JP2011513306A - 灌流造影を含む適用のための造影剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、35U.S.C.§119(e)の下で2008年2月29日に出願された同時係属の米国仮出願第61/067,593号に対する優先権を主張するものであって、該出願の内容は参照することによって本明細書に援用される。
本発明は、造影部分を含む化合物、ならびに対象の特定の疾患の造影および/または診断におけるそれらの使用に関する。
ミトコンドリアは、ほとんどの真核細胞のサイトゾルの至るところに分布している、膜に囲まれた細胞小器官である。ミトコンドリアレベルは、その機能により大きなエネルギーを必要とする組織において上昇する。該組織の例は、脳、中枢神経系、および癌性組織を含む。
本発明は、ミトコンドリアの正常な機能を妨げると、ミトコンドリア、および、ミトコンドリアに富む組織中に特定の化合物が有利に濃縮しうるという認識に関する。本明細書で記載しているように、該化合物は少なくとも1つの造影部分で標識されていてよく、それゆえミトコンドリアの発達が決定され得、それによって脳および癌の造影用の有用な診断用マーカーを提供する。本明細書において、造影部分が該化合物に付着(例えば結合)している場合、化合物は「標識された」と称される。
Gは
R27、R30、R31、R32、R33、およびR34は、水素、任意に置換されたアルキル、および造影部分から独立して選択され;
R28は、存在する場合、水素および任意に置換されたアルキルから選択されるが、ただし
R29は、存在する場合、任意に置換されたアルキルであるが、ただし
Pは
P’は、存在する場合、水素であるが、ただし
または、PおよびP’は一緒になってオキソ基を形成し;
Qはハロまたはハロアルキルであり;
JはN(R27)、S、O、C(=O)、C(=O)O、NHCH2CH2O、結合、およびC(=O)N(R27)から選択され;
KおよびLは、存在する場合、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、アルキル、ヘテロアリール、および造影部分から独立して選択され、そのそれぞれは任意に置換されており;
Mは水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、アルキル、ヘテロアリール、および造影部分から選択され、そのそれぞれは任意に置換されており、または
LおよびMは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された環を形成し;
nは0、1、2、または3であり;
R21、R22、R23、R24、R25、およびR26は、水素、任意に置換されたアルキル、および造影部分から独立して選択され、そのそれぞれは任意に置換されており;かつ
Yは結合、炭素、および酸素から選択され;ただしYが結合である場合、KおよびLは存在せず、かつ、Mはアリールおよびヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは任意に置換されており;Yが酸素である場合、KおよびLは存在せず、かつ、Mは水素、アルコキシアルキル、アリール、アルキル、およびヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは任意に置換されている]
の構造を有し、少なくとも1つの造影部分が式(I)に存在する。
JはN(R27)、S、O、C(=O)、C(=O)O、NHCH2CH2O、結合、またはC(=O)N(R27)から選択され;
KおよびLは、存在する場合、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、アルキル、ヘテロアリール、および造影部分から独立して選択され、そのそれぞれは任意に置換されており;
Mは水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、アルキル、ヘテロアリール、および造影部分から選択され、そのそれぞれは任意に置換されており、または
LおよびMは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された環を形成し;
Qはハロまたはハロアルキルであり;
nは0、1、2、または3であり;
R21、R22、R23、R24、R25、R26、およびR27は、水素、任意に置換されたアルキル、および造影部分から独立して選択され;
R29は任意に置換されたアルキルであり;かつ
Yは結合、炭素、および酸素から選択され;ただしYが結合である場合、KおよびLは存在せず、かつ、Mはアリールおよびヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは任意に置換されており;Yが酸素である場合、KおよびLは存在せず、かつ、Mは水素、アルコキシアルキル、アリール、アルキル、およびヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは任意に置換されている]
の構造を有し、少なくとも1つの造影部分が式(II)に存在する。
JはN(R27)、S、O、C(=O)、C(=O)O、NHCH2CH2O、結合、およびC(=O)N(R27)から選択され;
Kは水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、アルキル、ヘテロアリール、および造影部分から選択され、そのそれぞれは任意に置換されており;
Lは、存在する場合、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、アルキル、ヘテロアリール、および造影部分から選択され、そのそれぞれは任意に置換されており;
Mは、存在する場合、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、アルキル、ヘテロアリール、および造影部分から選択され、そのそれぞれは任意に置換されており、または
LおよびMは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された環を形成し;
TおよびUは、水素、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、ハロ、および造影部分から独立して選択され、そのそれぞれは任意に置換されており、または、TおよびUは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の芳香族もしくは非芳香族環を形成し、該環は任意に置換されたアルキル、および造影部分から独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基で任意に置換されており;
nは0、1、2、または3であり;かつ
R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、およびR34は、水素、任意に置換されたアルキル、および造影部分から独立して選択され;かつ
Yは結合、炭素、および酸素から選択されるが、ただし、Yが結合である場合、KおよびLは存在せず、かつ、Mはアリールおよびヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは任意に置換されており;Yが酸素である場合、KおよびLは存在せず、かつ、Mは水素、アルコキシアルキル、アリール、アルキル、およびヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは任意に置換されている]
の構造を有し、少なくとも1つの造影部分が式(III)に存在する。
本発明は一般的に、灌流造影を含む造影において造影剤を用いる方法に関する。いくつかの実施態様では、本発明の方法は、脳、中枢神経系、癌、またはその部分を含む対象(例えば、哺乳類)内の部位の造影において有用でありうる。本発明のいくつかの実施態様は、広範な取り込みメカニズムに加えて、対象内の高エネルギー需要組織に選択的である造影剤、および関連する方法を提供しうる。いくつかの場合には、本明細書に記載した造影剤および方法は、相対的に低いオフレイト(off rate)で細胞内標的に対する高親和性を有利に示すが、これはミトコンドリアと関連するプロセスを標的にするのに有用でありうる。
本発明における使用に適切な核医用造影剤の例は、11C、13N、18F、123I、および125Iを含み、これらに限定されない。いくつかの場合には、脂肪酸酸化を調べるために11C−パルミテートが用いられてよく、心筋の酸化的代謝を評価するために11C−アセテートが用いられてよい(Circulation 1987, 76, 687-696)。18Fに基づく薬剤は、いくつかの場合には、低酸素症および癌のための造影剤として有用でありうる(Drugs of the Future 2002, 27, 655-667)。1つの実施態様では、本発明の造影剤に利用される造影部分は18Fである。いくつかの実施態様では、本発明の造影部分は、原子番号20以上を有する1つ以上のX線吸収または「重」原子を含んでよい。いくつかの場合には、造影剤は、親分子部分と1つ以上のX線吸収原子の間に位置する任意の結合部分、Lをさらに含んでよい。X線造影剤として用いられる重原子の非限定的例は、ヨウ素である。
典型的には、本明細書に記載した造影剤は、少なくとも第一成分と第二成分を反応させ、それらの間に結合が形成されることによって合成されうる。例えば、18F標識化合物は、少なくとも1つの成分と関連する適切な脱離基のSn2置換を介して2つの成分を反応させることによって合成されうる。該脱離基の例は、トルエンスルホネート(トシレート、TsO−)、メタンスルホネート(メシレート、MsO−)、またはトリフルオロメタンスルホネート(トリフレート、TfO−)などのスルホン酸エステルを含む。該脱離基は、ハロゲン化物、ホスフィンオキシド(光延反応を介して)、または内部脱離基(エポキシドまたは環状硫酸エステルなど)であってもよい。いくつかの実施態様では、該化合物は高度に活性化された乾燥K18Fから合成されうるが、これはクリプトフィックス(krytofix)[2.2.2]などのカリウム封鎖クリプタンドの添加によってより反応性が高くなる。精製は、一般的に逆相クロマトグラフィー(SepPak(登録商標))による除塩を介して行われる。
本発明の造影剤は、対象における造影方法を含む造影方法に用いられてよい。例えば、該方法は、注射(例えば、静脈内注射)、注入、または他のいずれかの既知の方法によって該造影剤を該対象に投与すること、および興味の対象となる症状が位置する該対象の領域を造影することを含んでよい。
本発明の造影方法は、インビボ造影を通じた組織、組織領域、および対象のミトコンドリアのレベルおよび/または密度の決定に基づいて、癌およびCNS障害または疾患を診断および評価するために用いられうる。対象の組織内のミトコンドリアのレベルおよび/またはミトコンドリア密度の決定は、ミトコンドリアまたはミトコンドリア密度のレベルの変化と関連する疾患の診断および評価を可能にする。正常な(例えば非疾患の)組織のミトコンドリアのレベルおよび/またはミトコンドリア密度と比較した対象の組織内のミトコンドリアのレベルおよび/またはミトコンドリア密度の相違は、ミトコンドリアのレベルおよび/またはミトコンドリア密度の変化を示す(例えば、これらと関連する)該対象の障害または疾患を診断し、または該診断を補助するために用いられてよい。本発明の造影方法を用いて評価しうる障害および疾患の特定の型は、癌ならびにCNS障害および疾患を含む。本発明の造影方法は、単独で、または当該技術分野で既知の他の診断方法と併用して診断方法に用いられてよい。本発明の1つの態様は、対象のミトコンドリアのレベルの検出のために、造影部分およびピリダベン、フェナザキン、ピリダベン類似体、ピリジミフェン類似体、テブフェンピラド類似体、またはフェナザキン類似体から選択される化合物を含む造影剤の使用に関する。この方法は、ミトコンドリアに局在化する造影剤を対象に投与することを含み、それゆえ、ミトコンドリアのレベルが変化し、または異常になっている該対象の領域または組織の検出を可能にする。
重要なことに、ミトコンドリアのレベルおよび/またはミトコンドリア密度は本発明の造影方法を用いて決定され得、本発明によると有利にコントロールと比較しうる。コントロールは所定の値であってよく、様々な形態をとりうる。それは、中央値または平均値などの単一のカットオフ値であってよい。それは、正常なミトコンドリアのレベルおよび/またはミトコンドリア密度を有する群と異常なミトコンドリアのレベルおよび/またはミトコンドリア密度を有する群などの群間比較に基づいて確立されうる。群間比較の別の例は、癌または癌症状を有する群と癌または癌症状を有さない群、またはCNS障害または疾患の症状を有する群とCNS障害または疾患の症状を有さない群であってよい。別の群間比較は、癌またはCNS障害もしくは疾患の家族歴を有する群と該家族歴を有さない群であってよい。所定の値が配置され得、例えば、検査した母集団を均等に(または不均等に)群、例えば低リスク群、中リスク群および高リスク群または四分位または五分位に分割した場合、最も低い四分位または五分位は最も低いリスク(例えば癌またはCNS障害もしくは疾患の)および最も低いミトコンドリアのレベルおよび/またはミトコンドリア密度を有する個人であり、最も高い四分位または五分位は最も高いリスク(例えば癌またはCNS障害もしくは疾患の)および最も高いミトコンドリアのレベルおよび/またはミトコンドリア密度を有する個人である。一部のCNS障害または疾患はより高いミトコンドリアのレベルおよび/またはミトコンドリア密度と関連し、他のCNS障害または疾患はより低いミトコンドリアのレベルおよび/またはミトコンドリア密度と関連することは、当業者であれば理解できるであろう。当業者であれば、興味の対象となる特定のCNS障害または疾患に基づいて母集団およびリスク群化を帰属させることができるであろう。
本発明のいくつかの態様では、キットが提供される。本発明の造影剤(contrast and imaging agents)を含むキットは、組織および/または対象のミトコンドリアのレベルおよび/またはミトコンドリア密度のインビボ診断、予後および/またはモニタリングのために、本明細書に記載した方法を用いて製造されうる。該キットの成分は、純粋な固体または液体として、水性溶媒、有機溶液または凍結乾燥形態に詰められてよい。本発明の造影剤が該キット中で放射性元素などの造影部分が結合する抱合体の形態にて用いられる場合、該抱合体の成分は、完全に抱合した形態にて、中間体の形態にて、または使用者もしくは該キットによって抱合される分離した部分として提供されうる。
便宜上、本明細書、実施例、および添付の特許請求の範囲にて利用される特定の用語をここで列挙する。
実施例1A
4−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−4−オキソ−ブタン酸メチルエステルの合成
4−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]ブタン酸メチルエステルの合成
4−{4−[2−(キナゾリン−4−イルオキシ)エチル]フェニル}ブタン酸メチルエステルの合成
4−{4−[2−(キナゾリン−4−イルオキシ)エチル]フェニル}ブタン−1−オールの合成
トルエン−4−スルホン酸4−{4−[2−(キナゾリン−4−イルオキシエチル]フェニル}ブチルエステルの合成
4−{2−[4−(4−フルオロブチル)フェニル]エトキシ}キナゾリンの合成
実施例2A
ブタン酸4−フェニルブチルエステルの合成
4−(4−ヒドロキシブチル)安息香酸メチルエステルの合成
4−[4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)ブチル]安息香酸メチルエステルの合成
{4−[4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)ブチル]フェニル}−メタノールの合成
2−tert−ブチル−5−{4−[4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)ブチル]ベンジルオキシ}−4−クロロ−2H−ピリダジン−3−オンの合成
2−tert−ブチル−4−クロロ−5−[4−(4−ヒドロキシ−ブチル)−ベンジルオキシ]−2H−ピリダジン−3−オンの合成
トルエン−4−スルホン酸4−[4−(1−tert−ブチル−5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−イルオキシメチル)−フェニル]−ブチルエステルの合成
2−tert−ブチル−4−クロロ−5−(4−(4−フルオロブチル)ベンジル)オキシ3(2H)ピリダジノンの合成
実施例3A
(±)−1−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−ヒドロキシブタンの合成
(±)−4−(1−tertブチルジメチルシリルオキシブト−2−オキシ)メチルベンゾエートの合成
(±)−4−(1−tertブチルジメチルシリルオキシブト−2−オキシ)ベンジルアルコールの合成
(±)−2−tert−ブチル4−クロロ5−(4−(1−tertブチルジメチルシリルオキシブト−2−オキシ)ベンジル)オキシ3(2H)−ピリダジノンの合成
(±)−2−tert−ブチル−4−クロロ−5−(4−(1−ヒドロキシ−ブト−2−オキシ)ベンジル)オキシ−3(2H)−ピリダジノンの合成
(±)−2−tert−ブチル4−クロロ5−(4−(1−トシルオキシ−ブト−2−オキシ)ベンジル)オキシ3(2H)−ピリダジノンの合成
(±)−2−tert−ブチル−4−クロロ5−(4−(1−フルオロ−ブト−2−オキシ)ベンジル)オキシ−3(2H)−ピリダジノンの合成
実施例4A
4−(3−ヒドロキシプロポキシ)−安息香酸メチルエステルの合成
4−[3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロポキシ]安息香酸メチルエステルの合成
{4−[3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロポキシ]フェニル}メタノールの合成
2−tert−ブチル−4−クロロ−5−{4−[3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロポキシ]ベンジルオキシ}−2H−ピリダジン−3−オンの合成
2−tert−ブチル−4−クロロ−5−[4−(3−ヒドロキシプロポキシ)−ベンジルオキシ]−2H−ピリダジン−3−オンの合成
トルエン−4−スルホン酸3−[4−(1−tert−ブチル−5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−イルオキシメチル)フェノキシ]プロピルエステルの合成
2−tert−ブチル−4−クロロ−5−[4−(3−フルオロプロポキシ)ベンジルオキシ]−2H−ピリダジン−3−オンの合成
実施例5A
4−(2−ヒドロキシエトキシメチル)安息香酸メチルエステルの合成
4−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エトキシメチル]安息香酸メチルエステルの合成
{4−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エトキシメチル]フェニル}メタノールの合成
2−tert−ブチル−5−{4−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エトキシメチル]ベンジルオキシ}−4−クロロ−2H−ピリダジン−3−オンの合成
2−tert−ブチル−4−クロロ−5−[4−(2−ヒドロキシエトキシメチル)ベンジルオキシ]−2H−ピリダジン−3−オンの合成
トルエン−4−スルホン酸2−[4−(1−tert−ブチル−5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−イルオキシメチル)−ベンジルオキシ]−エチルエステルの合成
2−tert−ブチル−4−クロロ−5−[4−(2−フルオロ−エトキシメチル)−ベンジルオキシ]−2H−ピリダジン−3−オンの合成
実施例6A
1−(4−ヒドロキシメチルフェノキシ)プロパン−2−オンの合成
1−(4−ヒドロキシメチル−フェノキシ)−プロパン−2−オールの合成:
2−tert−ブチル−4−クロロ−5−[4−(2−ヒドロキシプロポキシ)ベンジルオキシ]−2H−ピリダジン−3−オンの合成
トルエン−4−スルホン酸2−[4−(1−tert−ブチル−5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−イルオキシメチル)−フェノキシ]−1−メチル−エチルエステルの合成
2−tert−ブチル−4−クロロ−5−[4−(2−フルオロプロポキシ)ベンジルオキシ]−2H−ピリダジン−3−オンの合成
実施例7A
4−(3−オキソブチル)安息香酸メチルエステルの合成
2−tert−ブチル−4−クロロ−5−[4−(3−ヒドロキシブチル)ベンジルオキシ]−2H−ピリダジン−3−オンの合成
トルエン−4−スルホン酸3−[4−(1−tert−ブチル−5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−イルオキシメチル)−フェニル]−1−メチルプロピルエステルの合成
2−tert−ブチル−4−クロロ−5−[4−(3−フルオロブチル)ベンジルオキシ]−2H−ピリダジン−3−オンの合成
実施例8A
4−[2−ヒドロキシエトキシメチル]安息香酸メチルエステル4重水素の合成
4−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エトキシメチル]安息香酸メチルエステル4重水素の合成
{4−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エトキシメチル]フェニル}メタノール6重水素の合成
2−tert−ブチル−4−クロロ−5−{4−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エトキシメチル]ベンジルオキシ}−2H−ピリダジン−3−オン6重水素の合成
2−tert−ブチル−4−クロロ−5−[4−(2−ヒドロキシエトキシメチル)ベンジルオキシ]−2H−ピリダジン−3−オン6重水素の合成
トルエン−4−スルホン酸2−[4−(1−tert−ブチル−5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−イルオキシメチル)−ベンジルオキシ]エチルエステル6重水素の合成
これらの実施例で用いられるフッ素−18(18F)は、H2 18Oとして濃縮された酸素−18(18O)と、PETnet(ウォバーン、マサチューセッツ州)によるおよそ10MeVの陽子との陽子衝撃によって製造された。この核反応式は:
O18(p,γ)18F
である。
次のステップは、フェナザキンおよびピリダベン類似体の18Fでの放射性標識を記載する。上記のように、これらのステップは該化合物のそれぞれについて繰り返した。下記の反応スキームは、ピリダベン類似体の合成を具体的に説明する一方、全ての18F−フェナザキンおよびピリダベン類似体についての代表的な合成を表す:
実施例11A
(4−tert−ブチルフェニル)エタン1,2ジオールの合成
1−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−ヒドロキシ−2−(4−tertブチルフェニル)エタンの合成
2−tert−ブチル−4−クロロ−5−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−1−(4−tert−ブチルフェニル)−1−エチル)オキシ−3(2H)−ピリダジノンの合成
2−tert−ブチル−4−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−1−(4−tert−ブチルフェニル)−1−エチル)オキシ−3(2H)−ピリダジノンの合成
2−tert−ブチル−4−クロロ−5−(2−p−トルエンスルホニルオキシ−1−(4−tert−ブチルフェニル)−1−エチル)オキシ−3(2H)−ピリダジノンの合成
2−tert−ブチル−4−クロロ−5−(2−フルオロ−1−(4−tert−ブチルフェニル)−1−エチル)オキシ−3(2H)−ピリダジノンの合成
2−tert−ブチル−4−クロロ−5−(2−[18F]−フルオロ−1−(4−tert−ブチルフェニル)−1−エチル)オキシ−3(2H)−ピリダジノンの合成
実施例12A
4−クロロキナゾリンの合成
4−(4−メチルフェニル)ブタノールの合成
4−(4−メチルフェニル)ブチルtert−ブチルジメチルシリルエーテルの合成
4−(4−ブロモメチルフェニル)ブチルtert−ブチルジメチルシリルエーテルの合成
4−(4−tert−ブチルジメチルシリルオキシブチル)フェニル酢酸の合成
2−ヒドロキシエチル−4−(4−tert−ブチルジメチルシリルオキシブチル)ベンゼンの合成
4−(2−(4−(4−tert−ブチルジメチルシリルオキシブチル)フェニル)エトキシ)キナゾリンの合成
4−(2−(4−(4−ヒドロキシブチル)フェニル)エトキシ)キナゾリンの合成
4−(2−(4−(4−p−トルエンスルホニルオキシブチル)フェニル)エトキシ)キナゾリンの合成:
4−(2−(4−(4−フルオロブチル)フェニル)エトキシ)キナゾリンの合成
4−(2−(4−(4−[18F]−フルオロブチル)フェニル)エトキシ)キナゾリンの合成:
1、2および3mCiの18F標識2−tert−ブチル−4−クロロ−5−[4−(2−フルオロ−エトキシメチル)−ベンジルオキシ]−2H−ピリダジン−3−オン(本明細書では薬剤2とも呼ぶ)の静脈内投与後、麻酔下のラット、ウサギおよび非ヒト霊長類(NHP)内のマイクロPETカメラ(Focus220、MICROPET)で造影を行った。カウント取得後、画像を構築し、一連の断層撮影画像となるように手動で再配置した。図1は、正常なNHPにおける2−tert−ブチル−4−クロロ−5−[4−(2−[18F]フルオロ−エトキシメチル)−ベンジルオキシ]−2H−ピリダジン−3−オンでの、脳の(a)横断面、(b)冠状面、および(c)矢状断面の代表的な画像を示す。これらの画像は、5.1mCiの2−tert−ブチル−4−クロロ−5−[4−(2−[18F]フルオロ−エトキシメチル)−ベンジルオキシ]−2H−ピリダジン−3−オンの注射30分後(mpi)に得、減衰を補正した。2−tert−ブチル−4−クロロ−5−[4−(2−[18F]フルオロ−エトキシメチル)−ベンジルオキシ]−2H−ピリダジン−3−オンの静脈内注射は心拍数およびECG波形に変化を引き起こさず、全ての動物は有害作用なく画像取得の間を乗り切った。取り込みおよび画像の解像度によると、薬剤2が効率的に脳に輸送され、ミトコンドリア密度機能および脳灌流の評価に有用な画像を提供することは明らかである。
本明細書に記載した造影剤を用いて、c−neu腫瘍マウス、OVCAR腫瘍を有するnu/nuマウス、およびHT1080腫瘍を有するnu/nuマウスを含むいくつかのマウス腫瘍モデルを用いた造影研究を行った。該マウスへの麻酔投与後、約500μCiの薬剤2(第1表から)を静脈内に注射し、腫瘍をマイクロPETスキャナーに造影した。画像取得後、画像を断層撮影画像に再構築した。図4は、c−neu腫瘍マウスの代表的な横断面(左の画像)および冠状面(右の画像)画像を示すが、薬剤2で造影した場合に腫瘍が可視化されている。さらに、造影後、マウスモデルにて薬剤2の腫瘍取り込みを測定した。取り込みは組織1グラム当たり1〜4%投与量の範囲で検出可能であった。
Claims (69)
- 該画像が対象の診断に用いられる、前述の請求項のいずれかに記載の方法。
- 該診断がCNS障害または疾患の診断である、前述の請求項のいずれかに記載の方法。
- 該画像が病期を決定するために用いられる、前述の請求項のいずれかに記載の方法。
- 該疾患がCNS障害または疾患である、前述の請求項のいずれかに記載の方法。
- 該対象の中枢神経系(CNS)の少なくとも一部の画像に少なくとも部分的に基づいて該対象のCNS障害または疾患の治療を選択することをさらに含む、請求項1記載の方法。
- 該対象の中枢神経系(CNS)の少なくとも一部の画像に少なくとも部分的に基づいて該対象のCNS障害または疾患の治療を評価することをさらに含む、請求項1記載の方法。
- 脳の少なくとも一部の画像に少なくとも部分的に基づいて該対象の中枢神経系(CNS)障害または疾患の治療を選択することをさらに含む、請求項2記載の方法。
- 脳の少なくとも一部の画像に少なくとも部分的に基づいて該対象の中枢神経系(CNS)障害または疾患の治療を評価することをさらに含む、請求項2記載の方法。
- 造影部分、ならびに該造影部分に結合したピリダベン、フェナザキン、ピリダベン類似体、ピリジミフェン類似体、テブフェンピラド類似体、およびフェナザキン類似体から選択される化合物を含む造影剤を対象に投与すること;ならびに
癌の少なくとも一部の画像を得るための診断造影を用いて該患者をスキャンすること、
を含む、該対象の癌を造影する方法。 - 該画像が対象の診断に用いられる、請求項17記載の方法。
- 該診断が癌の診断である、請求項18記載の方法。
- 該画像が癌の病期を決定するために用いられる、請求項17記載の方法。
- 癌の少なくとも一部の画像に少なくとも部分的に基づいて該対象の癌の治療を選択することをさらに含む、請求項17記載の方法。
- 癌の少なくとも一部の画像に少なくとも部分的に基づいて該対象の癌の治療を評価することをさらに含む、請求項17記載の方法。
- 該癌が原発腫瘍または異常増殖である、請求項17記載の方法。
- 該癌が転移成長である、請求項17記載の方法。
- 造影部分が核医用造影のための放射性同位元素である、前述の請求項のいずれかに記載の方法。
- 核医用造影のための放射性同位元素が11C、13N、18F、123I、または125Iである、前述の請求項のいずれかに記載の方法。
- 造影部分が18Fである、前述の請求項のいずれかに記載の方法。
- 造影剤が式(I)、
Gは
R27、R30、R31、R32、R33、およびR34は、水素、任意に置換されたアルキル、および造影部分から独立して選択され;
R28は、存在する場合、水素および任意に置換されたアルキルから選択されるが、ただし
R29は、存在する場合、任意に置換されたアルキルであるが、ただし
Pは
P’は、存在する場合、水素であるが、ただし
または、PおよびP’は一緒になってオキソ基を形成し;
Qはハロまたはハロアルキルであり;
JはN(R27)、S、O、C(=O)、C(=O)O、NHCH2CH2O、結合、およびC(=O)N(R27)から選択され;
KおよびLは、存在する場合、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、アルキル、ヘテロアリール、および造影部分から独立して選択され、そのそれぞれは任意に置換されており;
Mは水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、アルキル、ヘテロアリール、および造影部分から選択され、そのそれぞれは任意に置換されており、または
LおよびMは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された環を形成し;
nは0、1、2、または3であり;
R21、R22、R23、R24、R25、およびR26は、水素、任意に置換されたアルキル、および造影部分から独立して選択され;かつ
Yは結合、炭素、および酸素から選択されるが、ただしYが結合である場合、KおよびLは存在せず、かつ、Mはアリールおよびヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは任意に置換されており、Yが酸素である場合、KおよびLは存在せず、かつ、Mは水素、アルコキシアルキル、アリール、アルキル、およびヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは任意に置換されている]
の構造を有し、少なくとも1つの造影部分が式(I)に存在する、請求項17〜27のいずれか1項に記載の方法。 - KおよびLが、存在する場合、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、および造影部分から独立して選択され、そのそれぞれが任意に置換されている、請求項28記載の方法。
- Mが水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、および造影部分から選択され、そのそれぞれが任意に置換されている、請求項28記載の方法。
- LおよびMが、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された3または4員の炭素環を形成している、請求項28記載の方法。
- JがN(R27)、S、O、C(=O)、C(=O)O、NHCH2CH2O、結合、およびC(=O)N(R27)から選択されるが、ただしJがC(=O)Oである場合、Jの炭素原子がGと結合し、かつ、Jの酸素原子がR21およびR22で置換された炭素と結合しており;JがNHCH2CH2Oである場合、Jの窒素原子がGと結合し、かつ、Jの酸素原子がR21およびR22で置換された炭素と結合しており;JがC(=O)N(R27)である場合、Jの炭素原子がGと結合し、かつ、Jの窒素原子がR21およびR22で置換された炭素と結合している、請求項28記載の方法。
- R29がC1−C6アルキルである、請求項28記載の方法。
- R29がtert−ブチルである、請求項28記載の方法。
- R28がC1−C6アルキルである、請求項28記載の方法。
- R28がメチルである、請求項28記載の方法。
- K、L、またはMが、独立して、造影部分で任意に置換されたアルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、またはヘテロアリールである、請求項28記載の方法。
- K、L、またはMが、独立して、造影部分で任意に置換されたアルコキシアルキルである、請求項28記載の方法。
- Mが造影部分で任意に置換されたアルコキシアルキルである、請求項28記載の方法。
- 造影剤が式(II)、
JはN(R27)、S、O、C(=O)、C(=O)O、NHCH2CH2O、結合、またはC(=O)N(R27)から選択され;
KおよびLは、存在する場合、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、アルキル、ヘテロアリール、および造影部分から独立して選択され、そのそれぞれは任意に置換されており;
Mは水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、アルキル、ヘテロアリール、および造影部分から選択され、そのそれぞれは任意に置換されており、または
LおよびMは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された環を形成し;
Qはハロまたはハロアルキルであり;
nは0、1、2、または3であり;
R21、R22、R23、R24、R25、R26、およびR27は、水素、任意に置換されたアルキル、および造影部分から独立して選択され;
R29は任意に置換されたアルキルであり;かつ
Yは結合、炭素、および酸素から選択され;ただしYが結合である場合、KおよびLは存在せず、かつ、Mはアリールおよびヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは任意に置換されており;Yが酸素である場合、KおよびLは存在せず、かつ、Mは水素、アルコキシアルキル、アリール、アルキル、およびヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは任意に置換されている]
の構造を有し、少なくとも1つの造影部分が式(II)に存在する、請求項17〜27のいずれか1項に記載の方法。 - KおよびLが、存在する場合、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、および造影部分から独立して選択され、そのそれぞれが任意に置換されている、請求項40記載の方法。
- Mが水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、および造影部分から選択され、そのそれぞれが任意に置換されている、請求項40記載の方法。
- LおよびMが、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された3または4員の炭素環を形成している、請求項40記載の方法。
- JがN(R27)、S、O、C(=O)、C(=O)O、NHCH2CH2O、結合、およびC(=O)N(R27)から選択されるが、ただしJがC(=O)Oである場合、Jの炭素原子がGと結合し、かつ、Jの酸素原子がR21およびR22で置換された炭素と結合しており;JがNHCH2CH2Oである場合、Jの窒素原子がGと結合し、かつ、Jの酸素原子がR21およびR22で置換された炭素と結合しており;JがC(=O)N(R27)である場合、Jの炭素原子がGと結合し、かつ、Jの窒素原子がR21およびR22で置換された炭素と結合している、請求項40記載の方法。
- JがOであり、かつ、R29がC1−C6アルキルである、請求項40記載の方法。
- R29がtert−ブチルである、請求項40記載の方法。
- K、L、またはMが、独立して、造影部分で任意に置換されたアルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、またはヘテロアリールである、請求項40記載の方法。
- K、L、またはMが、独立して、造影部分で任意に置換されたアルコキシアルキルである、請求項40記載の方法。
- Mが造影部分で任意に置換されたアルコキシアルキルである、請求項40記載の方法。
- 造影剤が式(III)、
JはN(R27)、S、O、C(=O)、C(=O)O、NHCH2CH2O、結合、およびC(=O)N(R27)から選択され;
Kは水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、アルキル、ヘテロアリール、および造影部分から選択され、そのそれぞれは任意に置換されており;
Lは、存在する場合、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、アルキル、ヘテロアリール、および造影部分から選択され、そのそれぞれは任意に置換されており;
Mは、存在する場合、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、アルキル、ヘテロアリール、および造影部分から選択され、そのそれぞれは任意に置換されており、または
LおよびMは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された環を形成し;
TおよびUは、水素、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、ハロ、および造影部分から独立して選択され、そのそれぞれは任意に置換されており、または、TおよびUは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の芳香族もしくは非芳香族環を形成し、該環は任意に置換されたアルキル、および造影部分から独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基で任意に置換されており;
nは0、1、2、または3であり;
R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、およびR34は、水素、任意に置換されたアルキル、および造影部分から独立して選択され;かつ
Yは結合、炭素、および酸素から選択されるが、ただし、Yが結合である場合、KおよびLは存在せず、かつ、Mはアリールおよびヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは任意に置換されており;Yが酸素である場合、KおよびLは存在せず、かつ、Mは水素、アルコキシアルキル、アリール、アルキル、およびヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは任意に置換されている]
の構造を有し、少なくとも1つの造影部分が式(III)に存在する、請求項17〜27のいずれか1項に記載の方法。 - KおよびLが、存在する場合、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、および造影部分から独立して選択され、そのそれぞれが任意に置換されている、請求項52記載の方法。
- Mが水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、および造影部分から選択され、そのそれぞれが任意に置換されている、請求項52記載の方法。
- LおよびMが、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された3または4員の炭素環を形成している、請求項52記載の方法。
- JがN(R27)、S、O、C(=O)、C(=O)O、NHCH2CH2O、結合、およびC(=O)N(R27)から選択されるが、ただし、JがC(=O)Oである場合、Jの炭素原子がGと結合し、かつ、Jの酸素原子がR21およびR22で置換された炭素と結合しており;JがNHCH2CH2Oである場合、Jの窒素原子がGと結合し、かつ、Jの酸素原子がR21およびR22で置換された炭素と結合しており;JがC(=O)N(R27)である場合、Jの炭素原子がGと結合し、かつ、Jの窒素原子がR21およびR22で置換された炭素と結合している、請求項52記載の方法。
- JがOである、請求項52記載の方法。
- K、L、またはMが、独立して、造影部分で任意に置換されたアルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、またはヘテロアリールである、請求項52記載の方法。
- K、L、またはMが、独立して、造影部分で任意に置換されたアルコキシアルキルである、請求項52記載の方法。
- Mが、造影部分で任意に置換されたアルコキシアルキルである、請求項52記載の方法。
- アルキルが任意に置換されたC1−6アルキルである、前述の請求項のいずれかに記載の方法。
- 該対象が該方法以外では心筋灌流造影の適応がない、前述の請求項のいずれかに記載の方法。
- 式(I)、
Gは
R27、R30、R31、R32、R33、およびR34は、水素、任意に置換されたアルキル、および造影部分から独立して選択され;
R28は、存在する場合、水素および任意に置換されたアルキルから選択されるが、ただし
R29は、存在する場合、任意に置換されたアルキルであるが、ただし
Pは
P’は、存在する場合、水素であるが、ただし
または、PおよびP’は一緒になってオキソ基を形成し;
Qはハロまたはハロアルキルであり;
JはN(R27)、S、O、C(=O)、C(=O)O、NHCH2CH2O、結合、およびC(=O)N(R27)から選択され;
KおよびLは、存在する場合、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、アルキル、ヘテロアリール、および造影部分から独立して選択され、そのそれぞれは任意に置換されており;
Mは水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、アルキル、ヘテロアリール、および造影部分から選択され、そのそれぞれは任意に置換されており、または
LおよびMは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された環を形成し;
nは0、1、2、または3であり;
R21、R22、R23、R24、R25、およびR26は、水素、任意に置換されたアルキル、および造影部分から独立して選択され;かつ
Yは結合、炭素、および酸素から選択されるが、ただしYが結合である場合、KおよびLは存在せず、かつ、Mはアリールおよびヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは任意に置換されており、Yが酸素である場合、KおよびLは存在せず、かつ、Mは水素、アルコキシアルキル、アリール、アルキル、およびヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは任意に置換されている]
の構造を有し、少なくとも1つの造影部分が式(I)に存在する造影剤、
もしくはその医薬的に許容される塩;ならびに
1つ以上の医薬的に許容される担体、添加剤、および/または希釈剤、
を含む、癌の医用造影のための医薬組成物。 - 式(I)、
Gは
R27、R30、R31、R32、R33、およびR34は、水素、任意に置換されたアルキル、および造影部分から独立して選択され;
R28は、存在する場合、水素および任意に置換されたアルキルから選択されるが、ただし
R29は、存在する場合、任意に置換されたアルキルであるが、ただし
Pは
P’は、存在する場合、水素であるが、ただし
または、PおよびP’は一緒になってオキソ基を形成し;
Qはハロまたはハロアルキルであり;
JはN(R27)、S、O、C(=O)、C(=O)O、NHCH2CH2O、結合、およびC(=O)N(R27)から選択され;
KおよびLは、存在する場合、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、アルキル、ヘテロアリール、および造影部分から独立して選択され、そのそれぞれは任意に置換されており;
Mは水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、アルキル、ヘテロアリール、および造影部分から選択され、そのそれぞれは任意に置換されており、または
LおよびMは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された環を形成し;
nは0、1、2、または3であり;
R21、R22、R23、R24、R25、およびR26は、水素、任意に置換されたアルキル、および造影部分から独立して選択され;かつ
Yは結合、炭素、および酸素から選択されるが、ただしYが結合である場合、KおよびLは存在せず、かつ、Mはアリールおよびヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは任意に置換されており、Yが酸素である場合、KおよびLは存在せず、かつ、Mは水素、アルコキシアルキル、アリール、アルキル、およびヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは任意に置換されている]
の構造を有し、少なくとも1つの造影部分が式(I)に存在する造影剤、
もしくはその医薬的に許容される塩;ならびに
1つ以上の医薬的に許容される担体、添加剤、および/または希釈剤、
を含む、癌の造影における静脈内使用のための医薬組成物。 - 式(I)、
Gは
R27、R30、R31、R32、R33、およびR34は、水素、任意に置換されたアルキル、および造影部分から独立して選択され;
R28は、存在する場合、水素および任意に置換されたアルキルから選択されるが、ただし
R29は、存在する場合、任意に置換されたアルキルであるが、ただし
Pは
P’は、存在する場合、水素であるが、ただし
または、PおよびP’は一緒になってオキソ基を形成し;
Qはハロまたはハロアルキルであり;
JはN(R27)、S、O、C(=O)、C(=O)O、NHCH2CH2O、結合、およびC(=O)N(R27)から選択され;
KおよびLは、存在する場合、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、アルキル、ヘテロアリール、および造影部分から独立して選択され、そのそれぞれは任意に置換されており;
Mは水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、アルキル、ヘテロアリール、および造影部分から選択され、そのそれぞれは任意に置換されており、または
LおよびMは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された環を形成し;
nは0、1、2、または3であり;
R21、R22、R23、R24、R25、およびR26は、水素、任意に置換されたアルキル、および造影部分から独立して選択され;かつ
Yは結合、炭素、および酸素から選択されるが、ただしYが結合である場合、KおよびLは存在せず、かつ、Mはアリールおよびヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは任意に置換されており、Yが酸素である場合、KおよびLは存在せず、かつ、Mは水素、アルコキシアルキル、アリール、アルキル、およびヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは任意に置換されている]
の構造を有し、少なくとも1つの造影部分が式(I)に存在する造影剤;ならびに
1つ以上の医薬的に許容される担体、添加剤、および/または希釈剤、
を含む、癌に造影剤を送達するための医薬組成物。 - 医用造影のための薬剤の製造における、式(I)、
Gは
R27、R30、R31、R32、R33、およびR34は、水素、任意に置換されたアルキル、および造影部分から独立して選択され;
R28は、存在する場合、水素および任意に置換されたアルキルから選択されるが、ただし
R29は、存在する場合、任意に置換されたアルキルであるが、ただし
Pは
P’は、存在する場合、水素であるが、ただし
または、PおよびP’は一緒になってオキソ基を形成し;
Qはハロまたはハロアルキルであり;
JはN(R27)、S、O、C(=O)、C(=O)O、NHCH2CH2O、結合、およびC(=O)N(R27)から選択され;
KおよびLは、存在する場合、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、アルキル、ヘテロアリール、および造影部分から独立して選択され、そのそれぞれは任意に置換されており;
Mは水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、アルキル、ヘテロアリール、および造影部分から選択され、そのそれぞれは任意に置換されており、または
LおよびMは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された環を形成し;
nは0、1、2、または3であり;
R21、R22、R23、R24、R25、およびR26は、水素、任意に置換されたアルキル、および造影部分から独立して選択され;かつ
Yは結合、炭素、および酸素から選択されるが、ただしYが結合である場合、KおよびLは存在せず、かつ、Mはアリールおよびヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは任意に置換されており、Yが酸素である場合、KおよびLは存在せず、かつ、Mは水素、アルコキシアルキル、アリール、アルキル、およびヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは任意に置換されている]
の構造を有し、少なくとも1つの造影部分が式(I)に存在する造影剤の使用。 - 腫瘍の造影における静脈内使用のための薬剤の製造における、式(I)、
Gは
R27、R30、R31、R32、R33、およびR34は、水素、任意に置換されたアルキル、および造影部分から独立して選択され;
R28は、存在する場合、水素および任意に置換されたアルキルから選択されるが、ただし
R29は、存在する場合、任意に置換されたアルキルであるが、ただし
Pは
P’は、存在する場合、水素であるが、ただし
または、PおよびP’は一緒になってオキソ基を形成し;
Qはハロまたはハロアルキルであり;
JはN(R27)、S、O、C(=O)、C(=O)O、NHCH2CH2O、結合、およびC(=O)N(R27)から選択され;
KおよびLは、存在する場合、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、アルキル、ヘテロアリール、および造影部分から独立して選択され、そのそれぞれは任意に置換されており;
Mは水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、アルキル、ヘテロアリール、および造影部分から選択され、そのそれぞれは任意に置換されており、または
LおよびMは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された環を形成し;
nは0、1、2、または3であり;
R21、R22、R23、R24、R25、およびR26は、水素、任意に置換されたアルキル、および造影部分から独立して選択され;かつ
Yは結合、炭素、および酸素から選択されるが、ただしYが結合である場合、KおよびLは存在せず、かつ、Mはアリールおよびヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは任意に置換されており、Yが酸素である場合、KおよびLは存在せず、かつ、Mは水素、アルコキシアルキル、アリール、アルキル、およびヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは任意に置換されている]
の構造を有し、少なくとも1つの造影部分が式(I)に存在する造影剤の使用。 - 腫瘍に造影剤を送達するための薬剤の製造における、式(I)、
Gは
R27、R30、R31、R32、R33、およびR34は、水素、任意に置換されたアルキル、および造影部分から独立して選択され;
R28は、存在する場合、水素および任意に置換されたアルキルから選択されるが、ただし
R29は、存在する場合、任意に置換されたアルキルであるが、ただし
Pは
P’は、存在する場合、水素であるが、ただし
または、PおよびP’は一緒になってオキソ基を形成し;
Qはハロまたはハロアルキルであり;
JはN(R27)、S、O、C(=O)、C(=O)O、NHCH2CH2O、結合、およびC(=O)N(R27)から選択され;
KおよびLは、存在する場合、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、アルキル、ヘテロアリール、および造影部分から独立して選択され、そのそれぞれは任意に置換されており;
Mは水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、アルキル、ヘテロアリール、および造影部分から選択され、そのそれぞれは任意に置換されており、または
LおよびMは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された環を形成し;
nは0、1、2、または3であり;
R21、R22、R23、R24、R25、およびR26は、水素、任意に置換されたアルキル、および造影部分から独立して選択され;かつ
Yは結合、炭素、および酸素から選択されるが、ただしYが結合である場合、KおよびLは存在せず、かつ、Mはアリールおよびヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは任意に置換されており、Yが酸素である場合、KおよびLは存在せず、かつ、Mは水素、アルコキシアルキル、アリール、アルキル、およびヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは任意に置換されている]
の構造を有し、少なくとも1つの造影部分が式(I)に存在する造影剤の使用。
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