹²Bi,¹⁷⁷Lu,⁸⁶Rb,¹⁰⁵Rh,¹⁵³Sm,¹⁹⁸Au,¹⁴⁹Pm,⁸⁵Sr,¹⁴²Pr,²¹⁴Pb,¹⁰⁹Pd,¹⁶⁶Ho,²⁰⁸Tl 및⁴⁴Sc)에 대해서도 허가되었다. In³⁺, Ga³⁺, Yb³⁺및 Y³⁺와 같은 경금속 (hard metal) 이온과의 착물은 안정할 것이다. 또한, 이들은 2 또는 3 개의 황 원자를 함유하므로, 그의 연금속 (Ag⁺, Cu²⁺, TcO³⁺및 ReO³⁺) 착물도 또한 안정할 것이다.

바람직한 상자성 금속 이온에는 전이 금속 및 란탄족 금속 (예를 들어, 원자 번호 6 내지 9, 21 내지 29, 42, 43, 44 또는 57 내지 71의 금속)의 이온, 특히 Cr, V, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb 및 Lu의 이온, 특별하게는 Mn, Cr, Fe, Gd 및 Dy의 이온, 더욱 특별하게는 Gd의 이온이 포함된다.

바람직한 형광성 금속 이온에는 란탄족, 특히 La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb 및 Lu가 포함된다. Eu가 특히 바람직하다.

바람직한 중금속-함유 리포터에는 Mo, Bi, Si 및 W 원자가 포함될 수 있고, WO91/14460, WO92/17215, WO96/40287 및 WO96/22914에 기재된 바와 같이, 특히 다원자 복합 이온 (예를 들어, Bi 화합물 및 W 및 Mo 산화물)일 수 있다.

본 명세서에 인용된 모든 문헌은 본 명세서에 참조로 포함되었다.

본 발명의 화합물은 특정 영상 기술을 사용하여 원하는 얻기에 충분한 양으로 환자에게 투여된다. 통상적인 투여량인, 환자 체중 1 ㎏ 당 0.001 내지 5.0 mmol의 킬레이트화 영상 금속 이온으로 적절하게 콘트라스트를 개선시킬 수 있다. X선의 경우는 0.05 내지 2.0 mmol/㎏이 X-선 감쇠를 달성하기에 통상적으로 효과적인 X-선량인 반면, 대부분의 MRI의 경우는, 영상 금속 이온의 바람직한 투여량은 환자 체중 1 ㎏ 당 0.02 내지 1.2 mmol이다. 대부분의 X-선 사용에 바람직한 투여량은 체중 1 ㎏ 당 란탄족 또는 중금속 0.1 내지 1.2 mmol이다. 킬레이트화된 종이 방사성 핵종인 경우, 0.01 내지 100 mCi, 바람직하게는 0.1 내지 50 mCi의 선량이 체중 70 ㎏ 당 통상적으로 충분할 것이다.

치료 용도에 있어서 본 발명의 화합물의 투여량은 치료 상태에 좌우되나, 통상적으로 체중 1 ㎏ 당 1 pmol 내지 1 mmol일 것이다.

본 발명의 화합물은 통상의 약제 또는 수의학적 조제, 예를 들어 유화제, 지방산 에스테르, 겔화제, 안정화제, 산화 방지제, 삼투몰농도 조정제, 완충제, pH 조절제 등과 함께 제제화될 수 있고, 위장관, 방광 또는 자궁과 같은 외부 배출관을 갖는 체강에 직접 주입 또는 침출 또는 투입하기 위한 경구 또는 장내 투여에 적합한 형태일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 정제, 캡슐제, 분말제, 용액제, 현탁제, 분산제, 시럽제, 좌약 등과 같은 종래의 약제 투여 형태를 할 수 있다. 그러나, 생리학상 허용가능한 담체 매체, 예를 들어 주입용수 중의 용액제, 현탁제 및 분산제가 통상적으로 바람직할 것이다.

따라서, 본 발명에 따른 화합물은 당 업계에 공지된 방식으로 생리학상 허용가능한 담체 또는 부형제를 사용한 투여에 맞게 제제화할 수 있다. 예를 들어, 임의로는 제약학적 허용가능한 부형제를 첨가한 화합물을 수성 매질 중에 현탁 또는 용해시키고, 생성된 용액 또는 현탁액을 멸균시킬 수 있다.

신체의 몇몇 부분을 영상화하기 위해, 조영제를 투여하는 가장 바람직한 방식은 비경구, 예를 들어 정맥내 투여이다. 비경구 투여 형태, 예를 들어 정맥용 용액은 무균이고 생리학상 허용가능하지 못한 시약을 함유하지 않으며, 투여시 자극 또는 다른 부작용을 최소화하도록 삼투몰농도가 낮아야 하므로, 조영제는 등장성 또는 약간 고장성인 것이 바람직하다. 적당한 부형제에는 비경구 용액 투여용으로 통상적으로 사용되는 수성 부형제, 예를 들어 염화 나트륨 주입액, 링거 (Ringer) 주입액, 덱스트로스 주입액, 덱스트로스 및 염화 나트륨 주입액, 락테이트 첨가 링거 주입액 및 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th ed., Easton: Mack Publishing Co., pp. 1405-1412, 1461-1487 (1975); The National Formulary XIV, 14th ed. Washington: American Pharmaceutical Association (1975)]에 기재된 바와 같은 다른 용액이 포함된다. 이 용액은 비경구 용액에 통상적으로 사용되는 보존제, 살균제, 완충액 및 산화 방지제, 킬레이트와 배합가능하고 제품의 제조, 저장 또는 사용에 방해가 되지 않는 부형제 및 다른 첨가제를 함유할 수 있다.

본 발명은 하기의 실시예로 추가 설명하며, 이는 한정적이지 않다. 화합물 번호는 상기 반응식 중에 나타낸 바와 같다.

＜실시예 1＞

화합물 2 의 제조

N₂하에서 DMF 10 ㎖ 중의 NaH 76 ㎎의 용액에 4-메톡시 벤질 티올 0.27 ㎖를 교반하면서 첨가하였다. 그 다음, WIN 63539 고체 0.48 g을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 CHCl₃로 희석하고, H₂O, 10 % Na₂CO₃및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하였다. 이를 여과하고, 용매를 회전 증발시켜 제거한 후 회백색 고체로서 화합물 2를 얻었다. 수율은 80 %이었고, TLC 및 NMR로 화합물 2의 특성을 밝혔다.

＜실시예 2＞

화합물 3 및 4의 제조

나트륨 에톡시드/에탄올 중에서 에틸 2-브로모-2-메틸 프로피오네이트와 HS-MBz를 반응시킴으로써 공지된 방법을 통해 3을 60 % 내지 80 %의 수율로 제조하였다. 이 조 생성물을 화합물 4의 생성 반응계 중에서 사용하였다.

＜실시예 3＞

화합물 5 의 제조

0 ℃에서, CH₂Cl₂150 ㎖ 및 트리플루오로아세트산 21 ㎖ 중의 1-아미노-2-메틸-2-프로판티올 히드로클로라이드 18.2 g의 용액에 CH₂Cl₂50 ㎖ 중의 4-메톡시벤질 클로라이드 20.1 g의 차가운 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. MeOH 30 ㎖를 이 혼합물에 첨가하고, 반응을 종결하고, 회전 증발시켜 모든 용매를 제거하였다. 잔류물을 CHCl₃400 ㎖에 용해시키고, 포화 NaHCO₃3×300 ㎖, 10 % Na₂CO₃, H₂O 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하였다. 이를 여과하고, 회전 증발시켜 용매를 제거한 후 무색 오일로서 화합물 5를 얻었다. 수율은 95 % 이었고, TLC 및 NMR로 화합물 5의 특성을 밝혔다.

＜실시예 4＞

화합물 6의 제조

L-시스테인 에틸 에스테르 히드로클로라이드를 사용하여 화합물 5의 제조 방법과 동일한 방법으로 화합물 6을 제조하였다. 수율은 95 %이었고, TLC 및 NMR로 화합물 6의 특성을 밝혔다.

＜실시예 5＞

화합물 7의 제조

MeCN 중의 2,6-비스(브로모메틸)피리딘 용액에 디이소프로필에틸아민 및 화합물 5를 첨가하였다. 이 혼합물을 3 일 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 추출 기술 및 실리카 크로마토그래피로 화합물 7을 얻었다.

＜실시예 6＞

화합물 8의 제조

MeCN 중의 화합물 7의 용액에 디이소프로필 에틸아민 및 에틸 브로모아세테이트를 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 환류 가열하고, 통상적인 추출 기술 및 실리카 크로마토그래피로 화합물 8을 얻었다.

＜실시예 7＞

화합물 9의 제조

CHCl₃중의 화합물 3 (5 g)의 용액에 SOCl₂6.6 ㎖를 적가한 후, 이 혼합물을 3 시간 동안 환류하였다. 회전 증발시켜 용매를 제거하고, 0 ℃에서 CH₂Cl₂50 ㎖를 잔류물에 첨가하였다. Et₃N 3.4 ㎖를 천천히 첨가한 후, CH₂Cl₂10 ㎖ 중의 2,2'-비스아미노에틸 티오에스테르 1.1 g의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온한 후, 3 시간 동안 환류 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 분리 깔대기에 이동시키고, 포화 NaHCO₃, 10 % Na₂CO₃, H₂O, 1N HCl, H₂O 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하였다. 이를 여과하고, 회전 증발시켜 용매를 제거한 후 조 생성물을 얻었다. 실리카 크로마토그래피 (50 %:50 %/에틸 아세테이트:헥산)하여 정제하고, 무색 오일로서 화합물 9를 얻었다. 수율은 50 % 이었고, TLC 및 NMR로 화합물 9의 특성을 밝혔다.

＜실시예 8＞

화합물 10의 제조

디에틸렌 트리아민을 사용하여 화합물 9의 제조 방법과 동일한 방법으로 화합물 10을 제조하고 분리하였다. 분리 및 정제 방법을 사용하여 순수한 생성물을 얻었다.

＜실시예 9＞

화합물 11의 제조

THF 40 ㎖ 중의 화합물 9 (5.3 g)의 용액에 1N BH₃·THF 40 ㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 48 시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 6 N NaOH 10 ㎖를 첨가하여 과잉의 BH₃를 분해시키고, 이 혼합물을 30 분 동안 환류하였다. 2 N HCl을 첨가하여 Ph를 산성으로 맞추고, 회전 증발시켜 모든 용매를 제거하였다. 잔류물을 CHCl₃에 용해시키고, H₂O, 포화 NaHCO₃, H₂O 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하였다. 이를 여과하고, 조 생성물을 실리카 크로마토그래피 (90 %:10 %/에틸 아세테이트:MeOH)로 정제하고, 무색 오일로서 화합물 11을 얻었다. 수율은 약 50 % 이었고, TLC 및 NMR로 화합물 11의 특성을 밝혔다.

＜실시예 10＞

화합물 12의 제조

출발 물질로서 화합물 10을 사용하여 화합물 11의 제조 방법과 유사한 방법으로 화합물 12를 제조하고 분리하였다. 분리 및 정제 방법을 사용하여 순수한 생성물을 얻었다.

＜실시예 11＞

화합물 13의 제조

MeCN 100㎖ 중의 화합물 11 (2.9 g)의 용액에 디이소프로필에틸 아민 0.79 g 및 에틸 브로모아세테이트 0.94 g을 첨가하였다. 이 혼합물을 24 시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 회전 증발시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 CHCl₃에 용해시키고, H₂O, 포화 NaHCO₃, H₂O 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하였다. 이를 여과하고, 조 생성물을 실리카 크로마토그래피 (90 %:10 %/에틸 아세테이트:헥산)으로 정제하였다. 이를 THF 20 ㎖ 및 5 N NaOH 20 ㎖의 혼합물에 용해시켰다. 이 혼합물을 1 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 1N HCl로 용액의 pH를 약 10으로 맞추고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기상을 H₂O, 10 % Na₂CO₃, H₂O 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하였다. 이를 여과하고, 백색 고체로서 화합물 13을 얻었다. 수율은 약 40 % 이었고, TLC 및 NMR로 화합물 13의 특성을 밝혔다.

＜실시예 12＞

화합물 14의 제조

출발 물질로서 화합물 12를 사용하여 화합물 13의 제조 방법과 유사한 방법으로 화합물 14를 제조하고 분리하였다. 분리 및 정제 방법을 사용하여 순수한 생성물을 얻었다.

＜실시예 13＞

화합물 15의 제조

0 ℃에서, CH₂Cl₂150㎖ 중의 화합물 5 (8.6 g)의 용액에 티오글리콜산 무수물 고체 5.3 g을 천천히 첨가하고, 이 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 이를 분리 깔대기로 이동시키고, H₂O, 10 % Na₂CO₃, H₂O 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하였다. 이를 여과하고, 회전 증발시켜 용매를 제거한 후 무색 오일로서 화합물 15를 얻었다. 수율은 약 90 % 이었고, TLC 및 NMR로 화합물 15의 특성을 밝혔다.

＜실시예 14＞

화합물 16의 제조

출발 물질로서 아민-보호된 이미노디아세트산 무수물을 사용하여 화합물 15의 제조 방법와 유사한 방법으로 화합물 16을 제조하고 분리하였다. 통상적인 분리 및 정제 방법을 사용하여 순수한 생성물을 얻었다.

＜실시예 15＞

화합물 17의 제조

CHCl₃150 ㎖ 중의 화합물 15 (6.5 g)의 용액에 카르보닐디이미다졸 고체 4.4 g을 천천히 첨가하고, 이 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 그 다음, CHCl₃50㎖ 중 화합물 6 (5.7 g)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 교반하였다. 이를 분리 깔대기로 이동시키고, H₂O, 1N HCl, H₂O, 10 % Na₂CO₃, H₂O 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하였다. 이를 여과하고, 조 생성물을 실리카 크로마토그래피 (90 %: 10 %/에틸 아세테이트:헥산)으로 정제하였다. 수율은 60 % 이었고, TLC 및 NMR로 화합물 17의 특성을 밝혔다.

＜실시예 16＞

화합물 18의 제조

출발 물질로서 화합물 16을 사용하여 화합물 17의 제조 방법와 유사한 방법으로 화합물 18을 제조하고 분리하였다. 통상적인 분리 및 정제 방법을 사용하여 순수한 생성물을 얻었다.

Claims

화학식 I의 착화 화합물 또는 그의 염 또는 착물.

＜화학식 I＞

R³S(CR¹ ₂)_nN(R²)_i(CR¹ ₂)_nX(CR¹ ₂)_nN(R²)_i(CR¹ ₂)_nSR³

상기 식 중에서,

각 n은 동일하거나 상이할 수 있으며, 2, 3 또는 4의 정수이고,

각 i는 동일하거나 상이할 수 있으며, 0 또는 1을 나타내고,

각 R³은 동일하거나 상이할 수 있으며, H 또는 티올 보호기이고,

X는 O, S, N, NR⁴또는 치환된 인이고,

각 R⁴은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 임의로 치환된 유기기이고,

각 R²은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 임의로 치환된 유기기이고,

각 R¹은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 임의로 치환된 유기기이거나, 또는 CR¹ ₂잔기가 카르보닐기를 나타내거나 또는 2 개의 상이한 탄소 상의 2 개, 3 개 또는 4 개의 R¹이 그 탄소 및 임의의 삽입 원자와 함께 임의로 치환된 포화 또는 불포화 호모시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 나타낼 수 있고, 임의로는 R¹, R², R³및 R⁴잔기 중 하나 이상이 벡터 잔기에 직간접적으로 결합된다.
제1항에 있어서, 1 개 이상의 CR¹ ₂잔기가 CH₂또는 CH(CH₃) 이외의 것인 화합물 또는 그의 염 또는 착물.
제1항 또는 제2항에 있어서, n이 2이고, 각 R³이 독립적으로 티올 보호기이고, X가 S 또는 N인 화합물 또는 그의 염 또는 착물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, N(R²)_i및 X 잔기로부터의 질소, 산소 또는 황을 고리 중에 함유하는 헤테로시클릭 고리를 0, 1, 2 또는 3 개 포함하는 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, N(R²)_i및 X 잔기 사이의 2 개의 (CR¹ ₂)_n기가 (CH₂)_n또는 (CR¹ ₂)(CH₂)_n-1기 (여기서, X는 S이고, CR¹ ₂잔기는 N(R²)_i의 질소에 결합됨)인 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 시클릭기 중의 일부인 (CR¹ ₂)기에 인접한 (CR¹ ₂)기가 시클릭기의 일부를 이루거나, CH 또는 CH₂기인 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, SR³기에 인접한 CR¹ ₂잔기가 CH₂또는 CR⁵ ₂기 (각 R⁵은 독립적으로 알킬기임)인 화합물.
제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물 또는 그의 염 및 착물.

＜화학식 II＞

R³-S-CR⁴ ₂(CH₂)_n-2(CR¹ ₂)N(R²)_i(CR¹ ₂)(CH₂)_n-2(CR¹ ₂)X(CR¹ ₂)(CH₂)_n-2(CR¹ ₂)N(R²)_i(CR¹ ₂)(CH₂)_n-2-CR⁴ ₂SR³

상기 식 중에서,

각 CR¹ ₂은 동일하거나 상이할 수 있으며, CH₂, CH 또는 C이고, C인 경우, 동일한 헤테로원자에 인접한 CR¹ ₂기와 연결되어 임의로 치환된 포화 또는 불포화 5 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, 존재하는 각 R²는 H 또는 관능화된 C_1-6알킬기이다.
제1항에 있어서, 화학식 III 내지 VII의 화합물 또는 그의 염 또는 착물.

＜화학식 III＞

＜화학식 IV＞

＜화학식 V＞

＜화학식 VI＞

＜화학식 VII＞

상기 식들 중에서,

R⁵는 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 알크아릴 또는 아르알킬이고,

R⁴는 H 또는 CH₃이고,

R⁶는 H 또는 관능화된 알킬이고,

X^*는 탄소가 결합된 헤테로방향족 고리 (임의로는 R⁵기에 의해 치환됨)이다.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 금속 이온 또는 착물 이온에 의해 금속화되는 화합물.
제10항에 있어서, 상기 금속 이온이 방사성 핵종, 상자성 이온, 형광성 이온, 중금속 이온 또는 복합 이온인 화합물.
제10항에 있어서, 상기 금속 이온이 Ag, At, Au, Bi, Cu, Ga, Ho, In, Lu, Pb, Pd, Pm, Pr, Rb, Re, Rh, Sc, Sr, Tc, Tl, Y 및 Yb의 금속 이온으로부터 선택되는 화합물.
제11항에 있어서, 상기 방사성 핵종이⁹⁰Y,^99mTc,¹¹¹In,⁴⁷Sc,⁶⁷Ga,⁵¹Cr,^177mSn,⁶⁷Cu,¹⁶⁷Tm,⁹⁷Ru,¹⁸⁸Re,¹⁷⁷Lu,¹⁹⁹Au,²⁰³Pb 및¹⁴¹Ce로부터 선택되는 화합물.
제11항에 있어서, 상기 상자성 금속 이온이 전이 금속 및 란탄족 금속, 바람직하게는, 원자 번호 6 내지 9, 21 내지 29, 42, 43, 44 또는 57 내지 71의 금속으로부터 선택되는 화합물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 특정 수용체, 장기, 조직 또는 신체 부위를 표적으로 하게 할 수 있는 벡터 잔기에 직간접적으로 결합되는 화합물.
제15항에 있어서, 상기 벡터 잔기가 단백질, 항체, 항체 단편, 올리고펩티드, 호르몬, 폴리알킬렌 옥시드 및 약제로부터 선택되는 것인 화합물.
1 종 이상의 제약학적 유효 담체 또는 부형제와 함께 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 염 또는 착물을 유효량 함유하는 제약학적 조성물.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 염 또는 착물의, 생물체에게 상기 조영제를 투여하고 상기 생물체의 적어도 일부분의 화상을 형성하는 것을 포함하는 진단 방법에 사용되는 조영제의 제조에 있어서의 용도.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 염 또는 착물의, 치료제, 바람직하게는 방사성 약물 제조에 있어서의 용도.
제19항에 있어서, 종양 치료용 치료제의 제조를 위한 용도.
인간 또는 인간 이외의 동물에게 조영제를 투여하고, 조영제가 퍼져있는 상기 동물의 적어도 일부분의 화상을, 바람직하게는 X-선, 자기 공명(MR), 초음파, 신티그래피 (scintigraphy), 양전자 사출 단층촬영법 (PET), 단일 광자 방사형 컴퓨터 단층촬영법 (SPECT), 전기 임피던스, 광 또는 자기 영상 양식으로 얻는 것을 포함하며, 상기 조영제로서 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 염 또는 착물이 사용되는 것을 특징으로 하는, 상기 생물의 화상 형성 방법.
인간 또는 인간 이외의 동물에게 치료제를 투여하는 것을 포함하며, 상기 치료제로서 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 염 또는 착물이 사용되는 것을 특징으로 하는, 상기 생물의 치료 방법.
임의로 벡터가 결합된 제1항의 화학식 I의 착화 화합물을 진단 또는 치료상 유효한 금속 이온 또는 금속-함유 착물 이온으로 금속화하는 것을 포함하는, 임의로 벡터가 결합된 화학식 I의 착화 화합물의 착물의 제조 방법.