JPH0316327B2

JPH0316327B2 -

Info

Publication number: JPH0316327B2
Application number: JP1256895A
Authority: JP
Inventors: Nan Adorian; Robeegu Mitsusheru
Original assignee: BURISUTORU MAIYAAZU SUKUIBU CO
Current assignee: BURISUTORU MAIYAAZU SUKUIBU CO
Priority date: 1980-12-29
Filing date: 1989-09-28
Publication date: 1991-03-05
Also published as: ZA818943B; AU7880881A; IE813110L; AU539726B2; SE8703623D0; NL193318B; SE461015B; IE52900B1; GB2090252B; FR2497197A1; SE8703623L; SE466788B; NL193318C; NL8105845A; SE8107806L; GB2090252A; DE3151686A1; FR2497197B1; JPS58948A; IT8125861A0

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は肝胆管系の外的映像形成用組成物、更
に詳しくは、式、［式中、R₁およびR₄はそれぞれ独立して水素、
メチルまたはエチル、 R₇とR₃の一方は炭素数１〜４のアルキルで、他方は臭素またはヨウ素、およびｎは０である。］を有する化合物またはその医薬的に許容しうる水
溶性塩、および第一錫還元剤から成ることを特徴
とする肝胆管系の外的映像形成用組成物に関す
る。本発明組成物はテクネチウム−99mと好適に複
合する。式［］においておよび本明細書を通じ
て、記号は前記と同意義である。テクネチウム−99mと式［］の化合物との複
合体類は、肝胆管系の外的映像形成に有用であ
る。かかる複合体は良好な特異性（即ち、哺乳動物に
注射した場合、複合体の多くは肝臓を通つて胆汁
に入る）を有しており、また十分な胆管容量を考
慮すれば肝肝臓から胆汁への急速な輸送を示す。脳を除いて、肝臓は核医学手順により最も頻繁
に検査される器官である。これらの研究のほとん
どは、クツペル細胞により有効にトラツプされる
Tc−99m・イオウコロイドなどの標識粒子の静
脈内投与を付随的に伴う。このようにして得られ
る診断情報は、肝臓形態学やクツペル細胞機能の
研究に有用である。これらの研究に最適な作用剤
としては、健康なクツペル細胞への急速で排他的
な吸収（uptake）を有し、生体内分解性で非毒
性のものである。放射性核種研究はまた、肝細胞（hepatocyte）
機能および胆管開存性（胆のう機能を含む）を測
定するのにも用いられる。これらの研究の最適作
用剤は、肝細胞による急速で排他的な吸収、急速
な肝内移行、および胆管系への迅速な排泄を有す
るものである。患者の放射線量を制限しながら、
最大限の診断情報を得るのに高度の特異性が要求
される。最大肝臓濃度への時間（t_nax）および
t_nax濃度の50％に低下する肝臓濃度の時間（t₅₀）
はいずれも、研究に必要な時間を縮小するため短
かくなければならない。このことは、長期間の間
不動化しておくことができない患者にとつて重要
である。より短い研究時間は、映像形成機器の使
用を最大限にしながら一定期間内で処理できる患
者数の増大を意味する。短いt₅₀もまた、胆汁内
の放射能と肝臓内の放射能との比の増大を意味
し、これによつて肝臓からの肝内管を分解して、
映像および結果的診断の質を改良する。最近まで、核医学胆管機能研究のほとんどは
−131ローズベンガルまたは−131ブロモスルホ
フタレインを用いて遂行されていた。−131ロ
ーズベンガルは通常、肝臓機能作用剤を比較する
ための標準であるが、その光子エネルギーはガン
マカメラ映像形成（gamma camera imaging）
に最適でなく、患者の非診断性ベータ放射線への
照射は、安全に投与しうる用量を制限する。従つ
て、映像分解（resolution）および診断情報は制
限される。1974年のチユビス（Tubis）らによる
Tc−99mペニシラミンの開発（サブラマニアン
（Subramanian）ら著「Radiopharmaceuticals」
（ザ・ソサイアテイ・オブ・ニユークリア・メデ
イスン・インコーポレイテツド、ニユーヨーク、
1975年、55〜62頁）参照）は、ヨウ素−131標識
（label）の制限を解消し、テクネチウム−99m標
識肝胆管作用剤の調査興味を活気づける重要なス
テツプであつた。今日までに開発されてきたテク
ネチウム−99m標識作用剤の最も有用なものは、
Ｎ−置換イミノジ酢酸類（ヘパトイミノジ酢酸
類：HIDA′s）である。ロベーグ（Loberg）らは
米国特許第4017596において、就中、外的器官映
像形成用のテクネチウム−99mのキレート薬およ
び置換イミノジ酢酸の使用を開示している。エツ
ケルマン（Eckelman）らは、米国特許3725295
においてテクネチウム−99mによるジエチレント
リアミンペンタ酢酸（DTPA）の標識法を開示
している。上記文献に開示された各種HIDA誘導体は、式：で表わすことができる。ここで討議される類似化合物としては、２，６
−ジメチル誘導体（ロベーグらの米国特許第
4017596参照）、２，６−ジエチル、２，６−ジイ
ソプロピル、２−ブトキシ、４−ブトキシ、４−
ブチル、４−イソプロピル、４−エトキシおよび
４−ヨード誘導体（ウイストウ（Wistow）ら著
「Radiology」（128巻、793〜794頁、1978年）参
照）、２，３−ジメチル、２，４−ジメチル、２，
５−ジメチル、３，４−ジメチルよび３，５−ジ
メチル誘導体（バン・ウイツク（Van Wyk）ら
著「Eur.J.Nucl.Med.」（４巻、445〜448頁、
1979年）参照）、および２，４，６−トリ置換誘
導体（ここで、置換基の少なくとも２つは炭素数
１〜４のアルキルで、３つ目の置換基は水素また
は炭素数１〜４のアルキルであり、また各置換基
を合わせると少なくとも３個の炭素を含有する。
ベルギー特許第855107参照）、並びに２，６−ジ
メチル、２，６−ジエチル、２，６−ジイソプロ
ピル、４−メチル、４−エチル、４−イソプロピ
ル、４−ｎ−ブチル、４−ｎ−ペンチル、４−ｔ
−ブチル、４−フエニル、４−メトキシ、３，５
−ジメチル、２，４，６−トリメチル、２，４，
５−トリメチル、４−フルオロ、２，４−ジフル
オロ、２，５−ジフルオロおよび２，３，４，
５，６−ペンタフルオロ誘導体（モルテン
（Molten）ら著「3rd Int.Symp.Radiopharm.
Chem.」（ミズリー州セントロイス、1980年６月）
参照）が包含される。また、フイールズ
（Fields）ら著「Ｊ ournal of Labelled
Compounds and Rad iopharmaceuticals」
（XV巻、387〜399頁、1978年）には、Ｎ−（２−
フエネチルカルバモイルメチル）イミノジ酢酸が
開示されている。バン・ウイツクら著「Eur.J.Nucl.Med.」（４
巻、445〜448頁、1979年）によれば、ジメチル
HIDA誘導体を用いるその作用において、置換基
の立体効果は胆汁吸収（biliary uptake）に重要
であることが示されている。チオテリス
（Chiotellis）ら著「Int.J.Nucl.Med.Biol.」（７
巻、１〜７頁、1980年）によれば、４−ブチル
HIDA化合物を用いる作用において、置換基の分
子大きさは胆汁吸収に重要であることが示されて
いる。式［］の化合物類およびそれらの塩類は、テ
クネチウム−99mで標識することができ、次いで
肝胆管系を映像形成するため患者に静脈内投与す
ることができる。式［］の化合物類およびそれ
らの塩類の放射線標識は、当該分野で周知の手順
を用いて遂行することができる。好ましい手順に
おいて、過テクネチウム酸ナトリウム水溶液
（Na99mTcO₄）の形状のテクネチウム−99mを、
還元剤および式［］の化合物またはその塩とコ
ンバインする。上記三成分の混合順序は臨界的で
はないが、最初に還元剤と式［］の化合物をコ
ンバインすることが最も好ましい。次に、この本
発明組成物（非放射性組成物）を、放射化学者、
技術者、放射製薬者、医者およびその他に供給し
て、正に使用前のテクネチウム−99mで標識する
ことができる。第一錫イオンは、好ましい還元剤である。第一
錫還元剤の具体例は、塩化第一錫および弗化第一
錫である。過テクネチウム酸ナトリウムの水溶液形状のテ
クネチウム−99mは、慣用的に塩水で溶出され
る、商業上入手可能なモリブデン−99／テクネチ
ウム−99m発生剤から容易に得ることができる。式［］の化合物類は、出発物質としてニトリ
ロトリ酢酸、無水酢酸、および式：を有するアミン誘導体を用いて製造することがで
きる。先ず、ニトリロトリ酢酸と無水酢酸を反応
させて無水ニトリロトリ酢酸を得、次いでこれを
式［］のアミンと反応させて式［］の対応化
合物を得る。反応体が化学量論量で存在する場
合、反応は最も容易に進行する。式［］の化合物類は、当該分野で認められて
いる手順を用いて医薬的に許容しうる水溶性塩類
に変換することができる。好ましい塩類は、アル
カリ金属塩類およびアルカリ土類金属塩類であ
る。テクネチウム−99mと複合する、本発明組成物
は、当該分野で認められている手順を用いて製造
することができる。例えば、先ず式［］の化合
物（またはその塩）を塩基（例えば水酸化ナトリ
ウム）に溶解して、PH約６〜７の溶液を得ること
により、“ウエツト・キツト（wet kit）”を製造
しうる。この溶液に塩酸中の還元剤（例えば弗化
第一錫）の酸性溶液を加える。水を加えて所望容
量にすることができる。この溶液にテクネチウム
−99m（好ましくは過テクネチウム酸ナトリウム
水溶液を加えることができる。凍結乾燥キツト
は、テクネチウム−99mの添加に先立ち溶液を凍
結乾燥する以外は、上述の手順を用いて製造する
ことができる。凍結乾燥物質は、不活性雰囲気中
で貯蔵されてよい。次に、製造例および実施例を示す。製造例１２，2′−［［２−［（３−ブロモ−２，４，６−ト
リメチルフエニル）アミノ］−２−オキソエチ
ル］イミノ］ビス酢酸の製造：− (A) ３−ブロモ−２，４，６−トリメチルアニリ
ンの製造：− 濃塩酸（80ml）を氷−水浴中で５℃に冷却す
る。激しく撹拌しながら、２，４，６−トリメチ
ルアニリン（13.5g）を20分間にわたつて添加し、
その間温度を15℃以下に保つ。かかる濃厚スラリ
ーを３℃に冷却し、80mlの濃塩酸中の16.8gの臭
素を25分間にわたつて添加する。スラリーを水浴
で１時間加熱し、次いで氷浴で１時間冷却する。
次に反応混合物を濾過し、塩50ml部の冷蒸留水で
３回洗う。乾燥後、粗生成物を600mlの蒸留水に
溶解し、3.0gのダルコ（Darco）で処理し、ハイ
フローベツド（Hyflo−bed）にて濾過し、溶液
を得る。濃水酸化アンモニウムで中和して乳白色
溶液を得、これを10℃に冷却すると生成物が固化
する。約16時間冷却（refrigera−tion）後、黄褐
色生成物を濾取し、冷蒸留水で洗い、減圧下約16
時間乾燥して12.0gの表記化合物（融点34.0〜35.0
℃）を得る。 (B) ２，2′−［［２−［（３−ブロモ−２，４，６−
トリメチルフエニル）アミノ］−２−オキソエ
チル］イミノ］ビス酢酸の製造：− 水分を除去（CaSO₄乾燥チユーブ）した、ピリ
ジン（分子篩上で乾燥）中の9.56gのニトリロト
リ酢酸の懸濁液を調製し、50℃に加熱する。これ
に無水酢酸（5.11g）を滴下する。反応混合物は
透明化し、これを100℃に加熱する。この温度を
40分間維持した後、反応混合物を55℃に冷却し、
25mlの乾燥ピリジン中の10.7gの３−ブロモ−２，
４，６−トリメチルアニリンの溶液をゆつくりと
加える。反応系を100℃に加熱し、この温度で1.5
時間溶液を氷浴にて冷却する。反応混合物を回
転エバポレータで蒸発させて半固体とし、これを
10％Ｗ／Ｖ水酸化ナトリウム125mlに溶解する。
次いで、かかる塩基性層を100ml部の塩化メチレ
ンで２回抽出する。塩基性層に蒸留水（100ml）
を加え、次いで濃塩酸でPH３とし沈澱物を得る。
約16時間冷却後、粗生成物を濾取し、冷蒸留水で
洗い、減圧下40℃で乾燥する。粗生成物を60％エ
タノール水溶液100mlに溶解し、3.0gのダルコで
処理し、ハイフローベツドで予熱濾過して溶液を
得る。結晶が沈澱し、これを濾過し、25ml部のエ
タノール50％水溶液で３回洗い、減圧下40℃で乾
燥する。かかる反応によつて9.1gの表記化合物が
収得される。融点198〜200℃（分解）。製造例２２，2′−［［２−［（３−ブロモ−２，６−ジエチ
ル−４−メチルフエニル）アミノ］−２−オキ
ソエチル］イミノ］ビス酢酸の製造：− (A) ３−ブロモ−２，６−ジエチル−４−メチル
アニリンの製造：− 濃HCl（10ml）を氷−水浴で５℃に冷却し、
1.63gの２，６−ジエチル−４−メチルアニリン
を滴下してスラリーを得る。10mlの濃HClと共に
臭素（1.59g）を30分にわたつて滴下する。反応
系を3.75時間撹拌せしめ、25mlの蒸留水を加え
る。1.0時間冷却後、反応混合物を濾過し、25ml
の冷蒸留水で２回洗う。減圧下で約16時間乾燥
後、粗固体（2.3g）を100mlの10％NaOHに溶解
し、150ml部および100ml部の塩化メチレンで抽出
する。硫酸ナトリウム上で乾燥後、塩化メチレン
溶液を回転エバポレータで蒸発させて1.9gの粗生
成物とする。 (B) ２，2′−［［２−［（３−ブロモ−２，６−ジエ
チル−４−メチルフエニル）アミノ］−２−オ
キソエチル］イミノ］ビス酢酸の製造：− 15mlの乾燥ピリジン（分子篩上で乾燥）中の
1.34gのニトリロトリ酢酸のススラリーを調整し、
46℃に加熱する。無水酢酸（0.72g）を加え（１
mlピリジンリンス）、溶液を100℃に加熱する。
0.5時間加熱後、溶液を46℃に冷却せしめ、６ml
のピリジン中の1.7gの粗３−ブロモ−２，６−ジ
エチル−４−メチルアニリンの溶液をゆつくりと
加える。溶液を100℃２時間加熱し、冷却し、回
転エバポレータで蒸発させてペースト生成物とす
る。生成物を25mlの10％水酸化ナトリウムに溶解
し、得られる溶液を25ml部の塩化メチレンで２回
抽出する。水溶液を50mlの蒸留水で希釈し、濃
HClでPH3.0に中和し、約16時間冷却する。濾過
して固体を得、これを減圧下60℃で３時間乾燥し
て1.4gの粗生成物を得る。25mlの50％エタノール
より再結晶して1.04gの針状結晶（融点194.5〜
195.5℃）を得る。製造例３２，2′−［［２−［（３−ヨード−４−メチルフエ
ニル）アミノ］−２−オキソエチル］イミノ］
ビス酢酸の製造：− 40mlの乾燥ピリジン（分子篩上で乾燥）中の
4.78gのニトリロトリ酢酸のスラリーを60℃に加
熱する。無水酢酸（2.55g）をゆつくりと加え、
溶液を100℃に加熱する。0.5時間加熱後、溶液を
40℃に冷却し、20mlの乾燥ピリジン中の5.8gの３
−ヨード−４−メチルアニリンの溶液を25分にわ
たつて加える。溶液を100℃で1.0時間加熱する。
反応系を冷却し、回転エバポレータで蒸発させて
残留物とし、これを65mlの10％水酸化ナトリウム
に溶解する。この溶液を50ml部の塩化メチレンで
２回抽出し、100mlの蒸留水で希釈し、濃HClで
PH3.2に中和する。粗生成物を約16時間冷却し、
濾過し、50ml部の蒸留水で２回洗い、減圧下40℃
で乾燥する。粗生成物（8.0g）をダルコ処理後再
結晶して、5.7gの生成物を収得する。融点213.5
〜215.0℃（分解）。製造例４２，2′−［［２−［（４−ブロモ−３−メチルフエ
ニル）アミノ］−２−オキソエチル］イミノ］
ビス酢酸の製造：− 80mlの乾燥ピリジン（分子篩上で乾燥）中の
9.56gのニトリロトリ酢酸のスラリーを55℃に加
熱する。無水酢酸（7.66g）を加え、溶液を100℃
に加熱する。0.5時間加熱後、溶液を55℃に冷却
し、9.30gの４−ブロモ−３−メチルアニリンを
５mlピリジンリンスと共に加える。溶液を100℃
で１時間加熱する。反応系を冷却し、回転エバポ
レータで蒸発させてペースト固体とし、これを
120mlの水酸化アンモニウム水溶液（濃水酸化ア
ンモニウム30ml／蒸留水90ml）に溶解する。透明
褐色溶液を100ml部の塩化メチレンで２回抽出し、
35mlの濃HClでPH３に中和する。白色固体を濾取
し、25ml部の冷蒸留水で３回洗い、減圧下60℃で
2.75時間乾燥する。粗生成物（12.9g）を360mlの
50％エタノールより再結晶して、9.85gの生成物
（融点206.5〜209.0℃）を得る。製造例５２，2′−［［２−［（３−ブロモ−４−メチルフエ
ニル）アミノ］−２−オキソエチル］イミノ］
ビス酢酸の製造：− 40mlの乾燥ピリジン（分子篩上で乾燥）中の
4.78gのニトリロトリ酢酸のスラリーを調製し、
50℃に加熱する。無水酢酸（2.55g）をゆつくり
と加え、溶液を100℃に加熱する。0.5時間加熱
後、溶液を42℃に冷却し、５mlのピリジン中の
4.81gの３−ブロモ−４−メチルアニリンをゆつ
くりと加える。溶液を100℃に加熱する。2.0時間
加熱後、反応系を冷却し、回転エバポレータで蒸
発させる。この物質を75mlの10％水酸化ナトリウ
ムに溶解し、50ml部の塩化メチレンで２回抽出す
る。水性部を100mlの蒸留水で希釈し、濃HClで
PH3.2に中和し、一夜約16時間冷却する。反応系
を濾過し、冷蒸留水で洗う。減圧下60℃で３時間
乾燥後、7.14gの粗生成物を得る（融点206.0〜
208.0℃）。150mlの75％エタノールより再結晶し
て6.4gの固体（融点209.0〜210.0℃）を得る。実施例１下記表１に、式［］の化合物と弗化第一錫還
元剤の模範配合例を示す。リガンド（配位子）を
0.46M−水酸化ナトリウムに溶解して最終PH約６
〜7.5の溶液を得ることにより、各種配合物を調
製する。これに6M−塩酸中の弗化第一錫の70
mg／ml溶液0.01mlを加え、注射用水で容量を５ml
とする。以下に示す表１の配合物は、リガンド：
錫＝150：１の好ましいモル比を有する。

【表】オキソエチル〓イミノ〓ビス
酢酸
次に、式［］の化合物と従来公知化合物の肝
胆管活性についての比較実験を例示する。なお、
本実験で用いた化合物は、以下の通りである。化合物［］

【式】２，2′−［［２−［（４−ブロモ−３−メチルフエ
ニル）アミノ］−２−オキソエチル］イミノ］ビ
ス酢酸（以下、３−メチル−４−ブロモ−HIDA
と称す）

【式】２，2′−［［２−［（３−ブロモ−２，４，６−ト
リメチルフエニル）アミノ］−２−オキソエチル］
イミノ］ビス酢酸（以下、２，４，６−トリメチ
ル−３−ブロモ−HIDAと称す）

【式】２，2′−［［２−［（４−ブロモ−２，３，６−ト
リメチルフエニル）アミノ］−２−オキソエチル］
イミノ］ビス酢酸（以下、２，３，６−トリメチ
ル−４−ブロモ−HIDAと称す）従来公知化合物

【式】２，2′−［［２−［（２，６−ジメチルフエニル）
アミノ］−２−オキソエチル］イミノ］ビス酢酸
（以下、ジメチル−HIDAと称す）

【式】２，2′−［［２−［（２，６−ジエチルフエニル）
アミノ］−２−オキソエチル］イミノ］ビス酢酸
（以下、ジエチル−HIDAと称す）

【式】２，2′−［［２−［（２，６−ジイソプロピルフエ
ニル］アミノ］−２−オキソエチル］イミノ］ビ
ス酢酸（以下、ジイソプロピル−HIDAと称す）

【式】２，2′−［［２−［（２，４，６−トリメチルフエ
ニル）アミノ］−２−オキソエチル］イミノ］ビ
ス酢酸（以下、２，４，６−トリメチル−HIDA
と称す）

【式】２，2′−［［２−［（２，４，５−トリメチルフエ
ニル）アミノ］−２−オキソエチル］イミノ］ビ
ス酢酸（以下、２，４，５−トリメチル−HIDA
と称す）

【式】２，2′−［［２−［（４−ヨードフエニル）アミ
ノ］−２−オキソエチル］イミノ］ビス酢酸（以
下、４−ヨード−HIDAと称す）

【式】２，2′−［［２−［（４−ヨード−２，６−ジメチ
ルフエニル）アミノ］−２−オキソエチル］イミ
ノ］ビス酢酸（以下、２，６−ジメチル−４−ヨ
ード−HIDAと称す）但し、上記式において、Ｒはである。比較実験 (1) ラビツトの動態−ガンマカメラによる実験雄
ラビツト（４Kg±10％）を用いて、映像形成を
行つた。ラビツトには食物と水を任意に与え、
各ラビツトを特別にデザインしたジヤケツトに
拘束し、その間映像を観察した。麻酔剤あるい
は鎮静剤は全く使用せず、耳をアイスパツクに
15秒間適用して耳を麻痺させた後、耳縁の静脈
に、適当なテクネチウム−99m錯体／0.9％
NaClの4mCi／ml溶液（0.25ml）を注射した。
ラビツトのガンマカメラに面する所定位置に注
射し、腹部側からラビツトを映像形成した。使用したガンマカメラは、MDSコンピユータ
ーに接続したサール（Searle）HPphoガンマ
である。140Kevピークのテクネチウム−99mの
まわりの中心に25％窓（window）がある。試料
をラビツトの静脈に注射すると同時に、コンピユ
ーターの管理下でカメラを始動させた。最高30分
間にわたり30秒間隔で、データを絶えず記録し
た。すべての情報が得られた後、関係領域
（regions of interest）（ROI）を映像化した。こ
れらのROIを心臓、肝臓、胆のうおよび場合によ
つては膀胱、腎臓および腸にわたつて描いた。そ
れが、後の血液分析で得られるものと同一形状の
曲線を与えることを確認したのち、心臓のROIを
血液の時間／活性曲線を得るために用いた。各種ROIの時間／活性曲線を用いて、異なる錯
体の比較パラメータを得た。これらのパラメータ
は、肝臓の最大活性に対する時間（Tmax）、お
よびTmaxと肝臓の活性がそのTmax値の50％に
低下する時間（T₅₀）との時間的間隔である。 (2) ラツトの肝胆管特異性各テクネチウム−99m／HIDA誘導体の肝胆管
特異性を、少なくとも６匹の雄スプラーグ−ダウ
レイ（Sprague−Dawley）ラツト（体重200〜
375g）のグループで評価した。テクネチウム−
99m／HIDA誘導体錯体溶液を作成するが、この
場合、注射用量に約1mCi／mlのテクネチウム−
99mおよび約１mg／mlのリガンドが含まれるよう
にする。ラツトは使用前24時間絶食状態させ、エーテル
の麻酔下で陰茎結紮を行つた後、各ラツトの外部
頸静脈に0.25ml用量を注射した。注射30分後に殺
し、対側性頸静脈から採血（1.0ml）し、肝臓、
大腸および小腸、腎臓、胃および膀胱（内容物と
ともに）を取出した。注射後30分の殺ソ時間は、
肝排泄が平衡に達したことが示される時間での活
性の分布を考慮して選択した。これらの組織の放
射能の注射用量の割合は、自動式ガンマ計数装置
を用い、標準との直接比較から決定した。結果化合物［］と従来公知化合物の比較結果を、
下記表２に示す。

【表】表中、１ラビツトの値２ 30分でのラビツトの全消化管３ 30分でのラツトの腎臓、膀胱およびその内容
物４モルターおよびクロスの「J.Lab.Cpds.
Radiopharm.」（18，56頁、1981年）に記載の
データ５ヘインデル，N.D.、バーンズ，H.D.ホンダ，
T.およびブラデイ，L.W.の「Masson」（269〜
289頁、1978年），“放射性薬品の化学”に記載
のデータ６バーンズ，H.D.、ソーワ，D.T.、ウオーレ
イ，P.、バウム，R.、マージリ，L.G.の「J.
Pharm.Sci.」（70，436〜439頁、1981年）に記
載のデータ、60分でのマウスの全消化管７バーンズ，H.D.、ソーワ，D.T.、オオーレ
イ，P.、バウム，R.、マージリ，L.G.の「J.
Pharm.Sci.」（70，436〜439頁、1981年）に記
載のデータ、60分でのマウスの腎臓のみ結論肝胆管系の良好な映像形成剤は、短かい腎性抽
出（extraction）時間、長い肝抽出時間および短
かい肝胆管移行時間を有しなければならない。こ
れらの条件は、化合物（）によつて十分満足さ
れるが、従来公知化合物では満足されないことが
認められる。すなわち、化合物（）を用いる本
発明の組成物は、従来公知化合物を用いたものと
比較して、肝胆管映像形成剤として優れているこ
とが明らかである。

Claims

【特許請求の範囲】１式、［式中、R₁およびR₄はそれぞれ独立して水素、
メチルまたはエチル、 R₂とR₃の一方は炭素数１〜４のアルキルで、
他方は臭素またはヨウ素、およびｎは０である。］を有する化合物またはその医薬的に許容しうる水
溶性塩、および第一錫還元剤から成ることを特徴
とする肝胆管系の外的映像形成用組成物。