JPH05221958A

JPH05221958A - 核医学に使用することができる核種のための錯化剤としてのジアミノメルカプト（チオ）エーテル

Info

Publication number: JPH05221958A
Application number: JP4301905A
Authority: JP
Inventors: Wolfgang Dr Brandau; ヴオルフガング・ブランダウ; Sabine Fischer; ザビーネ・フイツシヤー
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1991-11-13
Filing date: 1992-11-12
Publication date: 1993-08-31
Also published as: EP0542216A1

Abstract

(57)【要約】【目的】核医学において使用される核種のための新規
な錯化剤としてのジアミノメルカプト（チオ）エーテル
の提供と、その錯体の製造方法に関する。【構成】このジアミノメルカプト（チオ）エーテルは
次の式【化１】（なお式中、ＴはＳまたはＯであり、Ｒ¹は、Ｒ²と一緒
にして二重に結合したＯまたはＳであるかまたはＲ¹、
Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴はＨ、−(ＣＨ₂)_a−ＣＨ₃、−ＣＯＯ
Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＯＲ′、−ＳＯ₃Ｒ′、−Ｓ
Ｏ₂ＮＲ′Ｒ″、−ＯＣＯＲ′などであり、ここでＲ′
およびＲ″はＨ、−(ＣＨ₂)_bＣＨ₃、フェニル、ｐ−ヒ
ドロキシフェニルなどであり、ＷはＨ、−ＣＯＣＨ₃、
−ＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｃ
₆Ｈ₅、−ＣＯＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯＣＨ₂ＣＯＯＨまたはほ
かの適切な硫黄保護基であり、そしてｍ、ｎおよびｏは
互いに独立して０、１または２であり、そしてａおよび
ｂは互いに独立して０〜２０、好ましくは０〜１０であ
る）で表される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は核医学（nuclear medici
ne）において使用することができる核種のための新規な
錯化剤としてのジアミノメルカプト（チオ）エーテルに
関する。

【０００２】

【従来の技術】ヒトの病気の成功した治療のためにはそ
れぞれに存在する病気の進行の正確な診断を必要とす
る。この場合、画像形成方法は、手術によって明らかに
する以外には非可視である器官を表示することができる
ので、しばしば目立った役割を果たす。

【０００３】現在この方法は二つのグループに慣例的に
分けられる。一つは空間占有過程が画像化される方法で
ある。これらは特に、Ｘ−線、超音波およびコンピュー
ター断層撮影法（ＣＴ）を包含する。また磁場における
原子核の共鳴によるＮＭＲ診断もここに分類することが
できる。もう一つは、放射性核種で標識化された製剤の
注射後特殊カメラ（ガンマ−カメラ）で核種から放射さ
れた放射線を記録し、それを数学的解析の手法で画像に
変換させる核医学的方法である。この場合、関与する器
官の代謝に何等かの形態で必然的に関与する製剤が投与
されるので、得られた画像は生理学的条件を反映してい
て、これは多くの病気の場合に異常な挙動を形態学的な
組織の変化の結果として見ることができるよりもずっと
早く示す。

【０００４】従って、これらの方法は早期診断の可能性
および関与した器官の機能状態の画像描写により特徴付
けられる。ＮＭＲ診断はある種の核種（ガドリニウムが
好ましい）による造影剤を用いて行われるので、或る場
合にはこの方法でも同様な証拠を得ることができる。

【０００５】核医学またはＮＭＲ診断において使用する
ことができる核種は境界設定可能な判定基準をきっちり
と満たさねばならない。特定の問題の如何によっては次
の核種、とりわけ、^99mＴｃ、⁶⁸Ｇａ、⁶⁷Ｇａ、¹¹¹Ｉ
ｎ、^113mＩｎ、¹⁸⁶Ｒｅ、¹⁸⁸Ｒｅ、⁶⁷Ｃｕ、⁶⁴Ｃｕ、⁶²
Ｃｕ、¹⁵³Ｇｄまたはほかの安定なガドリニウム同位元
素が使用される。

【０００６】このような状況の許でテクネチウム−９９
ｍは核医学において際立って重要である。その好ましい
半減期（６.０２時間）、最適なガンマ−エネルギー
（１４０keV）および一般的な利用可能性（⁹⁹Ｍｏ／^99m
Ｔｃ発生機）のために、最も広く普及している。

【０００７】しかしながら、過テクネチウム酸塩として
化学的に存在し、発生機から得られるテクネチウム−９
９ｍの投与では、それによって人体のほんの僅かの器官
しか調べることができないので核医療診断のすべての要
求を満足させ得ない。けれども適切な配位子によるテク
ネチウム−９９ｍ錯体生成で完全に作用が異なる化合物
が得られる。これらを疑われる病気に関連させることが
できるためには個々の器官系または限定された器官系が
調べられるべきであるので、これらの錯体は高度の器官
特異性を有していなければならない。最近の数１０年に
放射性核種のための多くの錯化剤、特に高度の器官特異
性を有するＴｃ−９９ｍ用のものが開発されてきた。し
かしながら、他面、最適な製剤がなお見出されなかった
という多くの問題点が存在する。これには特に心臓と脳
の血液供給状態の画像描写および腎臓の細管の分泌効率
の定量的検出が含まれる。これらの領域で達成された進
歩はA.M. Verbruggen（Eur. J. Nucl. Med. 17, 346−3
64 (1990)）によって要約されている。

【０００８】さらにエチレンシステインとの錯体はＷＯ
９０／０５７３３に、メルカプトアセチルトリグリシ
ンとの錯体はＥＰ−Ａ−０,２５０,０１３、ＥＰ−Ａ−
０,４２７,３６０、ＥＰ−Ａ−０,１７３,４２４および
ＵＳ−Ａ−４,８８３,８６２に、ジアミドジチオレート
との錯体はＥＰ−Ａ−０,２００,４９２およびＥＰ−Ａ
−０,１３５,１６０に、そしてビスアミノジチオールと
の錯体はＷＯ８９／１０７５９、ＥＰ−Ａ−０,２０
０,２１１、ＷＯ８９／１０７５８、ＥＰ−Ａ−０,２
７９,４１７、ＥＰ−Ａ−０,３２２,８７６、ＥＰ−Ａ
−０,３４４,７２４およびＥＰ−Ａ−０,１６３,１１９
により知られている。

【０００９】前記の従来技術は中心原子の錯体生成が第
１または第２アミノ官能基および／またはチオール官能
基によって最適に行われることを教えている。

【００１０】

【発明の解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、従来技術の化合物のような金属、特にテクネチウム
との安定な錯体を形成しうる錯化剤を見出すことであ
る。

【００１１】本目的はキレート化作用を持ち、そして官
能基として第２と第３アミンおよびエーテルおよび／ま
たはチオエーテルの官能基を含有する式Ｉの錯化剤の提
供によって達成された。

【００１２】

【発明の要約】本発明は、式Ｉ

【化４】の化合物に関する。（なお式中、ＴはＳまたはＯであ
り、Ｒ¹は、Ｒ²と一緒にして二重に結合したＯまたはＳ
であるかまたはＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一であるか
または異なっており、そしてＨ、−(ＣＨ₂)_a−ＣＨ₃、
−ＣＯＯＲ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＯＲ′、−ＳＯ₃
Ｒ′、−ＳＯ₂ＮＲ′Ｒ″、−ＯＣＯＲ′、−ＣＯＮＨ
ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＳＲ′、−ＮＲ′Ｒ″または−ＣＯ
Ｒ′であり、ここでＲ′およびＲ″は同一であるかまた
は異なっており、そしてＨ、−(ＣＨ₂)_bＣＨ₃、フェニ
ル、ｐ−ヒドロキシフェニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−
ピペラジニルまたはＮ−モルホリニルであり、ＷはＨ、
−ＣＯＣＨ₃、−ＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ₃、
−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、−ＣＯＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯＣＨ₂ＣＯＯ
Ｈまたはほかの適切な硫黄保護基であり、そしてｍ、ｎ
およびｏは互いに独立して０、１または２であり、そし
てａおよびｂは互いに独立して０〜２０、好ましくは０
〜１０である）。

【００１３】式Ｉの好ましい化合物は、ＴはＳであり、
Ｒ¹は、Ｒ²と一緒にして二重に結合したＯであるかまた
はＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一であるかまたは異なっ
ており、そしてＨ、−(ＣＨ₂)_a−ＣＨ₃、−ＣＯＯ
Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＯＲ′または−ＮＲ′Ｒ″
であり、ここでＲ′およびＲ″は同一であるかまたは異
なっており、そしてＨ、−(ＣＨ₂)_bＣＨ₃、フェニルま
たはｐ−ヒドロキシフェニルであり、ＷはＨ、−ＣＯＣ
Ｈ₃、−ＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＣＯＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅
または−ＣＯＣＨ₂ＣＯＯＨであり、そしてｍ、ｎおよ
びｏは同一であり、そしてａおよびｂは０〜５である化
合物である。

【００１４】特に式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ¹はＲ²と
一緒にしてカルボニルアミド構造

【化５】が形成される位置においてＯのみである化合物である。

【００１５】次に、これらの中で上記以外の位置のＲ¹
およびＲ²は、Ｈ、−ＣＯＯＲ′、−ＯＲ′または−Ｃ
ＯＲ′であり、特にＨ、−ＣＯＯＲ′であり、そして
Ｒ′は上述の意味を有している化合物が好適である。

【００１６】この場合におけるＲ³およびＲ⁴は好ましく
はＨ、または−(ＣＨ₂)_ａ−ＣＨ₃であり、ここでａは１
〜５である。

【００１７】特に好ましい式Ｉの化合物は、ｍ、ｎおよ
びｏは同一であり、０または１、特に０である化合物で
ある。

【００１８】硫黄保護基Ｗのうち、−ＣＯＣＨ₃、−Ｃ
ＯＣ₆Ｈ₅または−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅が特に好ましい。

【００１９】本発明による錯化剤は、^99mＴｃ、⁶⁸Ｇ
ａ、¹¹¹Ｉｎ、¹¹³Ｉｎ、¹⁸⁶Ｒｅ、¹⁸⁸Ｒｅ、⁶⁷Ｃｕ、
¹⁵³Ｇｄまたはガドリニウムの安定な同位元素との安定
な錯体生成のために特に好適である。

【００２０】またそこから得られる錯体もまた、本発明
の対象である。

【００２１】本発明による錯体は、腎臓を経由する細管
分泌によって排泄されることで特徴付けられる。特に、
またＴｃ−９９ｍを用いる対応する錯体もここに述べら
れている。

【００２２】式Ｉによる錯化剤の中心原子と置換パター
ンを変えることによって、錯体はさらに利用できるよう
になり、これは特に心臓と脳の血液供給状態の表示に好
適である。

【００２３】本発明による錯体は、次式II

【化６】に対応する。（なお式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｗ、
ｍ、ｎおよびｏは上述の意味を有しており、そしてＭは
^99mＴｃ、⁶⁸Ｇａ、¹¹¹Ｉｎ、¹¹³Ｉｎ、¹⁸⁶Ｒｅ、¹⁸⁸Ｒ
ｅ、⁶⁷Ｃｕ、⁶⁴Ｃｕ、⁶²Ｃｕ、¹⁵³Ｇｄまたはガドリニ
ウムの安定な同位元素であり、そしてＵおよびＶは二重
に結合したＯまたはＳ、三重に結合したＮ、−ＰＸＹま
たはＨ₂Ｏ、ＣＨ₃ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₃ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒま
たはＩであり、ここでＸおよびＹは−ＯＲ′、Ｈ、−
(ＣＨ₂)_bＣＨ₃、−(ＣＨ₂)_a−Ｏ−(ＣＨ₂)_b−(ＣＨ₃)で
あり、ここでＲ′は上述の意味を有し、ａおよびｂは互
いに独立して０〜１０であり、そしてｐおよびｑは０ま
たは１である）。

【００２４】好ましくは、ＵおよびＶはＯまたはＳのい
ずれかであり、そしてｐおよびｑは各々１であるかまた
はｐは１であり、そしてｑは０であるかまたはｐおよび
ｑが０である。

【００２５】本発明による錯化剤は遊離した形態または
チオール官能基に対する保護基と一緒にして錯体化に使
用することができる。保護基は標識化工程の前に除去さ
れる。キラリティー中心を炭素構造中に導入することが
できるので、ラセミ混合物と光学的純粋異性体の両方の
生成が可能である。

【００２６】錯化剤の合成は反応によって所望の最終生
成物が得られる一般に利用可能な前駆物質からはじめら
れる。この型の前駆物質は、例えばスクシンイミジル−
Ｓ−ベンゾイルチオグリコレートまたはＳ−ベンゾイル
メルカプトエチルチオグリコールアミドである。次の工
程図はこれらの前駆物質の一つからの実施例１に述べた
錯化剤の合成を示す。前駆物質それ自身の製造は次に記
載される。

【００２７】

【化７】

【００２８】Ｓ−ベンゾイルチオグリコール酸の製造水酸化ナトリウムペレット８.８８ｇ（０.２２モル）を
水７５mlとトルエン７５mlの混合物に溶解する。メルカ
プト酢酸９.２ｇ（０.１モル）を溶液に加え、そしてベ
ンゾイルクロリド９.２ml（０.１モル）を３０分の間に
５〜１５℃で滴下して加える。混合物を５〜１５℃で３
０分間、室温でさらに３０分間撹拌する。次いで水を加
え、層を分離し、水層をトルエンと振盪して抽出する。
水層を濃塩酸でpH＝１〜１.５に調節し、沈殿を吸引濾
過し、そして酢酸エチルから再結晶した。生成物が無色
の結晶として得られた。収量：１２.８ｇ（６５％）融点：９９℃（文献値（J. Nucl. Med. 25, 223-229 (1
984)）：１０２〜１０３℃）

【００２９】スクシンイミジルＳ−ベンゾイルチオグ
リコレートの製造Ｓ−ベンゾイルチオグリコール酸１１ｇ（０.０５６モ
ル）とＮ−ヒドロキシスクシンイミド６.４６ｇ（０.０
５６モル）を−５℃〜０℃で乾燥テトラヒドロフラン７
０mlに溶解する。次いでテトラヒドロフラン１５mlに溶
解させたジシクロヘキシルカルボジイミド１３.７５ｇ
（０.０６６モル）をこの温度で３０分の間に滴下して
加えた。混合物を−５℃〜０℃でさらに２時間、そして
室温でさらに１８時間撹拌する。氷酢酸０.２mlの添加
後、混合物を１時間撹拌し、次に沈殿したジシクロヘキ
シル尿素を吸引濾過し、沈殿をテトラヒドロフランと２
回沸騰させ、そして濾液を真空で濃縮した。酢酸エチル
から再結晶後、生成物が無色の結晶として得られた。収量：１１.５ｇ（６９％）融点：１３１〜１３３℃

【００３０】Ｓ−ベンゾイルメルカプトエチルチオグ
リコールアミドの製造スクシンイミジルＳ−ベンゾイルチオグリコレート１
４.６５ｇ（０.０５モル）とメルカプトエチルアミン
４.５ｇ（０.０５８モル）をテトラヒドロフラン３００
mlに溶解させ、そして還流下に２１時間沸騰する。反応
溶液を濃縮し、生成物をクロロホルムに取り上げ、そし
て溶液を水で数回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濃縮する。オイル状として得られた生成物を
アセトニトリルから再結晶し、最終的にアセトニトリル
を用いるシリカゲルカラム上で精製する。

【００３１】金属錯体の合成は核種の特性によって決ま
る。テクネチウム−９９ｍおよびレニウム−１８６は一
般的に入手し得る過テクネチウム酸塩−^99mＴｃまたは
過レニウム酸塩−¹⁸⁶Ｒｅの錫（II）で行われる還元を
必要とし、例えばインヂウム、ガリウム、銅およびガド
リニウムのような金属は既に、錯体生成を可能とする酸
化状態にあるので、直接に錯化剤と反応させることがで
きる。

【００３２】標識化キットは慣用の方法で作ることがで
きる。この目的のために、錯化剤ははじめに水溶液中に
導入され、冷凍で貯えられるかまたは凍結乾燥される。
凍結乾燥は特に良好な安定性と便利な取り扱いによって
特徴付けられるから、好ましい使用形態を代表する。保
護基の除去は凍結乾燥の前および実際の標識化の間の両
方で行うことができる。実施例は保護基が核種の添加の
前または後で除去されるかどうかは錯体生成に重要でな
いことを示している。

【００３３】実施例１１０−ベンゾイル−８−ケト−７−アザ−２−アミノ−
４,１０−ジチアデカン酸の合成

【化８】Ｓ−アミノエチル−Ｌ−システイン塩酸塩５００mg
（２.５ミリモル）を水５mlに溶解し、そして１Ｎ水酸
化ナトリウム溶液２.５ml（２.５ミリモル）を用いて遊
離塩基に変換させた。テトラヒドロフラン２５mlに溶解
させたスクシンイミジルＳ−ベンゾイルチオグリコレ
ート７３２.５mg（２.５ミリモル）を徐々に溶液に加
え、そして室温で２０時間撹拌した。生成物の無色の沈
殿を濾過し、水とエタノールで２回洗浄した。メタノー
ルから粗生成物を再結晶後、標記した酸５２３mg（１.
５９ミリモル、６４％）が得られた。

【００３４】融点：２００〜２０１℃ マススペクトル（７０eV，２１０℃）：ｍ／ｅ＝２９８
（Ｍ⁺−ＣＯ₂），２８１（Ｍ⁺−ＣＯ₂−ＮＨ₃），２５
５（Ｍ⁺−ＮＨ₂ＣＨ(ＣＯＯＨ)ＣＨ₂），２０７（Ｍ⁺−
ＮＨ₂ＣＨ(ＣＯＯＨ)−ＣＨ₂ＳＣＨ₂）および１９６
（Ｃ₆Ｈ₅ＣＯＳＣＨ ₂ＣＯＮＨ₃）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ppm）：７.９２（ベンジ
ル，２Ｈ），７.７１（ベンジル，１Ｈ），７.５７（ベ
ンジル，２Ｈ），３.８３(ＣＨ₂，２Ｈ），３.２９(Ｃ
Ｈ₂，２Ｈ)，３.０６(ＣＨ₂，２Ｈ）および２.６６（Ｃ
Ｈ₂，２Ｈ）ＨＰＬＣ（カラムＲＰ−１８.５μm，２５０×４.６m
m／プレカラム：２０×４.６mm）；０.０５Ｍリン酸塩
緩衝液 pH＝７.０：アセトニトリル＝８２：１８(ｖ／
ｖ)：Ｒ_t＝１５.８分

【００３５】実施例２過テクネチウム酸塩−^99mＴｃの添加後保護基の除去に
よるテクネチウム−９９ｍ錯体の製造

【化９】実施例1によって作った化合物１〜２mgを水４５０μlに
懸濁させ、そして１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１５０μl
の添加によって溶解させた。ＳｎＣｌ₂溶液(０.１Ｎ塩
酸１ml中のＳｎＣｌ₂ ２水塩１０mg）１０μlと過テク
ネチウム酸塩−^99mＴｃ（１００〜９０００MBq）０.１
〜２mlを溶液に加えた。混合物を１００℃に２〜３０分
間加熱し、そして室温に冷却後、４〜８のpHに中和し
た。

【００３６】テクネチウム−９９ｍ錯体は＞９６％の放
射化学的純度で得られた。ＨＰＬＣによるチェックでは
２４時間以上にわたって有機的、水性、または生物学的
（ヒト血清アルブミン）溶液中における錯体の安定性を
確認している。

【００３７】ＨＰＬＣ（システム：実施例１参照）：Ｒ
_t＝５.２分（過テクネチウム酸塩− ^99mＴｃ：Ｒ_t＝４.
１分）；回収：加えた活性量の９７％ＴＬＣ（ＩＴＬＣＳＧ／２−ブタノン）Ｒ_ｆ錯体＝０，Ｒ_ｆ過テクネチウム酸塩−^99mＴｃ＝
１，Ｒ_ｆコロイド状^99mＴｃ＝０ＴＬＣ（ＩＴＬＣＳＧ／０.９％塩化ナトリウム溶
液）Ｒ_ｆ錯体＝１，Ｒ_ｆ過テクネチウム酸塩−^99mＴｃ＝
１，Ｒ_ｆコロイド状^99mＴｃ＝０

【００３８】実施例３過テクネチウム酸塩−^99mＴｃ添加前における保護基の
除去によるテクネチウム−９９ｍ錯体の製造実施例１によって作られた化合物１〜２mgを水４５０μ
lに懸濁させ、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１５０μlの添
加によって溶解させた。次いで溶液を１００℃で２〜２
０分間加熱した。室温に冷却後、ＳｎＣｌ₂溶液（０.１
Ｎ塩酸１ml中のＳｎＣｌ₂ ２水塩１０mg）１０μlと過
テクネチウム酸塩−^99mＴｃ（１００〜９０００MBq）を
加えた。溶液を室温で２〜３０分間静置させ、次いで４
〜８のpHに中和した。

【００３９】錯体は＞９５％の放射化学的純度で得られ
た。得られたＨＰＬＣとＴＬＣの結果は実施例２の数値
に対応する。

【００４０】実施例４ガリウム−６７錯体の製造

【化１０】実施例１によって作られた物質１〜２mgを水４５０μl
に加え、そして１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１５０μlの
添加によって溶解させた。溶液を１００℃で２〜３０分
間加熱した。室温に冷却後、溶液を酸性にし（pH＝２〜
５）、⁶⁷Ｇａクエン酸塩（３７〜７４０MBq）０.２〜２
mlを加え、そして２０〜１００℃の間の温度で２〜３０
分間静置させた。＞８０％の放射化学的純度を持つ錯体
が得られ、そしてそれはＴＬＣの結果によれば５時間以
上安定であった。

【００４１】ＴＬＣ（ＩＴＬＣＳＧ／水）Ｒ_ｆ錯体＝０.１，Ｒ_ｆ ⁶⁷Ｇａクエン酸塩＝０.０，Ｒ_ｆ
⁶⁷Ｇａヒドロキシド＝０.０ＴＬＣ（ＩＴＬＣＳＧ／０.０５Ｍリン酸塩緩衝液（p
H＝７.０）：アセトニトリル＝８２：１８）Ｒ_ｆ錯体＝０.２，Ｒ_ｆ ⁶⁷Ｇａクエン酸塩＝１.０，Ｒ_ｆ
⁶⁷Ｇａヒドロキシド＝０.０ＴＬＣ（Whatman No.１／水）Ｒ_ｆ錯体＝０.８，Ｒ_ｆ ⁶⁷Ｇａクエン酸塩＝１.０，Ｒ_ｆ
⁶⁷Ｇａヒドロキシド＝０.６

【００４２】実施例５インジウム−１１１錯体の製造

【化１１】実施例１によって作られた物質１〜２mgを水４５０μl
に加え、そして１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１５０μlの
添加によって溶解させた。溶液を１００℃の温度で２〜
３０分間加熱した。室温に冷却後、溶液を酸性(pH＝２
〜５）とし、¹¹¹Ｉｎ塩化物（７４〜７４０MBq）０.１
〜１mlを加え、そして２０〜１００℃の間の温度で２〜
３０分間静置させた。＞７０％の放射化学的純度を持つ
錯体が得られ、そしてそれはＴＬＣの結果によれば４時
間以上安定であった。

【００４３】ＴＬＣ（逆相，ＲＰ−１８／０.０５Ｍリ
ン酸塩緩衝液 pH＝７：アセトニトリル＝８２：１８）Ｒ_ｆ錯体＝０.１，Ｒ_ｆ ¹¹¹ＩｎＣｌ₃＝０.２，Ｒ_ｆ ¹¹¹
Ｉｎヒドロキシド＝０.０ＴＬＣ（ＩＴＬＣＳＧ／０.０５Ｍリン酸塩緩衝液 pH
＝７：アセトニトリル＝８２：１８）Ｒ_ｆ錯体＝１.０，Ｒ_ｆ ¹¹¹ＩｎＣｌ₃＝０.０，Ｒ_ｆ ¹¹¹
Ｉｎヒドロキシド＝０.０

【００４４】実施例６レニウム−１８６錯体の製造

【化１２】実施例１によって作られた化合物１〜２mgを１Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液０.１５mlを加えることによって水０.
４５mlに溶解させ、そして保護基を除去するために１０
０℃で２〜３０分間加熱した。室温に冷却後、混合物を
酸性にしてpH＝２〜５とし、そしてＳｎＣｌ₂(１Ｎ塩酸
１mlにＳｎＣｌ₂ ２水塩４０〜６０mgを溶解する）１０
μlと過レニウム酸塩−¹⁸⁶Ｒｅ０.１〜１ml（３７〜７
４０MBq）を加えた。２０〜１００℃の間の温度で２〜
３０分間反応後、錯体は＞６０％の純度で得られた。生
体外の安定性のチェックは錯体が２４時間以上にわたっ
て安定であることを示している。

【００４５】ＴＬＣ（ＩＴＬＣＳＧ／２−ブタノン）Ｒ_ｆ錯体＝０，Ｒ_ｆ過レニウム酸塩−¹⁸⁶Ｒｅ＝１，Ｒ
_ｆコロイド状¹⁸⁶Ｒｅ＝０ＴＬＣ（ＩＴＬＣＳＧ／０.９％塩化ナトリウム溶
液）Ｒ_ｆ錯体＝１，Ｒ_ｆ過レニウム酸塩−¹⁸⁶Ｒｅ＝１，Ｒ
_ｆコロイド状¹⁸⁶Ｒｅ＝０

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｆ 5/00 Ｈ 7457−4ＨＪ 7457−4Ｈ // Ｃ０７Ｂ 59/00 7419−4Ｈ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ【化１】の化合物。（なお式中、ＴはＳまたはＯであり、Ｒ¹は、Ｒ²と一緒にして二重に結合したＯまたはＳであ
るかまたはＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一であるかまた
は異なっており、そしてＨ、−(ＣＨ₂)_a−ＣＨ₃、−Ｃ
ＯＯＲ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＯＲ′、−ＳＯ₃Ｒ′、
−ＳＯ₂ＮＲ′Ｒ″、−ＯＣＯＲ′、−ＣＯＮＨＣＨ₂Ｃ
ＯＯＨ、−ＳＲ′、−ＮＲ′Ｒ″または−ＣＯＲ′であ
り、ここでＲ′およびＲ″は同一であるかまたは異なっ
ており、そしてＨ、−(ＣＨ₂)_bＣＨ₃、フェニル、ｐ−
ヒドロキシフェニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジ
ニルまたはＮ−モルホリニルであり、ＷはＨ、−ＣＯＣＨ₃、−ＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＣＨ₂ＮＨＣＯ
ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、−ＣＯＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯＣＨ₂
ＣＯＯＨまたはほかの適切な硫黄保護基であり、そして
ｍ、ｎおよびｏは互いに独立して０、１または２であ
り、そしてａおよびｂは互いに独立して０〜２０、好ま
しくは０〜１０である）。
【請求項２】ＴはＳであり、Ｒ¹は、Ｒ²と一緒にして二重に結合したＯであるかまた
はＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一であるかまたは異なっ
ており、そしてＨ、−(ＣＨ₂)_a−ＣＨ₃、−ＣＯＯ
Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＯＲ′または−ＮＲ′Ｒ″
であり、ここでＲ′およびＲ″は同一であるかまたは異
なっており、そしてＨ、−(ＣＨ₂)_bＣＨ₃、フェニルま
たはｐ−ヒドロキシフェニルであり、ＷはＨ、−ＣＯＣＨ₃、−ＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＣＯＣＨ₂Ｏ
Ｈ、−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅または−ＣＯＣＨ₂ＣＯＯＨであり、
そしてｍ、ｎおよびｏは同一であり、そしてａおよびｂ
は０〜５である請求項１記載の化合物。
【請求項３】Ｒ¹は、Ｒ²と一緒にしてカルボニルアミ
ド構造【化２】が形成される位置においてＯのみである請求項１または
２記載の化合物。
【請求項４】ほかの位置のＲ¹およびＲ²は、Ｈ、−Ｃ
ＯＯＲ′、ＯＲ′または−ＣＯＲ′であり、Ｒ³および
Ｒ⁴はＨ、または−(ＣＨ₂)_ａ−ＣＨ₃であり、ここでａ
は１〜５であり、Ｒ′は上述の意味を有している請求項
３記載の化合物。
【請求項５】ｍ、ｎおよびｏは同一であり、そして０
または１である請求項１〜４のいずれかに記載の化合
物。
【請求項６】式II 【化３】の錯体。（なお式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｗ、ｍ、ｎおよびｏは請求項１〜
６のいずれかに記載された意味を有しており、そしてＭ
は ^99mＴｃ、⁶⁸Ｇａ、¹¹¹Ｉｎ、¹¹³Ｉｎ、¹⁸⁶Ｒｅ、¹⁸⁸
Ｒｅ、⁶⁷Ｃｕ、⁶⁴Ｃｕ、⁶²Ｃｕ、¹⁵³Ｇｄまたはガドリ
ニウムの安定な同位元素であり、そしてＵおよびＶは二
重に結合したＯまたはＳ、三重に結合したＮ、−ＰＸ
Ｙ、またはＨ₂Ｏ、ＣＨ₃ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₃ＯＨ、Ｃｌ、
ＢｒまたはＩであり、ここでＸおよびＹは−ＯＲ′、
Ｈ、−(ＣＨ₂)_bＣＨ₃、−(ＣＨ₂)_a−Ｏ−(ＣＨ₂)_b−(Ｃ
Ｈ₃)であり、ここでＲ′は上述の意味を有し、ａおよび
ｂは互いに独立して０〜１０であり、そしてｐおよびｑ
は０または１である）。
【請求項７】ＵおよびＶはＯまたはＳのいずれかであ
り、そしてｐおよびｑは各々１であるかまたは、ｐは１であり、そしてｑは０であるかまたはｐおよびｑ
が０である請求項６記載の式IIの錯体。
【請求項８】Ｍが ^99mＴｃである請求項６および７の
いずれかに記載の錯体。
【請求項９】請求項１〜５のいずれかに記載の化合物
を金属Ｍと一緒にすることを包含する請求項６〜８のい
ずれかに記載の錯体の製造方法。
【請求項１０】Ｍが過テクネチウム酸塩−^99mＴｃで
ある請求項９記載の方法。
【請求項１１】医療診断における請求項６〜８のいず
れかに記載の錯体の使用。
【請求項１２】請求項６〜８のいずれかに記載のよう
な錯体の少なくとも１個を含む標識化キット。