JP5897461B2 - ミエリン塩基性タンパク質のイメージング - Google Patents
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Description
蛍光顕微鏡検査、レーザー共焦点顕微鏡検査、交差偏光顕微鏡検査、オートラジオグラフィー、MRI、MRS又は他の適当可能な方法或いはこれらの任意の組合せを含む複数の検出、可視化又は定量化技法のいずれかを用いて、組織試料中のミエリン塩基性タンパク質と特異的に結合した薬剤の存在又は量を評価し、そしてミエリン塩基性タンパク質の存在又は量を表すことができる。特定の実施形態では、薬剤は式Iの化合物、式Iの13C濃縮化合物又は式Iの19F標識誘導体を含み得る。薬剤による標識並びにその検出、可視化又は定量化はまた、ミエリン塩基性タンパク質以外の物質と特異的に結合する1種以上の他の化合物による標識並びにその検出、可視化又は定量化と共に実施することができる。
坐骨神経、大腿神経、腕神経叢、三叉神経、視神経及び陰茎神経を含む各種の神経を雄Sprague Dawleyラット又は雄CD−1マウスから採取した。ホルマリンによる灌流及び/又は後固定によって組織を固定した。後固定に続いて、リン酸緩衝食塩水(PBS)中に調製した20%スクロース溶液を用いて組織を凍結保護した。次いで、OCT媒体中でメタノール及びドライアイスを用いて神経をフラッシュ凍結した。場合によっては、PVDF膜を用いてOCT媒体中に神経を垂直に保った。Leicaミクロトーム上で薄切片(5〜10μm)をスライスし、−80℃のフリーザー内に貯蔵し、次いで抗体又は小分子化合物で染色した。
基礎的な神経形態を確認するため、若干の神経をヘマトキシリン及びエオシンで染色した。神経の連続切片を、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)、ミエリンタンパク質ゼロ(MPZ)、ミエリン関連糖タンパク質(MAG)及び末梢ミエリンタンパク質22(PMP22)並びにシュワン細胞タンパク質である2’,3’−サイクリックヌクレオチド3’−ホスホジエステラーゼ(CNPase)及びS100を含む一連のミエリンタンパク質に関して染色した。抗体販売者、カタログ番号及び希釈度を表Iに示す。神経は、自動Ventana Discovery XT免疫染色機(Roche社)上で染色した。非パラフィン包埋組織をセル・コンディショニング・ソリューションCC1(Ventana社)中で予備処理した。次いで、スライドを10%血清(二次抗体のホストによって決定された種)中でブロックした。一次及び二次抗体を手作業で適用し、免疫染色機上で加熱(37℃)し、途中ですすぎ洗いしながら1時間インキュベートした。次いで、スライドを免疫染色機から取り出し、Dawn皿洗い洗剤溶液ですすいでスライドから鉱油を除去した。次いで、スライドをVectashield(商標)マウンティング媒質によりカバースリップで覆った。すべての二次抗体はJackson ImmunoResearch Laboratories社から購入し、Cy3又はCy5とコンジュゲートし、1:200の希釈度で使用した。カバースリップで覆った後、各二次抗体にとって適したフィルターセットを使用しながら、20×のZeiss Axioimager顕微鏡上でスライドのイメージングを行った。
発蛍光団薬剤をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解して10mMの原液を作製した。アリコートを取り、メタノール、水又はDMSO中で10nM〜1μMの発蛍光団溶液を調製した。3種の溶媒からの光学的測定値を求めた。吸光度スペクトルは、Perkin Elmer Lambda 20 UV/VIS分光計を用いて測定した。発光スペクトルは、PTI定常状態蛍光計を用いて生成した。
発蛍光団をDMSOに溶解して10mMの原液を作製した。神経組織切片を含むスライドをPBSで3回すすいだ。組織切片を、PBS又は99μLのDMSO、100μLのクレマフォア(cremaphor)、600μLのラット血清及び200μLのPBSで希釈した各発蛍光団の10μM溶液と共に20分間インキュベートした。次いで、スライドをPBSで5分間ずつ3回洗浄し、Vectashieldを用いてカバースリップで覆い、倍率20×のZeiss Axioimager顕微鏡上でイメージングを行った。特注フィルターキューブ(励起フィルター:11nm帯域幅の387nm、409nm二色ミラー;発光フィルター:409nmングパス)を用いて、形態検査用及び画像解析用の画像を収集した。
発蛍光団結合度のさらなる評価のためにラット脳からの精製ミエリン塩基性タンパク質を使用した。Cell Biology(2006)3.25.1−3.25.19中のCurrent Protocolsからの変法を用いて粗ミエリンを単離した。粗ミエリンからの天然ミエリン塩基性タンパク質の単離は、NeuroReport 5(994)689−692からのプロトコルに従って実施した。簡単に述べれば、雄Sprague Dawleyラットから3つのラット脳を切除し、72mlの冷0.30Mスクロース溶液中に入れ、さいの目に切り、ホモジナイズした。ホモジネートを等容の0.83Mスクロース溶液上に重ね、4℃で75000gの超遠心に30分間かけ、2種のスクロース溶液の界面から粗ミエリンを回収した。
Spectramax蛍光アッセイ:0.5nmolの発蛍光団を低蛍光96ウェルプレート中にピペットで注入した。Spectramax M5マルチモダリティープレートリーダー(Molecular Devices社)を用いて、吸光度並びにピーク吸光度波長で励起した場合の発光特性を走査した。それぞれ0.5nmol(1当量)及び2nmol(4当量)のウシ血清アルブミン及び天然MBPを発蛍光団に添加し、発蛍光団の吸光度及び発光特性を再測定した。
AAALAC公認施設で飼育されたCD−1マウス(25〜40g)を秤量し、2.5%イソフロランでの導入及び維持によって麻酔した。動物を加温パッド上に仰向けに置いた。片手で皮膚をぴんと張りながら、30ゲージ注射針を備えた300μl注射器を用いて、配合物1(100%DMSO、10000gで20分間遠心)又は配合物2(リン酸緩衝食塩水中の10%DMSO、5%Chremophor EL(商標)、75%マウス血清、10000gで20分間遠心)中の薬剤を50μモル/kgの量で腹腔内又は静脈内(配合物IIのみ)に注射した。動物を麻酔から回復させ、4時間にわたり正常に活動させた。その時点で、2.5%イソフロランでの導入及び維持によって動物を麻酔した。上記にようにして、100μlのFatal Plus(ペントバルビタール)を注射した。胸腔及び腹部を開いた。下大静脈を切断し、12mlのリン酸緩衝食塩水を心臓穿刺を通して約1ml/秒で注入し、次いでリン酸緩衝ホルマリンを注入した。主要神経を露出させ、発蛍光団にとって適するフィルターセットを備えたZeiss Lumar V.12外科顕微鏡を用いてイメージングを行った。
各種の化合物を合成し、ミエリンを含むインビトロ又はインビボ試料への特異的結合に関して試験した。かかる化合物は、表IIに示す置換基パターンに基づいて類別された。BMB及びBDBは、結合度及び光学的性質を比較するために使用した。
tert−ブチル4−(4−(4−シアノスチリル)−2−メトキシスチリル)フェニルカルバメート:(E)−4−(4−ホルミル−3−メトキシスチリル)ベンゾニトリル(142mg、0.54mmol)、ジエチル−t−ブトキシカルバモイルベンジルホスホネート(223mg、1.2eq.)及び乾燥テトラヒドロフラン(3ml)を含む乾燥バイアルに、グローブボックス内でカリウムt−ブトキシド(91mg、1.5eq.)を添加し、混合物をフードに戻し、60℃で90分間加熱した。混合物をブラインで希釈し、EtOAcで抽出し、乾燥し、MPLC(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。収量:224mg(92%)。MS(ESI+):452(M+);475(M+Na+);495(M+CH3CN+H+)。
ジメチル−4−カルボメトキシベンジルホスホネート:4−ブロモメチルメチルベンゾエート(2.29g、10mmol)及びトリメチルホスフィット(5.9ml、5eq.)の混合物を、撹拌しながら100℃で1.5時間加熱した。過剰のホスフィットを減圧下で除去し、残留油状物(GC−MSによれば純度99%)をそれ以上精製せずに次の段階で使用した。MS,m/e:258(M+,50%);227(60%);198(90%);162(35%);149(100%);121(42%);118(40%);109(58%);90(50%)。
(E)−tert−ブチル4−(4−(ジメトキシメチル)−3−メトキシスチリル)フェニルカルバメート:THF(10ml)中の4−ホルミル−2−メトキシベンズアルデヒドジメチルアセタール(408mg、1.93mmol)及びジエチル−4−t−ブトキシカルバモイルベンジルホスホネート(668mg、1eq.)を含む乾燥バイアルに、グローブボックス内でカリウムtert−ブトキシド(265mg、1.2eq.)を添加した。混合物をN2下に密封し、70℃に加熱し、この温度で1時間撹拌した。冷却した混合物にトリエチルアミン(0.5ml)を添加し、粗生成物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲル上に吸着させた。生成物アセタールを、ヘキサン/酢酸エチルの10〜60%勾配を用いるMPLCで精製した。MS(ESI+):422(M+23,M+Na+)。収量:451.4mg(66%)。
メチル4−(4−(4−ジメチルアミノスチリル)−3−メトキシスチリル)ベンゾエート(式I、R1=CH3、R2=N(CH3)2、R3=CO2CH3):アミノエステル(式I、R1=CH3、R2=NH2、R3=CO2CH3)(231mg、0.6mmol)を1,2−ジクロロエタン(6.1ml)に溶解した溶液に、ホルムアルデヒド(1.44ml、37%、3eq.)、氷酢酸(0.34ml、10eq.)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(385mg、3eq.)の水溶液を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。水(12ml)を添加した。有機相を分離し、水性相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。収量:240mg(98%)。MS(ESI+):414(M+H+);455(M+CH3CN+H+)。
1,4−ビス(ブロモメチル)−2−メトキシベンゼン)の合成:NBS(N−ブロモスクシンイミド)(34.5g、190mmol)を無水CCl4中に懸濁した懸濁液に過酸化ベンゾイル(50mg)を添加した。反応懸濁液を窒素雰囲気下において還流CCl4で加熱し、一晩撹拌した。GCMS(2mlのCH2Cl2中100μl)によって反応を追跡した。1時間の加熱後、反応混合物は透明であったが、GCMSはほんのわずかな転化しか示さなかった。過酸化ベンゾイル(100mg)を再び添加し、さらに13時間還流した。次いで、反応物をGCMSで分析した。得られた反応物をブフナー漏斗で濾過することで、スクシンイミド並びに未反応のNBSを除去した。溶媒の除去によって淡褐色のケークが得られた。次いで、ケークをヘキサン(3×200ml)で洗浄した。洗液を合わせて蒸発させることで、白色の非晶質固体(6.83g、26%)を得た。GCMS(m/z):293(M+),213(分子イオン),133。(短い15分法、75−300oC、20oC/分で10分間昇温、300oCに5分間保持)。
スキーム2に略示した変換方法に従って式I(R1=CH3、R2=NH2及びR3=SO2CH3)を製造した。アルデヒド3及びホスホネート5の製法は、米国特許出願第12/478300号に記載されている。
4−メチルスルホニルベンジルブロミド2a(1g、4mmol)をトリエチルホスフィット(2.8ml、16mmol)に溶解した溶液を2時間かけて100℃まで加温した。GC−MSは完全な転化が起こったことを示した。混合物を真空下で揮発分除去することで、所望生成物を淡黄色の油状物(1.22g、99%)として得た。GC−MS(EI+):306(M+),278,263,250,227,199,183,170,124,109,107(100%),104,97,90。
N2下でホスホネート2(579mg、1.89mmol)を含む乾燥バイアルに乾燥THF(4ml)を添加し、次いでt−BuOK(250mg、2.268mmol)を3mlの乾燥THFに溶解した溶液を添加した。室温で5分間撹拌した後、アルデヒド3を3mlの乾燥THFに溶解した溶液を滴下し、混合物を60℃の浴温で2時間撹拌した。N2流下で反応物の体積を減少させ、酢酸エチル及びブラインを添加し、水性相のpHを希(0.1N)HClで3に調整した。混合物を振盪し、相を分離し、水性相を酢酸エチル(2×)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4上で乾燥した。乾燥剤を濾別し、シリカゲル60を添加し、化合物をシリカゲル上に吸着させ、ジクロロメタン−酢酸エチルの5〜30%(v/v)勾配を用いるMPLCで精製した。黄色固体、504mg(74%)。LC−MS(ESI+):317(M+H+),358(M+CH3CN+H+).NMR(CD2Cl2):10.46(s,1H),7.97(2H,dd,J=8.2,0.8Hz),7.85(1H,J=8.6Hz),7.78(2H,dd,J=8.2,0.8Hz),7.35(2H,d,J=0.8Hz),7.28(1H,d,J=12.6Hz),7.21(1H,d,J=0.8Hz),4.04(3H,s),3.09(3H,s)。
THFに対するアルデヒド4の溶解性が悪いので、次のように改変したオレフィン化方法を使用した。N2下で乾燥THF(1ml)中にホスホネート5(105mg、0.3075mmol)を含む乾燥バイアルに、t−BuOK(40.3mg、0.36mmol)を0.25mlのTHFに溶解した溶液を添加し、次いでt−BuOKをすすいだ0.25mlのTHF洗液を添加した。青色の混合物をN2下で室温で5分間撹拌し、次いで乾燥THF(1ml)中におけるアルデヒド4の溶液−懸濁液にカニューレを通して添加した。添加の完了後、赤れんが色の溶液を62℃の浴温で1時間撹拌した。この時点でのLC−MSは、所望生成物への非常にクリーンで完全な転化を示した。生成物は、THFを除き、大抵の常用溶媒に対する溶解性が悪い。反応混合物を回転蒸発で乾燥し、過剰の塩基をドライアイスの小片で中和し、固体をCO2ブランケット下に一晩放置した。次いで、それをTHFに溶解し、シリカゲル上に吸着させ、ヘキサン−THFの40〜80%勾配を用いるMPLCで精製した。化合物は60%(v/v)THFで淡橙色の固体(124mg(83%))として溶出する。MS(ESI+):505(M+),528(M+Na+)。H−NMR(アセトン−D6):8.47(1H,s),7.93(2H,d,J=8.5Hz),7.85(2H,d,J=8.5Hz),7.68(1H,d,J=8Hz),7.57(2H,d,J=8.5Hz),7.51(2H,d,J=8.1Hz),7.47(1H,s),7.42(2H,dd,J=12,3.2Hz),7.34(1H,s),7.28−7.23(2H,m),3.98(3H,s),3.12(3H,s),1.49(9H,s)。C−NMR(アセトン−D6):158.21,153.81,143.82,140.39,138.16,133.27,130.02,128.83,128.01,127.59,127.32,122.03,121.01,119.35,80.26,56.20,44.56,28.69。
40ppmのアミレンを含むジクロロメタン(0.8ml)にBoc−3111(6、16.4mg、32.4μmol)を溶解した溶液にTFA(0.2ml)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。LC−MS分析は、非常にクリーンで完全な脱保護を示した。溶媒をN2流でストリッピングし、化合物を0.2mlのTHFに溶解し、シリカSPEカートリッジ上に吸着させた。ヘキサンによる初期溶出の後、50μlのトリエチルアミンを添加してTHFで溶出することで、10.5mg(81%)の所望色素を暗赤色の固体として得た。MS(ESI+):406(M+H+),447(M+CH3CN+H+)。
ジエチル4−アミノベンジルホスホネート(922mg、3.8mmol)をジクロロメタン(12.6ml)に溶解した溶液にトリエチルアミン(2.60ml、19mmol)を添加した。混合物を5分間撹拌し、次いでスクシンイミジルTEOC(985mg、3.876mmol)を一度に添加し、混合物を室温で40時間撹拌した。溶液をブライン(3×)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、シリカゲル上に吸着させ、ヘキサン−酢酸エチルの50〜100%勾配を用いるMPLCで精製した。低温でろう状に凝固する無色油状物。収量:822mg(56%)。注記:後続の画分は純度99%未満の追加生成物522mgを与えた。MS(ESI+):388(M+H+),410(M+Na+)。NMR(CD2Cl2):7.39(2H,d,J=8.3Hz),7.23(2H,dd,J=17.4,2.2Hz),4.24−4.28(2H,m),4.02−4.06(2H,m),3.12(2H,d,J=23.2Hz),1.28(6H,J=7.2Hz),1.06(2H,m),0.1(9H,s)。C−NMR(CD2Cl2):153.76,137.51(d,J=3.7Hz),130.16(d,J=6.6Hz),126.12(d,J=8.8Hz),118.61,63.18,62.03(d,J=6.6Hz),33.47,32.10,17.68,16.19(d,J=5.8Hz),−1.86。
2−ブロモ−5−ヨードアニソール(5g、16mmol)及び1,10−フェナントロリンの結晶(指示薬)を乾燥Et2O(45ml)に溶解した溶液をドライアイス−アセトン浴中で−78℃に冷却した。n−BuLiの溶液(ヘキサン中2.5M)を、終点に達するまで滴下した(7.8ml)。混合物をこの温度で撹拌し、その間に濃厚なスラリーが生じた。懸濁液に乾燥N−ホルミルピペリジン(3.46ml、31.2mmol)を注射器で添加し、混合物を30分かけてゆっくりと室温まで放温した。この時点でのGC−MSはヨウ化アリールの不存在を示した。反応混合物を1N HCl(2回)及びブライン(1回)で洗浄し、水性相をエーテルで抽出し、有機相を合わせてNa2SO4上で乾燥し、溶媒をロトバップ上で除去して淡黄色の油状物を得、これをそのまま次の段階に供した。注記:アリコートを少量の冷メタノールで洗浄したところ、白色の結晶質生成物が得られた。MS(EI+):216(M+,100%),214(M+,100%),215,213,201,199,187,185,172,170,157,155,145,143,119,105,92,77,63。
上記の粗アルデヒド(3.4g、15.8mmol)をメタノール(62ml)及びトリメチルオルトホルメート(17ml、158mmol)に溶解した。p−トルエンスルホン酸一水和物(300mg、0.158mmol)を添加し、混合物を3時間還流した。室温に冷却した後、1さじの固体NaHCO3を添加し、混合物を10分間撹拌し、シリカゲル上に吸着させ、ヘキサン−酢酸エチル(20〜60%EtOAc)で溶出するMPLCで精製した。収量:3.81g(92%)の淡黄色油状物であって、これを次の段階に供した。MS(EI+):262(M+),260(M+),231(100%),229(100%),216,215,214,213,122,75。
ヘキサン/酢酸エチル(5〜40%(v/v)、次いで60%(v/v)EtOAc)で溶出するMPLCで精製した。収量:2.604g(85%)の無色油状物。MS(EI+):210(M+),179(100%),163,151,135,119,108,91,75。
ホスホネート8(537.5ml、1.346mmol)を含む乾燥バイアルに乾燥THF(3ml)を添加し、次いでt−BuOK(180mg、1.607mmol)をTHF(2ml)に溶解した溶液を添加し、混合物を室温で5分間撹拌した。次いで、アルデヒド9(278mg、1.32mmol)をTHF(2ml)に溶解した溶液を滴下し、混合物をN2下において64℃の浴温で2時間撹拌した。混合物を氷で冷却し、pHをNaHSO4で5.5に調整し、次いでNaHCO3で7に調整し、飽和ブラインを添加し、混合物を酢酸エチル(4×)で抽出した。溶媒をロトバップ上で除去し、得られた油状物をTHF(925ml)及び水(5ml)に溶解した。触媒量のピリジニウムトリフレート(3mg)を添加し、混合物を60℃で75分間撹拌した。固体NaHCO3(50mg)を添加して5分間撹拌した後、溶液をロトバップ(最終圧力10torr)上で蒸発乾固し、黄色の固体をシリカゲル上に吸着させ、MPLC(ヘキサン−THF)で精製した。MS(ESI+):397(100%,M+),398(28%),299(6%)。H−NMR(CD2Cl2):9.98(1H,s),7.79(1H,d,J=7.8Hz),7.56(2H,d,J=8.6Hz),7.50(2H,dd,J=9.2,0.9Hz),7.44−7.47(3H,m),7.28(1H,d,J=16.6Hz),6.81(1H,br s),4.27−4.32(2H,m),4.00(3H,s),1.08−1.12(2H,m),0.11(9H,s)。
ジエチル4−トリフルオロメチルスルホニルベンジルホスホネート(91.3mg、0.253mmol)を乾燥THF(0.25ml)に溶解した溶液に、t−BuOK(31mg、0.277mmol)をTHF(0.25ml、次いで0.25mlの洗液)に溶解した溶液を添加し、溶液を室温で5分間撹拌した。次いで、アルデヒド10(98.5ml、0.248mmol)をTHF(1ml、次いで2×0.25mlの洗液)に溶解した溶液を添加し、溶液をN2下において60℃で90分間撹拌した。混合物をTHFで希釈し、粉末ドライアイスで注意深く中和した。次いで、粗混合物をシリカゲル上に吸着させ、ヘキサン−THFの30〜10%THF勾配を用いる12g Gold Labelカラムスタック上でのMPLCで精製した。収量:106mg(69.5%)。MS(ESI+):604(M+H+)。
40ppmのアミレンを含むジクロロメタン(0.8ml)に上記のTEOC−11(10.7mg、17.75μmol)を溶解した冷(℃)溶液にTFA(0.2ml)を滴下し、混合物を約30分かけてゆっくりと室温まで放温し、全部で90分間撹拌した。LC−MSは、所望生成物への完全で非常にクリーンな転化を示した。揮発分を窒素流でストリッピングし、暗色の残留物をジクロロメタンに再溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒をN2流で再びストリッピングすることで、クリーン(99%積分値)な生成物を暗橙色の粉末(7.5mg、92%収率)として得た。MS(ESI+):460(M+H+).H−NMR(CD2Cl2):8.03(2H,d,J=8.5Hz),7.83(2H,d,J=8.5Hz),7.64(1H,d,J=8.1Hz),7.38−7.42(3H,m),7.32(1H,d,J=16.4Hz),7.21−7.25(1H,ddJ=8.1Hz,1.5Hz,flanked by 1H,d,J=16.4Hz),7.14(1H,m,flanked by 1H,d,J=16.4Hz),6.71(2H,d,J=8.3Hz),5.36(1H,m,J=1Hz),3.99(3H,s)。
Claims (15)
- ミエリン関連ニューロパシーの検出方法に用いられるイメージング剤であって、当該イメージング剤が、次の式Iの化合物、次の式Iの13C濃縮化合物、次の式Iの19F標識誘導体又は次の式Iの放射性同位体誘導体を含んでおり、前記検出方法が、
ミエリン関連ニューロパシーのリスクがある被験体又はミエリン関連ニューロパシーに罹患していると診断された被験体を同定する段階、
イメージング剤を被験体に投与する段階、
被験体内に存在するイメージング剤を検出することで被験体内のミエリン化を測定する段階、及び
被験体内のミエリン化を対照試料と比較する段階であって、被験体内のイメージング剤レベルの方が低いことがミエリン関連ニューロパシーを表す段階
を含んでいる、イメージング剤。
R2が電子供与基でありかつR3が電子求引基であるか、或いは
R2が電子求引基でありかつR3が電子供与基である。) - 当該イメージング剤が、ジメチルスルホキシド(DMSO)中で測定して、100nm以上のストークスシフトを示す、請求項1記載のイメージング剤。
- R1が炭素原子数1〜6の低級アルキル基であり、電子供与基が第一アミノ、第二アミン、第三アミン又はアルコキシであり、電子求引基がニトリル基又はエステルである、請求項1又は請求項2記載のイメージング剤。
- R1がアルキル基であり、R2が電子供与基であり、R3が−SO2R4(式中、R4はアルキル、置換アルキル、アミン又は置換アミンである。)である、請求項1又は請求項2記載のイメージング剤。
- 投与が、静脈内注射、腹腔内注射、皮下注射、筋肉内注射、鞘内注射、大脳内注射、脳室内注射、脊髄内注射又はこれらの組合せからなる、請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載のイメージング剤。
- 検出が、γ線イメージング、MRI、MRS、CEST、PARACEST又はこれらの組合せによって実施される、請求項1乃至請求項5のいずれか1項記載のイメージング剤。
- さらに、被験体内のイメージング剤の量を定量化する段階を含む、請求項1乃至請求項6のいずれか1項記載のイメージング剤。
- ミエリン関連疾患が、多発性硬化症、ギヤン−バレー症候群、白質萎縮症、異染性白質萎縮症、レフスム病、腺白質萎縮症、クラッベ病、フェニルケトン尿症、カナバン病、ペリツェウス−メルツバッハー病、アレグザンダー病、糖尿病性ニューロパシー、化学療法誘発ニューロパシー又はこれらの組合せからなる、請求項1乃至請求項7のいずれか1項記載のイメージング剤。
- 手術領域におけるミエリン塩基性タンパク質のイメージング方法に用いられるイメージング剤であって、当該イメージング剤が、次の式Iの化合物、次の式Iの13C濃縮化合物、次の式Iの19F標識誘導体又は次の式Iの放射性同位体誘導体を含んでおり、前記イメージング方法が、
手術部位をイメージング剤に接触させる段階、及び
イメージング剤を検出する段階
を含んでいる、イメージング剤。
R2が電子供与基でありかつR3が電子求引基であるか、或いは
R2が電子求引基でありかつR3が電子供与基である。) - 当該イメージング剤が、ジメチルスルホキシド(DMSO)中で測定して、100nm以上のストークスシフトを示す、請求項9記載のイメージング剤。
- R1が炭素原子数1〜6の低級アルキル基であり、電子供与基が第一アミノ、第二アミン、第三アミン又はアルコキシであり、電子求引基がニトリル基又はエステルである、請求項9又は請求項10記載のイメージング剤。
- R1がアルキル基であり、R2が電子供与基であり、R3が−SO2R4(式中、R4はアルキル、置換アルキル、アミン又は置換アミンである。)である、請求項9又は請求項10記載のイメージング剤。
- 検出段階が、
式Iの化合物の分光励起特性に合わせた光源を手術領域に照射すること、及び
式Iの化合物の分光発光特性に合わせた光学フィルターを通して手術領域を観察すること
を含む、請求項9乃至請求項12のいずれか1項記載のイメージング剤。 - 検出段階が手術部位のγ線イメージングを含む、請求項13記載のイメージング剤。
- 被験体におけるミエリン関連ニューロパシーを検出するためのキットであって、
キットは薬学的キャリヤー及びミエリン塩基性タンパク質と特異的に結合する薬剤を含んでなり、
薬剤は次の式Iの化合物、次の式Iの13C濃縮化合物、次の式Iの19F標識誘導体又は次の式Iの放射性同位体誘導体を含む、キット。
R2が電子供与基でありかつR3が電子求引基であるか、或いは
R2が電子求引基でありかつR3が電子供与基である。)
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