CN1167444A - 金属复合物作为ct扫描中的肝胆放射造影剂的应用 - Google Patents

金属复合物作为ct扫描中的肝胆放射造影剂的应用 Download PDF

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Abstract

包含一种其原子序数为39-42、44-51或56-83的金属和一种络合剂的复合物用于制备X-射线造影剂，以用于肝和胆道的CT造影增强。

Description

金属复合物作为CT扫描中的肝胆放射造影剂的应用
本发明涉及肝胆的放射诊断学中、尤其是CT诊断学中金属复合物的应用。
早期鉴别病灶性肝脏疾病、尤其是肝转移瘤和肝肿瘤是肿瘤学中最重要的诊断问题之一。对此可应用四种影像学方法：闪烁扫描术、超声波描记术、计算机断层扫描术(CT)和磁共振断层扫描术(MR)。每一种方法均有其优缺点、而没有一种方法本身按照现今的标准是最佳的，并且实际上每一种方法均得益于特殊的、可耐受的、可静脉内注射的造影剂[Harned，R.K.、Chezmar，J.L.、Nelson，R.C.：可切除的隐匿性肝内新生物的影像学，美国放射学杂志(AJR)159，1191-1194(1992)]。
闪烁扫描术的空间分辨率太小，并且因为其放射药物的特异性不够或太高(只可用于少数肿瘤类型)而使其应用受限，因此未在概要标题中提及它。目前超声波描记术对证明实体性病灶性肝内病变同样不够可靠，因为这些病灶在其声学特性上常常不能完全与正常肝组织相区别。手术中暴露肝脏后和利用高频探头时方能证实肝组织中的小病灶。磁共振断层扫描术(MR)能够显示整个肝脏，同时具有高的空间分辨率，并且视其测量方法还能具有高的组织分辨率。已经有具备良好耐受性的静脉内注射用造影剂用于MR的临床试验，这些造影剂能提高该影像方法的利用价值。但缺点是持续几分钟的高分辨率测量过程中有动作伪影、机器本身费用昂贵，因而限制了它的应用。
计算机断层扫描术(CT)本来是理想的肝脏诊断技术。用现代化的仪器可以在30秒钟内以极佳的空间分辨率显示整个肝脏。一个肝脏层面需时约1秒钟，那么呼吸和肠蠕动所致的移动几乎不起作用。CT的费用明显低廉于MR。组织密度分辨率低这一缺点自然必须通过造影剂来弥补。目前应用于临床的造影剂有以下几种可能性：1.高剂量(50-100g)迅速静脉内注射或灌注造影剂。一些病例可在病灶和正常肝组织间出现几分钟的造影增强差别，其原理为基于灌注量、组织相对血流量和细胞外间隙的差别。只有应用所提及的非常高速的现代化CT机方可将造影剂不均一分布的这一瞬时效应用于诊断。2.给予常用的尿路造影剂至少120g后4-6小时，在极少数病人可观察到吸收造影剂的正常肝实质和多数情况下不吸收造影剂的肝病灶之间有较好的增强对比。这种技术叫作延迟扫描，其可靠性和说服力仍不足，所以不能常规应用。3.在动脉性门静脉造影术中必须将一个导管例如导入肠系膜动脉内，然后将病人送至CT机，在注射约150ml造影剂的同时进行扫描。该技术具创伤性、费时并且昂贵，但在目前能提供肝转移瘤的存在和定位的最可靠的依据。该依据对决定可否切除转移灶具有决定性的意义。因此尽管动脉性门静脉造影CT检查花费高却仍然在术前常规进行。
以上所述的问题在于：目前所使用的放射造影剂本身为尿路造影剂性产品，并非聚集在肝脏内。但为了获得一定的对比度，可用很大量的造影剂通过血流短时地灌注肝脏(动态扫描)，或者利用部分病人的肝实质内在很晚时所能出现的1-2％的造影剂(“延迟扫描”)。
显然很有必要改善肝脏病灶的诊断，因为当前的方法效率太低、太贵或者对病人负荷太大。因此几十年来有无数的试验欲获得静脉内可注射的肝特异性的放射造影剂。从大量受检的药品中仅提及几个(见表1-2)：胶质二氧化钍(二氧化钍的胶质乳液)可以形成极佳的肝脏造影对比，但不能被排泄出。α-放射体钍在注射后的数十年内导致肝脏肿瘤。先灵公司于1940年推出Hepatoselectan进入市场，它为一种三碘化物油的最细小点滴的乳剂。但因急性副作用而不得不退出市场。其它公司和研究组的代替产品(EOE-13，AG-60-99等)尚在临床试验阶段时便因同样的问题而被放弃。表1：乳液类静脉注射用油状乳液名称                公司         检验者      状况AG 60-99           Guerbet       Lamarque    100病人，终止EOE 13              ---          Vermess     几百病人，终止EOE 14             Abbott         ---        仅临床前期全氟辛基溴化物     Boehringer    Bruneton    临床检验终止
               Ingelheim内碘咯(Intraiodol)  ---          Lunderquist 临床检验终止动脉注射用油状混悬液脂碘咯(Lipiodol)    ---          众多使用者  未经许可表2：脂质体脂质体名称                  公司          检验者     状况Amidotrizoat          ---         Rosenberg    对人类副作用率或IotroIan                                     高，未予许可Iopromid              先灵        Krause       动物试验Iopamidol            Bracco       Musu         动物试验IoxagIat             Guerbet      Corot        动物试验
所有药剂(混悬液、乳剂、脂质体)的制备除存在许多的制药学问题外，还另有缺点，即用于放射诊断的高剂量(5-20g)可引起难以避免的特异副作用。因此在六十年代和八十年代初付出了很大的努力来寻求在CT检查中能足量聚集在肝脏内的水溶性放射造影剂。这样的物质每分子至多配备6个碘原子，同时在动物试验性的检验中非常有效并且耐受良好。引人注意的是在一些不同动物种类中的作用有较大不同。至今仍没有一种经过检测的、含碘水溶性造影剂能在人体肝脏内达到足够的浓度，以致于它有希望被开发用于CT检查。许多失败的试验中有一个典型实例发表在Muetzel，W.、Wegener O.H.、Souchon，R.和Weinmann，H.-J.的“水溶性造影剂用于肝脏的CT检查：狗试验研究”。In Amiel(编辑)：放射学中的造影剂，Lyon 1981，斯普林格出版社，柏林，海德堡，纽约，1982，320-323页，表1。该文中与许多动物种类相比较，在人类也未获得足够的肝脏造影增强。
静脉内胆管造影剂如Introxinat和Ioglycamat可在肝内选择性地聚集。当然这一过程在容量上很有其局限性。当浓度为5μg碘/ml血浆时肝内还可达到5倍的浓度，而当浓度为50μg碘/ml时肝内的浓度只有2倍的浓度，浓度为500μ碘g/ml时则肝内的浓度明显低于血浆内的浓度而失去了诊断意义，因为此时已不能区分聚集了的组织和单纯的灌注。而CT能鉴别的是1mg/ml以上的碘浓度(Speck，U.、Muetzel，W.、Herz-Huebner，U.、Siefert，H.M.：Iotroxin酸的药理学，一种新的静脉内注射用胆道造影剂I。动物药物动力学和放射学。药物研究，28，2143-2149(1978))。
因此可以确认，需要一种优选水溶性的和制药学上有良好特性的、稳定的、可耐受的、特异性的和以不太高的剂量起作用的放射造影剂，尽管迄今为止经历了几十年的努力，在市面上仍没有任何一种产品，或者只是处于有前景的临床试验期。这样的药剂难以寻求，因为不能借助于动物试验性检测预知其吸收、聚集和通过肝脏排泄的种类相关性；此外动物试验结果用在人类时得出许多令人失望的结果后，已被认为不能再作为一种物质或物质类合适或不合适的标志。
用于磁共振断层扫描技术的含金属造影剂也吸收放射线。因此在一些病例中试验过将这些物质用于CT(Schild，H.H.等：钆DTPA(Magnevist)作为动脉性DSA的造影剂。放射学进展，160，218-221(1994)；Quinn，A.D.等：Gd-DTPA：一种可供选择的CT造影剂。计算机辅助断层扫描技术杂志18期，634-636(1994))。必须考虑到的是，目前可使用的金属复合物每分子只结合一个形成造影对比的金属离子，而含碘的放射造影剂含有3或6个碘原子。尽管一些金属离子较碘有较高的作用效能(Zwicker，C.、Langer，M.、Langer，R.、Keske，U.：用于CT的、碘化和非碘化造影剂的比较。放射研究26，162-164(1991))，含碘造影剂至今还没有在任何一种重要的说明书或出版物中中被金属螯合物所代替。
利用金属螯合物作为放射造影剂的一个主要缺点是，分子中吸收放射线的元素含量很低(含碘放射造影剂：3至6个碘原子/分子；MR造影剂：1个金属离子/分子)。所形成的造影对比同样微弱，因此金属复合物几乎仅仅用于放射线的试验性检查。这样低的金属离子浓度在MR中却已足够，因为它们影响水中快速变换的质子，而在放射线中金属本身必须是显影的。
因此本发明的任务是：从已知的、适于影像诊断学的、以金属螯合物为基础的制药学物质中选择出一些物质，以制备用于放射诊断、尤其是CT诊断的、适于肝胆的造影剂。本发明完成了这一任务，权利要求书中表明了其特征。本发明因此涉及权利要求书中所表征的主题。
现已发明：由一个原子序数为39-42、44-51或56-83的金属和一个络合剂所构成的金属复合物适于制备造影剂，以应用于肝脏和胆道的造影增强CT检查。
令人惊异的是：尽管在每分子吸收放射线的作用方面的前提条件明显较差，但首次用这种金属螯合物在人体上还是获得了CT肝内完全满意的放射线吸收作用，并且没有使用非特异性含碘放射造影剂时那么高的剂量。同时，肝内迅速增强且持续时间长短均满足CT诊断的要求。给药方式为非损伤性(例如静脉内)的。在所需的剂量范围内耐受性良好。
总的来说，较为合适的为分子量在1500 D以下的酸性金属螯合物，并且它至少含有一个吸收放射线的、原子序数为39-42、44-51或56-83的金属离子。优选分子中至少含有一个亲脂性的、由至少三个C-原子组成的结构单元的复合物。复合物的总亲脂性(定为分配系数丁醇/三-缓冲剂pH7.6＞0.0002)必须高于Gd-DTPA的总亲脂性。复合物的生成常数必须超过1014值。这样的物质及其制备已在本申请的实施例中以及在EP 0 405704、EP 0 230 893、US 4,880,008、US 4,899,755、US 5,250,285和US 5,318,771中有说明。
以下文章及其引用的文献给专业人员提供关于制备本发明化合物的必要反应条件的补充资料。●乙醚尤其是苯酚醚的制备：Houben-Weyl，第VI/3卷，A部分，GeorgThieme出版社，斯图加特，1965●胺类尤其是氨基酸衍生物的制备：Houben-Weyl，第XI/1卷，GeorgThieme出版社，斯图加特，1957；Houben-Weyl，第XI/2卷，GeorgThieme出版社，斯图加特，1958●烷基卤化物的制备：Houben-Weyl，第V/3卷，Georg Thieme出版社，斯图加特，1962；Houben-Weyl，第V/4卷，Georg Thieme出版社，斯图加特，1960●羧酸和羧酸衍生物的制备：Houben-Weyl，第VIII卷，Georg Thieme出版社，斯图加特，1952●磺酸衍生物的制备：Houben-Weyl，第IX卷，Georg Thieme出版社，斯图加特，1955●还原性胺化：C.F.Lane，合成，135(1975)DTPA衍生物的制备：M.A.Williams，H.Rapoport，有机化学期刊58，115(1993)。
优选的本发明物质通过通式I至XIII说明：式I
Figure A9519652900241
其中X    相互独立地为一个氢原子、或原子序数为39-42，44-51或56-83的元素的一个金属离子当量k    为数字0、1或2R1   相互独立地为一个氢原子或一个式Ia的基团其中m，p为数字0或1R2  相互独立地为一个氢原子、或一个支化的或未支化的饱和或不饱和的C1-C6-基团L1，L2，L3分别为一个直接的键、一个氧原子、一个硫原子、一个-N(H)-或-N(R2)-基或者一个C1-C10-亚烷基链，它必要时可以被一个氧原子或一个硫原子、一个-N(H)-或-N(R2)-基所间隔，在此若m和/或p同为0，则不允许二个或更多个杂原子直接相互结合；并且在此游离的、不参与复合的羧基也可以是生理耐受的阳离子的盐类，或式的氨，其中R1    具有以上说明的含义，并且R1表征的基团中至少一个基团具有式Ia基团的含义。式II其中X    相互独立地为一个氢原子、或原子序数为39-42，44-51或56-83的元素的一个金属离子当量n    为数字0、1或2，R1   相互独立地为一个氢原子或一个式Ia的基团
Figure A9519652900262
其中m，p为数字0或1R2  相互独立地为一个氢原子、或一个支化的或未支化的饱和或不饱和的C1-C6-基团L1，L2，L3分别为一个直接的键、一个氧原子、一个硫原子、一个-N(H)-或-N(R2)-基或者一个C1-C10-亚烷基链，它必要时被一个氧原子或一个硫原子、一个-N(H)-或-N(R2)-基所间隔，在此，若m和/或p同为0，则不允许二个或更多个杂原子直接相互结合；在此，式II中的六元的碳环也可以是芳香环；在此，游离的不参与复合的羧基也可以是生理耐受的阳离子的盐类或式
Figure A9519652900271
的氨，其中R1  具有以上说明的含义，并且R1表征的基团中至少一个基团具有式Ia基团的含义。式III其中X    相互独立地为一个氢原子、或原子序数为39-42，44-51或56-83的元素的一个金属离子当量，n    为数字0、1或2R1   相互独立地为一个氢原子或一个式Ia的基团其中m，p为数字0或1R2  相互独立地为一个氢原子、或一个支化的或未支化的、饱和或不饱和的C1-C6-基团L1，L2，L3分别为一个直接的键、一个氧原子、一个硫原子、一个-N(H)-或-N(R2)-基或者一个C1-C10-亚烷基链，它必要时被一个氧原子或一个硫原子、一个-N(H)-或-N(R2)-基所间隔，在此，若m和/或p同为0，则不允许二个或更多个杂原子直接相互结合；在此，式III中的六元的碳环也可以是芳香环；在此，游离的、不参与复合的羧基也可以是生理耐受的阳离子的盐类或式的氨，其中R1  具有以上说明的含义并且R1表征的基团中至少一个基团具有式Ia的基团的含义。式IV
Figure A9519652900282
其中X    相互独立地为一个氢原子、或原子序数为39-42，44-51或56-83的元素的一个金属离子当量，n    为数字0、1或2R1  相互独立地为一个氢原子或一个式Ia的基团其中m，p为数字0或1R2  相互独立地为一个氢原子、或一个支化的或未支化的、饱和或不饱和的C1-C6-基团L1，L2，L3分别为一个直接的键、一个氧原子、一个硫原子、一个-N(H)-或-N(R2)-基或者一个C1-C10-亚烷基链，它必要时被一个氧原子或一个硫原子、一个-N(H)-或-N(R2)-基所间隔，在此，若m和/或p同为0，则不允许二个或更多个杂原子直接相互结合；在此，式IV中的六元的碳环也可以是芳香环；在此，游离的、不参与复合的羧基也可以是生理耐受的阳离子的盐类或下式的氨，
Figure A9519652900292
其中
R1    具有以上说明的含义，并且R1表征的基团中至少一个基团具有式
Ia基团的含义。式V其中X    相互独立地为一个氢原子、或原子序数为39-42，44-51或56-83的元素的一个金属离子当量，n    为数字0、1或2R1   相互独立地为一个氢原子或一个式Ia的基团
Figure A9519652900302
其中m，p为数字0或1R2  相互独立地为一个氢原子、或一个支化的或未支化的、饱和或不饱和的C1-C6-基团L1，L2，L3分别为一个直接的键、一个氧原子、一个硫原子、一个-N(H)-或-N(R2)-基  或者一个C1-C10-亚烷基链，它必要时被一个氧原子或一个硫原子、一个-N(H)-或-N(R2)-基所间隔，在此，若m和/或p同为0，则不允许二个或更多个杂原子直接相互结合；在此，式V中的六元的碳环也可以是芳香环；在此，游离的、不参与复合的羧基也可以是生理耐受的阳离子的盐类或下式的氨，
Figure A9519652900303
其中R1    具有以上说明的含义，并且R1表征的基团中至少一个基团具有式Ia基团的含义。式VI
Figure A9519652900311
其中X    相互独立地为一个氢原子、或原子序数为39-42，44-51或56-83的元素的一个金属离子当量，n    为数字0、1或2R1   相互独立地为一个氢原子或一个式Ia的基团
Figure A9519652900312
其中m，p为数字0或1R2  相互独立地为一个氢原子、或一个支化的或未支化的、饱和或不饱和的C1-C6-基团L1，L2，L3分别为一个直接的键、一个氧原子、一个硫原子、一个-N(H)-或-N(R2)-基或者一个C1-C10-亚烷基链，它必要时被一个氧原子或一个硫原子、一个-N(H)-或-N(R2)-基所间隔，在此，若m和/或p同为0，则不允许二个或更多个杂原子直接相互结合；在此，游离的、不参与复合的羧基也可以是生理耐受的阳离子的盐类或下式的氨，
Figure A9519652900321
其中R1  具有以上说明的含义，并且R1表征的基团中至少一个基团具有式Ia基团的含义。式VII其中X    相互独立地为一个氢原子、或原子序数为39-42，44-51或56-83的元素的一个金属离子当量，k    为数字0、1或2R1   相互独立地为一个氢原子或一个式Ia的基团
Figure A9519652900323
其中m，p为数字0或1R2  相互独立地为一个氢原子、或一个支化的或未支化的、饱和或不饱和的C1-C6-基团L1，L2，L3分别为一个直接的键、一个氧原子、一个硫原子、一个-N(H)-或-N(R2)-基或者一个C1-C10-亚烷基链，它必要时被一个氧原子或一个硫原子、一个-N(H)-或-N(R2)-基所间隔，在此，若m和/或p同为0，则不允许二个或更多个杂原子直接相互结合；在此，游离的、不参与复合的羧基也可以是生理耐受的阳离子的盐类或式的氨，其中R1  具有以上说明的含义，Ar  相互独立地为饱和的或不饱和的必要时为双环的C5-C10-环，该环也可被至多2个氧原子、硫原子、和/或氮原子所间隔；该环也可被至多至3个苯基、吡啶基、HO-、HS-、HOOC-、R1OOC-、R1O-、R1NHOC-、RIcONH-、R1-和/或H2N-所取代；
此外该环也可含有至多3个羰基、硫代羰基、和/或亚氨基，并且R1表征的基团中至少一个基团具有式Ia基团的含义。式VIII
Figure A9519652900332
其中X    相互独立地为一个氢原子、或原子序数为39-42，44-51或56-83的元素的一个金属离子当量，k    为数字0、1或2R1   相互独立地为一个氢原子或一个式Ia的基团
Figure A9519652900341
其中m，p为数字0或1R2  相互独立地为一个氢原子、或一个支化的或未支化的饱和或不饱和的C1-C6-基团，L1，L2，L3分别为一个直接的键、一个氧原子、一个硫原子、一个-N(H)-或-N(R2)-基或者一个C1-C10-亚烷基链，它必要时被一个氧原子或一个硫原子、一个-N(H)-或-N(R2)-基所间隔，在此，若m和/或p同为0，则不允许二个或更多个杂原子直接相互结合；在此，游离的、不参与复合的羧基也可以是生理耐受的阳离子的盐类或下式的氨，
Figure A9519652900342
其中
R1  具有以上说明的含义，
Ar  相互独立地为饱和的或不饱和的、必要时为双环的C5-C10-环，该
环也可被至多2个氧原子、硫原子、和/或氮原子所间隔；该环也可被
至多3个苯基吡啶基、HO-、HS-、HOOC-、R1OOC-、R1O-、
R1NHOC-、RIcONH-、R1-和/或H2N-所取代；
此外该环也可含有至多3个羰基、硫代羰基、和/或亚氨基，且R1表征的基团中至少一个基团具有式Ia基团的含义。式IX其中X    相互独立地为一个氢原子、或原子序数为39-42，44-51或56-83的元素的一个金属离子当量，y    为数字0或1R3   为一个C1-C5-亚烷基或一个苄基。式X
Figure A9519652900352
其中
X    相互独立地为一个氢原子、或原子序数为39-42，44-51或56-83
的元素的一个金属离子当量
R3  为一个甲基、乙基、正丙基、正丁基或一个苄基。式XI
Figure A9519652900361
其中
X    相互独立地为一个氢原子、或原子序数为39-42，44-51或56-83的元素的一个金属离子当量，
R1之一为式-CH2-C6H4-(O)r-R2的一个基团，其中芳香环可在邻-、间-或对位被取代，而另一个R1基团为氢原子，
R2    为一个烃基，它由1-6个碳原子和0-2个氧原子组成、一个苯基、或者一个苄基、或者氢原子，且
r    为数字0或1，其中羧基也可以为酰胺，还包括为使式I至式XI达到电荷平衡必要时所需的生理耐受的阳离子。式XII
Figure A9519652900362
其中R1    为式Ib的一个基团其中
p    为数字0或1
R2   相互独立地为一个氢原子、或一个支化的或未支化的、饱和或
     不饱和的C1-C6-基团，
R3   为一个氢原子、或一个支化的或未支化的、饱和或不饱和的
      C1-C6-基团、或一个基，
L1   为一个直接的键、或一个C1-C4-亚烷基链，
L2，L3分别相互独立地为一个直接的键、一个氧原子、一个硫原子、或一个C1-C10-亚烷基链，它们必要时至多3个氧原子和/或硫原子所间隔，在此，不允许二个或更多个杂原子直接相互结合，并且X1    相互独立地为一个基团O-X2，X2具以下说明的意义或者为一个基团
   N(R4)R5，其中：
   R4，R5相互独立地为一个氢原子或一个R1基，或者
   R4和R5一起与共用的酰胺上的氮原子组成一个4至8元环，该环含有另外二个氧原子和/或二个羰基，X2    相互独立地为一个氢原子、或原子序数为39-51或57-83的元素的一个金属离子当量，还包括为使式XII达到电荷平衡必要时所需的生理耐受的无机或有机的阳离子。式XIII
Figure A9519652900372
其中5、6或7个以R1标示的基团为氢原子，其余者相互独立地为式Ic的一个基团
Figure A9519652900381
其中
p   为数字0或1
R2  相互独立地为一个氢原子、或一个支化的或未支化的、饱和或不
饱和的C1-C6-基团，
R3  为一个氢原子、或一个支化的或未支化的、饱和或不饱和的C1-C6-基团或一个基，
L1  为一个直接的键、一个硫原子、一个C1-C4-亚烷基链，或一个被硫原子所间隔的C1-C4-亚烷基链，L2，L3分别相互独立地为一个直接的键、一个氧原子、一个硫原子、或一个C1-C10-亚烷基链，它们必要时含有1至3个氧原子和/或1至3个硫原子，在此，若p为0，则不允许二个或更多个杂原子直接相互结合，并且X1    相互独立地为一个基团O-X2，X2具以下说明的意义或者为一个基团
   N(R4)R5，其中：
   R4，R5相互独立地为一个氢原子或一个R1基，或者
   R4和R5一起与共用的酰胺上的氮原子组成一个4至8元的环，该环可含有另外二个氧原子和/或二个羰基，X2    相互独立地为一个氢原子、或原子序数为39-51或57-83的元素的一个金属离子当量，还包括为使式XIII达到电荷平衡必要时所需的生理耐受的无机或有机的阳离子。符号为一个C6-环，它可以是饱和的、不饱和的或芳香的、并且它可被R1基团取代n次。
通式Ia、Ib和Ic的基团例如可以是：苄基、甲氧苄基、乙氧基苄基、丙氧基苄基、异丙氧基苄基、丁氧基苄基、异丁氧基苄基、叔-丁氧基苄基、戊氧基苄基、苄氧基苄基、甲基苄基、乙基苄基、丙基苄基、丁基苄基、戊基苄基和苄基苄基基团。优选的基团为甲氧基苄基、乙氧基苄基和丁基苄基，尤其优选乙氧基苄基。
金属离子优选镧系元素。在实际条件下的使用中(见实施例1)，证明钬、铒和镒较之MR常用的元素钆和镝更为合适，铥因价高，从经济的角度出发而不太合适，但理论上同样合适。此外元素镥、镨、铋、铅和铪同样合适。权利要求1中所叙原子序数的其它元素也同样可以利用。
当复合的金属带阳性元素电荷时，复合物的络合剂常常具备多个酸官能。例如实施例1所叙的3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸就带有5个酸基，而氧化镝(Dy2O3)中的镝处于+III氧化价中。因此在复合过程中，酸的5个质子只有3个被中和。因此形成的复合物还含有2个可离解的质子，为一个酸性复合物。水溶液中有2个质子和1个二价阴离子，它由金属和复合物的络合剂所形成。将离子与其它生理耐受的阳离子交换(中和)以形成盐，对于许多应用目的而言是有利的。作为生理耐受的阳离子例如有：Na+、K2+、Mg2+、和Zn2+以及以下有机碱的有机阳离子：甲基葡胺、葡糖胺、精氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、和乙醇胺。
以下化合物尤其适合于本发明的应用：●  3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-苄基)-十一烷二酸
的钆(III)复合物，●  3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-苄基)-十一烷二酸
的镒(III)复合物，●  3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-苄基)-十一烷二酸
的镨(III)复合物，●  3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-苄基)-十一烷二酸
的铈(III)复合物，●  3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-苄基)-十一烷二酸
的镥(III)复合物，●  3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-苄基)-十一烷二酸
的铅(II)复合物，●  3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-苄基)-十一烷二酸
的铋(III)复合物，●  3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-苄基)-十一烷二酸
的镧(III)复合物，●  3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-苄基)-十一烷二酸
的镝(III)复合物，●  3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-苄基)-十一烷二酸
的铒(III)复合物，●  3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-苄基)-十一烷二酸
的铽(III)复合物，●  3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-苄基)-十一烷二酸
的钬(III)复合物，●  3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-苄基)-十一烷二酸  的镨(III)复合物，●3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-苄基)-十一烷二酸的铪(IV)复合物，●3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-苄基)-十一烷二酸的铋(III)复合物，●3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)-乙氧基]-苄基)-十一烷二酸的镒复合物，●3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(2-乙氧基-苄基)-十一烷二酸的镒(III)复合物，●3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-丁基-苄基)-十一烷二酸的钆(III)复合物，●3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-丁基-苄基)-十一烷二酸的镒(III)复合物，●3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-丁基-苄基)-十一烷二酸的镨(III)复合物，※●3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-丁基-苄基)-十一烷二酸的铪(IV)复合物，●3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-丁基-苄基)-十一烷二酸的铋(III)复合物，●3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-丁基-苄基)-十一烷二酸的镥(III)复合物，●3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-丁基-苄基)-十一烷二酸的铅(II)复合物，●3，6，9-三氮杂-3，9-二(羧基甲基)-6-{2-[4-(1，4，7-三氧杂辛基)-苯基]-1-羧基乙基}-4，8-二-[4-(1，4，7-三氧杂辛基)-苄基]-十一烷二酸的铋复合物，●3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4，8--(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸的镒(III)复合物，●3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4，8-二-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸的镧(III)复合物，●3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4，8-二-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸的铈(III)复合物，●3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4，8-二-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸的镨(III)复合物，●3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4，8-二-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸的钆(III)复合物，●3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4，8-二-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸的铽(III)复合物，●3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4，8-二-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸的镝(III)复合物，●3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4，8-二-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸的钬(III)复合物，●3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4，8-二-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸的铒(III)复合物，●3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4，8-二-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸的铽(III)复合物，●3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4，8-二-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸的镥(III)复合物，●3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4，8-二-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸的铪(III)复合物，●3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4，8-二-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸的钽(III)复合物，●3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4，8-二-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸的铅(II)复合物，●3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4，8-二-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸的铋(III)复合物，●3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-2，10-二-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸的钆复合物，●3，6，9-三氮杂-3，9-二-(羧基甲基)-6-{2-[4-(羧基甲氧基)-苯基]-1-羧基乙基}-4-[4-丙氧基苄基]-十一烷二酸的铪复合物，●3，6，9-三氮杂-6-(羧基甲基)-3，9-二-[2-(4-甲氧基苯基)-1-羧基乙基]-2，10-二-(4-甲氧基苄基)-十一烷二酸的铽合物，●3，6，9-三氮杂-6，9-二-(羧基甲基)-3-[(4-甲氧基苄基)-羧基甲基]-10-(4-乙氧基苄基)-2-(4-甲氧基苄基)-十一烷二酸的钬复合物，●3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-2，10-二-(4-乙氧基苄基)-4，8-二-(4-丙氧基苄基)-十一烷二酸的铒复合物，●3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸的镝复合物，●3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-2-(苄基甲基)-十一烷二酸的镒复合物，以及其盐类和酰胺类。
所列举的金属复合物优选以无菌水溶液的形式使用。它们除含有吸收放射线的金属复合物以外，还含有常用的制药学辅助物质，如缓冲剂、碱、酸、稳定剂、有机溶剂、用于适应渗透和粘度的物质、起药理作用的辅料和过量的(0.1至10mol％，基于诊断有效的金属复合物计)游离络合剂或其带有松散结合的生理耐受离子如Ca2+、Mg2+和Zn2+的盐/复合物，以促进重金属的排泄。合适的物质及其浓度范围是专业人员所熟知的，并可在文献中查获。
按照医学上的常用方式给药。优选1分钟至30分钟的时间内静脉内灌注或注射。
总之可以肯定，用在此说明的物质材料首次成功地在人类肝脏获得了造影剂增强，它可以作为当今使用的CT技术中有利用价值的诊断信息。该成果较之以下方面更令人惊喜：◆为寻求达到这一目的的药剂曾枉费几十年，◆含碘放射造影剂尽管具有所有理论所要求的分子特性和分子中高含形成造影对比的元素，但仍不能满足要求，◆本发明物质在磁共振扫描中，当其浓度比放射CT扫描所要求的浓度低10倍时即已显示其作用；而很多放射造影剂可以在人肝内虽能达到这样低的浓度，却不能以此浓度用于CT、MR或其它影像学方法，以提高对局灶性肝病变的诊断，◆用动物试验结果证明，造影剂适用于肝CT的造影增强，并且迄今完全可靠。
总之，按照本发明应用所列举的金属复合物尤其能显示肝和胆的状况，它是CT诊断的极佳辅助材料。
以下实施例用于说明本发明，但并非欲将发明对象局限于此。实施例13，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸的二钠盐的镝复合物a)N-苄基-酪氨酸-叔丁酯
在24℃下，将16.9g(71.5mmol)酪氨酸-叔丁酯和8.33g(78.6mmol)苯甲醛在50ml甲醇中搅拌3小时，接着与3.37g(53.6mmol)氰基硼氢化钠反应。室温下搅拌24小时后，小心添加半浓缩的盐酸，调节物料的pH为2，用浓缩的碳酸氢钠水溶液中和，然后蒸发掉甲醇后用醋酸乙酯振摇。将有机相用无水硫酸镁干燥、过滤和蒸发。用二乙醚/己烷/三乙胺硅胶层析剩余物，合并和蒸发含有产物的馏出物。收率：15.7g(理论值的67％)无色油。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C73.37   H7.70   N4.28  O14.66计算值：C73.25 H7.84  N4.16b)N-苄基-2-(4-羟基苄基)-3-氮杂谷氨酸-二-叔丁酯
将15.1g(46.1mmol)N-苄基-酪氨酸-叔丁酯(实施例a)溶于50ml四氢呋喃，并与5ml水和9.54g(69mmol)碳酸氢钠反应。滴加9.89g(51mmol)溴乙酸-叔丁酯后，65℃下搅拌2天。冷却后过滤、真空浓缩并用二乙醚/己烷/三乙胺硅胶层析剩余物。将产物馏分真空中蒸发并干燥。收率：14.9g(理论值的73.3％)无色油。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 74.33  H 8.22  N 3.94  O 13.50计算值：C 74.27  H 8.26  N 3.74c)N-苄基-2-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂谷氨酸-二-叔丁酯
将13.2g(30mmol)N-苄基-2-(4-羟基苄基)-3-氮杂谷氨酸-二-叔丁酯(实施例b)溶于50ml无水N，N-二甲基甲酰胺中，0℃氩下与1.31g(33mmol)氢化钠分散体(60％在植物油中)反应。搅拌物料15分钟，然后添加8.05g(51.7mmol)碘乙烷，让反应温度上升至室温并继续搅拌3小时。将物料加进甲苯中，并用碳酸氢钠水溶液多次振摇以使反应完全。分离有机相，硫酸镁干燥，过滤和蒸发。用己烷/二乙醚/三乙胺硅胶层析提纯油状剩余物。将产物馏分真空中蒸发并干燥。收率：12.7g(理论值的90.3％)无色油。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 71.61  H 8.37  N 2.98  O 17.03计算值：C 71.72  H 8.43  N 2.87d)2-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂谷氨酸-二-叔丁酯
将14.2g(30.2mmol)按照实施例c)制备的化合物溶于75ml乙醇中，添加1.4g载钯活性碳(10％)后，在氢气氛下室温中将其氢化，直至完成氢吸收。过滤和真空中蒸发滤液，得无色油。收率：11.3g(理论值的98.6％)分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 66.46  H 8.77  N 3.69  O 21.08计算值：C 66.44  H 8.63  N 3.57e)3，6-二氮杂-3-(叔-丁氧基羰基甲基)-6-(2-羟基乙基)-辛二酸-二-叔丁酯
相同于实施例b)，将20.8g(200mmol)N-(2-羟基乙基)-乙二胺与128.55g(660mmol)溴乙酸-叔丁酯和124.4g(900mmol)碳酸钾在四氢呋喃/水中反应。层析提纯后得标题化合物，为无色油。收率：82.7g(理论值的92.6％)分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 59.17  H 9.48  N 6.27  O 25.08计算值：C 59.24  H 9.60  N 6.13f)3，6-二氮杂-3-(叔丁氧基羰基甲基)-6-(2-溴乙基)-辛二酸-二-叔丁酯
将33.8g(75.8mmol)实施例e)所叙化合物和22.9g(87.1mmol)三苯基膦溶于400ml二氯甲烷，在0℃下按等份与15.5g(87.1mmol)N-溴琥珀酰亚胺反应，接着在室温下搅拌20小时。将溶液蒸发并且将剩余物用叔丁基甲基醚充分搅拌。形成物料，将其分离并且用叔丁基甲基醚洗涤。将合并的滤液蒸发，将剩余物用己烷/二乙醚硅胶层析。蒸发产物馏分，得无色油。  收率：31.3g(理论值的81.0％)分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 51.87   H 8.11  Br 15.68   N 5.50   O 18.84计算值：C 51.69   H 8.20  Br 15.51   N 5.43g)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(叔丁氧基羰基甲基)-2-(4-乙氧基苄舢-十一烷二酸-二-叔丁酯
将7.59g(20mmol)按实施例d)制备的化合物和11.2g(22mmol)3，6-二氮杂-3-(叔丁氧基羰基甲基)-6-(2-溴乙基)-辛二酸-二-叔丁酯(实施例f)加入45ml乙腈中，并且与25ml 2n磷酸缓冲液(pH8.0)反应。室温下剧烈搅拌物料22小时，在此磷酸缓冲液水相在2和7小时后与新鲜的缓冲液交换。真空中蒸发有机相，将剩余物用己烷/醋酸乙酯/三乙胺硅胶层析。真空中蒸发含产物的馏分。收率：13.3g(理论值的82.3％)无色油。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 63.92 H 9.11  N 5.20  O 21.78计算值：C 64.07 H 9.20  N 5.08h)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸
将12.6g(15.6mmol)实施例g)所叙的戊酯溶于50ml甲醇中，并且与40ml2n氢氧化钠溶液反应。回流下煮3小时，真空中吸去甲醇，60℃下继续搅拌2小时。接着用浓缩的盐酸调节pH为1，真空中蒸发直至干燥，并且充分搅拌剩余物和异丙醇。过滤和真空中蒸发滤液后，得无色固态物。收率：7.5g(理论值的91.1％)分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 52.37 H 6.31  N 7.97  O 33.36计算值：C 52.24 H 6.45  N 7.81i)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸的二钠盐的镝复合物
将6.9g(13mmol)实施例h)所叙的戊酸加进30ml水中，与2.42g(6.5mmol)氧化镝反应，并在85℃下搅拌8小时。接着用稀释的氢氧化钠溶液调节pH为7.2，过滤并冷冻干燥滤液。收率：8.45g(理论值的88.9％)无色冻干品分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 37.79  H 3.86  Dy 22.23  N 5.75  Na 6.29   O 24.08计算值：C 37.64  H 3.97  Dy 22.12  N 5.62  Na 6.04实施例23，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-2-(苄基甲基)-十一烷二酸的二钠盐的镒复合物a)3，6，9-三氮杂-2-(苄基甲基)-壬酸苄基酯
室温下将13.4g(50.0mmol)2-氧代-4-苯基酪酸苄基酯和31.0g(300mmol)二乙基三胺在200ml甲醇中搅拌2小时。接着在0℃下按等份添加0.95g(25.0mmol)硼氢化钠。搅拌过夜，真空保护下蒸发反应混合液。将剩余物分配于二氯甲烷和水中，将有机相经过硫酸钠干燥、过滤和蒸发。利用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(70∶30∶1)硅胶层析剩余物，合并和蒸发含有纯净产物的分馏液。收率：13.5g(理论值的75.9％)淡黄色油分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 70.96  H 8.22  N 11.82    O 9.00计算值：C 70.88  H 8.41  N 12.04b)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(叔丁氧基羰基甲基)-2-(苯基甲基)-十一烷二酸-二-叔丁酯将6.91g(50.0mmol)碳酸钾溶于7ml水，35℃下与3.55g(10.0mmol)实施例a)的三胺在50ml四氢呋喃中反应。滴加9.75g(50.0mmol)溴乙酸-叔丁酯，60℃下搅拌物料3小时。室温下搅拌15小时后，使反应混合物与少量水反应，并且用醋酸乙酯振摇。将有机相经硫酸钠干燥、蒸发和硅胶(醋酸乙酯/丙酮)层析剩余物。蒸发含产物的分馏液后得戊酯，为无色油。收率：6.64g(理论值的81.8％)分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 66.56  H 8.56  N 5.18  O 19.70计算值：C 66.79  H 8.32  N 4.93c)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-2-(苄基甲基)-十一烷二酸的二钠盐的镒复合物
将15.6g(19.2mmol)戊酯(来自相应的实施例b)的3个物料)溶于80ml甲醇中，并且与76.8ml 2n氢氧化钠溶液反应。55℃下搅拌5小时，接着蒸发去掉甲醇，添加水并再次蒸发。吸收入水中并且用酸性离子交换剂调节pH为1.9。滤去交换剂后，将该水溶液与3.79g(9.61mmol)氧化镒反应，并且在95℃下搅拌。复合完成后过滤，调节pH为7.2，90℃下与0.2g活性碳搅拌10分钟，重新过滤，冻干滤液。收率：12.8g(理论值的93.8％)无色冻干品分析(基于无水物质)：理论值：C 37.14  H 4.28  N 5.58  O  23.35   Yb 20.86  Na 6.10计算值：C 37.22  H 4.40  N 5.62               Yb 20.75  Na 6.03实施例33，6，9-三氮杂-3，9-二-(羧基甲基)-6-{2-[4-(1，4，7-三噁辛基)-苯基]-1-羧基乙基}-4，8-二-[4-(1，4，7-三噁辛基)-苄基]-十一烷二酸的二钠盐的铋复合物a)N-苄氧基羰基-3-[4-(1，4，7-三噁辛基)-苯基]-丙氨酸-甲酯
将6.59g(20mmol)N-苄氧基羰基-酪氨酸-甲酯溶于25ml无水N，N-二甲基甲酰胺中，0℃氩气氛下与0.81g(20.5mmol)氢化钠分散体(60％在植物油中)反应。搅拌物料10分钟，然后添加3.75g(20.5mmol)1-溴-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷，让反应温度上升至室温并继续搅拌3小时。将物料加进甲苯中，并用碳酸氢钠水溶液多次振摇以使反应完全。将有机相分离，过硫酸镁干燥，过滤和蒸发。用己烷/二乙醚/三乙胺硅胶层析，提纯油状剩余物。收率：7.6g(理论值的88％)无色油。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 64.02  H 6.77  N 3.25  O 25.96计算值：C 64.13  H 6.59  N 3.11b)N-苄氧基羰基-2-氨-2-[4-(1，4，7-三噁辛基)-苄基]-乙醇
将7.35g(17mmol)N-苄氧基羰基-3-[4-(1，4，7-三噁辛基)-苯基]-丙氨酸-甲酯(实施例a)溶于35ml叔丁基甲酯，并且与0.9g(23.8mmol)硼氢化钠反应。5℃下添加10ml甲醇并且在恒温下氩气氛下搅拌4小时。接着添加1.5ml醋酸，使之溶于5ml四氢呋喃，加入5ml水反应，室温下搅拌10分钟。分离有机相，用水洗涤，通过硫酸钠干燥。吸去干燥剂，蒸发滤液，将剩余物硅胶层析提纯。收率：6.4g(理论值的93.3％)分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 65.49  H 7.24  N 3.47  O 23.79计算值：C 65.34  H 7.32  N 3.36c)2-氨-2-[4-(1，4，7-三噁辛基)-苄基]-乙醇
将6.3g(15.6mmol)实施例b)制备的化合物溶于35ml乙醇中，添加0.6g载钯活性碳(10％)后在氢气氛下室温中将其氢化直至完成氢吸收。过滤和真空中蒸发滤液，得无色油。收率：4.1g(理论值的97.6％)分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 62.43  H 8.61  N 5.20  O 23.76计算值：C 62.26  H 8.67  N 5.04d)N-{2-羟基-1-[4-(1，4，7-三噁辛基)-苄基]-乙基}-亚氨基二乙酸-二-叔丁酯
65℃下将3.9g(14.5mmol)实施例c)所叙的化合物、6.2g(32mmol)溴乙酸-叔丁酯和4.4g(32mmol)碳酸钾在15ml四氢呋喃/水(2∶1)中搅拌2天。冷却后过滤，真空中浓缩，用二乙醚/己烷/三乙胺硅胶层析剩余物。真空中蒸发和干燥产物分馏液。收率：6.1g(理论值的84.5％)分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 62.76  H 8.71  N 2.82  O 25.72计算值：C 62.59  H 8.88  N 2.80e)N-{2-溴-1-[4-(1，4，7-三噁辛基)-苄基]-乙基}-亚氨基二乙酸-二-叔丁酯
将5.8g(11.6mmol)实施例d)所叙的化合物和3.35g(12.8mmol)三苯基膦溶于50ml二氯甲烷，在0℃下分批与2.28g(12.8mmol)N-溴琥珀酰亚胺反应，接着在室温下搅拌20小时。将溶液蒸发，并且将剩余物用叔丁基甲基醚充分搅拌。形成物料，将其分离并且用叔丁基甲基醚洗涤。蒸发合并的滤液，将剩余物用己烷/二乙醚硅胶层析。蒸发产物馏分，得无色油。收率：5.9g(理论值的90.7％)分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 55.71  H 7.55  Br 14.26  N 2.50  O 19.98计算值：C 55.62  H 7.39  Br 14.14  N 2.38f)N-苄氧基羰基-3-[4-(1，4，7-三噁辛基)-苯基]-丙氨酸-叔丁酯
相同于实施例a)，将7.43g(20mmol)N-苄氧基羰基-酪氨酸-叔丁酯与1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)-乙烷反应，生成烷基化的苯酚。收率：8.2g(理论值的86.6％)无色油分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 65.94  H 7.45  N 2.96  O 23.65计算值：C 65.98  H 7.52  N 2.78g)3-[4-(1，4，7-三噁辛基)-苯基]-丙氨酸-叔丁酯
将7.9g(16.7mmol)按照实施例f)制备的化合物溶于40ml乙醇中，添加0.8g载钯活性碳(10％)后，在氢气氛下室温中将其氢化，直至完成氢吸收。过滤和真空中蒸发滤液，得无色油。收率：5.5g(理论值的97.0％)分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 63.69  H 8.61  N 4.13  O 23.57计算值：C 63.57  H 8.71  N 4.05h)3，6，9-三氮杂-3，9-二-(叔丁氧基羰基甲基)-6-{2-[4-(1，4，7-三噁辛基)-苯基]-1-叔丁氧基羰基乙基}-4，8-二-[4-(1，4，7-三噁辛基)-苄基]-十一烷二酸-二-叔丁酯
将5.2g(15.3mmol)按照实施例g)制备的胺和18.9g(33.7mmol)按照实施例e)制备的溴化物加入65ml乙腈中，并且与30ml 2n磷酸缓冲液(pH8.0)反应。室温下剧烈搅拌物料30小时，磷酸缓冲液水相在2.8和18小时后与新鲜的缓冲液交换。真空中蒸发有机相，将剩余物用己烷/醋酸乙酯/三乙胺硅胶层析。真空中蒸发含产物的馏分。收率：16.3g(理论值的82.0％)无色油分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 64.74  H 8.62  N 3.24  O 23.41计算值：C 64.58  H 8.70  N 3.29
i)3，6，9-三氮杂-3，9-二-(羧基甲基)-6-{2-[4-(1，4，7-三噁辛基)-苯基]-1-羧基乙基}-4，8-二-[4-(1，4，7-三噁辛基)-苄基]-十一烷二酸的二钠盐的铋复合物
将15.9g(12.2mmol)按照实施例h)制备的化合物溶于65ml四氢呋喃，并且与75ml 2N氢氧化钠反应，55℃下搅拌4小时，用浓缩的盐酸调节pH为1.3，用旋转蒸发器高度浓缩、并用离子交换层析法(阳离子交换剂(H+-形式)、洗脱液：氨水溶液)提纯剩余物。将洗脱液蒸发并在真空下彻底干燥，由此得出游离的络合剂。
将戊酸加入250ml水中，与6.22g(12.2mmol)碳酸铋反应。100℃下搅拌混悬液25小时并过滤。然后用1N氢氧化钠溶液调节pH为7.2。最后在60℃下添加1.6g活性碳后搅拌溶液1小时并过滤。冷冻干燥滤液后，得无色固体物。收率：14.7g(理论值的95％)分析(基于无水的物质)：理论值：C 47.36  H 5.25  N 3.31  O 23.97    Bi 16.48  Na 3.63计算值：C 47.21  H 5.44  N 3.26               Bi 16.27  Na 3.29实施例43，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4，8-二-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸的二钠盐的镒复合物a)2-(4-乙氧基苄基)-2-氨基乙醇
将45.0g(1 36.7mmol)的[2-(4-乙氧基苯基)-1-羟基苯基)-乙基]-氨基甲酸-苄酯(DE 4302287 A1)溶于300ml乙醇中，与3.0g载钯活性碳(10％)反应并氢化，直至完成氢吸收。接着过滤催化剂，并将滤液蒸发直至成干燥品。收率：26.7g(理论值的100％)无色固体物。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 69.28 H 7.04  N 4.25  O 19.43计算值：C 69.25 H 7.11  N 4.13b)N，N-[1-(4-乙氧基苄基)-2-羟基乙基]-亚氨基乙酸-二-叔丁酯
用相同于实施例3d)的方法，将20g(102.4mmol)的2-(4-乙氧基苄基)-2-氨基乙醇与40g(205mmol)溴乙酸-叔丁酯反应。层析提纯后，得二烷基化的产物，为无色油。收率：37.6g(理论值的86.7％)。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 65.22  H 8.81  N 3.31  O 22.66计算值：C 65.07  H 8.92  N 3.28c)N，N-[2-溴1-(4-乙氧基苄基)-乙基]-亚氨基二乙酸-二-叔丁酯
用相同于实施例3e)的方法，将9.3g(21.9mmol)实施例b)的二酯与三苯基膦和N-溴化琥珀酰亚氨反应，得其溴化物，为淡黄色油状物。收率：8.9g(理论值的83.5％)。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 56.79  H 7.46  Br 16.43  N 2.88  O 16.44计算值：C 56.63  H 7.50  Br 16.29  N 2.69d)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(叔丁氧基羰基甲基)-4，8-二-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸-二-叔丁酯
将1.4g(8.5mmol)对羟苯基甘氨酸-叔丁酯盐酸盐与8.5g(17.5mmol)按照实施例c)制备的溴化物加进45ml乙腈中，并且与20ml 2n磷酸缓冲液(pH8.0)反应。室温下剧烈搅拌物料28小时，磷酸缓冲液水相在2.8和16小时后与新鲜的缓冲液交换。接着在真空中蒸发有机相，将剩余物硅胶层析。真空中蒸发含产物的馏分。  收率：5.3g(理论值的66.2％)无色油分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 66.29  H 8.88  N 4.46  O 20.38计算值：C 66.37  H 8.79  N 4.33
e)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4，8-二-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸的二钠盐的镒复合物
将4.7g(5mmol)戊-叔丁酯(实施例d)溶于25ml四氢呋喃，并且与20ml 2N氢氧化钠反应，50℃下搅拌2小时，用浓缩的盐酸调节pH为1，用旋转蒸发器高度浓缩、并用离子交换层析法(阳离子交换剂(H+-形式)、洗脱液：氨水溶液)提纯剩余物。将洗脱液蒸发，并在真空下彻底干燥，由此得出游离的配位体。
将戊酸位加入100ml水中，与1.31g(2.5mmol)碳酸铋反应。60℃下搅拌混悬液2小时并过滤。然后用1N氢氧化钠溶液调节pH为7.2。最后在50℃下添加0.5g活性碳后，搅拌溶液1小时并过滤。冷冻干燥滤液后，得无色固体物。收率：4.1g(理论值的94％)分析(基于无水的物质)：理论值：C 43.89  H 4.37  N 4.80  O 21.92    Yb 19.76  Na 5.25计算值：C 43.71  H 4.47  N 4.63               Yb 19.58  Na 4.96实施例53，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-2，10-二-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸的二钠盐的钆复合物a)3，6，9-三氮杂-2，10-二-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸-二-异丙酯·三盐酸盐
将10.4g(50mmol)α-氧代-4-乙氧基苯基醋酸(Brandyopahyay等，工业化学协会期刊，66(4)，239，1989)溶于55ml甲醇，并且与2.58g(25mmol)二亚乙基三胺反应。60℃下静置6小时后冷却至室温，并且添加0.76g(20mmol)硼氢化钠。搅拌过夜，接着小心使反应混合液与稀释的盐酸反应，直至不再有气泡产生。蒸发反应混合液，并且在100℃下用油泵真空干燥几小时。将剩余物加入异丙醇中。导入氯化氢气体直至饱和，室温下搅拌2小时后，85℃下搅拌8小时。接着蒸发，使剩余物分配于醋酸乙酯和碳酸氢钠溶液中，将有机相经硫酸钠干燥、过滤和蒸发。将氯化氢气体导入叔丁基甲基醚内的剩余物溶液中，直至饱和，然后吸去析出的物料。收率：13.7g(理论值的80.4％)微黄色固体物分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 56.43  H 7.70  Cl 15.62  N 6.17  O 14.09计算值：C 56.51  H 7.61  Cl 15.29  N 6.30b)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(叔丁氧基羰基甲基)-2，10-二-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸-二-异丙酯
用相同于实施例3d)的方法，将13.3g(19.5mmol)实施例a)的二酯与12.57g(64.4mmol)溴乙酸-叔丁酯反应。层析提纯后，得标题化合物，为无色油。
收率：14.6g(理论值的81.9％)。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 65.69  H 8.71  N 4.60  O 21.00计算值：C 65.53  H 8.84  N 4.50c)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-2，10-二-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸的二钠盐的钆复合物
将14.2g(15.5mmol)按照实施例b)制备的化合物溶于45ml四氢呋喃，并且与55ml 2N氢氧化钠反应，55℃下搅拌3小时，用浓缩的盐酸调节pH为1，用旋转蒸发器高度浓缩、并用离子交换层析法(阳离子交换剂(H+-形式)、洗脱液：氨水溶液)提纯剩余物。将洗脱液蒸发，并在真空下彻底干燥，由此得出游离的络合剂。
将戊酸加入120ml水中，与2.81g(7.77mmol)氧化钆反应。90℃下搅拌混悬液7小时并过滤。然后用1N氢氧化钠溶液调节pH为7.1。最后在70℃下添加1.4g活性碳后，搅拌溶液1小时并过滤。冷冻干燥滤液。收率：12.4g(理论值的93％)无色固体物分析(基于无水的物质)：理论值：C 44.70  H 4.45  N 4.89  O 22.33    Gd 18.29  Na 5.35计算值：C 44.56  H 4.52  N 4.81               Gd 18.14  Na 5.09实施例63，6，9-三氮杂-3，9-二-(羧基甲基)-6-{2-[4-(羧基甲氧基)-苯基]-1-羧基乙基}-4-[4-丙氧基苄基]-十一烷二酸的二钠盐的铪复合物a)N-苄氧基羰基-3-[4-丙氧基苯基]-丙氨酸-甲酯
将4.94g(15mmol)N-苄氧基羰基-酪氨酸-甲酯溶于25ml无水N，N-二甲基甲酰胺中，5℃氩气氛下与0.61g(15.5mmol)氢化钠分散体(60％在植物油中)反应。搅拌物料10分钟，然后添加1.91g(15.5mmol)丙基溴，让反应温度上升至室温并继续搅拌2小时。将物料加进醋酸乙酯中并用碳酸氢钠水溶液多次振摇，以使反应完全。分离有机相，硫酸镁干燥，过滤和蒸发。用己烷/二乙醚/三乙胺硅胶层析提纯剩余物。收率：4.3g(理论值的74.7％)无色油。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 67.91  H 6.78  N 3.77  O 21.54计算值：C 67.78  H 6.64  N 3.83b)N-苄氧基羰基-2-氨基-2-[4-丙氧基苄基]-乙醇
将4.15g(11.2mmol)N-苄氧基羰基-3-[4-丙氧基苯基]-丙氨酸-甲酯溶于20ml叔丁基甲酯，并且与0.17g(4.5mmol)硼氢化钠反应。0℃下添加6ml甲醇并且在低于5℃的温度下氩气氛下搅拌3小时。接着添加0.8ml醋酸，使之溶于3ml四氢呋喃，与3ml水反应，室温下搅拌10分钟。分离有机相，用水洗涤，硫酸钠干燥。吸去干燥剂，蒸发滤液，将剩余物硅胶(洗脱液：醋酸乙酯/己烷)层析提纯。收率：3.55g(理论值的92.3％)分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 69.95  H 7.34  N 4.08  O 18.64计算值：C 69.74  H 7.42  N 3.96c)2-氨基-2-[4-丙氧基苄基]-乙醇
用相同于实施例3c)的方法，在钯催化作用下，将3.4g(10mmol)实施例b)的Z-被保护的胺氢化。收率：2.0g(理论值的96.5％)无色油。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 68.87   H 9.15  N 6.69  O 15.29计算值：C 69.02   H 9.08  N 6.47d)N-[1-(4-丙氧基苄基-2-羟基乙基]-亚氨基二乙酸-二-叔丁酯
用相同于实施例3d)的方法，将1.9g(9.1mmol)实施例c)的胺类与3.9g(20mmol)溴乙酸-叔丁酯反应。硅胶层析提纯后，得二烷基化的产物，为无色油。收率：3.6g(理论值的90.4％)分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 65.88  H 8.98  N 3.20  O 21.94计算值：C 65.97  H 9.06  N 3.14e)N-[2-溴-1-(4-丙氧基苄基)-乙基]-亚氨基二乙酸-二-叔丁酯
用相同于实施例3e)的方法，由3.4g(7.77mmol)实施例d)的二酯和三苯基膦和N-溴琥珀酰亚胺得溴化物，为黄色油。收率：3.25g(理论值的83.6％)分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 56.60  H 7.65  Br 15.97  N 2.80  O 15.98计算值：C 56.51  H 7.47  Br 16.04  N 2.64f)N-苄氧基羰基3-[4-(叔丁氧基羰基甲氧基)-苯基]-丙氨酸-叔丁酯
用相同于实施例Ia)的方法，将5.57g(15mmol)N-苄氧基羰基-酪氨酸-叔丁酯与溴乙酸-叔丁酯反应，生成烷基化的苯酚。收率：6.1g(理论值的83.7％)无色油分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 66.79  H 7.26  N 2.88  O 23.06计算值：C 66.62  H 7.17  N 2.81g)N-[N′，N′-二-(叔丁氧基羰基甲基)-2-氨基乙基]-N-苄氧基羰基-3-[4-(叔丁氧基羰基甲氧基)-苯基]-丙氨酸-叔丁酯
在0℃下将实施例f)的胺5.9g(12.1mmol)与0.56g(14.0mmol)氢化钠反应。15分钟后加入4.69g(13.3mmol)N，N-二-[(叔丁氧基羰基)-甲基]-2-溴-乙胺(M.Williams和H.Rapoport，有机化学杂志58，1151(1993)，并且在室温下搅拌物料过夜。接着用叔丁基甲基醚/碳酸氢钠溶液振摇有机相，将叔丁基甲基醚相经硫酸钠干燥并过滤。然后真空中蒸发有机相，并且用己烷/醋酸乙酯/三乙胺硅胶层析剩余物。真空蒸发含产物的馏分。收率：6.9g(理论值的75.3％)黄色油。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 65.06  H 7.99  N 3.70  O 23.25计算值：C 65.20  H 8.14  N 3.53h)N-[N′，N′-二-(叔丁氧基羰基甲基)-2-氨基乙基]-3-[4-(叔丁氧基羰基甲氧基)-苯基]-丙氨酸-叔丁酯
在常压和室温下添加0.7g载钯活性碳(10％)，以氢化6.75g(8.9mmol)苄氧基羰基-被保护的胺(实施例g)。氢吸收结束后，催化剂滤去，滤液蒸发成干品。收率：5.5g(理论值的99.2％)黄色油。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 63.64  H 8.74  N 4.50  O 23.12计算值：C 63.49  H 8.87  N 4.63i)3，6，9-三氮杂-3，9-二-(叔丁氧基羰基甲基)-6-{2-[4-(叔丁氧基羰基甲氧基)-苯基]-1-(叔丁氧基羰基)-乙基}-4-[4-丙氧基苄基]-十一烷二酸-二-叔丁酯
将5.2g(8.3mmol)按照实施例h)制备的胺和4.36g(8.7mmol)按照实施例e)制备的溴化物溶于35ml乙腈中。并且与15ml 2n磷酸缓冲液(pH8.0)反应。室温下剧烈搅拌物料36小时，将磷酸缓冲液水相在2.8和24小时后与新鲜的缓冲液交换。真空中蒸发有机相，将剩余物用己烷/二乙醚/三乙胺硅胶层析。真空中蒸发含产物的馏分。收率：7.6g(理论值的87.8％)黄色油。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 65.68 H 8.80  N 4.03  O 21.49计算值：C 65.54 H 8.91  N 3.89j)3，6，9-三氮杂-3，9-二-(羧基甲基)-6{2-4-(羧基甲氧基)-苯基]-1-羧基乙基}-4-[4-丙氧基苄基]-十一烷二酸
将7.3g(7mmol)实施例i)的己酯溶于35ml甲醇中，并且用20ml 2N的氢氧化钠溶液在70℃下搅拌5小时。接着蒸馏去除甲醇，加进水，用浓缩盐酸沉淀。吸去固体物质，并且用水洗涤成中性，然后在50℃下真空中干燥配位体。收率：4.36g(理论值的83.3％)无色固体物。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 56.17  H 6.14  N 5.95  O 31.74计算值：C 56.03  H 6.01  N 6.13k)3，6，9-三氮杂-3，9-二-(羧基甲基)-6-{2-[4-(羧基甲氧基)-苯基]-1-羧基乙基}-4-[4-丙氧基苄基]-十一烷二酸的二钠盐的铪复合物
将实施例j)的己酸4.2g(6mmol)混悬于120ml水中并且与1.47g(6mmol)氢氧化铪反应(D.J.Williams等，达尔顿化学翻译协会期刊，2475，1992)。100℃下搅拌溶液36小时。复合反应结束后过滤，浓缩至约为先前容积的一半，并且冷冻干燥。收率：5.1g(理论值的92％)无色冻干品分析(基于无水物质)：理论值：C 42.89  H 4.04  N 4.55  O 24.24    Hf 19.31  Na 4.98计算值：C 42.76  H 4.20  N 4.41               Hf 19.13  Na 4.72实施例73，6，9-三氮杂-6-(羧基甲基)-3，9-二-[2-(4-甲氧基苯基)-1-羧基乙基]-2，10-二-(4-甲氧基苄基)-十一烷二酸的二钠盐的铽复合物a)3-[4-甲氧基苯基]-丙氨酸-叔丁酯
将7.12g(30mmol)酪氨酸-叔丁酯溶于28ml无水N，N-二甲基甲酰胺中，5℃氩气氛下与1.21g(31mmol)氢化钠分散体(60％在植物油中)反应。搅拌物料15分钟，然后添加4.4g(31mmol)甲基碘，让反应温度上升至室温并继续搅拌1小时。将物料加进醋酸乙酯中，并用碳酸氢钠水溶液多次振摇以使反应完全。分离有机相，硫酸镁干燥，过滤和蒸发。用己烷/二乙醚/三乙胺硅胶层析提纯剩余物。收率：6.8g(理论值的90.2％)无色油。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 66.91  H 8.42  N 5.57  O 19.10计算值：C 66.98  H 8.55  N 5.33b)3-[4-甲氧基苯基]-2-溴-丙酸-叔丁酯
用相同于A.Spaltenstein等的方法(THL 34，1457页，1993)，将6.55g(26.1mmol)由实施例a)所得氨基酸酯转化成溴化物。硅胶层析提纯后的产物为淡黄色固体物。收率：6.4g(理论值的77.8％)分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 53.35  H 6.08  Br 25.35  O 15.23计算值：C 53.24  H 5.97  Br 25.21c)N-(2-羟乙基)-2，4-二-(4-甲氧基苄基)-3-氮杂戊二酸-二-叔丁酯
0℃下将6.2g(20mmol)来自实施例b)的溴化物溶于15ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并且与2.2g(22mmol)碳酸氢钾溶液反应。接着添加0.54g(8.9mmol)乙醇胺，低温下搅拌30分钟，然后室温下搅拌3天。使物料与100ml叔丁基甲基醚反应，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐溶液萃取，硫酸钠干燥有机相。过滤后蒸发成干品。收率：5.8g(理论值的49％)无色油，它逐渐完全结晶分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 68.03  H 8.18  N 2.64    O 21.14计算值：C 67.76  H 8.23  N 2.88d)N-(2-溴乙基)-2，4-二-(4-甲氧基苄基)-3-氮杂戊二酸-二-叔丁酯
用相同于实施例3e)的方法，由5.6g(10.6mmol)实施例c)的二酯和三苯基膦和N-溴琥珀酰亚胺得溴化物，为淡黄色油。收率：5.12g(理论值的81.5％)分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 60.81  H 7.14  Br 13.48  N 2.36  O 16.20计算值：C 60.70  H 7.08  Br 13.29  N 2.44e)3，6，9-三氮杂-6-(叔丁氧基羰基甲基)-3，9-二-[2-(4-甲氧基苯基)-1-(叔丁氧基羰基)-乙基]-2，10-二-(4-甲氧基苄基)-十一烷二酸-二-叔丁酯
将4.85g(8.2mmol)按照实施例d)制备的溴化物和0.67g(4mmol)甘氨酸-叔丁酯盐酸盐溶于35ml乙腈中。并且与20ml 2n磷酸缓冲液(pH8.0)反应。室温下剧烈搅拌物料30小时，这里将磷酸缓冲液水相在2和18小时后与新鲜的缓冲液交换。真空中蒸发有机相，将剩余物用己烷/二乙醚/三乙胺硅胶层析。真空中蒸发含产物的馏分。收率：4.1g(理论值的88.8％)无色油。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 68.66  H 8.29  N 3.64  O 19.40计算值：C 68.73  H 8.31  N 3.50f)3，6，9-三氮杂-6-(羧基甲基)-3，9-二-[2-(4-甲氧基苯基)-1-羧基乙基]-2，10-二-(4-甲氧基苄基)-十一烷二酸的二钠盐的铽复合物
将3.9g(3.4mmol)按照实施例e)制备的戊酯溶于15ml四氢呋喃，并且与15ml 2N氢氧化钠反应，55℃下搅拌3小时，用浓缩的盐酸调节pH为1，用旋转蒸发器高度浓缩，并用离子交换层析法(阳离子交换剂(H+-形式)、洗脱液：氨水溶液)提纯剩余物。将洗脱液蒸发并在真空下彻底干燥，由此得出游离的络合剂。
将戊酸加入100ml水中，与0.85g(1.7mmol)碳酸铽水合物反应。70℃下搅拌混悬液15小时并过滤。然后用1N氢氧化钠溶液调节pH为7.1。最后在90℃下添加0.4g活性碳后，搅拌溶液1小时并过滤。冷冻干燥滤液后，产生无色固体物。。收率：3.4g(理论值的93.1％)分析(基于无水的物质)：理论值：C 51.45  H 4.69  N 3.91  O 20.86    Tb 14.80  Na 4.28计算值：C 51.27  H 4.73  N 3.76               Tb 14.68  Na 3.94实施例83，6，9-三氮杂-6，9-二-(羧基甲基)-3-[(4-甲氧基苄基)-羧基甲基]-10-(4-乙氧基苄基)-2-(4-甲氧基苄基)-十一烷二酸的二钠盐的钬复合物a)N-苄基-N-(2-羟基乙基)-甘氨酸-叔丁酯
将15.1g(100mmol)N-苄基乙醇胺溶于50ml四氢呋喃中，并且与15ml水和13.8g(100mmol)碳酸钾溶液反应。滴加20.5g(105mmol)溴乙酸-叔丁酯后65℃下搅拌6小时。冷却后过滤，在真空中浓缩，用二乙醚/己烷/三乙胺硅胶层析剩余物。真空中蒸发和干燥产物分馏液。收率：24.8g(理论值的93.3％)无色油。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 67.90  H 8.74  N 5.28  O 18.09计算值：C 67.87  H 8.88  N 5.19b)N-苄基-N-(2-溴乙基)-甘氨酸-叔丁酯
将20g(75.4mmol)实施例a)中所叙述的化合物和22.9g(87.1mmol)三苯基膦溶于400ml二氯甲烷，在0℃下分批与15.5g(87.1mmol)N-溴琥珀酰亚胺反应，接着在室温下搅拌20小时。将溶液蒸发并且将剩余物用叔丁基甲基乙醚充分搅拌。形成沉淀，将其分离并且用叔丁基甲基乙醚洗涤。蒸发合并的滤液，将剩余物用己烷/二乙醚硅胶层析。蒸发产物馏分得无色油。收率：20.3g(理论值的81.7％)无色油。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 54.89  H 6.76  Br 24.34  N 4.27  O 9.75计算值：C 54.77  H 6.81  Br 24.12  N 4.34c)2，4-二-(4-羟基苄基)-3-氮杂戊二酸-二-叔异丙酯
将9.01g(50.0mmol)4-羟基苯基丙酮酸和9.06g(50.0mmol)酪氨酸溶于60ml甲醇中，并且在60℃下搅拌6小时。接着使之冷却至室温，并且添加0.76g(20mmol)硼氢化钠。搅拌过夜，接着小心使反应混合液与稀释的盐酸反应直至不再有气泡产生。蒸发反应混合液，并且在100℃下用油泵真空干燥几小时。将剩余物加入异丙醇中。导入氯化氢气体直至饱和，室温下搅拌2小时后，85℃下搅拌8小时。接着蒸发，使剩余物分配于醋酸乙酯和碳酸氢钠溶液中，将有机相经硫酸钠干燥、过滤和蒸发。利用己烷/醋酸乙酯硅胶层析剩余物。合并和蒸发含有纯净产物的馏分。收率：16.0g(理论值的74.5％)微黄色油。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 67.11  H 7.28  N 3.26  O 22.35计算值：C 67.04  H 7.33  N 3.16d)N-(3-氮杂-3-苄基-4-叔丁氧基羰基-丁基)-2，4-二-(4-羟基苄基)-3-氮杂戊二酸-二-异丙酯
将10.8g(33.0mmol)按照实施例b)制备的化合物和12.9g(30mmol)实施例c)中所描述的化合物溶于45ml乙腈中。并且与25ml 2n磷酸缓冲液(pH8.0)反应。室温下剧烈搅拌物料22小时，将磷酸缓冲液水相在2和7小时后与新鲜的缓冲液交换。真空中蒸发有机相，将剩余物用己烷/二乙醚/三乙胺硅胶层析。真空中蒸发含产物的馏分。收率：13.9g(理论值的68.3％)无色油。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 69.21  H 7.74  N 4.14  O 18.91计算值：C 69.13  H 7.78  N 4.16e)N-(3-氮杂-3-苄基-4-叔丁氧基羰基-丁基)-2，4-二-(4-甲氧基苄基)-3-氮杂戊二酸-二-异丙酯
将12.5g(18.5mmol)实施例d)中所描述的化合物溶于50ml无水N，N-二甲基甲酰胺中，0℃氩气氛下与1.60g(40.0mmol)氢化钠分散体(60％在植物油中)反应。搅拌物料15分钟，然后添加6.81g(48.0mmol)甲基碘，让反应温度上升至室温并继续搅拌4小时。将物料加进甲苯中并用碳酸氢钠水溶液多次振摇以使反应完全。分离有机相，硫酸镁干燥，过滤和蒸发。用己烷/二乙醚/三乙胺硅胶层析油状剩余物，提纯和蒸发含产物的馏分。收率：11.6g(理论值的89.2％)无色油。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 69.86  H 8.01  N 3.97  O 18.16计算值：C 69.78  H 8.23  N 3.78f)N-(3-氮杂-4-叔丁氧基羰基-丁基)-2，4-二-(4-甲氧基苄基)-3-氮杂戊二酸-二-异丙酯
将11.0g(15.5mmol)按照实施例e)制备的化合物溶于50ml乙醇中，添加1.0g载钯活性碳(10％)后，在氢气氛下室温中将其氢化，直至完成氢吸收。过滤和真空中蒸发滤液，得无色油。  收率：9.35g(理论值的97.5％)分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 66.43  H 8.20  N 4.56  O 20.82计算值：C 66.54  H 8.33  N 4.46g)N-[3-氮杂-4-叔丁氧基羰基-3-(2-羟基乙基)-丁基]-2，4-二-(4-甲氧基苄基)-3-氮杂戊二酸-二-异丙酯
将8.99g(14.6mmol)实施例f)所描述的化合物溶于30ml四氢呋喃中，并且与2ml水和2.02g(14.6mmol)碳酸钾反应。滴加2.2g(17.5mmol)溴乙醇后，在65℃下搅拌6小时。冷却后过滤，真空中浓缩，用二乙醚/己烷/三乙胺硅胶层析剩余物。真空中蒸发和干燥含产物的馏分。收率：7.84g(理论值的81.4％)无色油。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 66.63  H 8.26  N 4.25  O 21.86计算值：C 65.78  H 8.40  N 4.11h)N-[3-氮杂-4-叔丁氧基羰基-3-(2-溴乙基)-丁基]-2，4-二-(4-甲氧基苄基)-3-氮杂戊二酸-二-异丙酯
将7.73g(11.7mmol)实施例g)中所叙述的化合物和3.39g(12.9mmol)三苯基膦溶于50ml二氯甲烷，在0℃下分批与2.30g(12.9mmol)N-溴琥珀酰亚胺反应，接着在室温下搅拌20小时。将溶液蒸发，并且将剩余物用己烷充分搅拌。形成沉淀，将其分离并且用己烷洗涤。蒸发合并的滤液，将剩余物用己烷/二乙醚硅胶层析。蒸发产物分馏物，得无色油。收率：7.07g(理论值的83.5％)无色油。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 59.91  H 7.40  Br 11.07  N 3.88    O 17.74计算值：C 60.04  H 7.52  Br 10.89  N 3.95i)N-苄基-酪氨酸-叔丁酯
在24℃下将16.9g(71.5mmol)酪氨酸-叔丁酯和8.33g(78.6mmol)苯甲醛在50ml甲醇中搅拌3小时，接着与3.37g(53.6mmol)氰基硼氢化钠反应。室温下搅拌24小时后，小心添加半浓缩的盐酸，调节物料的pH为2，用浓缩的碳酸氢钠水溶液中和，然后蒸发掉甲醇后，用醋酸乙酯振摇。将有机相经无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发。剩余物用二乙醚/己烷/三乙胺硅胶层析，合并和蒸发含有产物的馏出物。收率：15.7g(理论值的67％)无色油。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 73.37  H 7.70  N 4.28  O 14.66计算值：C 73.25  H 7.84  N 4.16j)N-苄基-2-(4-羟基苄基)-3-氮杂戊二酸-二-叔丁酯
将15.1g(46.1mmol)N-苄基-酪氨酸-叔丁酯(实施例i)溶于50ml四氢呋喃中，并且与5ml水和9.54g(69mmol)碳酸钾反应。滴加9.89g(51mmol)溴乙酸-叔丁酯后，在65℃下搅拌2天。冷却后过滤，真空中浓缩，用二乙醚/己烷/三乙胺硅胶层析剩余物。真空中蒸发和干燥含产物的馏分。收率：14.9g(理论值的73.3％)无色油。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 74.33  H 8.22  N 3.94  O 13.50计算值：C 74.27  H 8.26  N 3.74k)N-苄基-2-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊二酸-二-叔丁酯
将13.2g(30mmol)N-苄基-2-(4-羟基苄基)-3-氮杂戊二酸-二-叔丁酯(实施例j)溶于50ml无水N，N-二甲基甲酰胺中，0℃氩气氛下与1.31g(33mmol)氢化钠分散体(60％在植物油中)反应。搅拌物料15分钟，然后添加8.05g(51.7mmol)乙基碘，让反应温度上升至室温，并继续搅拌3小时。将物料加进甲苯中并用碳酸氢钠水溶液多次振摇，以使反应完全。将有机相分离，硫酸镁干燥，过滤和蒸发。用己烷/二乙醚/三乙胺硅胶层析油状剩余物，真空中蒸发和干燥含产物的馏分。收率：12.7g(理论值的90.3％)无色油。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 71.61  H 8.37  N 2.98  O 17.03计算值：C 71.72  H 8.43  N 2.871)2-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊二酸-二-叔丁酯
将14.2g(30.2mmol)按照实施例k)制备的化合物溶于75ml乙醇中，添加1.4g载钯活性碳(10％)后，在氢环境下室温中将其氢化，直至完成氢吸收。过滤和真空中蒸发滤液，得无色油。收率：11.3g(理论值的98.6％)分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 66.46  H 8.77  N 3.69  O 21.08计算值：C 66.44  H 8.63  N 3.57m)3，6，9-三氮杂-3，6-二-(叔丁氧基羰基甲基)-2-(4-乙氧基苄基)-9，9-二-[2-(4-甲氧基苯基)-1-((1-甲基乙氧基)-羰基)-乙基]-壬酸-叔丁酯
将6.85g(9.49mmol)按照实施例h)制备的化合物和3.60g(9.49mmol)实施例1)中所描述的化合物溶于15ml乙腈中。并且与7.5ml 2n磷酸缓冲液液(pH8.0)反应。室温下剧烈搅拌物料22小时，这里将磷酸缓冲液水相在2和7小时后与新鲜的缓冲液交换。真空中蒸发有机相，将剩余物用己烷/醋酸乙酯/三乙胺硅胶层析。真空中蒸发含产物的馏分。收率：6.26g(理论值的64.6％)无色油。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 67.10  H 8.40  N 4.12  O 20.38计算值：C 67.21  H 8.54  N 4.17n)3，6，9-三氮杂-6，9-二-(羧基甲基)-3-[(4-甲氧基苄基)-羧基甲基]-10-(4-乙氧基苄基)-2-(4-甲氧基苄基)-十一烷二酸的二钠盐的钬复合物
将6.11g(5.99mmol)按照实施例m)制备的化合物溶于20ml四氢呋喃，并且与24ml 2N氢氧化钠反应，60℃下搅拌2小时，用浓缩的盐酸调节pH为1，用旋转蒸发器高度浓缩，并用离子交换层析法(阳离子交换剂(H+-形式)、洗脱液：氨水溶液)提纯剩余物。将洗脱液蒸发并在真空下彻底干燥，由此得出游离的络合剂。
将戊酸加入250ml水中，与1.13g(2.99mmol)氧化钬反应。100℃下搅拌混悬液16小时并过滤。然后用1N氢氧化钠溶液调节pH为7.3。最后在80℃下添加0.6g活性碳后，搅拌溶液1小时并过滤。冷冻干燥滤液后产生无色固体物。收率：5.55g(理论值的95.3％)分析(基于无水的物质)：理论值：C 48.11  H 4.56  N 4.32  O 21.36    To 16.94  Na 4.72计算值：C 48.12  H 4.64  N 4.21               To 16.76  Na 4.55实施例93，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-2，10-二-(4-乙氧基苄基)-4，8-二-(4-丙氧基苄基)-十一烷二酸的二钠盐的铒复合物a)α-氧代-4-乙氧基苯基醋酸-丙酯
将10.4g(50mmol)α-氧代-4-乙氧基苯基醋酸(Brandyopahyay等，工业化学协会杂志，66(4)，239，1989)和1.0g的对甲苯磺酸-一水合物在100ml甲苯和50ml n-丙醇的混合溶液中在水离析器内回流煮沸，直至再没有水分离析出。接着在真空中蒸发，使剩余物分配于醋酸乙酯和碳酸氢钠溶液中，将有机相经硫酸镁干燥、过滤和蒸发。收率：10.9g(理论值的87.3％)黄色油。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 67.18  H 7.25  O 25.57计算值：C 67.33  H 7.32b)3-氮杂-2-(4-乙氧基苄基)-5-羟基-4-(4-丙氧基苄基)-戊酸-丙酯
将10.1g(40.4mmol)实施例a)所叙化合物和8.44g(40.4mmol)实施例4c)所叙化合物溶于80ml甲醇中，并且在50℃下搅拌2小时。接着在0℃下分批添加0.76g(20.2mmol)硼氢化钠。搅拌过夜，接着小心使反应混合液与稀释的盐酸反应，直至不再有气泡产生。蒸发反应混合液，使剩余物分配于醋酸乙酯和碳酸氢钠溶液中，将有机相经硫酸钠干燥、过滤和蒸发。利用己烷/醋酸乙酯硅胶层析剩余物。合并和蒸发含有纯净产物的馏分。收率：14.1g(理论值的78.7％)微黄色油。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 70.40  H 8.41  N 3.16  O 18.03计算值：C 70.28  H 8.53  N 3.17c)3-氮杂-2-(4-乙氧基苄基)-5羟基-4-(4-丙氧基苄基)-3-(叔丁氧基羰基甲基)-戊酸-丙酯
将13.6g(30.7mmol)实施例b)所叙化合物溶于150ml甲苯中。添加4.24g(30.7mmol)粉末状碳酸钾和6.58g(33.7mmol)溴乙酸-叔丁酯，在70℃内温下搅拌直至完全反应。接着过滤，蒸发，用己烷/醋酸乙酯硅胶层析剩余物。将含有纯净产物的馏分合并和在真空中蒸发。收率：12.4g(理论值的72.6％)黄色油。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 68.91  H 8.49  N 2.51  O 20.08计算值：C 70.06  H 8.55  N 2.24d)3-氮杂-5-溴-2-(4-乙氧基苄基)-4-(4-丙氧基苄基)-3-(叔丁氧基羰基甲基)-戊酸-丙酯
将12.0g(21.5mmol)实施例c)中所叙述的化合物和6.21g(23.7mmol)三苯基膦溶于70ml二氯甲烷，在0℃下分批与4.21g(23.7mmol)N-溴琥珀酰亚胺反应，接着在室温下搅拌20小时。将溶液蒸发并且将剩余物用己烷充分搅拌。形成沉淀，将其分离并且用己烷洗涤。蒸发合并的滤液，将剩余物用己烷/二乙醚硅胶层析。蒸发产物分馏物，得无色油。收率：10.9g(理论值的81.4％)无色油。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 61.93   H 7.47  Br 12.88  N 2.26  O 15.47计算值：C 62.14   H 7.31  Br 12.69  N 2.42e)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(叔丁氧基羰基甲基)-2，10-二-(4-乙氧基苄基)-4，8-二-(4-丙氧基苄基)-十一烷二酸-二-丙酯
将10.5g(16.9mmol)按照实施例d)制备的化合物和1.11g(8.46mmol)对羟苯基甘氨酸溶于30ml乙腈中。并且与15ml 2n磷酸缓冲液(pH8.0)反应。室温下剧烈搅拌物料22小时，这里将水溶性的磷酸缓冲液水相在2和7小时后与新鲜的缓冲液交换。真空中蒸发有机相，将剩余物用己烷/醋酸乙酯/三乙胺硅胶层析。真空中蒸发含产物的馏分。收率：6.83g(理论值的66.7％)无色油。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 69.45  H 8.58  N 3.47  O 18.50计算值：C 69.27  H 8.50  N 3.59f)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-2，10-二-(4-乙氧基苄基)-4，8-二-(4-丙氧基苄基)-十一烷二酸的二钠盐的铒复合物
将6.64g(5.48mmol)按照实施例e)制备的化合物溶于20ml四氢呋喃，并且与24ml 2N氢氧化钠反应，60℃下搅拌2小时，用浓缩的盐酸调节pH为1，用旋转蒸发器高度浓缩，并用离子交换层析法(阳离子交换剂(H+-形式)、洗脱液：氨水溶液)提纯剩余物。将洗脱液蒸发，并在真空下彻底干燥，由此得出游离的络合剂。
将戊酸加入250ml水中，与1.04g(2.74mmol)氧化铒反应。100℃下搅拌混悬液16小时并过滤。然后用1N氢氧化钠溶液调节pH为7.3。最后在80℃下添加0.6g活性碳后，搅拌溶液1小时并过滤。冷冻干燥滤液后，产生无色固体物。收率：5.78g(理论值的90.3％)分析(基于无水的物质)：理论值：C 53.55  H 5.36  N 3.60  O 19.20    Er 14.34  Na 3.94计算值：C 53.63  H 5.42  N 3.51               Er 14.21  Na 3.77实施例10给鼠一次静脉内注射后急性毒性(LD50)试验
以2ml/分钟的速度和不同的剂量给坐在单独隔离笼内的鼠(来源：NMRI(SPF)，养育员：先灵(Schering)，平均重量：20g，相同性比例)尾静脉内注射待检测的造影剂。计数至指定的时刻所死亡的动物数目(3小时、24小时、3天、7天)。
按照实施例4e镒复合物的LD50为15mmol/kg体重。实施例113，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-5-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸的镥复合物a)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(叔丁氧基羰基甲基)-5-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸-二-叔丁酯
将16.7g(21.4mmol)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(叔丁氧基羰基甲基)-5-(4-羟基苄基)-十一烷二酸-二-叔丁酯(DOS 3710730)溶于50ml无水N，N-二甲基甲酰胺中，0℃氩气氛下与0.94g(23.5mmol)氢化钠分散体(60％在植物油中)反应。搅拌物料15分钟，然后添加3.74g(24.0mmol)乙基碘，让反应温度上升至室温并继续搅拌4小时。将物料加进甲苯，用碳酸氢钠水溶液多次振摇，以使反应完全。分离有机相，硫酸镁干燥，过滤和蒸发。用己烷/二乙醚/三乙胺硅胶层析油状剩余物，合并和蒸发含产物的馏分。收率：16.4g(理论值的94.8％)无色油。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 63.92  H 9.11  N 5.20  O 21.78计算值：C 63.77  H 9.28  N 5.13b)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-5-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸的镥复合物
将16.1g(20mmol)按照实施例a)制备的化合物溶于50ml四氢呋喃，并且与60ml 2N氢氧化钠反应，60℃下搅拌2小时，用浓缩的盐酸调节pH为1，用旋转蒸发器高度浓缩，并用离子交换层析法(阳离子交换剂(H+-形式)、洗脱液：氨水溶液)提纯剩余物。将洗脱液蒸发，并在真空下彻底干燥，由此得出游离的络合剂。
将戊酸加入250ml水中，与3.98g(10mmol)氧化镥反应。100℃下搅拌混悬液36小时并过滤。然后用1N氢氧化钠溶液调节pH为7.3。最后在80℃下添加1.6g活性碳后，搅拌溶液1小时并过滤。冷冻干燥滤液后，产生无色固体物。收率：14.1g(理论值的94.8％)分析(基于无水的物质)：理论值：C 37.16  H 3.80  N 5.65  O 23.67    Lu 23.53  Na 6.18计算值：C 37.03  H 3.94  N 5.51               Lu 23.38  Na 5.90实施例123，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(2-乙氧基苄基)-十一烷二酸的镒复合物a)N-苄氧基羰基-3-[2-羟基苯基]-丙氨酸-甲酯
将9.5g(52.4mmol)o-酪氨酸(2-羟基苯基丙氨酸，Heraeus)混悬于48ml甲醇中，冰浴中冷却，以滴加方式与7.6ml(105mmol)亚硫酰氯反应。1小时后在回流温度下加热物料并搅拌3小时。接着在室温下搅拌过夜。蒸发成干品，将剩余物加进甲醇中，蒸发并再重复该过程2遍。加进50ml水，用1.5摩尔的碳酸氢钠溶液调节pH为8.5，在pH监控下添加22.1ml(63mmol)氯甲酸苄酯。室温下搅拌4小时，分离有机相，用水洗涤和硫酸钠干燥。蒸发后硅胶(甲基氯化物/醋酸乙酯)层析剩余物。收率：13.5g(理论值的78.2％)无色油，它逐渐完全结晶分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 65.64  H 5.82  N 4.25    O 24.29计算值：C 65.57  H 5.68  N 4.30b)N-苄氧基羰基-3-[2-乙氧基苯基]-丙氨酸-甲酯
将10.2g(31mmol)实施例a)的邻苯酚在40℃下溶于6ml N，N-二甲基甲酰胺中，与9.2g(66.5mmol)碳酸钾和0.3ml水反应。接着滴加5.7ml(43.4mmol)硫酸二乙酯并搅拌3.5小时。添加6.6ml氨并且让物料静置1小时。然后用少许水反应并用叔丁基甲基醚萃取。分离有机相，用稀释硫酸和水洗涤。硫酸钠干燥，过滤后蒸发，并且硅胶层析剩余物。收率：8.2g(理论值的74％)无色油。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 67.21  H 6.49  N 3.92    O 22.38计算值：C 67.09  H 6.53  N 3.77c)N-苄氧基羰基-2-[2-乙氧基苄基]-2-氨基乙醇
将7.9g(22mmol)N-苄氧基羰基-3-[2-乙氧基苯基]-丙氨酸-甲酯(实施例b)溶于63ml叔丁基甲酯，并且与1.1g(30.1mmol)硼氢化钠反应。5℃下添加15ml甲醇，并且在恒温下搅拌5小时。接着将1.5ml乙酸溶于5ml四氢呋喃中，与9ml水反应，并且在室温下搅拌10分钟。分离有机相，用水洗涤，硫酸钠干燥。吸去干燥剂，蒸发滤液，硅胶层析提纯剩余物。收率：7.25g(理论值的100％)无色油，它迅速完全结晶分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 69.28  H 7.04  N 4.25    O 19.43计算值：C 69.32  H 7.00  N 4.18d)N-苄氧基羰基-2-[2-乙氧基苄基]-1，4，7-三氮杂庚烷·二盐酸盐
将7.2g(22mmol)实施例c)的醇溶于18ml四氢呋喃中，在室温下与4.9ml(35mmol)三乙胺反应。添加2.54ml(32.6mmol)甲磺酰氯，使之溶于2ml四氢呋喃中，20℃下搅拌6小时。接着在30℃至45℃之间的温度下滴进22.2ml(330mmol)乙二胺。加热至50℃，搅拌物料4小时。然后蒸发反应混合液，将剩余物加进醋酸乙酯，并且用水洗涤。将有机相用冰浴冷却和与浓缩盐酸反应。将形成的沉渣吸去，用冷异丙醇洗涤和50℃下干燥。收率：7.5g(理论值的76.7％)无色固体物。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 56.76  H 7.03  Cl 15.95  N 9.45  O 10.80计算值：C 56.62  H 7.11  Cl 15.80  N 9.36e)2-[2-乙氧基苄基]-1，4，7-三氮杂庚烷·二盐酸盐
将7.2g(16.2mmol)由实施例d)所得Z-被保护的胺混悬于72ml甲醇中，与1.08g载钯活性碳(10％)和0.5ml水反应，并且在常压和室温下氢化。完成氢吸收后，将催化剂过滤并将滤液蒸发。收率：4.9g(理论值的97.5％)无色固体物。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 50.33  H 8.12  Cl 22.85  N 13.54  O 5.16计算值：C 50.17  H 8.34   Cl 23.11  N 13.40f)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(叔丁氧基羰基甲基)-4-(2-乙氧基苄基)-十一烷二酸-二-叔丁酯
将11.2g(81.5mmol)碳酸钾溶于11ml水中并在35℃下与4.8g(15.5mmol)三胺(实施例e)反应。滴加12.5ml(85.3mmol)溴乙酸-叔丁酯，并且在65℃下搅拌物料7小时。室温下搅拌18小时后，将反应混合物与水反应，并且用醋酸乙酯振摇。将有机相经硫酸钠干燥、蒸发，硅胶(二氯甲烷/甲醇)层析剩余物。蒸发含产物的馏分后得戊酯，为淡黄色油。收率：11.9g(理论值的95％)分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 63.92  H 9.11  N 5.20    O 21.78计算值：C 64.05  H 9.23  N 5.07g)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(2-乙氧基苄基)-十一烷二酸
将11.75g(14.5mmol)来自实施例f)的戊酯溶于86ml甲醇中，并且与4.65ml(116.3mmol)氢氧化钠溶液在7.1ml水中反应。65℃下搅拌4小时，接着蒸发去掉甲醇，添加水并再次蒸发。吸收入水中并且用酸性离子交换剂调节pH为1.8。滤去交换剂后，将该水溶液进一步浓缩，并且将戊酸经制备HPLC(水/甲醇/pH2.5)提纯。蒸发含产物的馏分，再次吸收入水中并冷冻干燥。收率：4.9g(理论值的64％)分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 52.37  H 6.31  N 7.97    O 33.36计算值：C 52.19  H 6.46  N 7.88h)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(2-乙氧基苄基)-十一烷二酸的二钠盐的镒复合物
60℃下将3.72g(7.05mmol)实施例g)的戊酸溶于19ml水中，并且分批与1.85g(3.53mmol)碳酸镒反应。复合反应结束后过滤，调节pH为7.0，100℃下与0.2g活性碳搅拌10分钟，重新过滤并将滤液冻干。收率：4.6g(理论值的88％)无色冻干品。分析(基于无水的物质)：理论值：C 37.26  H 3.81  N 5.67  O 23.74    Yb 23.34  Na 6.20计算值：C 37.13  H 4.02  N 5.55               Yb 23.18  Na 5.87实施例13a)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸的二甲基葡胺盐的镒复合物
将2.9g(5.5mmol)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸(EP 0405704，实施例8b)混悬于20ml水中，并在60℃下与1.45g(2.75mmol)碳酸镒复合。反应结束后，将物料与甲基葡糖氨中和。过滤、通过冷冻干燥滤液，得金属复合物。收率：5.7g(理论值的95.3％)无色冻干品。分析(基于无水的物质)：理论值：C 40.85  H 5.93  N 6.44  O 30.88    Yb 15.90计算值：C 40.67  H 6.08  N 6.17               Yb 15.62b)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸的二-(2-氨基-1，3，4-丁三醇)-盐的镒复合物
如果将复合物酸与2-氨基-1，3，4-丁三醇中和，则以实施例a)相同的方法得标题化合物。c)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸的二钠盐的锶复合物
如果将配位体(EP 0405704，实施例8b)与碳酸锶反应，并用氢氧化钠溶液中和，则以实施例a)相同的方法得标题化合物。d)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸的二钠盐的镒复合物
将2.1g(4mmol)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸(EP 0405704，实施例8b)混悬于15ml水中，并在60℃下与1.05g(2mmol)碳酸镒复合。复合反应结束后，以1N氢氧化钠溶液中和物料。过滤复合溶液并冷冻干燥滤液，得标题化合物。收率：3.0g(理论值的100％)无色冻干品。分析(基于无水的物质)：理论值：C 37.26  H 3.81  N 5.67  O 23.74  Yb 23.34  Na 6.20计算值：C 37.14  H 4.11  N 5.50             Yb 23.22  Na 5.94e)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸的二钠盐的镥合物
将3.0g(5.7mmol)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸(EP 0405704，实施例8b)混悬于15ml水中，并在95℃下与1.07g(2.7mmol)氧化镥复合。复合反应结束后，以1N氢氧化钠溶液中和。过滤溶液并冷冻干燥滤液，得标题化合物。收率：3.9g(理论值的92％)无色冻干品。分析(基于无水的物质)：理论值：C 37.16  H 3.80  N 5.65  O 23.67    Lu 23.53  Na 6.18计算值：C 37.02  H 4.01  N 5.53               Lu 23.26  Na 5.87
以相同的方法，可以得到相应的铋复合物(由碳酸氧鉍)、铪复合物(由氢氧化铪)、铅复合物(由碳酸铅)、镧复合物(由碳酸镧)、镝复合物(由氧化镝)、铒复合物(由碳酸铒)、铽复合物(由碳酸铽)、钬复合物(由碳酸钬)、镨复合物(由碳酸镨)。实施例143，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(2-丁氧基苄基)-十一烷二酸的二钠盐的钆合物a)N-苄氧基羰基-3-[2-丁氧基苯基]-丙氨酸-甲酯
将实施例2a)的邻苯酚5.0g(15.2mmol)在40℃下溶于4ml的N，N-二甲基甲酰胺，与4.5g(31.1mmol)碳酸钾和0.2ml水反应。接着滴加2.1g(15.5mmol)的正丁基溴并搅拌5小时。添加3.2ml氨并静置物料1小时。然后与少许水反应，并用叔丁基甲酯萃取。分离有机相、用稀释硫酸和水洗涤。用硫酸钠干燥、过滤后蒸发并硅胶层析剩余物。收率：4.7g(理论值的80.2％)无色油。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 68.55  H 7.06  N 3.63  O 20.75计算值：C 68.42  H 7.18  N 3.59b)N-苄氧基羰基-2-[2-丁氧基苯基]-2-氨基乙醇
将(实施例a)的N-苄氧基羰基-3-[2-丁氧基苯基]-丙氨酸甲酯3.9g(11mmol)溶于30ml叔丁基甲酯，并与0.55g(15mmol)硼氢化钠反应。3℃下添加8ml甲醇并在恒温下搅拌5小时。接着将0.8ml醋酸溶于3ml四氢呋喃后加入，与5ml水反应并在室温下搅拌10分钟。分离有机相、用水洗涤、用硫酸钠干燥。吸取干燥剂、蒸发滤液并硅胶层析以提纯剩余物。收率：3.4g(理论值的86.5％)无色油。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 70.56  H 7.61  N 3.92  O 17.90计算值：C 70.43  H 7.60  N 4.07c)N-苄氧基羰基-2-[2-丁氧基苄基]-1，4，7-三氮杂庚烷·二盐酸盐
将实施例b)的乙醇3.1g(8.8mmol)溶于8ml的四氢呋喃，并在室温下与2.0ml(14mmol)三乙胺反应。添加溶于1ml四氢呋喃的1.02ml(13mmol)甲磺酰氯，并在20℃下搅拌5小时。接着在35℃至45℃之间的温度下滴加8.9ml(132mmol)的乙二胺。加热至50℃并搅拌物料3小时。然后蒸发反应混合物、将剩余物加入醋酸乙酯并用水洗涤。将有机相在冰浴中冷却并与浓盐酸反应。吸取所形成的沉淀，用冷异丙醇洗涤并在50℃下干燥。收率：3.8g(理论值的91.4％)黄色固体物。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 58.47  H 7.47  Cl 15.01  N 8.89  O 10.16计算值：C 58.28  H 7.24  Cl 14.93  N 8.73d)2-[2-丁氧基苯基]-1，4，7-三氮杂庚烷·二盐酸盐
将实施例c)的Z-被保护的胺3.6g(8.1mmol)混悬于35ml甲醇中，与0.4g载钯活性碳(10％)和0.3ml水反应，并在常压和室温下氢化。氢化结束后，滤出催化剂并蒸发滤液。收率：2.4g(理论值的87.6％)黄色固体物。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 53.25  H 8.64  Cl 20.96  N 12.42 O 4.73计算值：C 53.08  H 8.72  Cl 2l.23  N 12.29e)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(叔丁氧基羰基甲基)-4-(2-丁氧基苄基)-十一烷二酸-二-叔丁酯
将5.3g(38.8mmol)碳酸钾溶于5ml水中，并在35℃下与2.3g(7.4mmol)三胺-二盐酸盐(实施例d)反应。滴加5.9ml(40.6mmol)溴乙酸-叔丁酯、在60℃下搅拌物料8小时。室温下搅拌15小时后，将反应混合物与水反应并用醋酸乙酯振摇。有机相经硫酸钠干燥、蒸发、硅胶(醋酸乙酯/丙酮)层析剩余物。蒸发含有产物的馏分后得戊酯，为无色油。收率：5.3g(理论值的85.7％)分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 64.64  H 9.28  N 5.03  O 21.05计算值：C 64.77  H 9.34  N 4.88
f)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(2-丁氧基苄基)-十一烷二酸
将实施例e)的戊酯5.11g(6.3mmol)溶于40ml甲醇，与3.1ml水中的2.02g(50.6mmol)氢氧化钠反应。在55℃下搅拌3小时、接着蒸发掉甲醇，加入水并再次蒸发。吸收至水中并用酸性离子交换剂调节pH为1.9。滤出交换剂后，进一步浓缩水溶液并用制备HPLC(水/甲醇/pH2.8)提纯戊酸。蒸发含有产物的馏分、再次加入水中并冷冻干燥。收率：2.9g(理论值的82.8％)无色冻干品。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 54.05  H 6.71  N 7.56  O 31.68计算值：C 53.91  H 6.76  N 7.39g)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(2-丁氧基苄基)-十一烷二酸的二钠盐的钆合物
在85℃下将2.48g(4.7mmol)实施例f)的戊酸混悬于20ml的水，并分批与0.85g(2.35mmol)氧化钆反应。复合反应结束后，过滤，调节pH为7.2，与0.2g活性碳在90℃搅拌10分钟，重新过滤、冻干滤液。收率：3.5g(理论值的98.8％)无色冻干品。分析(基于无水的物质)：理论值：C 39.84  H 4.28  N 5.58  O 23.35    Gd 20.86  Na 6.10计算值：C 39.73  H 4.39  N 5.47               Gd 20.71  Na 5.94实施例153，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)-乙氧基]-苄基}-十一烷二酸的二钠盐的镒复合物a)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(叔丁氧基羰基甲基)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)-乙氧基]-苄基}-十一烷二酸-二-叔丁酯
将16.7g(21.4mmol)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(叔丁氧基羰基甲基)-5-(4-氢氧苄基)-十一烷二酸-二-叔丁酯(DOS 3710730)溶于50ml无水N，N-二甲基甲酰胺，0℃时氩气氛下与0.94g(23.5mmol)氢化钠分散体(60％在植物油中)反应。搅拌物料15分钟，然后添加4.73g(24.0mmol)2-(2-乙氧基乙氧基)-乙基溴，使反应温度提高到室温并继续搅拌4小时。将物料加入甲苯中，并多次用碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机相、硫酸镁干燥、过滤、蒸发。将油性的剩余物用含己烷/二乙醚/三乙胺胶硅层析，提纯含有产物的馏分并蒸发。收率：17.7g(理论值的92.4％)无色油。分析(基于不含溶剂的物质)：理论值：C 62.99   H 9.11  N 4.69  O 23.21计算值：C 63.07   H 9.27  N 4.75b)3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)-乙氧基]-苄基}-十一烷二酸的二钠盐的镒复合物
将13.4g(15.0mmol)按照a)制备的化合物溶于35ml四氢呋喃并与45ml2N氢氧化钠溶液反应、在60℃下搅拌2小时、用浓盐酸调节pH为1、用旋转蒸发器高度浓缩，并用离子交换层析法(阳离子交换剂(H+-形式)、洗脱液：氨水溶液)提纯剩余物。将洗脱液蒸发并在真空下彻底干燥，由此得出游离的络合剂。
将戊酸加入150ml水中与3.94g(7.5mmol)碳酸镒反应。60℃下搅拌混悬液3小时并过滤。然后用1N氢氧化钠溶液调节pH为7.3。最后在80℃下添加1.0g活性碳后搅拌溶液1小时并过滤。冷冻干燥滤液后得无色固体物。收率：11.4g(理论值的91.6％)分析(基于无水的物质)：理论值：C 39.09   H 4.37  N 5.07  O 25.07    Yb 20.86  Na 5.54计算值：C 38.84   H 4.45  N 5.02               Yb 20.69  Na 5.30实施例16
在5例肝转移瘤病人上以0.35mmol/kg的剂量注射0.25mol的3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-丁氧基苄基)-十一烷二酸的二钠盐的钆III-复合物溶液(Gd-EOB-DTPA，在EP 0405704的实施例8c中已说明)后10至60分钟，正常肝实质的霍斯费尔得单位(HU)密度值增高。该剂量约相当于16g复合物/70kg病人。表3
        注射后10分钟  注射后60分钟
             HU          HU
病例1        19          26
病例2        12          25
病例3        10          17
病例4        18          32
病例5        15          32
与按照Muetzel等1982年所研制的、专门用于肝脏诊断的六碘SHL 433(式XI)相比较，
Figure A9519652900891
当剂量为360mg碘/kg(约25g碘/70kg病人)时，增强为＜10HU(猴、狗、鼠：＞40HU)。当最大可耐受量约7g碘/70kg病人时，在人类身上至多90％通过胆汁排泄的Iotroxinat(六碘代的，2个羧基)在肝内的增强只有15HU(Huebner，K.H.：静脉内团注肝造影剂后肝、脾和肾的CT密度测量，放射学进展，129，289-297(1978))。
因此比较而言：用约3.5g复合物形式的钆(只含有1个钆离子/分子)与用SHL 433(式XI)的25g碘或Iotroxinat的7g碘相比，前者可在人肝内获得高许多倍的放射线吸收，尽管这二种造影剂均为六碘化的化合物。实施例17制备出以下溶液：
0.1mol 3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-丁基苄基)-十一烷二酸的钬(III)-复合物·二麦格鲁明盐；
0.005mol 3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-丁基苄基)-十一烷二酸的钙(II)-复合物·三麦格鲁明盐；于1升5％甘露糖溶液中，pH7.0。
将该溶液以0.3mmol/kg体重的剂量30分钟内注入。注药前、注药结束时和注药完成后30分钟进行常规CT扫描。实施例18
将3，6，9-三氮杂-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-乙氧基苄基)-十一烷二酸二钠盐与各种吸收放射线的金属离子复合，然后在各种浓度下用水模测量各试剂的密度值，因为该测量相应于人类腹腔内的密度值。测量是用普通的CT机在常规的电压137kV和110mA下进行的。表4
                 结果以霍斯费尔得单位值表示(HU±SD)
元素 浓度(mmol/L)     HU   ±   SD
H2O  -     14      23
Gd  50500     218     231680    33
Tb  50500     228     251760    45
Dy  50500     226     231840    42
Ho  50500     221     291890    40
Er  50500     254     241955    57
Yb  50500     252     181980    42
J  50500     110     25914     27
与碘相比较，稀土金属具有令人惊异的高效应，它也许可以归因于腹部CT中所形成的特殊测量条件。在镧系元素的范围内，铒、镒和钬优于迄今为止常被研究的元素钆和镝。实施例19试验过程
对15例明确有肝转移瘤的病人静脉内注入0.2、0.35和0.5mmol/kg的Gd-EOB-DTPA(见实施例16)后10分钟、60分钟和(N＝5)120分钟，进行肝脏CT检查。
将Gd-EOB-DTPA(0.25mmol/L)静脉点滴注入臂静脉内。0.2和0.35mmol/kg剂量的注射时间为20分钟，最高剂量0.5mmol/kg为30分钟。
病人经组织学证实有原发肿瘤(N＝9例有结肠直肠癌、N＝2例有肠癌、N＝1例有胃癌、N＝1例有平滑肌肉瘤、N＝1例有卵巢囊腺癌)，并且转移瘤(N≤5例)在Gd-EOB-DTPA研究前一个月以内，已经过造影剂增强CT证实。病人的排除标准为：●年龄小于18岁，●有注射造影剂后出现严重副作用或过敏性副作用的病史，●事先已用过Gd-EOB-DTPA，●在该研究前24小时内用过造影剂，●有移植器官，●绝经期前妇女，●该研究以前或以后24小时进行手术或肝穿刺活检，●病人的化验数据明显偏差于正常。在静脉内注射Gd-EOB-DTPA前和注射后10分钟、60分钟、(N＝5)120分钟，用西门子公司-螺旋-CT机进行CT检查。于呼吸停顿时20-30秒钟内测量整个肝脏。床间距为8mm/秒、层厚为8mm。由二位无关的观察者对照造影前、后的图象从质量上(极好、好、中等、略微、无改观)和数量上(测量CT值)进行评估。
对Gd-EOB-DTPA的耐受性通过检查一般情况、记录生命指数和化验分析血尿指数而测得。结果
静脉注入Gd-EOB-DTPA后，发现正常肝脏CT值的增高与剂量有关。图1表示经组织学证实原发肿瘤的病人在开始注射0.2(o)、0.35(◆)和0.5(Λ)mmol/kg Gd-EOB-DTPA后肝内CT值的时间曲线。肝转移瘤的CT值以符号*表示。
肝转移瘤的CT值未发生改变。此外还得以显示胆囊和胆管。
肝转移瘤的显示在各组剂量的Gd-EOB-DTPA注射后都得以改善，在二个高的剂量组中均为极好。用最高剂量后又增加发现了平均2个事先未发现的转移瘤。所发现的最小转移瘤的平均大小也相应地由20.3mm减小至16.6mm。一例已知肝右叶转移瘤的病人注射Gd-EOB-DTPA后，在肝左叶又发现一个事先未被发现的直径7mm的病灶。
Gd-EOB-DTPA的一般耐受性良好。仅仅观察到4个较轻的、或中等的副作用。2例病人诉有注射部位的烧灼感或持续几秒钟或几分钟后消退。其它的副作用有噁心、上腹部压痛。化验值分析无明显异常。3例病人发现有天冬氨酸氨基转氨酶和丙氨酸氨转氨酶的轻度升高、但这也许是肝转移瘤所致。
总之，由实施例19证明：Gd-EOB-DTPA是一种耐受性良好的、有效的肝胆CT造影剂。

Claims (27)

1.金属复合物制备放射造影剂的应用，用于肝胆造影剂增强CT检查，该金属复合物由一种原子序数为39-42、44-51或56-83的金属以及一种复合物络合剂所组成。
2.按照权利要求1的金属复合物的应用，此金属复合物的稳定性常数至少为1014，且最大分子量为1500道尔顿。
3.按照权利要求1的金属复合物的应用，其特征为：金属复合物符合通式I
Figure A9519652900021
其中，
X    相互独立地为一个氢原子或一种其原子序数为权利要求1中所列
     举的元素的一个金属离子当量
k    为数字0、1或2
R1  相互独立地为一个氢原子或式Ia的一个基团
其中m，p为数字0或1R2 相互独立地一个氢原子或一个支化的或者未支化的、饱和的或者
不饱和的C1-C6-基团L1，L2，L3  分别为一个直接的键、一个氧原子、一个硫原子、一个-N(H)-
           或-N(R2)-基团、或者一个C1-C10-亚烷基链，后者可以被一个
           氧原子或一个硫原子、一个-N(H)-或一个-N(R2)-基所间隔，在此，如果m和/或p同为0，则不允许二个或更多个杂原子直接相互结合；并且在此，游离的、不参与复合的羧基也可以是生理耐受的阳离子的盐类或下式的酰胺，
Figure A9519652900031
其中
R1 具有以上说明的含义并且R1表征的基团中至少一个基团具有式Ia
    的一个基团的含义。
4.按照权利要求1的金属复合物的应用，其特征为：金属复合物符合通式II
Figure A9519652900032
其中，X    相互独立地为一个氢原子、或其原子序数为权利要求1中所列举
 的元素的一个金属离子当量，n    为数字0、1或2R1    相互独立地为一个氢原子或一个式Ia的基团其中m，p为数字0或1R2 相互独立地为一个氢原子、或一个支化的或未支化的、饱和或不
饱和的C1-C6-基团L1，L2，L3分别为一个直接的键、一个氧原子、一个硫原子、一个-N(H)-
         或-N(R2)-基或者一个C1-C10-亚烷基链，它必要时可以被一个氧
         原子或一个硫原子、一个-N(H)-或-N(R2)-基所间隔，在此，如果m和/或p同为0，则不允许二个或更多个杂原子直接相互结合；在此，式II中的六元的碳环也可以是芳香环；在此，游离的、不参与复合的羧基也可以是生理耐受的阳离子的盐类或下式的酰胺，
Figure A9519652900042
其中
R1 具有以上说明的含义，并且R1表征的基团中至少一个基团具有式
Ia的一个基团的含义。
5.按照权利要求1的金属复合物的应用，其特征为：金属复合物符合通式III其中，X    相互独立地为一个氢原子、或其原子序数为权利要求1中所列举
 的元素的一个金属离子当量，n    为数字0、1或2R1   相互独立地为一个氢原子或一个式Ia的基团
Figure A9519652900052
其中m，p为数字0或1R2  相互独立地为一个氢原子、或一个支化的或未支化的、饱和或不
饱和的C1-C6-基团L1，L2，L3分别为一个直接的键、一个氧原子、一个硫原子、一个-N(H)-
         或-N(R2)-基或者一个C1-C10-亚烷基链，它必要时可以被一个氧
         原子或一个硫原子、一个-N(H)-或-N(R2)-基所间隔，在此，如果m和/或p同为0，则不允许二个或更多个杂原子直接相互结合；在此，式III中的六元的碳环也可以是芳香环；在此，游离的、不参与复合的羧基也可以是生理耐受的阳离子的盐类或下式的酰胺，
Figure A9519652900053
其中
R1   具有以上说明的含义，并且R1表征的基团中至少一个基团具有式
      Ia的一个基团的含义。
6.按照权利要求l的金属复合物的应用，其特征为：金属复合物符合通式IV其中，X    相互独立地为一个氢原子、或其原子序数为权利要求1中所列举
 的元素的一个金属离子当量，n    为数字0、1或2R1  相互独立地为一个氢原子或一个式Ia的基团
Figure A9519652900062
其中m，p为数字0或1R2  相互独立地为一个氢原子、或一个支化的或未支化的、饱和或不
 饱和的C1-C6-基团L1，L2，L3分别为一个直接的键、一个氧原子、一个硫原子、一个-N(H)-
         或-N(R2)-基或者一个C1-C10-亚烷基链，它必要时可以被一个氧
      原子或一个硫原子、一个-N(H)-或-N(R2)-基所间隔，在此，如果m和/或p同为0，则不允许二个或更多个杂原子直接相互结合；在此，式IV中的六元的碳环也可以是芳香环；在此，游离的、不参与复合的羧基也可以是生理耐受的阳离子的盐类或下式的酰胺，
Figure A9519652900071
其中
R1  具有以上说明的含义，并且R1表征的基团中至少一个基团具有式
     Ia的一个基团的含义。
7.按照权利要求1的金属复合物的应用，其特征为：金属复合物符合通式V
Figure A9519652900072
其中，X    相互独立地为一个氢原子、或其原子序数为权利要求1中所列举的元素的一个金属离子当量，n    为数字0、1或2R1   相互独立地为一个氢原子或一个式Ia的基团其中m，p为数字0或1R2  相互独立地为一个氢原子、或一个支化的或未支化的、饱和或不饱和的C1-C6-基团L1，L2，L3分别为一个直接的键、一个氧原子、一个硫原子、一个-N(H)-
      或-N(R2)-基或者一个C1-C10-亚烷基链，它必要时可以被一个氧
      原子或一个硫原子、一个-N(H)-或-N(R2)-基所间隔，在此，如果m和/或p同为0，则不允许二个或更多个杂原子直接相互结合；在此，式V中的六元的碳环也可以是芳香环；在此，游离的、不参与复合的羧基也可以是生理耐受的阳离子的盐类或下式的酰胺，
其中
R1  具有以上说明的含义，并且R1表征的基团中至少一个基团具有式
    Ia的一个基团的含义。
8.按照权利要求1的金属复合物的应用，其特征为：金属复合物符合通式VI
Figure A9519652900082
其中，X    相互独立地为一个氢原子、或其原子序数为权利要求1中所列举的元素的一个金属离子当量，n    为数字0、1或2R1   相互独立地为一个氢原子或一个式Ia的基团其中m，p为数字0或1R2  相互独立地为一个氢原子、或一个支化的或未支化的、饱和或不
 饱和的C1-C6-基团L1，L2，L3分别为一个直接的键、一个氧原子、一个硫原子、一个-N(H)-
         或-N(R2)-基或者一个C1-C10-亚烷基链，它必要时可以被一个氧
         原子或一个硫原子、一个-N(H)-或-N(R2)-基所间隔，在此，如果m和/或p同为0，则不允许二个或更多个杂原子直接相互结合；在此，式III中的六元的碳环也可以是芳香环；在此，游离的、不参与复合的羧基也可以是生理耐受的阳离子的盐类或式的酰胺，
Figure A9519652900092
其中
R1    具有以上说明的含义，并且R1表征的基团中至少一个基团具有式
       Ia的一个基团的含义。
9.按照权利要求1的金属复合物的应用，其特征为：金属复合物符合通式
Figure A9519652900101
其中，X    相互独立地为一个氢原子、或其原子序数为权利要求1中所列举
 的元素的一个金属离子当量，n    为数字0、1或2R1   相互独立地为一个氢原子或一个式Ia的基团其中m，p为数字0或1R2  相互独立地为一个氢原子、或一个支化的或未支化的、饱和或不饱和的C1-C6-基团L1，L2，L3分别为一个直接的键、一个氧原子、一个硫原子、一个-N(H)-
      或-N(R2)-基或者一个C1-C10-亚烷基链，它必要时可以被一个氧
      原子或一个硫原子、一个-N(H)-或-N(R2)-基所间隔，在此，如果m和/或p同为0，则不允许二个或更多个杂原子直接相互结合；在此，式III中的六元的碳环也可以是芳香环；在此，游离的、不参与复合的羧基也可以是生理耐受的阳离子的盐类或下式的酰胺，
Figure A9519652900111
其中
R1   具有以上说明的含义，
Ar    相互独立地为一个饱和的或不饱和的、必要时也可以是双环的、
      C1-C10-环，它必要时可以被一至二个氧原子、硫原子、和/或氮
      原子所间隔；它必要时也可以被一至三个苯基、吡啶基、HO-、
      HS-、HOOC-、R1OOC-、R1O-、R1NHOC-、RICONH-、R1-和/或H2N-
      所取代；它必要时还可以含有一至三个羰基、硫代羰基和/或亚
      氨基，
并且R1表征的基团中至少一个基团具有式Ia的一个基团的含义。
10.按照权利要求1的金属复合物的应用，其特征为：金属复合物符合通式VIII其中，X    相互独立地为一个氢原子、或其原子序数为权利要求1中所列举
 的元素的一个金属离子当量，n    为数字0、1或2R1  相互独立地为一个氢原子或一个式Ia的基团
Figure A9519652900121
其中m，p为数字0或1R2  相互独立地为一个氢原子、或一个支化的或未支化的、饱和或不
 饱和的C1-C6-基团L1，L2，L3分别为一个直接的键、一个氧原子、一个硫原子、一个-N(H)-
    或-N(R2)-基或者一个C1-C10-亚烷基链，它必要时可以被一个氧
    原子或一个硫原子、一个-N(H)-或-N(R2)-基所间隔，在此，如果m和/或p同为0，则不允许二个或更多个杂原子直接相互结合；在此，游离的、不参与复合的羧基也可以是生理耐受的阳离子的盐类或下式的酰胺，
Figure A9519652900122
其中
R1    具有以上说明的含义
Ar    相互独立地为一个饱和的或不饱和的、必要时也可以是双环的
      C1-C10-环，它必要时可以被一至二个氧原子、硫原子、和/或氮
      原子所间隔；它必要时也可以被一至三个苯基、吡啶基、HO-、
      HS-、HOOC-、R1OOC-、R1O-、R1NHOC-、RIcONH-、R1-和/或H2N-
      所取代；它必要时还可以含有一至三个羰基、硫代羰基和/或亚
      氨基，
并且R1表征的基团中至少一个基团具有式Ia的一个基团的含义。
11.按照权利要求1的金属复合物的应用，其特征为：金属复合物符合通式IX
Figure A9519652900131
其中，
X   相互独立地为一个氢原子、或其原子序数为权利要求1中所列举
    的元素的一个金属离子当量，
R3  为一个甲基、乙基、正丙基、正丁基、或者一个苄基。
12.按照权利要求1的金属复合物的应用，其特征为：金属复合物符合通式X
其中，
X    相互独立地为一个氢原子、或其原子序数为权利要求1中所列举
     的元素的一个金属离子当量，
R3   为一个甲基、乙基、正丙基、正丁基或者一个苄基。
13.按照权利要求1的金属复合物的应用，其特征为：金属复合物符合通式XI
Figure A9519652900141
X    相互独立地为一个氢原子、或其原子序数为44-51或56-83的元
     素的一个金属离子当量，
R1基团之一为式-HC2-C6H4-(0)r-R2的一个基团，其中芳香环可在邻-、
      间-或对位被取代，而另一R1基团为氢原子，
R2    为一个烃基，它由1-6个碳原子和0-2个氧原子组成、一个苯基
      、或者一个苄基或者氢原子
r     为数字0或1，
其中羧基也可以为酰胺形式，
还包括为使这些化合物达到电荷平衡必要时所需的生理耐受的阳离
子。
14.按照权利要求1的金属复合物的应用，其特征为：金属复合物符合通式XII其中R1  为式Ib的一个基团
Figure A9519652900151
其中
p    为数字0或1
R2   相互独立地为一个氢原子、或一个支化的或未支化的、饱和或
      不饱和的C1-C6-基团，
R3   为一个氢原子、或一个支化的或未支化的、饱和或不饱和的
      C1-C6-基团、或一个羧基，
L1   为一个直接的键、或一个C1-C4-亚烷基链，
L2，L3分别相互独立地为一个直接的键、一个氧原子、一个硫原子、
        或一个C1-C10-亚烷基链，后者也可被1至3个氧原子和/或1
        至3个硫原子所间隔，
在此，不允许二个或更多个杂原子直接相互结合，并且
X1    相互独立地为一个基团O-X2，X2具以下说明的意义或者为一个基
       团N(R4)R5，其中：
R4，R5相互独立地为一个氢原子或一个R1基，或者
R4和R5一起与共用的酰胺上氮原子组成一个4至8元的环，
       该环含有另外二个氧原子和/或二个羰基，
X2    相互独立地为一个氢原子、或其原子序数为39-51或57-83的元
       素的一个金属离子当量，还包括为使该化合物达到电荷平衡必要时所需的生理耐受的无机
和/或有机的阳离子。
15.按照权利要求1的金属复合物的应用，其特征为：金属复合物符合通式
Figure A9519652900161
其中
5、6或7个以R1表征的基团为氢原子，其余者相互独立地为式Ic的一个基团
其中
p     为数字0或1
R2    相互独立地为一个氢原子、或一个支化的或未支化的、饱和或不饱和的C1-C6-基团，
R3    为一个氢原子、或一个支化的或未支化的、饱和或不饱和的
       C1-C6-基团、或一个羧基
L1    为一个直接的键、一个硫原子、一个C1-C4-亚烷基链，或一个
       被一个硫原子所中断的C1-C4-亚烷基链，
L2，L3分别相互独立地为一个直接的键、一个氧原子、一个硫原子、
        或一个C1-C10-亚烷基链，后者也可含有1至3个氧原子和/或1
       至3个硫原子，在此，如果p为0，则不允许二个或更多个杂原子直接相互结合，并且X1    相互独立地为一个基团O-X2，X2具以下说明的意义，或者为一个
   基团N(R4)R5，其中：
R4，R5相互独立地为一个氢原子或一个R1基团，或者
R4和R5一起与共用的酰胺上氮原子组成一个4至8元的环，该环可
        含有另外二个氧原子和/或二个羰基，
X2    相互独立地为一个氢原子、或其原子序数为39-51或57-83的元
        素的一个金属离子当量，
还包括为使该化合物达到电荷平衡必要时所需的生理耐受的无机和/或有机的阳离子。
16.按照权利要求3至10之一的金属复合物的应用，其特征为：复合物含有式Ia的一至二个基团。
17.按照权利要求15的金属复合物的应用，其特征为：复合物含有式Ic的一至二个基团。
18.按照权利要求3至10之一的金属复合物的应用，其特征为：式Ia的至少一个基团为：
-CH2-C6H5、-CH2-C6H4-O-CH2、-CH2-C6H4-O-CH2CH3、-CH2-C6H4-O-C3H7、
-CH2-C6H4-O-C4H9、-CH2-C6H4-O-C5H11、-CH2-C6H4-O-CH2-C6H5、-CH2-C6H4-CH3、
-CH2-C6H4-CH2CH3、-CH2-C6H4-C3H7、-CH2-C6H4-C4H9或-CH2-C6H4-C5H11。
19.按照权利要求14的金属复合物的应用，其特征为：式Ib的至少一个基团为：
-CH2-C6H5、-CH2-C6H4-O-CH2、-CH2-C6H4-O-CH2CH2、-CH2-C6H4-O-C3H7、
-CH2-C6H4-O-C4H9、-CH2-C6H4-O-C5H11、-CH2-C6H4-O-CH2-C6H5、-CH2-C6H4-CH3、
-CH2-C6H4-CH2CH3、-CH2-C6H4-C3H7、-CH2-C6H4-C4H9或-CH2-C6H4-C5H11。
20.按照权利要求15的金属复合物的应用，其特征为：式Ic的至少一个基团为：
-CH2-C6H5、-CH2-C6H4-O-CH3、-CH2-C6H4-O-CH2CH3、-CH2-C6H4-O-C3H7、
-CH2-C6H4-O-C4H9、-CH2-C6H4-O-C5H11、-CH2-C6H4-0-CH2-C6H5、-CH2-C6H4-CH3、
-CH2-C6H4-CH2CH3、-CH2-C6H4-C3H7、-CH2-C6H4-C4H9或-CH2-C6H4-C5H11。
21.按照权利要求3-15的金属复合物的应用，其特征为：作为金属可用镧系的一种金属。
22.按照权利要求3-15的金属复合物的应用，其特征为：作为金属可用钆、镝、钬、铒、镒或镥。
23.按照权利要求3-15的金属复合物的应用，其特征为：作为金属可用原子序数为72-83的金属。
24.按照权利要求3-15的金属复合物的应用，其特征为：作为金属可用铋、铅、或铪。
25.按照权利要求3-15的金属复合物的应用，其特征为：使用原子序数为39-42的一种金属。
26.按照权利要求3-15的金属复合物的应用，其特征为：使用原子序数为44-51的一种金属。
27.按照权利要求3-15的金属复合物的应用，其特征为：使用生理耐受的阳离子Na+、Ca2+、Mg2+、Zn2+、或者有机碱甲基葡胺、葡糖胺、精氨酸、鸟氨酸、赖氨酸和乙醇胺的一个阳离子。
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