CN104321082A - 用于x射线成像的双氮杂肌醇重金属络合物 - Google Patents
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Abstract
本发明描述一类新的包含两个六齿氮杂肌醇三羧酸配体的三核重金属络合物、其制备方法和其作为X射线造影剂的用途。
Description
技术领域
本发明描述一类新的双氮杂肌醇重金属络合物、尤其是包含两个六齿氮杂肌醇三羧酸配体的三核重金属络合物，其制备方法及其作为X射线造影剂的用途。
背景技术
在过去，Hegetschweiler等人(Chem.Soc.Rev.1999,28,239)已经对1,3,5-三氨基-1,3,5-三脱氧-顺式-肌醇(taci)的合成和配位化学以及这种环己烷系多氨基多元醇的许多种衍生物进行了广泛地研究。其中，描述了taci和六-N,N',N″-甲基化的配体tdci在重金属MIII如BiIII或一系列镧系元素的存在下形成三核络合物的能力，所述三核络合物的组成分别为[M3(H-3taci)2]3+和[M3(H-3tdci)2]3+，具有独特的夹心型笼形结构(Chem.Soc.Rev.1999,28,239；Inorg.Chem.1993,32,2699；Inorg.Chem.1998,37,6698)。但是，由于它们的中等水溶性和它们有缺陷的热力学稳定性，这些络合物被证明不适于体内应用。络合的功效可以直接从金属络合物的热力学稳定常数logK(K＝[ML]×[M]-1×[L]-1)推导，将配体的碱度考虑在内，其使得能够计算在界定条件([M]tot＝10-6mol/l；[L]tot＝10-5mol/l；pH＝7.4)下游离金属的浓度(pM＝-log[M]游离)。除了高热力学稳定性以外，高动力学稳定性可额外避免金属络合物的解离，从而改善体内安全性。Chapon等人(J.All.Comp.2001,323-324,128)测定了具有taci的镧系络合物在水溶液中的稳定常数。反映络合物在7.4的生理pH值下的稳定性的对应pM值在6.3(对于Eu3+)到8.6(对于Lu3+)的范围内变化，考虑到所需要的体内安全性，这是不够的(同上，第3节)。
已经对taci与多于30种金属离子的络合物的形成进行了研究，并且可以根据所采用的配位模式将所述金属阳离子分为五类，所述配位模式通过晶体结构分析予以证实(Chem.Soc.Rev.1999,28,239)。尽管这种分类有益地检验了taci的配位性质，但必须指出，多种金属不适合所提出的路线。因此，对迄今尚未描述的金属的优选配位模式的预测通常是不明确的。除此之外，已经证实，配体主链的修饰可对配位行为具有强烈的影响(Inorg.Chem.1997,36,4121)。这不仅体现在金属络合物的结构特征上，而且通常可导致其热力学和/或动力学络合物稳定性、水溶性和其它物理化学参数的不可预测的变化。之前尚未针对taci的丙酸盐或乙酸盐衍生物，也未针对其中额外的配位基团连接到taci主链的任何其它衍生物报道形成具有夹心型笼形结构的三核重金属络合物的能力。
此外，单核羧酸衍生的taci金属络合物的合成已由LaboratorienHausmann AG,St.Gallen,CH在DE 4028139A1和WO 92/04056A1中针对铁、钆进行了报道。也主张了其单核放射性金属络合物作为放射性药物的可能的应用。
全顺式-1,3,5-三氨基-2,4,6-环己烷三醇衍生物、其用途及其制备方法也由Laboratorien Hausmann AG在EP,A,190676中描述。
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH在WO 91/10454中描述了用于磁共振诊断的taci系过渡金属络合物。
Nycomed AS在WO 90/08138中描述了用于制备用于磁共振成像、闪烁扫描术、超声成像、放射疗法和重金属解毒的诊断和治疗剂的杂环螯合剂。
G.Welti(Dissertation,Zürich 1998)针对taci的乙酸盐衍生物以及A.Egli(Dissertation,Zürich 1994)针对taci的2-羟基苄基衍生物提出了三核铁III络合物的形成。G.Welti还描述了基于taci的乙酸盐衍生配体的具有M1L1化学计量的铼V和铼VII络合物的合成。
D.P.Taylor和G.R.Choppin(Inorg.Chim.Acta 2007,360,3712)描述了具有镧系元素与类似衍生配体的单核络合物的形成，并且测定了具有Eu3+的络合物的热力学稳定性，其pM值为6.0，甚至低于未修饰的taci的Eu3+络合物。
由于现今施用的碘化CT造影剂的碘含量是45％或甚至更高，因此需要多核金属络合物以显著改善衰减性质。单核金属络合物，如(NMG)2GdDTPA(Janon E.A.Am.J.Roentgen 1989,152,1348)或YbDTPA(Unger E.,Gutierrez F.Invest.Radiol.1986,21,802)被证明对于忌用碘化剂的患者是耐受良好的替代品，但仅在金属含量与现有X射线造影剂中的碘含量相当时才可实现辐射剂量和/或造影剂剂量的降低。上文在或不在诊断应用的情况下描述的所有化合物都仅具有一个结合到络合物的金属中心并且≤30％的金属含量显著低于40％，或存在的金属，即铁，由于其低的吸收系数而不适于X射线CT应用。
铪和镧系元素的特征在于，比碘相比，尤其在通常用于现代CT的管电压范围内对X射线较高的吸收系数。然而，现代的CT X射线管需要约70kV的最小电压并且达到160kV的最高电压。由于将来的CT技术发展不会大幅改变这些参数，因此碘通常不会提供对于该技术来说理想的衰减特征。与碘相比，铪和镧系元素的衰减最适条件(k边届(k-edge))更好地对应于CT中使用的电压范围。因此，新型的铪和镧系元素的络合物需要的造影剂剂量与常规的三碘化造影剂相比类似或更低。
使用铪系和镧系元素系造影剂会使得CT扫描方案更灵活，并且获得可在更低的辐射剂量下提供等效诊断价值的扫描方案。这个特征对于CT来说尤其非常重要。由于在空间和时间分辨率方面的技术发展目标已经接近临床意义的极限，所以降低CT扫描的辐射积存量如今已成为新型CT扫描仪和X光机发展的重要方面。按照广为接受的ALARA规则(辐射暴露应降低到可合理达到的尽可能低的水平)，新型的铪系和镧系元素系造影剂会有助于在降低的辐射暴露下实现高质量的诊断成像。
综上所述，上述背景技术由以下组成：每个分子具有低金属含量的生理上稳定的重金属络合物，或具有高金属含量但热力学稳定性不足以用于生理应用或具有不适于诊断性X射线CT应用的金属的络合物。
发明内容
本发明的目的是提供在诊断成像中、尤其在现代计算机断层摄影术中用作X射线造影剂的足够稳定的、水溶性的并且耐受良好的铪和镧系元素络合物，所述络合物具有较高的金属含量。
这个目的通过提供本发明的化合物来实现。现已发现，taci的三-N,N',N″-羧酸衍生物(L)有效地与镧系元素和铪形成M3L2化学计量的新型络合物，对于本发明的化合物来说，所述M3L2化学计量允许大于35％的高金属含量。令人惊讶地，已经观察到，对于这种类型的化学计量，本专利申请中所述的络合物在加热灭菌条件下在水溶液中表现出非常高的稳定性，并且在实验动物中具有优良的耐受性以及高体内稳定性。
静脉内注射后，本发明的化合物经由肾快速且定量地排泄，与公认的三碘化的X射线造影剂相当。
合适的新型双氮杂肌醇重金属络合物的发明使得首次实现了该类化合物作为诊断成像中的X射线造影剂的实际使用。
通过启用和开发新型的铪系和镧系元素系造影剂，提供了优于现有的碘系造影剂的明显优势，因为与碘系造影剂相比，铪系和镧系元素系造影剂的较高吸收系数使得辐射剂量显著降低。
发明详述
在第一方面，本发明涉及双氮杂肌醇重金属络合物，尤其是包含两个六齿氮杂肌醇三羧酸配体的三核重金属络合物。
在第二方面，本发明涉及通式(I)的化合物，
其中
环己基环上的取代基表现出全顺式构型；
M是镧、铈、镨、钕、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱、镥、铪或铋；
R1、R2和R3独立地选自H或甲基；
n是1或2；
x是3或4；
并且
y是0或3；
条件是(3×x)+y等于12；
所述化合物包括所述化合物的任何质子化物质和任何去质子化物质，包括所述化合物的所有异构形式，包括但不限于对映异构体、非对映异构体、区域异构体和它们的混合物，以及包括此类化合物的任何药学上可接受的盐或它们的水合物。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中M是钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱、镥、铪或铋。
在一个尤其优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中M是铪(Hf)。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R1、R2和R3是甲基。
应理解，本发明还涉及上述优选实施方案的任何组合。
在另一个尤其优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中M是铪(Hf)，并且R1、R2和R3是甲基。
在生理pH下带电荷的通式(I)的三核络合物可以通过添加合适的生理上生物相容的抗衡离子进行中和，例如钠离子或合适的有机碱的阳离子，尤其包括伯胺、仲胺或叔胺(例如N-甲基葡糖胺)的阳离子。赖氨酸、精氨酸或鸟氨酸是合适的氨基酸的阳离子，其它碱性的天然存在的氨基酸的阳离子通常也一样。
一优选的通式(I)化合物是
[Hf3(H-3tacita)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)甲基]氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)甲基]氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)甲基]氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三铪(IV)
另一优选的通式(I)化合物是
Na3[Lu3(H-3tacita)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)甲基]氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)甲基]氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)甲基]氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三镥三钠盐(III)
另一优选的通式(I)化合物是
Na3[Gd3(H-3tacita)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)甲基]氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)甲基]氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)甲基]氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三钆三钠盐(III)
另一优选的通式(I)化合物是
Na3[Ho3(H-3tacita)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)甲基]氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)甲基]氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)甲基]氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三钬三钠盐(III)
另一优选的通式(I)化合物是
Na3[Er3(H-3tacita)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)甲基]氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)甲基]氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)甲基]氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三铒三钠盐(III)
另一优选的通式(I)化合物是
Na3[Yb3(H-3tacita)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)甲基]氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)甲基]氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)甲基]氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三镱三钠盐(III)
另一优选的通式(I)化合物是
[Hf3(H-3macita)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)甲基](甲基)氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)甲基](甲基)氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)甲基](甲基)氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三铪(IV)
另一优选的通式(I)化合物是
Na3[Lu3(H-3macita)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)甲基](甲基)氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)甲基](甲基)氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)甲基](甲基)氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三镥三钠盐(III)
另一优选的通式(I)化合物是
Na3[Gd3(H-3macita)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)甲基](甲基)氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)甲基](甲基)氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)甲基](甲基)氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三钆三钠盐(III)
另一优选的通式(I)化合物是
Na3[Ho3(H-3macita)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)甲基](甲基)氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)甲基](甲基)氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)甲基](甲基)氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三钬三钠盐(III)
另一优选的通式(I)化合物是
Na3[Er3(H-3macita)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)甲基](甲基)氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)甲基](甲基)氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)甲基](甲基)氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三铒三钠盐(III)
另一优选的通式(I)化合物是
Na3[Yb3(H-3macita)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)甲基](甲基)氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)甲基](甲基)氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)甲基](甲基)氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三镱三钠盐(III)
另一优选的通式(I)化合物是
[Hf3(H-3tacitp)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)乙基]氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)乙基]氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)乙基]氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三铪(IV)
另一优选的通式(I)化合物是
Na3[Lu3(H-3tacitp)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)乙基]氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)乙基]氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)乙基]氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三镥三钠盐(III)
另一优选的通式(I)化合物是
Na3[Ho3(H-3tacitp)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)乙基]氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)乙基]氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)乙基]氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三钬三钠盐(III)
另一优选的通式(I)化合物是
Na3[Er3(H-3tacitp)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)乙基]氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)乙基]氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)乙基]氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三铒三钠盐(III)
另一优选的通式(I)化合物是
Na3[Yb3(H-3tacitp)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)乙基]氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)乙基]氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)乙基]氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三镱三钠盐(III)
另一优选的通式(I)化合物是
[Hf3(H-3macitp)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)乙基](甲基)氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)乙基](甲基)氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)乙基](甲基)氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三铪(IV)
另一优选的通式(I)化合物是
Na3[Lu3(H-3macitp)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)乙基](甲基)氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)乙基](甲基)氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)乙基](甲基)氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三镥三钠盐(III)
另一优选的通式(I)化合物是
Na3[Gd3(H-3macitp)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)乙基](甲基)氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)乙基](甲基)氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)乙基](甲基)氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三钆三钠盐(III)
另一优选的通式(I)化合物是
Na3[Ho3(H-3macitp)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)乙基](甲基)氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)乙基](甲基)氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)乙基](甲基)氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三钬三钠盐(III)
另一优选的通式(I)化合物是
Na3[Er3(H-3macitp)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)乙基](甲基)氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)乙基](甲基)氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)乙基](甲基)氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三铒三钠盐(III)
另一优选的通式(I)化合物是
Na3[Yb3(H-3macitp)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)乙基](甲基)氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)乙基](甲基)氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)乙基](甲基)氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三镱三钠盐(III)
在第三方面，本发明涉及用于制备所述通式(I)的化合物的方法。
在第四方面，本发明涉及用于制备所述通式(I)的化合物的方法，所述方法包括由通式(II)的羧酸和金属卤化物及其水合物于水溶液中，在80℃到160℃的升高的温度下在1到6的pH范围内，优选在90℃到130℃下在2到5的pH范围内制备所述通式(I)的化合物
其中
环己基环上的取代基表现出全顺式构型；
R1、R2和R3独立地为H或甲基；
并且
n是1或2；
其中
所述金属卤化物中的金属是镧、铈、镨、钕、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱、镥、铪或铋；
并且
卤化物是氯化物或溴化物。
在第五方面，本发明涉及通式(I)化合物，其用于制备施用于人或动物的诊断剂、尤其是X射线诊断剂。
为了制备例如施用于人或动物个体的诊断剂，可以方便地将所述通式(I)化合物与药用载体或赋形剂一起配制。本发明的造影剂可以方便地含有药物配制助剂，例如稳定剂、抗氧化剂、pH调节剂、调味剂等。可将它们配制用于肠胃外或肠内施用或直接施用到体腔中。例如，肠胃外制剂含有本发明的新型氮杂肌醇重金属络合物的无菌溶液或混悬剂，其浓度范围为150-600mg金属/mL、尤其是200-450mg金属/mL。因此，本发明的造影剂可以是在生理上可接受的载体介质、优选注射用水中的常规药物制剂的形式，例如溶液、混悬剂、分散液、糖浆剂等。当所述造影剂被配制用于肠胃外施用时，它优选是等渗或高渗的并且接近pH 7.4。
本发明的化合物的药学上可接受的盐还包括常规碱的盐，例如且优选碱金属盐(例如钠盐)、碱土金属盐(例如钙盐)和铵盐，所述铵盐衍生自氨或具有1-16个碳原子的有机胺，例如且优选N-甲基葡糖胺。
为了用作X射线造影剂，本发明的造影剂通常应具有足够高的百分比的铪或晚镧系元素(late lanthanide)，尤其是每个分子具有高含量的重金属的造影剂。
本发明化合物的一般合成
本发明提供基于1,3,5-三氨基-1,3,5-三脱氧-顺式-肌醇(taci)的羧酸衍生配体，其可以容易地与镧系元素和铪形成三核的高度稳定的金属络合物，所述金属络合物可用作X射线造影剂。具体地，制备了三-N,N',N″-乙酸衍生物(tacita)和三-N,N',N″-丙酸衍生物(tacitp)以及它们的三-N,N',N″-甲基化类似物(macita和macitp)(路线1和2)。
配体tacita是根据G.Welti(Dissertation,Zürich 1998)使用三-O-苄基化的taci衍生物tbca作为起始材料合成的，所述tbca在与有空间要求的试剂(sterically demanding agent)N,N-二异丙基乙胺和溴乙酸叔丁酯的反应中被烷基化(路线1)。在沸腾的6M盐酸中除去保护基团，并且通过在pH 5.5下两性离子配体的沉淀来分离纯H3tacita。
路线1：H3tacita和H6macitaCl3的合成途径.
三-N,N',N″-丙酸衍生物(tacitp)的合成首先由Laboratorien Hausmann AG,St.Gallen,CH在DE 4028139A1,1992中报道。这里描述一种改进的方法，其中在第一步骤中使溶解在甲醇中的配体taci与丙烯腈反应(路线2)。最后，将中间体在碱性溶液(25％氢氧化钠)中水解成三羧酸。通过阳离子交换色谱以盐酸盐的形式方便地获得纯配体。
路线2：H6tacitpCl3和H6macitpCl3的合成途径.
通过在甲醛的存在下催化氢化配体的水溶液实现对tacita以及tacitp引入额外的甲基。最后，通过阳离子交换色谱将配体以其盐酸盐的形式纯化和分离。
通过向上述配体的水溶液或甲醇溶液中添加化学计量量的对应金属盐，合成了上述配体与镧系元素和铪的新型三核重金属络合物(路线3)。在碱性条件(对于镧系元素络合物，pH 8-9/1-2h)或酸性条件(对于铪络合物，pH 2-3/20h-3d)下加热反应混合物。通过常规的离子交换色谱、萃取、沉淀或超滤方法实现期望的络合物的分离和纯化。通常，通过元素分析(C、H、N)、质谱(ESI-MS)和IR光谱来表征络合物。除此之外，通过ICP-OES对选定的化合物进行金属分析。通过NMR波谱对具有Lu3+和Hf4+的反磁性络合物进行进一步检测，在各情况下均表明形成了三核络合物[M3(H-3L)2]3-/0的两种非对映异构体形式。化合物的溶液始终含有D3-对称性异构体和C2-对称性异构体的混合物。然而，C2-K3[Lu3(H-3tacita)2]·20H2O、C2-K3[Ho3(H-3tacita)2]·17.5H2O、D3-[Hf3(H-3tacitp)2]·9H2O、D3-K3[Ho3(H-3tacitp)2]·14.5H2O、C2-K3[Lu3(H-3macitp)2]·11H2O和C2-K3[Er3(H-3macitp)2]·6.5H2O的晶体结构在晶体堆积中每次仅表现出一种非对映异构体。
路线3：合成三核重金属(＝M)络合物的通用方法，其中R1、R2和R3独立地为H或甲基，并且x是3或4，并且n是1或2。
定义
如果手性中心或其它形式的异构中心在本发明的化合物中没有另外定义，那么所有形式的此类立体异构体，包括对映异构体和非对映异构体都意欲涵盖在本文中。含有手性中心的化合物可以作为外消旋混合物、或作为对映异构体富集的混合物、或作为非对映异构体混合物、或作为非对映异构体富集的混合物使用，或者可以使用熟知的技术分离这些异构体混合物，并且各立体异构体可以单独使用。
附图说明
图1：在静脉内施用Na3[Lu3(H-3tacita)2](实施例2)后造影增强的时间过程。
图2：左心室的区域分析以及施用Na3[Lu3(H-3tacita)2](实施例2)后相应的信号变化时间曲线。
图3：C2-[Lu3(H-3tacita)2]3-(实施例2)的晶体结构。以50％的概率水平绘制位移椭圆面；H(-N)的氢原子示为任意大小的球体；H(-C)的氢原子出于清晰起见而被省略。对于无序的氧原子O43，仅示出一个位置。
图4：C2-[Ho3(H-3tacita)2]3-(实施例4)的晶体结构。以50％的概率水平绘制位移椭圆面；H(-N)的氢原子示为任意大小的球体；H(-C)的氢原子出于清晰起见而被省略。
图5：D3-[Hf3(H-3tacitp)2](实施例13)的晶体结构。以30％的概率水平绘制位移椭圆面；H(-N)的氢原子示为任意大小的球体；H(-C)的氢原子出于清晰起见而被省略。对于无序的氧原子O65，仅示出一个位置。
图6：D3-[Ho3(H-3tacitp)2]3-(实施例15)的晶体结构。以50％的概率水平绘制位移椭圆面；H(-N)的氢原子示为任意大小的球体；H(-C)的氢原子出于清晰起见而被省略。对于无序的氧原子O26，仅示出一个位置。
图7：C2-[Lu3(H-3macitp)2]3-(实施例19)的晶体结构。以30％的概率水平绘制位移椭圆面；H(-C)的氢原子出于清晰起见而被省略。
图8：C2-[Er3(H-3macitp)2]3-(实施例22)的晶体结构。以30％的概率水平绘制位移椭圆面；氢原子出于清晰起见而被省略。对于分别结合到N2和N4的无序基团，仅示出一组取代基。
实验部分
缩略语
| br | 宽信号(在NMR数据中) |
| d | 双重峰 |
| ESI | 电喷雾电离 |
| Hal | 卤化物 |
| HPLC | 高效液相色谱 |
| ICP-OES | 电感耦合等离子体-光发射谱 |
| ICP-MS | 电感耦合等离子体-质谱 |
| L | 配体 |
| MS | 质谱 |
| m | 多重峰 |
| M | 金属 |
| NMR | 核磁共振波谱 |
| RT | 室温 |
| s | 单峰 |
| t | 三重峰 |
材料和仪器
用于合成工作的化学物质均为试剂级的质量，并且按获得时的状态使用。Dowex 50W-X2(100-200目，H+型)和Dowex 1-X2(50-100目，Cl-型)购自Sigma-Aldrich，混合床离子交换树脂Amberlite MB-6113购自Merck。如文献中所述制备了起始材料1,3,5-三氨基-1,3,5-三脱氧-顺式-肌醇(taci)1和全顺式-2,4,6-三(苄氧基)-1,3,5-环己烷三胺(tbca)2。
IR光谱在装备有Golden Gate ATR单元的Bruker Vector 22FT IR光谱仪上记录。
1H和13C{1H}NMR波谱分别在D2O或CDCl3中测定(294K，BrukerDRX Avance 400MHz NMR波谱仪，共振频率：对于1H，400.13MHz；对于13C，100.6MHz)。化学位移以相对于作为内部标准(δ＝0ppm)的D4-(三甲基甲硅烷基)丙酸钠(D2O)或四甲基硅烷(CDCl3)的ppm给出。D2O样品的pH*使用DCl和NaOD在D2O中的适当溶液进行调节。术语pH*是指使用具有用缓冲水(H2O)溶液校准的水性(H2O)Ag/AgCl参比电极的Metrohm玻璃电极，D2O样品的pH计直接读数(Metrohm 713pH计)。
元素分析(C、H、N)在LECO 900V或VARIO EL分析仪上记录。金属分析使用ICP-OES方法进行。
对于单晶X射线衍射研究，在Bruker X8Apex2(T＝100-153K)或StoeIPDS(T＝200K)衍射计上始终使用石墨单色化的Mo-Kα辐射 通过直接方法(SHELXS-97)解析结构，并通过全矩阵最小二乘法计算基于F2进行精修(SHELXL-97)。3对于所有非氢原子，精修各向异性位移参数，C2-K3[Ho3(H-3tacita)2]·17.5H2O和D3-K3[Ho3(H-3tacitp)2]·14.5H2O中的无序氧原子除外(参见下文)。无序：在C2-K3[Lu3(H-3tacita)2]·20H2O、C2-K3[Ho3(H-3tacita)2]·17.5H2O和C2-K3[Lu3(H-3macitp)2]·11H2O的晶体结构中，观察到溶剂分子和部分钾抗衡离子的无序。然而，解析该无序的尝试没有成功。因此，应用PLATON软件包的SQUEEZE程序4，并从数据集扣除在该无序区域中的电子密度。最终的数据集分别含有C2-[Lu3(H-3tacita)2]3-和C2-[Ho3(H-3tacita)2]3-阴离子以及C2-K3[Lu3(H-3macitp)2]·3H2O实体。从在各情况下扣除的电子的量推导晶体结构的元素化学式。已发现，C2-K3[Lu3(H-3tacita)2]·20H2O中的氧原子O43以及D3-K3[Ho3(H-3tacitp)2]·14.5H2O中的氧原子O26分布在两个位点(A和B)，占有率为50％。对于D3-[Hf3(H-3tacitp)2]·9H2O中的O65发现了类似的无序，对于两个位点A和B，占有率为72％和28％。在D3-K3[Ho3(H-3tacitp)2]·14.5H2O中，钾抗衡离子K3分布在三个位点，占有率分别为50％(A)、35％(C)和15％(B)。C2-K3[Lu3(H-3macitp)2]·11H2O和C2-K3[Er3(H-3macitp)2]·6.5H2O中的络合阴离子位于结晶镜面上，在任一情况下均分别导致两个丙酸根侧臂和两个甲基的1:1无序。对氢原子的处理：计算的位置(骑式模型)通常用于H(-C)原子。也计算了C2-K3[Lu3(H-3tacita)2]·20H2O和C2-K3[Ho3(H-3tacita)2]·17.5H2O的H(-N)位置。使用各向同性位移参数对所有其它H(-N)和H(-O)位置进行精修，其中，H原子的Uiso分别设定为1.2或1.5×枢轴N或O原子的Ueq。此外，对于N-H和O-H距离，使用限制。并不是含有结晶水的晶体结构中的溶剂分子的所有H(-O)原子都可定位，因此，在精修中未考虑对应的位置。
质谱在装备有ZQ 4000-ESI质谱仪(单四极杆)的Waters LC/MS谱仪上测定。
中间体
中间体1
1,3,5-三氨基-1,3,5-三脱氧-顺式-肌醇-三-N,N',N″-乙酸(H3tacita)
将全顺式-2,4,6-三(苄氧基)-1,3,5-环己烷三胺(3.0g,6.7mmol)溶解在二氯甲烷(120mL)中，并添加N,N-二异丙基乙胺(3.3mL,20.1mmol)。向溶液中逐滴添加溴乙酸叔丁酯(3.4mL,23.5mmol)，然后将其在环境温度下搅拌三天。完全除去溶剂，并将残留物溶解在甲醇(50mL)中。在添加6M盐酸(300mL)后，将悬浮液加热到回流，保持24h。所得溶液用二氯甲烷萃取两次，并将水层蒸发到干燥。将白色固体溶解在水(50mL)中，并使用氢氧化钠(40％)将pH调节到5.5，得到白色沉淀，将沉淀过滤出来，用乙醇洗涤，并在真空中干燥。
收率：2.5g(92％)H3tacita·3H2O。
1H NMR(D2O,pH*<1)δ3.85(t,J＝3Hz,3H),4.24(s,6H),4.78(t,J＝3Hz,3H)。
13C NMR(D2O,pH*<1)δ45.7,57.6,64.4,169.3。
1H NMR(D2O,pH*>13)δ2.57(m,3H),3.32(s,6H),4.12(m,3H)。
13C NMR(D2O,pH*>13)δ51.9,60.5,71.3,182.6。
C12H21N3O9·3H2O(405.36)的分析计算值(％)：C，35.56；H，6.71；N，10.37。测量值：C，35.36；H，6.49；N，10.25。
IR(cm-1)：607,632,679,793,914,936,978,1012,1133,1214,1283,1328,1371,1404,1574,2744,3054,3421。
中间体2
将1,3,5-三脱氧-1,3,5-三(甲基氨基)-顺式-肌醇-三-N,N',N″-乙酸(H3macita)H3tacita·3H2O(1.8g,4.4mmol)悬浮在水(200mL)中，并使用浓盐酸将pH调节到约1。向所得溶液中添加甲醛溶液(37％,70mL,936mmol)和作为催化剂的氧化铂(IV)(600mg)。将反应混合物在高压釜中在5atm H2下氢化。15天后，过滤出催化剂，并将滤液浓缩到干燥。两次将残留物在水和甲酸的1:1混合物(30mL)中溶解，并再次蒸发到干燥。将剩余固体溶解在少量盐酸(0.5M)中，并吸附在DOWEX 50上。相继用水(1L)、0.5M盐酸(1L)和3M盐酸(2L)洗涤柱。将含有产物的3M流分蒸发到干燥，并在真空中干燥淡黄色固体。
收率：2.1g(91％)H3macita·3HCl·H2O。
1H NMR(D2O,pH*<2)δ3.30(s,9H),4.12(m,3H),4.38(s,6H),4.91(m,3H)。
13C NMR(D2O,pH*<2)δ43.6,56.7,65.1,65.3,170.9。
C15H27N3O9·3HCl·H2O(520.79)的分析计算值(％)：C，34.59；H，6.19；N，8.07。测量值：C，34.71；H，6.23；N，8.13。
IR(cm-1)：603,662,686,836,1006,1099,1205,1410,1725,2961。
中间体3-1
1,3,5-三氨基-1,3,5-三脱氧-顺式-肌醇-三-N,N',N″-丙腈(tacitpn)
将taci(2.0g,11.3mmol)溶解在甲醇(100mL)中，并添加丙烯腈(7.4mL,0.11mol)。将溶液在环境温度下搅拌24h。除去溶剂，相继用二乙醚和己烷洗涤残留物，并在真空中干燥白色固体。
收率：3.9g(97％)tacitpn·0.2H2O·0.5MeOH。通过蒸发tacitpn在甲醇中的浓溶液获得适合X射线分析的单晶。
1H NMR(D2O)δ2.72(m,9H),3.03(t,J＝7Hz,6H),4.23(t,J＝3Hz,3H)。
13C NMR(D2O)δ20.5,43.4,60.1,72.0,123.2。
C15H24N6O3·0.2H2O·0.5MeOH(356.01)的分析计算值(％)：C，52.29；H，7.47；N，23.61。测量值：C，52.23；H，7.23；N，23.40。
IR(cm-1)：602,754,843,902,1072,1113,1252,1352,1425,1987,2067,2248,2924,3103,3268。
MS(ES+)：m/z(％)337.5(100){tacitpn+H}+。
MS(ES-)：m/z(％)335.6(100){tacitpn-H}-。
中间体3-2
1,3,5-三氨基-1,3,5-三脱氧-顺式-肌醇-三-N,N',N″-丙酸(H3tacitp)
将tacitpn(3.8g,10.7mmol)溶解在氢氧化钠(10.3g 25％溶液，64.4mmol)中，并加热到回流，保持4h。除去溶剂，将残留物溶解在1M盐酸(5mL)中，并吸附在DOWEX 50上。用水(1L)、0.25M盐酸(1L)、1M盐酸(1L)洗涤柱子，并用3M盐酸(1L)洗脱产物。除去溶剂，并在真空中干燥固体。
收率：5.1g(86％)H3tacitp·3HCl·3H2O。
1H NMR(D2O)δ2.43(t,J＝7Hz,6H),2.61(m,3H),2.89(t,J＝7Hz,6H),4.26(m,3H)。
13C NMR(D2O)δ40.3,44.7,60.5,71.8,184.2。
C15H27N3O9·3HCl·3H2O(556.82)的分析计算值(％)：C，32.36；H，6.52；N，7.55。测量值：C，32.56；H，6.31；N，7.64。
IR(cm-1)：1073,1111,1308,1409,1458,1571,2903。
MS(ES+)：m/z(％)441.4(100){H2tacitp+2Na}+,394.2(75){H3tacitp+H}+。
MS(ES-)：m/z(％)392.3(100){H3tacitp-H}-。
中间体4
1,3,5-三脱氧-1,3,5-三(甲基氨基)-顺式-肌醇-三-N,N',N″-丙酸(H3macitp)
将H3tacitp·3HCl·3H2O(400mg,0.7mmol)溶解在甲醛溶液(37％,25mL,334mmol)中，并添加少量Pd(10％)/C。将反应混合物在高压釜中在50atmH2下在RT下氢化4天。过滤反应混合物，并将滤液浓缩到干燥。两次将残留物在水和甲酸的1:1混合物(30mL)中溶解，并再次蒸发到干燥。将剩余固体溶解在3M盐酸(10mL)中，并吸附在DOWEX 50上。相继用0.5M盐酸(1L)、1M盐酸(1L)和3M盐酸(1L)洗涤柱子。将含有产物的3M流分蒸发到干燥，并在真空中干燥固体。
收率：320mg(71％)H3macitp·3HCl·4.5H2O。
1H NMR(D2O)δ3.04(t,J＝7Hz,6H),3.15(s,9H),3.67(m,3H),3.78(t,J＝7Hz,6H),5.04(m,3H)。
13C NMR(D2O)δ23.6,34.3,45.5,57.9,58.6,169.9。
C18H33N3O9·3HCl·4.5H2O(625.92)的分析计算值(％)：C，34.54；H，7.25；N，6.71。测量值：C，34.20；H，6.86；N，6.71。
IR(cm-1)：647,798,988,1099,1138,1188,1401,1714,1943,2008,2115,2165,2189,2927。
实施例
实施例1
[Hf3(H-3tacita)2]
将氯化铪(IV)(594mg,1.9mmol)溶解在水(20mL)中。添加H3tacita·3H2O(0.5g,1.2mmol)，并将pH调节到约2.5(1M氢氧化钠)。将溶液加热到回流，保持20h。过滤反应混合物，并将滤液吸附在DOWEX 50(H+型)上。产物用水洗脱，除去溶剂，并在真空中干燥白色固体。
收率：65mg(8％)[Hf3(H-3tacita)2]·6.5H2O，作为C2-对称性络合物物质和D3-对称性络合物物质的2:1混合物(根据1H NMR推导)。
1H NMR(D2O,pH*<2)δ3.72-3.78([3×C2+D3]-CHax,6H),3.90-3.93([3×C2+D3]-CH2 a,6H),4.12-4.21([3×C2+D3]-CH2 b,6H),4.87(m,[C2]-CHeq,1.3H),4.97([C2+D3]-CHeq,3.3H),5.08(m,[C2]-CHeq,1.3H),6.11-6.18([3×C2+D3]-NH,6H)。
13C NMR(D2O,pH*<2)δ51.7,51.8,51.9,52.0,62.56,62.60,62.9(×2),74.3,76.68,76.69,79.0,185.0,185.1,185.2,185.3。
C24H30Hf3N6O18·6.5H2O(1343.09)的分析计算值(％)：C，21.46；H，3.23；N，6.26；Hf，39.87。测量值：C，22.06；H，3.25；N，6.07；Hf，39.47。
IR(cm-1)：513,522,549,559,570,580,652,716,819,916,960,1016,1087,1114,1303,1348,1504,1634,2961,3159。
MS(ES+)：m/z(％)1249.2(100){[Hf3(H-3tacita)2]+Na}+,1227.2(14){[Hf3(H-3tacita)2]+H}+。
MS(ES-)：m/z(％)1225.3(100){[Hf3(H-3tacita)2]-H}-。
实施例2
Na3[Lu3(H-3tacita)2]
将H3tacita·3H2O(1.0g,2.5mmol)悬浮在甲醇(120mL)中。添加氢氧化钠(12.5mL 1M在甲醇中的溶液，12.5mmol)得到澄清溶液，向其中滴加1.5eq溶解在甲醇(20mL)中的氯化镥(III)六水合物(1.5g,3.9mmol)。将悬浮液加热到回流，保持2h，并减少到50mL的体积。在冷却后过滤出白色固体，并在pH约9(用1M氢氧化钠调节)下溶解在水(30mL)中。将溶液再次加热到回流，保持1h，过滤，并在用乙醇(150mL)冷却后从滤液沉淀出产物。过滤出白色固体并在真空中干燥。
收率：1.3g(76％)Na3[Lu3(H-3tacita)2]·5.5H2O，作为C2-对称性络合物物质和D3-对称性络合物物质的3:2混合物(根据1H NMR推导)。通过缓慢蒸发络合物的水溶液(pH约为11，在合成中使用氢氧化钾)获得成分C2-K3[Lu3(H-3tacita)2]·20H2O的单晶。
1H NMR(D2O,pH*约7)δ2.90(m,[C2]-CHax,1.2H),2.91(m,[C2]-CHax,1.2H),2.95(m,[D3]-CHax,2.4H),2.97(m,[C2]-CHax,1.2H),3.34(br,[D3+3×C2]-NH,6H),3.43-3.53([D3+3×C2]-CH2 a,6H),3.70-3.80([D3+3×C2]-CH2 b,6H),4.10(m,[C2]-CHeq,1.2H),4.25(m,[C2+D3]-CHeq,3.6H),4.40(m,[C2]-CHeq,1.2H)。
13C NMR(D2O,pH*约7)δ50.3,50.4(D3),50.6,50.7,63.57(D3),63.62,63.8,63.9,70.2,73.0,73.1(D3),75.9,186.89,186.95(D3),186.97,187.03。
C24H30Lu3N6Na3O18·5.5H2O(1383.48)的分析计算值(％)：C，20.84；H，2.99；N，6.08；Lu，37.94；Na，4.99。测量值：C，20.95；H，3.18；N，6.05；Lu，38.07；Na，5.02。
IR(cm-1)：513,527,540,566,580,594,613,635,710,793,863,888,946,995,1059,1114,1141,1259,1320,1376,1434,1582,2848,3268。
MS(ES+)：m/z(％)1307.8(100){[Lu3(H-3tacita)2]+4Na}+。
晶体数据和结构精修：
原子坐标(×104)和等效各向同性位移参数U(eq)定义为正交化Uij张量迹线的三分之一。
图3示出了晶体结构。
实施例3
Na3[Gd3(H-3tacita)2]
该络合物是通过按照用于制备镥络合物Na3[Lu3(H-3tacita)2]的方案，从H3tacita·3H2O(220mg,0.5mmol)和氯化钆(III)六水合物(280mg,0.8mmol)制备的。
收率：237mg(64％)，作为Na3[Gd3(H-3tacita)2]·8H2O。
C24H30Gd3N6Na3O18·8H2O(1375.37)的分析计算值(％)：C，20.96；H，3.37；N，6.11；Gd，34.30；Na，5.02。测量值：C，20.99；H，3.55；N，6.13；Gd，34.44；Na，5.04。
IR(cm-1)：515,522,544,561,570,586,614,646,704,783,867,876,940,995,1058,1113,1139,1263,1320,1382,1428,1574,2826,3232。
MS(ES+)：m/z(％)1255.0(100){[Gd3(H-3tacita)2]+4Na}+,1274.9(8){[Gd3(H-3tacita)2]+5Na-H}+。
MS(ES-)：m/z(％)1208.9(100){[Gd3(H-3tacita)2]+2Na}-,1186.1(25){[Gd3(H-3tacita)2]+Na+H}-,1230.9(20){[Gd3(H-3tacita)2]+3Na-H}-。
实施例4
Na3[Ho3(H-3tacita)2]
该络合物是按照用于镥络合物Na3[Lu3(H-3tacita)2]的方案，使用H3tacita·3H2O(150mg,0.4mmol)和氯化钬(III)(146mg,0.5mmol)作为起始材料制备的。
收率：86mg(33％)Na3[Ho3(H-3tacita)2]·8H2O。通过缓慢蒸发络合物的水溶液(pH约为11，在合成中使用氢氧化钾)获得成分C2-K3[Ho3(H-3tacita)2]·17.5H2O的单晶。
C24H30Ho3N6Na3O18·8H2O(1398.41)的分析计算值(％)：C，20.61；H，3.32；N，6.01。测量值：C，20.43；H，2.87；N，5.53。
MS(ES+)：m/z(％)1276.8(100){[Ho3(H-3tacita)2]+4Na}+,1254.9(13){[Ho3(H-3tacita)2]+3Na+H}+,1232.9(5){[Ho3(H-3tacita)2]+2Na+2H}+。
MS(ES-)：m/z(％)593.1(100){[Ho3(H-3tacita)2]+H}2-,604.1(20){[Ho3(H-3tacita)2]+Na}2-,1187.1(5){[Ho3(H-3tacita)2]+2H}-,1209.1(2){[Ho3(H-3tacita)2]+H+Na}-。
晶体数据和结构精修：
原子坐标(×104)和等效各向同性位移参数U(eq)定义为正交化Uij张量迹线的三分之一。
图4示出了晶体结构。
实施例5
Na3[Er3(H-3tacita)2]
该络合物是按照用于镥络合物Na3[Lu3(H-3tacita)2]的方案，使用H3tacita·3H2O(150mg,0.4mmol)和氯化铒(III)六水合物(215mg,0.6mmol)作为起始材料制备的。
收率：155mg(57％)，作为Na3[Er3(H-3tacita)2]·12H2O。
C24H30Er3N6Na3O18·12H2O(1477.45)的分析计算值(％)：C，19.51；H，3.68；N，5.69。测量值：C，19.46；H，3.21；N，5.26。
IR(cm-1)：510,526,540,552,570,590,629,686,703,793,875,885,943,999,1063,1112,1139,1259,1320,1383,1435,1566,2866,3252。
MS(ES+)：m/z(％)653.3(100){[Er3(H-3tacita)2]+5Na}2+,1283.8(8){[Er3(H-3tacita)2]+4Na}+,1261.8(1){[Er3(H-3tacita)2]+3Na+H}+。
MS(ES-)：m/z(％)1193.8(100){[Er3(H-3tacita)2]+2H}-,1215.8(32){[Er3(H-3tacita)2]+Na+H}-。
实施例6
Na3[Yb3(H-3tacita)2]
该络合物是通过按照用于制备镥络合物Na3[Lu3(H-3tacita)2]的方案，从H3tacita·3H2O(1.3g,3.2mmol)和氯化镱(III)六水合物(1.9g,4.9mmol)制备的。
收率：1.7g(74％)，作为Na3[Yb3(H-3tacita)2]·9H2O。
C24H30N6Na3O18Yb3·9H2O(1440.79)的分析计算值(％)：C，20.01；H，3.36；N，5.83；Yb，36.03；Na，4.79。测量值：C，20.47；H，3.65；N，6.08；Yb，35.73；Na，5.02。
IR(cm-1)：508,526,547,585,611,632,674,698,791,875,890,944,996,1060,1111,1139,1262,1322,1378,1432,1583,2848,3269。
MS(ES+)：m/z(％)1301.9(100){[Yb3(H-3tacita)2]+4Na}+,1278.8(13){[Yb3(H-3tacita)2]+3Na+H}+。
MS(ES-)：m/z(％)1254.9(100){[Yb3(H-3tacita)2]+2Na}-,1233.1(45){[Yb3(H-3tacita)2]+Na+H}-。
实施例7
[Hf3(H-3macita)2]
将氯化铪(IV)(205mg,0.6mmol)溶解在水(35mL)中。添加H3macita·3HCl·H2O(250mg,0.5mmol)，并将pH调节到约3(1M氢氧化钠)。将溶液加热到回流，保持24h，然后使其在RT下在开口烧杯中静置1天。过滤出固体并在真空中干燥。
收率：50mg(14％)[Hf3(H-3macita)2]·12H2O(C2-对称性络合物作为主要物质)。
1H NMR(D2O)δ2.86-2.87(-CH3,18H),3.26(m,-CHeq,6H),3.64-3.75(-CH2 a,6H),4.24-4.36(-CH2 b,6H),5.01(m,-CHeq,2H),5.14(m,-CHeq,2H),5.21(m,-CHeq,2H)。
C30H42Hf3N6O18·12H2O(1526.34)的分析计算值(％)：C，23.61；H，4.36；N，5.51。测量值：C，24.06；H，4.30；N，4.83。
IR(cm-1)：513,526,535,550,567,578,606,630,648,675,696,722,819,838,914,930,1006,1025,1092,1207,1261,1323,1349,1455,1477,1633,2951,3445。
MS(ES+)：m/z(％)1328.5(100){[Hf3(H-3macita)2]+H+H2O}+,673.1(10){[Hf3(H-3macita)2]+2H+2H2O}2+,1311.2(8){[Hf3(m-3tacita)2]+H}+。
将滤液吸附在DOWEX 50(H+型)上，用水洗脱。将1.25-1.75L流分冻干，得到淡黄色固体。
收率：75mg(21％)[Hf3(H-3macita)2]·10H2O(D3-对称性络合物作为主要物质)。
1H NMR(D2O)δ3.00(s,-CH3,18H),3.41(m,-CHax,6H),3.78(d,-CH2,J＝18Hz,6H),4.47(d,-CH2,J＝18Hz,6H),5.30(m,-CHeq,6H)。
13C NMR(D2O)δ50.2,62.9,68.8,73.7,183.4。
C30H42Hf3N6O18·10H2O(1490.31)的分析计算值(％)：C，24.18；H，4.19；N，5.64。测量值：C，24.36；H，3.91；N，4.88。
IR(cm-1)：518,526,538,548,557,568,582,604,626,645,675,719,766,819,839,913,928,1004,1031,1092,1129,1161,1206,1260,1319,1348,1449,1475,1633,2891,3439。
MS(ES+)：m/z(％)1329.2(100){[Hf3(H-3macita)2]+H+H2O}+,673.6(5){[Hf3(H-3macita)2]+2H+2H2O}2+。
MS(ES-)：m/z(％)1354.1(100){[Hf3(H-3macita)2]+HCOO}-。
实施例8
Na3[Lu3(H-3macita)2]
将H3macita·3HCl·H2O(150mg,0.3mmol)和氯化镥(III)六水合物(168mg,0.4mmol)溶解在水(30mL)中。添加氢氧化钠(1M)以将pH调节到约8，将澄清溶液加热到回流，保持2h。除去溶剂，并用热乙醇(20mL)处理残留物。过滤出不溶性盐，将滤液蒸发到干燥，并在真空中干燥白色固体。
收率：150mg(67％)Na3[Lu3(H-3macita)2]·10.5H2O，作为C2-对称性络合物物质和D3-对称性络合物物质的2:1混合物(根据1H NMR推导)。
1H NMR(D2O,pH*＝9.5)δ2.40-2.42([3×C2+D3]-CHax,6H),2.56-2.61([3×C2+D3]-CH3,18H),3.02-3.14([3×C2+D3]-CH2 a,6H),3.96-4.00([3×C2+D3]-CH2 b,6H),4.55(m,[C2]-CHeq,1.3H),4.58-4.59([2×C2+D3]-CHeq,4.7H)。
13C NMR(D2O,pH*＝9.5)δ45.9(×2),46.0(×2),60.6,60.8,60.9,61.1,69.5,69.6,69.7,69.9,70.07,70.13,70.2,70.4,185.88,185.92,185.97,186.04。
C30H42Lu3N6Na3O18·10.5H2O(1557.71)的分析计算值(％)：C，23.13；H，4.08；N，5.40；Lu，33.70。测量值：C，23.49；H，3.81；N，5.32；Lu，33.60。
IR(cm-1)：515,545,556,573,596,605,627,649,720,805,823,914,1006,1036,1114,1147,1220,1258,1326,1392,1471,1581,2862,3396。
MS(ES+)：m/z(％)707.4(100){[Lu3(H-3macita)2]+5Na}2+,1391.5(33){[Lu3(H-3macita)2]+4Na}+,1325.5(7){[Lu3(H-3macita)2]+3H+Na}+。
MS(ES-)：m/z(％)433.5(100){[Lu3(H-3macita)2]}3-,661.4(37){[Lu3(H-3macita)2]+Na}2-,650.5(35){[Lu3(H-3macita)2]+H}2-,1345.6(23){[Lu3(H-3macita)2]+2Na}-。
实施例9
Na3[Gd3(H-3macita)2]
该络合物是按照用于镥络合物Na3[Lu3(H-3macita)2]的方案，使用H3macita·3HCl·H2O(150mg,0.3mmol)和氯化钆(III)六水合物(160mg,0.4mmol)作为起始材料制备的。
收率：150mg(70％)Na3[Gd3(H-3macita)2]·7H2O·EtOH。
C30H42Gd3N6Na3O18·7H2O·EtOH(1487.58)的分析计算值(％)：C，25.84；H，4.20；N，5.65。测量值：C，25.74；H，4.27；N，5.60。
IR(cm-1)：517,543,556,566,581,624,634,718,799,817,911,961,1001,1036,1111,1221,1258,1326,1385,1471,1575,2870,3372。
MS(ES+)：m/z(％)1338.1(100){[Gd3(H-3macita)2]+4Na}+,1272.0(21){[Gd3(H-3macita)2]+3H+Na}+。
实施例10
Na3[Ho3(H-3macita)2]
该络合物是通过按照用于制备镥络合物Na3[Lu3(H-3macita)2]的方案从H3macita·3HCl·H2O(150mg,0.3mmol)和氯化钬(III)六水合物(164mg,0.4mmol)制备的。
收率：200mg(91％)Na3[Ho3(H-3macita)2]·10H2O。
C30H42Ho3N6Na3O18·10H2O(1518.60)的分析计算值(％)：C，23.73；H，4.12；N，5.53。测量值：C，23.56；H，4.19；N，5.40。
IR(cm-1)：518,528,543,550,584,598,620,641,672,720,802,819,911,961,1003,1036,1113,1146,1220,1256,1325,1385,1471,1582,2862,3319。
MS(ES+)：m/z(％)1361.2(100){[Ho3(H-3macita)2]+4Na}+,1295.2(22){[Ho3(H-3macita)2]+3H+Na}+。
实施例11
Na3[Er3(H-3macita)2]
该络合物是按照用于镥络合物Na3[Lu3(H-3macita)2]的方案，使用H3macita·3HCl·H2O(150mg,0.3mmol)和氯化铒(III)六水合物(165mg,0.4mmol)作为起始材料制备的。
收率：140mg(63％)Na3[Er3(H-3macita)2]·11H2O。
C30H42Er3N6Na3O18·11H2O(1543.60)的分析计算值(％)：C，23.34；H，4.18；N，5.44。测量值：C，23.33；H，4.04；N，5.25。
IR(cm-1)：517,527,538,557,577,609,638,666,718,803,821,912,1005,1036,1113,1221,1258,1326,1386,1471,1582,2869,3355。
MS(ES+)：m/z(％)1368.1(100){[Er3(H-3macita)2]+4Na}+,1302.1(23){[Er3(H-3macita)2]+3H+Na}+。
实施例12
Na3[Yb3(H-3macita)2]
将H3macita·3HCl·H2O(400mg,0.8mmol)和氯化镱(III)六水合物(398mg,1.0mmol)溶解在水(30mL)中。添加氢氧化钠(1M)以将pH调节到约8，将澄清溶液加热到回流，保持3h。经由超滤(乙酸纤维素膜，最低NMWL 500g/mol，Millipore)使溶液脱盐。将滤液蒸发到干燥并在真空中干燥白色固体。
收率：320mg(60％)，作为Na3[Yb3(H-3macita)2]·H2O。
C30H42N6Na3O18Yb3·H2O(1380.83)的分析计算值(％)：C，26.10；H，3.21；N，6.09。测量值：C，26.21；H，3.50；N，6.10。
IR(cm-1)：520,536,548,569,578,586,597,619,639,694,718,804,822,913,1007,1035,1113,1147,1257,1324,1386,1470,1573,2875,3356。
MS(ES+)：m/z(％)1385.7(100){[Yb3(H-3macita)2]+4Na}+,1364.7(6){[Yb3(H-3macita)2]+H+3Na}+,1320.7(4){[Yb3(H-3macita)2]+3H+Na}+。
MS(ES-)：m/z(％)1340.6(100){[Yb3(H-3macita)2]+2Na}-,1318.7(22){[Yb3(H-3macita)2]+H+Na}-,1295.7(17){[Yb3(H-3macita)2]+2H}-。
实施例13
[Hf3(H-3tacitp)2]
将H3tacitp·3HCl·3H2O(500mg,0.9mmol)溶解在水(20mL)中。相继添加1M氢氧化钠(8.1mL,8.1mmol)以及溶解在水(5mL)中的氯化铪(IV)(489mg,1.5mmol)。将pH调节到约3(1M盐酸)，并将悬浮液加热到回流，保持3天。过滤出固体，并使滤液通过混合床离子交换柱(AmberliteMB-6113)，用水(500mL)洗脱。将洗出液冻干，得到白色固体状产物。
收率：320mg(47％)[Hf3(H-3tacitp)2]·11.5H2O，作为C2-对称性络合物物质和D3-对称性络合物物质的1:1混合物(根据1H NMR和HPLC推导)。通过缓慢蒸发化合物在水/乙醇混合物中的溶液获得适于X射线分析的成分D3-[Hf3(H-3tacitp)2]·9H2O的单晶。
1H NMR(D2O,pH*约7)δ2.51-2.65([6×C2+2×D3]-CH2COO,12H),3.15-3.18([3×C2+D3]-CH2 aN,6H),3.24-3.32([3×C2+D3]-CH2 bN,6H),3.46(m,[C2]-CHax,1H),3.50(m,[C2]-CHax,1H),3.53(m,[D3]-CHax,3H),3.57(m,[C2]-CHax,1H),4.75(m,[C2]-CHeq,1H),4.90-5.00([3×C2+D3]-NH2,6H),5.03([C2+D3]-CHeq,4H),5.30(m,[C2]-CHeq,1H)。
13C NMR(D2O,pH*约7)δ36.1,36.19,36.22,36.3,44.8(×2),44.85,44.87,62.1,62.15,62.24,62.3,74.7,76.6,76.7,78.4,182.6(×2),182.7(×2)。
C30H42Hf3N6O18·11.5H2O(1517.33)的分析计算值(％)：C，23.75；H，4.32；N，5.54。测量值：C，23.69；H，3.93；N，5.32。
IR(cm-1)：614,817,884,1010,1360,1624,1984,2059,2144,2167,3207,3264,3424,3465,3483,3729,3865。
MS(ES-)：m/z(％)1355.2(100){[Hf3(H-3tacitp)2]+HCOO}-,1309.2(15){[Hf3(H-3tacitp)2]-H}-。
晶体数据和结构精修：
sh3129的原子坐标(×104)和等效各向同性位移参数U(eq)定义为正交化Uij张量迹线的三分之一。
图5示出了晶体结构。
实施例14
Na3[Lu3(H-3tacitp)2]
将H3tacitp·3HCl·3H2O(100mg,0.2mmol)溶解在水(10mL)中，并添加1.6eq氯化镥(III)六水合物(118mg，溶解在水中，0.3mmol)。将pH调节到约8(1M氢氧化钠)。将悬浮液在80℃下搅拌1h，然后过滤。经由超滤(乙酸纤维素膜，最低NMWL 500g/mol，Millipore)使溶液脱盐。将滤液蒸发到干燥并在真空中干燥白色固体。
收率：70mg(53％)Na3[Lu3(H-3tacitp)2]·5.5H2O，作为C2-对称性络合物物质和D3-对称性络合物物质的1:1混合物(根据1H NMR推导)。
1H NMR(D2O,pH*约12)δ2.37-2.51([6×C2+2×D3]-CH2COO,12H),2.73-2.80([3×C2+D3]-CH2 aN+[3×C2+D3]-CHax,12H),2.97-3.08([3×C2+D3]-CH2 bN,6H),4.19(m,[C2]-CHeq,1H),4.35(m,[C2+D3]-CHeq,4H),4.56([C2]-CHeq,1H)。
13C NMR(D2O,pH*约12)δ37.8,37.9,43.37,43.41,43.5,43.6,63.8(×2),63.9(×2),69.2,72.9,73.0,76.3,171.2,185.7。
C30H42Lu3N6Na3O18·5.5H2O(1467.64)的分析计算值(％)：C，24.55；H，3.64；N，5.73。测量值：C，24.86；H，4.02；N，5.22。
IR(cm-1)：629,867,954,1005,1138,1370,1570,2024,2070,2187,2357,3217,3411,3668。
MS(ES+)：m/z(％)1391.3(100){[Lu3(H-3tacitp)2]+4Na}+,707.3(73){[Lu3(H-3tacitp)2]+5Na}2+,1369.3(10){[Lu3(H-3tacitp)2]+3Na+H}+。
MS(ES-)：m/z(％)661.4(100){[Lu3(H-3tacitp)2]+Na}2-,433.4(50){[Lu3(H-3tacitp)2]}3-,650.3(45){[Lu3(H-3tacitp)2]+H}2-,1345.5(40){[Lu3(H-3tacitp)2]+2Na}-,1323.5(12){[Lu3(H-3tacitp)2]+Na+H}-。
实施例15
Na3[Ho3(H-3tacitp)2]
该络合物是按照用于镥络合物Na3[Lu3(H-3tacitp)2]的方案，使用H3tacitp·3HCl·3H2O(100mg,0.2mmol)和氯化钬(III)六水合物(109mg,0.3mmol)作为起始材料制备的。
收率：65mg(49％)Na3[Ho3(H-3tacitp)2]·8H2O。通过缓慢蒸发络合物的水溶液(在合成中使用氢氧化钾)获得成分D3-K3[Ho3(H-3tacitp)2]·14.5H2O的单晶。
C30H42Ho3N6Na3O18·8H2O(1482.57)的分析计算值(％)：C，24.30；H，3.94；N，5.67。测量值：C，24.10；H，3.70；N，5.94。
IR(cm-1)：611,870,951,1002,1103,1134,1394,1556,3252。
MS(ES+)：m/z(％)1361.7(100){[Ho3(H-3tacitp)2]+4Na}+,1339.7(32){[Ho3(H-3tacitp)2]+3Na+H}+。
MS(ES-)：m/z(％)1271.7(100){[Ho3(H-3tacitp)2]+2H}-,1293.7(79){[Ho3(H-3tacitp)2+Na+H]}-,1315.7(58){[Ho3(H-3tacitp)2]+2Na}-。
晶体数据和结构精修：
sh3023a的原子坐标(×104)和等效各向同性位移参数U(eq)定义为正交化Uij张量迹线的三分之一。
图6示出了晶体结构。
实施例16
Na3[Er3(H-3tacitp)2]
将H3tacitp·3HCl·3H2O(100mg,0.2mmol)溶解在水(10mL)中，并添加1.6eq溶解在水(10mL)中的氯化铒(III)六水合物(110mg,0.3mmol)。将pH调节到约8(1M氢氧化钠)。将悬浮液在80℃下搅拌1h，然后过滤。除去溶剂，并用热乙醇(50mL)处理残留物。过滤出不溶性盐，将滤液蒸发到干燥，并在真空中干燥玫瑰色固体。
收率：58mg(40％)Na3[Er3(H-3tacitp)2]·15H2O。
C30H42Er3N6Na3O18·15H2O(1615.66)的分析计算值(％)：C，22.30；H，4.49；N，5.20。测量值：C，22.18；H，4.07；N，5.24。
IR(cm-1)：606,626,655,875,952,1003,1135,1397,1556,2031,3431,3486。
实施例17
Na3[Yb3(H-3tacitp)2]
该络合物是按照用于铒络合物Na3[Er3(H-3tacitp)2]的方案，使用H3tacitp·3HCl·3H2O(100mg,0.2mmol)和氯化镱(III)六水合物(112mg,0.3mmol)作为起始材料制备的。
收率：79mg(54％)Na3[Yb3(H-3tacitp)2]·13H2O。
C30H42N6Na3O18Yb3·15H2O(1633.04)的分析计算值(％)：C，22.06；H，4.44；N，5.15。测量值：C，21.95；H，4.20；N，5.09。
IR(cm-1)：619,789,871,953,1002,1070,1102,1135,1274,1396,1557,2850,3260。
实施例18
[Hf3(H-3macitp)2]
将H3macitp·3HCl·4.5H2O(1.3g,2.1mmol)溶解在水(100mL)中，并用氢氧化钠(18.7mL 1M溶液，18.7mmol)处理。添加溶解在少量水中的四氯化铪(IV)(1.1g,3.4mmol)，并将pH调节到约3(用1M盐酸调节)。将溶液加热到回流，保持3天。过滤出白色固体，并使滤液通过混合床离子交换柱(Amberlite MB-6113)，用水洗脱。将洗出液冻干，得到1.23g白色固体状粗产物，通过制备型HPLC将其纯化。
| 柱： | C18YMC-ODS AQ 10μm 51×200mm |
| 溶剂： | A＝H2O+0.05％HCOOH |
| B＝乙腈 | |
| 梯度： | 0-2min 1％B，2-11min 1-40％B |
| 流速： | 240mL/min |
| 温度： | RT |
| 检测： | 195nm |
| Rt(min)： | 6.98-7.49 |
收率：44mg[Hf3(H-3macitp)2].×H2O。
1H NMR(D2O)δ2.48-2.67(m,12H),2.78-2.92(m,6H),2.85(s,9H),2.87(s,9H),2.92-3.03(m,6H),3.61-3.81(m,6H),5.48(m,6H)。
MS(ES+)：m/z(％)1395.5(100){[Hf3(H-3macitp)2]+H},1417.4(50){[Hf3(H-3macitp)2]+Na}。
MS(ES-)：m/z(％)1439.4(100){[Hf3(H-3macitp)2]+HCOO},1393.5(12){[Hf3(H-3macitp)2]-H}-。
实施例19
Na3[Lu3(H-3macitp)2]
该络合物是按照用于铒络合物Na3[Er3(H-3tacitp)2]的方案，使用H3macitp·3HCl·4.5H2O(100mg,0.2mmol)和氯化镥(III)六水合物(100mg,0.3mmol)作为起始材料制备的。
收率：68mg(56％)Na3[Lu3(H-3macitp)2]·2.5H2O·0.5EtOH，作为C2-对称性络合物物质和D3-对称性络合物物质的混合物。通过缓慢蒸发络合物在水/丙酮混合物中的溶液(在合成中使用氢氧化钾)获得成分C2-K3[Lu3(H-3macitp)2]·11H2O的单晶。
1H NMR(D2O)δ2.07-2.08([3×C2+D3]-CHax+[3×C2+D3]-CH2 aN,12H),2.32-2.36([3×C2+D3]-CH2 aCOO,6H),2.49-2.50([3×C2+D3]-CH3,18H),2.73-2.80([3×C2+D3]-CH2 bCOO,6H),3.52-3.60([3×C2+D3]-CH2 bN,6H),4.72-4.83([3×C2+D3]-CHeq,6H)。
13C NMR(D2O)δ34.98,35.01,35.03,35.1,42.59,42.61,42.63,42.7,51.81,51.84(×2),51.9,67.2,68.3(×2),69.5,72.3(×2),72.37,72.42,185.16,185.22,185.25,185.33。
C36H54Lu3N6Na3O18·2.5H2O·0.5EtOH(1520.79)的分析计算值(％)：C，29.22；H，4.11；N，5.53。测量值：C，29.05；H，4.15；N，5.14。
IR(cm-1)：614,666,859,910,945,992,1116,1147,1226,1285,1325,1395,1556,2025,2162,2198,2816,3312。
MS(ES+)：m/z(％)1475.6(100){[Lu3(H-3macitp)2]+4Na}+,1453.6(35){[Lu3(H-3macitp)2]+3Na+H}+,1431.6(20){[Lu3(H-3macitp)2]+2Na+2H}+。
MS(ES-)：m/z(％)703.5(100){[Lu3(H-3macitp)2]+Na}2-,1429.8(40){[Lu3(H-3macitp)2]+2Na}-,692(13){[Lu3(H-3macitp)2]+H}2-,1407(13){[Lu3(H-3macitp)2]+Na+H}-。
晶体数据和结构精修：
sh3050的原子坐标(×104)和等效各向同性位移参数U(eq)定义为正交化Uij张量迹线的三分之一。
图7示出了晶体结构。
实施例20
Na3[Gd3(H-3macitp)2]
该络合物是通过按照用于制备铒络合物Na3[Er3(H-3tacitp)2]的方案从H3macitp·3HCl·4.5H2O(100mg,0.2mmol)和氯化钆(III)六水合物(95mg,0.3mmol)制备的。
收率：67mg(52％)Na3[Gd3(H-3macitp)2]·11H2O。
C36H54Gd3N6Na3O18·11H2O(1597.73)的分析计算值(％)：C，27.06；H，4.80；N，5.26。测量值：C，27.03；H，4.95；N，5.28。
IR(cm-1)：600,806,856,903,942,971,992,1024,1114,1146,1285,1324,1394,1474,1567,2808,3323。
MS(ES+)：m/z(％)1423.3(100){[Gd3(H-3macitp)2]+4Na}+。
实施例21
Na3[Ho3(H-3macitp)2]
该络合物是按照用于铒络合物Na3[Er3(H-3tacitp)2]的方案，使用H3macitp·3HCl·4.5H2O(100mg,0.2mmol)和氯化钬(III)六水合物(97mg,0.3mmol)作为起始材料制备的。
收率：72mg(54％)Na3[Ho3(H-3macitp)2]·13H2O。
C36H54Ho3N6Na3O18·13H2O(1656.80)的分析计算值(％)：C，26.10；H，4.87；N，5.07。测量值：C，26.05；H，4.72；N，5.01。
IR(cm-1)：613,857,906,944,992,1026,1114,1147,1285,1325,1396,1568,2809,3338。
MS(ES+)：m/z(％)1445.9(100){[Ho3(H-3macitp)2]+4Na}+。
MS(ES-)：m/z(％)1377.9(100){[Ho3(H-3macitp)2]+Na+H}-,1399.7(90){[Ho3(H-3macitp)2]+2Na}-,1355.9(77){[Ho3(H-3macitp)2]+2H}-。
实施例22
Na3[Er3(H-3macitp)2]
该络合物是通过按照用于制备铒络合物Na3[Er3(H-3tacitp)2]的方案从H3macitp·3HCl·4.5H2O(100mg,0.2mmol)和氯化铒(III)六水合物(98mg,0.3mmol)制备的。
收率：78mg(58％)Na3[Er3(H-3macitp)2]·13.5H2O。通过缓慢蒸发络合物的水溶液(在合成中使用氢氧化钾)获得成分C2-K3[Er3(H-3macitp)2]·6.5H2O的单晶。
C36H54Er3N6Na3O18·13.5H2O(1672.80)的分析计算值(％)：C，25.85；H，4.88；N，5.02。测量值：C，25.87；H，5.26；N，5.17。
IR(cm-1)：613,857,907,944,992,1114,1324,1394,1575,3258。
MS(ES+)：m/z(％)1452.3(100){[Er3(H-3macitp)2]+4Na}+。
晶体数据和结构精修：
原子坐标(×104)和等效各向同性位移参数U(eq)定义为正交化Uij张量迹线的三分之一。
图8示出了晶体结构。
实施例23
Na3[Yb3(H-3macitp)2]
该络合物是按照用于铒络合物Na3[Er3(H-3tacitp)2]的方案，使用H3macitp·3HCl·4.5H2O(100mg,0.2mmol)和氯化镱(III)六水合物(99mg,0.3mmol)作为起始材料制备的。
收率：94mg(72％)Na3[Yb3(H-3macitp)2]·11H2O。
C36H54N6Na3O18Yb3·11H2O(1645.14)的分析计算值(％)：C，26.28；H，4.66；N，5.11。测量值：C，26.37；H，4.64；N，4.97。
IR(cm-1)：615,859,908,945,1115,1324,1394,1568,3296。
MS(ES+)：m/z(％)1469.3(100){[Yb3(H-3macitp)2]+4Na}+。
1 Ghisletta,M.；Jalett,H.-P.；Gerfin,T.；Gramlich,V.；Hegetschweiler,K.Helv.Chim.Acta 1992,75,2233。
2 M.；Gisbrecht,S.；Stucky,S.；Neis,C.；Morgenstern,B.；Hegetschweiler,K.Chem.Eur.J.2010,16,3326。
3 a)Sheldrick,G.M.SHELXS-97,Program for Crystal Structure Solution,1990；b)Sheldrick,G.M.SHELXL-97,Program for CrystalStructure Refinement,1997。
4 Spek,A.L.PLATON,A Multipurpose Crystallographic Tool,UtrechtUniversity,Utrecht,The Netherlands,2011；还参见：Spek,A.L.Acta.Cryst.2009,D65,148。
实施例24
双氮杂肌醇重金属络合物的稳定性
在pH 7.4的缓冲水溶液中测定双氮杂肌醇重金属络合物的稳定性。将在紧密密封的容器中的含有5mmol/L化合物的溶液在蒸气高压釜中在121℃下加热45min。在热处理之前和之后通过ICP-OES测定溶液的金属浓度。在热处理之前和之后通过HPLC分析测定化合物的完整性。绝对稳定性计算为在热处理之后和之前化合物的峰面积的比率乘以在热处理之后和之前溶液的金属浓度的比率。
HPLC系统：
柱：反相C18.
溶剂A1：1mM己胺+1mM bis-tris pH 6.5
溶剂A2：0.5mM磷酸四丁铵pH 6
下表中详述溶剂A1-A2的使用。
溶剂B：甲醇，HPLC级
梯度：使用从100％A和0％B开始的梯度。详情在表中给出。
流速：1mL/min
检测器D1：通过在各络合金属的最灵敏发射波长下运行的ICP-OES进行元素特异性检测。
检测器D2：通过在各络合金属的最高丰度同位素下运行的ICP-MS进行元素特异性检测。
实施例25
临床前的X射线成像
为证实X射线诊断剂的功效，使用X射线计算机断层摄影术(CT)进行临床前动物研究。在临床CT机(Sensation 64,Siemens Medical Solutions,Erlangen,Germany)上用麻醉的大鼠进行研究。使用实施例2中所述的化合物作为X射线诊断剂，以进行造影增强的CT成像。
对健康的Han-Wistar大鼠进行研究。最初的麻醉通过吸入4％异氟烷(Baxter Deutschland GmbH,Unterschleiβheim,Germany)引起，并用1.5％异氟烷维持。借助于专用注射泵(流速＝0.6mL/s)将浓度为149mg Lu/mL的X射线诊断剂(实施例2)经尾静脉而静脉内施用。使用200mg Lu/kg体重的剂量。为模拟临床条件，将大鼠置于组织等效体模(QRM,Germany)内，所述体模在X射线吸收方面模仿人腹部。因此，对于X射线散射和X射线束硬化，确保了与在人体内的情况相当的条件。
获得X射线投影图像(定位片)，以将测量范围调整到动物的胸部区域。用以下CT参数设置进行随后的造影增强的测量：X射线管电压＝120kV，mAs输出＝160mAs，管旋转时间＝0.5s，切片厚度＝2.4mm，测量时间＝20s。在没有患者检查台进给(patient table feed)的情况下进行成像，实现了胸部区域的动态成像，瞬时分辨率为0.35s。这允许在诊断剂通过血管系统和心脏期间诊断剂推注的取样。该CT测量在造影剂施用前1s开始。
诊断剂引起的信号变化示于图1中。心脏和大血管中的信号时间过程可视化于代表性图像上：原有的基线图像显示骨骼的固有地高的CT信号、组织的中等信号和肺的低信号。在诊断剂的通过期间，对于血管和心室，观察到强烈的信号增加。通过目标区域分析来定量左心室中的信号-时间过程。因此，在图像上绘制相同的覆盖左心室的圆形区域。将各时间点的平均信号值归一化到基线图像，产生信号变化的时间曲线(图2)。诊断剂通过期间(即图2上的3-6s)的高CT信号表明X射线诊断剂的高度有效的X射线衰减。
实施例26
[Hf3(H-3tacitp)2](实施例13)在大鼠中的排泄
将[Hf3(H-3tacitp)2]的水溶液(在10mM氨丁三醇缓冲液中，pH 7.4，60mg Hf/mL)以150mg Hf/kg的剂量注射在3只大鼠(约100g)的尾静脉中。以下列时间间隔采集尿样：0-0.5h、0.5-1h、1-3h、3-6h、6-24h，然后每天一次，直到第7天。每天采集粪便，直到第7天。在第7天，处死动物并切除下列器官：肝、肾、脾、心脏、肺、脑、淋巴结、肌肉、肠、十二指肠、皮肤、骨髓、骨。将剩余的尸体冷冻干燥并研磨，以获得细粉。
在升高的压力和温度下于氧化性溶液(硝酸和过氧化氢)中消化后，测定所有样品中的铪浓度。通过ICP-MS进行铪的测量。
在1d后96％并且在7d后97％的注射的铪经尿排出体外。在7d后，在粪便中发现约1.3％(累积数据)。
在7d后，在所有器官和尸体中，仅发现0.33％的注射的铪。剩余铪中的大部分发现于排泄器官肾中。其它器官中没有一种器官含有大于0.01％的注射剂量/g器官(湿重)。
这些数据表明静脉施用后在大鼠中[Hf3(H-3tacitp)2]的快速肾消除和非常低的体内潴留。
实施例27
[Hf3(H-3tacitp)2](实施例13)在大鼠中的药代动力学
将[Hf3(H-3tacitp)2]的水溶液(在10mM氨丁三醇缓冲液中，pH 7.4，60mg Hf/mL)以150mg Hf/kg的剂量注射在3只大鼠(约250g)的尾静脉中。在下列时间经由导管从颈动脉采集血样：注射后1、2、5、10、15、30、60、90、120、240、360和1440min。
在升高的压力和温度下于氧化性溶液(硝酸和过氧化氢)中消化后，测定所有血样中的铪浓度。通过ICP-MS进行铪的测量。
通过使用软件WinNonlin将血液浓度拟合为三室模型获得各动物的药代动力学参数。
第三室对曲线下面积的贡献小于4％，因此忽略不计。对于排除相，血液半衰期为22.6±3.1min，分布容积为0.31±0.01l/kg，并且总血浆清除率为10±0.6mL/min/kg。
这些数据表明，[Hf3(H-3tacitp)2]的药代动力学性质与公认的三碘化的造影剂相当。
实施例28
Na3[Lu3(H-3tacita)2](实施例2)在小鼠中的耐受性
对于各剂量组，将Na3[Lu3(H-3tacita)2]的水溶液(在10mM氨丁三醇缓冲液中，pH 7.4，148mg Lu/mL)以1000-3000mg Lu/kg的递增剂量注射在1-3只小鼠(22-25g)的尾静脉中。记录动物行为和7d后的存活情况。
在1000、2000和2500mg Lu/kg下，所有动物均存活。在3000mg Lu/kg下，三只动物中有两只动物死亡。
Claims (12)
1.三核重金属络合物，其包含两个六齿氮杂肌醇三羧酸配体。
2.权利要求1所述的三核重金属络合物，所述三核重金属络合物具有通式(I)：
其中
环己基环上的取代基表现出全顺式构型；
M是镧、铈、镨、钕、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱、镥、铪或铋；
R1、R2和R3独立地选自H或甲基；
n是1或2；
x是3或4；并且
y是0或3；
条件是(3×x)+y等于12，
所述三核重金属络合物包括所述化合物的任何质子化物质和任何去质子化物质，包括所述化合物的所有异构形式，包括但不限于对映异构体、非对映异构体、区域异构体和它们的混合物，以及包括所述化合物的任何药学上可接受的盐或它们的水合物。
3.权利要求2所述的化合物，
其中
M是钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱、镥、铪或铋，
所述化合物包括所述化合物的任何质子化物质和任何去质子化物质，包括所述化合物的所有异构形式，包括但不限于对映异构体、非对映异构体、区域异构体和它们的混合物，以及包括所述化合物的任何药学上可接受的盐或它们的水合物。
4.权利要求2或3所述的化合物，
其中
M是铪，
所述化合物包括所述化合物的任何质子化物质和任何去质子化物质，包括所述化合物的所有异构形式，包括但不限于对映异构体、非对映异构体、区域异构体和它们的混合物，以及包括所述化合物的任何药学上可接受的盐或它们的水合物。
5.权利要求2所述的化合物，
其中
R1、R2和R3是甲基，
所述化合物包括所述化合物的任何质子化物质和任何去质子化物质，包括所述化合物的所有异构形式，包括但不限于对映异构体、非对映异构体、区域异构体和它们的混合物，以及包括所述化合物的任何药学上可接受的盐或它们的水合物。
6.权利要求2和5所述的化合物，
其中
M是铪；并且
R1、R2和R3是甲基，
所述化合物包括所述化合物的任何质子化物质和任何去质子化物质，包括所述化合物的所有异构形式，包括但不限于对映异构体、非对映异构体、区域异构体和它们的混合物，以及包括所述化合物的任何药学上可接受的盐或它们的水合物。
7.所述通式(I)的三核重金属络合物，其为：
[Hf3(H-3tacita)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)甲基]氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)甲基]氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)甲基]氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三铪(IV)，
Na3[Lu3(H-3tacita)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)甲基]氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)甲基]氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)甲基]氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三镥三钠盐(III)，
Na3[Gd3(H-3tacita)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)甲基]氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)甲基]氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)甲基]氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三钆三钠盐(III)，
Na3[Ho3(H-3tacita)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)甲基]氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)甲基]氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)甲基]氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三钬三钠盐(III)，
Na3[Er3(H-3tacita)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)甲基]氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)甲基]氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)甲基]氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三铒三钠盐(III)，
Na3[Yb3(H-3tacita)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)甲基]氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)甲基]氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)甲基]氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三镱三钠盐(III)，
[Hf3(H-3macita)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)甲基](甲基)氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)甲基](甲基)氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)甲基](甲基)氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三铪(IV)，
Na3[Lu3(H-3macita)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)甲基](甲基)氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)甲基](甲基)氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)甲基](甲基)氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三镥三钠盐(III)，
Na3[Gd3(H-3macita)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)甲基](甲基)氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)甲基](甲基)氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)甲基](甲基)氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三钆三钠盐(III)，
Na3[Ho3(H-3macita)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)甲基](甲基)氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)甲基](甲基)氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)甲基](甲基)氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三钬三钠盐(III)，
Na3[Er3(H-3macita)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)甲基](甲基)氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)甲基](甲基)氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)甲基](甲基)氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三铒三钠盐(III)，
Na3[Yb3(H-3macita)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)甲基](甲基)氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)甲基](甲基)氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)甲基](甲基)氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三镱三钠盐(III)，
[Hf3(H-3tacitp)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)乙基]氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)乙基]氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)乙基]氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三铪(IV)，
Na3[Lu3(H-3tacitp)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)乙基]氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)乙基]氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)乙基]氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三镥三钠盐(III)，
Na3[Ho3(H-3tacitp)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)乙基]氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)乙基]氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)乙基]氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三钬三钠盐(III)，
Na3[Er3(H-3tacitp)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)乙基]氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)乙基]氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)乙基]氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三铒三钠盐(III)，
Na3[Yb3(H-3tacitp)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)乙基]氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)乙基]氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)乙基]氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三镱三钠盐(III)，
[Hf3(H-3macitp)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)乙基](甲基)氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)乙基](甲基)氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)乙基](甲基)氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三铪(IV)，
Na3[Lu3(H-3macitp)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)乙基](甲基)氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)乙基](甲基)氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)乙基](甲基)氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三镥三钠盐(III)，
Na3[Gd3(H-3macitp)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)乙基](甲基)氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)乙基](甲基)氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)乙基](甲基)氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三钆三钠盐(III)，
Na3[Ho3(H-3macitp)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)乙基](甲基)氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)乙基](甲基)氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)乙基](甲基)氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三钬三钠盐(III)，
Na3[Er3(H-3macitp)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)乙基](甲基)氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)乙基](甲基)氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)乙基](甲基)氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三铒三钠盐(III)，
Na3[Yb3(H-3macitp)2]＝双{μ3-[(全顺式)-2-{[(羧基-1κO)乙基](甲基)氨基-1κN}-4-{[(羧基-2κO)乙基](甲基)氨基-2κN}-6-{[(羧基-3κO)乙基](甲基)氨基-3κN}环己烷-1,3,5-三醇盐-1κ2O1,O3:2κ2O3,O5:3κ2O1,O5]}三镱三钠盐(III)。
8.用于制备通式(I)的三核重金属络合物的方法，所述方法包括由通式(II)的羧酸和金属卤化物及其水合物于水溶液中，在80℃到160℃的升高的温度下在1到6的pH范围内，优选在90℃到130℃下在2到5的pH范围内制备所述通式(I)的三核重金属络合物
其中
环己基环上的取代基表现出全顺式构型；
R1、R2和R3独立地为H或甲基；
并且
n是1或2；
其中
所述金属卤化物中的金属是镧、铈、镨、钕、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱、镥、铪或铋；
并且
卤化物是氯化物或溴化物。
9.权利要求1-7中任一项所述的化合物，其用于诊断疾病，所述化合物包括所述化合物的任何质子化物质和任何去质子化物质，包括所述化合物的所有异构形式，包括但不限于对映异构体、非对映异构体、区域异构体和它们的混合物，以及包括所述化合物的任何药学上可接受的盐或它们的水合物。
10.权利要求1-7中任一项所述的化合物用于诊断疾病的用途，所述化合物包括所述化合物的任何质子化物质和任何去质子化物质，包括所述化合物的所有异构形式，包括但不限于对映异构体、非对映异构体、区域异构体和它们的混合物，以及包括所述化合物的任何药学上可接受的盐或它们的水合物。
11.权利要求1-7中任一项所述的化合物作为诊断剂、尤其是X射线诊断剂的用途，所述化合物包括所述化合物的任何质子化物质和任何去质子化物质，包括所述化合物的所有异构形式，包括但不限于对映异构体、非对映异构体、区域异构体和它们的混合物，以及包括所述化合物的任何药学上可接受的盐或它们的水合物。
12.权利要求1-7中任一项所述的化合物，其用于制备诊断剂、尤其是X射线诊断剂，所述化合物包括所述化合物的任何质子化物质和任何去质子化物质，包括所述化合物的所有异构形式，包括但不限于对映异构体、非对映异构体、区域异构体和它们的混合物，以及包括所述化合物的任何药学上可接受的盐或它们的水合物。
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