LU83856A1 - Acides iminodiacetiques n-substitues - Google Patents

Description

\

La présente Invention concerne un composé répondant à la formule :

p /TC1 S XH -C-OH

5 2—\ (CH2 ) n-NH-C-CH2-N^

/ N» ^CH^-C-OH

. r3 2 II

0 ou un de ses sels hydrosolubles pharmaceutiquement 10 acceptables, formule dans laquelle et R^ représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe éthyle ; un des radicaux R, et R, est un groupe alkyle conte-

m O

• nant 1 à 4 atomes de carbone et l'autre est un atome 15 de brome ou d'iode $ et n est égal à 0, 1 ou 2 ; de même, 1'inventioA englobe également des compositions comprenant les composés de formule I (et leurs sels), ainsi qu'un agent réducteur, ces compositions étant appropriées pour la formation de complexes avec le 20 technétium-99m. Dans la formule X et tout au long de la présente spécification, les symboles utilisés ont les significations définies ci-dessus.

Les complexes de technétium-99m et d'un composé de formule X sont utiles pour la formation d'ima-25 ges externes du système hépatobiliaire. Ces complexes ont une bonne spécificité (c'est-à-dire que, lorsqu'ils sont injectés chez un mammifère, un important pourcentage de ces complexes passe dans la bile via le foie), tandis qu'ils sont transportés rapidement 30 du foie dans la bile, permettant ainsi d'effectuer de bonnes mesures biliaires.

A l'exception du cerveau, le foie est l'organe qui est le plus fréquemment examiné par des procédés de la médecine nucléaire. La plupart de ces 35 études consistent à administrer, par voie intraveineuse, des particules marquées telles que des parti- /λ I cules d'un colloïde de souffre marquées au Te—99^ ces particules étant effectivement captées par les cellules de Kupffer. L'information diagnostique ainsi obtenue est utile pour étudier la morphologie du foie et 5 la fonction des cellules de Kupffer· Un agent optimum pour ces études devrait être absorbé rapidement et exclusivement dans des cellules de Kupffer saines et, v par ailleurs, il devrait être biodégradable et non to xique.

10 Des études aux radionucléides sont également utilisées pour mesurer la fonction des hépatocytes et l'état ouvert du conduit biliaire (y compris la fonction de la vésicule biliaire). Un agent optimum pour ces études devrait être absorbé rapidement et exclusi-15 vement par les hépatocytes, tandis qu'il devrait également subir un transit intrahépatique rapide et une prompte excrétion dans le système biliaire. Une haute spécificité est nécessaire pour obtenir une information diagnostique maximum, tout en limitant la dose de radia-20 tions imposée au patient. Le temps s’écoulant pour atteindre une concentration maximum dans le foie (t ) et le temps s'écoulant pour que la concentration max dans le foie soit réduite à 50# de la concentration à t (t_„) devraient être tous deux de courte durée 25 afin de réduire le temps requis pour effectuer une étude. Cette caractéristique est importante chez des patients qui ne peuvent être immobilisés pendant de longues périodes. Lorsque les temps consacrés aux études sont plus courts, on peut traiter un plus grand | 30 nombre de patients au cours d'une période donnée, maxi malisant ainsi l'utilisation de l'équipement de forma-

Ition d'images. Un temps t^^ de courte durée se traduit également par un accroissement du rapport entre la radioactivité existant dans la bile et celle existant 35 dans le foie, résolvant ainsi les conduits intrahépatiques partant du foie, tout en améliorant ipso facto Λ i 3 % la qualité de limage et du diagnostic qui en résulte.

Il y a peu de temps encore, la plupart des études des fonctions biliaires ont été effectuées en médecine nucléaire avec le rose bengale I—131 ou la 5 bromosulfophtaléine 1-131. Bien que le rose bengale 1-131 soit habituellement 1*étalon permettant de comparer les agents des fonctions du foie, son énergie photonique n'est pas optimale pour la formation d'images avec une chambre photographique à rayons gamma et 10 l'exposition du patient à des radiations ß non diagnostiques limite la dose qui peut être administrée dans des conditions de sécurité. La résolution de l'image et, partant, l'information diagnostique sont limitées.

L'élaboration, en 1974* de la pénicillamine 15 marquée au Tc-99m par Tubis et al, (Radiopharmaceuticals « Subramanian et al.1, eds., The Society of Nuclear Medi— eine, Inc., New York, 1975# pages 55-62) a constitué une étape importante pour vaincre les limitations de la marque iode 131 et pour stimuler l'intérêt porté 20 aux recherches entreprises en vue de découvrir des agents hépatobiliaires marqués au technétium-99m.

Parmi les agents les plus utiles marqués au technétium-99m et élaborés jusqu’à présent, il y a les acides iminodiacétiques N-substitués (acides hépatoiminodiacé-25 tiques). Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4.OI7.596 aux noms de Loberg et al,, on décrit, entre autres, l’utilisation d’un chélate de technétium-99m et d’un acide iminodiacétique substitué pour la formation externe d'images d’organes. Dans le brevet des 30 Etats-Unis d'Amérique n° 3.725.295 aux noms de Eckelman et al., on décrit le marquage de l'acide diéthylène-triamine-pentacétique avec le technétium-99m.

Les différents dérivés d'acides hépato-iminodiacétiques qui ont été décrits dans la littéra— 35 ture, peuvent être représentés par la formule suivante : h ♦ .· % 4 Y—^Rn O " «

/TÆ II XH0—C—OH

(_/ (CH2,n”NH"C"CH2”N 2 Λ—' \;h0-*c-oh s :e ^ .

Parmi les dérivés analogues décrits, il y a les dérivés 2,6-diméthyle (Loberg et al., brevet des - Etats-Unis d’Amérique 4*017,596) 5 les dérivés 2,6— diéthyle, 2,6-diisopropyle, 2-butoxy, 4-butoxy, 4-10 butyle, 4—isopropyle, 4-éthoxy et 4-i°do (Wistow et al., Radiology, 128 : 793-794» 1978) 5 les dérivés 2,3-diméthyle, 2,4-diméthyle, 2,5-diméthyle, 3,4-diméthyle et 3»5-diméthyle (Van Wyk et al·, Eur. J. Nucl, Med·, : 445-448 (1979) et les dérivés 2,4,6-15 trisubstitués dans lesquels au moins deux des substituants sont des ‘groupes alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, le troisième substituant étant un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone tandis que, ensemble, les substituants 20 contiennent au moins 3 atomes de carbone (brevet belge 855*107), de même que les dérivés 2,6-diméthyle, 2,6-diéthyle, 2,6-diisopropyle, 4-méthyle, 4“®thyle, 4-isopropyle, 4-n-butyle, 4-n-pentyle, 4—t-butyle, 4-phényle, 4-méthoxy, 3,5-diméthyle, 2,4»6-triméthyle, 25 2,4,5-triméthyle, 4-fluoro, 2,4—difluoro, 2,5-difluo- ro et 2,3,4,5»6-pentafluoro (Molten et al·, 3ième Int, Symp· Radiopharm· Chem·, St· Louis, Mo·, Juin J I980). Dans ”Journal of Labelied Compounds and Radio— pharmaceuticals11, XV : 387—399 (1978), Fields et al, 30 décrivent l’acide N-&— phénéthylcarbamoylméthyl)-imino-diacétique.

Suite à leurs travaux sur les dérivés d’acides diméthyl-hépatoiminodiacétiques, dans -»Eur, J. Nucl. Med·”. 4 : 445-448, 1979, Van Wyk et 35 al,, ont démontré que les effets stériques des substituants étaient importants pour l’absorption biliaire.

« 5

Suite à leurs travaux sur les composés décides 4“ butyl-hépatoiminodiacétiques, dans "Int « J. Nucl. Med. Biol.", 7s1-7» I98O, Chiotellis et al*, ont démontré que la grosseur moléculaire des substituants était 5 importante pour l’absorption biliaire.

Les composés de formule I suivant la présente invention, de même que leurs sels peuvent être marqués avec le technétium-99m, puis ils peuvent être administrés par voie intraveineuse à un patient en vue de 10 former une image du système hépatobiliaire. Le radio-marquage des composés de formule I et de leurs sels peut être effectué en adoptant des procédés bien connus dans la technique. Selon un procédé préféré, on combine le technétium-99m sous forme d'une solution aqueuse 15 de pertechnétate de sodium (Na99mTcO^) avec un agent réducteur et un composé de formule I ou un de ses sels. Bien que l'ordre de mélange des trois composants décrits ci—dessus ne soit pas critique, il est de loin préférable que l'agent réducteur soit tout d'abord 20 combiné avec un composé de formule I suivant l'invention. Cette composition (composition non radioactive) peut alors être fournie à des radiochimistes, des techniciens, des radiopharmaciens, des docteurs et analogues pour le marquage avec le technétium-99m immédiatement 25 avant l'emploi.

L'ion stanneux est l'agent réducteur préféré. Parmi les agents réducteurs stanneux, il y a, par exemple, le chlorure stanneux et le fluorure stanneux.

Le technétium—99m sous forme d'une solution aqueuse de 30 pertechnétate de sodium peut être obtenu aisément à partir de générateurs de molybdène-99/technétium-99m qui sont disponibles dans le commerce et que l'on élue habituellement avec une solution saline.

On peut préparer les composés de formule I 35 de la présente invention en utilisant, comme matières de départ, l'acide nitrilotriacétique, l'anhydride « 6 acétique et un dérivé d'amine répondant à la formule : __^R1 11 R--/' 'S-iCH-) -NH0 2 \_/ 2 n 2 . R3 *4 5 On fait tout d'abord réagir l'acide nitrilo- triacétique et l'anhydride acétique pour obtenir l'anhydride nitrilotriacétique que l'on fait ensuite réagir avec une amine de formule II pour obtenir le composé correspondant dé formule I. Les réactions se déroulent 10 ‘ le plus aisément si les réactifs sont présents en quan tités stoechiométriques.

Les composés de formule I peuvent être transformés en sels hydrosolubles et pharmaceutiquement acceptables en adoptant des procédés bien connus dans la 15 technique. Les sels préférés sont les sels de métaux alcalins et de métaux alcalino—terreux.

Les composés de formule I (et leurs sels) peuvent être préparés pour la formation de complexes avec le technétium-99ni en adoptant des procédés bien 20 connus dans la technique. Par exemple, on peut préparer un "nécessaire humide" en dissolvant tout d'abord un composé de formule I (ou un de ses sels) dans une base (par exemple, 1'hydroxyde de sodium) pour obtenir une solution d'un pH d'environ 6 à 7· A cette solution, on 25 ajoute une solution acide d'un agent réducteur (par exemple, le fluorure stanneux) dans l'acide chlorhydrique. On peut ajouter de l'eau pour obtenir le volume désiré. A cette solution, on peut ajouter du tech- |nétium-99m, de préférence, une solution aqueuse de 30 pertechnétate de sodium. On peut préparer des nécessaires lyophilisés en adoptant le procédé décrit ci-dessus, avec cette exception qu'avant l'addition du technétium-99m, on lyophilise la solution. La matière ainsi lyophilisée peut être conservée sous une atmos-35 phère inerte. Des composés préférés suivant l'invention sont ceux de formule I dans laquelle n représente 0, ; u 7

Sont particulièrement préférés, les composés répondant à la formule : III n - CH 0 _Z' 3 o »

ς · Il ^CH -C-OH

5 r0 -v xVnh-c-ch,-n

\=zJ VCH0-C-OH

ou leurs sels hydrosolubles pharmaceutiquement accep-10 tables, formule dans laquelle un des radicaux R*2 et R’2 est un groupe méthyle ou éthyle, tandis que 1*autre est un atome de brome ou d’iode.

Les exemples ci-après illustrent des formes de réalisation spécifiques de la présente invention.

15 Exemple 1

Acide 2,2’-[[2-[(3-bromo-2,4,6-triméthylphény1)-amino]-2-oxo éthyl]imino]b is acétique A) 3-bromo-2,4v6-triméthylaniline

On refroidit 80 ml d’acide chlorhydrique con-20 centré à 5°C dans un bain d’eau glacée. Au cours d’une période de 20 minutes, on ajoute 13,5 g de 2,4,6-tri-méthylaniline tout en agitant vigoureusement et en maintenant la température en dessous de 15°C. On refroidit la bouillie épaisse ainsi obtenue à 3°C et, 25 au cours d’une période de 25 minutes, on ajoute 16,-8 g de brome dans 80 ml d’acide chlorhydrique concentré.

On chauffe la bouillie au bain-marie pendant une heure, puis on la refroidit dans un bain de glace pendant une heure* Ensuite, on filtre le mélange réactionnel et 30 on lave le sel avec trois portions de SO ml d’eau distillée froide. Après séchage, on dissout le produit brut dans 600 ml d’eau distillée, on le traite avec 3 g de "Darco" et on le filtre sur un lit de ”Hyflo” pour obtenir une solution. Par neutralisation avec de 35 1’hydroxyde d’ammonium concentré, on obtient une solu tion laiteuse de laquelle le produit se solidifie lors 8 du refroidissement à 10° C. Après réfrigération pendant environ 16 heures, on filtre le.produit de couleur havane, on le lave avec de l'eau distillée froide et on le sèche sous vide pendant environ 16 heures pour 5 obtenir 12 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 34-35°C, B) Acide 2,2'-[[2-[(3-bromo-2,4,6-triméthylphényl)-amino] -2-oxoéthyl] imino ] bis acétique ·

On prépare une suspension de 9*56 g d'acide 10 nitrilotriacétique dans de la pyridine (que l'on sèche sur des tamis moléculaires) à l'abri de l'humidité (tube de séchage de CaSO^) et on la chauffe à 50°C.

On ajoute goutte à goutte 5*11 g d'anhydride acétique.

Le mélange réactionnel se clarifie et on le chauffe à 15 100°C. Après avoir maintenu la température pendant 40 minutes, on refroidit le mélange réactionnel à 55°C et on ajoute lentement une solution de 10,7 g de 3-bromo-2,4*6-triméthylaniline dans 25 ml de pyridine sèche. On chauffe le mélange réactionnel à 100°C et, I 20 après 1,5 heure à cette température, on refroidit la ; solution dans un bain de glace. On évapore le mélange | réactionnel dans un évaporateur rotatif jusqu'à ce I qu'on obtienne un produit semi-solide que l'on dissout f dans 125 ml d'hydroxyde de sodium à 10$ (poids/volume) » H 25 Ensuite, on extrait la couche basique avec deux por-

Itions de 100 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 100 ml d'eau distillée à la couche basique que l'on porte ensuite à un pH de 3 avec de l'acide chlorhydrique concentré pour obtenir un précipité. Après réfri— 30 gérâtion pendant environ 16 heures, on filtre le pro duit brut, on le lave avec de l'eau distillée froide et on le sèche sous vide à 40°C. On dissout le produit brut dans 100 ml d'éthanol aqueux à 60$, on le traite avec 3 g de "Darco" et on le filtre à chaud à travers 35 un lit de "Hyflo" pour obtenir une solution. Des cris- / taux précipitent et on les filtre, on les lave avec » 9 trois portions de 25 ml d’éthanol aqueux à 50# et on les sèche sous vide à 40°C. La réaction donne 9,1 g du composé sous rubrique d’un point de fusion de 198-200°C (décomposition).

5 Exemple 2

Acide 2,2*—[[2-[(3-bromo-2,6-diéthyl-4—méthylphényl) — amino —2-oxoéthyl]imino bisacétique· ► A) 3-bromo-2,6-diéthyl-4-méthylaniline.

On refroidit 10 ml de HCl concentré à 5°C 10 dans un bain d’eau glacée et on ajoute goutte à goutte 1,63 g de 2,6-diéthyl-4-méthyl-aniline pour obtenir une bouillie. Pendant 30 minutes, on ajoute goutte à goutte 1,59 g de brome avec 10 ml de HCl concentré.

On poursuit 1’agitation du mélange réactionnel pen— 15 dant 3 3/4 heures et on ajoute 25 ml d’eau distillée.

Après refroidiesdment pendant une heure, on filtre le mélange réactionnel et on le lave deux fois avec 25 ml d’eau distillée froide. Après séchage sous vide pendant environ 16 heures, on dissout 2,3 g du solide 20 brut dans 100 ml de NaOH à 10# et on l'extrait avec une portion de 150 ml et une portion de 100 ml de chlorure de méthylène. Après séchage sur du sulfate de sodium, on évapore la solution de chlorure de méthylène dans un évaporateur rotatif pour obtenir 1,9 g 25 d’un produit brut.

B) Acide 2,2'-[[2-[(3-bromo-2,6-diéthyl-4-méthylphé--amino]-2—oxoéthyl]imino ]bis acétique·

On prépare une bouillie de 1,34 g d’acide nitrilotriacétique dans 15 ml de pyridine sèche 30 (que l'on sèche sur des tamis moléculaires) et on la chauffe à 46°C. On ajoute 0,72 g d'anhydride acétique (rinçage avec 1 ml de pyridine) et on chauffe la solution à 100°C. Après chauffage pendant 0,5 heure, on laisse refroidir la solution à 46°C et on ajoute 35 lentement une solution de 1,7 g de 3-bromo-2,6-dié- thyl—4-méthylaniline brute dans 6 ml de pyridine. On 10 chauffe la solution à 100°C pendant 2 heures, on la refroidit et on 1* évapore dans un évaporateur rotatif jusqu'à ce qu'on obtienne un produit pâteux* On dissout ce produit dans 25 ml d'hydroxyde de sodium 5 à 10% et on extrait deux fois la solution obtenue avec des portions de 25 ml de chlorure de méthylène*

On dilue la solution aqueuse avec 50 ml d'eau distillée, on la neutralise à un pH de 3 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on la refroidit pendant 10 environ 16 heures* Par filtration, on obtient un solide qui, lors d'un séchage sous vide à 60°C pendant 3 heures, donne 1,4 g d'un produit brut* Par recristallisation dans 25 ml d'éthanol à 50%, on obtient 1,04 g d'aiguilles d'un point de fusion de 194,5-15 195,5°C.

• Exemple 3

Acide 2,2'-[[2-[ (3-iodo~4-méthylphényl)amino]-2-oxo-éthyl' —imino] bis acétique*

On chauffe, à 60°C, une bouillie de 4,78 g ! 20 d'acide nitrilotriacétique dans 40 ml de pyridine ! sèche (que l'on sèche sur des tamis moléculaires)*

On ajoute lentement 2,55 g d'anhydride acétique et on chauffe la solution à 100°C* Après chauffage pendant 0,5 heure, on refroidit la solution à 40°C et, pendant 25 25 minutes, on ajoute une solution de 5,8 g de 3-iodo- 4-méthylaniline dans 20 ml de pyridine sèche* On chauffe la solution à 100°C pendant une heure. On refroidit le mélange réactionnel et on l'évapore dans un évaporateur rotatif pour obtenir un résidu que l'on 30 dissout dans 65 ml d'hydroxyde de sodium à 10%, On extrait deux fois cette solution avec des portions de 50 ml de chlorure de méthylène, on la dilue avec 100 ml d'eau distillée et on la neutralise à un pH de 3,2 avec du HCl concentré. On refroidit le produit brut pendant 35 environ 16 heures, on le filtre et on le lave deux fois avec des portions de 50 ml d'eau distillée, puis on le h 11 sèche sous vide à 40°C· Après traitement avec du "Darco", on recristallise 8 g du produit brut pour obtenir 5,7 g d'un produit d'un point de fusion de 213,5-215°C (décomposition)· 5 Exemple 4

Acide 2,2 *-[[2-[ (4-bromo-3-méthylphényl)amino]-2-oxo-éthyl] imino jbisacétique · ' On chauffe, à 55°C, une bouillie de 9,56 g d'acide nitrilotriacétique dans 80 ml de çyridine 10 sèche (que l'on sèche sur des tamis moléculaires)· On ajoute 7,66 g d'anhydride acétique et on chauffe la solution à 100°C· Après chauffage pendant 0,5 heure, on refroidit la solution à 55°C et on ajoute 9,3 g de 4-bromo-3-méthylaniline en rinçant avec 5 ml de pyri-15 dîne* On chauffe la solution à 100°C pendant une heure. On refroidit le ntélange réactionnel et on l'évapore dans un évaporateur rotatif pour obtenir un solide pâteux que l'on dissout dans 120 ml d'hydroxyde d'ammonium aqueux (30 ml d’hydroxyde d'ammonium concentré/ 20 90 ml d'eau distillée). On extrait la solution brune lim pide avec deux portions de 100 ml de chlorure de méthylène et on la neutralise à un pH de 3 avec 35 ml de HCl concentré. On filtre le solide blanc obtenu, on le lave avec trois portions de 25 ml d'eau distillée 25 froide et on le sèche sous vide pendant 2 3/4 heures à 6o°C, On recristallise 12,9 g du produit brut dans 36Ο ml d'éthanol à 50$ pour obtenir 9,85 g d'un produit d'un point de fusion de 206,5-209°C.

Exemple 5 30 Acide 2,2'-[[2-[(3-bromo-4-méthylphényl)amino]-2-oxo-éthyl]iminoJbisacétique,

On prépare une bouillie de 4,78 g d'acide nitrilotriacétique dans 40 ml de pyridine sèche (que l'on sèche sur des tamis moléculaires) et on la chauf-35 fe à 50°C, On ajoute lentement 2,55 g d'anhydride acétique et on chauffe la solution à 100°C, Après » 12 chauffage pendant 0,5 heure, on refroidit la solution à 4^°C et on ajoute lentement 4*81 g de 3-kromo-4“ méthylaniline dans 5 ml de pyridine. On chauffe la solution à 100°C. Après chauffage pendant 2 heures, 5 on refroidit le mélange réactionnel et on 1*évapore dans un évaporateur rotatifo On dissout cette matière dans 75 ml d'hydroxyde de sodium à 10% et on l'extrait , * deux fois avec des portions de 50 ml de chlorure de méthylène. On dilue la portion aqueuse avec 100 ml 10 d'eau distillée, on la neutralise à un pH de 3*2 avec du HCl concentré et on la refroidit pendant une nuit (environ 16 heures). On filtre le mélange réactionnel et on le lave avec de l'eau distillée froide. Après séchage sous vide à 60°C pendant 3 heures, on obtient 15 7*14 g d'un produit brut d'un point de fusion de 206- 208°C. Par reciristallisation dans 150 ml d'éthanol à 75%f on obtient 6,4 g d'un solide d'un point de fusion de 209-210°C.

Exemple 6 20 Formulations pour la formation de complexes avec du technétium-99m.

Le tableau ci—après donne des exemples de formulations de composés de formule X avec du fluorure stanneux comme agent réducteur. On prépare ces formula-25 tions en dissolvant le coordinat dans de l'hydroxyde de sodium 0,46m pour obtenir une solution ayant un pH final d'environ 6 à 7*5· A cette solution, on ajoute 0,01 ml d'une solution de 70 mg de fluorure stanneux/ ml dans de l'acide chlorhydrique 6M et on porte le 30 ' volume à 5 ml avec de l'eau pour injection. Dans les formulations du tableau ci—après, le rapport molaire préféré entre le coordinat et l'étain est de 150:1.

35 h * · 13 ς Ό Ο ΙΓ> νΟ θ'

Ον ΙΟ θ' CO

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Claims (8)

14 1« Composé répondant; à la formule : O ._S 0 1' jT\ JJ xCH2-C-OH r M XV(CH_ ) -NH-C-CH-,-Ν -

5. V=( 2 n 2 nch,-c-oh, «3 «4 2 S _ 1 ou un de ses sels hydrosolubles et pharmaceutiquement acceptables, formule dans laquelle : »

10 Rj et représentent chacun Indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe éthyle $ un des radicaux et R^ est un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, tandis que 1* autre 15 est un atome de brome ou d'iode $ et n est égal à 0, 1 ou 2·

2. Composé suivant la revendication 1 répondant à la formule : R 0 , Λ o H 2° /Tx\ Il ^CH_-C-0H R2 \ 7“NH“C-CH--N * nch„-c-oh ÎX ' 2 8 ou un de ses sels hydrosolubles et pharmaceutiquement 25 acceptables 0 3e Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que Rt et R. b * p ^ · représentent tous deux le groupe méthyle« 4« Composé suivant l'une quelconque des 30 revendications 1 à 3, ou un de ses sels hydrosolubles et pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'un des radicaux R^ et R^ est un groupe méthyle ou éthyle· 5« Composé suivant la revendication 1, à 35 savoir l'acide 2,2'-[[2-[(3-bromo-2,4*6-triméthyl— phényl)amino]—2—oxoéthyl]imino]bisacétique« U % 15 *

6· Composé suivant la revendication 1, à savoir 1* acide 2,2 *—[ [2—[ (3-bromo-2,6-diéthyl-4-méthylphényl ) amino] -2-oxo éthy 1] imino ] bis acét ique ·

7· Composé suivant la revendication 1, 5. savoir l*acide 2,2*— [[2-[ (3-iodo-4-méthylphényl)— amino]—2—oxoéthyl]imino]b is acétique·

8, Composé suivant la revendication 1, * à savoir l1acide 2,2>-[[2-[(4-bromo-3-méthylphényl)- ' amino]-2-oxoéthyl]imino]bisacétique. - % 10 9· Composé suivant la revendication 1, à savoir 1*acide 2,2,-[[2-[(3-bromo-4-méthylphényl)-amino] —2—oxoéthyl] iminojbisacétique ·

10· Composition comprenant un agent réducteur stanneux et un composé suivant 1 * une quelconque 15 des revendications 1 à 9· » ΙλΛλλλΜ 4»