TW201524987A - 用於ｘ射線成像的雙氮雜肌醇鉿錯合物 - Google Patents

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Detlev Sulzle
Thomas Frenzel
Keith Graham
Gregor Jost
Christian Neis
Kaspar Hegetschweiler
Hubertus Pietsch
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Bayer Pharma AG
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Abstract

本發明闡述一種新種類之包括兩個六齒氮雜肌醇羧酸配體之三核鉿錯合物、其製備方法及其作為X射線造影劑之用途。

Description

用於X射線成像的雙氮雜肌醇鉿錯合物
本發明係關於包括新氮雜肌醇配體之新雙氮雜肌醇鉿錯合物、製備該等化合物之方法及該等化合物作為X射線造影劑之用途。
1,3,5-三胺基-1,3,5-三去氧-順式-肌醇(taci)及此基於環己烷之聚胺基-多元醇之多種衍生物之合成及配位化學在過去已由Hegetschweiler等人進行檢驗(Chem.Soc.Rev. 1999,28,239)。尤其闡述taci及六-N,N',N"-甲基化配體tdci分別與獨特夾層型籠結構在重金屬MIII(例如BiIII)或鑭系元素系列存在下形成具有組成[M3(H-3taci)2]3+及[M3(H-3tdci)2]3+之三核錯合物之能力(Chem.Soc.Rev. 1999,28,239；Inorg.Chem. 1993,32,2699；Inorg.Chem. 1998,37,6698)。然而，因其在水中具有中等溶解性且其缺乏熱力學穩定性，故已證明該等錯合物並不適用於活體內應用中。
已探究taci與30種以上金屬離子之錯合物形成且根據藉由晶體結構分析驗證之所採用配位模式可將金屬陽離子分成5類(Chem.Soc.Rev. 1999,28,239)。儘管此分類幫助評審taci之配位性質，但必須指出多種金屬並不適合當前方案。因此，用於迄今為止尚未闡述之金屬之較佳配位模式之預測通常較為模糊。除此之外，已顯示，配體骨架處之改質可對配位行為具有強烈影響(Inorg.Chem. 1997,36,4121)。 此不僅反映於金屬錯合物之結構特性中，但通常可引起其熱力學及/或動力學錯合物穩定性、水溶性及其他物理化學參數之不可預測變化。先前從未報導任何taci衍生物與夾層型籠結構形成三核鉿錯合物之能力。
另外，Laboratorien Hausmann AG、St.Gallen,CH在DE 40 28 139 A1及WO 92/04056 A1中已報導關於鐵III及釓III之單核羧酸衍生taci金屬錯合物之合成。亦主張可能應用其單核、放射性金屬錯合物來作為放射性藥物。
全順式-1,3,5-三胺基-2,4,6-環己烷三醇衍生物、其用途及其製備方法亦由Laboratorien Hausmann AG闡述於EP,A,190 676中。
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH在WO 91/10454中闡述用於磁共振診斷之基於taci之過渡金屬錯合物。
Nycomed AS在WO 90/08138中闡述用以製備用於磁共振成像、閃爍顯像、超音波成像、放射療法及重金屬去毒之診斷劑及治療劑之雜環螯合劑。
藉由G.Welti(Dissertation,Zürich 1998)提出形成taci乙酸鹽之三核鐵III錯合物且A.Egli(Dissertation,Zürich 1994)提出形成taci之2-羥基苄基衍生物之三核鐵III錯合物。G.Welti亦闡述使用M1L1化學計量合成基於taci之乙酸鹽衍生配體之錸V及錸VII錯合物。
D.P.Taylor及G.R.Choppin(Inorg.Chim.Acta 2007,360,3712)闡述形成具有類似衍生配體之單核鑭系元素錯合物且測得具有銪III之錯合物之pM值為6.0，此意味著在生理學條件下之穩定性甚至低於未改質taci之銪III錯合物。
WO2013/00970 A1闡述新種類之高度穩定之鎢錯合物、由此之W3O2簇及其作為X射線造影劑之用途。
General Electric公司在WO 2012/080290中闡述包括金屬氧化物 (包含氧化鉿)之奈米顆粒組合物及其作為造影劑在醫學成像技術(例如X射線)中之潛在用途。此涉及二氧化鋯及二氧化鉿(Zirconotrast、Hafnotrast)之糊精穩定之水溶膠在其生物動力學背景下之早期報導(Environmental Research 1979 ,18,127)。
因當前投與之碘化CT造影劑之碘含量為45%或甚至較高，故需要多核金屬錯合物來顯著改良衰減性質。單核金屬錯合物(例如(NMG)2GdDTPA(Janon E.A.Am.J.Roentgen 1989,152,1348)或YbDTPA(Unger E.,Gutierrez F.Invest.Radiol. 1986,21,802))已證明係用於禁忌碘化藥劑之患者之充分耐受替代物，但僅可在金屬含量與當前X射線造影劑中之碘含量相當時方減小放射劑量及/或造影劑劑量。在診斷應用背景其中或其外之所有上述化合物僅容納一個結合至錯合物之金屬中心且30%之金屬含量顯著低於40%，或該金屬因其低吸收係數而並不適用於X射線CT應用中(例如鐵)。
鉿之特徵在於X射線吸收係數高於碘，尤其在通常用於現代CT之管電壓範圍中。然而，現代CT X射線管需要約70kV之最小電壓且達到160kV之最大電壓。因CT之未來技術研發並不實質上改變該等參數，故碘通常並不提供用於此技術之理想衰減特徵。與碘相比，鉿之衰減最適度(k邊界)與CT中所使用之電壓範圍更相符。因此，新鉿錯合物需要類似或低於習用三碘化造影劑之造影介質劑量。
基於鉿之造影劑之使用使得CT掃描方案更靈活且使得掃描方案在較低放射劑量下提供等效診斷值。尤其而言，此特徵對於CT高度重要。因關於空間及時間解析度之技術研發目標已接近臨床顯著性之限值，故減小CT掃描之放射負擔當前已成為研發新CT掃描器及X射線機器之主要態樣。遵循廣泛接受之ALARA規則(輻射暴露必須減小至合理抑低程度)，基於鉿之新造影劑將有助於在減小之放射暴露下獲得高品質診斷成像。
總而言之，上述目前最佳技術由每分子具有低金屬含量之生理學穩定重金屬錯合物或具有高金屬含量之錯合物組成，該等錯合物之熱力學穩定性不足以用於生理學應用或容納並不適用於診斷X射線CT應用中之金屬。
本發明目標係提供用作診斷成像、尤其現代電腦斷層掃描中之X射線造影劑之具有高金屬含量之足夠穩定、水溶性且充分耐受的鉿錯合物。
藉由提供本發明化合物來達成此目標。已發現，taci之三-N,N',N"-取代衍生物(L)與鉿有效形成具有M3L2化學計量之新錯合物，其賦予用於本發明化合物之>35%之高金屬含量。令人吃驚地，據觀察，該等錯合物在熱滅菌條件下於用於此類化學計量之水溶液中展示極高穩定性且在實驗動物中具有極佳耐受性以及高活體內穩定性。
在靜脈內注射之後，本發明化合物經由腎臟快速且定量地分泌，此與充分確立之三碘化X射線造影劑相當。
本發明之適宜新雙氮雜肌醇鉿錯合物使得能夠首次在實踐中使用此化合物種類作為診斷成像中之X射線造影劑。
藉由促成及研發基於鉿之新穎造影劑，提供優於基於碘之現有造影劑之明顯優點，此乃因用於基於鉿之造影劑之較高吸收係數之放射劑量顯著小於基於碘之造影劑。
本發明闡述一種新種類之包括兩個六齒氮雜肌醇羧酸配體之三核鉿錯合物、其製備方法及其作為X射線造影劑之用途。
圖1：CT影像：在以500mg Hf/kg之劑量經靜脈內注射(經由耳靜脈)含有300mg Hf/mL Hf3(H-3tacidpma)2(實例7)之水溶液之後數秒兔動脈血 管的冠面(最大強度投影)。影像顯示動脈樹中之Hf3(H-3tacidpma)2之X射線吸收。高信號強度使得可清晰地描繪肝、腎臟或肺中之極細血管。
圖2：CT影像：在以500mg Hf/kg之劑量經靜脈內注射(經由耳靜脈)含有300mg Hf/mL Hf3(H-3tacidpma)2(實例7)之水溶液之後60秒，仰位兔子之肝的剖面圖。肝之右上扇區中之腫瘤作為增強肝內具有低信號強度且邊界明確之區域清晰可見。
在第一態樣中，本發明係關於通式(I)之化合物：
其中環己基環處之取代基展現全順式組態；R1、R2及R3彼此獨立地係H或CH3；R4係H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH2OH、CH2CH(OH)CH(OH)CH2OH、CH(CH2OH)2、(CH2)mCOO-、CH(CH2OH)(CH(OH)CH2OH)、 CH(CH2OH)(CH2COO-)、CH(CH2CH2OH)(COO-)或CH(CH2OH)(COO-)；R5係H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH2OH、CH2CH(OH)CH(OH)CH2OH、CH(CH2OH)2、(CH2)(3-n)COO-、CH(CH2OH)(CH(OH)CH2OH)、CH(CH2OH)(CH2COO-)、CH(CH2CH2OH)(COO-)或CH(CH2OH)(COO-)；n為1或2；m為1或2；y為0、1或2；且X-係OH-或Cl-；或其質子化物質、去質子化物質、區域異構體、立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽或其混合物。
本發明包含本發明化合物之所有可能之立體異構體，其呈單一立體異構體或呈該等立體異構體(例如R-異構體或S-異構體)之任一比率之任一混合物。本發明化合物之單一立體異構物(例如單一對映異構體或單一非對映異構體)之分離可藉由任何適宜目前最佳技術方法(例如層析，尤其對掌性層析)達成。含有對掌性中心之化合物可以外消旋混合物形式或以對映異構體富集混合物形式或以非對映異構體混合物形式或以非對映異構體富集混合物形式使用，且可單獨使用個別立體異構體。
本發明亦係關於本文所揭示化合物之有用形式，例如代謝物、水合物、溶劑合物、前藥(尤其係醫藥上可接受之鹽)及共沈澱物。
可藉由添加適宜生理學生物相容抗衡離子來中和通式(I)(其在生理學pH下帶電)之三核鉿錯合物。
可使用之適宜陰離子尤其係無機酸(例如鹽酸、磷酸及硫酸)之陰離子以及有機酸(例如乙酸、檸檬酸、天門冬胺酸、麩胺酸)之陰離 子。
本發明化合物可以鹽形式存在。該鹽可為藥劑學中常用之任何鹽，亦即有機或無機鹽，尤其係任何醫藥上可接受之有機或無機鹽。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對無毒、無機或有機酸加成鹽。例如參見S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts」,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本發明化合物之醫藥上可接受之鹽包含礦物酸、羧酸及磺酸之鹽，例如以下酸之鹽：鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸及苯甲酸。
本發明包含本發明化合物之所有可能鹽，其呈單一鹽或呈該等鹽之任何比率之任何混合物之形式。
為製造診斷劑(例如投與人類或動物個體)，將通式(I)化合物便利地與醫藥載劑或賦形劑一起調配。本發明之造影介質可便利地含有醫藥調配助劑，例如穩定劑、抗氧化劑、pH調節劑、矯味劑及諸如此類。其可經調配用於非經腸或經腸投與或直接投與體腔中。舉例而言，非經腸調配物含有無菌溶液或懸浮液且濃度範圍為150mg鉿/mL至600mg鉿/mL、尤其200mg鉿/mL至450mg鉿/mL之本發明之新氮雜肌醇重金屬簇。因此，本發明介質可存於習用醫藥調配物(例如溶液、懸浮液、分散液、糖漿等)中，存於生理學可接受之載劑介質中，較佳地存於注射用水中。在造影介質經調配用於非經腸投與時，其較佳地等滲或高滲及接近pH 7.4。
本發明亦包含本發明化合物之所有適宜同位素變化形式。本發明化合物之同位素變化形式定義為至少一個原子由具有相同原子數但原子質量不同於通常或主要在自然界中發現之原子質量的原子代替者。可納入本發明化合物中之同位素之實例包含氫、碳、氮及氧之同 位素，例如分別為2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O及18O。本發明化合物之某些同位素變化形式(例如彼等納入一或多種放射性同位素(例如3H或14C)者)可用於藥物及/或基質組織分佈研究。含氚及碳-14(亦即14C)之同位素因其易於製備及可檢測性而尤佳。另外，使用諸如氘等同位素進行取代因具有更強之代謝穩定性而可提供某些治療優點，例如活體內半衰期延長或劑量需求減少，且由此可在一些情況下較佳。本發明化合物之同位素變化形式通常可藉由熟習此項技術者已知之習用程序(例如藉由闡釋性方法)或藉由下文實例中所闡述之製備使用適宜試劑之適當同位素變化形式來製備。
在本文中使用詞語化合物、鹽、多晶形物、水合物、溶劑合物及諸如此類之複數形式時，此亦意指單一化合物、鹽、多晶形物、異構體、水合物、溶劑合物或諸如此類。
根據第一態樣之第二實施例，本發明涵蓋上述通式(I)化合物，其中：環己基環處之取代基展現全順式組態；R1、R2及R3彼此獨立地係H或CH3；R4係H、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH2OH、CH2CH(OH)CH(OH)CH2OH、CH(CH2OH)2、(CH2)mCOO-、CH(CH2OH)(CH(OH)CH2OH)、CH(CH2OH)(CH2COO-)、CH(CH2CH2OH)(COO-)或CH(CH2OH)(COO-)；R5係H、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH2OH、CH2CH(OH)CH(OH)CH2OH、CH(CH2OH)2、(CH2)(3-n)COO-、CH(CH2OH)(CH(OH)CH2OH)、CH(CH2OH)(CH2COO-)、CH(CH2CH2OH)(COO-)或CH(CH2OH)(COO-)；n為1或2；m為1或2； y為0、1或2；且X-係OH-或Cl-；或其質子化物質、去質子化物質、區域異構體、立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽或其混合物。
根據第一態樣之第三實施例，本發明涵蓋上述通式(I)化合物，其中：環己基環處之取代基展現全順式組態；R1、R2及R3彼此獨立地係H或CH3；R4係CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH2OH、CH2CH(OH)CH(OH)CH2OH、CH(CH2OH)2、(CH2)mCOO-、CH(CH2OH)(CH(OH)CH2OH)或CH(CH2CH2OH)(COO-)；R5係H、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH2OH、CH2CH(OH)CH(OH)CH2OH、CH(CH2OH)2、(CH2)(3-n)COO-、CH(CH2OH)(CH(OH)CH2OH)、CH(CH2OH)(CH2COO-)、CH(CH2CH2OH)(COO-)或CH(CH2OH)(COO-)；n為1或2；m為1或2；y為0、1或2；且X-係OH-或Cl-；或其質子化物質、去質子化物質、區域異構體、立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽或其混合物。
根據第一態樣之第四實施例，本發明涵蓋上述通式(I)化合物，其中：環己基環處之取代基展現全順式組態；R1、R2及R3彼此獨立地係H或CH3； R4係CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH2OH、CH2CH(OH)CH(OH)CH2OH、CH(CH2OH)2、(CH2)mCOO-、CH(CH2OH)(CH(OH)CH2OH)或CH(CH2CH2OH)(COO-)；R5係H、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH2OH、CH2CH(OH)CH(OH)CH2OH、CH(CH2OH)2、(CH2)(3-n)COO-、CH(CH2OH)(CH(OH)CH2OH)或CH(CH2CH2OH)(COO-)；n為1或2；m為1或2；y為0、1或2；且X-係OH-或Cl-；或其質子化物質、去質子化物質、區域異構體、立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽或其混合物。
第一態樣之另一實施例係選自由以下組成之群之式(I)化合物：[Hf3(H-3macitp)(H-3macidp)OH]=氫氧離子基-3κO-[μ3-3,3',3"-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-三羥基負離子-1κ2 O 2 O 6,2κ2 O 2 O4,3κ2 O 4 O 6-環己烷-1,3,5-三基}叁{甲基亞胺基-1κN 1,2κN 3,3κN 5})三丙酸根基-1κO,2κO',3κO"][μ3-3,3'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-三羥基負離子-1κ2 O 2 O 6,2κ2 O 2 O 4,3κ2 O 4 O 6-5-[甲基胺基-3κN 5]環己烷-1,3-二基}雙{甲基亞胺基-1κN 1,2κN 3})二丙酸根基-1κO,2κO']三鉿(IV)， [Hf3(H-4tacidadhp)2]=雙[μ3-2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-三羥基負離子-1κ2 O 2 O 6,2κ2 O 2 O 4,3κ2 O 4 O 6-5-[(3-羥基-2-羥基負離子-3κO-丙基)胺基-3κN 5]環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1,2κN 3)二乙酸根基-1κO,2κO']三鉿(IV)， [Hf3(H-4tacidphe)2]=雙[μ3-3,3'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-三羥基負離子-1κ2 O 2 O 6,2κ2 O 2 O 4,3κ2 O 4 O 6-5-[(2-羥基負離子-3κO-乙基)胺基-3κN 5]環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1,2κN 3)二丙酸根基-1κO,2κO']三鉿(IV)， [Hf3(H-4tacidpdhp)2]=雙[μ3-3,3'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-三羥基負離子-1κ2 O 2 O 6,2κ2 O 2 O 4,3κ2 O 4 O 6-5-[(3-羥基-2-羥基負離子-3κO-丙基)胺基-3κN 5]環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1,2κN 3)二丙酸根基-1κO,2κO']三鉿(IV)， [Hf3(H-4tacidpery)2]=雙[μ3-3,3'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-5-[(2S,3R)(3,4-二羥基-2-羥基負離子-3κO-丁基)胺基-3κN 5]-2,4,6-三羥基負離子-1κ2 O 2 O 6,2κ2 O 2 O 4,3κ2 O 4 O 6-環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1,2κN 3)二丙酸根基-1κO,2κO']三鉿(IV)， [Hf3(H-4tacidaery)2]=雙[μ3-2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-5-[(2S,3R)(3,4-二羥基-2-羥基負離子-3κO-丁基)胺基-3κN 5]-2,4,6-三羥基負離子-1κ2 O 2 O 6,2κ2 O 2 O 4,3κ2 O 4 O 6-環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1,2κN 3)二乙酸根基-1κO,2κO']三鉿(IV)， [Hf3(H-3tacidpma)2]=雙[μ3-3,3'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-5-[(羧根基-3κO-甲基)胺基-3κN 5]-2,4,6-三羥基負離子-1κ2 O 2 O 6,2κ2 O 2 O 4,3κ2 O 4 O 6-環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1,2κN 3)二丙酸根基-1κO,2κO']三鉿(IV)， [Hf3(H-4tacidahe)2]=雙[μ3-2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-三羥基負離子-1κ2 O 2 O 6,2κ2 O 2 O 4,3κ2 O 4 O 6-5-[(2-羥基負離子-3κO-乙基)胺基-3κN 5]環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1,2κN 3)二乙酸根基-1κO,2κO']三鉿(IV)， [Hf3(H-4tacidahp)2]=雙[μ3-2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6- 三羥基負離子-1κ2 O 2 O 6,2κ2 O 2 O 4,3κ2 O 4 O 6-5-[(3-羥基負離子-3κO-丙基)胺基-3κN 5]環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1,2κN 3)二乙酸根基-1κO,2κO']三鉿(IV)， [Hf3(H-3tacidamp)2]=雙[μ3-2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-5-[(2-羧根基-3κO-乙基)-胺基-3κN 5]-2,4,6-三羥基負離子-1κ2 O 2 O 6,2κ2 O 2 O 4,3κ2 O 4 O 6-環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1,2κN 3)二乙酸根基-1κO,2κO']三鉿(IV)， [Hf3(H-4tacidadha)2]=雙[μ3-2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-三羥基負離子-1κ2 O 2 O 6,2κ2 O 2 O 4,3κ2 O 4 O 6-5-[(1-羥基-3-羥基負離子-3κO-丙烷-2-基)胺基-3κN 5]環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1,2κN 3)二乙酸根基-1κO,2κO']三鉿(IV)， [Hf3(H-4tacidaethru)2]=雙[μ3-2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-5-[(3,4-二羥基-1-羥基負離子-3κO-丁烷-2-基)胺基-3κN 5]-2,4,6-三羥基負離子-1κ2 O 2 O 6,2κ2 O 2 O 4,3κ2 O 4 O 6-環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1,2κN 3)二乙酸根基-1κO,2κO']三鉿(IV)， 及[Hf3(H-4tacidaghb)2]=雙[μ3-2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-5-[(1-羧根基-3κO-3-羥基丙烷-1-基)胺基-3κN 5]-2,4,6-三羥基負離子-1κ2 O 2 O 6,2κ2 O 2 O 4,3κ2 O 4 O 6-環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1,2κN 3)二乙酸根基-1κO,2κO']三鉿(IV)，
在第二態樣中，本發明係關於製備通式(I)化合物之製程。
在第三態樣中，本發明係關於製備通式(I)化合物之製程，其係自通式(II)羧酸，
其中環己基環處之取代基展現全順式組態；R1、R2及R3彼此獨立地係H或CH3；R4係H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH2OH、CH2CH(OH)CH(OH)CH2OH、CH(CH2OH)2、(CH2)mCOO-、CH(CH2OH)(CH(OH)CH2OH)、CH(CH2OH)(CH2COO-)、CH(CH2CH2OH)(COO-)或CH(CH2OH)(COO-)；n為1或2；且m為1或2；及金屬(IV)鹵化物， 其中金屬係鉿；且鹵化物係氯化物或溴化物，及其水合物，在升高溫度下於水溶液中使用習用方法或微波輻照在80℃至180℃之間於1至7之pH範圍中、較佳地在110℃至160℃下於2至7之pH範圍中進行。
在第四態樣中，本發明係關於用於製造診斷劑、尤其用於投與人類或動物之X射線診斷劑之通式(I)化合物。
本發明之另一態樣係通式(I)化合物或其混合物用於製造診斷劑之用途。
本發明之另一態樣係通式(I)化合物用於診斷成像之用途。
本發明化合物之一般合成
本發明提供基於1,3,5-三胺基-1,3,5-三去氧-順式-肌醇(taci)之羧酸衍生配體，其可易於形成具有高水溶性之三核高度穩定鉿(IV)錯合物。通篇使用三-O-苄基化taci衍生物全順式-2,4,6-叁(苄氧基)-1,3,5-環己烷三胺(tbca)作為起始材料。其可如由Bartholomä等人(Chem.Eur.J. 2010,16 3326)所報導來製備。可在鹼(例如碳酸銫或N,N-二異丙基乙基胺)存在下使用第三丁基-鹵代乙酸酯在有機溶劑(例如THF或二氯甲烷中)對配體tbca實施烷基化。藉由製備型HPLC或藉由胺基相矽膠上之層析純化統計學形成之單烷基化(tbcama)及二烷基化(tbcada)產物。端視所用烷基化劑之當量，可獲得雙重衍生配體tbcada或單重衍生配體tbcama(反應圖1)作為主產物。
可藉由還原胺化程序或非環狀酸衍生物(例如丙烯腈或非環狀酯)之邁克爾加成(Michael addition)在一級胺處引入第三胺基取代基。可組合使用醛或酮與適宜還原劑，例如5-乙基-2-甲基吡啶硼烷錯合物(Tetrahedron Lett. 2008,49,5152)、三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉(Comprehensive Organic Synthesis,Pergamon：Oxford 1991,8,25)。在羥乙醛及D,L-甘油醛之情形下，可使用可用二聚體來遞送後續tbcadamx衍生物(反應圖2)。在一級胺處引入第三取代基之第三可能係使用鹵代烷烴在鹼存在下實施烷基化。在強酸性條件下去除保護基團之後藉由陽離子交換層析來便利地獲得鹽酸鹽形式之純配體。
反應圖2：taci之二-N,N'-乙酸衍生物之合成路徑，其中A代表R4或R5，其具有如上文針對通式(I)所給出之含義。
自tbcama開始，可以類似方式藉由使用丙烯腈或非環狀酯處理且隨後對tbcadpma中間體實施酸性去保護來製備具有一個乙酸及兩個丙酸作為胺基取代基之配體tacidpma(反應圖3)。
為合成taci之其他二-N,N'-丙酸衍生物，可自tbca使用化學計量量之丙烯腈來製備結構單元tbcadpn。可類似於tbcadamx藉由還原胺化適當醛或酮或藉由鹵素-烷烴在鹼存在下於一級胺基處向中間體tbcadpmx引入不同於已存在取代基之第三胺基取代基。(反應圖4)。可藉由同時去除保護基團並在強酸性條件下實施腈或酯水解來獲得純tacidpmx配體。
可藉由向配體水溶液添加化學計量量或少許過量之鉿鹽(例如氯化鉿(IV))來合成由此所製得配體之三核鉿(IV)錯合物(反應圖5)。可藉由習用方法或微波輻照將反應混合物在2至7之pH範圍下於110℃至160℃之溫度範圍及壓力下加熱至少15分鐘。
可藉由製備型HPLC、超濾或結晶方法來分離及純化期望錯合物。
實驗部分 縮寫
材料及儀器
用於合成工作之化學物質係試劑級品質且以所獲得狀態使用。Dowex 50 W-X2(100-200網目，H+形式)係來自Sigma-Aldrich，混合床離子交換樹脂Amberlite MB-6113係來自Merck。如文獻中所闡述來製備起始材料1,3,5-三胺基-1,3,5-三去氧-順式-肌醇(=taci)(Ghisletta M.,Jalett H.-P.,Gerfin T.,Gramlich V.,Hegetschweiler K.Helv.Chim.Acta 1992,75,2233)及全順式-2,4,6-叁(苄氧基)-1,3,5-環己烷三胺(=tbca)(Bartholomä,M.；Gisbrecht,S.；Stucky,S.；Neis,C.；Morgenstern,B.；Hegetschweiler,K.Chem.Eur.J. 2010,16,3326)。
分別在D2O或DMSO-d6中量測1H及13C{1H}NMR光譜(294K，Bruker DRX Avance 400MHz NMR光譜儀(B 0=9.40T)，共振頻率：400.20MHz(對於1H而言)及100.63MHz(對於13C而言)或300MHz光譜儀(對於1H而言))。以相對於(三甲基矽烷基)丙酸鈉-d4(D2O)或四甲基矽烷(DMSO-d 6 )(作為內部標準，δ=0ppm)之ppm形式給出化學移位。使用DCl之適當D2O溶液調節D2O試樣之pH*。術語pH*係指使用Metrohm玻璃電極利用使用(H2O)緩衝水溶液校準之(H2O)Ag/AgCl參考水溶液時D2O試樣之直接pH計讀數(Metrohm 713 pH計)。
在LECO 900V或VARIO EL分析儀上記錄元素分析(C,H,N)。
藉由下列基於HPLC之分析方法來分析及表徵實例以測定特徵滯留時間及質譜；
方法1：UPLC(ACN-HCOOH)：
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；溶離劑A：水+0.1%甲酸，溶離劑 B：乙腈；梯度：0-1.6分鐘1-99% B、1.6-2.0分鐘99% B；流速：0.8mL/分鐘；溫度：60℃；注入：2μL；DAD掃描：210-400nm；ELSD
方法2：UPLC(ACN-HCOOH極性)：
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；溶離劑A：水+0.1%甲酸，溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.7分鐘1-45% B、1.7-2.0分鐘45-99% B；流速：0.8mL/分鐘；溫度：60℃；注入：2μL；DAD掃描：210-400nm；ELSD
實例 實例1[Hf 3 (H -3 macitp)(H -3 macidp)OH]
氫氧離子基-3κO-[μ 3 -3,3',3”-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-三羥基負離子-1κ 2 O 2 O 6 ,2κ 2 O 2 O 4 ,3κ 2 O 4 O 6 -環己烷-1,3,5-三基}叁{甲基亞胺基-1κN 1 ,2κN 3 ,3κN 5 })三丙酸根基-1κO,2κO’,3κO”][μ 3 -3,3'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-三羥基負離子-1κ 2 O 2 O 6 ,2κ 2 O 2 O 4 ,3κ 2 O 4 O 6 -5-[甲基胺基-3κN 5 ]環己烷-1,3-二基}雙{甲基亞胺基-IκN 1 ,2κN 3 })二丙酸根基-1κO,2κO ’ ]三鉿(IV)
實例1a
1,3,5-三胺基-1,3,5-三去氧-順式-肌醇-三-N,N',N"-丙腈(tacitpn)
將taci(2.0g,11.3mmol)溶於甲醇(100mL)中且添加丙烯腈(7.4mL,0.11mol)。將溶液在環境溫度下攪拌24小時。去除溶劑，使用二乙醚及己烷連續洗滌殘餘物且在真空中乾燥白色固體。
產率：3.9g(97%)tacitpn．0.2 H2O．0.5 CH3OH。藉由蒸發存於甲醇中之tacitpn之濃縮溶液來獲得適用於X射線分析中之單一晶體。
1 H-NMR(400MHz,D2O)δ=2.72(m,9H),3.03(t,6H),4.23(t,3H)ppm。
13 C-NMR(101MHz,D2O)δ=20.5,43.4,60.1,72.0,123.2ppm。
分析. C15H24N6O3．0.2H2O．0.5MeOH(356.01)之計算值(%)：C,52.29；H,7.47；N,23.61。實驗值：C，52.23；H，7.23；N，23.40。
IR(cm-1)：602,754,843,902,1072,1113,1252,1352,1425,1987,2067,2248,2924,3103,3268。
MS(ES+)：m/z(%)337.5(100){tacitpn+H}+。
MS(ES-)：m/z(%)335.6(100){tacitpn-H}-。
實例1b
1,3,5-三胺基-1,3,5-三去氧-順式-肌醇-三-N,N',N"-丙酸三鹽酸鹽(H 6 tacitpCl 3 )
將Tacitpn(3.8g,10.7mmol)溶於氫氧化鈉(10.3g25%溶液，64.4mmol)中並加熱至回流保持4h。去除溶劑且將殘餘物吸收於1M鹽酸(5mL)中並吸收於DOWEX 50上。使用水(1L)、0.25M鹽酸(1L)、1M鹽酸(1L)洗滌管柱且使用3M鹽酸(1L)溶離產物。去除溶劑並在真空中乾燥固體。
產率：5.1g(86%)H3tacitp．3HCl．3H2O。
1 H-NMR(400MHz,D2O)δ=2.43(t,6H),2.61(m,3H),2.89(t,6H),4.26(m,3H)ppm。
13 C-NMR(100MHz,D2O)δ=40.3,44.7,60.5,71.8,184.2ppm。
分析. C15H27N3O9．3HCl．3H2O(556.82)之計算值(%)：C,32.36；H,6.52；N,7.55。實驗值：C，32.56；H，6.31；N，7.64。
MS(ES+)：m/z(%)441.4(100){H2tacitp+2Na}+,394.2(75){H3tacitp+H}+。
MS(ES-)：m/z(%)392.3(100){H3tacitp-H}-。
實例1c
1,3,5-三去氧-1,3,5-叁(甲基胺基)-順式-肌醇-三-N,N',N"-丙酸三鹽酸鹽(H 6 macitpCl 3 )
將H3tacitp．3HCl．3H2O(400mg,0.7mmol)溶於甲醛溶液(37%,25mL,334mmol)中且添加碳載鈀(40mg,10%)。在50atm H2及室溫下於高壓釜中經4天對反應混合物實施氫化。過濾掉反應混合物並將濾液濃縮至乾燥。將殘餘物溶於水及甲酸(30mL)之1：1混合物中兩次並再次蒸發至乾燥。將剩餘固體吸收於3M鹽酸(10mL)中並吸收於DOWEX 50上。使用0.5M鹽酸(1L)、1M鹽酸(1L)及3M鹽酸(1L)連續洗滌管柱。將含有產物之3M部分蒸發至乾燥且在真空中乾燥固體。
產率：320mg(71%)H3macitp．3HCl．4.5H2O。
1 H-NMR(400MHz,D2O)δ=3.04(t,6H),3.15(s,9H),3.67(m,3H),3.78(t,6H),5.04(m,3H)ppm。
13 C-NMR(101MHz,D2O)δ=23.6,34.3,45.5,57.9,58.6,169.9ppm。
分析. C18H33N3O9．3HCl．4.5H2O(625.92)之計算值(%)：C,34.54；H,7.25；N,6.71。實驗值：C，34.20；H，6.86；N，6.71。
實例1d
氫氧離子基-3κO-[μ 3 -3,3',3”-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-三羥基負離子-1κ 2 O 2 O 6 ,2κ 2 O 2 O 4 ,3κ 2 O 4 O 6 -環己烷-1,3,5-三基}叁{甲基亞胺基-1κN 1 ,2κN 3 ,3κN 5 })三丙酸根基-1κO,2κO’,3κO”][μ 3 -3,3'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-三羥基負離子-1κ 2 O 2 O 6 ,2κ 2 O 2 O 4 ,3κ 2 O 4 O 6 -5- [甲基胺基-3κN 5 ]環己烷-1,3-二基}雙{甲基亞胺基-1κN 1 ,2κN 3 })二丙酸根基-1κO,2κO ’ ]三鉿(IV)
[Hf 3 (H -3 macitp)(H -3 macidp)OH]
將存於水(16mL)中之1,3,5-三去氧-1,3,5-叁(甲基胺基)-順式-肌醇-三-N,N',N"-丙酸三鹽酸鹽(900mg,1.49mmol)及氯化鉿(IV)(714mg,2.23mmol)之溶液分離至3個壓力器皿中。藉由添加氫氧化鈉水溶液(2M)來將每一器皿之pH調節至4.5且添加水以達到30mL之總體積。密封器皿並在140℃下於微波反應器中輻照20分鐘。使用混合床離子交換樹脂Amberlite MB-6113處理合併之溶液直至樹脂保持為藍色為止。凍乾濾液，溶於水(300mL)中並通過3000da超濾膜(Millipore YM3)，同時重複稀釋滯留物三次。在真空中濃縮合併之3000da濾液，同時凍乾200mL最終體積之濾液以得到388mg白色固體形式之粗產物，藉由製備型HPLC純化以得到122mg標題化合物[Hf3(H-3macitp)(H-3macidp)OH]。
1 H-NMR(300MHz,D2O)：δ=2.37-2.58(m,10H),2.59-2.93(m,27H),3.05(br.,1H),3.63(br.,5H),4.14-4.30(m,1H),4,80(br,1H),4.93(br.,1H),5.20(br.,1H),5.38(br.,H)ppm。
MS(ES+)：m/z(%)1323(100){[Hf3(H-3macitp)(H-3macidp)]}+。
實例2[Hf 3 (H -4 tacidadhp) 2 ]
雙[μ 3 -2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-三羥基負離子-1κ 2 O 2 O 6 ,2κ 2 O 2 O 4 ,3κ 2 O 4 O 6 -5-[(3-羥基-2-羥基負離子-3κO-丙基)胺基-3κN 5 ]環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1 ,2κN 3 )二乙酸根基-1κO,2κO’]三鉿(IV)
實例2a
2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-5-胺基-2,4,6-叁[苄基氧基]環己烷-1,3-二基}二亞胺基)二乙酸二-第三丁基酯(tbcada)
將全順式-2,4,6-叁(苄氧基)-1,3,5-環己烷三胺(2.0g,4.47mmol,Chem.Eur.J., 2010,16,3326-3340)溶於THF(72mL)中且添加碳酸銫(1.60g,4.92mmol)。在室溫下添加溴乙酸第三丁基酯(1.66g,8.49mmol)並將混合物攪拌20小時。過濾混合物，在減壓下濃縮濾液並藉由層析在胺基相矽膠(存於己烷中之40%至100%乙酸乙酯，然後存於乙酸乙酯中之0至20%乙醇)上純化殘餘物以得到0.76g標題化合物。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.38(s,18H),2.71(br.s., 2H),3.26-3.35(m,6H),3.39-3.43(m,2H),3.50-3.59(m,2H),4.49-4.69(m,6H),7.20-7.45(m,15H)ppm。
13 C-NMR(75MHz,DMSO-d6)：δ=27.6,51.4,51.7,57.1,70.2,70.3,74.4,75.7,80.3,127.3,127.3,127.5,128.2,137.9,138.1,171.8ppm。
MS(ES+)：m/z(%)676(27){tbcada+H}+,620(100){tbcada-tBu+H}+,564(48){tbcada-2×tBu+H}+,474(8){tbcada-2×tBu-Bn+H}+。
分離0.95g 2-({[1R-(1α,2α,3α,4α.,5α,6α)]-5-胺基-2,4,6-叁[苄基氧基]環己烷-1,3-二基}亞胺基)乙酸第三丁基酯(tbcama)作為第二產物。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ=1.47(s,9H),3.08(t,1H),3.16(t,2H),3.55-3.63(m,3H),3.66(s,2H),4.58-4.74(m,6H),7.29-7.44(m,15H)ppm。
MS(ES+)：m/z(%)562.2(27){tbcama+H}+,506.2(100){tbcama-tBu+H}+。
實例2b
2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-叁[苄基氧基]-5-[(2,3-二羥基丙基)胺基]環己烷-1,3-二基}二亞胺基)二乙酸二-第三丁基酯
將Tbcada(1.6g,2.4mmol)溶於甲醇(150mL)中。連續添加乙酸(500μL)、D,L-甘油醛二聚體(426mg,2.4mmol)及5-乙基-2-甲基吡啶 硼烷(529μL,3.6mmol)。將懸浮液(其在數小時內變成澄清溶液)在環境溫度下攪拌3天。去除溶劑並經由製備型HPLC(C18管柱，溶劑：水+0.1wt%甲酸(A)/乙腈(B)；梯度：30% B至70% B，16分鐘；UV檢測，258nm)純化殘餘物。將合併之產物部分凍乾以得到1.4g標題化合物。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.28-1.38(m,18H),2.85-3.20(m,3H),3.32-3.42(m,2H),3.45-3.68(m,8H),3.92-4.02(m,2H),4.56-4.83(m,6H),7.22-7.50(m,15H)ppm。
實例2c
2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-三羥基-5-[(2,3-二羥基丙基)胺基]環己烷-1,3-二基}二亞胺基)二乙酸三鹽酸鹽(H 5 tacidadpCl 3 )
將2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-叁[苄基氧基]-5-[(2,3-二羥基丙基)胺基]環己烷-1,3-二基}二亞胺基)二乙酸二-第三丁基酯(1.4g)懸浮於鹽酸(6M,150mL)中並加熱至回流保持5h。在冷卻之後，將溶液蒸發至乾燥，將剩餘固體溶於0.5M鹽酸(5mL)中並吸收於DOWEX 50上。使用水(0.5L)及0.5M鹽酸(1L)洗滌管柱且使用3M鹽酸(1L)溶離產物。去除溶離劑並在真空中乾燥固體以得到852mg標題化合物H2tacidadp．3HCl．3H2O。
1 H-NMR(400MHz,D2O,pH*=0)：δ=3.30(dd,1H),3.50(dd,1H),3.67(dd,1H),3.73(dd,1H),3.80(t,1H),3.85(m,2H),4.17(m,1H),4.23(br,4H),4.78(m,3H)ppm。
13 C-NMR(D2O,pH*=0)：δ=47.7,50.3,59.5,59.6,66.1,66.2,66.3,69.9171.1ppm。
分析. C13H25N3O9．3HCl．3H2O(530.78)之計算值(%)：C,29.42；H,6.46；N,7.92。實驗值：C，29.26；H，6.12；N，7.80。
實例2d
雙[μ 3 -2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-三羥基負離子-1κ 2 O 2 O 6 ,2κ 2 O 2 O 4 ,3κ 2 O 4 O 6 -5-[(3-羥基-2-羥基負離子-3κO-丙基)胺基-3κN 5 ]環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1 ,2κN 3 )二乙酸根基-1κO,2κO’]三鉿(IV)[Hf 3 (H -4 tacidadhp) 2 ]
將存於水(100mL)中之H2tacidadp．3HCl．3H2O(1.4g,2.6mmol)及氯化鉿(IV)(1.44g,4.5mmol)之溶液分離至10個壓力器皿中。藉由添加氨水溶液(33%)來將每一器皿之pH調節至7.0且添加水以達到30mL之總體積。密封器皿並在140℃下於微波反應器中輻照45分鐘。在冷卻之後，將器皿之pH再調節至7.0並在140℃下於微波反應器中繼續輻照3小時。合併反應混合物並經由500da膜超過濾，同時藉由添加去鹽水來重複稀釋滯留物3次。收集滯留物，稀釋至1200mL之總體積並通過3000da超濾膜，同時重複稀釋滯留物兩次。在真空中濃縮合併之3000da濾液，同時凍乾200mL最終體積之濾液並得到1.36g標題化合物[Hf3(H-3tacidadhp)2]。
MS(ES+)：m/z(%)1281.2(100){[Hf3(H-3tacidadhp)2]+Na}+。
MS(ES-)：m/z(%)1257.2(100){[Hf3(H-3tacidadhp)2]-H}-。
實例3[Hf 3 (H -4 tacidphe) 2 ]
雙[μ 3 -3,3'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-三羥基負離子-1κ 2 O 2 O 6 ,2κ 2 O 2 O 4 ,3κ 2 O 4 O 6 -5-[(2-羥基負離子-3κO-乙基)胺基-3κN 5 ]環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1 ,2κN 3 )二丙酸根基-1κO,2κO’]三鉿(IV)
實例3a
3,3'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-5-胺基-2,4,6-叁[苄基氧基]環己烷-1,3-二基}二亞胺基)二丙腈(tbcadpn)
將全順式-2,4,6-叁(苄氧基)-1,3,5-環己烷三胺(1.0g,1.9mmol)溶於甲醇(100mL)中且添加丙烯腈(249μL,3.8mmol)。將溶液在環境溫度下攪拌3天。去除溶劑並經由製備型HPLC(C18管柱，溶劑：水+0.1wt%甲酸(A)/乙腈(B)；梯度：15% B至65% B，15分鐘；UV檢測，257nm)純化殘餘物。將合併之產物部分凍乾以得到420mg tbcadpn．HCOOH。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=2.54-2.59(m,3H),2.61-2.70(m,2H),2.84(m,2H),2.90(m,2H),3.47(m,2H),3.55(m,2H),3.90(m,1H),4.56(d,2H),4.59(s,2H),4.68(d,2H),7.24-7.43(m,15H),8.32(s,1H)ppm。
實例3b
3,3'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-三羥基-5-[(2-羥乙基)胺基] 環己烷-1,3-二基}二亞胺基)二丙酸三鹽酸鹽(H 5 tacidpheCl 3 )
將tbcadpn．HCOOH(200mg，約0.3mmol)溶於甲醇(25mL)中。連續添加乙酸(75μL)、羥乙醛二聚體(50mg,0.4mmol)及5-乙基-2-甲基吡啶硼烷(80μL,0.5mmol)。將澄清溶液在環境溫度下攪拌3天。去除溶劑並經由製備型HPLC(C18管柱，溶劑：水+0.1wt%甲酸(A)/乙腈(B)；梯度：15% B至55% B，15分鐘；UV檢測，232nm)純化殘餘物。將合併之產物部分凍乾。將殘餘物(50mg)懸浮於6M鹽酸(100mL)中，加熱至回流保持3小時且然後在室溫下攪拌12小時。將溶液蒸發至乾燥。將剩餘固體溶於0.5M鹽酸(5mL)中並吸收於DOWEX 50上。使用水(0.5L)及0.5M鹽酸(1L)洗滌管柱且使用3M鹽酸(1.5L)溶離產物。去除溶離劑並在真空中乾燥固體以得到40mg H2tacidphe．3HCl．xH2O。
1 H-NMR(300MHz,D2O,pH*=0)：δ=2.99(t,4H),3.44(m,2H),3.57(t,4H),3.78(m,3H),3.97(m,2H),4.76(m,3H)ppm。
實例3c
雙[μ 3 -3,3'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-三羥基負離子-1κ 2 O 2 O 6 ,2κ 2 O 2 O 4 ,3κ 2 O 4 O 6 -5-[(2-羥基負離子-3κO-乙基)胺基-3κN 5 ]環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1 ,2κN 3 )二丙酸根基-1κO,2κO ’ ]三鉿(IV)[Hf 3 (H -3 tacidphe) 2 ]
將H2tacidphe．3HCl．xH2O(35mg，約60μmol)溶於水(6mL)中且添加溶於少量水(2mL)中之四氯化鉿(IV)(30mg,94μmol)。將pH調節 至約4.5(1M氫氧化鈉溶液)且將溶液在140℃下於微波中輻照45分鐘。過濾掉少量混濁物且經由超濾(乙酸纖維素膜，最低NMWL：500g/mol，Millipore)將溶液去鹽。使滯留物再次通過超濾單元(乙酸纖維素膜，最低NMWL：3000g/mol，Millipore)。將濾液蒸發至乾燥並在真空中乾燥固體白色以得到：29mg標題化合物[Hf3(H-3tacidphe)2]。
MS(ES-)：m/z(%)1300.3(100){[Hf3(H-3tacidphe)2]+HCOO}-。
實例4[Hf 3 (H -4 tacidpdhp) 2 ]
雙[μ 3 -3,3'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-三羥基負離子-1κ 2 O 2 O 6 ,2κ 2 O 2 O 4 ,3κ 2 O 4 O 6 -5-[(3-羥基-2-羥基負離子-3κO-丙基)胺基-3κN 5 ]環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1 ,2κN 3 )二丙酸根基-1κO,2κO ’ ]三鉿(IV)
實例4a
3,3'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-5-[(2,3-二羥基丙基)胺基]-2,4,6-三羥基-環己烷-1,3-二基}二亞胺基)二丙酸三鹽酸鹽(H 5 tacidpdpCl 3 )
將tbcadpn．HCOOH(200mg，約0.3mmol)溶於甲醇(25mL)中。連續添加乙酸(75μL)、D,L-甘油醛二聚體(65mg,0.4mmol)及5-乙基- 2-甲基吡啶硼烷(80μL,0.5mmol)。將懸浮液(其在數小時內變成澄清溶液)在室溫下攪拌3天。去除溶劑並經由製備型HPLC(C18管柱，溶劑：水+0.1wt%甲酸(A)/乙腈(B)；梯度：15% B至55% B，15分鐘；UV檢測，235nm)純化殘餘物。將合併之產物部分凍乾。將殘餘物(70mg)懸浮於6M鹽酸(100mL)中，加熱至回流保持4小時且然後在環境溫度下攪拌12小時。將溶液蒸發至乾燥。將剩餘固體溶於0.5M鹽酸(5mL)中並吸收於DOWEX 50上。使用水(0.5L)及0.5M鹽酸(0.75L)洗滌管柱且使用3M鹽酸(1.5L)溶離產物。去除溶離劑並在真空中乾燥固體以得到91mg H2tacidpdp．3HCl．xH2O。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6,pH*=0)：δ=2.99(t,4H),3.31(dd,1H),3.50(dd,1H),3.57(t,4H),3.67(dd,1H),3.72(dd,1H),3.78(m,3H),4.17(m,1H),4.78(m,3H)ppm。
實例4b
雙[μ 3 -3,3'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-三羥基負離子-1κ 2 O 2 O 6 ,2κ 2 O 2 O 4 ,3κ 2 O 4 O 6 -5-[(3-羥基-2-羥基負離子-3κO-丙基)胺基-3κN 5 ]環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1 ,2κN 3 )二丙酸根基-1κO,2κO’]三鉿(IV)[Hf 3 (H -3 tacidpdp) 2 ]
將H2tacidpdp．3HCl．xH2O(85mg，約0.1mmol)溶於水(6mL)中且添加溶於少量水(2mL)中之四氯化鉿(IV)(57mg,0.2mmol)。將pH調節至約4.5(1M氫氧化鈉溶液)且將溶液在140℃下於微波中輻照45分鐘。經由超濾(乙酸纖維素膜，最低NMWL：500g/mol，Millipore)將溶液去鹽。使滯留物再次通過超濾單元(乙酸纖維素膜，最低NMWL：3000g/mol，Millipore)。將濾液蒸發至乾燥並在真空中乾燥白色固體以得到57mg標題化合物[Hf3(H-3tacidpdp)2]。
MS(ES + )： m/z(%)657(100){[Hf3(H-3tacidpdp)2]+2H}2+,1316(12){[Hf3(H-3tacidpdp)2]+H}+。
MS(ES - )： m/z(%)1359.4(100){[Hf3(H-3tacidpdp)2]+HCOO}-。
實例5[Hf 3 (H -4 tacidpery) 2 ]
雙[μ 3 -3,3'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-5-[(2S,3R)(3,4-二羥基-2-羥基負離子-3κO-丁基)胺基-3κN 5 ]-2,4,6-三羥基負離子-1κ 2 O 2 O 6 ,2κ 2 O 2 O 4 ,3κ 2 O 4 O 6 -環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1 ,2κN 3 )二丙酸根基-1κO,2κO’]三鉿(IV)
實例5a
3,3'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-三羥基-5-[(2S,3R)(2,3,4-三羥基丁基)胺基]環己烷-1,3-二基}二亞胺基)二丙酸三鹽酸鹽(H 5 tacidperyCl 3 )
將tbcadpn．HCOOH(200mg，約0.3mmol)溶於甲醇(25mL)中。連續添加乙酸(75μL)、D-赤蘚糖(125mg,0.7mmol)及5-乙基-2-甲基吡啶硼烷(80μL,0.5mmol)。將澄清溶液在環境溫度下攪拌1天。去除溶劑並經由製備型HPLC(C18管柱，溶劑：水+0.1wt%甲酸(A)/乙腈(B)；梯度：15% B至55% B，15分鐘；UV檢測，236nm)純化殘餘 物。將合併之產物部分凍乾。將殘餘物(90mg)懸浮於6M鹽酸(100mL)中並加熱至回流保持4h。將溶液蒸發至乾燥。將剩餘固體溶於0.5M鹽酸(5mL)中並吸收於DOWEX 50上。使用水(0.5L)及0.5M鹽酸(0.75L)洗滌管柱且使用3M鹽酸(1.5L)溶離產物。去除溶離劑並在真空中乾燥固體以得到70mg H2tacidpery．3HCl．xH2O。
1 H-NMR(300MHz,D2O,pH*=0)：δ=2.99(t,4H),3.35(dd,1H),3.57(t,4H),3.63(m,1H),3.69(m,1H),3.75-3.82(m,5H),4.10(m,1H),4.78(m,3H)ppm。
實例5b
雙[μ 3 -3,3'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-5-[(2S,3R)(3,4-二羥基--2-羥基負離子-3κO-丁基)胺基-3κN 5 ]-2,4,6-三羥基負離子-1κ 2 O 2 O 6 ,2κ 2 O 2 O 4 ,3κ 2 O 4 O 6 -環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1 ,2κN 3 )二丙酸根基-1κO,2κO’]三鉿(IV)[Hf 3 (H -3 tacidpery) 2 ]
將H2tacidpery．3HCl．xH2O(60mg，約75μmol)溶於水(6mL)中且添加溶於少量水(2mL)中之四氯化鉿(IV)(38mg,0.1mmol)。將pH調節至約4.5(1M氫氧化鈉溶液)且將溶液在140℃下於微波中加熱45分鐘。經由超濾(乙酸纖維素膜，最低NMWL：500g/mol，Millipore)將溶液去鹽。使滯留物再次通過超濾單元(乙酸纖維素膜，最低NMWL：3000g/mol，Millipore)。將濾液蒸發至乾燥並在真空中乾燥固體白色以得到：40mg標題化合物[Hf3(H-3tacidpery)2]。
MS(ES + )： m/z(%)688(100){[Hf3(H-3tacidpery)2]+2H}2+,1375(31){[Hf3(H-3tacidpery)2]+H}+。
MS(ES - )： m/z(%)1419.2(100){[Hf3(H-3tacidpery)2]+HCOO}-,1373.2(4){[Hf3(H-3tacidpery)2]-H}-。
實例6[Hf 3 (H -4 tacidaery) 2 ]
雙[μ 3 -2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-5-[(2S,3R)(3,4-二羥基-2-羥 基負離子-3κO-丁基)胺基-3κN 5 ]-2,4,6-三羥基負離子-1κ 2 O 2 O 6 ,2κ 2 O 2 O 4 ,3κ 2 O 4 O 6 -環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1 ,2κN 3 )二乙酸根基-1κO,2κO’]三鉿(IV)
實例6a
2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-叁(苄氧基)-5-[(2S,3R)(2,3,4-三羥基丁基)胺基]環己烷-1,3-二基}二亞胺基)二乙酸二-第三丁基酯
將tbcada(2.0g,2.96mmol)溶於甲醇(180mL)中。連續添加乙酸(920μL)、D-赤蘚糖(950mg,5.92mmol)及5-乙基-2-甲基吡啶硼烷錯合物(660μL,4.4mmol)。將溶液攪拌3天，同時在4小時之後另外添加5-乙基-2-甲基吡啶硼烷錯合物(220μL,1.5mmol)及D-赤蘚糖(240mg,2.0mmol)。去除溶劑並藉由層析在胺基相矽膠(存於己烷中之乙酸乙酯，50至100%)上純化殘餘物以得到1.55g標題化合物。
1 H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ=1.44(s,18H),2.98(m,2H),3.05 -3.19(m,3H),3.25-3.35(m,2H),3.45-3.52(m,3H),3.54-3.80(m,6H),4.51-4.70(m,6H),7.28-7.44(m,15H)ppm。
實例6b
2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-三羥基-5-[(2S,3R)(2,3,4-三羥基丁基)胺基]環己烷-1,3-二基}二亞胺基)二乙酸三鹽酸鹽(H 5 tacidaeryCl 3 )
將2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-叁[苄基氧基]-5-[(2S,3R)(2,3,4-三羥基丁基)胺基]環己烷-1,3-二基}二亞胺基)二乙酸二-第三丁基酯(272mg,0.35mmol)懸浮於鹽酸(6M,60mL)中並加熱至回流保持4h。在冷卻之後，將溶液蒸發至乾燥，將剩餘固體溶於0.5M鹽酸(5mL)中並吸收於DOWEX 50上。使用水(0.5L)及0.5M鹽酸(1L)洗滌管柱且使用3M鹽酸(1.5L)溶離產物。去除溶離劑並在真空中乾燥固體以得到172mg標題化合物H2tacidaery．3HCl．3.5H2O。
1 H-NMR(400MHz,D2O,pH*=0)：δ=3.35(dd,1H),3.62(dd,1H),3.68(m,1H),3.76-3.80(m,3H),3.86(m,2H),4.10(m,1H),4.24(br.,4H),4.79(m,3H)ppm。
13 C-NMR(101Mhz,D2O,pH*=0)δ=47.7,50.2,59.3,59.4,64.9,65.8,65.87,65.94,69.7,76.0,171.0ppm。
分析. C14H27N3O10．3HCl．3.5H2O(569.82)之計算值(%)：C,29.51；H,6.55；N,7.37。實驗值：C，29.46；H，6.47；N，7.36。
實例6c
雙[μ 3 -2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-5-[(2S,3R)(3,4-二羥基-2-羥基負離子-3κO-丁基)胺基-3κN 5 ]-2,4,6-三羥基負離子-1κ 2 O 2 O 6 ,2κ 2 O 2 O 4 ,3κ 2 O 4 O 6 -環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1 ,2κN 3 )二乙酸根基-1κO,2κO’]三鉿(IV)[Hf 3 (H -4 tacidaery) 2 ]
將存於水(100mL)中之H2tacidaery．3HCl．3.5H2O(980mg,1.72mmol)及氯化鉿(IV)(895mg,2.79mmol)之溶液分離至4個壓力器皿中。藉由添加氨水溶液(33%)來將每一器皿之pH調節至2.2且添加水以達到30mL之總體積。密封器皿並在140℃下於微波反應器中輻照45分鐘。在向每一反應器皿添加氯化鉿(IV)(4×6.5mg)之後，藉由添加氨水溶液(33%)來將pH調節至7.0並在140℃下於微波反應器中繼續輻照三小時。合併反應混合物且過濾渾濁反應混合物並藉由添加去鹽水(3×250mL)經由500da膜重複超濾仍渾濁濾液3次。收集滯留物，稀釋至300mL之總體積並通過3000da超濾膜，同時重複稀釋滯留物三次。在真空中濃縮合併之3000da濾液，同時凍乾100mL最終體積之濾液以得到528mg標題化合物。
MS(ES+)：m/z=1319.0{[Hf3(H-4tacidaery)2]+H}+。
MS(ES-)：m/z=1316.4{[Hf3(H-4tacidaery)2]-H}-。
實例7[Hf 3 (H -3 tacidpma) 2 ]
雙[μ 3 -3,3'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-5-[(羧根基-3κO-甲基)胺基-3κN 5 ]-2,4,6-三羥基負離子-1κ 2 O 2 O 6 ,2κ 2 O 2 O 4 ,3κ 2 O 4 O 6 -環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1 ,2κN 3 )二丙酸根基-1κO,2κO’]三鉿(IV)
實例7a
3,3'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-5-[(羧基甲基)胺基]-2,4,6-三羥基環己烷-1,3-二基}二亞胺基)二丙酸三鹽酸鹽(H 6 tacidpmaCl 3 )
將tbcama(300mg,0.5mmol)溶於甲醇(30mL)中。添加丙烯腈(350μL,5.3mmol)且將溶液在環境溫度下攪拌2天。去除溶劑且獲得粗產物N-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-叁[苄基氧基]-3,5-雙[(2-氰基乙基)胺基]-環己烷-1-基}亞胺基)乙酸第三丁基酯。將殘餘物(350mg)懸浮於6M鹽酸(50mL)中並加熱至回流保持3h。在冷卻之後，將溶液蒸發至乾燥，將剩餘固體溶於0.5M鹽酸(5mL)中並吸收於DOWEX 50上。使用水(0.5L)及0.5M鹽酸(1L)洗滌管柱且使用3M鹽酸(1.2L)溶離產物。去除溶離劑並在真空中乾燥固體以得到246mg H3tacidpma．3HCl．2.5H2O。
1 H-NMR(400MHz,D2O,pH*=0)：δ=2.99(t,4H),3.57(t,4H),3.77(t,2H),3.84(t,1H),4.23(s,2H),4.77(m,3H)ppm。
13 C-NMR(101MHz,D2O,pH*=0)：δ=32.9,43.7,47.7,59.6, 59.7,66.1,66.2,171.0,176.9ppm。
分析. C14H25N3O9．3HCl．2.5H2O(533.78)之計算值(%)：C,31.50；H,6.23；N,7.87。實驗值：C，31.72；H，6.06；N，7.90。
實例7b
雙[μ 3 -3,3'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-5-[(羧根基-3κO-甲基)胺基-3κN 5 ]-2,4,6-三羥基負離子-1κ 2 O 2 O 6 ,2κ 2 O 2 O 4 ,3κ 2 O 4 O 6 -環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1 ,2κN 3 )二丙酸根基-1κO,2κO ’ ]三鉿(IV)[Hf 3 (H -3 tacidpma) 2 ]
將存於水(140mL)中之3H3tacidpma．3HCl．2.5H2O(2.66g,4.98mmol)及氯化鉿(IV)(2.96g,9.25mmol)之溶液分離至14個壓力器皿中。藉由添加氨水溶液(33%)來將每一器皿之pH調節至1.6且添加水以達到30mL之總體積。密封器皿並在140℃下於微波反應器中輻照120分鐘。合併反應混合物且藉由添加氨水溶液(33%)來將溶液之pH調節至6.5。過濾渾濁反應混合物且藉由添加去鹽水經由500da膜重複超濾仍渾濁濾液3次。收集滯留物，稀釋至1200mL之總體積並通過3000da超濾膜，同時重複稀釋滯留物兩次。將合併之3000da濾液在真空中濃縮至200mL之最終體積並凍乾以得到2.62g標題化合物[Hf3(H-3tacidpma)2]。
1 H-NMR(600MHz,D2O)：δ=2.47-2.67(m,8H),3.08-3.21(m,4H),3.22-3.34(m,4H),3.46-3.58(m,4H),3.59-3.76(m,3H),3.80-3.96(m,2H),4.01-4.21(m,2H),4.78-4.98(m,6H),5.00-5.13(m,2H),5.13-5.22(m,1H),5.24-5.44(m,1H),5.65(br.,1H)ppm。
MS(ES+)：m/z(%)=642(100){[Hf3(H-3tacidpma)2]+2H}2+,1283(24){[Hf3(H-3tacidpma)2]+H}+。
分析. C28H38Hf3N6O18．9H2O(1444.24)之計算值(%)：C,23.29；H,3.91；N,5.82；Hf,37.08。實驗值：C,23.30；H,3.92；N,5.79；Hf, 36.77。
藉由在水及熱中製備[Hf3(H-3tacidpma)2]之濃縮溶液並緩慢冷卻該溶液來獲得具有不同晶體水含量之[Hf3(H-3tacidpma)2]之兩種立體異構體的單一晶體。
C 28 H 38 Hf 3 N 6 O 18 ．15H 2 O之晶體數據及結構精修：
C28H38Hf3N6O18．15H2O(異構體1)之原子坐標(無氫原子)及等效各向同性置換參數[a](Ueq)。
C 28 H 38 Hf 3 N 6 O 18 ．9H 2 O之晶體數據及結構精修：
C28H38Hf3N6O18(9H2O(異構體2)之原子坐標(無氫原子)及各向同性(Uiso)或等效各向同性[a](Ueq)置換參數。
實例8[Hf 3 (H -4 tacidahe) 2 ]
雙[μ 3 -2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-三羥基負離子-1κ 2 O 2 O 6 ,2κ 2 O 2 O 4 ,3κ 2 O 4 O 6 -5-[(2-羥基負離子-3κO-乙基)胺基-3κN 5 ]環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1 ,2κN 3 )二乙酸根基-1κO,2κO’]三鉿(IV)
實例8a
2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-叁[苄基氧基]-5-[(2-羥乙基)胺基]環己烷-1,3-二基}二亞胺基)二乙酸二-第三丁基酯
將tbcada(2.0g,2.96mmol)溶於甲醇(200mL)中。連續添加乙酸(0.6mL)、羥乙醛二聚體(355mg,2.96mmol)及5-乙基-2-甲基吡啶硼烷(660μL,4.44mmol)。將溶液在環境溫度下攪拌3天。去除溶劑並藉由層析在胺基相矽膠(存於己烷中之乙酸乙酯，50至100%)上純化殘餘物以得到1.15g標題化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.37(s,18H),2.82(t,2H),3.29(m,2H),3.36-3.42(m,4H),3.44-4.48(m,6H),4.60(s,6H),7.20-7.42(m,15H)ppm。
13 C-NMR(101MHz,DMSO-d6)：δ=27.7,52.7,53.1,57.8,58.8,60.7,69.6,69.7,77.5,77.7,79.6,127.0,127.0,127.2,128.1,128.2,138.9,171.6ppm。
實例8b
2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-三羥基-5-[(2-羥乙基)胺基]環己烷-1,3-二基}二亞胺基)二乙酸三鹽酸鹽(H 5 tacidaheCl 3 )
將2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-叁[苄基氧基]-5-[(2-羥乙基)胺基]環己烷-1,3-二基}二亞胺基)二乙酸二-第三丁基酯(1.49g, 2.07mmol)懸浮於鹽酸(6M,150mL)中並加熱至回流保持2h。在冷卻之後，將溶液蒸發至乾燥，將剩餘固體溶於0.5M鹽酸(50mL)中並吸收於DOWEX 50上。使用水(0.5L)及0.5M鹽酸(1L)洗滌管柱且使用3M鹽酸(1.5L)溶離產物。去除溶離劑並在真空中乾燥固體以得到930mg標題化合物H2tacidahe．3HCl．3.5H2O。
1 H-NMR(400MHz,D2O,pH=0)：δ=3.44(m,2H),3.78(t,1H),3.85(t,2H),3.98(m,2H),4.23(br,4H),4.77(t,3H)ppm。
13 C-NMR(101MHz,D2O,pH*=0)：δ=47.7,49.7,59.2,59.4,59.6,66.2,66.3,171.0。
分析. C12H23N3O8．3HCl．3.5H2O(509.76)之計算值(%)：C,28.27；H,6.53；N,8.24。實驗值：C，28.19；H，6.03；N，8.26。
實例8c
雙[μ 3 -2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-三羥基負離子-1κ 2 O 2 O 6 ,2κ 2 O 2 O 4 ,3κ 2 O 4 O 6 -5-[(2-羥基負離子-3κO-乙基)胺基-3κN 5 ]環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1 ,2κN 3 )二乙酸根基-1κO,2κO’]三鉿(IV)[Hf 3 (H -4 tacidahe) 2 ]
將存於水(50mL)中之H2tacidahe．3HCl．3.5H2O(0.79g,1.68mmol)及氯化鉿(IV)(0.82g,2.56mmol)之溶液分離至4個壓力器皿中。藉由添加氨水溶液(33%)來將每一器皿之pH調節至5.5且添加水以達到30mL之總體積。密封器皿並在140℃下於微波反應器中輻照45分鐘。在向每一反應器皿添加氯化鉿(IV)(4×6mg)之後，藉由添加氨水溶液(33%)來將pH自2.5調節至7.5並在140℃下於微波反應器中繼續輻照三小時。合併反應混合物且過濾渾濁反應混合物並藉由添加去鹽水經由500da膜重複超濾濾液3次。收集滯留物，稀釋至1000mL之總體積並通過3000da超濾膜，同時重複稀釋滯留物兩次。在真空中濃縮合併之3000da濾液，同時凍乾200mL最終體積之濾液並得到0.81g標題化 合物[Hf3(H-4tacidahe)2]。
MS(ES+)：m/z 600{[Hf3(H-3tacidahe)2]+2H}2+,1199{[Hf3(H-3tacidahe)2]+H}+。
MS(ES-)：m/z 1197{[Hf3(H-3tacidahe)2]-H}-。
實例9[Hf 3 (H -4 tacidahp) 2 ]
雙[μ 3 -2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-三羥基負離子-1κ 2 O 2 O 6 ,2κ 2 O 2 O 4 ,3κ 2 O 4 O 6 -5-[(3-羥基負離子-3κO-丙基)胺基-3κN 5 ]環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1 ,2κN 3 )二乙酸根基-1κO,2κO’]三鉿(IV)
實例9a
2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-叁[苄基氧基]-5-[(3-羥丙基)胺基]環己烷-1,3-二基}二亞胺基)二乙酸二-第三丁基酯
將tbcada(308mg,0.46mmol)溶於甲醇(11mL)中。連續添加乙酸(89μL)、3-羥基丙醛(其自3,3-二乙氧基-1-丙醇(1.0g,6.7mmol)藉由在60℃下進行HCl(10mL,0.5M)處理新製並經由其醚萃取物分離)及5-乙基-2-甲基吡啶硼烷(92mg,0.68mmol)。將溶液在環境溫度下攪 拌18小時。去除溶劑並藉由層析在胺基相矽膠(存於己烷中之乙酸乙酯，50至100%)上純化殘餘物以得到256mg標題化合物。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.28-1.42(m,18H),1.53(quin,2H),2.85(t,2H),3.16(s,3H),3.18(s,3H),3.42-3.51(m,8H),4.10(q,2H),4.59(s,6H),7.28-7.40(m,15H)ppm。
實例9b
2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-三羥基-5-[(3-羥基丙基)胺基]環己烷-1,3-二基}二亞胺基)二乙酸三鹽酸鹽(H 5 tacidahpCl 3 )
將2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-叁[苄基氧基]-5-[(3-羥基丙基)胺基]環己烷-1,3-二基}二亞胺基)二乙酸二-第三丁基酯(256mg,0.35mmol)懸浮於鹽酸(6M,25.6mL)中並加熱至回流保持2h。在冷卻之後，將溶液蒸發至乾燥，將剩餘固體溶於0.5M鹽酸(5mL)中並吸收於DOWEX 50W-X2上。使用水(200mL)及0.5M鹽酸(250mL)洗滌管柱且使用3M鹽酸(250mL)溶離產物。去除溶離劑並將固體溶於甲醇(8mL)中，添加碳載鈀(20mg 10%)且將懸浮液在氫氣氛下搖動12小時。過濾反應混合物並在真空中乾燥以得到130mg標題化合物H2tacidahp．3HCl。
1 H-NMR(400MHz,D2O)：δ=2.02(quin,2H),3.34(t,2H),3.65(t,1H),3.71-3.79(m,4H),4.05(s,4H),4.68(s,2H),4.70(s,1H)ppm。
實例9c
雙[μ 3 -2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-三羥基負離子- 1κ 2 O 2 O 6 ,2κ 2 O 2 O 4 ,3κ 2 O 4 O 6 -5-[(3-羥基負離子-3κO-丙基)胺基-3κN 5 ]環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1 ,2κN 3 )二乙酸根基-1κO,2κO ’ ]三鉿(IV)[Hf 3 (H -4 tacidahp) 2 ]
將存於水(15mL)中之2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-三羥基-5-[(3-羥基丙基)胺基]環己烷-1,3-二基}二亞胺基)二乙酸三鹽酸鹽(130mg,0.28mmol)及氯化鉿(IV)(154mg,0.48mmol)之溶液填充至壓力器皿中。藉由添加氨水溶液(33%)來將pH調節至5.5且添加水以達到20mL之總體積。密封器皿並在140℃下於微波反應器中輻照45分鐘。在向反應器皿添加氯化鉿(IV)(5mg)之後，藉由添加氨水溶液(33%)來將pH自2.5調節至7.5並在140℃下於微波反應器中繼續輻照三小時。過濾反應混合物並藉由添加去鹽水(3×250mL)經由500da膜重複超濾濾液3次。收集滯留物，稀釋至250mL之總體積並通過3000da超濾膜，同時重複稀釋滯留物兩次。在真空中濃縮合併之3000da濾液，同時凍乾100mL最終體積之濾液並得到63mg標題化合物[Hf3(H-4tacidahp)2]。
MS(ES+)：m/z(%)1227(100){[Hf3(H-3tacidahp)2]+H}+。
MS(ES-)：m/z(%)1225(100){[Hf3(H-3tacidahp)2]-H}-。
實例10[Hf 3 (H -3 tacidamp) 2 ]
雙[μ 3 -2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-5-[(2-羧根基-3κO-乙基)胺基-3κN 5 ]-2,4,6-三羥基負離子-1κ 2 O 2 O 6 ,2κ 2 O 2 O 4 ,3κ 2 O 4 O 6 -環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1 ,2κN 3 )二乙酸根基-1κO,2κO’]三鉿(IV)
實例10a
2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-叁[苄基氧基]-5-[(2-氰基乙基)胺基]環己烷-1,3-二基}二亞胺基)二乙酸二-第三丁基酯
將tbcada(500mg,0.74mmol)溶於甲醇(50mL)中且添加丙烯腈(0.24mL,3.7mmol)。將溶液在環境溫度下攪拌24小時。去除溶劑，再溶於甲醇中，再次去除溶劑。藉由層析在胺基相矽膠上(存於己烷中之乙酸乙酯，20%至100%)純化殘餘物以得到447mg標題化合物。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.32(s,18H),2.92(t,2H),3.28(m,6H),3.42(s,6H),4.48-4.61(m,6H),7.21-7.39(m,15H)ppm。
實例10b
2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-5-[(2-羧基乙基)胺基]-2,4,6-三羥基環己烷-1,3-二基}二亞胺基)二乙酸三鹽酸鹽(H 5 tacidampCl 3 )
將2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-叁[苄基氧基]-5-[(2-氰基乙基)胺基]環己烷-1,3-二基}二亞胺基)二乙酸二-第三丁基酯(341mg,0.47mmol)懸浮於鹽酸(6M,15mL)中並加熱至回流保持3h。在冷卻之後，將溶液蒸發至乾燥，將剩餘固體溶於水中並吸收於DOWEX 50W-X2上。使用水(0.5L)及0.5M鹽酸(0.5L)洗滌管柱且使用3M鹽酸(0.5L)溶離產物。去除溶離劑並在真空中乾燥固體以得到170mg標題化合物H3tacidamp．3HCl。
1 H-NMR(300MHz,D2O)：δ=2.88(t,2H),3.46(t,2H),3.62(t,1H),3.67(t,2H),3.94(s,4H),4.64(t,3H)ppm。
實例10c
雙[μ 3 -2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-5-[(2-羧根基-3κO-乙基)胺基-3κN 5 ]-2,4,6-三羥基負離子-1κ 2 O 2 O 6 ,2κ 2 O 2 O 4 ,3κ 2 O 4 O 6 -環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1 ,2κN 3 )二乙酸根基-1κO,2κO’]三鉿(IV)[Hf 3 (H -3 tacidamp) 2 ]
藉由添加氨水溶液(16%)將存於水(10mL)中之2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-5-[(2-羧基乙基)胺基]-2,4,6-三羥基環己烷-1,3-二基}二亞胺基)二乙酸三鹽酸鹽(170mg,0.36mmol)及氯化鉿(IV)(195mg,0.61mmol)之溶液調節pH 2.0且添加水以達到30mL之總體積。密封器皿並在140℃下於微波反應器中輻照120分鐘。藉由添加氨水溶液(16%)來將溶液調節至pH 6.5。過濾渾濁反應混合物且藉由添加去鹽水經由500da膜重複超濾仍渾濁濾液3次。收集滯留物，稀釋至1200 mL之總體積並通過3000da超濾膜，同時重複稀釋滯留物兩次。在真空中濃縮合併之3000da濾液，同時凍乾200mL最終體積之濾液並得到172mg標題化合物[Hf3(H-3tacidamp)2]。
1 H-NMR(600MHz,D2O)：δ=2.49-2.70(m,4H),3.10-3.21(m,2H),3.22-3.34(m,2H),3.46-3.63(m,2H),3.64-3.79(m,4H),3.83-3.96(m,4H),4.03-4.23(m,4H),4.78-5.10(m,6H),5.20(br.,1H),5.32-5.47(m,1H),5.61-5.73(br.,1H)ppm。
MS(ES+)：m/z(%)628(100){[Hf3(H-3tacidamp)2]+2H}2+,1255(46){[Hf3(H-3tacidamp)2]+H}+。
藉由在水及熱中製備[Hf3(H-3tacidamp)2]之濃縮溶液並緩慢冷卻該溶液來獲得[Hf3(H-3tacidamp)2]之一種立體異構體的單一晶體。
C 26 H 34 Hf 3 N 6 O 18 ．5,5H 2 O之晶體數據及結構精修：
C 26 H 34 Hf 3 N 6 O 18 ．5,5H 2 O之原子坐標(無氫原子)及各向同性(Uiso)或等效各向同性[a](Ueq)置換參數。
實例11[Hf 3 (H -4 tacidadha) 2 ]
雙[μ 3 -2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-三羥基負離子-1κ 2 O 2 O 6 ,2κ 2 O 2 O 4 ,3κ 2 O 4 O 6 -5-[(1-羥基-3-羥基負離子-3κO-丙烷-2-基)胺基-3κN 5 ]環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1 ,2κN 3 )二乙酸根基-1κO,2κO’]三鉿(IV)
實例11a
2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-叁[苄基氧基]-5-[(1,3-二羥基丙烷-2-基)胺基]環己烷-1,3-二基}二亞胺基)二乙酸二-第三丁基酯
將tbcada(1g,1.48mmol)溶於甲醇(40mL)中。連續添加乙酸(339μL)、二羥基丙酮(267mg,2.96mmol)及5-乙基-2-甲基吡啶硼烷(330μL,2.22mmol)。將反應液在環境溫度下攪拌3天。去除溶劑並經由製備型HPLC(C18管柱，溶劑：水+0.1wt%甲酸(A)/乙腈(B)；梯度：40% B至80% B，9分鐘；UV檢測，258nm)純化殘餘物。將合併之產物部分凍乾並得到560mg(50%)標題化合物。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.18-1.40(m,18 H)3.06- 3.24(m,1 H)3.31-3.67(m,13 H)4.12(br.s.,1 H)4.48-4.74(m,8 H)7.15-7.46(m,15 H)ppm。
MS(ESI+)：m/z=791{M+H}+
實例11b
2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-三羥基-5-[(1,3-二羥基丙烷-2-基)胺基]環己烷-1,3-二基}二亞胺基)二乙酸三鹽酸鹽(H 2 tacidadha)
將637mg 2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-叁(苄氧基)-5-[(1,3-二羥基丙烷-2-基)胺基]環己烷-1,3-二基}二亞胺基)二乙酸二-第三丁基酯懸浮於鹽酸(6M,70mL)中並加熱至回流保持4小時，且然後在環境溫度下攪拌16小時。在冷卻之後，將溶液蒸發至乾燥以得到450mg(71%)標題化合物H2tacidadha．3HCl。
1 H-NMR(400MHz,D2O,pH*=0)：δ=3.72-3.77(m,1H),3.87(t,2H),3.92(dd,1H),3.89-4.02(m,3H),4.24(s,4H),4.76-4.81(m,3H)ppm。
13 C-NMR(101Mhz,D2O,pH*=0)δ=47.8,57.7,59.7,60.8,61.3,66.3,66.5,171.0ppm。
MS(ESI+)：m/z=368{H2tacidadha+H}+
實例11c
雙[μ 3 -2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-三羥基負離子-1κ 2 O 2 O 6 ,2κ 2 O 2 O 4 ,3κ 2 O 4 O 6 -5-[(1-羥基-3-羥基負離子-3κO-丙烷-2-基)胺基-3κN 5 ]環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1 ,2κN 3 )二乙酸根基- 1κO,2κO’]三鉿(IV)[Hf 3 (H -3 tacidadha) 2 ]
向存於水(10mL)中之2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-三羥基-5-[(1,3-二羥基丙烷-2-基)胺基]環己烷-1,3-二基}二亞胺基)二乙酸三鹽酸鹽(250mg)之溶液中添加氯化鉿(IV)(251mg)。藉由添加氨水溶液(33%)來將pH調節至7.3且添加水以達到30mL之總體積。密封反應器皿並在140℃下於微波反應器中輻照45分鐘且然後在同一溫度下再次輻照3h。過濾渾濁反應混合物且藉由添加去鹽水經由500da膜重複超濾仍渾濁濾液3次。收集滯留物，稀釋至450mL之總體積並通過3000da超濾膜，同時重複稀釋滯留物兩次。在真空中濃縮合併之3000da濾液，同時凍乾200mL最終體積之濾液並得到225mg(27%)標題化合物[Hf3(H-3tacidadha)2]。
MS(ESI+)：m/z=1260{[Hf3(H-3tacidadp)2]+H}+。
實例12[Hf 3 (H -4 tacidaethru) 2 ]
雙[μ 3 -2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-5-[(3,4-二羥基-1-羥基負離子-3κO-丁烷-2-基)胺基-3κN 5 ]-2,4,6-三羥基負離子-1κ 2 O 2 O 6 ,2κ 2 O 2 O 4 ,3κ 2 O 4 O 6 -環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1 ,2κN 3 )二乙酸根基-1κO,2κO']三鉿(IV)
實例12a
2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-叁(苄氧基)-5-[(1,3,4-三羥基丁烷-2-基)胺基]環己烷-1,3-二基}二亞胺基)二乙酸二-第三丁基酯
將L-(+)赤蘚酮糖(267mg,2.2mmol)溶於甲醇/甲苯(1：3,40mL)中並在真空中濃縮。將殘餘物再溶於甲醇/甲苯(1：3,40mL)中並在真空中濃縮。向乾燥L-(+)赤蘚酮糖中添加溶於四氫呋喃(20mL)中之tbcada(500mg,0.74mmol)。添加乙酸(111μL)及5-乙基-2-甲基吡啶硼烷(165μL,1.11mmol)。將反應液在環境溫度下攪拌4天。去除溶劑並經由製備型HPLC(C18管柱，溶劑：水+0.1wt%甲酸(A)/乙腈(B)；梯度：30% B至70% B，9分鐘；UV檢測，258nm)純化殘餘物。將合併之產物部分凍乾以得到177mg(31%)標題化合物。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.29-1.33(m,18 H)2.82-2.91(m,1 H)3.32-3.60(m,18 H)4.56-4.66(m,6 H)7.23-7.36(m,15 H)ppm。
MS(ESI+)：m/z=780{M+H}+。
實例12b
2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-三羥基-5-[(1,3,4-三羥基丙烷-2-基)胺基]環己烷-1,3-二基}二亞胺基)二乙酸三鹽酸鹽(H 5 tacidaethruCl 3 )
將2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-叁(苄氧基)-5-[(1,3,4-三羥基丁烷-2-基)胺基]環己烷-1,3-二基}二亞胺基)二乙酸二-第三丁基酯(72mg)懸浮於鹽酸(6M,50mL)中並加熱至回流保持4小時，且然後在環境溫度下保持16小時。將溶液蒸發至乾燥，將剩餘固體溶於水中並通過DOWEX 50X2樹脂。使用水(250mL)及0.5M鹽酸(250mL)洗滌管柱且使用3M鹽酸(250mL)溶離產物。去除溶離劑並在真空中乾燥固體以得到72mg標題化合物H2tacidaethru．3HCl。
1 H-NMR(400MHz,D2O,pH*=0)：δ=3.74(m,1H),3.87(t,2H),3.92(dd,2H),3.98-4.02(m,3H),4.24(s,4H),4.78(m,3H)ppm。
MS(ESI+)：m/z=398{[H2tacidaethru]+H}+
實例13[Hf 3 (H -4 tacidahgb) 2 ]
雙[μ 3 -2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-5-[(1-羧根基-3κO-3-羥基丙烷-1-基)胺基-3κN 5 ]-2,4,6-三羥基負離子-1κ 2 O 2 O 6 ,2κ 2 O 2 O 4 ,3κ 2 O 4 O 6 -環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1 ,2κN 3 )二乙酸根基-1κO,2κO']三鉿(IV)
實例13a
2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-叁[苄基氧基]-5-[(2-側氧基四氫呋喃-3-基)胺基]環己烷-1,3-二基}二亞胺基)二乙酸二-第三丁基酯
將tbcada(1.0g,1.48mmol)溶於四氫呋喃(40mL)中且向此溶液中添加二異丙基乙基胺(389μl,2.22mmol)及α-溴-γ-丁內酯(274μL,2.96mmol)。將反應液在環境溫度下攪拌2天。去除溶劑且經由製備型HPLC(C18管柱，溶劑：水+0.1wt%甲酸(A)/乙腈(B)；梯度：30% B(4min)且然後在9分鐘內至70% B之梯度；UV檢測，258nm)純化殘餘物。將合併之產物部分凍乾以得到733mg(65%)標題化合物。
1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.36-1.37(m,18 H)1.91-1.98(m,1 H)3.29-3.40(m,4 H)3.60-3.61(m,2 H)3.85-3.89(m,1 H)4.01-4.09(m,1 H)4.25-4.29(dt,1 H)4.54-4.72(m,6 H)7.28-7.43(m,15 H)ppm。
MS(ESI+)：m/z=760{M+H}+
實例13b
2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]2,4,6-三羥基-5-[(2-側氧基四氫呋喃-3-基)胺基]環己烷-1,3-二基}二亞胺基)二乙酸三鹽酸鹽(H 5 tacidablCl 3 )
將2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-叁[苄基氧基]-5-[(2-側氧基四氫呋喃-3-基)胺基]環己烷-1,3-二基}二亞胺基)二乙酸二-第三丁基酯(700mg,0.92mmol)懸浮於鹽酸(6M,70mL)中並加熱至回流保持4h。在冷卻之後，將溶液在環境溫度下攪拌16h且然後蒸發至乾燥，將剩餘固體溶於0.5M鹽酸(5mL)中並吸收於DOWEX 50上。使用水(0.5L)及0.5M鹽酸(500mL)洗滌管柱且使用3M鹽酸(500mL)溶離產物。去除溶離劑並在真空中乾燥固體以得到429mg(96%)標題化合物H2tacidabl 3HCl。
1 H-NMR(400MHz,D2O,pH*=0)：δ=2.56-2.71(m,1H),2.91-3.00(m,1H),3.81-3.96(m,3H),4.23(br,4H),4.45-4.54(m,1H),3.68(t,1H)4.76-4.84(m,4H),ppm。
MS(ESI+)m/z=378{m+H}+
實例13c
雙[μ 3 -2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-5-[(1-羧根基-3κO-3-羥基丙烷-1-基)胺基-3κN 5 ]-2,4,6-三羥基負離子-1κ 2 O 2 O 6 ,2κ 2 O 2 O 4 ,3κ 2 O 4 O 6 -環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1 ,2κN 3 )二乙酸根基-1κO,2κO']三鉿(IV)[Hf 3 (H -4 tacidahgb) 2 ]
向存於水(10mL)中之2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]2,4,6-三羥基-5-[(2-側氧基四氫呋喃-3-基)胺基]環己烷-1,3-二基}二亞胺基)二乙酸三鹽酸鹽(100mg,0.21mmol)之溶液中添加氯化鉿(IV)(224mg,0.70mmol)。藉由添加氨水溶液(33%)來將pH調節至7.3且添加水以達到30 mL之總體積。密封反應器皿並在140℃下於微波反應器中輻照45分鐘且然後在同一溫度下再次輻照3h。過濾渾濁反應混合物且藉由添加去鹽水經由500da膜重複超濾仍渾濁濾液3次。收集滯留物，稀釋至450mL之總體積並通過3000da超濾膜，同時重複稀釋滯留物兩次。在真空中濃縮合併之3000da濾液，同時凍乾200mL最終體積之濾液並得到30mg標題化合物[Hf3(H-4tacidahgb)2]。
MS(ESI+)：m/z=1336{[Hf3(H-4tacidahgb)2]+Na}+
實例14 雙氮雜肌醇鉿錯合物之穩定性
在pH 7.4下於緩衝水溶液中測定雙氮雜肌醇鉿錯合物之穩定性。將存於緊密密封器皿中之含有5mmol/L化合物之溶液在蒸汽高壓釜中加熱至121℃保持45分鐘。在熱處理之前及之後，藉由ICP-OES測定溶液之鉿濃度在熱處理之前及之後，藉由HPLC分析測定化合物之完整性。以以下形式來計算絕對穩定性：熱處理後及熱處理前之化合物峰面積之比率乘以熱處理後及熱處理前之溶液金屬濃度之比率。
HPLC系統：
管柱1：反相C18。
管柱2：ZIC®-HILIC。
溶劑A1：0.5mM四丁基磷酸銨，pH 6
溶劑A2：存於水中之0.1%甲酸
溶劑B1：甲醇
溶劑B2：乙腈
所使用之管柱、溶劑、流速及梯度詳述於下表中。
檢測器：藉由ICP-MS進行特定元素檢測，在m/z 180下運行，鉿之最豐富同位素
實例15 使用雙氮雜肌醇鉿錯合物作為X射線診斷劑之CT成像
在兔(n=4，新西蘭白兔(White New Zealand)，3kg)中實施動物研究，在開始成像之前3週向該等兔之肝中植入VX2腫瘤。使用Rompun/Ketavet肌內注射將動物麻醉。將其置於模擬正常人類腹部之X射線吸收之人類幻影之中心孔的仰位中。將CT掃描範圍調節至腹部(肝至腎臟)。CT成像參數係基於標準臨床多相腹部方案(120kV,154mAs,11.1mGy)。
開始CT成像方案，同時注射含有300mg Hf/mL Hf3(H-3tacidpma)2(實例7)之水溶液。以1.5mL/s使用CT高壓注射器在耳靜脈中依次注射5mL造影劑溶液以及10ml鹽水。此得到500mg Hf/kg之造影劑劑量。藉由濃注追蹤技術(臨限值=50HU，延遲時間=2s)使用ROI在降主動脈頂部觸發CT成像開始。然後在掃描期間沿遵循濃注在體內下行之顱尾方向以3.8cm/s之工作臺進給(節距=1)將動物移動至CT中(參見圖1)。在注射後60s，造影劑已分佈至主要器官之細胞外空間中且獲取肝及嵌入腫瘤之橫截面影像(參見圖2)。
顯示動脈樹中之Hf3(H-3tacidpma)2之X射線吸收(參見圖1)。血管之信號強度使得可清晰地描繪肝、腎臟或肺中之極細血管。腫瘤作為增強肝內具有低信號強度且邊界明確之區域清晰可見(參見圖2)。

Claims (13)

  1. 一種通式(I)之三核鉿錯合物， 其中環己基環處之取代基展現全順式組態；R1、R2及R3彼此獨立地係H或CH3；R4係H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH2OH、CH2CH(OH)CH(OH)CH2OH、CH(CH2OH)2、(CH2)mCOO-、CH(CH2OH)(CH(OH)CH2OH)、CH(CH2OH)(CH2COO-)、CH(CH2CH2OH)(COO-)或CH(CH2OH)(COO-)；R5係H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH2OH、CH2CH(OH)CH(OH)CH2OH、CH(CH2OH)2、(CH2)(3-n)COO-、CH(CH2OH)(CH(OH)CH2OH)、CH(CH2OH)(CH2COO-)、CH(CH2CH2OH)(COO-)或CH(CH2OH)(COO-)；n為1或2；m為1或2； y為0、1或2；且X-係OH-或Cl-；或其質子化物質、去質子化物質、立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽或其混合物。
  2. 如請求項1之化合物，其中該環己基環處之該等取代基展現全順式組態；R1、R2及R3彼此獨立地係H或CH3；R4係H、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH2OH、CH2CH(OH)CH(OH)CH2OH、CH(CH2OH)2、(CH2)mCOO-、CH(CH2OH)(CH(OH)CH2OH)、CH(CH2OH)(CH2COO-)、CH(CH2CH2OH)(COO-)或CH(CH2OH)(COO-)；R5係H、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH2OH、CH2CH(OH)CH(OH)CH2OH、CH(CH2OH)2、(CH2)(3-n)COO-、CH(CH2OH)(CH(OH)CH2OH)、CH(CH2OH)(CH2COO-)、CH(CH2CH2OH)(COO-)或CH(CH2OH)(COO-)；n為1或2；m為1或2；y為0、1或2；且X-係OH-或Cl-；或其質子化物質、去質子化物質、立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽或其混合物。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中該環己基環處之該等取代基展現全順式組態； R1、R2及R3彼此獨立地係H或CH3；R4係CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH2OH、CH2CH(OH)CH(OH)CH2OH、CH(CH2OH)2、(CH2)mCOO-、CH(CH2OH)(CH(OH)CH2OH)或CH(CH2CH2OH)(COO-)；R5係H、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH2OH、CH2CH(OH)CH(OH)CH2OH、CH(CH2OH)2、(CH2)(3-n)COO-、CH(CH2OH)(CH(OH)CH2OH)、CH(CH2OH)(CH2COO-)、CH(CH2CH2OH)(COO-)或CH(CH2OH)(COO-)；n為1或2；m為1或2；y為0、1或2；且X-係OH-或Cl-；或其質子化物質、去質子化物質、區域異構體、立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽或其混合物。
  4. 如請求項1、2或3中任一項之化合物，其中其中該環己基環處之該等取代基展現全順式組態；R1、R2及R3彼此獨立地係H或CH3；R4係CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH2OH、CH2CH(OH)CH(OH)CH2OH、CH(CH2OH)2、(CH2)mCOO-、CH(CH2OH)(CH(OH)CH2OH)或CH(CH2CH2OH)(COO-)；R5係H、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH2OH、CH2CH(OH)CH(OH)CH2OH、 CH(CH2OH)2、(CH2)(3-n)COO-、CH(CH2OH)(CH(OH)CH2OH)或CH(CH2CH2OH)(COO-)；n為1或2；m為1或2；y為0、1或2；且X-係OH-或Cl-；或其質子化物質、去質子化物質、區域異構體、立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽或其混合物。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其係選自由以下組成之群：[Hf3(H-3macitp)(H-3macidp)OH]=氫氧離子基-3κO-[μ3-3,3',3"-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-三羥基負離子-1κ2 O 2 O 6,2κ2 O 2 O 4,3κ2 O 4 O 6-環己烷-1,3,5-三基}叁{甲基亞胺基-1κN 1,2κN 3,3κN 5})三丙酸根基-1κO,2κO',3κO"][μ3-3,3'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-三羥基負離子-1κ2 O 2 O 6,2κ2 O 2 O 4,3κ2 O 4 O 6-5-[甲基胺基-3κN 5]環己烷-1,3-二基}雙{甲基亞胺基-1κN 1,2κN 3})二丙酸根基-1κO,2κO']三鉿(IV)；[Hf3(H-4tacidadhp)2]=雙[μ3-2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-三羥基負離子-1κ2 O 2 O 6,2κ2 O 2 O 4,3κ2 O 4 O 6-5-[(3-羥基-2-羥基負離子-3κO-丙基)胺基-3κN 5]環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1,2κN 3)二乙酸根基-1κO,2κO']三鉿(IV)；[Hf3(H-4tacidphe)2]=雙[μ3-3,3'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-三羥基負離子-1κ2 O 2 O 6,2κ2 O 2 O 4,3κ2 O 4 O 6-5-[(2-羥基負離子-3κO-乙基)胺基-3κN 5]環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1,2κN 3)二丙酸根基-1κO,2κO']三鉿(IV)； [Hf3(H-4tacidpdhp)2]=雙[μ3-3,3'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-三羥基負離子-1κ2 O 2 O 6,2κ2 O 2 O 4,3κ2 O 4 O 6-5-[(3-羥基-2-羥基負離子-3κO-丙基)胺基-3κN 5]環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1,2κN 3)二丙酸根基-1κO,2κO']三鉿(IV)；[Hf3(H-4tacidpery)2]=雙[μ3-3,3'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-5-[(2S,3R)(3,4-二羥基-2-羥基負離子-3κO-丁基)胺基-3κN 5]-2,4,6-三羥基負離子-1κ2 O 2 O 6,2κ2 O 2 O 4,3κ2 O 4 O 6-環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1,2κN 3)二丙酸根基-1κO,2κO']三鉿(IV)；[Hf3(H-4tacidaery)2]=雙[μ3-2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-5-[(2S,3R)(3,4-二羥基-2-羥基負離子-3κO-丁基)胺基-3κN 5]-2,4,6-三羥基負離子-1κ2 O 2 O 6,2κ2 O 2 O 4,3κ2 O 4 O 6-環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1,2κN 3)二乙酸根基-1κO,2κO']三鉿(IV)；[Hf3(H-3tacidpma)2]=雙[μ3-3,3'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-5-[(羧根基-3κO-甲基)胺基-3κN 5]-2,4,6-三羥基負離子-1κ2 O 2 O 6,2κ2 O 2 O 4,3κ2 O 4 O 6-環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1,2κN 3)二丙酸根基-1κO,2κO']三鉿(IV)；[Hf3(H-4tacidahe)2]=雙[μ3-2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-三羥基負離子-1κ2 O 2 O 6,2κ2 O 2 O 4,3κ2 O 4 O 6-5-[(2-羥基負離子-3κO-乙基)胺基-3κN 5]環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1,2κN 3)二乙酸根基-1κO,2κO']三鉿(IV)；[Hf3(H-4tacidahp)2]=雙[μ3-2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-三羥基負離子-1κ2 O 2 O 6,2κ2 O 2 O 4,3κ2 O 4 O 6-5-[(3-羥基負離子-3κO-丙基)胺基-3κN 5]環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1,2κN 3)二乙酸根基-1κO,2κO']三鉿(IV)；[Hf3(H-3tacidamp)2]=雙[μ3-2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-5-[(2-羧根基-3κO-乙基)胺基-3κN 5]-2,4,6-三羥基負離子- 1κ2 O 2 O 6,2κ2 O 2 O 4,3κ2 O 4 O 6-環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1,2κN 3)二乙酸根基-1κO,2κO']三鉿(IV)；[Hf3(H-4tacidadha)2]=雙[μ3-2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-2,4,6-三羥基負離子-1κ2 O 2 O 6,2κ2 O 2 O 4,3κ2 O 4 O 6-5-[(1-羥基-3-羥基負離子-3κO-丙烷-2-基)胺基-3κN 5]環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1,2κN 3)二乙酸根基-1κO,2κO']三鉿(IV)；[Hf3(H-4tacidaethru)2]=雙[μ3-2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-5-[(3,4-二羥基-1-羥基負離子-3κO-丁烷-2-基)胺基-3κN 5]-2,4,6-三羥基負離子-1κ2 O 2 O 6,2κ2 O 2 O 4,3κ2 O 4 O 6-環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1,2κN 3)二乙酸根基-1κO,2κO']三鉿(IV)；及[Hf3(H-4tacidaghb)2]=雙[μ3-2,2'-({[1R-(1α,2α,3α,4α,5α,6α)]-5-[(1-羧根基-3κO-3-羥基丙烷-1-基)胺基-3κN 5]-2,4,6-三羥基負離子-1κ2 O 2 O 6,2κ2 O 2 O 4,3κ2 O 4 O 6-環己烷-1,3-二基}二亞胺基-1κN 1,2κN 3)二乙酸根基-1κO,2κO']三鉿(IV)。
  6. 一種製備如請求項1之通式(I)之三核鉿錯合物之方法，其係自通式(II)羧酸， 其中環己基環處之取代基展現全順式組態；R1、R2及R3彼此獨立地係H或CH3；R4係H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH2OH、 CH2CH(OH)CH(OH)CH2OH、CH(CH2OH)2、(CH2)mCOO-、CH(CH2OH)(CH(OH)CH2OH)、CH(CH2OH)(CH2COO-)、CH(CH2CH2OH)(COO-)或CH(CH2OH)(COO-)；n為1或2；且m為1或2；及金屬(IV)鹵化物，其中金屬係鉿；且鹵化物係氯化物或溴化物，及其水合物，在升高溫度下於水溶液中使用習用方法或微波輻照在80℃至180℃之間於1至7之pH範圍中、較佳地在110℃至160℃下於2至7之pH範圍中進行。
  7. 一種如請求項1至5中任一項之化合物、包含其任一質子化物質、任一去質子化物質、任一立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物或任一醫藥上可接受之鹽或其混合物之用途，其用於診斷成像。
  8. 如請求項1至5中任一項之化合物，包含其任一質子化物質、任一去質子化物質、任一立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物或任一醫藥上可接受之鹽或其混合物，其用於診斷疾病。
  9. 一種如請求項1至5中任一項之化合物、包含其任一質子化物質、任一去質子化物質、任一立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物或任一醫藥上可接受之鹽或其混合物之用途，其用於診斷疾病。
  10. 一種如請求項1至5中任一項之化合物、包含其任一質子化物質、任一去質子化物質、任一立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物或任一醫藥上可接受之鹽或其混合物之用途，其用作診斷劑。
  11. 一種如請求項1至5中任一項之化合物、包含其任一質子化物質、任一去質子化物質、任一立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物或任一醫藥上可接受之鹽或其混合物之用途，其用作X射線診斷劑。
  12. 如請求項1至5中任一項之化合物，包含其任一質子化物質、任一去質子化物質、任一立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物或任一醫藥上可接受之鹽或其混合物，其用於製造診斷劑。
  13. 如請求項1至5中任一項之化合物，包含其任一質子化物質、任一去質子化物質、任一立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物或任一醫藥上可接受之鹽或其混合物，其用於製造X射線診斷劑。
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