JP2001521515A

JP2001521515A - キレート化剤

Info

Publication number: JP2001521515A
Application number: JP54362198A
Authority: JP
Inventors: ユー，シー−バーオ; シン，ジャスビル
Original assignee: ニユコメド・イメージング・アクシエセルカペト
Priority date: 1997-04-11
Filing date: 1998-04-14
Publication date: 2001-11-06
Also published as: CA2286790A1; NO994931D0; EP0973554A1; US6280706B1; WO1998046276A1; WO1998046276A8; NO994931L; KR20010006210A; EP0973554B1; BR9808672A; AU740759B2; DE69830653D1; AU7059798A; US6004529A; IL132225A0; DE69830653T2; ATE298254T1

Abstract

(57)【要約】本発明は式Ｉ：［式中、それぞれのｎは同一または相異なることができ、整数の２、３または４好ましくは２）であり；それぞれのｉは同一または相異なることができ、０または１であり；それぞれのR³は同一または相異なることができ、Ｈまたはチオール保護基、好ましくは保護基であり；ＸはＯ、Ｓ、Ｎ、NR⁴または置換されたリン（例えばオキソ置換されたリン）、好ましくはＳまたはＮであり；それぞれのR⁴は同一または相異なることができ、水素または場合により置換された有機基であり；それぞれのR²は同一または相異なることができ、水素または場合により置換された有機基であり；それぞれのR¹は同一または相異なることができ、水素または場合により置換された有機基であり、またはCR¹ ₂部分はカルボニル基であるかまたは２個の異なる炭素上の２、３または４個のR¹はそれらの炭素およびいずれかの介在する原子と一緒になって、場合により置換された飽和または不飽和の同素環式環または複素環式環であることができ；かつ好ましくは少なくとも１個のCR¹ ₂部分はCH₂またはCH(CH₃)以外である］で表される錯体形成性化合物またはその塩または錯体（ただし、ここで場合により、R¹、R²、R³およびR⁴の部分の少なくとも１つはベクター部分に直接または間接的に結合している）を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】キレート化剤発明の詳述本発明は錯体形成性剤（complexant）およびその金属化された錯体並びに診断、治療および予防用組成物におけるそれらの使用、特に診断用像形成剤および治療剤として放射性核種で金属化される錯体形成性剤の使用に関する。放射性核種を含有する薬物化合物の種類である放射性医薬は、種々の疾患状態特にある種の癌の診断および治療に有用である。このような放射性医薬中の放射性核種は、金属（例えば遷移金属またはランタニド）または非金属（例えばヨウ素または水素放射性核種）であることができる。放射性核種が金属である場合、それはその金属のまたはその金属を含有する一価もしくは多価の原子イオンと錯化剤（complexing agent）との錯体(通常はキレート錯体)として慣用的に投与される。本発明は特に、錯化金属放射性核種および金属イオン放射性核種で金属化され得る錯体形成性剤に関する。錯化金属放射性医薬の使用において、診断または治療上の性質はその金属放射性核種の適切な選択により（例えばその崩壊パターンまたは半減期によって）選択されるが、一方生体分布および生体脱離の性質は、錯化放射性核種が特定の身体部位または組織型例えば癌組織を標的とするように錯体形成性剤および、所望ならば錯体形成性剤に直接または間接的に結合するベクター部分を適切に選択することにより選択される。治療または診断用組成物中で金属放射性核種とともに使用することが推奨されてきた錯体形成性剤の例としては、WO-A-92/08494およびWO-A-93/21957に開示されたターピリジン（terpyridine）キレート化剤およびOhmomo et al.，J．Med．Chem．35:157-162（1992）およびKung et al.，J ．Nucl．Med．25:326-332（1984）で議論されたBATキレート化剤を挙げることができる。それにもかかわらず、診断および治療用金属放射性核種と適切に錯化することができ、かつ好ましくはさらに錯化された放射性核種が患者の身体内の所望の標的部位に向けられるのに有効なベクター部分に結合することもできるような錯体形成性剤がなお必要とされている。特に、診断上有効な金属放射性核種と治療上有効な金属放射性核種との双方を錯化するのに使用することができる錯体形成性剤がなお必要とされている。この方法では、錯体の生体分布パターンを決定する、金属と担体からなる錯体の担体部分が診断剤と治療剤の双方において同一であることができるが故に、一つの疾患部位を実質的に等しい生体分布を有する診断剤と治療剤を使用して像形成しかつ治療することができる。本発明によれば、新規種類の錯体形成性剤は上記の点で適切な性質を有していることが見いだされた。新規な錯体形成性剤は順番に、Ｓ、Ｎ、Ｘ、ＮおよびＳのヘテロ原子（ここでＸはＯ、Ｓ、ＮまたはＰのヘテロ原子である）により中断される炭素鎖を含有しているのでN₂S₂X錯体形成性剤と称される。これらのヘテロ原子の間には２、３または４個の原子の長さをもつ炭素鎖が存在する。このような錯体形成性剤およびそれらの塩および錯体例えば標的に向けられるそれらの錯体は、本発明の一つの態様を形成する。さらに別の態様から考察すれば、本発明は式Ｉ R³S(CR¹ ₂)_nN(R²)_i(CR¹ ₂)_nX(CR¹ ₂)_nN(R²)_i(CR¹ ₂)_nSR³ （Ｉ）（式中、それぞれのｎは同一または相異なることができ、整数の２、３または４（好ましくは２）であり；それぞれのｉは同一または相異なることができ、０または１であり；それぞれのR³は同一または相異なることができ、Ｈまたはチオール保護基、好ましくは保護基であり；ＸはＯ、Ｓ、Ｎ、NR⁴または置換されたリン（例えばオキソ置換されたリン）、好ましくはＳまたはＮであり；それぞれのR⁴は同一または相異なることができ、水素または場合により置換された有機基であり；それぞれのR²は同一または相異なることができ、水素または場合により置換された有機基であり；それぞれのR¹は同一または相異なることができ、水素または場合により置換された有機基であり、または CR¹ ₂部分はカルボニル基であるか、または２個の異なる炭素上の２、３または４個のR¹がそれらの炭素およびいずれかの介在する原子と一緒になって、場合により置換された飽和または不飽和の同素環式環または複素環式環を表すことができ；そして好ましくは少なくとも１個のCR¹ ₂部分はCH₂もしくはCH(CH₃)以外である）で表される錯体形成性化合物またはその塩または錯体［ただし、ここで場合によりR¹、R²、R³およびR⁴部分の少なくとも一つはベクター部分に直接または間接的に結合している］を提供する。さらに別の態様から考察すれば、本発明は場合によりベクターに結合した式Ｉの錯体形成性剤からなる錯体の有効量（例えばインビボ像形成で像コントラストを増強するのに有効な量または所望の治療効果を達成するのに十分な量）を少なくとも一種の医薬的に有効な担体または賦形剤とともに含有する医薬組成物を提供する。さらに別の態様から考察すれば、本発明は生きている被検者に造影剤を投与し、その被検者の身体の少なくとも一部分の像を生成させることからなる診断方法で用いる造影剤の製造における、場合によりベクターの結合した式Ｉの錯体形成性剤からなる錯体の使用を提供する。さらに別の態様から考察すれば、本発明は例えば腫瘍治療用の治療剤、例えば放射性医薬の製造における、場合によりベクターの結合した式Ｉの錯体形成性剤からなる錯体の使用を提供する。さらに別の態様から考察すれば、本発明は生きているヒトまたはヒト以外の（好ましくは哺乳類または鳥類）動物被験者に、例えば血管系または胃腸管系中に造影剤を投与し、その造影剤が分布した被験者の身体の少なくとも一部分の像を例えばＸ線、MR、超音波、シンチグラフィー、PET、SPET、電気インピーダンス、光または磁気測定での像形成モダリティーにより被験者の像を形成させる方法において、その造影剤として場合によりベクターの結合した式Ｉの錯体形成性剤からなる錯体を使用することを特徴とする方法を提供する。さらに別の態様から考察すれば、本発明は生きているヒトまたはヒト以外の（好ましくは哺乳類または鳥類）動物被験者に、例えば血管系または胃腸管系中に治療剤を投与することからなる該被験者の治療方法において、その治療剤として場合によりベクターの結合した式Ｉの錯体形成性剤からなる錯体を使用することを特徴とする方法を提供する。さらに別の態様から考察すれば、本発明は場合によりベクターの結合した式Ｉの錯体形成性剤からなる錯体の製造方法を提供する。その方法は場合によりベクターの結合した式Ｉの錯体形成性剤を診断上または治療上有効な金属イオンまたは金属含有錯イオンで金属化することからなる。金属化は慣用の技術を使用して、例えば錯体形成性剤またはその塩を溶液状態で所望金属の可溶性塩と反応させて実施することができる。式Ｉの化合物中、各R¹基が介在する原子と一緒になって環式基を形成する場合には、これはＮ、ＳおよびＯから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する５〜８員環であるのが特に好ましい。より好ましくは、１個のこのようなヘテロ原子は１個のN(R²)_iまたはＸ基により提供されるのが好ましいが、さらにより好ましくは、各R¹基は隣接する２個の炭素原子上にあるが、しかしN(R² )_iまたはＸ基とは別の側にあるのが好ましい。式Ｉの化合物は、N(R²)_i部分またはＸ部分から環の窒素、酸素または硫黄を混入させている０、１または３個のこのような複素環、好ましくは不飽和で、特に好ましくは芳香族の複素環を含有するのが好ましい。特に好ましくは、生成する複素環は不飽和のN₁、N₂、O₁、N₁O₁ またはS₁の複素環であり、チオフェン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピラン、ピロール、イミダゾール、ピラジン、ピリミジン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、フランまたはピリジン環が好ましい。ピリジン、チオフェンおよびフラン環、特にピリジン環が最も好ましい。 N(R²)_i部分とＸ部分の間にある２個の(CR¹ ₂)_n基が(CH₂)_n基または(CR¹ ₂)(CH₂)_n-1 基であるのも好ましいが、その際ここでＸはＳでありそしてそれらのCR¹ ₂部分はN(R²)_iの窒素に結合している。さらに、環式基の一部分である１個の（CR¹ ₂ ）基に隣接する各（CR¹ ₂）基は、環式基の一部分であるか、またはCH基もしくは CH₂基であるのが好ましい。さらに好ましくは、SR³基に隣接するCR¹ ₂部分はCH₂基またはCR⁵ ₂基（ここで各 R⁵基は独立していてアルキル基、好ましくはC_1-3アルキル基である）であるが、特に好ましくはCH₂基またはC(CH₃)₂基である。このようなCR¹ ₂部分はCR⁵ ₂基であるのが好ましいが、ここで隣接する(CR¹ ₂)_n-1N(R²)_i基は環式基の一部分を形成しない。１個のCR¹ ₂基がカルボニル基である場合、これはN(R²)_i基に隣接するのが好ましい。このようなカルボニル基が存在する場合には、N(R²)_i基に隣接するその他のCR¹ ₂基はアミンまたはカルボニル官能基を含有するのが好ましく、例えばこのようなCR¹ ₂基は基CH-CH₂COOHまたはCH-CH₂CH₂NH₂である。２個のCR¹ ₂基と介在する原子により形成されるいずれの環式基も、前述のように、例えば少なくとも１個のヒドロキシ、オキソ、ハロ、アルキル、アリール、アミノ、CNS、カルボキシルまたはアシル基により、例えばヒドロキシ−アミノ −フェニル基により場合により置換されることができる。式Ｉの化合物の置換基である有機基は、場合により１個以上の例えば６個までのヘテロ原子（例えばハロ、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯ原子）を含有する一般的にはC₁ _-20 基、好ましくはC_1-10基である。アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアシル部分（アルキレン等の部分を包含する）は６個までの炭素原子を含有するのが好ましい。アリール部分はフェニル基であるか、または５〜７員のＮ、ＳまたはＯ含有複素環であるのが好ましい。しかし、他の親水性置換基例えばポリアルキレンオキシド（すなわち((CH₂)_mO)_p、ここでｍは２または３であり、ｐは２〜 500の整数である）が所望により、生体分布調整剤として存在する場合もある。２個のN(R²)_i基が存在する場合には、少なくとも１個のR²にはアミン、カルボキシル、または硫黄もしくはリンオキシ−酸で置換されたC_1-6アルキル基、例えばCH₂CH₂NH₂または、より好ましくはCH₂COOHが存在するのが好ましい。式Ｉの化合物は式II R³-S-CR⁴ ₂(CH₂)_n-2(CR¹ ₂)N(R₂)_i(CR¹ ₂)(CH₂)_n-2(CR¹ ₂)X(CR¹ ₂)-(CH₂)_n-2(CR¹ ₂ )N(R²)_i(CR¹ ₂)(CH₂)_n-2CR⁴ ₂SR³ （II）［式中、それぞれのCR¹ ₂は同一または相異なることができ、CH₂、CHまたは-Cであり、後者の二つの場合には同一のヘテロ原子に隣接するCR¹ ₂基に連結して、場合により置換された飽和または不飽和の５または６員複素環を形成する。それぞれのR²は存在するならば、Ｈであるかまたは官能化されたC_1-6アルキル基（例えばCH₂COOH）であり、１個のR²はＨ以外であるのが好ましい］を有するのが好ましい。特に好ましいのは、それぞれのｎが２であり、ＸがＳまたはＮおよびＯであり、１個または２個の縮合ピリジン基が本発明化合物中に存在する場合である。例えば、特に好ましい化合物としては下記の式III〜VII：（式中、R⁵は水素または場合により置換されたアリキル、アリール、アルカリールまたはアラルキルであり；R⁴はＨまたは好ましくはCH₃であり；R⁶はＨまたは官能化されたアルキルであり、一方はＨで、他方はCH₂COOHであるのが好ましく；そしてＸはR⁵基で場合により置換された炭素結合ヘテロ芳香族環、例えば2,5 −チオフェン、2,6−ピリジン、2,5−フランまたは2,6−ピリミジン環である）を挙げることができる。ベクター基への直接連結は(CR¹ ₂)_n部分の骨格炭素を介して、または２個の（C R¹ ₂）基およびN(R²)_iまたはＸの介在ヘテロ原子１個により形成される環式基の環炭素を介して、特に好ましくはそのような環原子に結合するフェニル基を介して存在するのが好ましい。チオール保護基R³は知られたチオール保護基のいずれかであることができる( 例えばGreene,“Protective groups in organic synthesis”，Wiley Interscie nce，1981およびMcOmie，“Protective groups in organic chemistry”，Plenu m，1973参照)。このような基の例としては、場合により置換されたC_1-6アルキル基、例えばメトキシベンジル(mBz)基がある。本発明の錯体形成性剤は、例えばそれを特定の受容体、器官、組織または身体区画の標的に向けるように、錯体形成性剤またはその錯体の生体分布に影響する物質であるベクターに結合させることができる。このような結合は直接であってもよいし、または錯体形成性剤およびベクターに結合する二官能性化合物であるリンカーからなってもよい。適当なベクターの例としてはタンパク質、抗体、抗体断片、オリゴペプチド、ホルモン、ポリアルキレンオキシドおよび医薬を挙げることができる（例えばWO 92/08494を参照）。本発明化合物は、常套の有機合成およびキレーター（chelator）金属化技法によって製造することができる。図で示した合成スキームは下記のとおりである。スキーム１．TMT-S2の合成スキーム２．前駆体の合成スキーム３．N2S2−ピリジンの合成スキーム４．N2S2Xの合成スキーム５．N2S2X−アミドの合成式Ｉの錯体形成性化合物は、治療上または診断上有効な金属イオンまたは錯イオン(例えば金属酸化物または金属スルフィドのイオン、例えばTcOまたはVO)で金属化されることができる。一般的には、好ましい金属イオンは放射性核種、常磁性イオン、蛍光性イオンまたは重金属イオン（例えば53より大きい原子数を有する）またはクラスターイオンである。適当な金属の例としてはAg、At、Au、Bi、Cu、Ga、Ho、In、Lu、Pb、Pd、Pm、 Pr、Rb、Re、Rh、Sc、Sr、Tc、Tl、ＹおよびYbを挙げることができる。好ましい金属放射性核種の例としては⁹⁰Y、^99mTc、¹¹¹In、⁴⁷Sc、⁶⁷Ga、⁵¹Cr 、^177mSn、⁶⁷Cu、¹⁶⁷Tm、⁹⁷Ru、¹⁸⁸Re、¹⁷⁷Lu、¹⁹⁹Au、²⁰³Pbおよび¹⁴¹Ceを挙げることができる。さらにγ−放射性の放射性核種、例えば^99mTc、¹¹¹In、⁶⁷Gaおよび¹⁶⁹Ybは既に承認されており、診断用像形成のために調査されているが、一方β−エミッターの錯体例えば⁶⁷Cu、¹¹¹Ag、¹⁸⁶Reおよび⁹⁰Yは腫瘍治療での適用に最も有望である。さらにβ−エミッター(例えば⁶⁷Cu、¹¹¹Ag、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Reおよび⁹⁰Y)に対する以外にもまたγ−エミッター（例えば^99mTc、¹¹¹In、⁶⁷Gaおよび¹⁶⁹Yb）並びに興味深い他の放射性核種（²¹¹At、²¹²Bi、¹⁷⁷Lu、⁸⁶Rb、¹⁰⁵Rh、¹⁵³Sm、¹⁹⁸ Au、¹⁴⁹Pm、⁸⁵Sr、¹⁴²Pr、²¹⁴Pb、¹⁰⁹Pd、¹⁶⁶Ho、²⁰⁸Tlおよび¹¹Sc）も有望である。硬い金属イオン例えばIn³⁺、Ga³⁺、Yb³⁺およびY³⁺との錯体は安定である。さらに、それらは２個または３個の硫黄原子を含有しているのでそれらの軟らかい金属（Ag⁺、Cu²⁺、TcO³⁺およびReO³⁺）錯体もまた安定である。好ましい常磁性金属イオンとしては遷移金属およびランタニド金属（例えば21 -29、42、43、44または57-71の原子数を有する金属）のイオン、特にCr、Ｖ、Mn 、Fe、Co、Ni、Cu、La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、 Dy、Ho、Er、Tm、YbおよびLuのイオン、好ましくはMn、Cr、Fe、GdおよびDyのイオン、より好ましくはGdのイオンを挙げることができる。好ましい蛍光性金属イオンとしてはランタニド類があるが、特にLa、Ce、Pr、 Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、YbおよびLuが挙げられる。Euが特に好ましい。好ましい重金属含有受容体としてはMo、Bi、SiおよびＷの原子を含有するが、特に好ましくはWO 91/14460、WO 92/17215、WO 96/40287およびWO 96/22914に記載されている多原子クラスターイオン(例えばBi化合物並びにＷ酸化物およびMo 酸化物)が挙げられる。本明細書中に述べられている刊行物の全ては参照によりここに組み入れられる。本発明化合物は、像形成のために特定の像形成技術を用いて所望のコントラストを得るのに十分な量で患者に投与することができる。一般的には、患者の体重１kg当たり0.001〜5.0mmol用量のキレート化された像形成金属イオンが、適当なコントラスト増強を達成するのに有効である。大抵のMRI適用の場合には、像形成金属イオンの好ましい用量は0.02〜1.2mmol／kg体重であるが、一方Ｘ線適用の場合には0.05〜2.0mmol／kgの用量が、Ｘ線を減弱させるのに一般的には有効である。大抵のＸ線適用の場合の好ましい用量は、体重１kg当たり0.1〜1.2mmol のランタニドまたは重金属化合物である。キレート化された種が放射性核種である場合には、70kg体重当たり0.01〜100mCi好ましくは0.1〜50mCiの用量で通常は十分である。治療用としての本発明化合物の用量は治療状態に左右されるが、一般的には体重１kg当たり１pmol〜１mmol程度である。本発明化合物は、慣用の医薬または獣医薬用の助剤例えば乳化剤、脂肪酸エステル、ゲル化剤、安定剤、抗酸化剤、浸透圧調整剤、緩衝剤、pH調整剤等で処方され、非経口または腸溶投与用に適した形態、例えば注射もしくは注入または外部排出口を有する体腔例えば胃腸管、膀胱または子宮中への直接投与に適した形態で存在することができる。すなわち本発明化合物は慣用の医薬投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、粉剤、溶液、懸濁液、分散液、シロップ液、坐薬等であることができる。しかし、生理学的に許容し得る担体媒体中の溶液、懸濁液および分散液、例えば注射用水が一般的には好ましい。従って、本発明化合物は十分に本技術分野で知られている技術手法で生理学的に許容し得る担体または賦形剤を用いて投与用に処方され得る。例えば、場合によっては製薬上許容し得る賦形剤を添加して、化合物を水性媒体中に懸濁または溶解し、次いで得られた溶液または懸濁液を滅菌することができる。身体のいくつかの部分の像形成について、最も好ましい造影剤投与法は非経口投与、例えば静脈内投与である。非経口的に投与可能な形態例えば静脈内用溶液は、滅菌性で、生理学的に許容し得ない剤を含有するべきではなく、投与時の刺激またはその他の不利な作用を最小にするために低い浸透圧を有するべきであり、従って造影剤は等張性または若干高張性であるのが好ましい。適当なビヒクルとしては、非経口溶液の投与に慣用的に使用する水性ビヒクル例えば塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、デキストロース注射液、デキストロースと塩化ナトリウムとの注射液、乳酸化リンガー注射液およびその他の溶液例えばRemingto n's Pharmaceutical Sciences，15th ed.，Easton:Mack Publishing Co.，pp．1 405-1412および1461-1487（1975）並びにThe National Formulary XIV，14th ed ．Washington:American Pharmaceutical Association(1975)に記載されているような溶液を挙げることができる。これらの溶液は非経口溶液に慣用的に使用する保存剤、抗菌剤、緩衝剤および抗酸化剤、並びに賦形剤および前記キレートと相溶性であって、生成物の製造、貯蔵または使用に有害でないようなその他の添加剤を含有することができる。以下に本発明を実施例によりさらに説明するが、これらは本発明を限定するものではない。化合物の番号は上記の反応スキームに示したものである。実施例１２の製造：窒素下、10mlのDMF中に溶解した76mgのNaHの溶液に0.27mlの４−メトキシベンジルチオールを撹拌しながら加えた。次いで、0.48gのWIN63539の固形物を加え、その混合物を一夜撹拌した。この混合物をCHCl₃で希釈し、H₂O、10％ Na₂CO₃およびブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を回転蒸発により除去した後にそれをろ過して、２をオフホワイトの固形物として得た。収率は80％で、２はTLCおよびNMRにより特性付けられた。実施例２３および４の製造：３は知られた操作により、エチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネートをナトリウムエトキシド／エタノール中でHS-MBzと反応させることにより製造した。収率は60％〜80％であった。粗生成物をその後の反応系中での４の生成に使用した。実施例３５の製造：０℃で150mlのCH₂Cl₂および21mlのトリフルオロ酢酸中に溶解した18. 2ｇの１−アミノ−２−メチル−２−プロパンチオール塩酸塩の溶液に、50mlのC H₂Cl₂中に溶解した20.1ｇの４−メトキシベンジルクロリドの冷溶液を滴加した。その混合物を０℃で１時間次いで室温で３時間撹拌した。その混合物に30mlの MeOHを加えて反応を停止させ、全ての溶媒を回転蒸発により除去した。残留物を400mlのCHCl₃中に溶解し、飽和NaHCO₃（３×30 0ml）、10％Na₂CO₃、H₂Oおよびブラィンで洗浄し次いでNa₂SO₄で乾燥した。溶媒を回転蒸発により除去した後にそれをろ過して、５を無色の油状物として得た。収率は95％で、５はTLCおよびNMRにより特性付けられた。実施例４６の製造：これは５と同じ操作により、Ｌ−システインエチルエステル塩酸塩を使用して製造された。収率は95％で、６はTLCおよびNMRにより特性付けられた。実施例５７の製造：MeCN中に溶解した2,6−ビス(ブロモメチル)ピリジンの溶液にジイソプロピルエチルアミンおよび５を加えた。その混合物を３日間加熱還流し、放置して室温に冷却した。抽出法およびシリカクロマトグラフィーにより７を得た。実施例６８の製造：MeCN中に溶解した７の溶液に、ジイソプロピルエチルアミンおよびブロモ酢酸エチルを加え、その混合物を一夜加熱還流し、次いで通常の抽出法およびシリカクロマトグラフィーにより８を得た。実施例７９の製造：CHCl₃中に溶解した３(５ｇ)の溶液に、6.6mlのS0Cl₂を滴加し、次いでその混合物を３時間還流した。溶媒を回転蒸発により除去し、残留物に０℃で 50mlのCH₂Cl₂を加えた。3.4mlのEt₃Nを徐々に加え、次いで10mlのCH₂Cl₂中に溶解した1.1ｇの2,2'−ビスアミノエチルチオエーテルを滴加した。その混合物を放置して室温に加温し、次いで３時間加熱還流した。それを放置して室温に冷却させ、分液漏斗に移し、飽和NaHCO₃、10 ％Na₂CO₃、H₂O、1N HCl、H₂Oおよびブラインで洗浄し次いでNa₂SO₄で乾燥した。溶媒を回転蒸発により除去した後にそれをろ過して、粗生成物を得た。それをシリカクロマトグラフィー（50％：50％／酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、９を無色の油状物として得た。収率は50％で、９はTLCおよびNMRにより特性付けられた。実施例８10 の製造：これは９の場合と同様の操作で、ジエチレントリアミンを使用して製造し、単離した。通常の単離および精製操作により純粋な生成物が得られた。実施例９11 の製造：40mlのTHF中に溶解した5.3ｇの９の溶液に40mlの1N BH₃・THFを加えた。その混合物を48時間加熱還流し、放置して室温に冷却した。約10mlの6N NaO Hを加えて過剰のBH₃を分解し、混合物を30分間還流した。2N HClを加えてpHを酸性に調整し、全ての溶媒を回転蒸発により除去した。残留物をCHCl₃中に溶解し、H₂O、飽和NaHCO₃、H₂Oおよびブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。それをろ過し、粗生成物をシリカクロマトグラフィー（90％：10％／酢酸エチル：MeOH）により精製して、11を無色の油状物として得た。収率は約50％で、11はTLCおよびNMRにより特性付けられた。実施例 1012 の製造：これは11の場合と同様の操作で、出発物質として10を使用して製造し、単離した。通常の単離および精製操作により純粋な生成物が得られた。実施例 1113 の製造：100mlのMeCN中に溶解した2.9ｇの11の溶液に、0.79ｇのジイソプロピルエチルアミンおよび0.94ｇのブロモ酢酸エチルを加えた。その混合物を 24時間加熱還流し、放置して室温に冷却した。溶媒を回転蒸発により除去し、残留物をCHCl₃中に溶解し、H₂O、飽和NaHCO₃、H₂Oおよびブラインで洗浄し、Na₂SO₄ で乾燥した。それをろ過して、粗生成物をシリカクロマトグラフィー（90％：1 0％／酢酸エチル：ヘキサン）により精製した。それを20mlのTHFと20mlの5N NaOHとの混合物中に溶解した。混合物を１時間還流し、放置して室温に冷却した。その溶液のpHを1N HClで約10に調整し、それをCH₂ Cl₂で抽出した。有機相をH₂O、10％Na₂CO₃、H₂Oおよびブラインで洗浄し次いで Na₂SO₄で乾燥した。それをろ過して、13を白色の固形物として得た。最終収率は約40％で、13はTLCおよびNMRにより特性付けられた。実施例 1214 の製造：これは13の場合と同様の操作で、出発物質として12を使用して製造し、単離した。通常の単離および精製操作により純粋な生成物が得られた。実施例 1315 の製造：０℃で150mlのCH₂Cl₂中に溶解した8.6ｇの５の溶液に、5.3ｇのチオグリコール酸無水物の固形物を徐々に加え、その混合物を４時間撹拌した。それを分液漏斗に移し、H₂O、10％Na₂CO₃、H₂Oおよびブラインで洗浄し次いでNa₂SO₄ で乾燥した。溶媒を回転蒸発により除去した後にそれをろ過してて、15を無色の油状物として得た。収率は90％で、15はTLCおよびNMRにより特性付けられた。実施例 1416 の製造：これは15の場合と同様の操作で、出発物質としてアミン保護された無水イミノ二酢酸を使用して製造し、単離した。通常の単離および精製操作により純粋な生成物が得られた。実施例 1517 の製造：150mlのCHCl₃中に溶解した6.5ｇの15の溶液に、4.4ｇのカルボニルジイミダゾール固形物を徐々に加え、その混合物を30分間撹拌した。次いで50mlの CHCl₃中に溶解した5.7ｇの６の溶液を加え、その混合物を一夜撹拌した。それを分液漏斗に移し、H₂O、1N HCl、H₂O、10％Na₂CO₃、H₂Oおよびブラインで洗浄し次いでNa₂SO₄で乾燥した。それをろ過し、粗生成物をシリカクロマトグラフィー（90％：10％／酢酸エチル：ヘキサン）により精製した。収率は60％で、17はTL CおよびNMRにより特性付けられた。実施例 1618 の製造：これは17の場合と同様の操作で、出発物質として16を使用して製造し、単離した。通常の単離および精製操作により純粋な生成物が得られた。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１１年６月２１日（１９９９．６．２１）【補正内容】２個のN(R²)_i基が存在する場合には、少なくとも１個のR²にはアミン、カルボキシル、または硫黄もしくはリンオキシ−酸で置換されたC_1-6アルキル基、例えばCH₂CH₂NH₂または、より好ましくはCH₂COOHが存在するのが好ましい。式Ｉの化合物は式II R³-S-CR⁴ ₂(CH₂)_n-2(CR¹ ₂)N(R²)_i(CR¹ ₂)(CH₂)_n-2(CR¹ ₂)X(CR¹ ₂)-(CH₂)_n-2(CR¹ ₂ )N(R²)_i(CR¹ ₂)(CH₂)_n-2CR⁴2SR³ （II）［式中、それぞれのCR¹ ₂は同一または相異なることができ、CH₂、CHまたはＣであり、後者の二つの場合には同一のヘテロ原子に隣接するCR¹ ₂基に連結して、場合により置換された飽和または不飽和の５または６員複素環を形成する。それぞれのR²は存在するならば、Ｈであるかまたは官能化されたC_1-6アルキル基(例えばCH₂COOH)であり、１個のR²はＨ以外であるのが好ましい］を有するのが好ましい。特に好ましいのは、それぞれのｎが２であり、ＸがＳまたはＮおよびＯであり、１個または２個の縮合ピリジン基が本発明化合物中に存在する場合である。例えば、特に好ましい化合物としては下記の式III〜VII：さらにγ−放射性の放射性核種、例えば^99mTc、¹¹¹In、⁶⁷Gaおよび¹⁶⁹Ybは既に承認されており、診断用像形成のために調査されているが、一方β−エミッターの錯体例えば⁶⁷Cu、¹¹¹Ag、¹⁸⁶Reおよび⁹⁰Yは腫瘍治療での適用に最も有望である。さらにβ−エミッター(例えば⁶⁷Cu、¹¹¹Ag、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Reおよび⁹⁰Y)に対する以外にもまたγ−エミッター（例えば^99mTc、¹¹¹In、⁶⁷Gaおよび¹⁶⁹Yb）並びに興味深い他の放射性核種（²¹¹At、²¹²Bi、¹⁷⁷Lu、⁸⁶Rb、¹⁰⁵Rh、¹⁵³Sm、¹⁹⁸ Au、¹⁴⁹Pm、⁸⁵Sr、¹⁴²Pr、²¹⁴Pb、¹⁰⁹Pd、¹⁶⁶Ho、²⁰⁸Tlおよび⁴⁴Sc）も有望である。硬い金属イオン例えばIn³⁺、Ga³⁺、Yb³⁺およびY³⁺との錯体は安定である。さらに、それらは２個または３個の硫黄原子を含有しているのでそれらの軟らかい金属（Ag⁺、Cu²⁺、TcO³⁺およびReO³⁺）錯体もまた安定である。好ましい常磁性金属イオンとしては遷移金属およびランタニド金属（例えば21 -29、42、43、44または57-71の原子数を有する金属）のイオン、特にCr、Ｖ、Mn 、Fe、Co、Ni、Cu、La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb およびLuのイオン、好ましくはMn、Cr、Fe、GdおよびDyのイオン、より好ましくはGdのイオンを挙げることができる。好ましい蛍光性金属イオンとしてはランタニド類があるが、特にLa、Ce、Pr、 Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、YbおよびLuが挙げられる。Euが特に好ましい。好ましい重金属含有受容体としてはMo、Bi、SiおよびＷの原子を含有するが、特に好ましくはWO 91/14460、WO 92/17215、WO 96/40287およびWO 96/22914に記載されている多原子クラスターイオン（例えばBi化合物並びにＷ酸化物およびMo 酸化物）が挙げられる。本明細書中に述べられている刊行物の全ては参照によりここに組み入れられる。請求の範囲１．式III、Ｖ、VIまたはVII （式中、それぞれのｎは同一または相異なることができ、整数の２、３または４であり；それぞれのR³は同一または相異なることができ、Ｈまたはチオール保護基であり；ＸはＯ、Ｓ、NR⁴または置換されたリンであり； X^*はR⁵基で場合により置換された炭素結合ヘテロ芳香族環であり；それぞれのR⁴は同一または相異なることができ、ＨまたはCH₃であり； R⁵は水素または場合により置換されたアルキル、アリール、アルカリールまたはアラルキルであり；そして R⁶はＨまたは官能化されたアルキルである）で表される化合物またはその塩または錯体。２．式Ｉ R³S(CR¹ ₂)_nN(R²)_i(CR¹ ₂)_nX(CR¹ ₂)_nN(R²)_i(CR¹ ₂)_nSR³ （Ｉ）（式中、それぞれのｎは同一または相異なることができ、整数の２、３または４であり；それぞれのｉは同一または相異なることができ、０または１であり；それぞれのR³は同一または相異なることができ、Ｈまたはチオール保護基であり；ＸはＳであり；それぞれのR²は同一または相異なることができ、水素または場合により置換された有機基であり；それぞれのR¹は同一または相異なることができ、水素または場合により置換された有機基であり、または CR¹ ₂部分はカルボニル基であるか、または２個の異なる炭素上の２、３または４個のR¹はそれらの炭素およびいずれかの介在する原子と一緒になって、場合により置換された飽和または不飽和の同素環式環または複素環式環であることができる）で表される錯体形成性化合物またはその塩または錯体［ただし、ここで場合により、R¹、R²およびR³の部分の少なくとも一つはベクター部分に直接または間接的に結合している；および N(R²)_i部分とＸ部分との間の２個の(CR¹ ₂)_n基は(CH₂)_n基であるかまたは(CR¹ ₂ )(CH₂)_n-1基であり、ここでCR¹ ₂部分はN(R²)_iの窒素に結合している］。３．少なくとも１個のCR¹ ₂部分はCH₂またはCH(CH₃)以外である請求項２記載の化合物またはその塩または錯体。４．ｎは２であり、それぞれのR³は独立してチオール保護基である請求項２または３記載の化合物またはその塩または錯体。５．N(R²)_i部分およびＸ部分から環の窒素、酸素または硫黄を混入させている０、１または２個の複素環式環を含有する請求項２〜４のいずれか一項に記載の化合物。６．環式基の一部分である１個の(CR¹ ₂)基に隣接する(CR¹ ₂)基がそれ自体で環式基の一部分を形成するか、またはCHもしくはCH₂基である請求項２〜５のいずれか一項記載の化合物。７．SR³基に隣接するCR¹ ₂部分がCH₂またはCR⁵ ₂基（ここで、それぞれのR⁵は独立していてアルキル基である）である請求項２〜６のいずれか一項に記載の化合物。８．少なくとも１個の金属イオンまたは錯イオンにより金属化される請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。９．金属イオンが放射性核種、常磁性イオン、蛍光性イオン、重金属イオンおよびクラスターイオンから選択される請求項８記載の化合物。 10．金属イオンがAg、At、Au、Bi、Cu、Ga、Ho、In、Lu、Pb、Pd、Pm、Pr、Rb、 Re、Rh、Sc、Sr、Tc、Tl、ＹおよびYbの金属イオンから選択される請求項８記載の化合物。 11．放射性核種が⁹⁰Y、^99mTc、¹¹¹In、⁴⁷Sc、⁶⁷Ga、⁵¹Cr、^177mSn、⁶⁷Cu、¹⁶⁷Tm 、⁹⁷Ru、¹⁸⁸Re、¹⁷⁷Lu、¹⁹⁹Au、²⁰³Pbおよび¹⁴¹Ceから選択される請求項９記載の化合物。 12．常磁性金属イオンが遷移金属およびランタニド金属、好ましくは21−29、42 、43、44または57−71の原子数を有する金属のイオンから選択される請求項９記載の化合物。 13．特定の受容体、器官、組織または身体区画を標的とすることができるベクター部分に直接または間接的に結合する請求項１〜12のいずれか一項記載の化合物。 14．ベクター部分がタンパク質、抗体、抗体断片、オリゴペプチド、ホルモン、ポリアルキレンオキシドおよび医薬から選択される請求項13記載の化合物。 15．請求項１〜14のいずれか一項記載の化合物またはその塩または錯体の有効量を少なくとも一種の医薬的に有効な担体または賦形剤とともに含有する医薬組成物。 16．生きている被検者に造影剤を投与し、被検者の身体の少なくとも一部分の像を形成させることからなる診断方法で用いる造影剤の製造における請求項１〜14 のいずれか一項記載の化合物またはその塩または錯体の使用。 17．治療剤好ましくは放射性医薬の製造における請求項１〜14のいずれか一項記載の化合物またはその塩または錯体の使用。 18．腫瘍治療用治療剤の製造おける請求項17記載の使用。 19．生きているヒトまたはヒト以外の動物の被検者に造影剤を投与し、次いでその造影剤が分布した被検者の身体の少なくとも一部分の像を好ましくはＸ線、ＭＲ、超音波、シンチグラフィー、PET、SPECT、電気インピーダンス、光または磁気測定による像形成モダリティーによって形成させることからなる被検者の像の形成方法において、造影剤として請求項１〜14のいずれか一項記載の化合物またはその塩または錯体を使用することを特徴とする方法。 20．生きているヒトまたはヒト以外の動物の被検者に治療剤を投与することからなる被検者の治療方法において、治療剤として請求項１〜14のいずれか一項記載の化合物またはその塩または錯体を使用することを特徴とする方法。 21．場合によりベクターの結合する請求項１〜７のいずれか一項記載の錯体形成性剤からなる錯体の製造方法において、その方法が場合によりベクターの結合する請求項１〜７のいずれか一項記載の錯体形成性剤を診断上または治療上有効な金属イオンまたは金属含有錯イオンで金属化することからなる方法。 22．生きている被検者に造影剤を投与し、次いで被検者の身体の少なくとも一部分の像を形成させることからなる診断方法で用いる造影剤の製造における式IV （式中、それぞれのR³は同一または相異なることができ、Ｈまたはチオール保護基であり；それぞれのR⁴は同一または相異なることができ、ＨまたはCH₃であり； R⁵は水素または場合により置換されたアルキル、アリール、アルカリールまたはアラルキルであり；そして R⁶はＨまたは官能化されたアルキルである）で表される化合物またはその塩または錯体の使用。 23．生きているヒトまたはヒト以外の動物の被検者に造影剤を投与し、次いでその造影剤が分布した被検者の身体の少なくとも一部分の像を好ましくはＸ線、MR 、超音波、シンチグラフィー、PET、SPECT、電気インピーダンス、光または磁気測定による像形成モダリティーによって形成させることからなる被検者の像の形成方法において、造影剤として請求項22記載の式IVの化合物またはその塩または錯体を使用することを特徴とする方法。 24．腫瘍治療用の治療剤、好ましくは放射性医薬の製造における請求項22記載の式IVの化合物またはその塩または錯体の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｃ 323/60 Ｃ０７Ｄ 213/52 Ｃ０７Ｄ 213/52 213/53 213/53 233/14 233/14 Ｃ０９Ｋ 3/00 １０８Ｃ // Ｃ０９Ｋ 3/00 １０８Ａ６１Ｋ 49/02 Ａ 43/00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ R³S(CR¹ ₂)_nN(R²)_i(CR¹ ₂)_nX(CR¹ ₂)_nN(R²)_i(CR¹ ₂)_nSR³ （Ｉ）（式中、それぞれのｎは同一または相異なることができ、整数の２、３または４であり；それぞれのｉは同一または相異なることができ、０または１であり；それぞれのR³は同一または相異なることができ、Ｈまたはチオール保護基であり；ＸはＯ、Ｓ、Ｎ、NR⁴または置換されたリンであり；それぞれのR⁴は同一または相異なることができ、水素または場合により置換された有機基であり；それぞれのR²は同一または相異なることができ、水素または場合により置換された有機基であり；それぞれのR¹は同一または相異なることができ、水素または場合により置換された有機基であり、または CR¹ ₂部分はカルボニル基であるか、または２個の異なる炭素上の２、３または４個のR¹はそれらの炭素およびいずれかの介在する原子と一緒になって、場合により置換された飽和または不飽和の同素環式環または複素環式環であることができる）で表される錯体形成性化合物またはその塩または錯体（ただし、ここで場合により、R¹、R²、R³およびR⁴の部分の少なくとも一つはベクター部分に直接または間接的に結合している）。２．少なくとも１個のCR¹ ₂部分はCH₂またはCH(CH₃)以外である請求項１記載の化合物またはその塩または錯体。３．ｎは２であり、それぞれのR³は独立してチオール保護基であり、そしてＸはＳまたはＮである請求項１または２記載の化合物またはその塩または錯体。４．N(R²)_i部分およびＸ部分から環の窒素、酸素または硫黄を混入させている０、１、２または３個の複素環式環を含有する請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。５．N(R²)_i部分とＸ部分との間にある２個の(CR¹ ₂)_n基は(CH₂)_nまたは(CR¹ ₂)(CH₂ )_n-1基であり、その際ＸはＳであり、そして各CR¹ ₂部分はN(R₂)_iの窒素に結合している請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。６．環式基の一部分である１個の（CR¹ ₂）基に隣接する（CR¹ ₂）基がそれ自体で環式基の一部分を形成するか、またはCHもしくはCH₂基である請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。７．SR³基に隣接するCR¹ ₂部分がCH₂またはCR⁵ ₂基（ここで、それぞれのR⁵は独立してアルキル基である）である請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。８．式II R³-S-CR⁴ ₂(CH₂)_n-2(CR¹ ₂)N(R²)_i(CR¹ ₂)(CH₂)_n-2(CR¹ ₂)X(CR¹ ₂)-(CH₂)_n-2( CR¹ ₂)N(R²)_i(CR¹ ₂)(CH₂)_n-2CR⁴ ₂SR³ （II）（式中、それぞれのCR¹ ₂は同一または相異なることができ、CH₂、CHまたはＣであり、後者の二つの場合には同一のヘテロ原子に隣接するCR¹ ₂基に連結して、場合により置換された飽和または不飽和の５または６員複素環を形成する。それぞれのR²は存在するならば、Ｈであるかまたは官能化されたC_1-6アルキル基である）で表される請求項１記載の化合物またはその塩または錯体。９．式III〜VII （式中、R⁵は水素または場合により置換されたアルキル、アリール、アルカリールまたはアラルキルであり； R⁴はＨまたはCH₃であり； R⁶はＨまたは官能化されたアルキルであり；そして X^*はR⁵基で場合により置換された炭素結合ヘテロ芳香族環である）で表される請求項１記載の化合物またはその塩または錯体。 10．少なくとも１個の金属イオンまたは錯イオンにより金属化される請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。 11．金属イオンが放射性核種、常磁性イオン、蛍光性イオン、重金属イオンおよびクラスターイオンから選択される請求項10記載の化合物。 12．金属イオンがAg、At、Au、Bi、Cu、Ga、Ho、In、Lu、Pb、Pd、Pm、Pr、Rb、 Re、Rh、Sc、Sr、Tc、Tl、ＹおよびYbである請求項10記載の化合物。 13．放射性核種が⁹⁰Y、^99mTc、¹¹¹In、⁴⁷Sc、⁶⁷Ga、⁵¹Cr、^177mSn、⁶⁷Cu、¹⁶⁷Tm 、⁹⁷Ru、¹⁸⁸Re、¹⁷⁷Lu、¹⁹⁹Au、²⁰³Pbおよび¹⁴¹Ceから選択される請求項11記載の化合物。 14．常磁性金属イオンが遷移金属およびランタニド金属、好ましくは６−９、21 −29、42、43、44または57−71の原子数を有する金属から選択される請求項11記載の化合物。 15．特定の受容体、器官、組織または身体区画を標的とすることができるベクター部分に直接または間接的に結合する請求項１〜14のいずれか一項記載の化合物。 16．ベクター部分がタンパク質、抗体、抗体断片、オリゴペプチド、ホルモン、ポリアルキレンオキシドおよび医薬から選択される請求項15記載の化合物。 17．請求項１〜16のいずれか一項記載の化合物またはその塩または錯体の有効量を少なくとも一種の医薬的に有効な担体または賦形剤とともに含有する医薬組成物。 18．生きている被検者に造影剤を投与し、被検者の身体の少なくとも一部分の像を形成させることからなる診断方法で用いる造影剤の製造における請求項１〜16 のいずれか一項記載の化合物またはその塩または錯体の使用。 19．治療剤好ましくは放射性医薬の製造における請求項１〜16のいずれか一項記載の化合物またはその塩または錯体の使用。 20．腫瘍治療用治療剤の製造おける請求項19記載の使用。 21．生きているヒトまたはヒト以外の動物の被検者に造影剤を投与し、次いでその造影剤が分布した被検者の身体の少なくとも一部分の像を好ましくはＸ線、MR 、超音波、シンチグラフィー、PET、SPECT、電気インピーダンス、光または磁気測定による像形成モダリティーによって形成させることからなる被検者の像の形成方法において、造影剤として請求項１〜16のいずれか一項記載の化合物またはその塩または錯体を使用することを特徴とする方法。 22．生きているヒトまたはヒト以外の動物の被検者に治療剤を投与することからなる被検者の治療方法において、治療剤として請求項１〜16のいずれか一項記載の化合物またはその塩または錯体を使用することを特徴とする方法。 23．場合によりベクターの結合する請求項１記載の式Ｉで表される錯体形成性剤からなる錯体の製造方法において、その方法が場合によりベクターの結合する式Ｉの錯体形成性剤を診断上または治療上有効な金属イオンまたは金属含有錯イオンで金属化することからなる方法。