NL193318C - N-[N'-gesubstitueerde carbamoylmethyl]iminodiazijnzuren en preparaten die deze verbindingen bevatten. - Google Patents
N-[N'-gesubstitueerde carbamoylmethyl]iminodiazijnzuren en preparaten die deze verbindingen bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL193318C NL193318C NL8105845A NL8105845A NL193318C NL 193318 C NL193318 C NL 193318C NL 8105845 A NL8105845 A NL 8105845A NL 8105845 A NL8105845 A NL 8105845A NL 193318 C NL193318 C NL 193318C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- acid
- solution
- formula
- oxoethyl
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 23
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical class OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- -1 3-Iodo-4-methylphenyl Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 10
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical class CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 14
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 14
- 229940056501 technetium 99m Drugs 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 5
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- ANOBYBYXJXCGBS-UHFFFAOYSA-L stannous fluoride Chemical compound F[Sn]F ANOBYBYXJXCGBS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960002799 stannous fluoride Drugs 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 3
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 2
- MVLMPTBHZPYDBZ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2,4,6-trimethylaniline Chemical compound CC1=CC(C)=C(Br)C(C)=C1N MVLMPTBHZPYDBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCFLPZAAPZHJKJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2,6-diethyl-4-methylaniline Chemical compound CCC1=CC(C)=C(Br)C(CC)=C1N FCFLPZAAPZHJKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 2
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000003495 technetium Chemical class 0.000 description 2
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-one Chemical group CCO\C=C\C(=O)C(F)(F)F YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- OIXUMNZGNCAOKY-UHFFFAOYSA-N 2,6-diethyl-4-methylaniline Chemical compound CCC1=CC(C)=CC(CC)=C1N OIXUMNZGNCAOKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDLJWHHLPYMPPJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3-bromo-2,6-diethyl-4-methylanilino)-2-oxoethyl]-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound CCC1=CC(C)=C(Br)C(CC)=C1NC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O UDLJWHHLPYMPPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFPXBXKUJFHQQY-UHFFFAOYSA-N 2-[carboxymethyl-[2-(3-iodo-4-methylanilino)-2-oxoethyl]amino]acetic acid Chemical compound CC1=CC=C(NC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1I SFPXBXKUJFHQQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMHOTOHNNVYHN-UHFFFAOYSA-N 2-[carboxymethyl-[2-oxo-2-(2-phenylethylamino)ethyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(=O)NCCC1=CC=CC=C1 MLMHOTOHNNVYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRXMMIBZRMKADT-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1Br GRXMMIBZRMKADT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRUDMHNAMZFNEK-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-4-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1I RRUDMHNAMZFNEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLIRJJJHZCGEDV-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=C(C(=C1)C)C)NC(=O)CN(CC(=O)O)CC(=O)O Chemical compound CC1=C(C=C(C(=C1)C)C)NC(=O)CN(CC(=O)O)CC(=O)O ZLIRJJJHZCGEDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-AKLPVKDBSA-N Molybdenum Mo-99 Chemical compound [99Mo] ZOKXTWBITQBERF-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 1
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DJQJFMSHHYAZJD-UHFFFAOYSA-N lidofenin Chemical class CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O DJQJFMSHHYAZJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- MHPZZZZLAQGTHT-UHFFFAOYSA-N mebrofenin Chemical compound CC1=CC(C)=C(NC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O)C(C)=C1Br MHPZZZZLAQGTHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229950009740 molybdenum mo-99 Drugs 0.000 description 1
- JDEJGVSZUIJWBM-UHFFFAOYSA-N n,n,2-trimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C JDEJGVSZUIJWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003335 steric effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N tin(2+) Chemical compound [Sn+2] IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 193318 N-(N'-gesubstitueerde carbamoylmethyl)iminodiazijnzuren en preparaten die deze verbindingen bevatten
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op N-(N'-gesubstitueerd carbamoylmethyl)iminodiazijnzuren en in 5 water oplosbare, farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, die met technetium complexen vormen, waarvan een groot percentage bij injectie in een zoogdier na de lever in de gal komt en waarvan de uitscheiding door de nier gering is.
Dergelijke verbindingen zijn bekend uit DE-A-2.723.605. Hierin worden complexen van het 99mTc-ion met een dicarbonzuur met formule 1 van het formuleblad beschreven, waarbij n = 0, R3 een waterstofatoom 10 voorstelt en ten minste twee van de substituenten R„ R2 en R4 een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen voorstellen, de derde substituent een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt, en de drie substituenten in totaal ten minste drie koolstofatomen bevatten. Deze complexen worden gebruikt voor het scintillografisch afbeelden van het lever-galsysteem, met name van de zich daar afspelende dynamische processen en in het bijzonder het transport door het lever-galsysteem. Ten opzichte van de 15 bekende met 1311 gemerkte preparaten zoals jood-131 Bengaals roze hebben deze complexen het voordeel dat 99mTc een halfwaardetijd van 6 uur in plaats van 8,05 dag heeft en 13% niet penetrerende, diagnostisch niet bruikbare quanta emitteert in plaats van 42%, waardoor de stralingsbelasting voor de patiënt aanzienlijk vermindert, in het bijzonder wanneer er geen uitscheiding door de nieren plaatsvindt, wat voor diagnose van de leverfunctie juist gewenst is.
20 Gevonden zijn nu nieuwe N-gesubstitueerde aminodiazijnzuren die met technetium complexen vormen, een goede specificiteit hebben (dat wil zeggen bij injectie in een zoogdier komt een groot percentage van het complex via de lever in de gal) en de radioactiviteit snel van de lever naar de gal transporteren, en waarvan de uitscheiding door de nier gering is.
De uitvinding voorziet in verbindingen als in de aanhef omschreven, met het kenmerk, dat zij voldoen 25 aan formule 1 van het formuleblad, waarbij R1 en R4 onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom of een methyl- of ethylgroep voorstellen en één van de substituenten R2 en R3 een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt en de andere van de substituenten R2 en R3 een broom- of joodatoom voorstelt, en n 0, 1 of 2 is.
De verbindingen van de uitvinding worden snel door de levercellen opgenomen, snel door de lever 30 getransporteerd en snel in het galsysteem uitgescheiden, terwijl zij weinig door de nier worden uitgescheiden. Dankzij de snelle toe- en afname van de concentratie in de lever is de tijd vereist voor onderzoek kort, wat belangrijk is voor patiënten die niet gedurende lange tijd onbeweeglijk kunnen worden gemaakt. Bovendien kan het aantal patiënten dat in een bepaalde tijdsduur wordt behandeld worden vergroot en is het gebruik van de apparatuur optimaal. Een snelle afname in de lever betekent ook een toename van de 35 verhouding van de radio-activiteit in de gal tot die in de lever, waardoor de galwegen in de lever zichtbaar worden en dus de kwaliteit van het beeld en die van de hieruitvolgende diagnose worden verbeterd.
Wat betreft het gebruik van 99mTc en verbindingen die daarmee complexen vormen, kan nog worden verwezen naar de volgende literatuur.
De ontwikkeling van Tc-99m penicillamine door Tubis c.s. (Radiopharmaceuticals, uitg. Subramanian c.s., 40 The Society of Nuclear Medicine, Inc., New York, 1975, biz. 55-62) in 1974 was een belangrijke stap bij het overwinnen van de beperkingen van de jodium-131 markering en voor het stimuleren van de onderzoek-belangstelling voor met technetium-99m gemarkeerde lever-galmiddelen.
Onder de meest nuttige met technetium-99m gemarkeerde middelen, die op het ogenblik ontwikkeld zijn, vallen de N-gesubstitueerde iminodiazijnzuren (hepatoiminodiazijnzuren; HIDA’s). In het Amerikaans 45 octrooischrift 4.017.596 wordt onder andere het gebruik geopenbaard van een chelaat van technetium-99m en een gesubstitueerd iminodiazijnzuur voor uitwendige orgaanbeeldvorming. In het Amerikaans octrooischrift 3.725.295 wordt de markering van diethyleentriaminepentaazijnzuur (DTPA) met technetium-99m geopenbaard.
De verschillende HIDA-derivaten, die geopenbaard zijn in de literatuur kunnen worden voorgesteld door 50 de formule 1a. Onder de besproken derivaten vallen het 2,6-dimethyl-derivaat (Amerikaans octrooischrift 4.017.596), het 2,6-diethyl-, 2,6-diisopropy-, 2-butoxy-, 4-butoxy-, 4-butyl-, 4-isopropyl-, 4-ethoxy- en 4-joodderivaat (Wistow c.s., Radiology, 128: 793-794, 1978; het 2,3-dimethyl-, 2,4-dimethyl-, 2,5-dimethyl-, 3,4-dimethyl- en 3,5-dimethylderivaat (Van Wyk c.s., Eur. J. Nucl. Med., 4:445-448, (1979)) en 2,4,6-tri-gesubstitueerde derivaten, waarin ten minste twee van de substituenten een alkylgroep met 1-4 koolstof-55 atomen zijn, de derde substituent een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is en de substituenten samen ten minste 3 koolstofatomen bevatten (Belgisch octrooischrift 855.107) en de 2,6-dimethyi-, 2,6-diethyl-, 2,6-diisopropyi-, 4-methyl-, 4-ethyl-, 4-n-butyl-, 4-n-pentyl-, 4-t-butyl-, 4-fenyl-, 193318 2 4-methoxy-, 3,5-dimethyl-, 2,4,6-trimethyl-, 2,4,5-trimethyl-, 4-fluor-, 2,4-difluor-, 2,5-difluor- en 2,3,4,5,6-pentafluor-derivaten (Molter c.s. 3e Int. Symp. Radiopharm. Chem., St. Louis. Mo., Juni 1980). Fields c.s. Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, XV: 387-399 (1978) openbaren N-(2-fenethylcarbamoylmethyl)iminodiazijnzuur.
5 Van Wyk c.s., Eur. J. Nucl. Med., 4: 445-448, 1979 hebben in hun werk met dimethyl-HIDA-derivaten aangetoond, dat sterische effecten van substïtuenten belangrijk zijn voor de galopname. Chiotellis c.s., Int.
J. Nycl. Med. Biol., 7:1-7, 1980, die werkten met 4-butyl-HIDA-verbindingen, hebben aangetoond, dat de moleculaire afmeting van substïtuenten belangrijk is voor opname in de gal.
EP-A-0.019.790 beschrijft technetiumcomplexen met N-pentafluorfenylcarbamoylmethyl)iminodiazijnzuur 10 en N-(4-n-pentylfenylcarbamoylmethyl)iminodiazijnzuur die een geringe nieruitscheiding geven. EP-A- 0.012.967 beschrijft technetiumcomplexen met N-(2,4,5-trimethylfenylcarbamoylmethyl)iminodiazijnzuur die een geringe nieruitscheiding en een snelle leverpassage geven. GB-A-2.018.762 beschrijft N-(2,4-dialkylfenylcarbamoylmethyl)aminodiazijnzuurchelaten van radioactieve metalen waaronder technetium-99m met een langere radiochemische levensduur en verbeterde biologische en scintillografische resultaten. Deze 15 literatuur beschrijft geen verbindingen die een fenylgroep met een broom- of joodsubstituent bevatten.
Verbindingen van de formule 1 volgens de uitvinding en zouten ervan kunnen worden gemerkt met technetium-99m en vervolgens intraveneus toegediend aan een patiënt met het doel zich een beeld te vormen van het galsysteem en de lever. Het radiomarkeren van de verbinding van formule 1 en zouten ervan kan geschieden op algemeen bekende methodes. Bij een voorkeursprocedure combineert men 20 technetium-99m in de vorm van een waterige natriumpertechnetaat-oplossing (Na99mTc04) met een reductiemiddel en een verbinding van de formule 1 of zout ervan. Hoewel de volgorde van menging van de drie boven beschreven componenten niet kritisch is, geeft men er het meest de voorkeur aan het reductiemiddel eerst te combineren met een verbinding met de formule 1 volgens de uitvinding. Deze samenstelling (een niet-radioactieve samenstelling) kan dan worden geleverd aan radiochemici, technici, radiofarmaceuten 25 of doktoren voor het markeren met technetium-99m vlak voor het gebruik.
Stanno-ion is het voorkeursreductiemiddel. Voorbeelden van stannoreductiemiddelen zijn stannochloride en stannofluoride. Technetium-99m in de vorm van een waterige oplossing van natriumpertechnetaat is gemakkelijk te verkrijgen uit in de handel verkrijgbaar molybdeen-99/technetium-99m-generatoren, die conventioneel worden geëlueerd met pekel.
30 Men kan de verbindingen van de formule 1 volgens de uitvinding bereiden uitgaande van nitrilotriazijn-zuur, azijnzuuranhydride en een aminederivaat van de formule 2. Men laat eerst nitrilotriazijnzuur en azijnzuuranhydride reageren tot nitrilotri-azijnzuuranhydride, dat men vervolgens laat reageren met een amine van de formule 2 ter verkrijging van de overeenkomstige verbinding van de formule 1. De reacties verlopen het gemakkelijkst wanneer de reagentia aanwezig zijn in stoechiometrische hoeveelheden.
35 De verbindingen van de formule 1 kunnen worden omgezet in farmaceutisch aanvaardbare, in water oplosbare zouten onder toepassing van in de techniek erkende procedures. Voorkeurszouten zijn alkalimetaalzouten en aardalkalimetaalzouten.
De verbindingen van de formule 1 (en zouten ervan) kunnen worden bereid voor complexvorming met technetium-99m onder toepassing van in de techniek erkende procedures. Men kan bijvoorbeeld een ”nat 40 stel" bereiden door eerst een verbinding van de formule 1 (of zout ervan) op te lossen in base (bijvoorbeeld natriumhydroxide) ter verkrijging van een oplossing met een pH van ongeveer 6-7. Aan deze oplossing voegt men een zure oplossing van reductiemiddel (bijvoorbeeld stannofluoride) in zoutzuur toe. Water kan men toevoegen ter verkrijging van het gewenste volume. Aan deze oplossing kan men technetium-99m, bij voorkeur een waterige oplossing van natriumpertechnetaat toevoegen. Men kan gelyofiliseerde stelletjes 45 bereiden onder toepassing van de boven beschreven procedure, maar nu lyofiliseert men de oplossing vóór de toevoeging van technetium-99m. Het gelyofiliseerde materiaal kan worden bewaard in een inerte atmosfeer.
Voorkeursverbinding volgens de uitvinding zijn die van de formule 1, waarin n = 0. Bijzondere voorkeur verdienen die verbindingen van de formule 3 of een farmaceutisch aanvaardbaar, in water oplosbaar zout 50 ervan, waarin één van de substituenten R'2 en R'3 een methyl- of ethylgroep is en de andere een broom- of joodatoom.
De volgende voorbeelden zijn specifieke uitvoeringsvormen volgens de uitvinding.
Voorbeeld I
55 2,2'-[[2-[(3-Broom-2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-oxoethyl]-imino]bisazijnzuur.
A) 3-Broom-2,4,6-trimethylaniline.
Men koelde 80 ml geconcentreerd zoutzuur in een ijs-waterbad tot 5°C. Men voegde 13,5 g 2,4,6- 3 193318 trimethylaniline toe in de loop van 20 minuten onder krachtig roeren, terwijl men de temperatuur beneden 15°C hield. Men koelde de dikke brij tot 3°C en voegde 16,8 g broom in 80 ml geconcentreerd zoutzuur toe in de loop van 25 minuten. Men verwarmde de brij in een waterbad gedurende 1 uur en koelde vervolgens in een ijsbad gedurende 1 uur. Men filtreerde het reactiemengsel dan en waste het zout met drie 50 ml 5 porties koud gedestilleerd water. Na drogen loste men het ruwe product op in 600 ml gedestilleerd water, behandelde met 3,0 g Darco (actieve kool) en filtreerde op een Hyflo(kieselguhr)-bed ter verkrijging van een oplossing. Neutralisering van het filtraat met geconcentreerde ammoniumhydroxide gaf een melkachtige oplossing, waaruit het product stolde bij afkoeling tot 10°C. Na koeling gedurende ongeveer 16 uur, filtreerde men het bruine product af, waste met koud gedestilleerd water en droogde in vacuo gedurende 10 ongeveer 16 uur ter verkrijging van 12,0 g van de titelverbinding met smeltpunt 34,0-35,0°C.
B) 2,2'-[[2-[(3-Broom-2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-oxoethyl]-imino]bisazijnzuur.
Men bereidde een suspensie van 9,56 g nitrilo-triazijnzuur in pyridine (gedroogd over moleculaire zeven) onder uitsluiting van vocht (CaS04-droogbuis) en verwarmde tot 50°C. Men voegde druppelsgewijs 5,11 g azijnzuuranhydride toe. Het reactiemengsel werd snel helder en werd tot 100°C verwarmd. Na handhaving 15 van de temperatuur gedurende 40 minuten, koelde men het reactiemengsel tot 55°C en voegde langzaam een oplossing toe van 10,7 g 3-broom,2,4,6-trimethylaniline in 25 ml droge pyridine. Men verwarmde het reactiemengsel tot 100°C en na 1,5 uur op deze temperatuur, koelde men de oplossing in een ijsbad. Men verdampte het reactiemengsel op een roterende verdamper tot een halfvaste stof, die men oploste in 125 ml 10%’s natriumhydroxide gew./v. De basische laag extraheerde men dan twee maal met telkens 100 ml 20 methyleenchloride. Men voegde 100 ml gedestilleerd water toe aan de basische laag, die men dan op een pH van 3 bracht met geconcentreerd zoutzuur ter verkrijging van een neerslag. Na afkoeling gedurende ongeveer 16 uur, filtreerde men het ruwe product af, waste met koud gedestilleerd water en droogde in vacuo bij 40°C. Men loste het ruwe product op in 100 ml 60%’s waterige ethanol, behandelde met 3,0 g Darco (actieve kool) en filtreerde heet door een Hyflo(kieselguhr)-bed ter verkrijging van een oplossing.
25 Kristallen sloegen neer en werden afgefiltreerd, gewassen met drie maal telkens 25 ml 50%’s waterige ethanol en gedroogd in vacuo bij 40°C. De reactie leverde 9,1 g van de titelverbinding met smeltpunt 198-200°C onder ontleding.
Voorbeeld II
30 2,2'-[[2-[(3-Broom-2,6'diethyl-4-methylfenyl)amino]-2-oxoethyl]-imino]bisazijnzuur.
A) 3-Broom-2,6-diethyl-4-methylaniline.
Men koelde 10 ml geconcentreerd zoutzuur tot 5°C in een ijs-waterbad en voegde druppelsgewijs 1,63 g 2,6-diethyl-4-methylaniline toe ter verkrijging van een brij. Men voegde 1,59 g broom met 10 ml geconcentreerd zoutzuur druppelsgewijze toe in de loop van 30 minuten. Men roerde het reactiemengsel gedurende 35 3,75 uur en voegde 25 ml gedestilleerd water toe. Na afkoeling gedurende 1,0 uur filtreerde men het reactiemengsel en waste tweemaal met 25 ml koud gedestilleerd water. Na drogen in vacuo gedurende ongeveer 16 uur loste men de ruwe vaste stof (2,3 g) op in 100 ml 10%’s NaOH en extraheerde met 150 ml en vervolgens met 100 ml methyleenchloride. Na drogen boven natriumsulfaat, verdampte men de methyleenchloride-oplossing op een roterende verdamper tot 1,9 g ruw product.
40 B) 2,2'-[[2-[(3-Broom-2,6-diethyl-4-methylfenyl)amino]-2-oxoethyl]-imino]bisazijnzuur.
Men bereidde een brij van 1,34 g nitrilotriazijnzuur in 15 ml droge pyridine (gedroogd over moleculaire zeven) en verwarmde tot 46°C. Men voegde 0,72 g azijnzuuranhydride toe (spoelen met 1 ml pyridine) en verwarmde de oplossing tot 100°C. Na verwarming gedurende 0,5 uur, liet men de oplossing afkoelen tot 46°C en voegde langzaam een oplossing toe van 1,7 g ruw 3-Broom-2,6-diethyl-4-methylaniline in 6 ml 45 pyridine. Men verwarmde de oplossing tot 100°C gedurende 2 uur, koelde af en verdampte op een roterende verdamper tot een pasta-achtig product. Men loste het product op in 25 ml 10%’s natriumhydroxide en extraheerde de verkregen oplossing twee maal met 25 ml porties methyleenchloride. Men verdunde de waterige oplossing met 50 ml gedestilleerd water, neutraliseerde met geconcentreerd zoutzuut tot een pH van 3,0 en koelde gedurende ongeveer 16 uur. Filtratie gaf een vaste stof, die bij drogen 50 gedurende 3 uur op 60°C in vacuo 1,4 g ruw product gaf. Herkristallisering uit 25 ml 50%’s ethanol, gaf 1,04 g naalden met smeltpunt 194,5-195,5°C.
Voorbeeld III
2,2'-[[2-[(3-Jood-4-methylfenyl)amino]-2-oxoethyl]-imino]bisazijnzuur.
55 Men verwarmde een brij van 4,78 g nitrilotriazijnzuur in 40 ml droge pyridine (gedroogd over moleculaire zeven) tot 60°C. Men voegde langzaam 2,55 g azijnzuuranhydride toe en verwarmde de oplossing tot 100°C. Na verwarmen gedurende 0,5 uur, koelde men de oplossing tot 40°C en voegde een oplossing toe 193318 4 van 5,8 g 3-jood-4-methylaniline in 20 ml droge pyridine in de loop van 25 minuten. Men verwarmde de oplossing tot 100°C gedurende 1,0 uur. Men koelde het reactiemengsel en verdampte roterend tot een residu, dan men oploste in 65 ml 10%’s natriumhydroxide. Men extraheerde deze oplossing twee maal met 50 ml porties methyleenchloride, verdunde met 100 ml gedestilleerd water en neutraliseerde met geconcen-5 treerd zoutzuur tot een pH van 3,2. Men koelde het ruwe product gedurende ongeveer 16 uur, filtreerde af, waste twee maal met 50 ml porties gedestilleerd water, en droogde in vacuo bij 40°C. Men herkristalliseerde het ruwe product (8,0 g) na behandeling met Darco (actieve kool) ter verkrijging van 5,7 g product met smeltpunt 213,5-215,0°C onder ontleding.
10 Voorbeeld IV
2,2'-[[2-[(4-Broom-3-methylfenyl)amino]-2- oxoethylj-iminojbisazijnzuur.
Men verwarmde een brij van 9,56 g nitrilotriazijnzuur in 80 ml droge pyridine (gedroogd over moleculaire zeven) tot 55°C. Men voegde 7,66 g azijnzuuranhydride toe en verwarmde de oplossing tot 100°C. Na verwarming gedurende 0,5 uur, koelde men de oplossing tot 55°C en voegde een 9,30 g 4-broom-3-15 methylaniline toe met een pyridinespoeling van 5 ml. Men verwarmde de oplossing tot 100°C gedurende 1,0 uur. Men koelde het reactiemengsel af en verdampte roterend tot een pasta-achtige vaste stof, die men oploste in 120 ml waterige ammonium-hydroxide (30 ml geconcentreerd ammoniumhydroxide/90 ml gedestilleerd water). Men extraheerde de heldere, bruine oplossing met twee porties van 100 ml methyleenchloride en neutraliseerde tot een pH van 3 met 35 ml geconcentreerd zoutzuur. Men filtreerde de witte 20 vaste stof af, waste drie maal met porties van 25 ml koud gedestilleerd water, en droogde in vacao gedurende 2,75 uur bij 60°C. Men herkristalliseerde het ruwe product (12,9 g) uit 360 ml 50%’s ethanol ter verkrijging van 9,85 g product met smeltpunt 206,5-209,0°C.
Voorbeeld V
25 2,2'-[[2-[(3-Broom-4-methylfenyl)amino]-2- oxoethylj-iminojbisazijnzuur.
Men bereidde een brij van 4,78 g nitrilotriazijnzuur in 40 ml droge pyridine (gedroogd over moleculaire zeven) en verwarmde tot 50°C. Men voegde langzaam 2,55 g azijnzuuranhydride toe en verwarmde de oplossing tot 100°C. Na verwarming gedurende 0,5 uur, koelde men de oplossing tot 42°C en voegde langzaam 4,81 g 3-Broom-4-methylaniline in 5 ml pyridine toe. Men verwarmde de oplossing tot 100°C. Na 30 verwarming gedurende 2,0 uur koelde men het reactiemengsel en verdampte roterend. Men loste dit materiaal op in 75 ml 10%’s natriumhydroxide en extraheerde twee maal met porties van 50 ml methyleenchloride. Men verdunde het waterige raffinaat met 100 ml gedestilleerd water, neutraliseerde tot een pH van 3,2 met geconcentreerd zoutzuur en koelde gedurende ongeveer 16 uur gedurende de nacht. Men filtreerde het reactiemengsel en waste met koud gedestilleerd water. Na drogen gedurende 3 uur in vacuo 35 bij 60°C verkreeg men 7,14 g ruw product met smeltpunt 206,0-208,0°C. Herkristallisering uit 150 ml 75%’s ethanol gaf 6,4 g vaste stof met smeltpunt 209,0-210,0°C.
Voorbeeld VI
Recepten voor complex-vorming met technetium-99m 40 De volgende tabel geeft voorbeelden van recepten van verbindingen van formule 1 met stannofluoride als reductiemiddel. De recepten werden bereid door de ligande op te lossen in 0,46 M natriumhydroxide ter verkrijging van een oplossing met een eind-pH van ongeveer 6-7,5. Hieraan voegde men 0,01 ml van een 70 mg/ml oplossing stannochloride in 6 M zoutzuur toe en bracht het volume op 5 ml water voor injectie. De recepten in de volgende tabel hebben een voorkeurs mol.verhouding van ligande: tin van 150:1.
45
TABEL
Concentratie (mg/ml)
Ligande Ligande Stannofluoride pH
50 - 2,2'-[[2-[(3-Broom-2,4,6- 48,6 0,14 6,76 trimethylfenyl)amino]-2-oxoethylj- iminojbisazijnzuur 2,2'-{[2-[(3-[(3-Broom-2,6-diethyl-4- 51,9 0,14 5,99 55 methylfenyl)amino]-2-oxoethylj-iminojbisazijnzuur
Claims (2)
1. N-(N'-gesubstitueerde carbamoylmethyl)iminodiazijnzuren en in water oplosbare, farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, die met technetium complexen vormen, waarvan een groot percentage bij injectie in een zoogdier na de lever in de gal komt en waarvan de uitscheiding door de nier gering is, met 20 het kenmerk, dat zij voldoen aan formule 1 van het formuleblad, waarbij R., en R4 onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom of een methyl- of ethylgroep voorstellen en één van de substituenten R2 en R3 een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt en de andere van de substituenten R2 en R3 een broom- of joodatoom voorstelt, en n 0, 1 of 2 is.
2. Preparaat dat een verbinding volgens conclusie 1 en een stanno-reductiemiddel bevat. Hierbij 1 blad tekening
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22115580A | 1980-12-29 | 1980-12-29 | |
| US22115580 | 1980-12-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8105845A NL8105845A (nl) | 1982-07-16 |
| NL193318B NL193318B (nl) | 1999-02-01 |
| NL193318C true NL193318C (nl) | 1999-06-02 |
Family
ID=22826582
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8105845A NL193318C (nl) | 1980-12-29 | 1981-12-24 | N-[N'-gesubstitueerde carbamoylmethyl]iminodiazijnzuren en preparaten die deze verbindingen bevatten. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS58948A (nl) |
| AT (1) | AT377975B (nl) |
| AU (1) | AU539726B2 (nl) |
| BE (1) | BE891534A (nl) |
| CA (1) | CA1187897A (nl) |
| CH (1) | CH649761A5 (nl) |
| DE (1) | DE3151686A1 (nl) |
| FR (1) | FR2497197B1 (nl) |
| GB (1) | GB2090252B (nl) |
| IE (1) | IE52900B1 (nl) |
| IT (1) | IT1140400B (nl) |
| LU (1) | LU83856A1 (nl) |
| NL (1) | NL193318C (nl) |
| SE (2) | SE461015B (nl) |
| ZA (1) | ZA818943B (nl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4454107A (en) * | 1982-08-30 | 1984-06-12 | Merck & Co., Inc. | Tc99m-Phenida, radioscintigraphic agent for diagnosis of hepatoniliary disease |
| GB8413772D0 (en) * | 1984-05-30 | 1984-07-04 | Nyegaard & Co As | Chemical compounds |
| JPH0331486Y2 (nl) * | 1985-06-24 | 1991-07-04 | ||
| JPH01143751A (ja) * | 1987-11-18 | 1989-06-06 | Corns & Co Ltd | 低圧鋳造装置とその鋳造方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3725295A (en) * | 1971-07-20 | 1973-04-03 | Atomic Energy Commission | Technetium labeling |
| US4017596A (en) * | 1975-03-03 | 1977-04-12 | Research Corporation | Radiopharmaceutical chelates and method of external imaging |
| CA1070695A (en) * | 1975-09-02 | 1980-01-29 | Michael D. Loberg | Iminodiacetic acid pharmaceutical |
| CH607920A5 (nl) * | 1976-05-31 | 1978-12-15 | Solco Basel Ag | |
| PL115524B1 (en) * | 1978-04-10 | 1981-04-30 | Uniwersytet Warszawski | Process for manufacturing scintigraphic agent |
| DE2855334A1 (de) * | 1978-12-21 | 1980-07-10 | Hoechst Ag | Technetium-99m-markiertes (2,4,5-trimethylacetanilido)-iminodiacetat zur leberfunktionsdiagnostik und verfahren zur herstellung |
| DE2920174A1 (de) * | 1979-05-18 | 1980-11-20 | Hoechst Ag | Technetium-99m-markierte acetanilidoiminodiacetate zur leberfunktionsdiagnostik |
-
1981
- 1981-12-10 CA CA000392015A patent/CA1187897A/en not_active Expired
- 1981-12-17 GB GB8138054A patent/GB2090252B/en not_active Expired
- 1981-12-18 BE BE0/206879A patent/BE891534A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-12-18 IE IE3110/81A patent/IE52900B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-12-21 FR FR8123803A patent/FR2497197B1/fr not_active Expired
- 1981-12-22 CH CH8210/81A patent/CH649761A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-12-23 AU AU78808/81A patent/AU539726B2/en not_active Expired
- 1981-12-23 JP JP56216075A patent/JPS58948A/ja active Granted
- 1981-12-24 LU LU83856A patent/LU83856A1/fr unknown
- 1981-12-24 NL NL8105845A patent/NL193318C/nl not_active IP Right Cessation
- 1981-12-28 ZA ZA818943A patent/ZA818943B/xx unknown
- 1981-12-28 IT IT25861/81A patent/IT1140400B/it active
- 1981-12-28 SE SE8107806A patent/SE461015B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-12-28 DE DE19813151686 patent/DE3151686A1/de active Granted
- 1981-12-29 AT AT0561381A patent/AT377975B/de active
-
1987
- 1987-09-18 SE SE8703623A patent/SE466788B/sv not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-09-28 JP JP1256895A patent/JPH02160727A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58948A (ja) | 1983-01-06 |
| SE466788B (sv) | 1992-04-06 |
| IE813110L (en) | 1982-06-29 |
| JPH02160727A (ja) | 1990-06-20 |
| CH649761A5 (fr) | 1985-06-14 |
| JPH0237345B2 (nl) | 1990-08-23 |
| ATA561381A (de) | 1984-10-15 |
| BE891534A (fr) | 1982-04-16 |
| DE3151686A1 (de) | 1982-07-08 |
| IT8125861A0 (it) | 1981-12-28 |
| SE8703623L (sv) | 1987-09-18 |
| SE461015B (sv) | 1989-12-18 |
| ZA818943B (en) | 1982-11-24 |
| GB2090252B (en) | 1985-01-03 |
| SE8703623D0 (sv) | 1987-09-18 |
| JPH0316327B2 (nl) | 1991-03-05 |
| DE3151686C2 (nl) | 1990-12-20 |
| NL8105845A (nl) | 1982-07-16 |
| AU7880881A (en) | 1982-07-08 |
| CA1187897A (en) | 1985-05-28 |
| FR2497197A1 (fr) | 1982-07-02 |
| IE52900B1 (en) | 1988-04-13 |
| SE8107806L (sv) | 1982-06-30 |
| FR2497197B1 (fr) | 1986-04-11 |
| LU83856A1 (fr) | 1982-07-07 |
| NL193318B (nl) | 1999-02-01 |
| AU539726B2 (en) | 1984-10-11 |
| IT1140400B (it) | 1986-09-24 |
| AT377975B (de) | 1985-05-28 |
| GB2090252A (en) | 1982-07-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4017596A (en) | Radiopharmaceutical chelates and method of external imaging | |
| JP3129431B2 (ja) | 腎機能検査のためのテクネチウム―９９ｍ錯化合物 | |
| DE68925034T2 (de) | Konjugate zur knochenbilddarstellung und therapie von knochenkrebs. | |
| EP0292689A2 (en) | Substituted 1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclo-dodecane and analogs | |
| EP0426759B1 (en) | Novel tc-99m complexes | |
| EP0213945B1 (en) | Carboxy, carboalkoxy and carbamyl substituted isonitrile radionuclide complexes | |
| US4418208A (en) | N-Substituted iminodiacetic acids | |
| NL193318C (nl) | N-[N'-gesubstitueerde carbamoylmethyl]iminodiazijnzuren en preparaten die deze verbindingen bevatten. | |
| CA1070695A (en) | Iminodiacetic acid pharmaceutical | |
| US4885100A (en) | Tris(isonitrile)copper(I) adducts for preparing radionuclide complexes | |
| US4454107A (en) | Tc99m-Phenida, radioscintigraphic agent for diagnosis of hepatoniliary disease | |
| USRE31463E (en) | Radiopharmaceutical chelates and method of external imaging | |
| US5336482A (en) | Technetium-99m complexes with N-substituted 3-hydroxy-4-pyridinones | |
| US5008418A (en) | Tris(isonitrile)copper(I) adducts for preparing radionuclide complexes | |
| US5028699A (en) | Process for preparing Tc-99m tris(isonitrile) copper complexes | |
| AT393357B (de) | Zusammensetzung fuer die herstellung eines tc-99m enthaltenden radiodiagnostikums | |
| CA1096399A (en) | Iminodiacetic acid pharmaceutical | |
| Nunn et al. | N-substituted iminodiacetic acids | |
| WO1991019516A1 (en) | Metal-radionuclide complex comprising isonitrile ligands | |
| Patel et al. | Hepatobiliary Kinetics of 113mIn-Phenolphthalexon |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Free format text: 20011224 |