JPH10511934A - 新規な置換型ｄｔｐａ誘導体、その金属錯体、その錯体を含有する医薬並びに診断及び治療におけるそれら医薬の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 この発明は、新規な、原子番号２０〜３２、３９〜５１あるいは５７〜８３の元素を含有するジエチレントリアミン五酢酸誘導体、その錯体及び錯体塩、それら化合物を含有する医薬、その製造、並びに造影剤及び解毒剤としてのその使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な置換型ＤＴＰＡ誘導体、その金属錯体、その錯体を含有する医薬並びに診 断及び治療におけるそれら医薬の使用 この発明は、新規な置換型ＤＴＰＡ誘導体、その金属錯体、その錯体を含有す る医薬並びに診断及び治療におけるそれら医薬の使用に関する。 造影剤は、現代診断学の助剤として欠かせない物質であり、造影剤を使用しな いと、多くの疾患は、診断ができなくなるであろう。造影剤は、例えば、Ｘ線診 断、放射線診断あるいは超音波診断又は磁気共鳴断層撮影など多方面の診断分野 での使用に供されている。 優れた方式は、それぞれの場合で、問題にされる診断の設定によって選択され るが、医師が、そのつど使用できる機器によっても決められる。とくに核スピン 断層撮影法は、技術的経費が莫大で、これに関係する出費が多く重なるために、 例えば、Ｘ線診断などの他の方式のようにまだ広く行き渡ってはいない。 適切な造影剤の選定も、それぞれの場合の問題設定によって変わってくる。従 ってある決められた課題に対する造影剤の適性は、もちろんのこと体内における その蓄積と分布の挙動によって定められる。 機器技術の面でも、造影剤の面でも、大きな進歩が得られているにもかかわら ず、設定されたすべての問題に対して満足のゆく解決は、いまだに使用に供され ていない。 従って種々の画像表示方式に対して、あらゆる表示を行うために適切な造影剤 は存在しない。とくに現在に至るまで、肝臓診断に使用する適切なＸ線造影剤の 提供はなされていない。 Ｘ線診断法においてトリヨードベンゼンに基づいた造影剤が、実質的な目的を 果たしているが、この化合物は、Ｘ線吸収性が高く、全般的、局部的な毒性が少 なく、水に対する溶解性が非常によいからである。 これらの化合物は、例えば、欧州特許 EP 0 105 752、欧州特許 EP 0 015 867 に記載される。しかし、これらの化合物は、Ｘ線診断で画像表示をするために 十分な肝臓内の蓄積を示していない。 Ｘ線造影剤の造影効果は、化合物に含まれる元素が、診断に使用する放射線領 域で示す質量減衰係数の大きさと実質的に関係して決まる。ヨウ素含有化合物の ほかに、原子番号が比較的高い金属錯体もＸ線造影剤としての適性を示す。生理 的和合性を有するこれら金属の錯体化合物は、すでにＮＭＲ診断の分野において 広く利用されている。ここで一般的には、例えば、欧州特許 EP 0 071 564 が記 載する金属錯体が重要である。 国際特許 WO 93/16375 記載の金属錯体は、アミド結合を介してヨウ素置換の 芳香族化合物と結合している。これらの化合物は、ＮＭＲ診察並びにＸ線診察の ときの造影剤としてだけの投与が許されるべきである。この２つの画像表示方法 を組み合わせると、多くの場合に特定の疾患に対し、微細画像の描写と信頼のお ける決定を行える利点がある。これらの化合物は、とくに血管造影法に適してい ることになる。製造の実施例に従って行った結果が示したように、これらの化合 物は、しかしながら、Ｘ線診察に対して肝臓の部位で十分な蓄積を示していない 。 従って、この発明の課題は、非常に和合性がよく、水に溶ける造影剤、並びに 造影剤の可能な限り簡易な製造方法を使用に供し、Ｘ線診断、ＮＭＲ診断及び放 射線診断又は放射線治療、とくに肝臓の放射線診断に対する適性を与えることに あった。 この課題は特許請求の範囲に特徴づけられている物質、薬剤及び使用によって 解決される。 ここで見出されたことは、一般式Ｉの金属錯体は、 ｛式中、 Ｒ¹は、式Ｉａの残基を表わし、 （式中、 ｐは、数０又は１を表わし、 Ｒ²は、それぞれ独立に水素原子又は分枝あるいは非分枝、飽和あるいは不飽 和のＣ₁−Ｃ₆−残基を表わし、 Ｒ³は、水素原子又は分枝あるいは非分枝、飽和あるいは不飽和のＣ₁−Ｃ₆− 残基又はカルボキシル基を表わし、 Ｌ¹は、直接結合又はＣ₁−Ｃ₄−アルキレン基を表わし、 Ｌ²、Ｌ³は、そのつどそれぞれ独立に直接結合、酸素原子、硫黄原子又はＣ₁ −Ｃ₁₀−アルキレン鎖を表わし、アルキレン鎖は、必要な場合には１〜３つの酸 素原子及び／又は１〜３つの硫黄原子 によって切断され、 ここで２つ又はそれ以上のヘテロ原子は、直接互いに結合してはならず）、そ して Ｘ¹は、それぞれ独立に基Ｏ−Ｘ²、（ここでＸ²は下記を意味する）あるいは 基Ｎ（Ｒ⁴）Ｒ⁵（ここでＲ⁴、Ｒ⁵は、それぞれ独立に水素原子あるいは基Ｒ¹で ある）を表わし、又は Ｒ⁴及びＲ⁵は共に、共通のアミド窒素原子を含む四〜八員環を形成し、これは ２つの他の酸素原子及び／又は２つのカルボニル基を含有することができ、 Ｘ²は、それぞれ独立に水素原子又は原子番号２０〜３２、３９〜５１あるい は５７〜８３をもつ元素の金属イオン当量を表わす｝ 電荷を補償するために、場合によって必要な生理的に和合する無機及び／又は 有機カチオンと組合せると、Ｘ線診断及び／又はＮＭＲ診断及び／又は放射線診 断用の造影剤の製造に秀で、Ｘ線診断用の造影剤、とくに肝臓、胆管及び胆嚢の Ｘ線診断用の造影剤の製造に優れることである。 従って、発明は一般式Ｉの化合物に関する。 一般式Ｉの化合物は、存在するすべての残基Ｘ³が、水素原子を意味するとき に錯体形成剤又はリガンドと名づけられる。一般式Ｉの化合物は、含まれる少な くとも１つのヘテロ原子（酸素、窒素又は硫黄）が、１つの金属原子に配位結合 するときに錯体と名づけられる。 一般式Ｉの化合物は、含まれる少なくとも２つのヘテロ原子（酸素、窒素又は 硫黄）が、同じ金属原子に配位結合するときにキレート錯体と名づけられる。 発明の金属錯体を、Ｘ線診断用の薬剤製造に指定するときは、中心イオンに、 原子番号が比較的高い元素を導入してＸ線量の吸収を 十分にすることを意図しなければならない。この目的のためには、原子番号５７ 〜８３の元素がとくに適していることが見出された。元素として、ランタン、ガ ドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、イッテル ビウム、ルテチウム、ビスマス、鉛及びハフニウムの錯体がとくに適している。 発明の金属錯体を、ＮＭＲ診断用の薬剤製造に指定するときは、中心イオンは 、常磁性でなければならない。この目的のためのイオンとして、クロム（III） 、鉄（II）、コバルト（II）、ニッケル（II）、銅（II）、プラセオジム（III ）、ネオジム（III）、サマリウム（III）及びイッテルビウム（III）のイオン が、とくに適していることが見出された。とくに優先されのは、ガドリニウム（ III）、テルビウム（III）、ジスプロシウム（III）、ホルミウム（III）、エル ビウム（III）、鉄（III）及びマンガン（II）のイオンからなる錯体である。 発明の金属錯体を核医学用の薬剤製造に指定するときは、中心イオンは、放射 性でなければならない。例えば、元素として、銅、コバルト、ガリウム、ゲルマ ニウム、イットリウム、ストロンチウム、テクネチウム、インジウム、イッテル ビウム、ガドリニウム、サマリウム、銀、金、レニウム、ビスマス及びイリジウ ムの放射性同位体が適している。上記の元素のうちで、とくにガリウム、インジ ウム及びテクネチウムの金属が優先される。 発明による化合物は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ¹の基として、カルボキシラート（− ＣＯ₂Ｘ²）又はカルボン酸アミド（−Ｃ（−Ｏ）Ｎ（Ｒ⁴）Ｒ⁵）を含有すること ができる。残基Ｒ⁴及びＲ⁵は、それぞれ独立に水素原子又は式Ｒ¹の残基であっ てもよい。例えば、分子内のカルボン酸基の１つ又は２つが、アルキルアミド（ 例えば、メチル−、エチル−、プロピル＝又はブチルアミド）として存在 する化合物が適している。さらに分子内にあるカルボン酸基の１つ又は２つが、 ベンジルアミド又はその誘導体、例えば、メトキシベンジルアミド、エトキシベ ンジルアミド、プロポキシベンジルアミド、ブトキシベンジルアミド、ベンジル オキシベンジルアミド、メチルベンジルアミド、エチルベンジルアミド、プロピ ルベンジルアミド、ブチルベンジルアミド又はベンジルベンジルアミドである化 合物が適している。 残基Ｒ⁴及びＲ⁵も、共通に、置換基が残基であるアミド窒素原子を取り入れて 四〜八員環を形成し、これはさらに０〜２つの酸素原子及び／又はさらに０〜２ つのカルボニル基又はスルホニル基を含有することができる。Ｒ⁴及びＲ⁵が共通 に環状系である場合は、モルホリン環又はＳ、Ｓ−ジオキソチオモルホリン環が 優先される。 アミド官能基は、カルボキシル官能基とは反対に水溶液では負に帯電しない。 その結果、カルボキシル官能基が、アミド官能基に変化するときに錯体の電荷が 変わる。通常は、非常に多くのカルボキシル官能基がアミド官能基に変化する結 果、たかだか電気的に中性な錯体が生成する。 一般式Ｉの残基Ｒ¹として、式Ｉａによって記述される親液性残基が使用され る。とくに芳香族基を含むか、又は芳香族基によって切断されるこのような残基 は、好ましい性質を示す。残基Ｒ¹は、ヘテロ原子である酸素及び／又は硫黄も 含有することができ、ここで２つのヘテロ原子は互いに結合してはならない。と くに置換されたベンジル残基を、残基Ｒ¹として使用することができ、例えば、 メトキシベンジル残基、エトキシベンジル残基、プロポキシベンジル残基、ブト キシベンジル残基、ペントキシベンジル残基、ベンジルオキシベンジル残基、メ チルベンジル残基、エチルベンジル残基 、プロピルベンジル残基、ブチルベンジル残基、ペンチルベンジル残基及びベン ジルベンジル残基がある。とくにブチルベンジル残基が適している。残基Ｒ¹は 、いくつかのヘテロ原子を含むこともでき、例えば、（エトキシ−）エトキシベ ンジル残基、２−（２−エトキシエトキシ）−エトキシベンジル残基、２−（メ トキシ−）エトキシベンジル残基及び（（エトキシ）エトキシ）メトキシベンジ ル残基があり、エトキシベンジル残基が優先される。ベンジル残基は、２−、３ −、又は４−の位置、従ってオルト、メタ又はパラの位置で置換される。ここで オルト及びパラの位置での置換基が優先され、とくにパラ位置の残基が好ましい 。 錯体形成金属が正の電荷をもつ以上に、錯体形成剤が酸の機能を示す場合がし ばしばある。例えば、実施例１に記載する３、６、９−トリアザ−３、６、９− トリス−（カルボキシメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二 酸は、５つの酸基を有するが、一方、酸化ジスプロシウム（Ｄｙ₂Ｏ₃）の中のジ スプロシウムは、＋IIIの酸化段階にある。従って錯体形成のときには、酸の５ つのプロトンのうち３つだけが中和される。それで解離した２つのプロトンをも つ錯体である酸錯体が形成される。ここで水溶液には、金属と錯体形成剤から形 成された、２つのプロトンと１つのジアニオンが存在する。多くの目的のために は、プロトンを他の生理的に和合するカチオンと交換（中和）することが有利で あり、この結果、塩が生じる。生理的に和合性を示すカチオンとして、例えば、 ナトリウム（＋）、カルシウム（２＋）、マグネシウム（２＋）及び亜鉛（２＋ ）、並びにメグルミン、グルコサミン、アルギニン、オルニチン、リシン及びエ タノールアミンのような塩基の有機カチオンが挙げられる。発明の錯体の製造 発明の錯体を製造する方法は、欧州特許 EP 71564、欧州特許 EP 130934及び ドイツ特許 DE-OS 3401052の特許に開示される方法によるが、これを行うには原 子番号２０〜３２、３９〜５１又は５７〜８３の元素の金属酸化物あるいは金属 塩（例えば、塩化物、硝酸塩、酢酸塩、炭酸塩又は硫酸塩）を、水及び／又は他 の極性溶媒（メタノール、エタノール、イソプロパノール又はＮ、Ｎ−ジメチル ホルムアミドなど）に溶かすか、又は懸濁させて、一般式IIの錯体形成剤の当量 の溶液又は懸濁液と （式中、 Ｒ¹は、上記の意味をもち、 Ｘ^1bは、それぞれ独立に基ＨＯ−又はＮ（Ｒ⁴）Ｒ⁵を表わし、ここでＲ⁴、Ｒ⁵ は上記の意味をもつ） と反応させ、引き続いて、望ましい場合には、存在する、酸基をもつ酸性水素原 子を、無機及び／又は有機塩基又はアミノ酸によって置換する。 ここで中和は、例えば、ナトリウム、カルシウムあるいはリチウムなどの無機 塩基（例えば、水酸化物、炭酸塩、又は炭酸水素塩）、及び／又は、例えば、エ タノールアミン、グルカミン、Ｎ−メチ ル一及びＮ、Ｎ−ジメチルグルカミンなどのとりわけ第一級、第二級及び第三級 アミンのような有機塩基、並びに、例えば、リシン、アルギニン及びオルニチン などの塩基性アミノ酸の助けをかりて行う。 中性の錯体塩を製造するには、例えば、酸性錯体塩の水溶液又は懸濁液に、所 望の塩基を加えて中性点に到達させる。得られた溶液を、引き続いて真空中で蒸 発濃縮して乾燥する。しばしば有利なことは、生成した中性塩に、水と混合する 溶媒、例えば、低級アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノールな ど）、低級ケトン（アセトンなど）、極性エーテル（テトラヒドロフラン、ジオ キサン、１、２−ジメトキシエタンなど）を添加して中性塩を沈殿させると、分 離が容易で生成し易い結晶が得られることである。錯体を形成する混合物が、す でに反応している間に、所望の塩基を添加するとプロセスの長さを節約できて、 とくに有利になることが分かった。 酸性錯体が、遊離の酸基をいくつも含有する場合には、対イオンとして無機及 び有機カチオンを含む中性混合塩を製造すると、しばしば目的に適う。 例えば、これを実施するには、水に懸濁、又は水に溶かした錯体形成剤を、所 望する元素の酸化物又は塩並びに中和に要する有機塩基の半量と反応させて、生 成した錯体塩を分離し、望ましい場合にはこれを精製し、次ぎに完全に中和する まで必要な量の無機塩基を加える。塩基を添加する順序は、逆にしてもよい。 中性の錯体化合物を得る他の可能性は、例えば、欧州特許 EP 0450742 に記載 されるように、残留する酸基の全部又は一部をアミドに導くことにある。 発明の薬剤が、放射性同位体を含む場合は、錯体形成剤から錯体 を製造するには“Radio-tracers for Medical Applications”,１巻、CRC Press ，Boca Raton，Floridaが記載する方法による。発明の錯体形成剤の製造 一般式Ｉの化合物の製造は、一般的に一般式IIIの化合物から酸保護基を脱離 して行う。 式中、 Ｒ¹は、上記の意味をもち、 Ｘ^1cは、それぞれ独立に基ＺＯ−又はＮ（Ｒ⁴）Ｒ⁵を表わし、ここでＲ⁴、Ｒ⁵ は上記の意味をもち、この際Ｚは酸保護基の意味をもつ。 酸保護基及びその脱離方法は、専門家によく知られ、乃至は関係文献から知る ことができる(例えば、Protective Groups in Organic Syntheses，第２版，T.W .Greene and P.G.M．Wuts，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991)。 一般式IIIの化合物の製造に可能な方法は、専門家によく知られる。製造方法 の具体的な形態は、実施例に記載される。この分野の専門家は、すでに所有する 専門知識を駆使して、そのつど所望する化合物を得るために本方法を変形するこ とができる。 次ぎの出版物及びここに引用される文献は、必要な反応条件に関するさらに広 い情報を専門家に与えるものである。 ● エーテル、とくにフェノールエーテルの製造： Houben-Weyl，VI/3巻，A部，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1965 ● アミン、とくにアミノ酸誘導体の製造 Houben-Weyl，XI/1 巻，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1957 Houben-Weyl，XI/2 巻，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1958 ● ハロゲン化アルキルの製造： Houben-Weyl，V /3 巻，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1962 Houben-Weyl，V /4 巻，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1960 ● カルボン酸及びカルボン酸誘導体の製造： Houben-Weyl，VIII 巻，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1952 ● スルホン酸誘導体の製造： Houben-Weyl，IX巻，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1955 ● 還元性アミノ化： C.F.Lane，Synthesis 135（1975） ● ＤＴＰＡ誘導体の製造： M.A.Williams，H.Rapoport，J.Org.Chem.， 58 ，1151（1993）医 薬 このほかの発明の対象は、薬剤、これは発明の少なくとも１つの化合物を含み 、並びに薬剤の製造方法であり、その特徴は、水に溶解した錯体塩を、薬物で通 常使用される添加剤及び安定剤を加えて、腸内乃至は腸外の投与に適した形態を もつ薬剤にするために、錯体塩の濃度を、１〜１５００mmol／ｌ、好ましくは１ ０〜１０００mmol／ｌのようにすることにある。医薬が、僅かに過剰（診断に有 効な金属錯体に関して0.1〜１０モル％）の錯体形成剤を含む と、しばしば有利になる。医薬が、僅かに添加（診断に有効な金属錯体に関して 0.1〜１０モル％）した結合の弱い金属の錯体形成剤を含むときも、同様に有利 になる。とくにナトリウム、カルシウム、マグネシウム及び亜鉛の錯体が、この 意味における添加物として適している。これらの錯体は、発明の錯体形成剤を有 する錯体の形態で使用されるが、一方、ＤＴＰＡ、ＥＤＴＡ、ＴＴＨＡ、これら の誘導体など他の錯体形成剤を有する金属錯体の形態で使用してもよい。得られ た薬剤を、望ましくは引き続いて殺菌する。薬剤は、問題を設定された診断に関 して通常１〜３００ｍｌの用量で投与される。 適切な添加剤には、例えば、生理的に問題のない緩衝剤（例えば、トロメタミ ンなど）、少量添加する錯体形成剤（例えば、ジエチレントリアミン五酢酸など ）又は、必要とされる場合には、例えば、塩化ナトリウムなどの電解質又は、必 要とされる場合には、例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤がある。 腸内投与又は他の目的のために、発明の薬剤を、水あるいは生理食塩水による 懸濁液あるいは水溶液として望む場合は、薬剤を、薬物で通常使用される１つ又 はいくつかの助剤（例えば、メチルセルロース、ラクトース、マンニトール）及 び／又は界面活性剤〔例えば、レシチン、Tweens（商標）、Myrj（商標）〕及び ／又は味覚を修正する芳香族物質（例えば、エーテル性油）、と混合する。 発明の診断用薬剤を、錯体塩を分離することなしに製造することも原理的には 可能である。この場合にとくに注意を払わなければならないことに、キレート形 成のときに発明の塩及び塩溶液が、錯形成されないで、毒物として働く金属イオ ンを実際的に含まないようにすることがある。 このことは、例えば、キシレノールオレンジのようなカラーイン ジケータの助けをかりて、製造プロセス中に滴定を行って管理することによって 保証される。従って、発明は、錯体化合物及びそれらの塩の製造方法にも関する 。最後に安全性の問題として、分離した錯体塩の精製が残される。 発明の物質は、現代診断法の造影剤に課せられている多様な前提条件を満足す る。これら化合物及びこれらから製造された薬剤の顕著な性質を挙げる： − Ｘ線の吸収係数が高い、 − 緩和性が高い、 − 診察の非侵入的性質の保持に必要な適合性が高い、 − 人体の負荷になる異物質をできるだけ少なくするために必要な活性度が高 い、 − 水溶性がよい（このために高濃度の溶液を製造することができるが、これ は特にＸ線造影剤としての使用に必要である。これによって血液循環の容積負荷 は、許容し得る限界内に留められる）、 − 粘度が低い、 − 浸透圧が低い、 − 排泄機構が順調である。 さらに発明の薬剤は、試験管内の安定性のみならず、生体内でも驚くべき安定 性を示すために、錯体内で共有結合をしていないイオン、それ自体で毒性をもつ イオンが、新しい造影剤が完全に排泄される時間内に遊離されたり、交換される ことがない。 驚くべきことにＸ線診断で必要とされる領域において、水に対する溶解度が高 くなったほかに、発明の錯体化合物は、Ｘ線診断でプラス面に作用し、驚くべき ことに通常の造影剤によるよりも短波長のＸ線による診察が可能となり、この結 果、患者の受ける線量被爆が明らかに減少するが、これはよく知られるように軟 Ｘ線が、硬Ｘ 線よりも組織によって強く吸収されるためである(R.Felix，Das Rontgenbild: T hieme Stuttgart 1980)。 Ｘ線診断における利用に対して、次ぎの金属の発明による錯体がとくに適して いる： ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、イッ テルビウム、ルテニウム、ビスマス、鉛及びハフニウム。 発明の造影剤は、硬Ｘ線の領域において吸収特性がよいために、薬剤は、デジ タルサブトラクション技術（管電圧が高いほうで作動する）に対してもとくに適 している。 さらに発明の化合物の、他の錯体化合物と比較して際立って優れている特性は 、心臓／循環器との和合性が改良されていることである。 とくに際立つ特性は、発明の薬剤が、驚くべき良好な生体内分布の挙動を示す ことである。これによって初めてできることに、低用量（0.1〜1 mmol/kg 体重 ）のＸ線造影剤を用いて、高い診断情報値をもつＸ線撮影が、肝臓、並びに胆管 及び胆嚢の部位で、とくにコンピュータ断層撮影を使用してできることがある。 錯体中に常磁性金属イオンを含む発明の薬剤は、Ｘ線診断に用いるほかにＮＭ Ｒ診断にも使用される。二重性をもつ性質により、ほかの分野への使用の道が開 かれる。従って特定の疾患について微細な画像描写と信頼度の高い診断を行うた めに、Ｘ線診断とＮＭＲ診断の組合せが必要な場合には、これら発明の薬剤を利 用すると常に有利になる。これが適切なのは、例えば、腫瘍手術又は放射線治療 をした後で再発の疑いがあるときである。これらの場合、両方の技術に同じ適性 をもつ１つの造影剤を使用することによって、２つの薬剤投与によって追加され る負荷が削減される。 結合が弱い金属（例えば、Ｎａ⁺、Ｃａ²⁺、Ｍｇ²⁺、Ｚｎ²⁺など）を含む発明 の錯体形成剤及びその錯体が、さらに適しているのは、重金属（例えば、カドミ ウム、水銀、タリウム、鉛など）を、体内から排出することであり、例えば、重 金属中毒の後で排出することにある。発明の錯体形成剤及びその錯体の腎外性排 泄によって、とくに肝臓の解毒が可能になる。従って、発明の対象は、発明の化 合物を、重金属中毒を治療する薬剤製造にも使用し、とくに肝臓の重金属中毒を 治療する薬剤の製造に使用することにもある。 その他の発明の対象は、特許請求項によって特徴づけられる。 総合的にみて、上記の錯体化合物を用いた診断医学及び治療医学における新規 な可能性の開発に成功した。 実施例 次ぎの実施例は、発明の対象を詳しく説明するものであるが、これによって発 明の対象が限定されるものではない。実施例１ ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−２−（４ −エトキシベンジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のジスプロシウム錯体 ａ）Ｎ−ベンジル−チロシン−ｔ−ブチルエステル チロシン−ｔ−ブチルエステル16.9 g（71.5 mmol）及びベンズアルデヒド 8. 33 g（78.6 mmol）をメタノール 50 mlのなかで３時間、２４℃で攪拌し、引き 続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム3.37 g（53.6 mmol）と混合する。室温で ２４時間攪拌してから、付加物に２倍希釈の濃塩酸を注意して加えてｐＨを２に 調節し、次ぎに炭酸水素ナトリウムの濃水溶液で中和、メタノールを十分に蒸発 してから、酢酸エチルエステルで十分に振盪する。有機物相を、水 を含まない硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、そして蒸発濃縮する。残分を、ジ エチルエーテル／ヘキサン／トリエチルアミンを用いてシリカゲルのクロマトグ ラフィーにかけて、生成物を含む分別成分を精製、蒸発濃縮する。 収量：15.7 g（理論値の67％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 73.37 水素 7.70 窒素 4.28 酸素 14.66 実験値： 炭素 73.25 水素 7.84 窒素 4.16 ｂ）Ｎ−ベンジル−２−（４−ヒドロキシベンジル）−３−アザグルタル酸一ジ −ｔ−ブチルエステル Ｎ−ベンジル−チロシン−ｔ−ブチルエステル（実施例ａ） 15.1 g（46.1 m mol）を、テトラヒドロフラン 50 mlに溶かして水５ml と炭酸カリウム 9.45 g （69 mmol）を加える。ブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル 9.89 g（51 mmol）を 滴下してから２日間、６５℃で攪拌する。冷却して、濾過、真空中で蒸発濃縮し 、残分を、ジエチルエーテル／ヘキサン／トリエチルアミンを用いてシリカゲル のクロマトグラフィーにかける。分別成分を、真空中で蒸発濃縮して乾燥する。 収量：14.9 g（理論値の73.3％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 74.33 水素 8.22 窒素 3.94 酸素 13.50 実験値： 炭素 74.27 水素 8.26 窒素 3.74 ｃ）Ｎ−ベンジル−２−（４−エトキシベンジル）−３−アザグルタル酸−ジ− ｔ−ブチルエステル Ｎ−ベンジル−２−（４−ヒドロキシベンジル）−３−アザグルタル酸−ジ− ｔ−ブチルエステル（実施例ｂ） 13.2 g（30 mmol）を、水を含まないＮ、Ｎ −ジメチルホルムアミド50 mlに溶かし、 ０℃においてアルゴンのもとで水素化ナトリウム分散液1.31 g（33 mmol（鉱油 に６０％）を添加する。付加物を１５分攪拌してからヨウ化エチル8.05 g（51.7 mmol）を加え、反応温度を室温まで高め、さらに３時間攪拌する。仕上げに付加 物を、トルエンに採取して炭酸水素ナトリウム水溶液で数回十分に振盪する。有 機物相を、分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、そして蒸発濃縮する。 油状の残分を、精製のためにヘキサン／ジエチルエーテル／トリエチルアミンを 用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。 分別成分を真空中で蒸発濃縮して乾燥する。 収量：12.7 g（理論値の90.3％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 71.61 水素 8.37 窒素 2.98 酸素 17.03 実験値： 炭素 71.72 水素 8.43 窒素 2.87 ｄ）２−（４−エトキシベンジル）−３−アザグルタル酸−ジ−ｔ−ブチルエス テル 実施例ｃ）によって製造した化合物14.2 g（30.2 mmol）を、エタノール75 ml に溶かして活性炭上のパラジウム（１０％）1.4 gを加えて、室温の水素雰囲気 のもとで、水素の吸収がなくなるまで水素化する。濾過して濾過液を、真空中で 蒸発濃縮すると無色の油が得られる。 収量：11.3 g（理論値の98.6％） 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 66.46 水素 8.77 窒素 3.69 酸素 21.08 実験値： 炭素 66.44 水素 8.63 窒素 3.57 ｅ）３、６−ジアザ−３−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−６−（２−ヒド ロキシエチル）−オクタン二酸−ジ−ｔ−ブチルエステル Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−エチレンジアミン20.8 g（200 mmol）を、ブ ロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル128.55 g（660 mmol）及び炭酸カリウム124.4 g （900 mmol）と共にテトラヒドロフラン／水のなかで、実施例ｂ）と同じように 反応させる。クロマトグラフィーで精製すると標記の化合物が無色の油として得 られる。 収量：82.7 g（理論値の92.6％） 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 59.17 水素 9.48 窒素 6.27 酸素 25.08 実験値： 炭素 59.24 水素 9.60 窒素 6.13 ｆ）３、６−ジアザ−３−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−６−（２−ブロ モエチル）−オクタン二酸−ジ−ｔ−ブチルエステル 実施例ｅ）記載の化合物33.8 g（75.8 mmol）及びトリフェニルフォスフィン2 2.9 g（87.1 mmol）のジクロロメタン溶液400 mlに、０℃においてＮ−ブロモス クシンイミド15.5 g（87.1 mmol）を少量ずつ加え、引き続いて２０時間室温で 攪拌する。溶液を蒸発濃縮して残分を、ｔ−ブチルメチルエーテルで十分に攪拌 する。沈殿が生じ、これを分離してｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄する。濾過 液を合わせて蒸発濃縮し、残分を、ヘキサン／ジエチルエーテルを用いてシリカ ゲルのクロマトグラフィーにかける。分別成分を蒸発濃縮すると無色の油が生成 する。 収量：31.3 g（理論値の81.0％） 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 51.87 水素 8.11 臭素 15.68 窒素 5.50 酸素 18.84 実験値： 炭素 51.69 水素 8.20 臭素 15.51 窒素5.43 ｇ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（ｔ−ブトキシカルボニルメ チル）−２−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン 二酸−ジ−ｔ−ブチルエステル 実施例ｄ）によって製造した化合物7.59 g（20 mmol）及び３、６−ジアザ− ３−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−６−（２−ブロモエチル）−オクタン 二酸−ジ−ｔ−ブチルエステル（実施例ｆ）11.2 g（22 mmol）を、アセトニト リル45 mlに入れ、２ｎリン酸塩緩衝液（ｐＨ 8.0）25 mlを加える。付加物を室 温で２２時間烈しく攪拌し、ここでリン酸塩緩衝水溶液相を、２時間と７時間後 に新しい緩衝液と交換する。次ぎに有機物相を、真空中で蒸発濃縮して、残分を 、ヘキサン／酢酸エチルエステル／トリエチルアミンを用いてシリカゲルのクロ マトグラフィーにかける。生成物を含む分別成分を、真空中で蒸発濃縮する。 収量：13.3 g（理論値の82.3％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 63.92 水素 9.11 窒素 5.20 酸素 21.78 実験値： 炭素 64.07 水素 9.20 窒素 5.08 ｈ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（ｔ−カルボキシメチル）− ２−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸 実施例ｇ）に記載したペンタエステル12.6 g（15.6mmol）を、メタノール50 m lに溶かして２ｎカセイーダ40 mlを加える。還流のもとに３時間煮沸し、真空中 でメタノールを除去し、さらに２時間６０℃で攪拌する。引き続いて濃塩酸を加 えてｐＨを１に調節し、真空中で蒸発濃縮して残分を、イソプロパノールで十分 に攪拌する。濾過して濾過液を、真空中で蒸発濃縮すると無色の固形物が得られ る。 収量：7.5 g（理論値の91.1％） 分析（水を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 52.37 水素 6.31 窒素 7.97 酸素 33.36 実験値： 炭素 52.24 水素 6.45 窒素 7.81 ｉ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−２− （４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のジスプロシウム 錯体 実施例ｈ）に記載したペンタ酸6.9 g（13 mmol）を、水30 mlに採取し、酸化 ジスプロシウム2.42 g（6.5mmol）を加えて８時間８５℃で攪拌する。引き続い てカセイソーダの希薄溶液によりｐＨを7.2に調節し、濾過、そして濾過液を凍 結乾燥する。 収量：8.45 g（理論値の88.9％）、無色の凍結乾燥体 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 37.79 水素 3.86 ジスプロシウム 22.23 窒素 5.75 実験値： 炭素 37.64 水素 3.97 ジスプロシウム 22.12 窒素 5.62 計算値： ナトリウム 6.29 酸素 24.08 実験値： ナトリウム 6.04実施例２ ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−２−（ベ ンジルメチル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のイッテルビウム錯体 ａ）３、６、９−トリアザ−２−（ベンジルメチル）−ノナン酸ベンジルエステ ル ２−オキソ−４−フェニル酪酸ベンジルエステル13.4 g（50.0 mmol）及びジ エチレントリアミン31.0 g（300 mmol）を、メタノール200 mlに入れて２時間室 温で攪拌する。引き続いて０℃において水素化ホウ素ナトリウム0.95 g（25.0 m mol）を、少量ずつ添加する。一夜攪拌し、反応混合物を注意して真空中で蒸発 濃縮する。 残分を、ジクロロメタンと水に分配して有機物相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し 、濾過、蒸発濃縮する。残分を、展開剤にジクロロメタン／メタノール／トリエ チルアミン（７０：３０：１）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ る。純粋な生成物を含有する分別成分を、合わせて蒸発濃縮する。 収量：13.5 g（理論値の75.9％）、淡黄色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 70.96 水素 8.22 窒素 11.82 酸素 9.00 実験値： 炭素 70.88 水素 8.41 窒素 12.04 ｂ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（ｔ−ブトキシカルボニルメ チル）−２−（ベンジルメチル）−ウンデカン二酸−ジ−ｔ−ブチルエステル 炭酸カリウム6.91 g（50.0 mmol）を、水７mlに溶かし、３５℃において実施 例ａ）のトリアミン3.55 g（50.0 mmol）を入れてテトラヒドロフラン50 mlの中 で混合する。ブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル9.75 g（50.0mmol）を、滴下添加 して付加物を、３時間６０℃で攪拌する。攪拌１５時間後に室温で反応混合物を 、少量の水に加えて酢酸エチルエステルで十分に振盪する。有機物相を、硫酸ナ トリウム上で乾燥、蒸発濃縮して残分を、シリカゲル（酢酸エチルエステル／ア セトン）のクロマトグラフィーにかける。生成物を含む分別成分を、蒸発濃縮す ると無色の油としてペンタエステルが得られる。 収量：6.64 g（理論値の81.8％） 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 66.56 水素 8.56 窒素 5.18 酸素 19.70 実験値： 炭素 66.79 水素 8.32 窒素 4.93 ｃ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメ チル）−２−（ベンジルメチル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のイッテル ビウム錯体 ペンタエステル15.6 g（19.2mmol）（実施例ｂ）に相当する３付加物由来）を 、メタノール80 mlに溶かして２ｎカセイソーダ76.8 ml と反応させる。５時間 ５５℃において攪拌し、引き続いてメタノールを蒸発させて、水を加え、再度蒸 発濃縮する。水に採取してｐＨ 1.9の酸性イオン交換体で処理する。交換体を濾 過してから水溶液を、酸化イッテルビウム3.79 g（9.6lmmol）と混合して９５℃ で攪拌する。錯体形成が終了してから濾過し、ｐＨを7.2に調節して、活性炭0.2 g を入れて９０℃において２分攪拌し、改めて濾過と濾過液の凍結乾燥を行う 。 収量：12.8 g（理論値の93.8％）、無色の凍結乾燥体 分析（水を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 37.14 水素 4.28 窒素 5.58 酸素 23.35 実験値： 炭素 37.22 水素 4.40 窒素 5.62 計算値： イッテルビウム 20.86 ナトリウム 6.10 実験値： イッテルビウム 20.75 ナトリウム 6.03

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 229/16 Ｃ０７Ｃ 229/22 229/22 Ａ６１Ｋ 49/02 ＡＣＳＡ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＲＵ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ (72)発明者 クラウセ，ベルナー ドイツ連邦共和国，デー−13505 ベルリ ン，トゥルムファルケンシュトラーセ 39 アー (72)発明者 スペック，ウルリッヒ ドイツ連邦共和国，デー−13465 ベルリ ン，フィルステンダム 20 (72)発明者 シューマン−ジアンピーリ，ガブリエール ドイツ連邦共和国，デー−12203 ベルリ ン，マルシュナーシュトラーセ 34 (72)発明者 ミューラー，アンドリアス アメリカ合衆国，ニュージャージ 07470, ウェイン，ニミツ ロード 24 (72)発明者 バルツェル，トーマス ドイツ連邦共和国，デー−12207 ベルリ ン，シュワトローシュトラーセ 12 (72)発明者 プレス，ウォルフ−リディゲル ドイツ連邦共和国，デー−12103 ベルリ ン，マントイフェルシュトラーセ 23

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉ： ｛式中、 Ｒ¹は、式Ｉａの残基を表わし、 （式中、 ｐは、数０又は１を表わし、 Ｒ²は、それぞれ独立に水素原子又は分枝あるいは非分枝、飽和あるいは不飽 和のＣ₁−Ｃ₆−残基を表わし、 Ｒ³は、水素原子又は分枝あるいは非分枝、飽和あるいは不飽和のＣ₁−Ｃ₆− 残基又はカルボキシル基を表わし、 Ｌ¹は、直接結合又はＣ₁−Ｃ₄−アルキレン鎖を表わし、 Ｌ²、Ｌ³は、そのつどそれぞれ独立に直接結合、酸素原子、硫黄原子又はＣ₁ −Ｃ₁₀−アルキレン鎖を表わし、アルキレン鎖は、必要な場合には１〜３つの酸 素原子及び／又は１〜３つの硫黄原子 によって切断され、 ここで２つ又はそれ以上のヘテロ原子は、直接互いに結合してはならず）、そ して Ｘ¹は、それぞれ独立に基Ｏ−Ｘ²、（ここでＸ²は下記を意味する）あるいは 基Ｎ（Ｒ⁴）Ｒ⁵（ここでＲ⁴、Ｒ⁵は、それぞれ独立に水素原子あるいは基Ｒ¹で ある）を表わし、又は Ｒ⁴及びＲ⁵は共に、共通のアミド窒素原子を含む四〜八員環を形成し、これは ２つの他の酸素原子及び／又は２つのカルボニル基及び／又は２つのスルホニル 基を含有することができ、 Ｘ²は、それぞれ独立に水素原子又は原子番号２０〜３２、３９〜５１あるい は５７〜８３をもつ元素の金属イオン当量を表わす｝が、電荷を補償するために 、場合によって必要とされる生理的に和合性のある無機及び／又は有機カチオン と組合されている金属錯体。 ２．Ｘ¹で表わされるすべての基が、残基Ｏ−Ｘ²を表わし、ここでＸ²は、そ れぞれ独立に水素原子又は原子番号２０〜３２、３９〜５１あるいは５７〜８３ をもつ元素の金属イオン当量を表わす請求項１記載の化合物。 ３．Ｘ¹で表わされる基の１つ又は２つが、残基Ｎ（Ｒ⁴）Ｒ⁵を表わし、ここ でＲ⁴及びＲ⁵が請求項１における意味をもつ請求項１記載の化合物。 ４．生理的に和合するカチオンとして、ナトリウムイオン、カルシウムイオン 、マグネシウムイオン、亜鉛イオン又は有機塩基のカチオンとして、メグルミン イオン、グルコサミンイオン、アルギニンイオン、オルニチンイオン、リシンイ オン及び／又はエタノールアミンイオンが存在する請求項１記載の化合物。 ５．Ｒ¹が、メトキシベンジル残基、エトキシベンジル残基、プ ロポキシベンジル残基、ブトキシベンジル残基、ペントキシベンジル残基、エト キシ−エトキシベンジル残基、２−（２−エトキシ−エトキシ）−エトキシベン ジル残基、ベンジルオキシベンジル残基、メチルベンジル残基、エチルベンジル 残基、プロピルベンジル残基、ブチルベンジル残基、ペンチルベンジル残基又は ベンジルベンジル残基を表わす請求項１記載の化合物。 ６．３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−２ −（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸、 ３、６、９−トリアザ＝３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−２−（ ベンジルメチル）−ウンデカン二酸、 ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−２−（ ４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸のジスプロシウム錯体 及び ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−２−（ ベンジルメチル）−ウンデカン二酸のイッテルビウム錯体。 ７．金属として、常磁性金属が含有される請求項１記載の金属錯体。 ８．金属が、放射性である請求項１記載の金属錯体。 ９．金属として、ランタノイド系列の金属が含有される請求項１記載の金属錯 体。 10．金属として、ガドリニウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、 ランタン、ルテチウム、テルビウム又はイッテルビウムが含有される請求項１及 び９記載の金属錯体。 11．金属として、ビスマス、鉛又はハフニウムが含有される請求項１記載の金 属錯体。 12．金属として、マンガン又は鉄が含有される請求項１及び７記載の金属錯体 。 13．金属として、ガリウム、インジウム又はテクネチウムが含有される請求項 １及び８記載の金属錯体。 14．金属として、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム又は亜鉛が含有され る請求項１記載の金属錯体。 15．生理的和合性を有する請求項１記載の少なくとも１つの化合物を、必要な 場合には薬物で通常使用される添加剤と共に含有する医薬。 16．生理的和合性を有する請求項１４記載の少なくとも１つの化合物を、必要 な場合には薬物で通常使用される添加剤と共に含有する医薬。 17．一般式Ｉ： ｛式中、 Ｒ¹は、式Ｉａの残基を表わし、 （式中、 ｐは、数０又は１を表わし、 Ｒ²は、それぞれ独立に水素原子又は分枝あるいは非分枝、飽和あるいは不飽 和のＣ₁−Ｃ₆−残基を表わし、 Ｒ³は、水素原子又は分枝あるいは非分枝、飽和あるいは不飽和のＣ₁−Ｃ₆− 残基又はカルボキシル基を表わし、 Ｌ¹は、直接結合又はＣ₁−Ｃ₄−アルキレン鎖を表わし、 Ｌ²、Ｌ³は、そのつどそれぞれ独立に直接結合、酸素原子、硫黄原子又はＣ₁ −Ｃ₁₀−アルキレン鎖を表わし、アルキレン鎖は、必要な場合には１〜３つの酸 素原子及び／又は１〜３つの硫黄原子によって切断され、 ここで２つ又はそれ以上のヘテロ原子は、直接互いに結合してはならず）、そ して Ｘ¹は、それぞれ独立に基Ｏ−Ｘ²、（ここでＸ²は下記を意味する）あるいは 基Ｎ（Ｒ⁴）Ｒ⁵（ここでＲ⁴、Ｒ⁵は、それぞれ独立に水素原子あるいは基Ｒ¹で ある）を表わし、又は Ｒ⁴及びＲ⁵は共に、共通のアミド窒素原子を含む四〜八員環を形成し、これは ２つの他の酸素原子及び／又は２つのカルボニル基及び／又は２つのスルホニル 基を含有することができ、 Ｘ²は、それぞれ独立に水素原子又は原子番号２０〜３２、３９〜５１あるい は５７〜８３をもつ元素の金属イオン当量を表わす｝ の化合物を製造する方法において、 一般式III： ｛式中、 Ｒ¹は、上記の意味をもち、ここで、必要な場合には含まれるカルボキシル基 が保護型であり、 ここで、さらに Ｘ^1eは、それぞれ独立に基ＺＯ−又はＮ（Ｒ⁴）Ｒ⁵（ここでＲ⁴、Ｒ⁵は上記の 意味をもつ） を表わし、 この際Ｚは、酸保護基の意味をもつ｝ の化合物からすべての保護基が脱離され、得られた錯体形成剤が、原子番号２ ０〜３２、３９〜５１あるいは５７〜８３をもつ元素の金属塩又は金属酸化物と 、極性の溶媒又は混合溶媒中で反応し、引き続いて必要な場合には、存在する酸 性水素原子が、塩基を用いた中和によって生理的和合性を有するカチオンと置換 されること、を特徴とする一般式Ｉの化合物の製造方法。 18．Ｘ線診断用薬剤を製造するための、生理的和合性を有する請求項１記載の 少なくとも１つの化合物の使用。 19．ＮＭＲ診断用薬剤を製造するための、生理的和合性を有する請求項１記載 の少なくとも１つの化合物の使用。 20．放射線診断用薬剤を製造するための、生理的和合性を有する 請求項１記載の少なくとも１つの化合物の使用。 21．肝臓、胆嚢及び／又は胆管に用いるＸ線診断用薬剤、ＮＭＲ診断用薬剤及 び／又は放射線診断用薬剤を製造するための、生理的和合性を有する請求項１記 載の少なくとも１つの化合物の使用。 22．肝臓、胆嚢及び／又は胆管のコンピュータ断層撮影に用いる診断用薬剤を 製造するための、生理的和合性を有する請求項１記載の少なくとも１つの化合物 の使用。 23．放射線治療用薬剤を製造するための、生理的和合性を有する請求項１記載 の少なくとも１つの化合物の使用。 24．生体から望ましくない重金属を排出する薬剤を製造するための、生理的和 合性を有する請求項１４記載の少なくとも１つの化合物の使用。 25．肝臓から望ましくない重金属を排出する薬剤を製造するための、生理的和 合性を有する請求項１４記載の少なくとも１つの化合物の使用。