CH649761A5

CH649761A5 - Acides iminodiacetiques n-substitues.

Info

Publication number: CH649761A5
Application number: CH8210/81A
Authority: CH
Inventors: Adrian David Nunn; Michael Dewey Loberg
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1980-12-29
Filing date: 1981-12-22
Publication date: 1985-06-14
Also published as: SE8703623D0; DE3151686A1; SE466788B; ZA818943B; IT1140400B; SE8703623L; BE891534A; CA1187897A; ATA561381A; SE461015B; IE813110L; JPH0237345B2; DE3151686C2; SE8107806L; IT8125861A0; AT377975B; JPH02160727A; GB2090252B; NL8105845A; FR2497197B1

Description

L'invention présentée ici concerne des composés de formule suivante

. S y^-C-OH

2— -CCH2)n-NH-C-CHn-N

\

CH--C-OH

2 II

ou un sel soluble dans l'eau de ceux-ci qui soit acceptable du point de vue pharmaceutique. Dans la formule ci-dessus, R, et R4 représentent chacun de manière indépendante un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, l'un de R2 et de R3 est un groupe alkyle contenant entre 1 et 4 atomes de carbone et l'autre est un atome d'iode ou de brome, et n vaut 0, 1 ou 2; cette invention inclut aussi les compositions contenant les corps de formule I (ou les sels de ceux-ci) et un réducteur qui peuvent être complexés avec du tech-nétium-99.

Dans la formule I, de même que dans toute la description qui suit, les symboles ont la même signification que ci-dessus.

Les complexes du technétium-99 avec un corps de formule I servent à la visualisation externe du système hépatobiliaire. Ces 5 complexes présentent une bonne spécificité (c'est-à-dire que, lorsqu'on les injecte à un mammifère, un grand pourcentage du complexe passe par le foie et dans la bile) et ils passent rapidement du foie dans la bile, ce qui permet de bonnes observations du système biliaire.

io Mis à part le cerveau, le foie est l'organe qui est le plus souvent examiné par des techniques radioactives. La plupart de ces études impliquent l'administration intraveineuse de particules marquées, par exemple du sulfure colloïdal de Tc-99 qui est effectivement ingéré par les cellules de Kupffer. Le diagnostic ainsi obtenu est de 15 grande valeur pour l'étude de la morphologie du foie et de la fonction des cellules de Kupffer. L'agent optimal pour ces études devrait être rapidement ingéré par les cellules de Kupffer saines exclusivement et il devrait être biodégradable et non toxique.

Les études au moyen de radio-isotopes concernent aussi la fonc-20 tion hépatocytaire et l'état du canal cystique (y compris les fonctions de la vésicule biliaire).

L'agent optimal pour ces études devrait être rapidement ingéré par les hépatocytes exclusivement, et il devrait passer rapidement dans le système hépatique pour être excrété dans le système biliaire. 25 Une grande spécificité est requise pour obtenir le maximum d'informations pour le diagnostic, tout en limitant la dose radioactive reçue par le patient. Le temps requis pour que la concentration dans le foie soit au maximum (tmax) et le temps requis pour que la concentration diminue jusqu'à 50% de la concentration maximale située à 30 tmax (ts()) doivent être courts tous les deux pour réduire la durée de cette étude. Cela est important dans le cas de patients que l'on ne peut pas immobiliser pendant longtemps.

Une étude de courte durée permet d'accroître le nombre des patients devant être soumis à cette observation, pendant une durée dé-35 terminée, ce qui permet de mieux rentabiliser ces équipements de visualisation.

Un temps t50 court signifie que l'on a un rapport plus grand entre la radioactivité contenue dans la bile et la radioactivité restant dans le foie, ce qui permet d'obtenir une meilleure séparation entre 40 les canaux intrahépatiques et le reste du foie, ce qui améliore la qualité de l'image et facilite ainsi le diagnostic.

Jusqu'à récemment, la plupart des études des fonctions biliaires en médecine radioactive étaient réalisées avec du rose bengale contenant de l'I-131 ou avec de la bromosulfophtaléine contenant de l'I-45 131. Bien que le rose bengale contenant de l'I-131 soit habituellement le produit standard pour comparer les agents utilisés dans l'étude des fonctions hépatiques, l'énergie de ses photons émis n'est pas optimale pour la visualisation au moyen des caméras y et l'exposition du patient à des rayons ß non utilisables pour le diagnostic so limite la dose qui peut être administrée sans risque. La résolution des images et donc les informations servant au diagnostic sont limitées.

L'apport de la pénicillamine contenant du Tc-99 par Tubis et al. («Radiopharmaceuticals», Subramian et al. eds., The Society of 55 Nuclear Medicine, Inc., New York, 1975, pp. 55-62) en 1974 marquait une étape significative dans la recherche entreprise pour surmonter les limitations inhérentes aux produits marqués à l'iode-131 et elle apportait une stimulation à la recherche d'agents hépatobiliai-res marqués au technétium-99. Parmi les agents marqués au techné-60 tium-99 qui ont été développés jusqu'à ce jour, les plus utiles sont les acides iminodiacétiques N-substitués (acides hépato-iminodi-acétiques, HIDA).

Loberg et al., dans le brevet U.S. N° 4017596, révèle entre autres l'utilisation d'un chélate de technétium-99 et d'un acide «5 iminodiacétique substitué pour la visualisation externe des organes. Eckelmann et al., dans le brevet U.S. N° 3725295, révèle le marquage de l'acide diéthylènetriaminepentaacétique (DTPA) avec du technétium-99.

3

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Les divers dérivés des HIDA qui ont été révélés dans la littérature correspondent à la formule:

O

O "

/TX n H ^CH -C-OH

(' ^V(CH- ) -NH-C-CH--N \=/ 2 n 2 CH--C-OH

2 il O -

Les produits analogues décrits incluent les dérivés 2,6-diméthylés (Loberg et al., brevet U.S. N° 4017596); les dérivés 2,6-diéthylés, 2,6-diisopropylés, 2-butoxylés, 4-butoxylés, 4-butylés, 4-isopropylés et 4-iodés (Wistow et al., «Radiology», 128: 793-794, 1978); les dérivés 2,3-diméthylés, 2,4-diméthylés, 2,5-diméthylés, 3,4-diméthy-lés et 3,5-diméthylés (Van Wyk et al., «Eur. J. Nucl. Med.», 4:445-448,1979), et les dérivés 2,4,6-trisubstitués dans lesquels au moins deux des substituants sont des groupes alkyles contenant entre 1 et 4 atomes de carbone, le troisième substituant étant soit un atome d'hydrogène, soit un groupe alkyle contenant entre 1 et 4 atomes de carbone, et les substituants pris ensemble contiennent au moins trois atomes de carbone (brevet belge N° 855107); les dérivés 2,6-dimé-thylés, 2,6-diéthylés, 2,6-diisopropylés, 4-méthylés, 4-éthylés, 4-isopropylés, 4-n-butylés, 4-n-pentylés, 4-t-butylés, 4-phénylés, 4-mé-thoxylés, 3,5-diméthylés, 2,4,6-triméthylés, 2,4,5-triméthylés, 4-fluorés, 2,4-difluorés, 2,5-difluorés et 2,3,4,5,6-pentafluorés (Molten et al., 3e Int. Symp. Radiopharm. Chem., St. Louis Mo., juin 1980). Fields et al., dans le «Journal of Labelled Compounds and Radio-pharmaceuticals», XV: 387-399 (1978), présentent l'acide N-(2-phénéthylcarbamylméthyl)imidodiacétique.

Van Wyk et al. («Eur. J. Nucl. Med.», 4:445-448, 1979), dans leurs travaux sur les dérivés diméthylés des HIDA, ont montré que les effets stériques des substituants influencent l'absorption par la bile.

Chiotellis et al. dans «Int. J. Nucl. Med. Biol.», 7:1-7, 1980, travaillant avec des composés 4-butylés des HIDA, ont montré que la taille moléculaire des substituants a une influence importante sur l'absorption par la bile.

Les composés de formule I selon cette invention et les sels de ceux-ci peuvent être marqués avec du technétium-99, puis être administrés par voie intraveineuse à un patient dans le but de visualiser son système hépatobiliaire. Le marquage radioactif des composés de formule I, et de leurs sels, peut être réalisé en utilisant des techniques bien connues dans le domaine. Selon un procédé préférentiel, on combine du technétium-99, qui est sous la forme d'une solution aqueuse de pertechnétate de sodium (Na 99Tc04) avec un réducteur et avec un composé de formule I ou un de ses sels. Alors que l'ordre d'addition de ces trois composés mentionnés ci-dessus n'est pas critique, on préfère toutefois combiner le réducteur avec un composé de formule I de cette invention. Cette composition (qui n'est pas radioactive) peut être fournie aux radiochimistes, techniciens, radio-pharmaciens, docteurs ou à d'autres personnes pour être marquée avec du technétium-99 juste avant l'emploi.

L'ion stanneux est l'agent réducteur préféré. Comme agents réducteurs stanneux, on peut mentionner le chlorure stanneux et le fluorure stanneux.

Le technétium-99 sous la forme d'une solution aqueuse de pertechnétate de sodium est facilement disponible dans le commerce en provenance des générateurs de molybdène-99/technétium-99, ces derniers étant obtenus par élution avec des solutions salines.

Les composés de formule I de cette invention peuvent être préparés en prenant comme produits de départ de l'acide nitrilotriacétique, de l'anhydride acétique et une amine substituée de formule:

On fait tout d'abord réagir l'acide nitrilotriacétique et l'anhydride acétique pour obtenir de l'anhydride nitrilotriacétique qu'on fait alors réagir avec une amine de formule II pour obtenir le composé correspondant de formule I. La réaction se déroule plus facilement si les composés sont présents selon des rapports stœchiométriques.

Les composés de formule I peuvent être transformés en leurs sels solubles dans l'eau, qui sont acceptables du point de vue pharmaceutique, en utilisant des méthodes bien connues. Les sels choisis de préférence sont les sels des métaux alcalins et les sels des métaux al-calino-terreux.

Les composés de formule I (et les sels de ceux-ci) peuvent être préparés en vue de leur complexation avec du technétium-99 selon des procédés connus. Par exemple, on peut préparer une solution prête à l'emploi en dissolvant tout d'abord un composé de formule I (ou un de ses sels) dans une base (par exemple de l'hydroxyde de sodium) pour donner une solution ayant un pH d'environ 6 à 7. A cette solution on ajoute une solution acide d'un réducteur (par exemple du fluorure stanneux dans de l'acide chlorhydrique). On peut ajouter de l'eau pour obtenir un certain volume. A cette solution on peut ajouter le technétium-99 de préférence sous la forme d'une solution aqueuse de pertechnétate de sodium. Des kits lyophilisés peuvent être préparés en utilisant la technique décrite ci-dessus, à l'exception du fait que, avant d'ajouter le technétium-99, on lyophilise la solution. Ce produit lyophilisé peut être maintenu sous atmosphère inerte.

Les composés préférés de cette invention sont ceux de formule I dans lesquels n vaut 0. On choisira particulièrement les composés qui possèdent la formule suivante:

CH

•nh-c-ch0-n;

ou un sel soluble dans l'eau de ceux-ci qui soit acceptable sur le plan pharmaceutique et dans lesquels l'un d'entre R'2 et R'3 est un groupe méthyle ou un groupe éthyle et l'autre est un atome de brome ou d'iode.

Les exemples qui suivent représentent des formes d'exécution préférées de cette invention.

Exemple I

Acide 2,2'-[[2-[(3-bromo-2,4,6-trimêthylphényl)amino]-2-oxoéthyl]-imino Jbisacétique

A ) 3-Bromo-2,4,6-triméthylaniline

On refroidit 80 ml d'acide chlorhydrique concentré sur un bain d'eau froide à 5°C. On y ajoute 13,5 g de 2,4,6-triméthylaniline, cela sur une période de 20 min et en agitant vigoureusement, tout en maintenant la température en dessous de 15' C. La masse épaisse est refroidie à 3° C et on y ajoute 16,8 g de brome dissous dans 80 ml d'acide chlorhydrique concentré, cela sur une période de 25 min. On chauffe ensuite ce mélange sur un bain-marie pendant 1 h, puis on le refroidit sur un bain de glace pendant 1 h. Le mélange réactionnel est ensuite filtré et on lave le sel obtenu avec trois portions de 50 ml d'eau distillée froide. Après séchage, le produit brut est dissous dans 600 ml d'eau distillée, traité avec 3,0 g de Darco et filtré sur un lit Hyflo pour donner une solution. La neutralisation avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré donne une solution laiteuse à partir de laquelle le produit précipite lors du refroidissement à 10°C. Après la réfrigération pendant environ 16 h, on filtre le produit brun, on le lave avec de l'eau distillée froide et on le sèche sous vide pendant environ 16 h, ce qui permet d'obtenir 12,0 g du corps du titre dont le point de fusion est de 34,0-35,0°C.

B) Acide 2,2'-[[2-[(3-bromo-2,4,6-triméthylphényl)aminoJ-2-oxo-êthyl]imino Jbisacétique

On prépare en milieu anhydre (tube CaS04) une suspension de

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9,56 g d'acide nitrilotriacétique dans de la pyridine (séchée sur du tamis moléculaire) et on la chauffe à 50° C. On y ajoute goutte à goutte 5,11 g d'anhydride acétique. Le mélange réactionnel s'éclair-cit et on le chauffe à 100°C. On maintient cette température pendant 40 min, puis on refroidit le mélange réactionnel à 55°C et on ajoute lentement une solution composée de 10,7 g de 3-bromo-2,4,6-tri-méthylaniline dissous dans 25 ml de pyridine anhydre. On chauffe alors ce mélange à 100°C et, après une durée de 1,5 h à cette température, on refroidit le mélange sur un bain de glace. Le mélange réactionnel est concentré dans un évaporateur rotatif jusqu'à un semi-solide qui est alors dissous dans 125 ml d'une solution à 10% poids/volume d'hydroxyde de sodium. La couche basique est extraite avec deux portions de 100 ml de chlorure de méthylène. On ajoute alors 100 ml d'eau distillée à cette couche basique puis on l'amène à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique concentré, ce qui provoque une précipitation. Après une réfrigération pendant environ 16 h, on filtre le produit brut, on le lave avec de l'eau distillée froide et on la sèche sous vide à 40° C. Le produit obtenu est dissous dans 100 ml d'éthanol aqueux à 60%, traité avec 3,0 g de Darco et filtré à chaud à travers un lit Hyflo pour donner une solution. Des cristaux précipitent et on les filtre, on les lave avec trois portions de 25 ml d'éthanol aqueux à 50% et on les sèche sous vide à 40° C. Cette méthode donne 9,1 g du produit du titre dont le point de fusion est de 198-200° C, avec décomposition.

Exemple 2

Acide 2,2'-[ [2-[ ( 3-bromo-2,6-diéthyl-4-mêthylphényl) amino J-2-oxo-èthylJimino Jbisacétique

A) 3-Bromo-2,6-diéthyl-4-méthylaniline

On refroidit 10 ml de HCl concentré à 5°C sur un bain d'eau glacée et on ajoute goutte à goutte 1,63 g de 2,6-diéthyl-4-méthyl-aniline, ce qui produit une masse. On y ajoute goutte à goutte sur une période de 30 min 1,59 g de brome dissous dans 10 ml d'acide chlorhydrique concentré. On brasse la solution pendant 3,75 h, puis on y ajoute 25 ml d'eau distillée. Après un refroidissement durant 1 h, on filtre le mélange réactionnel et on le lave deux fois avec des portions de 25 ml d'eau distillée froide. Après le séchage sous vide pendant environ 16 h, le solide brut (2,3 g) est dissous dans 100 ml d'une solution à 10% de NaOH et on l'extrait avec une portion de 150 ml et une portion de 100 ml de chlorure de méthylène.

Après séchage sur du sulfate de sodium, la solution de chlorure de méthylène est évaporée dans un évaporateur rotatif pour donner 1,9 g de produit brut.

B) Acide 2,2'-[[2-f (3-bromo-2,6-diéthyl-4-méthylphényl)-amino ]-2-oxoêthyl] imino Jbisacétique

On prépare un mélange de 1,34 g d'acide nitrilotriacétique dissous dans 15 ml de pyridine anhydre (séchée sur du tamis moléculaire) et on le chauffe à 46° C. On y ajoute 0,72 g d'anhydride acétique (en rinçant avec 1 ml de pyridine) et on chauffe cette solution à 100°C. Après un chauffage pendant 0,5 h, on laisse refroidir la solution jusqu'à 46°C et on y ajoute lentement une solution composée de 1,7 g de 3-bromo-2,6-diéthyl-4-méthylaniline dissous dans 6 ml de pyridine. Cette solution est chauffée à 100°C pendant 2 h, puis on la refroidit et on l'évaporé dans un évaporateur rotatif pour obtenir un produit pâteux. Ce produit est dissous dans 25 ml d'une solution à 10% d'hydroxyde de sodium et on extrait deux fois la solution résultante avec des portions de 25 ml de chlorure de méthylène. On dilue la couche aqueuse avec 50 ml d'eau distillée, on l'amène à pH 3,0 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on la refroidit pendant environ 16 h. Par filtration, on récupère un solide qui, après un séchage de 2 h à 60° C sous vide, donne 1,4 g de produit brut. Par recristallisation dans 25 ml d'éthanol à 50%, on obtient 1,04 g de produit sous forme d'aiguilles dont le point de fusion est de 194,5-195,5°C.

Exemple 3

Acide 2,2'-[ [2-[ (3-iodo-4-mèthylphënyl) amino]-2-oxoéthylJimino ]-bisacètique

On chauffe à 60° C une masse de 4,78 g d'acide nitrilotriacétique dissous dans 40 ml de pyridine anhydre (séchée sur du tamis moléculaire). On ajoute ensuite lentement 2,55 g d'anhydride acétique et on chauffe la solution à 100°C. Après un chauffage de 0,5 h, on refroidit la solution à 40°C et on y ajoute, sur une période de 25 min, une solution de 5,8 g de 3-iodo-4-méthylaniline dissous dans 20 ml de pyridine anhydre. On chauffe cette solution à 100°C pendant 1,0 h. On refroidit ensuite ce mélange et on l'évaporé dans un évaporateur rotatif pour recueillir un résidu qui est dissous dans 65 ml d'hydroxyde de sodium à 10%. Cette solution est extraite deux fois avec des portions de 50 ml de chlorure de méthylène, on la dilue avec 100 ml d'eau distillée et on l'amène à pH 3,2 avec du HCl concentré. Le produit brut est maintenu au froid pendant environ 16 h, on le filtre, on le lave deux fois avec des portions de 50 ml d'eau distillée et on le sèche sous vide à 40° C. Ce produit brut (8,0 g) est recristallisé après avoir subi un traitement avec du Darco, ce qui permet d'obtenir 5,7 g de produit dont le point de fusion est de 213,5-215°C, avec décomposition.

Exemple 4

Acide 2,2'-[[2-[ (4-bromo-3-méthylphényl)amino]-2-oxoéthylJ-imino Jbisacétique

Une masse de 9,56 g d'acide nitrilotriacétique dissous dans 80 ml de pyridine anhydre (séchée sur du tamis moléculaire) est chauffée à 55° C. On y ajoute 7,66 g d'anhydride acétique et on chauffe cette solution à 100° C. Après un chauffage de 0,5 h, on refroidit la solution à 55° C et on y ajoute 9,30 g de 4-bromo-3-méthylaniline en rinçant avec 5 ml de pyridine. Cette solution est chauffée à 100°C pendant 1,0 h. Ce mélange est ensuite refroidi et on l'évaporé dans un évaporateur rotatif jusqu'à l'obtention d'un solide pâteux qui est à son tour dissous dans 120 ml de solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium (30 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré/90 ml d'eau distillée). La solution brun clair est extraite deux fois avec des portions de 100 ml de chlorure de méthylène et on l'amène à pH 3 avec 35 ml de HCl concentré. Le solide blanc qui a précipité est filtré, on le lave avec trois portions de 25 ml d'eau distillée froide et on le sèche sous vide pendant 2,75 h à 60° C. Ce produit brut obtenu (12,9 g) est recristallisé à partir de 360 ml d'éthanol à 50% pour donner 9,85 g de produit dont le point de fusion est de 206,5-209,0° C.

Exemple 5

Acide 2,2'-[ [2-[ ( 3-bromo-4-méthylphényl) amino]-2-oxoéthyl]-imino Jbisacétique

On prépare un mélange de 4,78 g d'acide nitrilotriacétique dissous dans 40 ml de pyridine anhydre (séchée sur du tamis moléculaire) et on le chauffe à 50° C. On y ajoute lentement 2,55 g d'anhydride acétique et on chauffe cette solution à 100°C. Après un chauffage de 0,5 h, on refroidit cette solution à 42°C et on y ajoute lentement 4,81 g de 3-bromo-4-méthylaniline dissous dans 5 ml de pyridine. On chauffe cette solution à 100°C. Après un chauffage pendant 2 h, le mélange réactionnel est refroidi et on l'évaporé dans un évaporateur rotatif. Le produit obtenu est redissous dans 75 ml d'hydroxyde de sodium à 10% et on extrait deux fois cette solution avec des portions de 50 ml de chlorure de méthylène. La partie aqueuse est diluée avec 100 ml d'eau distillée puis on l'amène à pH 3,2 avec du HCl concentré et on la refroidit pendant environ 16 h durant la nuit. On filtre ensuite cette solution et on lave avec de l'eau distillée froide. Après un séchage pendant 3 h sous vide à 60° C, on obtient 7,14 g de produit brut désiré dont le point de fusion est de 106,0-108,0°C. Par recristallisation dans 150 ml d'éthanol à 75%, on obtient 6,4 g d'un solide qui fond à 209,0-210,0° C.

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15

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Exemple 6

Formulations pour la complexation avec du technétium-99

Le tableau présente des exemples de formulations contenant des composés de formule I combinés à un réducteur qui est du fluorure stanneux. Ces formulations sont préparées en dissolvant le ligand dans de l'hydroxyde de sodium 0,46M de manière à former une solution dont le pH est d'environ 6 à 7,5. A cela on ajoute 0,01 ml d'une solution à 70 mg/ml de fluorure stanneux dans de l'acide chlorhydrique 6M et on amène le volume final à 5 ml avec de l'eau de manière que la solution soit prête pour l'injection. Les formulations du tableau ont un rapport molaire préféré entre le ligand et l'étain de 150:1.

Tableau

Ligand

Concentration (mg/ml)

ligand fluorure d'étain pH

Acide 2,2'-[[2-[(3-bromo-2,4,6-tri-

méthylphényl)amino]-2-oxoéthyl]-

imino]bisacétique

48,6

0,14

6,76

Acide 2,2'-[[2-[(3-bromo-2,6-diéthyl-4-

méthylphényl)amino]-2-oxoéthyl]-

iminojbisacé tique

51,9

0,14

5,99

Acide 2,2'-[[2-[(3-iodo-4-méthyl-

phényl)amino]-2-oxoéthyl]imino]-

bisacétique

50,4

0,14

7,55

Acide 2,2'-[[2-[(4-bromo-3-méthyl-

phényl)amino]-2-oxoéthyl]imino]-

bisacétique

44,6

0,14

5,96

Acide 2,2'-[[2-[(3-bromo-4-méthyl-

phényl)amino]-2-oxoéthyl]imino]-

bisacétique

44,9

0,14

7,39

R

Claims

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2

REVENDICATIONS

1. Composé de formule suivante: ■ R.

// \N

O

1 O I'

L H CH--C-OH

(CH-) -NH-C-CH--N Z

n Z NCH-,-C-OH,

k K 2 "

3 4 O

ou un sel de celui-ci qui soit acceptable du point de vue pharmaceutique et qui soit soluble dans l'eau, caractérisé par le fait que, dans la formule ci-dessus, R! et R4 représentent de manière indépendante un atome d'hydrogène, un méthyle ou un groupe éthyle;

l'un d'entre R2 et R3 représente un groupe alkyle comprenant entre 1 et 4 atomes de carbone et l'autre est un atome d'iode ou de brome, et n vaut 0,1 ou 2.
2. Composé selon la revendication 1, représenté par la formule suivante:

R 0

/7~< 1 ? ^CH -C-OK

R—(' \\— NH-C-CH--N A \—/ NCH-.-C-OH

52 «

3 4 O

ou un sel soluble dans l'eau de celui-ci, qui soit acceptable du point de vue pharmaceutique.
3. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que R! et R4 représentent chacun un groupe méthyle.
4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, ou un sel soluble dans l'eau de celui-ci, qui soit acceptable du point de vue pharmaceutique, dans lequel l'un d'entre R2 et R3 est un groupe méthyle ou éthyle.
5. Composé selon la revendication 1, l'acide 2,2'-[[2-[(3-bromo-2,4,6-triméthylphényl)amino]-2-oxoéthyl]imino]bisacétique.
6. Composé selon la revendication 1, l'acide 2,2'-[[2-[(3-bromo-2,6-diéthyl-4-méthylphényl)amino]-2-oxoéthyl]imino]bisacétique.
7. Composé selon la revendication 1, l'acide 2,2'-[[2-[(3-iodo-4-méthylphényl)amino]-2-oxoéthyl]imino]bisacétique.
8. Composé selon la revendication 1, l'acide 2,2'-[[2-[(4-bromo-

3-méthylphényl)amino]-2-oxoéthyl]imino]bisacé tique.
9. Composé selon la revendication 1, l'acide 2,2'-[[2-[(3-bromo-

4-méthylphényl)amino]-2-oxoéthyl]imino]bisacétique.
10. Composition contenant un agent réducteur à base d'un sel stanneux et un composé selon l'une des revendications 1 à 9.