CN103582500A - 铋粒子x-射线造影剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了不透射线的铋粒子以及制造和使用所述不透射线的铋粒子的方法。所述不透射线的铋粒子包括元素铋核心和包含一种或多种涂层剂的外涂层。所公开的不透射线的铋粒子适用于外科海棉和塑料物品。
Description
与相关申请的交叉引用
本申请要求2011年6月6日提交的美国临时申请号61/493,913的利益，所述临时申请通过参考并入本文。
技术领域
本公开涉及不透射线的铋粒子以及制造和使用所述不透射线的铋粒子的方法。
背景技术
纳米和微米尺寸的造影剂是有吸引力的X-射线造影剂（XCA），因为它们在小体积中含有大量X-射线衰减原子，这将允许以低浓度给药。另外，高对比度材料允许将生物分子和/或配体附连于粒子表面，可能制造高特异性的定点造影剂或混溶性可变的X-射线复合填充剂（Cho等，T.in Molecular Medicine,2010,16,12,561）。已开始探索将重元素金纳米粒子（AuNP，Z=79）作为纳米XCA，这主要是由于过去在几十年间已证实它的合成和形态控制容易（Popovtzer等，Nano Lett.2008,8,4593；Eck等，Nano Lett.2010,10,2318）。然而，金非常昂贵，使得AuNP对于大规模系统性医疗应用来说是多少有些不理想的元素。更重要的是，尽管AuNP的氧化稳定性意味着在实验室中的合成优势，但大于5nm的AuNP由于不被活生物体清除并可能生物积累而引起生物和环境毒性风险（Choi等，Nat.Biotechnology,2007,25(10),1165；Longmire等，Nanomedicine,2008,3,5,703）。其他不透X-射线的XCA和填充剂包括碘普罗胺、硫酸钡、锡和铅，其各自具有局限性，并且通常不采取粒子形式。
最近绿色化学技术的流行强调使用水作为合成溶剂，这对易于氧化的金属来说可能有问题。由于在生物体内使用的任何XCA必须具有水相稳定性，因此用作XCA的理想纳米粒子是水解稳定的并具有抗氧化性。由于难以针对水解和氧化分解提供保护，纳米材料、特别是由电正性金属和半金属制成的纳米材料的水相有氧稳定化，已被证明是一种挑战。金已变成纳米粒子形成、稳定性和生长机制的模型系统，这部分是由于这种元素的氧化惰性。然而，大多数金属易于在其表面上形成氧化物，这可引起材料的最终氧化性降解，例如在铁中，或者引起金属保护，例如在铝中。由于纳米尺寸的粒子固有地具有高的面积/体积比，这使得水性金属纳米材料的稳定化困难。大的表面积提供了各种独特和所需的性质；然而，对于非氧化惰性元素来说，大的表面积在水性或有氧环境中可引起稳定性挑战。在非极性环境中，在使高能粒子表面稳定以防聚集方面，存在类似的挑战。
发明内容
本文公开了具有内部核心（其包含元素铋）和外涂层的不透射线的铋粒子的实施方式。向铋核心施加外涂层为粒子提供了可调节的表面特征，从而便于均匀分散在液体或固体基体中以获得高X-射线衰减的分散体和组合物，用于包括生物医学X-射线造影剂、不透X-射线的墨水、不透X-射线的外科塑料和海绵、以及不透X-射线的玩具等的各种应用。
在某些实施方式中，所述粒子具有最高1mm的平均直径。在某些实施方式中，所述粒子是微粒、纳米粒子或其组合。所述外涂层可以是基本上连续或不连续的，并且可以通过化学键合（即离子、共价或配位键合）或通过静电相互作用（例如范德华力和/或富电子溶剂在贫电子金属表面上的吸附）与所述核心结合。在某些实施方式中，所述涂层包含一种或多种亲水、疏水或两亲性涂层剂或包覆剂。所述涂层剂经过选择以为粒子提供所需的表面官能性和性质。适合的涂层剂包括醇、脂族化合物（例如烷烃、烯烃、炔烃）、烷基喹啉鎓阳离子、胺、芳基化合物（例如苯基取代的烯烃）、糖（例如单糖、二糖和多糖）、羧酸、酮、醛、硫羧酸、有机硫醇（例如脂族硫醇如烷烃硫醇）、聚合物（例如包含具有可聚合烯烃基团的单体的聚合物，例如聚丙烯酸、聚苯乙烯或聚乙烯吡咯烷酮）、全卤代烷基膦酸酯（例如全氟代烷基膦酸酯）、全卤代烷基硅氧烷（例如全氟代烷基硅氧烷）及其组合。
在某些实施方式中，在例如水性环境中，所述涂层剂对抗氧化降解以使所述纳米粒子稳定。在其他实施方式中，所述涂层剂为所述粒子提供疏水特性，这在非极性溶剂中提供了稳定的胶体分散体。在其他实施方式中，所述涂层剂为所述纳米粒子提供了带正电荷或负电荷的表面。所述涂层剂还可以阻止粒子聚集或使最小化粒子聚集。
本文公开的铋粒子的实施方式通过“由上至下”合成或“由下至上”合成来制备。由上至下合成的实施方式包括（a）将铋与至少一种涂层剂合并以形成混合物；（b）使所述混合物经历包括球磨、碾磨或其组合的机械混合，其中所述机械混合足以打散至少一部分所述铋以形成铋微粒、铋纳米粒子或其组合，由此将所述至少一种涂层剂共价结合、离子结合或吸附于所述铋微粒、铋纳米粒子或其组合的外表面，以形成覆层铋粒子；以及（c）从所述混合物分离覆层铋粒子。分离覆层铋粒子可以包括使用溶剂从所述混合物提取所述覆层铋粒子，以及通过除去所述溶剂来回收所述覆层铋粒子。
由下至上合成的实施方式包括（a）将铋盐至少部分溶解在包含溶剂和至少一种涂层剂的溶液中，以形成溶解的铋溶液；（b）向所述溶解的铋溶液加入还原剂以还原铋离子并形成元素铋粒子，由此所述至少一种涂层剂在所述元素铋粒子上形成外涂层，从而形成包含元素铋核心和含有所述涂层剂的外涂层的不透射线的覆层铋粒子；以及（c）从所述混合物分离覆层铋粒子。分离覆层铋粒子可以包括通过离心、过滤、提取进入非极性溶剂中、沉淀或其组合，从所述溶液回收所述不透射线的覆层铋粒子。适合的铋盐包括五水硝酸铋、硼化铋、氯化铋、碘化铋、乙酸铋、柠檬酸铋、氧化铋或其组合。适合的还原剂包括硼氢化钠、三亚乙基四胺、硼烷三甲基四胺、硼烷吗啉、多元醇、脂族胺或其组合。在一种实施方式中，所述涂层剂包含能够赋予所述外涂层以正电荷或负电荷的官能团。在另一种实施方式中，所述涂层剂是两亲性的，并且所述覆层铋粒子是疏水的。
在某些实施方式中，不透射线的聚合物组合物包括聚合物基体和分散在所述聚合物基体内的大量铋粒子。至少一些所述铋粒子包含如上所述的元素铋核心和外涂层。在一种实施方式中，所述外涂层是基本上连续的。所述粒子可以是微粒、纳米粒子或其组合。
在一种实施方式中，不透射线的外科海绵包括包含所述不透射线的聚合物组合物的不透射线的元件。所述不透射线的元件可以是例如线（例如棉线或丙烯酸纤维线）或盘。在一种实施方式中，所述不透射线的元件的至少一部分被牢固附连于所述海绵的表面。在另一种实施方式中，所述不透射线的元件被包埋在所述海绵中。在某些实施方式中，将所述铋粒子用己烷、1-戊烯、油酸或其组合涂覆。在一种实施方式中，将所述覆层铋粒子分散在硅酮基体中，并且将所述不透射线的元件用所述聚合物组合物浸渍或涂覆。在一种实施方式中，铋:硅酮的质量比为0.5至20。
在另一种实施方式中，塑料物品的至少一部分包括所述不透射线的聚合物组合物。所述部分具有足够的尺寸和足够的铋粒子浓度以使所述塑料物品能够进行X-射线可视化。在一种实施方式中，所述塑料物品基本上全部包含所述不透射线的聚合物组合物。在某些实施方式中，所述聚合物基体是聚丙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚苯乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚氨酯或其组合。在某些实施方式中，通过下述方式将不透射线的铋粒子掺入到塑料物品中：将所述不透射线的覆层铋粒子或包含所述不透射线的覆层铋粒子的聚合物组合物（1）与熔融塑料合并，（2）与塑料颗粒合并然后熔化所述塑料颗粒，或（3）与单体合并然后将所述单体聚合以形成塑料。
在又一种实施方式中，不透射线的墨水包含所述不透射线的聚合物组合物。在某些实施方式中，将所述铋粒子用糖或苯基取代的烯烃涂覆。所述聚合物基体可以是例如葡聚糖或聚苯乙烯。
在另一种实施方式中，不透射线的标签或标记物包含所述不透射线的聚合物组合物。在一种实施方式中，所述标签基本上由所述不透射线的聚合物组合物构成。在另一种实施方式中，所述不透射线的聚合物组合物作为涂层施加到标签基材，例如基于纸的或塑料标签上。所述不透射线的标签还可以包含能够与物体形成永久粘合或暂时的可移除粘合的胶粘剂。
不透射线的墨水的实施方式包含溶剂和大量铋粒子。至少一些所述铋粒子包含如上所述的元素铋核心和外部涂层剂。所述涂层剂可以是烯烃、糖、烷烃硫醇、硫羧酸酯、脂族胺、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮或其组合。
从下面参考附图进行的详细描述，本发明的上述和其他目的、特点和优点将变得更加明显。
附图说明
图1是示出了胶体稳定的铋(0)糖纳米粒子的pH依赖性合成的反应路线，以及在pH<9（a）和pH>9（b）下制备的粒子的透射电子显微术照片。
图2a-2f是示出了水性溶液中葡聚糖覆层的铋纳米粒子的合成随时间变化的照片。在甘氨酸和葡聚糖存在下，将硝酸铋的无色溶液或白色悬液（图2a）用还原剂处理，导致铋纳米粒子黑色胶状悬液（图2e）的产生（图2b-2e）。在不存在葡聚糖下或pH<8下的粒子合成产生不稳定聚集体（图2f）。
图3是在pH9.2、10.02和10.21下生长的葡聚糖稳定化的铋纳米粒子的生长的吸光度（650nm）随时间变化的图。
图4是一对透射电子显微术（TEM）显微照片，其示出了按照本公开方法的一种实施方式制备的葡聚糖稳定化的铋纳米粒子。
图5是示出了按照本公开方法的一种实施方式制备的葡聚糖稳定化的铋纳米粒子的铋核心尺寸分布的图。
图6是示出了按照本公开方法的一种实施方式制备的葡聚糖稳定化的铋纳米粒子的晶格条纹和衍射谱线间距的高分辨率的TEM图像。
图7示出了按照本公开方法的一种实施方式制备的葡聚糖稳定化的铋纳米粒子的IR图谱。为了对比，还示出了葡聚糖和甘氨酸的IR图谱。
图8示出了按照本公开方法的一种实施方式制备的葡聚糖稳定化的铋纳米粒子和葡聚糖的X-射线粉末衍射图案。示出葡聚糖的X-射线衍射图案是为了比较。
图9a-c是示出了按照本公开方法的一种实施方式制备的葡聚糖稳定化的铋纳米粒子的pH稳定性随时间变化的照片。照片在5分钟（图9a）、24小时（图9b）和14天（图9c）后获取。
图10是按照本公开方法的一种实施方式制备的葡聚糖稳定化的铋纳米粒子在暴露于光下不同时段后的一系列UV-可见光谱图。
图11是可商购的不透射线的外科海绵和用本公开铋粒子的一种实施方式浸渍的线的X-射线图像。
图12是示出了用本公开的铋粒子的实施方式浸渍的棉线、丙烯酸线和几种模制硅酮物体的X-射线图像。为了比较X-射线不透性，还示出了NaI和BaSO4粉末和商品化不透射线的海绵。
图13a-b是分别用1-戊烯和1-戊烷涂层的铋粒子的SEM显微照片。顶部图像使用2-μm比例尺条示出，底部图像使用10-μm比例尺条示出。
图14a是1-戊烯包覆的铋粒子的扫描电子显微镜（SEM）照片（5-μm比例尺条）；图14b-14c是分散在硅酮中的1-戊烯包覆的铋粒子的SEM显微照片（分别为200-μm和20-μm比例尺条）；图14d是其上放置有硅酮浸渍过的铋标志物的来自于牛排的T-骨的X-射线。
图15是分散在聚苯乙烯中的苯乙烯包覆的铋粒子的2张SEM显微照片。两张图中的比例尺条是100μm。
图16是分散在聚氨酯中的苯乙烯包覆的铋粒子的2张SEM显微照片。顶部图像中的比例尺条是50μm；底部图像中的比例尺条是100μm。
图17a是二羟基丙酮包覆的铋粒子的SEM显微照片（比例尺条为50μm）；图17b-17c是分散在乳胶中并随后干燥的二羟基丙酮包覆的铋粒子的SEM显微照片（比例尺条分别为100μm和200μm）；图17d是包含二羟基丙酮包覆的铋粒子的乳胶的照片。
图18是分散在葡聚糖溶液中并随后干燥的二羟基丙酮包覆的铋粒子的一系列SEM显微照片。左上图和右下图中的比例尺条为200μm，右上图中的比例尺条为500μm。左下图中的硬币是美国一角硬币。
图19a-b是分散在聚苯乙烯墨水中并随后干燥的苯乙烯包覆的铋粒子的SEM显微照片（比例尺条分别为50μm和100μm）；图19c是使用铋粒子墨水绘制的标识的照片；图19d是放置在具有模拟人类组织的密度和X-射线不透性的手仿真模型下的标识的X-射线。
图20a-20b是葡萄糖包覆的铋粒子的SEM显微照片（比例尺条分别为500nm和2μm）；图20c是使用葡萄糖包覆的铋粒子墨水绘制的标识的照片；图20d是标识的X-射线。
图21a-21b是油胺包覆的铋纳米粒子的SEM显微照片。用于左图的比例尺条是1μm，用于右图的比例尺条是2μm。
详细描述
铋由于其高原子序数（Z=83）和公知的生物耐受性，是用于纳米材料或微米材料XCA的有吸引力的元素（Briand等，Chem.Rev.1999,99,2601）。高原子序数与高的固体密度相结合，使得基于铋的造影剂与目前临床上使用的基于分子碘（Z=53）的造影剂、基于颗粒状钡（Z=56）的造影剂和填充剂/添加剂和基于锡或铅（分别地Z=50和82）屏蔽剂和X-射线不透性添加剂相比，在每个原子的基础上更加不透X-射线。另外，铋特别是与大多数重金属（例如铅、铊，甚至金）相比的高生物耐受性，允许在成像期间的安全的医学应用和成像后的生物清除。此外，铋的丰度为金的两倍并且廉价得多，金目前比铋贵约2000倍。与铅或锡相比，铋也更廉价且毒性更低。
在医学上，几个世纪以来，铋(III)螯合物溶液作为安全的抗微生物和抗呕吐治疗以相对高的剂量（每日多克的剂量）使用，具有极小的已知毒性，尽管事实上这些制剂主要在化学方面尚不清楚。据认为，血液中存在的铋(III)复合物经金属硫蛋白通过排尿清除，所述金属硫蛋白是肾脏中丰富的富含半胱氨酸的蛋白，其已被显示不论在何种pH下对铋具有超过其他金属的偏好的亲和性（Sun等，J.Bio.Chem,1999,274,41,29094）。
然而，元素BiNP在水中容易经历氧化和水解，使它们难以在水性环境中合成并保持稳定，同时使它们在用作静脉内可注射XCA时在体内更可能分解成小的良性的分子或离子性Bi(III)物质。尽管BiNP的水解不稳定性对医学应用来说可能被证明是有利的，但水性BiNP胶体的合成和稳定性是显著的障碍，对于在适合作为成像窗口的时间段（例如最多24小时）中水性BiNP胶体的稳定化来说也是如此（Brown等，Chem.Mater.,10Apr.2012,DOI:10.1021/cm300083j）。到目前为止报道的大多数BiNP的制备，使用生物相容性差或未知的有机溶剂和控制形态的表面活性剂，在厌氧条件下进行。这些合成产生疏水的BiNP，或者提出了在生物应用之前从过量的可能有毒的试剂中纯化的挑战。到目前为止，尚未报道产生适合用作可静脉内注射的XCA的小的（即<20nm）、亲水的、水解稳定的BiNP的合成方法。
本文中公开了用于合成稳定的、表面定制的元素铋微粒和纳米粒子作为具有可调节的混溶性、高的X-射线衰减性的液相或固相分散剂的方法，以及使用所述铋粒子的应用。在某些实施方式中，所述铋粒子使用高度生物相容的试剂来制备。还公开了用于合成和使用覆层铋粒子的方法。所公开的粒子的实施方式具有外涂层，其提供了表面性质的可调节性，并促进在所需基体例如液体和塑料中的整合以及与所述基体的相容性。所公开的粒子的实施方式是小的、非常致密和不透射线的。
I.术语和定义
提供了下面的术语和缩写的解释以更好地描述本公开，并在本公开的实践中指导本领域普通技术人员。当在本文中使用时，“包含”意味着“包括”，并且单数形式包括复数指称物，除非上下文明确指明不是如此。术语“或”是指所陈述的可选替要素的单一要素或两种或以上要素的组合，除非上下文明确指明不是如此。
除非另有解释，否则本文中使用的所有技术和科学术语，具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同的意义。尽管在本公开的实践或试验中可以使用与本文中描述的相似或等同的方法和材料，但适合的方法和材料描述在下文中。材料、方法和实例仅仅是示例性的，而不打算是限制性的。从本公开的详细描述和权利要求书，本公开的其他特点将显而易见。
当在本说明书或权利要求书中使用时，除非另有指明，否则表示成分的量、性质例如分子量、百分率等的所有数字，应该被理解为被术语“约”修饰。除非另有指明，否则在本说明书或权利要求书中使用的非数值性质例如无定形、结晶、均质等，应该被理解为被术语“基本上”修饰，意味着很大程度或水平上。因此，除非另有指明，否则暗示或明确地，所提出的数值参数和/或非数值性质是近似值，其可能取决于所寻求的所需性质、标准试验条件/方法下的检测极限、处理方法的限制和/或参数或性质的本质。当直接并明确地辨别实施方式与讨论的现有技术时，除非用词语“约”叙述，否则实施方式的数字不是近似值。
常用化学术语的定义可以在Richard J.Lewis,Sr.主编的《Hawley简明化学词典》（Hawley's Condensed Chemical Dictionary，John Wiley&Sons,Inc.出版，1997（ISBN0-471-29205-2））中找到。
为了便于浏览本公开的各种实施方式，提供了下列具体术语的解释：
脂族：基本上基于烃类的化合物或其基团（例如己烷基团C6H13），包括烷烃、烯烃、炔烃，包括其环状形式，并且还包括直链和支链排列方式，以及所有立体异构体和位置异构体。除非另有明确陈述，否则脂族基团含有1至25个碳原子，例如1至15个、1至10个、1至6个或1至4个碳原子。术语“低级脂族”是指含有1至10个碳原子的脂族基团。脂族链可以是取代或未取代的。除非明确被称为“未取代的脂族”，否则脂族基团可以是未取代的或取代的。脂族基团可以被一个或多个取代基取代（对于脂族链中的每个亚甲基碳来说最多2个取代基，或者对于脂族链中-C=C-双键的每个碳来说最多1个取代基，或者对于末端次甲基的碳来说最多1个取代基）。示例性的脂族取代基包括例如胺、酰胺、磺酰胺、卤素、氰基、羧基、羟基、巯基、三氟甲基、烷基、烷氧基、烷硫基、硫代烷氧基、芳烷基、杂芳基、烷基氨基、二烷基氨基或其他官能团。
烷基是指具有饱和碳链的烃基。链可以是环状、支链或非支链的。术语低级烷基是指链包括1-10个碳原子。术语烯基和炔基是指碳链分别含有一个或多个双键或叁键的烃基。除非明确被称为未取代的，否则烷基可以是未取代或取代的。
烷基喹啉鎓是指由通式C9H5NR表示的杂环芳香族阳离子：
其中R是烷基。
芳香族或芳基化合物是具有交替的单键和双键的不饱和的环状烃类。苯这种含有3个双键的6碳环，是典型的芳香族化合物。除非明确被称为未取代的，否则芳基化合物可以是未取代或取代的。
糖：是仅由碳、氢和氧构成，通常具有2:1的氢:氧原子比的有机化合物。糖包括单糖、二糖和多糖。单糖是具有两个或更多羟基的醛或酮，通式为CnH2nOn。二糖由通过糖苷键连接在一起的两个单糖形成。多糖是通过糖苷键连接在一起的单糖的聚合物。
配体：当在本文中使用时，配体是能够通过配位键合附连到金属原子的分子或离子。
微粒：具有以微米度量的尺寸的微米尺度的粒子，例如，具有至少一个小于1mm的维度的微米范围的粒子（微粒）。
纳米粒子（NP）：具有以纳米度量的尺寸的纳米尺度的粒子，例如，具有至少一个小于约1μm的维度的纳米范围的粒子。纳米粒子的实例包括顺磁性纳米粒子、超顺磁性纳米粒子、金属纳米粒子、类似富勒烯的材料、无机纳米管、树枝状聚合物（例如具有共价附连的金属的螯合物）、纳米纤维、纳米角、纳米洋葱、纳米杆、纳米棱柱、纳米绳和量子点。纳米粒子可以通过例如光子（包括射频和可见光子）的吸收和/或发射和等离子体共振来产生可检测的信号。
有机硫醇：含有硫醇（-SH）基团的有机化合物。
膦酸酯：含有R-PO(OH)2、R-PO(OH)(OR)或R-PO(OR)2基团的有机化合物，其中每个R独立地是烷基或芳基。
塑料：当在本文中使用时，塑料是包含高分子量聚合物的材料，所述聚合物通常是合成的，并且通常与其他组分例如固化剂、填充剂、增强剂、着色剂、增塑剂等组合。所述混合物可以以其原始状态在热和压力下成型或模制。塑料可以通过压力模制或注射模制塑形。术语塑料也包括热固性聚合物，其是液体或可延展的预聚物，所述预聚物可以通过热、化学反应或辐射不可逆地固化以形成塑料。塑料可以是柔性或刚性的。刚性塑料可以被机械加工。示例性的塑料包括但不限于聚乙烯、聚丙烯、丙烯酸聚合物、聚苯乙烯、纤维素、尼龙、氟碳树脂、酚树脂、聚碳酸酯、ABS树脂、聚氯乙烯、聚四氟乙烯和聚对苯二甲酸丁二酯。
粉末：包含彼此相对自由流动的分散的固体粒子的组合物。
硅氧烷：包含一个或多个R2SiO2单元的化合物，其中R是氢或烃基。硅氧烷可以包括具有交替的硅和氧原子的支链或非支链的骨架，并具有附连于硅原子的侧链R，其中R
取代的：基础化合物例如芳基或脂族化合物或其基团，其具有与其偶联的、通常代替氢原子的第二个取代基。例如，取代的芳基化合物或取代基可以具有连接到芳基的闭环的脂族基团，例如甲苯。同样地，仅仅是示例而不是限制性的，烃链可能聚合与其键合的取代基，例如一个或多个卤素、芳基、环状基团、杂芳基或杂环基。
硫羧酸：一个或两个氧原子被硫代替的羧酸，例如RC(O)SH、RC(S)OH或RC(S)SH，其中R是脂族或芳香族基团。硫羧酸根是硫羧酸的相应的阴离子。
XCA：X-射线造影剂。
II.铋粒子
本文公开了铋粒子的实施方式。所公开的铋粒子适合于掺入到各种基体或基质材料中，并同时维持所述基质材料的结构整体性或健康。所公开的铋粒子的某些实施方式是胶体稳定的（在溶液中）、结构损坏最小的（在固体组合物中）和/或在所需基体中分散良好的（溶液或固体组合物）同时通过X-射线成像高度可视的。
所述粒子适合用于需要存在不透射线的和/或可视着色的组分的应用中。铋的高原子序数（Z=83）提供了优越的X-射线衰减。铋粒子可以被制备成在小体积（例如nm3-μm3）中包含数百至数千个原子。高原子序数使基于铋的造影剂与较低原子序数的元素例如碘（Z=53）相比，以每个原子计具有更高的X-射线不透性。铋纳米粒子和微粒还具有高的表面积与体积比，这便于用小分子涂层所述粒子以选择性地控制表面官能性和/或极性。
通过粘合和/或吸附的表面涂层剂或包覆剂，可以调节或改变粒子表面以提供适合于所需应用的特征（例如疏水性）。适合的涂层剂包括例如溶剂、聚合物和配体。涂层剂可以通过化学键合（例如离子键合、共价键合或配位键合）或通过静电相互作用（例如范德华力）与铋核心结合。在某些实施方式中，所公开的粒子是微粒、纳米粒子或其组合。
在所公开的实施方式中，铋粒子具有包含元素铋的内部核心和包含一种或多种涂层剂的外涂层。外涂层可以是基本上连续的或不连续的。涂层剂可用于调节粒子的表面官能性和性质。涂层剂可以是亲水、疏水或两亲的。在某些实施方式中，外涂层包含使纳米粒子在例如水性环境中稳定以对抗氧化降解的一种或多种涂层剂。在其他实施方式中，外涂层包含增加粒子的疏水性，使粒子与疏水基体相容的一种或多种涂层剂。在某些实施方式中，粒子包括赋予粒子表面以电荷，从而提供具有带正电或负电的表面的粒子的涂层剂。在某些实施方式中，涂层剂还可以防止粒子的聚集或使粒子的聚集最小化。
在某些实施方式中，铋粒子在水性溶液中，在糖（即Cx(H2O)y，其中x和y是整数）例如葡聚糖存在下合成，从而形成围绕粒子的葡聚糖和水的涂层。透射电子显微术、线衍射间距和粉末X-射线衍射表明粒子具有结晶的斜方六面体铋核心。在某些实施方式中，糖粒子（即葡聚糖/水涂层的粒子）是流体动力学直径小于150nm、小于100nm、10nm至150nm或10nm至125nm，例如30nm至120nm、20nm至110nm或10nm至100nm的纳米粒子。在某些实施方式中，纳米粒子可以具有50-75nm的平均流体动力学直径，包括平均直径为15-25nm的结晶的铋内部核心和外部表面活性剂和水涂层。在7.4-10范围内的pH值下，涂层显得赋予糖粒子以胶体稳定性，并提供抵抗水解的合理的长期保护作用（图9a-c）。在某些实例中，葡聚糖覆层的铋纳米粒子当在水性溶液中储存时，在长达12个月的时间段内是胶体稳定的，并且不聚集或分解成氧化产物（例如铋(III)固体，例如Bi(OH)3或Bi2O3，或铋(III)溶液物质，例如BiO2 -或BiO3 -）。
在某些实施方式中，铋粒子在为粒子提供表面电荷的小分子的存在下合成，由此提供亲水或极性的粒子。例如，Tris（三(羟甲基)氨基己烷）提供来自于胺基的正电荷，而tricine（(N-2-羟基-1,1-双(羟甲基)乙基)甘氨酸）具有羧酸基团并且提供负电荷。具有表面电荷的铋粒子可以掺入到极性基体中，所述基体包括但不限于水性介质例如水或水溶性墨水、低级烷基醇、葡聚糖、聚甲基丙烯酸甲酯和聚乙二醇。
在某些应用中，疏水粒子是合乎需要的。为了赋予粒子以疏水性，合成可以在包含疏水组成部分和亲水组成部分的表面活性剂或两亲性涂层剂（例如配体）存在下进行。亲水组成部分与铋粒子表面相互作用，疏水组成部分突出进入周围溶液中，从而使粒子与疏水或非极性基体相容。或者，铋粒子合成可以在非极性溶剂或溶液中进行。非极性溶剂和/或溶质分子可以起到涂层剂的作用。适合的非极性基体包括医用聚合物（例如某些硅酮）、油（例如亚麻籽油、矿物油）、蜡（例如蜡基墨水）、非极性溶剂例如甲苯以及塑料（例如聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯）。
适合的涂层剂包括例如醇、脂族化合物（例如烷烃、烯烃、炔烃）、烷基喹啉鎓阳离子、胺、芳基化合物（例如苯基取代的烯烃）、糖（例如单糖、二糖和多糖）、羧酸、酮、醛、硫羧酸、有机硫醇（例如脂族硫醇如烷烃硫醇）、聚合物（例如包含具有可聚合烯烃基团的单体的聚合物，例如聚丙烯酸、聚苯乙烯或聚乙烯吡咯烷酮）、全卤代烷基膦酸酯（例如全氟代烷基膦酸酯）、全卤代烷基硅氧烷（例如全氟代烷基硅氧烷）或其组合。在某些实施方式中，涂层剂选自CnH2nOn，其中n为3至20，取代或未取代的C1-20脂族、取代或未取代的C5-10环烷基或杂环烷基，取代或未取代的C5-10芳基或杂芳基，ROH，RSH，RNH2，R2CO，RCOOH，RC(O)SH，RC(S)OH，RC(S)SH或C9H5NR，其中每个R独立地是取代或未取代的脂族、环烷基、环杂烷基或芳基基团。在某些实施方式中，R是烷基，例如C1-C20烷基或低级烷基（例如C1-C10烷基）。在其他实施方式中，R是烯基，例如C2-C20烯基。示例性涂层剂包括但不限于丙酮、1-癸烯、二羟基丙酮、乙醇、乙醇胺、果糖、葡萄糖、己烷、麦芽糖、甘露糖、辛醇、辛胺、油酸、油胺、草酰乙酸、1-戊烯、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、苯乙烯及其组合。
在某些实例中，辛醇、辛胺、油胺、油酸和/或1-戊烯被用作涂层剂以制备疏水铋粒子。用非极性涂层剂（例如烷烃、烯烃或芳基化合物）涂层的铋粒子可以与非极性基体（例如某些硅酮、聚丙烯、聚苯乙烯、聚四氟乙烯（PTFE）、油或蜡）混合，以产生包埋在支持基体内的铋粒子或铋粒子在非极性溶剂中的胶状悬液。在某些实例中，将铋粒子用己烷、己烷和油酸或1-戊烯涂覆，并包埋在硅酮支持基体中。
在某些实例中，利用二羟基丙酮、葡萄糖和/或葡聚糖作为涂层剂来制备亲水铋粒子。用亲水涂层剂涂覆的铋粒子可以与极性基体（例如水性溶液、甘油、某些硅酮、聚氨酯）混合，以产生包埋在支持基体内的铋粒子或铋粒子在极性溶剂中的胶状悬液。
III.粒子合成
所公开的微粒和纳米粒子的实施方式可以通过各种方法来合成。在某些实施方式中，将铋盐溶解在适合溶剂中并还原，以形成具有包含所述溶剂的外涂层的铋纳米粒子。在某些实施方式中，所述溶液还包括其他涂层剂，并且形成具有包含溶剂和其他涂层剂的外涂层的铋纳米粒子。在其他实施方式中，可以将铋粉末与涂层剂机械混合（例如通过球磨），从而使涂层剂吸附或结合于粒子表面，形成覆层的铋微粒和/或纳米粒子。
在某些实施方式中，使用有氧水性溶液方法来制备化学和胶体稳定的、水溶性的并且可能生物相容的铋纳米粒子。有氧水性溶液方法与现有的BiNP制备相比具有几个优点：1）在合成后不需相转移步骤；2）使用高度生物相容的起始原料，简化制备和纯化；和/或3）减少对总体环境的影响。
A.使用一种或多种涂层剂在溶剂中还原铋阳离子
从金属阳离子合成小的纳米材料通常需要强还原剂和受控的动力学，以避免形成大体积材料，并促进均匀生长（Warren等，J.Am.Chem.Soc.2007,129,10072）。本文中公开了一种方法的实施方式，所述方法利用在水性溶液中形成的氧化铋复合物及其pH控制，在动力学上减缓铋纳米粒子的形成并允许足够缓慢的生长，使得粒子可以被单个地涂层并进行氧化稳定化。所公开的方法的实施方式有利地包括较少的从溶剂和表面活性剂的纯化步骤。
在某些实施方式中，将铋阳离子在溶剂和一种或多种涂层剂或包覆剂存在下进行还原，以形成具有包含涂层剂分子的外涂层的元素铋纳米粒子。在某些实施方式中，外涂层还包括溶剂分子。这些合成也被称为“由下至上”合成，因为向生长中的粒子添加原子。
在一个实例中，通过水性氢氧化钾使硝酸铋Bi(NO3)3·5H2O溶解，以形成Bi(OH)3-3H2O(aq)。然后硼氢化钠将Bi3+还原成Bi0。五水硝酸铋是一种廉价、容易获得并易于溶解的（在低pH下或在稀水性溶液中）铋(III)源。硼氢化钠在水性溶液中分解，以产生气态产物（H2）和可以通过透析移除的可溶性钠盐（例如NaBiO2）。
在水性溶液中，已知铋阳离子Bi3+在稀溶液中形成具有约1.1的pKa的高酸性水合阳离子。在浓溶液中或者在用碱滴定后，预计水性Bi(III)以与可溶性铋(III)物质处于pH依赖性平衡的方式形成不溶性碱式盐。完全水合的阳离子[Bi(OH2)6]3+可以失去最多3个质子，以产生微溶的中性物质Bi(OH)3(OH2)3，其可以继续水解成不溶性的Bi2O3。铋-氧-阳离子的水性溶液形式也由平衡离子的身份决定。例如，当氯化铋被水解时，形成铋氧氯化物。在高pH（例如大于或等于9的pH）下Bi3+溶液包括几种大的、颇为奇特的水解的铋多阴离子（例如Bi4O7和[Bi6O6]6+）或微溶的亚氧化物（例如亚硝酸铋BiO(NO3)）。五水硝酸铋(III)，即在实施例1中使用的铋的Bi3+源，据报道在水中分解并在高pH下沉淀成BiO(NO3)或Bi2O3。在大多数pH范围内，在通气的水中，占大多数的铋物质是氧化后的固体。在稀溶液（例如2.4mM）中，沉淀的出现发生在约pH4下以及添加3摩尔当量氢氧化物之前。
五水硝酸铋的滴定数据显示，Bi(NO3)3的水性溶液具有中度酸性，其初始pH略低于2。定性来说，在低浓度和超声下，溶液变得透明，表明五水硝酸铋完全溶解。滴定曲线表明在2至3摩尔当量KOH之间的当量点下为弱酸，其与可见的固体沉淀物形成相关联。涉及身份和溶解性为pH依赖性的物质的Bi(III)溶液物质平衡之间的复杂相互作用，表明控制水性反应的pH，将提供对元素铋纳米粒子的形成进行动力学控制的措施。
在反应路线1（图1）中示出了与观察到的行为相一致的机制。为了简化，人们可以假设固体氢氧化铋的悬液处于与水性铋(III)和氢氧根离子的平衡之中，并且所述平衡依赖于pH，根据LeChatelier原理，通过提高pH获得铋(III)浓度的降低。这一平衡是元素铋粒子形成的总体限速反应。铋粒子形成的速率受到还原剂（例如硼氢化钠）与游离铋离子之间的相互作用的限制。当通过与还原剂反应以贫化铋(III)前体形成铋(0)纳米粒子时，固体平衡迁移，以沉淀物为代价补充溶液前体。因此，固体的pH依赖性溶解，通过调节可用于还原的可溶性铋(III)单体的浓度，便于对BiNP成核和生长进行动力学控制。与此相一致，观察到当合成pH降低，对应于在更酸性溶液中可用于还原的Bi(III)浓度更高时，成核和生长速率两者提高。也与此相一致，在pH≤8时，由于过快达到成核和生长的饱和浓度，导致聚集的纳米微晶的形成和沉淀，因此不形成足够分离的铋(0)纳米粒子来产生稳定的水性胶体。在不同pH值下合成的反应产物的最大差异不是单个铋纳米微晶的大小，而是纳米微晶聚集的程度以及因此铋粒子的大小和重量，其中铋粒子可能包含一个或多个铋纳米微晶。如果铋纳米晶体快速形成（例如在低pH反应时），多个纳米结晶微区可以被包封在单个粒子中。然而，如果粒子缓慢形成，在通过包覆剂（例如葡聚糖聚合物）对粒子进行包覆（快速步骤）之前，在任何给定时间溶液中存在较少的纳米微晶，因此降低了在单一粒子中包含多个铋纳米晶体的机会，并因此减小了铋粒子尺寸和重力沉积的倾向性。
1.糖稳定化的铋粒子
已发现，如果粒子缓慢形成（例如在1-10分钟的时段内），表面稳定性配体或包覆剂既赋予铋纳米晶体以氧化稳定性，又使纳米晶体胶体稳定。在某些实施方式中，使用诸如糖的聚合物作为包覆剂。开发了一种合成流程，以生产不返回到初始氧化铋产物，并且在溶液中胶体稳定且不聚集或沉淀的水性铋粒子。
医药级葡聚糖（葡萄糖聚合物）起到生物相容表面活性剂的作用，在医学上用作血浆体积增量剂，以及溶解铁以作为贫血症的静脉内疗法。当在本文中使用时，短链医药级葡聚糖（例如75kDa）起到使BiNP表面稳定的作用，同时提高在水中的胶体稳定性并提供针对水解的保护作用。由于在与硼氢化钠（2）反应之前由分子氢氧化铋（1）释放氢氧根是限速步骤，因此调节pH控制了BiNP（3）的形成（反应路线1）。较慢的反应形成各自被葡聚糖分子涂层的分散的粒子，而当反应更快地进行时形成融合的聚集体。在某些实施方式中，随着pH提高，反应显著减慢。在一个实例中，当pH从9.0升高到9.8时，达到最大吸光度的时间从3分钟增加到10分钟。
在实验中观察到，较低的反应pH（即<8.0）产生立即开始沉淀的大的粒子聚集体。尝试合成胶体稳定的纳米晶体，发现提高反应pH与低pH反应相比，既减慢反应，又产生更小、更多且单个的粒子。因此，在某些实施方式中，将系统用氨基酸甘氨酸缓冲以控制pH。在某些实施方式中，在4℃至100℃例如25℃至75℃或30℃至50℃的温度下合成粒子。在工作实施方式中，粒子在40℃下合成。在40℃下，9至11的pH范围促进胶体稳定的粒子的生长和包覆；低于pH9，对于单个粒子的表面包覆来说还原发生得过快，并且形成聚集体。在更高pH下，没有观察到还原。当温度升高时，pH可以被调整到略微更高（例如高达pH12），或者当温度降低时调整到略微更低（例如低至pH8）。
为了结束反应并将胶体溶液返回到中性pH，逐滴加入磷酸至非常微弱的碱性pH，例如到达7.4的最终pH。随后溶液中存在的磷酸盐起到缓冲剂的作用，使溶液稳定在生理适合的pH下。
为了监测粒子形成，测量650nm波长处的原位吸光度（图3）。吸收曲线表明，反应分三个阶段进行：初始成核阶段，粒子生长和峰值阶段，以及最后的聚集和降解阶段。这最后一个阶段是非均相溶液，由于存在大的聚集体而显示出高度可变的吸收测量值。如果反应进行到终点，形成表示氧化铋物质的白色沉淀物。为了比较不同合成条件下的生长速率，将到达吸收峰值的时间对pH的变化作图，并观察线性关系。时间和吸收峰值之间随pH变化的线性关系与提出的机制相一致。在实验上观察到较低的反应pH（<8.0）产生大的粒子聚集体，其立即开始沉淀。因此，9至10之间的pH范围对于大量小的稳定粒子的合成似乎是理想的。已发现，铋微晶的尺寸分布不受合成条件的剧烈影响，对单个粒子进行表面处理唯一所需的是粒子的缓慢生长。为了结束反应并使胶体溶液返回到中性pH，逐滴加入磷酸至7.4的最终pH。随后溶液中存在的磷酸盐变成缓冲剂，使溶液稳定在生理适合的pH下。
通过分光光度法测量几种其他合成因素对粒子形成的影响，包括盐的添加、甘氨酸之外的缓冲剂和缓冲剂浓度。没有观察到对粒子生长的可辨别的影响。提高还原剂或铋浓度不影响粒子的生长速率，这与提出的反应机制不一致。
2.具有带电外涂层的铋粒子
在某些实施方式中，通过在适合的溶剂中，在包含具有所需电荷的一个或多个官能团的一种或多种配体存在下还原铋盐，来合成具有带电外涂层的铋纳米粒子和/或微粒。在工作实施方式中，配体是提供胺基的Tris和提供羧酸基团的tricine。在某些实施方式中，将硝酸铋（Bi(NO3)3·5H2O）溶解在多元醇例如乙二醇以及一种或多种所选配体中。理想情况下，溶剂和溶剂体积经过选择以使所需量的铋盐和涂层剂可溶于其中。在某些情况下，可以改变温度以促进铋盐和/或涂层剂的溶解。温度通常经过选择以使溶剂处于液体状态，即温度在溶液的凝固点与沸点之间。例如，当溶剂是乙二醇时，温度可以在-12℃至19780℃范围内。在某些工作实施方式中，将溶液加热至高于80℃但低于溶液沸点的温度。
添加还原剂并使反应进行一段时间，直至获得持久黑色的溶液。到达这一阶段的时间可能在几秒至几小时范围内，取决于温度、配体、溶剂和每种组分的浓度。在某些实施方式中，所述时间可能为5秒至超过24小时，例如长达12小时、长达6小时、长达1小时、长达30分钟、长达15分钟、长达5分钟、长达1分钟、长达30秒、5秒至5分钟、10秒至1分钟、15-30秒、30秒至5分钟、1分钟至15分钟、1分钟至30分钟、15分钟至1小时、30分钟至6小时、1-12小时或6-24小时。通常，随着温度升高反应时间减少。例如，在80℃下可以进行30秒的反应，在90℃下可能只进行15秒。可以改变温度和/或时间以产生所需尺寸的粒子。在工作实施方式中，还原剂是硼烷三乙基四胺，并且反应在高于80℃下进行20秒。可以通过例如添加冰水以将反应速冷至反应不能进行的温度，来淬灭反应。可以通过任何适合的方法来回收纳米粒子，例如离心、过滤和/或使用粒子在其中不可溶的适合溶剂进行沉淀。
B.在溶剂中还原铋阳离子
在某些实施方式中，产生用溶剂分子覆层的铋粒子。可以通过静电相互作用例如范德华力或电子密集溶剂在贫电子金属表面上的吸附，将溶剂分子吸附到铋粒子。一般来说，所选的溶剂是极性、两亲性溶剂，例如在环境温度和/或适合于还原的温度下是液体的醇、胺、羧酸或有机硫醇。在某些实施方式中，所述温度在环境温度至高达溶液沸点的范围内。适合的醇包括脂族醇例如烷基醇，特别是低级烷基醇。适合的胺包括脂族胺例如烷基胺，例如低级烷基胺。适合的羧酸包括脂族羧酸例如烷基羧酸，特别是低级烷基羧酸。适合的有机硫醇包括脂族硫醇例如烷基硫醇，特别是低级烷基硫醇。在某些情况下，可以使用醇、硫醇或胺的水性溶液。
将铋盐分散和/或溶解在溶剂中，并加入还原剂。当铋阳离子被还原形成元素铋粒子时，溶剂分子变得吸附于粒子表面。当溶剂是两亲性时，溶剂分子的极性末端吸附于粒子表面，非极性末端从粒子伸出。溶剂涂层提高了铋粒子的疏水性。可以通过任何适合的方法回收粒子，例如离心、过滤、提取进入非极性溶剂（例如己烷）中、和/或使用粒子在其中不可溶的适合溶剂进行沉淀。在工作实施方式中，通过将BiCl3溶解在溶剂中，并用硼氢化钠还原Bi3+阳离子，来合成具有乙醇、辛醇和辛胺涂层的铋粒子。
在某些实施方式中，单一化合物可以用作溶剂、还原剂和/或包覆剂。在一种实例中，油胺起到溶剂、还原剂和包覆剂的作用，从Bi(III)盐产生～100-nm的覆层铋粒子。
C.从大体积铋形成覆层铋粒子
在某些实施方式中，通过将大体积铋在溶剂中磨碎来形成覆层铋粒子。这种方法也被称为“由上至下”合成，因为在所述过程中将大的粒子减小成较小粒子。将铋粉与所选的涂层/包覆剂合并，并进行剧烈机械混合，例如球磨、碾磨或其组合。不受特定理论的限制，据认为机械力打散铋粉粒子，形成铋微粒和纳米粒子，并且由于使金属键暂时无法实现而临时产生清洁的反应性表面，赋予表面以亲电性。然后使涂层剂分子键合或吸附到反应性纳米粒子表面。适用于这一程序的涂层剂包括疏水或两亲性涂层剂例如烷烃、烯烃、炔烃、脂族羧酸、脂族胺、脂族醇、有机硫醇（例如脂族硫醇）和/或聚合物。在一种实施方式中，涂层剂是液体。在另一种实施方式中，涂层剂在环境温度下是固体，并且所述程序在足以熔化涂层剂的温度下进行。在某些实施方式中，随后将疏水的覆层铋粒子在非极性溶剂（例如己烷）中提取，然后干燥。
在一个实例中，使用油酸对铋粉进行球磨，并在己烷中提取，然后干燥，以产生油酸涂层的铋纳米粒子。在另一个实例中，将铋用1-癸烷、1-癸烯、1-戊烯或苯乙烯磨碎。戊烯包覆的粒子在使用前在己烷中洗涤并干燥。苯乙烯包覆的粒子在使用前在甲苯中洗涤并干燥。在另一个实例中，在使用前将铋用二羟基丙酮磨碎，并将得到的粒子用水洗涤并干燥。
D.表面配体交换
在某些实施方式中，使用第一包覆剂或配体形成覆层铋粒子，随后在第二步骤中将第一包覆剂用对铋表面具有更高亲和性的另一种包覆剂交换。例如，元素铋表面对表面配体供体原子的亲和性遵从N<O<S的偏好顺序。因此，用吸附的伯胺配体涂覆的铋粒子可以使用脂族胺包覆剂例如油胺来合成。随后可以将胺配体用醇（ROH）、羧酸酯（RCOO-）或硫醇（RSH）配体进行交换。
IV.应用
铋具有几种优点，使其成为不透射线应用的有吸引力的候选者。铋是丰富的，因此不昂贵。它还具有良好的生物耐受性。铋是最重的天然存在的稳定元素，仅具有极小的放射活性。209Bi通过α-衰减非常缓慢地衰减成铊-205，并具有1.9×1019年的半衰期。铋具有高X-射线不透性，具有比金（79）或铅（82）更高的原子序数（83）。铋也非常致密，在室温下具有9.78g/cm3的密度。在某些实施方式中，铋粒子具有直径小于20nm、小于50nm、小于100nm、小于500nm、小于1μm、小于10μm、小于25μm、小于50μm、小于100μm、小于150μm或小于250μm的铋核心，提供了小的、致密的、不透射线的粒子。另外，铋粒子的表面在化学上被定制，以提供所需的材料性质，例如混溶性、溶解性等。
所公开的铋微粒和纳米粒子的实施方式适合于许多应用，包括但不限于X-射线不透性外科海绵、细胞定向体内医学成像、X-射线造影剂（例如用于静脉内和/或关节内注射）、X-射线防护服、X-射线光刻掩膜、X-射线不透性墨水、金属铸件的非破坏性测试例如裂缝和缺陷测试、结构的评估或研究，以及安全/位置标签或标记物，例如防伪安全标记物。示例性的应用描述在表1中，某些应用的其他详细情况在下面提供。
表1
A.不透射线的外科海绵
不幸的是，在手术后，外科海绵可能被意外地留在患者体内。当发生这种情况时，可以引起严重的医学问题。可能出现会引起死亡的感染或肠穿孔的后果。还引起其他问题例如诉讼和二次手术。一些统计数据表面，在手术后海绵留在患者体内的机会约为每8千例手术1次。由哈佛公共卫生学院（Harvard School of Public Health）进行的一项研究估计，外科海绵潴留的经济成本约为每例事故$200,000（Regenbogen等，Surgery(2009)145(5):527-535）。
目前可用的不透X-射线的海绵性能不够好，因为它们的X-射线不透性不足以可靠地用X-射线和/或CT扫描来检测。在一项研究中，约10%的潴留的不透X-射线的外科海绵在X-射线下不可见（Geiger等，“用于外来物体检测的手术内成像”（Intraoperative Imaging forForeign Body Detection），UCSF Medical Center,2009年4月13日，可以在http://www.radiology.ucsf.edu/patient-care/patient-safety/retained-surgical -objects处获得）。用于降低海绵潴留的发生率的其他策略包括在手术之前和之后进行人工海绵计数、条形码系统（其中每块海绵具有条形码，其在放置时扫描并在手术结束时再次扫描）以及射频识别（RFID）海绵（其中海绵具有可以在手术后使用RFID传感器检测的RFID标签）。
在某些实施方式中，通过适合的手段将用铋粒子浸渍的元件例如线或盘附连于或掺入到外科海绵中，例如通过将元件缝入或通过其他方式附着于海绵。手术后患者手术位点的X-射线或CT扫描使铋浸渍的元件可视化，从而使医学人员能够定位并除去海绵。铋标签化的海绵的优点包括其低成本、生物相容性和对现有手术室程序和流程的极小影响。在工作实施方式中，将铋微粒和/或纳米粒子用己烷涂层并分散在未聚合的硅酮中。将棉线或丙烯酸线浸泡在铋/硅酮混合物中并使其干燥。制备的线是基本上不透射线的（图12，图像的右侧；图13，图像的左侧）。如图12中所示，在X-射线图像中，商品化不透射线的外科海绵（图像的左侧）与铋浸渍的线相比可视性明显更低。图13证明了即使在包埋于物体内和/或被其他物体覆盖时，铋浸渍的线在X-射线下也是可见的。
B.不透射线的塑料
年幼儿童和一些动物易于吞咽小物体，例如小塑料玩具或玩具部件。手术设备和/或假体可能是塑料的或可能包括塑料部件。手术设备可能无意或有意地被留在患者体内。在这样的情况下，可能希望或需要定位内化的塑料物品。然而，内化的塑料物件难以使用X-射线可视化。
所公开的铋微粒和纳米粒子、特别是疏水涂层的铋粒子的实施方式，适合于包含在塑料玩具、塑料外科设备、塑料假体和其他塑料物品中。粒子的疏水性质和小尺寸便于掺入到塑料中而基本上不改变和/或损害聚合物基体结构。包括所公开的粒子的实施方式的塑料物品可以使用X-射线可视化。
在某些实施方式中，粒子可以掺入到整个塑料物品中。然而，从制造和/或成本的观点来看，仅仅在物体的一部分中包含铋粒子可能是合乎需要的。在这样的实施方式中，包含具有掺入的不透射线铋粒子的小塑料片的不透射线的标签，可以包埋在玩具、手术设备、假体或其他塑料物品中。使不透射线的标签可视化，能够使用户检测和定位塑料物品。
C.不透射线的墨水
所公开的铋粒子的实施方式可以掺入到墨水例如水基墨水或蜡基墨水中。得到的不透射线的墨水可用于例如制造医用或盘存标签。在一种实施方式中，铋粒子墨水可用于印刷不透射线的条形码标签，印刷安全标签，或标记物体以用于安全或运送/运输应用。在另一种实施方式中，铋粒子墨水可用于在基材上印刷光刻掩膜，此时基材将使用X-射线光源进行蚀刻。
D.不透射线的标记物/标签
所公开的铋粒子的实施方式可以掺入到标记物或标签例如自胶粘标记物/标签中。例如，可以向基于聚合物的标记物掺入铋粒子。取决于所需用途，胶粘剂可以与物体例如塑料物品形成永久性粘合或暂时性可移除粘合。这样的标记物可以在许多应用中发现用途，包括作为安全标签或手术设备标记物。有利的是，标记物可以由终端用户施加到非不透射线的塑料手术设备。
E.不透射线的造影剂
在一种实施方式中，可以将所公开的铋粒子分散在生物相容的溶液中，以提供适用于静脉内和/或关节内给药的X-射线造影剂。例如，可以将具有亲水涂层例如糖涂层的铋粒子分散在可药用水性溶液中。在另一种实施方式中，可以将所公开的铋粒子分散在溶液中，用于在非不透射线的物体中进行泄漏和/或裂缝检测。
V.实施例
实施例1
具有葡聚糖/水涂层的铋糖纳米粒子的合成和性质研究
试剂：五水硝酸铋（Acros organics98%）、甘氨酸（Acros,99+%分析级）、氢氧化钾（试剂级）、葡聚糖（Carbomer Inc.，75,000MW，临床级）、硼氢化钠（MP Biomedicals，98-99%）和磷酸（>85%，Sigma-Aldrich）商购获得，并且不需进一步纯化以接收时的原样使用。所有储用溶液使用新鲜的电泳纯的H2O（电导率18MΩ）制备。
合成：在典型的合成中，通过超声将250mg（0.52mmol）Bi(NO3)3·5H2O悬浮在25mL H2O中。在反应期间，通过将反应容器浸没在温控水浴中，将温度保持恒定在40℃。所有反应使用>800rpm的磁力搅拌进行。加入10mL2M甘氨酸溶液（20mmol）和适量2M KOH，以获得所需pH（例如约12mL以获得pH9.0）。然后，加入7.5mL100mg/mL的医药级葡聚糖储用溶液，随后立即加入12.5mL新鲜制备的10mg/mL（3.3mmol）NaBH4。在约5分钟后，当通过目测（根据颜色变化）和气体产生（来自于BH4 -的H2）的停止判断反应似乎已经稳定时，通过逐滴加入1.0M H3PO4将溶液调整到pH7.4。将样品简短超声以促进分散，并在纯化之前允许在室温下搅拌1小时。
在加入还原剂后，在取决于反应的初始pH的时间框中，观察到溶液从云雾状无色溶液或白色悬液变成棕色溶液，并最终变成不透明的黑色溶液（图2a-2e）。获得表明粒子成核的开始的最初棕色的流逝时间，以及获得表明较大铋(0)纳米微晶的形成的稳定的黑色的流逝时间，随着反应pH的升高而显著变长。在不存在葡聚糖的情况下，在向水性铋(III)前体加入还原剂后可观察到黑色BiNP形成（斜方六面体铋(0)相通过粉末X-射线衍射得到证实）；然而，这些铋(0)粒子快速聚集，从溶液中沉淀出来（图2f），并最终经历氧化和水解，导致形成未鉴定的白色无定形固体。
透析和纯化：使用
透析管路（标称MWCO50,000，
Laboratories,Inc.）将反应混合物针对纳米纯水进行透析，以除去盐、过量起始试剂和小分子副产物，产生纯度高于99%的纳米粒子溶液。将悬液以3.0RCF（相对离心力）离心10分钟以除去大的聚集体。将上清液中的纳米粒子通过旋转蒸发在真空（40℃水浴）下浓缩，并在室温下避光储存。对于长期储存来说，将样品在-20℃或4℃下储存在水中，加入痕量叠氮化钠以防生物污染。
在Shimadzu UV-2450UV-可见光分光光度计上，在标准的1-cm一次性聚苯乙烯比色杯中收集UV-可见光谱图。
UV-可见光光谱术和动力学数据：制备10mL反应储用溶液，其含有5.15μmol溶解的Bi(NO3)3·5H2O、100μmol甘氨酸和75mg葡聚糖。加入KOH以获得8-10范围内的所需pH值。反应溶液如下制备：1）加入适合体积的Bi(III)、甘氨酸和KOH溶液，并混合在8.0mL H2O中；2）测量pH；3）加入葡聚糖溶液；4）根据需要加入H2O，以将每种溶液的最终体积调整至9.9mL。然后将每种样品分成三份等体积的等分试样，将其在装备有搅拌装置的Varian
100Bio分光光度计上通过UV-可见光光谱术同时进行监测。在t=0秒时向每个比色杯加入硼氢化钠溶液（37.5μL，10.57μmol）后，在650nm下每5秒测量光衰减（由吸收和BiNP的散射造成）。在每种pH下同时从平行样收集数据并且平行地记录。对于每种pH，将每个时间点时来自于三份平行样的衰减值进行平均，并对流逝时间作图。为一致起见，所有样品被制备、混合并在90秒内开始测量。这些小规模的光谱学实验允许实时观察反应阶段和反应速率随pH变化的趋势。定性来说，在大规模制备中观察到同样的成核时间段和生长速率的趋势，尽管在大规模制备中产生的胶体一般来说在更长时间段内（数天相比于数小时）胶体稳定。
衰减对时间的图（图3）表明反应分三个阶段进行：没有衰减的初始成核阶段，由黑色粒子形成时衰减的急剧增加所指示的粒子生长阶段，以及最后由衰减的平台指示的稳态阶段。在某些条件下（例如低（<8）pH合成）。观察到第四个聚集阶段（图1f），其表现为由于粒子沉淀而造成的衰减损失。
成核阶段的时段是pH依赖性的，并且在较高pH值下较长。由衰减随时间的变化（即图2中生长状态的斜率）所指示的粒子生长速率也是pH依赖性的，并且在较高pH值下较慢，产生更大量的单个Bi(0)纳米晶体。不论合成pH如何，所有样品都达到对应于稳态阶段的吸光度平台，其中溶液组合物显得不随时间变化。
在实验中，观察到在低反应pH（≤8.0）下，在葡聚糖存在下形成元素Bi粒子的大的聚集体；这些粒子不氧化或分解，正如沉淀固体的黑色和粉末X-射线衍射证实的斜方六面体铋(0)相所表明的。然而，在pH≤8.0下合成的元素BiNP的大的聚集体，即使使用超声也不能在水中重新分散以获得稳定的水性胶体。提高反应pH（高达pH=10.5）产生更大量的不经历重力沉降的分离的BiNP，从而产生稳定的水性Bi糖纳米粒子胶体。在高于11的pH值下，不能目测或通过分光光度法观察到反应，推测这是由于缺少可用于还原的可溶性铋(III)。对于在pH为9至10之间的溶液中合成的胶体稳定的样品，逐滴加入稀磷酸以获得处于7.4的生理相关pH下的最终溶液，胶体或化学稳定性没有损失。
通过分光光度法测量各种其他合成因素对粒子形成动力学和产物胶体稳定性的影响，包括添加盐（例如NaCl、KNO3）、甘氨酸之外的缓冲剂（例如bicine、tris）和缓冲剂浓度。在所有情况下，观察到pH依赖性的成核和生长时间段，其中胶体稳定性与合成pH的关联性远超任何其他因素。在pH值为9至10之间的溶液中获得最稳定的胶体。
透射电子显微术：透射电子显微术（TEM）在以200kV运行的FEI Tecnai F-20TEM上进行。将纯化的样品滴涂在多孔的碳铜承载网（Ted Pella,Inc.）上，并在150℃干燥2小时，然后成像。在TEM成像期间，在代表性样品上，在20个单个粒子上执行X-射线能谱术（EDX）。
图4包括如上所述形成的铋纳米粒子的2张TEM图像。不论合成pH如何，观察到各种微晶形态，包括：球形，三角形，六边形和杆状。然而，在所有情形中，>50%的粒子是球形的。图5是示出了铋核心尺寸分布的图；从TEM图像计数在9.97的pH下合成的1040个粒子，并发现具有19.5±3.7nm的平均粒子直径。在高分辨率TEM下，测量到0.332nm的晶格条纹间距，其与对应于本体元素铋（JCPDS卡号00-044-1246）的[012]平面的d-间距（0.328nm）相一致（图6）。将TEM成像与使用相同样品网的20个粒子的拓扑学EDX分析进行配对，仅发现元素Bi、O、C和Cu（来自于网）。铋的存在被定位到粒子，即在TEM网上深色微晶之外没有发现铋。
FT-IR光谱术：FT-IR光谱术在装备有单反射钻石ATR附件的Thermo Scientific Nicolet iS10分光光度计上进行。将纯化的BiNP、葡聚糖和甘氨酸的水性溶液滴涂在ATR晶体上，并根据需要使用加热枪蒸发溶剂以沉积用于分析的样品薄膜。铋纳米粒子、葡聚糖和甘氨酸的IR图谱示出在图7中。在合成期间，通过葡聚糖使铋纳米粒子表面稳定。因此，葡聚糖稳定化的铋纳米粒子的FTIR图谱与葡聚糖的FTIR图谱基本上一致。铋纳米粒子图谱不包含甘氨酸的FTIR峰特征。重要的是，不存在1593和1408处的羧酸峰以及1527与1502之间的胺变形（Suzki1963），表明甘氨酸仅仅起到合成期间的缓冲剂的作用而不变成BiNP复合体的一部分，并且在纯化期间被移除。由于粒子显得只被包被在葡聚糖中，因此它们是铋糖纳米粒子。
纳米材料的XPS（X-射线光电子发射光谱术）与为各种Bi2O3薄膜收集的图谱一致（Dharmadhikari等，J.Electron Spectroscopy andRelated Phenomena,1982,25,181）。由于通过其他技术没有观察到氧化铋的迹象，因此据认为纳米晶体终止于无定形氧化铋的薄层中。
X-射线粉末衍射分析：将浓缩的BiNP样品在陶瓷蒸发皿中，在空气中蒸发至干，研磨成细粉并压制在玻璃载片上。在Rigaku Ultima IVX-射线衍射仪上，在聚焦束（Bragg-Brentano）几何构造模式下，使用Cu Kα辐射收集数据。在室温下，在5-85°2θ角度范围内，以0.25°/min的扫描速率进行扫描。X-射线粉末衍射图谱示出在图8中。得到的衍射图案含有斜方六面体元素铋的峰（PDF卡00-044-1246，刻度线指示计算的反射），与高分辨率TEM分析相一致。在谱图中明显的其他峰（17.52、18.83、20.25和28.8°2θ）被鉴定为结晶葡聚糖。铋纳米粒子谱图证实纳米粒子包含元素铋和结晶葡聚糖。
动态光散射：动态光散射（DLS）测量值在Horiba LB-500动态光散射仪上获取。如上所述对样品进行纯化，在H2O中稀释，并在测量前通过0.45μm PTFE注射式滤器。对每种样品在5个浓度下进行测量（300次扫描），以确定独立于浓度或粒子间相互作用效应（例如多次散射）的尺寸分布。
在通过0.45μm注射式滤器过滤后，在pH9.97下合成的糖粒子（即葡聚糖稳定化的粒子）具有65nm的平均流体力学半径，最小截止值为30nm。在通过0.2μm和0.1μm注射式滤器过滤后，平均尺寸分别下降到38nm和24nm。最小尺寸截止值也迁移，表明注射式过滤通过减小表面活性剂流体力学半径而改变糖粒子。
微晶尺寸（19.5nm）与流体动力学直径（130nm）之间的110nm的差异，可以归因于葡聚糖和水涂层，其据推测赋予糖粒子以胶体稳定性。50,000MW透析的粒子的30nm的尖锐的截止值下限，最可能是透析引起的尺寸选择的结果。通过较小孔眼尺寸滤器的注射式过滤改变流体动力学涂层的尺寸，但是不改变微晶尺寸。0.1μm滤器显得不移除超过100nm的胶体群体，但令人吃惊的是整个粒子群体下移，表明过滤过程中葡聚糖被移除。
pH、光和温度稳定性：为了研究粒子的胶体稳定性随时间、pH范围、光条件和温度的变化，使用目测观察和UV-vis光谱术来监测胶体溶液。将纯化的粒子（透析、离心并浓缩）在1M磷酸盐缓冲液中稀释，并用KOH调整到2-12的pH范围，用于pH稳定性实验；将这些样品避光。另外，将两个样品在水中重新分散，一个储存在暗处，另一个暴露于日光。使用目测观察和UV-可见光光谱术来监测胶体稳定性，所述胶体稳定性由深色溶液颜色的维持和不存在沉淀物来指示。
正如在图9中看见的，当将BiNP导入pH2的溶液时，粒子立即溶解，正如溶液失去颜色和沉淀物消失所表明的。在4、6、7和12的pH值下，样品一开始保持其颜色，但是在24小时内完全溶解以产生无色溶液；低pH的结果表明在体内，溶酶体的酸性环境将分解这些粒子。然而，重新分散在pH8和10的溶液中的样品保持胶体稳定历时一个月以上，在纳米纯水中稀释的对照样品也是如此。后一结果表明，磷酸根粒子可能在一定pH范围内协助降解。
对于光稳定性实验来说，在玻璃闪烁管中将胶体在nH2O中1：1稀释。将一份样品暴露于环境光，一份样品通过单层铝箔避光，将两份样品并排置于窗前。两周后，暴露于光的样品颜色变浅（图9c）。
为了通过分光光度法监测光降解，将粒子的稀溶液在一开始分到两个比色杯中，并在16天的时间段内每天测量吸收曲线（图10）。将一个比色杯包在铝箔中，并将两个比色杯并排置于窗前；在发生粒子沉降或沉淀物形成的情形中，注意在测量之前不要搅动样品。在第0天，两份样品显示出一致的覆盖整个可见光区域的宽的吸收图谱，并在375nm附近具有明显的轻微肩。一直暴露于光的样品随后随着粒子分解而在可见光谱内均匀地失去吸收强度，在几天时间内从深色溶液缓慢变成浅棕色。相反，避光样品显得稳定得多，正如颜色随着时间慢得多的变浅所表明的。由于胶体的高的可见光吸收横截面，它们的光不稳定性并不令人吃惊，并且可能指示了用作XCA的元素BiNP的可选替的清除途径。
还通过冷冻和煮沸重新分散在纳米纯水中的BiNP样品，来测试粒子的温度敏感性。在水中稀释并加热至沸腾1小时以上的BiNP样品保持胶体稳定而不失去溶液颜色或形成沉淀物。另外，将水分散的BiNP在-20℃下缓慢冷冻或在液氮中快速冷冻。每种处理在融化后都不降低粒子溶液的颜色或胶体稳定性，表明铋糖纳米粒子胶体在广泛温度范围内是鲁棒的。
实施例2
不透射线的线
试剂：99.5%的100目（约150μm的粒子）的铋粉，从Acros Organics获得（#318091000），油酸是商购的并且不修饰直接使用。GeneralElectric Premium防水透明硅酮（100%硅酮，#51220）从建材供应商店购买，并且不修饰直接使用。
合成：计算硅酮和铋粉的所需量（参见表2）。将铋粉用己烷涂层，然后使用机械搅拌和超声与未聚合的硅酮混合。己烷的体积足以刚好润湿铋粉，而没有过量液体己烷存在。然后将棉线在混合物中搅拌，取出，并在环境温度下干燥。硅酮在干燥过程中聚合，在线上形成硅酮-铋粒子涂层。重复搅拌和干燥步骤，直至大部分铋溶液附着于线。
表2
| 试验 | 硅酮质量（g） | 铋质量（g） |
| 1 | 1.0975 | 0.5925 |
| 2 | 1.0303 | 1.2232 |
| 3 | 1.0798 | 2.4011 |
| 4 | 1.0886 | 4.0038 |
| 5 | 0.5227 | 0.3204 |
| 6 | 1.0222 | 6.2484 |
| 7 | 0.4548 | 7.4849 |
| 8 | 0.2591 | 5.100 |
为了提高粒子在硅酮中的分散性，将铋粉用油酸涂层。将铋粉与过量油酸合并并球磨1小时。将油酸涂层的铋粒子在己烷中提取，以将覆层铋粒子与过量油酸分离。然后将1.5420g干粉与0.1383g硅酮合并，并在棉线上涂层。
在另一个试验中，将铋粉用己烷润湿，并以10.2012g铋粒子对1.0578g硅酮的比例与硅酮混合。将丙烯酸纤维线在所述混合物中搅拌，取出，并在环境温度下干燥。硅酮在干燥过程中聚合，在线上形成硅酮-铋粒子涂层。重复搅拌和干燥步骤，直至大部分铋溶液附着于线。涂层的丙烯酸线显示出出色的不透射线性（图12）。
结果：所有线显示出显著的X-射线不透性（图11和12）。然而，随着比率增加，结构完整体降低，因为干燥的聚合物基体变脆并且从线上剥落。对于棉线上的铋/硅酮来说，试验7在不透射线性和结构完整性方面产生最好的结果。图11是铋/硅酮涂层的线100的一种实施方式和可商购不透射线的线110的X-射线图像。图12是示出了铋/硅酮涂层的棉线的一种实施方式、铋/硅酮涂层的丙烯酸纤维线和包含铋纳米粒子的几片模制硅酮的X-射线图像。作为参比，还包含了硫酸钡和碘化钠样品以及可商购的不透射线的标签。
实施例3
烷烃和烯烃作为包覆剂的比较
通过在10mL溶剂存在下，将5g元素铋在不锈钢磨中用碳化钨球研磨20分钟，来制备用戊烷或1-戊烯涂覆的铋粒子。将得到的粉末通过45-μm筛网并添加己烷。
图13a-13b分别是1-戊烯包覆的铋粒子和戊烷包覆的铋粒子的SEM显微照片。结果证实，烯烃包覆剂与类似的烷烃相比提供了优越的胶体稳定性，并具有更少的聚集体。不受特定理论的限制，据认为机械力打散铋粉粒子，形成铋微粒和纳米粒子，并且由于使金属键暂时无法实现而临时产生清洁的反应性表面，赋予表面以亲电性。因此，烯烃可能是更有效的包覆剂，因为烯烃的双键具有比单键更高的电子密度，并且更可能吸附于铋表面
实施例4
通过由上至下合成制备的包括覆层铋粒子的组合物
通用程序：由上至下合成通常通过在10mL溶剂或5g涂层剂存在下，将5g元素铋在不锈钢磨中用碳化钨球研磨20分钟来进行。
A.硅酮中的戊烯包覆的铋粒子：将9.472g铋在10mL1-戊烯中研磨20分钟。将得到的粉末通过45-μm筛网并添加己烷。刮下并使用干燥的粉末。将粉末与硅酮以不同的重量比混合。例如，通过将2.05459g液体硅酮与17.9356g1-戊烯包覆的铋粒子在5mL己烷中混合并在
模具中模制，来制备硅酮中的90重量%的铋。还制备了包含11.92重量%、19.38重量%、32.5重量%、45.46重量%、48.3重量%、67.7重量%、71.9重量%、74.8重量%、75.6重量%、82.3重量%、82.88重量%、84.8重量%、85.7重量%、89.0重量%、92.07重量%和92.3重量%铋的其他样品。
图14a是1-戊烯包覆的铋粒子的扫描电子显微镜（SEM）照片。图14b-14c是分散在硅酮中的1-戊烯包覆的铋粒子的SEM显微照片。图14d是牛排的T-骨的X-射线，在所述骨上放置有硅酮铋标志物。
B.在聚苯乙烯和聚氨酯中的苯乙烯包覆的铋粒子：将10mL新鲜的苯乙烯与5.7806g铋研磨20分钟。通过离心收集产物，在甲苯中洗涤并干燥成粉末用于进一步使用。将1.1668g聚苯乙烯和4.3032g用苯乙烯表面包覆的铋溶解在甲苯中，并在表面皿中模制。图15是分散在聚苯乙烯中的苯乙烯包覆的铋粒子的两张SEM显微照片。
C.在聚氨酯中的二羟基丙酮包覆的铋粒子：将5.1433g铋与5.13g二羟基丙酮研磨。通过离心收集粉末并用水洗涤。然后将悬液通过74-μm筛网并干燥成粉末以用于进一步使用。将1.6364g二羟基丙酮包覆的铋粒子（通过74μm筛网的）与0.3739g亚甲基二对苯基二异氰酸酯薄片在20mL氯仿中混合。将混合物在70℃下搅拌45分钟。接下来，加入40mL氯仿中的23.2973g聚乙二醇，并将溶液在70℃下搅拌3小时。然后将溶液倒入表面皿中干燥。图16是分散在聚氨酯中的苯乙烯包覆的铋粒子的两张照片。
D.在乳胶中的二羟基丙酮包覆的铋粒子：如上部分B中所述制备二羟基丙酮包覆的铋粒子。将2.1442g二羟基丙酮包覆的粒子（通过74μm筛网的）与1.48829g液体乳胶悬液混合，并在表面皿中干燥。图17a是二羟基丙酮包覆的铋粒子的SEM显微照片。图17b-c是分散在乳胶中的二羟基丙酮包覆的铋粒子的SEM显微照片。含铋乳胶表现出可接受的结构弹性（图17d）。
E.在葡聚糖墨水中的二羟基丙酮包覆的铋粒子：如上部分B中所述制备二羟基丙酮包覆的铋粒子。将1.1902g二羟基丙酮包覆的铋（通过74μm筛网的）在800μL水中与0.1137g葡聚糖（MW86,000）混合，并在纸、
或玻璃上干燥。将在
上干燥的样品取下并打碎，以暴露包埋在糖基体中的铋粒子（图18）。
F.在聚苯乙烯墨水中的苯乙烯包覆的铋粒子：将3.3690g苯乙烯包覆的铋粒子在32mL0.5M聚苯乙烯/甲苯溶液中研磨20分钟。将产物离心并在甲苯中洗涤，然后干燥成硬质固体产物。将干燥的固体产物溶解在极小量甲苯中，并作为墨水通过玻璃巴氏吸管吸取。图19a-19b是分散在聚苯乙烯墨水中并随后干燥的苯乙烯包覆的铋粒子的SEM显微照片。图19c是使用所述墨水绘制的标识的照片。图19d是置于X-射线相容的手模型上的标识的X-射线。
实施例5
通过由下至上合成制备的覆层铋粒子以及包括所述粒子的组合物
通用程序：每个合成包括铋盐、溶剂、还原剂和涂层/包覆剂。适合的铋盐包括BiI3、BiCl3、BiBr3、Bi(NO3)3·5H2O、乙酸铋、柠檬酸铋和氧化铋。适合的溶剂包括水、乙二醇、丙二醇、甘油、戊二醇、聚乙二醇200、油胺、氯仿、己烷、环己烷、甲苯、苯乙烯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、癸胺、己胺。适合的还原剂包括NaBH4、硼烷吗啉、硼烷三甲基四胺、三亚乙基四胺、多元醇（例如乙二醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇）、油胺、己胺、癸胺。适合的涂层/包覆剂包括葡萄糖、果糖、丙酮、聚乙烯吡咯烷酮、草酰乙酸、二羟基丙酮、葡聚糖、麦芽糖、甘露糖和硫醇。
A.在聚氨酯中的葡萄糖包覆的铋粒子：将15.4144gBi(NO3)3·5H2O与31.5316g葡萄糖在350mL乙二醇中混合并加热至约80℃。接下来，将7.0616g硼烷三甲胺溶解在100mL乙二醇中，并添加到纳米粒子溶液。将粒子在90-95℃下生长20秒，然后加入冰水。通过离心收集粒子，并用水洗涤。
B.在水性墨水中的葡萄糖包覆的铋粒子：如上部分A中所述制备葡萄糖包覆的铋粒子。将粒子干燥成粉末并溶解在极小量水中，以提供粒子的流动性。图20a-20b是葡萄糖包覆的铋粒子的SEM显微照片。图20c是用葡萄糖包覆的铋粒子墨水绘制的标识的照片。图20d是所述标识的X-射线。
C.在聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）中的油胺包覆的铋粒子：铋盐——BiI3，溶剂/还原剂/表面活性剂——油胺。将0.9680g BiI3和40mL油胺加热至210℃历时2小时，并用环己烷冷却。将得到的粒子在环己烷、然后在甲苯中洗涤并通过离心收集，并干燥以用于进一步应用。图21a-21b是油胺涂层的铋纳米粒子的SEM显微照片。粒子可以分散在PMMA中。
实施例6
包含有机硫醇涂层的铋粒子的不透射线的塑料
铋是亲硫元素。因此，铋微粒和纳米粒子可以与硫基团相互作用/成键。因此，可以通过将铋微粒和/或纳米粒子分散在包含有机硫醇例如烷基硫醇的水性溶液中，来制备疏水铋粒子。疏水硫醇涂层的粒子可以在相对非极性的溶剂中提取，所述溶剂可以被移除（例如通过过滤和/或蒸发）以产生疏水的硫醇涂层的铋粒子。理想情况下，将溶剂完全移除。可以通过任何适合的手段将纳米粒子导入到塑料（例如聚丙烯）中，例如通过向熔融塑料添加粒子，向塑料颗粒添加粒子然后将颗粒熔化，或者通过向包含单体的溶液添加粒子，然后将单体聚合物以形成具有包埋的粒子的塑料。向塑料添加足够浓度的粒子以确保不透射线性。含有铋粒子的塑料可以通过常规手段进行模制和/或机械加工。硫醇涂层的铋粒子的小尺寸和疏水性便于掺入到塑料中且对聚合物基体具有极小破坏或没有破坏。可以通过将硫醇涂层的铋粒子掺入到整个塑料物品中，或者通过将含有铋粒子的塑料小片掺入到较大塑料物品中，来制备不透射线的塑料物品。
不透射线的聚合物组合物的实施方式包括聚合物基体以及分散在所述聚合物基体中的大量铋粒子，至少一些所述铋粒子包含元素铋核心和包含至少一种疏水、亲水或两亲性涂层剂的外涂层。在某些实施方式中，所述至少一种疏水或两亲性涂层剂是烷烃、烯烃、脂族醇、脂族胺、脂族羧酸、糖、苯基取代的烯烃、硫羧酸酯、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮或其组合。在任何或所有上述实施方式中，外涂层可以是基本上连续的。在任何或所有上述实施方式中，涂层剂可以通过化学键合、静电相互作用或其组合附着于元素铋核心。在任何或所有上述实施方式中，铋粒子可以是微粒、纳米粒子或其组合。
不透射线的外科海绵的实施方式包括不透射线的元件，其包含任何或所有上述实施方式的不透射线的聚合物组合物。聚合物基体可以是硅酮，并且不透射线的元件可以用聚合物组合物浸渍或涂覆。在任何或所有上述实施方式中，至少一种疏水、亲水或两亲性涂层剂可以是己烷、1-戊烯、油酸或其组合。在任何或所有上述实施方式中，至少一部分不透射线的元件被牢固附连于海绵的表面。在任何或所有上述实施方式中，不透射线的元件可以是棉线或丙烯酸纤维线。
塑料物品的实施方式的至少一部分包含任何或所有上述实施方式的不透射线的聚合物组合物。所述部分具有足够的尺寸和足够的铋粒子浓度，以便能够对塑料物品进行X-射线可视化。在某些实施方式中，基本上所有的塑料物品包含不透射线的聚合物组合物。在任何或所有上述实施方式中，聚合物基体可以是聚丙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚苯乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚氨酯或其组合。
不透射线的墨水的实施方式包括任何或所有上述实施方式的不透射线的聚合物组合物。在某些实施方式中，所述至少一种疏水或两亲性涂层剂是糖或苯基取代的烯烃。
不透射线的标签的实施方式包括任何或所有上述实施方式的不透射线的聚合物组合物。在一种实施方式中，不透射线的标签基本上由不透射线的聚合物组合物构成。在另一种实施方式中，不透射线的聚合物组合物是标签基材上的涂层。在任何或所有上述实施方式中，标签还可以包括能够与物体形成永久粘合或暂时的可移除粘合的胶粘剂。
不透射线的墨水的实施方式包括溶剂和分散在所述溶剂中的大量铋粒子，至少一些所述铋粒子包含元素铋核心和包含至少一种疏水、亲水或两亲性涂层剂的外涂层。所述至少一种疏水、亲水或两亲性涂层剂可以是烯烃、糖、烷烃硫醇、硫羧酸酯、脂族胺、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮或其组合。
在一种实施方式中，包含元素铋核心和外涂层的不透射线的覆层铋粒子如下制造：将铋与至少一种涂层剂合并以产生混合物；对所述混合物进行包括球磨、碾磨或其组合的机械混合，其中所述机械混合足以将至少一部分铋打散，以形成铋微粒、铋纳米粒子或其组合，由此使至少一种涂层剂共价结合、离子结合或吸附于铋微粒、铋纳米粒子或其组合的外表面，以形成覆层铋粒子；以及从混合物分离所述覆层铋粒子。可以通过使用溶剂从混合物提取至少一些覆层铋粒子，并通过除去溶剂回收覆层铋粒子，来分离所述覆层铋粒子。在任何或所有上述实施方式中，至少一种涂层剂可以是醇、烷烃、烯烃、烷基喹啉鎓阳离子、胺、苯基取代的烯烃、糖、羧酸、酮、醛、硫羧酸、有机硫醇、全卤代烷基膦酸酯、全卤代烷基硅氧烷或其组合。在某些实施方式中，至少一种涂层剂是脂族羧酸、脂族胺、脂族醇、脂族硫醇或其组合。
在另一种实施方式中，包含元素铋核心和外涂层的不透射线的覆层铋粒子通过下述方法来制造：将铋盐至少部分溶解在包含溶剂和至少一种涂层剂的溶液中，以形成溶解的铋溶液；向所述溶解的铋溶液添加还原剂以还原铋离子并形成元素铋粒子，由此使至少一种涂层剂在所述元素铋粒子上形成外涂层，以形成包含元素铋核心和包含涂层剂的外涂层的不透射线的覆层铋粒子；以及分离所述不透射线的覆层铋粒子。在某些实施方式中，至少一种涂层剂是醇、烷烃、烯烃、烷基喹啉鎓阳离子、胺、苯基取代的烯烃、糖、羧酸、酮、醛、硫羧酸、有机硫醇、全卤代烷基膦酸酯、全卤代烷基硅氧烷或其组合。在任何或所有上述实施方式中，还原剂可以是硼氢化钠、三亚乙基四胺、硼烷三甲基四胺、硼烷吗啉、多元醇、脂族胺或其组合。在任何或所有上述实施方式中，铋盐可以是五水硝酸铋、硼化铋、氯化铋、碘化铋、乙酸铋、柠檬酸铋、氧化铋或其组合。在任何或所有上述实施方式中，分离所述不透射线的覆层铋粒子可以包括通过离心、过滤、提取进入非极性溶剂中、沉淀或其组合从所述溶液回收不透射线的覆层铋粒子。在任何或所有上述实施方式中，所述至少一种涂层剂包含能够赋予外涂层以正电荷或负电荷的官能团，或者所述至少一种涂层剂可以是两亲性的，并且得到的不透射线的覆层铋粒子是疏水的。
在一种实施方式中，不透射线的外科海绵如下所述制造：按照任何或所有上述实施方式制备不透射线的覆层铋粒子，将所述不透射线的覆层铋粒子分散在非极性溶剂中以提供溶剂覆层的铋粒子，将元件用所述混合物浸渍或涂覆，干燥所述浸渍或涂覆过的元件，以及将所述浸渍或涂覆过的元件掺入到外科海绵中。在某些实施方式中，非极性溶剂是己烷。在任何或所有上述实施方式中，涂层剂可以是油酸。在任何或所有上述实施方式中，混合物可以具有0.5至20的铋:硅酮的质量比。在任何或所有上述实施方式中，元件可以是棉线或丙烯酸纤维线。在任何或所有上述实施方式中，将浸渍或涂覆过的元件掺入到外科海绵中，可以包括将浸渍或涂覆过的元件包埋在外科海绵中，或将浸渍或涂覆过的元件牢固附连于外科海绵。
在一种实施方式中，不透射线的塑料物品如下所述制造：按照任何或所有上述实施方式制备不透射线的覆层铋粒子，并将所述不透射线的覆层铋粒子掺入到塑料物品的至少一部分中。在某些实施方式中，将不透射线的覆层铋粒子掺入到塑料物品的至少一部分中，包括将所述不透射线的覆层铋粒子与熔融塑料合并，将所述不透射线的覆层铋粒子与塑料颗粒合并并随后熔化所述塑料颗粒，或将所述不透射线的覆层铋粒子与单体合并并随后将所述单体聚合以形成塑料。在任何或所有上述实施方式中，将不透射线的覆层铋粒子掺入到塑料物品的至少一部分中。在任何或所有上述实施方式中，不透射线的覆层铋粒子可以被掺入到基本上整个塑料物品中。
有鉴于所公开的发明的原理可以适用于许多可能的实施方式，应该认识到，示出的实施方式仅仅是本发明的优选实例，而不应被当作本发明范围的限制。相反，本发明的范围由权利要求书定义。因此，我们为我们的发明要求落于这些权利要求书的范围和精神之内的一切权利。
Claims (43)
1.一种不透射线的聚合物组合物，其包含：
聚合物基体；以及
分散在所述聚合物基体中的大量铋粒子，至少一些所述铋粒子包含元素铋核心和外涂层，所述外涂层包含至少一种疏水、亲水或两亲性涂层剂。
2.权利要求1的不透射线的聚合物组合物，其中所述至少一种疏水或两亲性涂层剂是烷烃、烯烃、脂族醇、脂族胺、脂族羧酸、糖、苯基取代的烯烃、硫羧酸酯、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮或其组合。
3.权利要求1的不透射线的聚合物组合物，其中所述外涂层是基本上连续的。
4.权利要求1的不透射线的聚合物组合物，其中所述涂层剂通过化学键合、静电相互作用或其组合附着于所述元素铋核心。
5.权利要求1的不透射线的聚合物组合物，其中所述铋粒子是微粒、纳米粒子或其组合。
6.一种不透射线的外科海棉，其包含不透射线的元件，所述元件包含权利要求1-5任一项的不透射线的聚合物组合物。
7.权利要求6的不透射线的外科海棉，其中所述聚合物基体是硅酮，并且所述不透射线的元件用所述聚合物组合物浸渍或涂覆。
8.权利要求6的不透射线的外科海棉，其中所述至少一种疏水、亲水或两亲性涂层剂是己烷、1-戊烯、油酸或其组合。
9.权利要求6的不透射线的外科海棉，其中所述不透射线的元件的至少一部分牢固附连于所述海绵的表面。
10.权利要求6的不透射线的外科海棉，其中所述不透射线的元件是棉线或丙烯酸纤维线。
11.一种塑料物品，其包含权利要求1-5任一项的不透射线的聚合物组合物，其中所述塑料物品的至少一部分包含所述聚合物组合物。
12.权利要求11的塑料物品，其中所述部分具有足够的尺寸和足够的铋粒子浓度，以使所述塑料物品能够进行X-射线可视化。
13.权利要求11的塑料物品，其中所述塑料物品基本上全部包含所述不透射线的聚合物组合物。
14.权利要求11的塑料物品，其中所述聚合物基体是聚丙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚苯乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚氨酯或其组合。
15.一种不透射线的墨水，其包含权利要求1-5任一项的不透射线的聚合物组合物。
16.权利要求15的不透射线的墨水，其中所述至少一种疏水或两亲性涂层剂是糖或苯基取代的烯烃。
17.一种不透射线的标签，其包含权利要求1-5任一项的不透射线的聚合物组合物。
18.权利要求16的不透射线的标签，其基本上由所述不透射线的聚合物组合物构成。
19.权利要求16的不透射线的标签，其中所述不透射线的聚合物组合物被涂覆在标签基材上。
20.权利要求16的不透射线的标签，其还包含能够与物体形成永久粘合或暂时的可移除粘合的胶粘剂。
21.一种不透射线的墨水，其包含：
溶剂；以及
分散在所述溶剂中的大量铋粒子，至少一些所述铋粒子包含元素铋核心和外涂层，所述外涂层包含至少一种疏水、亲水或两亲性涂层剂。
22.权利要求21的不透射线的墨水，其中所述至少一种疏水、亲水或两亲性涂层剂是烯烃、糖、烷烃硫醇、硫羧酸酯、脂族胺、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮或其组合。
23.一种用于制造不透射线的覆层铋粒子的方法，所述铋粒子包含元素铋核心和外涂层，所述方法包括：
将铋与至少一种涂层剂合并以产生混合物；
使所述混合物经历包括球磨、碾磨或其组合的机械混合，其中所述机械混合足以打散至少一部分所述铋以形成铋微粒、铋纳米粒子或其组合，由此将所述至少一种涂层剂共价结合、离子结合或吸附于所述铋微粒、铋纳米粒子或其组合的外表面，以形成覆层铋粒子；以及
从所述混合物分离所述覆层铋粒子。
24.权利要求23的方法，其中分离所述覆层铋粒子还包括：
使用溶剂从所述混合物提取至少一些所述覆层铋粒子；以及
通过除去所述溶剂来回收所述覆层铋粒子。
25.权利要求23的方法，其中所述至少一种涂层剂包含醇、烷烃、烯烃、烷基喹啉鎓阳离子、胺、苯基取代的烯烃、糖、羧酸、酮、醛、硫羧酸、有机硫醇、全卤代烷基膦酸酯、全卤代烷基硅氧烷或其组合。
26.权利要求23的方法，其中所述至少一种涂层剂是脂族羧酸、脂族胺、脂族醇、脂族硫醇或其组合。
27.一种用于制造不透射线的覆层铋粒子的方法，所述铋粒子包含元素铋核心和外涂层，所述方法包括：
将铋盐至少部分溶解在包含溶剂和至少一种涂层剂的溶液中，以形成溶解的铋溶液；
向所述溶解的铋溶液加入还原剂以还原铋离子并形成元素铋粒子，由此所述至少一种涂层剂在所述元素铋粒子上形成外涂层，从而形成包含元素铋核心和含有所述涂层剂的外涂层的不透射线的覆层铋粒子；以及
分离所述不透射线的覆层铋粒子。
28.权利要求27的方法，其中所述至少一种涂层剂包含醇、烷烃、烯烃、烷基喹啉鎓阳离子、胺、苯基取代的烯烃、糖、羧酸、酮、醛、硫羧酸、有机硫醇、全卤代烷基膦酸酯、全卤代烷基硅氧烷或其组合。
29.权利要求27的方法，其中所述还原剂是硼氢化钠、三亚乙基四胺、硼烷三甲基四胺、硼烷吗啉、多元醇、脂族胺或其组合。
30.权利要求27的方法，其中所述铋盐是五水硝酸铋、硼化铋、氯化铋、碘化铋、乙酸铋、柠檬酸铋、氧化铋或其组合。
31.权利要求27的方法，其中分离所述不透射线的覆层铋粒子包括通过离心、过滤、提取进入非极性溶剂中、沉淀或其组合，从所述溶液回收所述不透射线的覆层铋粒子。
32.权利要求27的方法，其中所述至少一种涂层剂包含能够赋予所述外涂层以正电荷或负电荷的官能团。
33.权利要求27的方法，其中所述至少一种涂层剂是两亲性的，并且所述不透射线的覆层铋粒子是疏水的。
34.一种用于制造包含铋粒子的不透射线的外科海棉的方法，所述方法包括：
按照权利要求23-33任一项的方法制备不透射线的覆层铋粒子，其中所述涂层剂是两亲性或疏水的；
将所述不透射线的覆层铋粒子分散在非极性溶剂中，以提供溶剂覆层的铋粒子；
将所述溶剂覆层的铋粒子分散在硅酮中以提供混合物；
将元件用所述混合物浸渍或涂覆；
将所述浸渍或涂覆过的元件干燥；以及
将所述浸渍或涂覆过的元件掺入到外科海棉中。
35.权利要求34的方法，其中所述非极性溶剂是己烷。
36.权利要求34的方法，其中所述涂层剂是油酸。
37.权利要求34的方法，其中所述混合物具有0.5至20的铋:硅酮的质量比。
38.权利要求34的方法，其中所述元件包含棉线或丙烯酸纤维线。
39.权利要求34的方法，其中将所述浸渍或涂覆过的元件掺入到所述外科海棉中，包括将所述浸渍或涂覆过的元件包埋在所述外科海棉中，或将所述浸渍或涂覆过的元件牢固附连于所述外科海棉。
40.一种用于制造不透射线的塑料物品的方法，所述方法包括：
按照权利要求23-33任一项的方法制备不透射线的覆层铋粒子；以及
将所述不透射线的覆层铋粒子掺入到所述塑料物品的至少一部分中。
41.权利要求40的方法，其中将所述不透射线的覆层铋粒子掺入到所述塑料物品的至少一部分中，包括将所述不透射线的覆层铋粒子与熔融塑料合并，将所述不透射线的覆层铋粒子与塑料颗粒合并然后熔化所述塑料颗粒，或将所述不透射线的覆层铋粒子与单体合并然后将单体聚合以形成塑料。
42.权利要求40的方法，其中所述不透射线的覆层铋粒子被掺入到所述塑料物品的至少一部分中。
43.权利要求40的方法，其中所述不透射线的覆层铋粒子被掺入到基本上整个所述塑料物品中。
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