JPH08504166A

JPH08504166A - 放射標識ペプチド化合物

Info

Publication number: JPH08504166A
Application number: JP5514154A
Authority: JP
Inventors: ライル、レオン; ラジャゴパラン、ラグハーヴァン; ドイッチュ、カレン; ダン、トーマス・ジェフリー; シュリニバサン、アナンタチャリ; ヴァンデルハイデン、ジェイ・エル
Original assignee: マリンクロッド・メディカル・インコーポレイテッド
Priority date: 1992-02-05
Filing date: 1993-02-04
Publication date: 1996-05-07
Also published as: EP0642357A4; EP1099693A1; EP0642357B1; DE69330494T2; EP0642357A1; DE69330494D1; WO1993015770A1; ATE203417T1; AU3606793A; CA2129033A1

Abstract

(57)【要約】本発明は新規配位子および標識技術に関する。本発明は、更に、信頼できる癌の造影または癌および血液凝固の治療効果を生じさせるため、温血動物に投与可能なキレート配位子により放射核種で標識したソマトスタチンまたはヒルジンもしくはソマトスタチン受容体またはヒルジン受容体と相互作用可能な分子を含む、温血動物に投与するのに好適な組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】放射標識ペプチド化合物発明の分野本発明は、一般に、診断用組織造影に使用する新規配位子および化合物に関し、さらに具体的には、部位特異的放射標識ペプチド、放射標識組成物を製造するための新規配位子、このような部位特異的放射標識ペプチドを製造するための方法およびこれらの部位特異的放射標識ペプチド類を含む診断用造影または治療的使用のための医薬組成物に関する。発明の背景インビボの組織を可視化するためのシンチグラフィー（scintigraphy）用造影および類似の放射線撮影技術は、生物学および薬剤研究並びに診断および治療法における常に増加している適用として知られている。一般に、シンチグラフィー法は、生物対象に投与された際、選択された特異的な器官、組織または骨格構造に局存化するような放射活性製剤の調製を含む。そのように局在化する場合、放射線撮影材料のインビボでの分布の追跡、プロットまたはシンチフォトは、種々の放射線検出器、例えばトラバージングスキャナーおよびシンチレーションカメラによりなし得る。検出された放射活性材料の分布および対応する相対強度は、標的とされた組織によって占められた場所を示すだけでなく、受容体、抗原、変型、病理学的状態等を示す。一般に、放射核種および興味対象の標的器官または組織に依存して、組成物は放射核種、特異的器官または組織部位を標的するために設計された担体試薬、放射核種を担体に結合させる種々の補助剤、患者に注射するまたは吸引させるための水または他の送達用溶媒、例えば生理学的緩衝液、塩等を含む。担体試薬、即ち配位子は放射核種をペプチドと結合または錯体化し、その結果放射核種は、担体試薬が生物対象内で集中する場所に蓄積される形で局在化する。テクネチウム−９９ｍ（^99mＴｃ）は、その組織造影剤としての使用により広く知られている放射核種である。その安全性および理想的な造影特性により、この放射核種は、酸化ペルテクネテート形（^99mＴｃＯ₄ ^-）（以後「ペルテクネテートＴｃ９９ｍ」と略称する）で簡便に商業的に入手できる。しかしながら、ペルテクネテートは、放射核種組織造影に最も一般的に使用されている生物学的担体と錯体形成をしない。従って、テクネチウム−標識造影剤は、一般にペルテクネテート−Ｔｃ９９ｍ等張食塩水溶液、塩化スズ（II）またはナトリウムジチオナイトのようなテクネチウム還元剤（還元する薬剤）および、興味の対象の器官を標的するための所望のペプチド担体と共役するキレートを混合することにより製造される。あるいは、転移配位子を、還元されたペルテクネテートに加え、キレート −生物学的分子を添加して、所望の濃度内の酸化状態を維持してもよい。このようなものの例は９９ｍＴｃ−タートレートまたは９９ｍＴｃ−グルコネートを含む。他の問題は、テクネチウム含有シンチグラフィー用造影剤が、酸素の存在下では不安定であることが知られていることであって、これは主として還元剤および／またはテクネチウム−９９ｍの酸化により、還元テクネチウム−９９ｍ／標的担体錯体が破壊されることによる。従って、このような造影剤は、組成物を無酸素窒素ガスで飽和することによりまたは当該造影剤を無酸素雰囲気下で調製することにより、一般に無酸素状態に製造される。造影剤の安定化は化学的手段によっても達成し得る。ファウジ（Fawzi）の１９８０年１１月４日付米国特許第４，２３２，０００号には、テクネチウム造影剤用の安定化剤としてのゲンチシルアルコールの使用が記載されている。同様に、ファウジの１９８０年１１月１１日付米国特許第４，２３３，２８４号には安定化剤としてのゲンチシン酸の使用が記載されている。発明の要約本発明は、放射標識組成物を製造するのに有用な新規配位子、特にアミノチオール配位子を開示する。本配位子は、広範囲の酸性から塩基性の標識状況下で特に有用であることが分かった。本発明は、更に新規放射標識ペプチド化合物、これらの化合物の製造法、それらの化合物を含む医薬組成物および癌の治療的処置および癌の診断用造影のキットにおけるこれらの化合物の使用を提供する。内分泌系起源のある癌は、ソマトスタチンに高親和性を有する受容体を数多く含む。（クレニングら；ランセット８６３２、２４２−２４４（１９８９））。高親和性ソマトスタチン受容体を数多く有するこのような癌の例は、下垂体癌、中枢神経系癌、乳癌、腸−膵臓癌、肺の小細胞癌、リンパ腫類およびそれらの転移癌である。診断における癌の局在化において、放射標識化合物は、容易に検出可能で高い選択性のあるものでなければならない。これらの化合物に本質的なものである高い選択性は、診断用化合物が、体内に導入された後、周りの組織よりも標的組織（複数もあり得る）、即ち悪性腫瘍に高い割合で蓄積することを意味する。ソマトスタチンまたは他のそのようなペプチドを放射標識化合物における担体として使用した場合、使用する具体的なペプチドの特異的な高い選択性は、診断用／治療用化合物の標的組織（複数もあり得る）における蓄積、ソマトスタチンの場合は癌への強い蓄積を非標的組織中の濃度との比較において提供する。加えて、悪性腫瘍の治療的処置は、放射標識ペプチド化合物が、診断の目的で習慣的に使用されている純粋なガンマ放射体よりむしろ高いエネルギーのベータまたはアルファ放射同位体を使用して製造された場合になしとげられる。本発明の放射標識ペプチド化合物はソマトスタチンペプチド：〔式中、Ａはアラニン、Ｇはグリシン、Ｃはシステイン、Ｋはリジン、Ｎはアスパラギン、Ｆはフェニルアラニン、Ｗはトリプトファン、ＴはスレオニンおよびＳはセリンを意味する〕またはその好適な誘導体を使用する。特定の受容体を放射標識ソマトスタチンで標的するにあたり、ソマトスタチンの完全な十四（１４）残基が存在する必要はない。結合は主に分子の中心部分、特にフェニルアラニン−トリプトファン−リジン−スレオニンまたはＦＷＫＴ配列に存在すると考えられる。中心部分の或る限定的な置換および多分（ｄ）アミノ酸鏡像形態の組み入れを含むソマトスタチン配列の置換により、付加的な有用なペプチドが、望ましい結合特異性および親和性に影響を与えずに提供される。同様に、ペプチド様分子を調製して、この特異的結合機能を複製してもよい。このような有用なペプチドの例は、スイス、バーゼルのサンド・ファーマシューティカルズ・リミテッドで製造されているサンドスタチン（SANDOSTATIN）（商標）である。サンドスタチンペプチドの配列は：〔式中、ｘは１．４から２．５に等しい〕である。本発明において、ソマトスタチンペプチドそれ自身またはソマトスタチン受容体特異性を有する分子は、１方法以上を使用して放射標識し得る。反応は、一般にペプチドのアミノ基および活性エステルのカルボニル基で起こり、アミド結合を作る。特に、ペプチドは「キレートを後で形成する方法（post-formed chelat e approach）」と呼ばれる従来からの方法または最近開発されたフリッツベルグらの米国特許番号第４，９６５，３９２号および第５，０３７，６３０号により開示のある「キレートを予め形成する方法（pre-formed chlate approach）」と呼ばれる方法を使用して放射標識できる。「予め形成する方法」において、所望の配位子を放射核種と錯体化させ、次いでソマトスタチンまたはソマトスタチン受容体特異性を有する分子と共役させる。「後で形成する方法」において、所望の配位子を最初ペプチドと共役させ、得られた共役物を⁹⁹Ｍｏ／^99mＴｃ発生器から得られた９９ｍＴｃナトリウムペルテクネテート溶液と還元剤と共にインキュベーションする。本発明において、後者の方法はキット形中で錯体の製造を可能にすると云う、付加的な利点がある。使用者は、標識するために単に配位子− ソマトスタチン共役体またはその誘導体にＮａ^99mＴｃＯ₄を加えるだけでよい。望ましい共役反応がソマトスタチンのアルファアミノ基でのみ進行すると云う、本発明の独特の特徴に注目することが重要である。ペプチドの重要な結合領域は、リジンまたはＫの位置のアミノ基を含む。アルファアミノ基における共役は、ソマトスタチンペプチドの結合特異性の妨害を避けるために重要である。従って、共役反応がアルファアミノ基で起こることを確信できる工程を行うことが必要である。望ましい共役反応は、アルファアミノ基が「遊離塩基」形、即ち脱プロトン化してＮＨ₂形をとり、他方、イプシロンアミノ基がプロトン化してＮＨ₃ ⁺形である場合に、最も容易に起こる。従って、本発明によれば、共役反応を中性ｐＨまたはｐＨ７．０からｐＨ９．５の間で行うことが重要である。このようなｐＨで共役反応を行うことは、アルファアミノ基に比してリジン位置を不活化し、より塩基性のイプシロンアミノ基をプロトン化し、従ってイプシロンアミノ基をより不活性にする。言い替えると、上記したｐＨで共役反応を行うことにより、イプシロンアミノ基の脱プロトン化を妨げ、共役がアルファアミノ基の所望の部位で起こる。ソマトスタチンペプチドを標識するための何れかの方法を使用して、任意の好適な配位子を、テクネチウム、レニウム、インジウム、ガリウム、サマリウム、ホロニウム、イットリウム、銅またはコバルトのような好ましい放射核種金属イオンと結合させるために使用することができる。配位子の選択は、診断または治療用に好ましい金属イオンに完全に依存する。例えば、放射核種がテクネチウムまたはレニウムのような遷移元素の場合、アミン、アミドおよびチオール類を含む配位子が安定な錯体形成のために好ましく、一方放射核種がランタニド元素の場合、ポリアミノカルボキシレートまたはフェノレート型の配位子が好ましい。上記した本発明の独特な特性は、放射標識ソマトスタチンおよびその誘導体を、診断の目的および放射治療のために非常に興味深いものにする。本発明の化合物は、これらの目的のために好ましい任意の放射核種で標識し得る。放射治療のための適切な放射核種としては、Ｒｅ−１８６、銅−６７、Ｒｅ−１８８、コバルト−６０などがあるが、これらに限定されるものではない。診断目的のために、最も適切な放射核種はテクネチウム−９９ｍおよび銅−６２で例示される遷移金属であるが、これに限定されるものではない。ソマトスタチンのアルファアミノ基を標識し、イプシロンアミノ基（ソマトスタチンペプチドのその受容体に結合する能力を阻害する）を避ける、本発明の独特なメカニズムにより、癌の放射治療および診断用造影のために著しく有利な放射標識ペプチド化合物が得られる。従って、著しく高い標的／背景比を有する高親和性ソマトスタチン受容体を含む、癌の診断用造影および治療的処置の両方のための、選択試薬を提供するのが本発明の目的である。本発明はまた新規放射標識ペプチド化合物、それらの化合物の製造法、それらの化合物を含む医薬組成物および血栓性疾患の診断用造影のキットにおけるこれらの化合物の使用を開示する。血栓ヒルジンはヒルジンおよびその誘導体に高い親和性を有する受容体を数多く含む。診断用血栓造影において、放射標識化合物は容易に検出可能で、高い選択性があり、低い血液との結合性を有していなければならない。これらの化合物に本質的なものである高い選択性は、診断用化合物が、体内に導入された後、周りの組織よりも標的組織（複数もあり得る）、即ち血栓に高い割合で蓄積することを意味する。ヒルジンまたはその誘導体を放射標識化合物における担体として使用した場合、使用する具体的なペプチドの特異的な高い選択性は、診断用／治療用化合物の標的組織（複数もあり得る）における蓄積、ヒルジンの場合は血栓への強い蓄積を非標的組織中の濃度との比較において提供する。本発明の放射標識ペプチド化合物は、ヒルジンペプチドヒルログ−１ペプチドヒルログ−６４ペプチドヒルログ−１３３ペプチド等の誘導体を使用する。特定の受容体を放射標識ヒルジンで標的するにあたり、ヒルジンの完全な六十五（６５）残基が存在する必要はない。結合は主として分子のアニオン結合外部部位（exosiet）に存在すると考えられる。アニオン結合外部部位の限定的な置換および多分Ｄ−アミノ酸鏡像形態の組み入れを含むヒルジン配列の置換により、付加的な有用なペプチドが、望ましい結合特異性および親和性に影響を与えることなく提供される。同様にペプチド様分子を調製して、本発明の結合結合機能を複製してもよい。本発明において、ヒルジンペプチドそれ自身またはヒルログ−１、ヒルログ− ６４およびヒルログ−１３３のようなヒルジン受容体特異性を有する分子は、１方法以上を使用して放射標識し得る。反応は、一般にペプチドのアミノ基と活性エステルのカルボニル基の間で起こり、アミド結合を作る。特に、ペプチドは「キレートを後で形成する方法」と呼ばれる従来の方法または最近フリッツベルグらによって開発され、米国特許番号第４，９６５，３９２号および第５，０３７，６３０号に開示されている「キレートを予め形成する方法」と呼ばれる方法を使用して放射標識することができる。「予め形成する方法」においては、所望の配位子を放射核種と錯体化させ、次いでヒルジンまたはヒルジン受容体特異性を有する分子と共役させる。「後で形成する方法」において、所望の配位子を最初ペプチドと共役させ、得られた共役物を⁹⁹Ｍｏ／^99mＴｃ発生器から得られた９９ｍＴｃナトリウムペルテクネテート溶液と還元剤と共にインキュベーションする。本発明において、後者の方法はキット形で錯体の製造を可能にすると云う付加的な利点がある。使用者は、標識するために単に配位子−ヒルジン共役体またはその誘導体にＮａ^99mＴｃＯ₄を加えて標識化を起こさせればよい。配位子−ヒルジン共役結合を形成させる際、共役をアルファアミノ基でから遠ざけるように導くことが重要である。これは上記のソマトスタチンの場合とちょうど正反対である。言い替えると、ヒルジンペプチドの結合特異性の妨害を避けるために、共役をイプシロンアミノ基で行うのが望ましい。もしアルファ−アミノ基が脱プロトン化等の影響を受ければ、ペプチドの特異性および親和性は変えられる。従って、ヒルジンについては、ブロッキング剤等の使用によりアルファアミノ基を保護しながら共役を行うのが重要である。例えば、ヒルログ−１３３の共役に際し、Ｄ−フェニルアラニンの共役を保護して特異性を保証しなければならない。更に、ヒルログ−１、ヒルログ−６４またはヒルログ−１３３の標識の場合、イプシロンアミノ基またはスルフヒドリル基は標識の標的とするのに好ましい基である。ヒルジンペプチドまたはその誘導体を標識する何れかの方法を使用する際に、任意の好適な配位子を、テクネチウム、ヨウ素、レニウム、インジウム、ガリウム、サマリウム、ホルミウム、イットリウム、銅またはコバルトのような好ましい放射核種金属イオンと結合させるために使用することができる。放射核種担体の選択は、診断用に好ましい元素に完全に依存する。例えば、放射核種がテクネチウムまたはレニウムのような遷移元素の場合、アミン、アミドおよびチオールを含む配位子が安定な錯体形成のために好ましく、一方放射核種がランタニド元素の場合、ポリアミノカルボキシレートまたはフェノレート型の配位子が好ましい。もし選択がヨウ素の場合、共有結合した芳香族担体が選択されるであろう。上記した本発明の独特な特性は、放射標識ヒルジンおよびその誘導体を、診断の目的のために非常に興味深いものにする。本発明の化合物は、これらの目的のために好ましい任意の放射核種で標識し得る。診断目的のために、最も適切な放射核種としては、テクネチウム−９９ｍ、銅−６２およびヨウ素−１２３で例示されるハロゲンまたは遷移金属を含むが、これらに限定されるものではない。ヒルジンのイプシロンアミノ基をキレート配位子により標識し、かつアルファアミノ基を避ける（ヒルジンペプチドのその受容体に結合する能力を阻害する）本発明の独特な方法により、血栓および血栓性疾患の診断用造影のために有利な放射標識ペプチド化合物が提供される。従って、本発明の一つの目的は、著しく高い標的／背景比を有する高親和性ヒルジン受容体を含む、血栓性疾患の診断用造影および治療的処置の両方のために有用な、選択試薬を提供することである。発明の詳細な説明新規アミノチオール配位子は一般式：〔式中、Ｒ¹は水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルまたはカルバモイル（ここでこのような基の炭素含有部分は１から１０個の炭素原子からなる）からなる群から選択されたもの；ＰＧ₁はアセチル、メトキシアセチル、１，３−ジオキサシクロヘキシル、１，３−ジオキサシクロペンチル、ジアルコキシアルキル、テトラヒドロフラニル、ベンズヒドリル、アルカノイル、ベンゾイルまたは置換ベンゾイルのようなＣ_1-20Ｓ−アシル基、ベンジル、ｔ−ブチル、トリチル、４−メトキシベンジルおよび２，４−ジメトキシベンジルのようなＣ_1-20Ｓ−アシル基、メトキシメチル、エトキシエチルおよびテトラヒドロピラニルのようなＣ_1-10 アルコキシアルキル、カルバモイル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびメトキシカルボニルのようなＣ_1-10アルコキシカルボニル等からなる群から選択された好適な硫黄保護基；Ｌは−Ｈ、−（ＣＨ₂）_m−Ｘ、−（ＣＨ₂）₁−Ｅ−Ｘまたは（式中、ｊ、ｋ、ｌおよびｍは０から１０、好ましくは１から６；Ｅは−Ｏ−、 −Ｓ−またはＮＲ³、ここでＲ³およびＲ⁴は上記Ｒ¹で定義したのと同じ意味、Ｘは水素、ホルミル、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、ｔ−ブトキシカルバモイルアミノ、クロロカルボニル、Ｎ−アルコキシカルバモイル、ハロアセチル、イミデート、サクシンイミドールオキシカルボニル、マレイミド、イソシアナート、イソチオシアナート、テトラフルオロフェノキシ、クロロスルフォニル、Ｃ_1-10Ｎ−アルコキシカルバモイル等からなる群から選択された好適な結合分子）からなる群から選択されたもの；Ａは（式中、Ｒ⁵からＲ⁷は上記Ｒ¹で定義したのと同じ意味およびＧは上記Ｌで定義したのと同じ意味）からなる群から選択されたもの；およびＢは（式中、Ｒ⁸およびＲ⁹は上記Ｒ¹で定義したのと同じ意味、およびＴは上記Ｌで定義したのと同じ意味）からなる群から選択されたもの〕により定義し得る。好ましい態様において、本発明の配位子は上記一般式８〔式中、Ａは（式中Ｒ⁵およびＧは水素）；Ｂは（式中、Ｒ⁸は水素およびＴはここで、Ｒ⁴は水素、Ｅは−ＮＨ−基、ｋは３、ｊは２およびＸはカルボキシル）；ＰＧ₁はベンゾイルまたはテトラヒドロピラニル基；およびＬは水素〕で示される式を有する。別の好ましい態様において、本発明の配位子は、一般式８〔式中、Ａは（式中、Ｒ⁵およびＧは水素）；Ｂは（式中、Ｒ⁸は水素およびＴは−（ＣＨ₂）_m−Ｘ、ここでｍは２または４、Ｘはアミノ、カルボキシルまたはヒドロキシルのいずれかである）；ＰＧ₁はベンゾイルまたはテトラヒドロピラニル基；およびＬは水素〕で示される式を有する。上記の新規配位子は放射線撮影造影剤として使用される放射核種錯体に包含され得る。更に、これらの配位子または錯体は共有または非共有結合により、抗体、酵素、ペプチド、ペプチド模倣体、ホルモン等の生物活性担体分子と結合できる。本発明の錯体は上記の配位子の一つを、放射核種錯体形成反応条件下で放射核種含有溶液と反応させることにより得られ得る。特に、もしテクネチウム剤が望ましいなら、反応はテクネチウム９９ｍ錯体形成反応条件下でペルテクネネート溶液と共に行う。溶媒は、もし水または食塩水以外の場合、蒸発のような任意の適当な手段で除去し得る。錯体を次に薬理学的に許容可能な媒体に溶解または懸濁して、患者に投与するために製造する。本発明に使用する一つのペプチドは、ソマトスタチンまたは、本明細書に引用して包含する米国特許第４，３９５，４０３号に記載のソマトスタチン誘導体である。本発明に使用する他のペプチドは、本明細書に引用して包含するドイツ特許番号第１３６，１０３号（１９０２）および第１５０，８０５号（１９０３）に記載のヒルジンペプチドまたはその誘導体である。ソマトスタチンペプチドおよびヒルジンペプチドの両方とも、予め形成するまたは後で形成する方法を用いて放射標識し得る。本発明の好ましい態様において、ソマトスタチンまたはソマトスタチン受容体特異性を有する分子またはヒルジンまたはヒルジン受容体特異性を有する分子は、最初、図２に図説するＮ₃Ｓアミノチオール配位子に結合する。〔式中、ｍは１１以下の数で好ましくは４；ｐは０または１；ＰＧ₁はアセチル、メトキシアセチル、１，３−ジオキサシクロヘキシル、１，３−ジオキサシクロぺンチル、ジアルコキシアルキル、テトラヒドロフラニル、ベンズヒドリル、トリチル、アルカノイル、ベンゾイルおよび置換ベンゾイルのようなＣ_1-20Ｓ− アシル、ここでアルカノイルが好ましい、ベンジル、ｔ−ブチル、トリチル、４ −メトキシベンジルおよび２，４−ジメトキシベンジルのようなＣ_1-20Ｓ−アシル基、ここで２，４−ジメトキシベンジルが好ましい、メトキシメチル、エトキシエチルおよびテトラヒドロピラニルのようなＣ_1-10アルコキシアルキル、ここでテトラヒドロピラニルが好ましい、カルバモイルおよびｔ−ブトキシカルボニルおよびメトキシカルボニルのようなＣ_1-10アルコキシカルボニル、ここでｔ−ブトキシカルボニルが好ましいからなる群から選択される好適な硫黄保護基；およびＸは水素、ホルミル、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、クロロカルボニル、Ｎ−アルコキシカルバモイル、ハロアセチル、イミデート、サクシンイミドールオキシカルボニル、マレイミド、イソシアナート、イソチオシアナート、テトラフルオロフェノキシ、クロロスルホニル、Ｃ_1-10 Ｎ−アルコキシカルバモイル等からなる群から選択される結合部分；−ここでＮ−メトキシカルバモイルまたはサクシンイミドールオキシカルボミルが好ましい。〕本発明の他の好ましい態様において、ソマトスタチンまたはソマトスタチン受容体特異性を有する分子またはヒルジンまたはヒルジン受容体特異性を有する分子は、図３に図説するＮ₂Ｓ₂アミノチオール配位子に結合している。〔式中、ｎは１１以下の数で好ましくは３；ＰＧ₂およびＰＧ₃は同一または異なってアルカノイル、ベンゾイルおよび置換ベンゾイルのようなＣ_1-20Ｓ−アシル、ここでアルカノイルが好ましい、ベンジル、ｔ−ブチル、４−メトキシベンジル、トリチルおよび２，４−ジメトキシベンジルのようなＣ_1-20アルキル基、ここで２，４−ジメトキシベンジルが好ましい、メトキシメチル、エトキシエチルおよびテトラヒドロピラニルのようなＣ_1-10アルコキシアルキル、ここでテトラヒドロピラニルが好ましい、カルバモイルおよびメトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニルのようなＣ_1-10アルコキシカルボニル、ここでｔ−ブトキシカルボニルが好ましい、からなる群から選択される硫黄保護基；およびＹは水素、カルボキシル、アミノ、イソシアナート、イソチオシアナート、イミデート、マレイミド、クロロカルボニル、クロロスルホニル、サクシンイミドールオキシカルボニル、ハロアセチルおよびＣ_1-10Ｎ−アルコキシカルバモイル、ここでＮ−メトキシカルバモイルが好ましい、からなる群から選択される結合部分〕本発明の他の好ましい態様において、ソマトスタチンまたはソマトスタチン受容体特異性を有する分子またはヒルジンまたはヒルジン受容体特異性を有する分子は、図４に図説する配位子と共役している。〔式中、ｎは１から１０で変化およびＹはカルボキシル、アミノ、イソシアナート、イソチオシアナート、イミデート、マレイミド、クロロカルボニル、クロロスルホニル、サクシンイミドールオキシカルボニル、ハロアセチルおよびＮ−メトキシカルバモイルおよびｔ−ブトキシカルバモイルのようなＣ_1-10Ｎ−アルコキシカルバモイル、ここでＮ−メトキシカルバモイルが好ましい、からなる群から選択される結合分子；およびＲは水素およびメチルおよびｔ−ブチルのようなＣ_1-10アルキル、ここでメチルが好ましい、からなる群から選択されたもの。〕本発明の別の態様において、ソマトスタチンまたはソマトスタチン受容体特異性を有する分子またはヒルジンまたはヒルジン受容体特異性を有する分子は、図５に図説する金属錯体と共役できる。〔式中、ｍは１１以下の数で好ましくは４；ｐは０または１；Ｘ’はカルボキシル、アミノ、イソシアナート、イソチオシアナート、イミデート、マレイミド、クロロカルボニル、クロロスルホニル、サクシンイミジルオキシカルボニル、ハロアセチルおよびＮ−メトキシカルバモイルおよびｔ−ブトキシカルバモイルのようなＣ_1-10Ｎ−アルコキシカルバモイル、ここでＮ−メトキシカルバモイルが好ましい、からなる群から選択される結合部分およびＭはテクネチウム、レニウム、銅、コバルト、インジウム、ガリウム、サマリウム、イットリウムおよびホルミウムのような診断用造影または治療的使用に好適な放射核種。〕他の好ましい態様において、ソマトスタチンまたはソマトスタチン受容体特異性を有する分子またはヒルジンまたはヒルジン受容体特異性を有する分子は、図６に図説する金属錯体と共役できる〔式中、Ｙ’およびｎは図４のＹおよびｎとそれぞれ同じ意味であり、Ｍは図５のＭと同じ意味。〕他の好ましい態様において、ソマトスタチンまたはソマトスタチン受容体特異性を有する分子またはヒルジンまたはヒルジン受容体特異性を有する分子は、図７に図説する金属錯体と共役できる。〔式中、Ｚ’、ｑおよびＲは図４のそれぞれＹ、ｎおよびＲと同じ意味およびＭは図５のＭと同じ意味。〕他の好ましい態様において、ソマトスタチンまたはソマトスタチン受容体特異性を有する分子またはヒルジンまたはヒルジン受容体特異性を有する分子は、図８に図説する金属錯体と共役できる。〔式中、Ｍは図５のＭと同じ意味。〕本標識技術において有用であることが分かった一般的なエステルは、ｏ−およびｐ−ニトロフェニル、２−クロロ−４−ニトロフェニル、シアノメチル、２− メルカプトピリジル、ヒドロキシベンズトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、トリクロロフェニル、テトラフルオロフェニル、チオフェニル、テトラフルオロチオフェニル、ｏ−ニトロ−ｐ−スルホフェニル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド等である。ほとんどの場合、エステルはカルボキシレートと活性フェノール、特にニトロ−活性化フェノールまたはヒドロキシルアミンを基本にした環状化合物との反応により形成される。選りすぐりのまたは好適な硫黄保護基は本発明の最大の実用性を達成する本質である。保護基は、金属補助開裂と信じられいてる標識の間化合物から除去される；即ち保護基は標識工程の間放射核種の存在下除去される。放射標識工程は、従って簡易化され、それは病院内の研究室で使用する直前にキレート化合物を放射標識しなければならない場合に著しい利点である。加えて、他の本発明の利点は、ある放射標識工程または他の硫黄保護基を除去する工程に関する極端な塩基性ｐＨ条件および過酷な条件が避けられることである。従って、キレート化合物の塩基性感受性および酸性感受性基の両方とも放射標識工程を無傷で残る。好ましい硫黄保護基は、保護されるべき硫黄元素と共に行う場合、エトキシエチル、テトラヒドロフラニル、メトキシメチルおよびテトラヒドロピラニルのようなヘミチオアセタール基を含む。他の好ましい硫黄保護基は、Ｃ_1-20アシル基、好ましくはアルカノイル、ベンゾイルおよびＣ_1-20アルコキシ−カルボニル基、好ましくはＮ−メトキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニルを含む。他の可能なキレート化合物の式は、本明細書に引用して包含する公開番号第０２８４０７１号の欧州特許出願に記載されている。Ｔｃ−９９ｍ二官能キレートの合成および続いて起こるソマトペプチンペプチドまたはその誘導体との共役は、本明細書に引用して包含する公開番号第０２８４０７１号欧州特許出願および米国特許第４，９６５，３９２号の記載のように、いずれも本明細書に引用して包含する米国特許第４，８３７，００３号、第４，７３２，９７４号および第４，６５９，８３９号に包含されている関連技術に従って行うことができる。精製後、テクネチウム−９９ｍ標識されたソマトスタチンペプチドまたはその誘導体を診断用造影または治療的使用のために患者に注射し得る。テクネチウム −９９ｍソマトスタチン化合物は、注射後数分以内で癌の信頼できる可視化が可能である。ソマトスタチンペプチドは、テクネチウム−９９ｍで放射標識されている場合、トリアミドチオレート二官能キレートはインビボ診断薬として上記の型の癌の造影に有効である。本発明の配位子は、２−（２−アミノエチル）ピリジン、２−アミノメチルピリジン、リジン、グルタミン酸、アミノアジピン酸、メルカプト酢酸等の商業的に入手可能な出発物質から、下記の実施例に記載するような標準合成法により製造し得る。実施例１２−アザ−４−［Ｎ−（Ｓ−ベンゾイル）メルカプトアセチル−８−［Ｎ−（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ−３−オキソ−１−（２−ピリジル）オクタンの製造アセトニトリル（１５mL）中の４−アミノ−２−アザ−８−［Ｎ−（ｔ−ブトキシ）カルボニル］−アミノ−３−オキソ−１−（２−ピリジル）オクタン（１．７０ｇ、５mmol）およびＮ−［（Ｓ−ベンゾイル）メルカプト］アセトキシ− サクシンイミド（１．５３ｇ、５．５mmol）を環境温度で４時間攪拌した。反応混合物を水（１００mL）に注ぎ、４から８℃（冷蔵庫）に約１６時間維持した。沈澱を濾過して回収し、水でよく洗浄し、乾燥し、アセトニトリルから再結晶させ、１．２ｇの無色の固体、ｍ．ｐ．１３３−１３５℃を得る。Ｃ₂₅Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₅ Ｓの分析計算値：Ｃ、６０．７０；Ｈ、６．６１；Ｎ、１０．８９；Ｓ、６．２６。実測値：Ｃ、６０．７９；Ｈ、６．６５；Ｎ、１０．９１；Ｓ、６．３０。実施例２２−アザ−４−［Ｎ−（Ｓ−テトラヒドロピラニル）−メルカプト］アセチル −８−Ｎ−（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ−３−オキソ−１−（２−ピリジル）−オクタンの製造アセトニトリル（２５mL）中の４−アミノ−２−アザ−８−［Ｎ−（ｔ−ブトキシ）カルボニル］−アミノ−３−オキソ−１−（２−ピリジル）オクタン（３．３６ｇ、１０mmol）およびＮ−［（Ｓ−テトラヒドロピラニル）メルカプト− アセトキシ］サクシンイミド（２．４０ｇ）１０mmol）を環境温度で４時間攪拌した。反応混合物を水（１００mL）に注ぎ、塩化メチレン（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、濾液を減圧下乾燥させた。ガム状残渣をシリカゲル（２００ｇ）で、クロロホルム／メタノール（９５：５）を溶出液として使用してクロマトグラフィーを行い、３．２ｇのオフホワイト色の固体、ｍ．ｐ．８７−９０℃が得られた。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１７１．８、１７１．７、１７０．０、１５６．９、１５６．７、１５６．３、１４９．３、１３７．０、１２２．５、１２１．９、８４．０、８３．６、７９．０、６６．２、６５．７、５３．２、４４．４、４４．３、４０．０、３５．０、３４．６、３１．７、３１．０、２９．４、２８．２、２５．０、２４．９、２２．４、２１．９、２１．６。実施例３６−アザ−４−［Ｎ−（Ｓ−ベンゾイル）メルカプト］アセチル−５−オキソ −７−（２−ピリジル）−ヘプタン酸の製造ｔ−ブチル−６−アザ−４−［Ｎ−（Ｓ−ベンゾイル）−メルカプト］−アセチル−５−オキソ−７−（２−ピリジル）ヘプタノエート（２．３５ｇ、５mmol ）およびトリフルオロ酢酸（５mL）の混合物を環境温度に１時間維持した。溶液を次いでエーテル（１００mL）に注いだ。次に沈澱を濾過して回収し、エーテルでよく洗浄し、乾燥して１．５ｇのオフホワイト色の固体を産生した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．４９−８．７１（ｍ，３Ｈ）、７．８５−８．００（ｍ，３Ｈ）、７．６０−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．６０（ｍ，４Ｈ）、４．４５（ｄ，２Ｈ）、４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｄｄ，２Ｈ）、２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）。¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１９１．１、１７４．４、１７２．０、１６７．７、１５７．５、１４６．７、１４０．３、１３６．３、１３４．５、１２９．５、１２７．２、１２３．５、１２２．５、５２．７、４２．９、３２．６、３０．１、２７．０。ＦＡＢマススペクトル、ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋１）。実施例４７−アザ−５−Ｎ−［（５−ベンゾイル）メルカプト］アセチル−１−Ｎ−（ｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ−６−オキソ−９−（２−ピリジル）ノナンの製造アセトニトリル（１５mL）中のＮ−ｔ−ＢＯＣ−リジン−２−（２−ピリジル）エチルアミド（１．７５ｇ、５mmol）およびＮ−［（５−ベンゾイル）メルカプト］アセトキシサクシンイミド（１．５３ｇ、５．５mmol）の混合物を環境温度で４時間攪拌した。反応混合物を水（１００ml）に注ぎ、２時間氷塩浴中で冷却した。沈澱を濾過して回収し、水で洗浄し、乾燥し、アセトニトリルから再結晶して２．３ｇ（８８％）の無色の固体を得た。ｍ．ｐ．１３８−１４０℃。Ｃ₂₆ Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₅Ｓの分析計算値：Ｃ、６１．３６；Ｈ、７．２７；Ｎ、１０．６７；Ｓ、６．１０。実測値：Ｃ、６１．３９；Ｈ、７．１８；Ｎ、１０．６２；Ｓ、６．０１。実施例５１０−［（Ｓ−テトラヒドロピラニル）メルカプト］アセトアミド−５，１２ −ジアザ−４，１１−ジオキソ−１３（２−ピリジル）トリデカン酸の製造アセトニトリル（１０mL）中の４−（４−アミノ）ブチル−３，６−ジアザ− ２，５−ジオキソ−１−（Ｓ−テトラヒドロピラニル）メルカプト−７−（２− ピリジル）ヘプタン（７９０mg、２．０mmol）およびＳ−テトラヒドロピラニルメルカプト酢酸（２２０mg、２．２mmol）の混合物を４時間加熱還流し、環境温度で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣を、水、続いてメタノール／水（１：１）で溶出する逆相（２５ｇ）を通るフラッシュクロマトグラフィーで精製した。溶媒の蒸発により、所望の配位子（５１０mg）が無色の無定形固体として得られた。Ｃ₂₃Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₆Ｓ×０．３３Ｈ₂Ｏの分析計算値：Ｃ、５５．２０；Ｈ、６．９３；Ｎ、１１．２０；Ｓ、６．４０：Ｈ₂Ｏ、１．２０。実測値：Ｃ、５４．８１；Ｈ、６．９９；Ｎ、１１．１８；Ｓ、６．３９：Ｈ₂Ｏ、１．１９。マススペクトル（熱スプレー）Ｍ／Ｚ４９５（Ｍ＋１）。上記のように、本発明の配位子のための保護基の選択は、重要であることが分かっている。特に硫黄分子の保護に適当な保護基を見つける事は、過去の配位子技術において困難さを与えている。本発明により、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）のようなヘミチオアセタール保護基の使用が標識工程の間特に有用であることが分かった。上記のようにヘミチオアセタール保護基を有するピリジン配位子の標識は、以下の実施例に示すように行う。実施例６製造は以下のように行われた：１．０mLのグルコン酸スズ（II）（グルコン酸ナトリウム５０mgおよび１．２ mg塩化スズ（II）を含む凍結乾燥させたキット由来で、脱気水１．０mLで元に戻す）に１．０mLのぺルテクネテート、Ｔｃ−９９ｍ（約３mCi）を加える。上記のものを５分間室温におき、その後ｐＨをＨＣｌまたはＮａＯＨの何れかで調整する（目的のｐＨは５、６、７および８）。ピリジン配位子（ＳＮ₂Ｐｙ）０．１２mL（０．８８mg／mL、３３％ＩＰＡ／水）を次いで加えた。生成物を沸騰水中で５分間インキュベーションした。生成物の一定量をＨＰＬＣ（Ｃ１８、逆相）にかけ、放射活性概観の結果をまとめた。放射標識収率（ＲＣＹ）を興味の対象（Ｔｃ−９９ｍＳＮ₂Ｐｙ）のピークのパーセントとして表した。回収研究は、全身注射した活性量対回収量を測定することにより行った。生成物のｐＨはまたｐＨ電極で測定した。実施例６：結果目的ｐＨＲＣＹ回収（％）測定ｐＨ５４３．１９０５．１６５３．６ＮＤ６．０７８９．９８４７．６８８６．７９１８．８実施例７３種の生成をより、多くのＴｃ集団を運ぶため、希釈Ｔｃ−９９ペルテクネテートをＴｃ−９９ｍに加えた以外、実施例６に記載の方法に従って行った。一つの生成は対象（調整ｐＨ７）および残りの二つは更に５ナノモルのＴｃ− ９９（１mLＴｃＯ^-を使用するため、生成物は５μMＴｃで製造され、Ｍｏ−９９／Ｔｃ−９９発生器から通常発生する最大）を含む。これらの生成物の中で、一つは１０００℃（沸騰水浴）で５分の代わりに５０℃で３０分行った。実施例７：結果生成物ＲＣＹ回収（％）測定ｐＨ対照８９．９８９７．３１００℃、５分７０．２８３７．６５０℃、３０分２５．４７９ＮＤ上記の結果は、ＴＨＰ保護基を有するピリジン配位子は酸性から塩基性の広範囲のｐＨ条件で標識できることを明らかに示す。付加Ｔｃ−９９を加えた生成物は幾分動力学は減少しているが、まだ生産物はよい収率である。結果は不純な配位子の放射標識により説明できる可能性を排除する。放射標識は、下げた温度でさえ起こることが示された。上記の結果を基にして、ピリジン配位子は放射標識特性において主要な役割を担うことが信じられている。加えて、始め酸開裂可能保護基と考えられていたＴＨＰが、配位子の保護に使用でき、生産物の優れた放射標識を、中性および塩基性条件でさえ可能にすることが信じられている。本発明の放射標識ソマトスタチン化合物は、以下の例となる実施例においてまだ更に詳細に記載する。実施例８ｐＨ８．５±０．５の炭酸／二炭酸緩衝液２mL中のソマトスタチンまたはその誘導体（０．０１mmol）の溶液を、ジメチルホルムアミド（０．５mL）中の図２（ここで、ｍ＝２、ｐ＝１、ＰＧ₁はベンゾイルおよびＸはサクシンイミドールオキシカルボニル）の配位子の０．１mmolの溶液で処理し、完全な混合物を室温で２時間維持する。次いで、混合物を水（２．５mL）で希釈し、広く水に対して透析する。透析後、溶液を凍結乾燥し、所望のソマトスタチン共役物を得る。実施例９ｐＨ８．５±０．５の炭酸／二炭酸緩衝液２mL中のソマトスタチンまたはその誘導体（０．０１mmol）の溶液を、ジメチルホルムアミド（０．５mL）中の図３（ここで、ｎ＝２、ＰＧ₂およびＰＧ₃はベンゾイルおよびＹはサクシンイミドールオキシカルボニル）の配位子の０．１mmolの溶液で処理し、完全な混合物を室温で２時間維持する。次いで、混合物を水（２．５mL）で希釈し、広く水に対して透析する。透析後、溶液を凍結乾燥し、所望のソマトスタチン共役物を得る。実施例１０ｐＨ８．５±０．５の炭酸／二炭酸緩衝液２mL中のソマトスタチンまたはその誘導体（０．０１mmol）の溶液を、ジメチルホルムアミド（０．５mL）中の図４（ここで、ｑ＝４およびＺはサクシンイミドールオキシカルボニル）の配位子の０．１mmolの溶液で処理し、完全な混合物を室温で２時間維持する。次いで、混合物を水（２．５mL）で希釈し、広く水に対して透析する。透析後、溶液を凍結乾燥し、所望のソマトスタチン共役物を得る。実施例１１グルコン酸ナトリウム５mgおよび塩化スズ（II）０．１mgを含む水溶液１００ μLに、９９ｍ−ＴｃＯ４（ペルテクネテート）５００μlを加える。室温で約１０分室温でインキュベーションした後、実施例８または９のソマトスタチンまたはその誘導体共役物の溶液５００μL（０．１Ｍ炭酸／二炭酸緩衝液、ｐＨ９．５中に１mg／mL）を加え、完全な混合物を３７℃で約１時間インキュベーションする。所望の標識されたペプチドを、未反応９９ｍＴｃ−グルコネートおよび他の小さい分子量の不純物から、リン酸緩衝化生理食塩水（以後ＰＢＳ）、０．１５ＭＮａＣｌ、ｐＨ７．４を溶出液として使用するゲル濾過クロマトグラフィー（セファデックスＧ−５０）により分離する。実施例１２ゲンチシン酸（２５mg）、イノシトール（１０mg）およびソマトスタチンまたはその誘導体の共役物（５００μL、水中１mg／mL）を、０．０５ＭＨＣｌ中のＩｎ−１１１塩化インジウムで処理した。溶液を室温で３０分インキュベーションに付した。所望の標識ペプチドを、未反応Ｉｎ−１１１インジウム塩および他の小さい分子量の不純物から、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）、０．１５ＭＮａＣｌを溶出液として使用するゲル濾過クロマトグラフィー（セファデックスＧ−５０）により分離する。Ｔｃ−９９ｍ二官能キレートの合成および続いて起こるヒルジンペプチドまたはその誘導体との共役は、本明細書に引用して包含する公開番号第０２８４０７１号欧州特許出願および米国特許第４，９６５，３９２号の記載に従って、いずれも本明細書に引用して包含する米国特許第４，８３７，００３号、第４，７３２，９７４号および第４，６５９，８３９号に包含されている関連技術に従って行うことができる。精製後、テクネチウム−９９ｍ標識されたヒルジンペプチドまたはその誘導体を診断用造影のために患者に注射し得る。テクネチウム−９９ｍヒルジン化合物は、注射後数分以内で血栓の信頼できる可視化が可能である。テクネチウム−９９ｍトリアミドチオレートで放射標識されている場合、ヒルジンペプチドはインビボ診断薬として上記の型の血栓の造影に有効である。本発明の放射標識ヒルジン化合物は、以下の例となる実施例においてまだ更に詳細に記載する。実施例１３ｐＨ８．５±０．５の炭酸／二炭酸緩衝液２mL中のヒルジンまたはその誘導体（０．０１mmol）の溶液を、ジメチルホルムアミド（０．５mL）中の図２（ここで、ｍ＝２、ｐ＝１、ＰＧ₁はベンゾイルおよびＸはサクシンイミドールオキシカルボニル）の配位子の０．１mmolの溶液で処理し、完全な混合物を室温で２時間維持する。次いで、混合物を水（２．５mL）で希釈し、広く水に対して透析する。透析後、溶液を凍結乾燥し、所望のヒルジン共役物を得る。実施例１４ｐＨ８．５±０．５の炭酸／二炭酸緩衝液２mL中のヒルジンまたはその誘導体（０．０１mmol）の溶液を、ジメチルホルムアミド（０．５mL）中の図３（ここで、ｎ＝２、ＰＧ₂およびＰＧ₃はベンゾイルおよびＹはサクシンイミドールオキシカルボニル）の配位子の０．１mmolの溶液で処理し、完全な混合物を室温で２時間維持する。次いで、混合物を水（２．５mL）で希釈し、広く水に対して透析する。透析後、溶液を凍結乾燥し、所望のヒルジン共役物を得る。実施例１５ｐＨ８．５±０．５の炭酸／二炭酸緩衝液２mL中のヒルジンまたはその誘導体（０．０１mmol）の溶液を、ジメチルホルムアミド（０．５mL）中の図４（ここで、ｑ＝４およびＺはサクシンイミドールオキシカルボニル）の配位子の０．１ mmolの溶液で処理し、完全な混合物を室温で２時間維持する。次いで、混合物を水（２．５mL）で希釈し、広く水に対して透析する。透析後、溶液を凍結乾燥し、所望のヒルジン共役物を得る。実施例１６グルコン酸ナトリウム５mgおよび塩化スズ（II）０．１mgを含む水溶液１００ μLに、９９ｍ−ＴｃＯ４（ペルテクネテート）５００μlを加える。室温で約１０分室温でインキュベーションした後、実施例１３または１４のヒルジンまたはその誘導体共役物の溶液５００μL（０．１Ｍ炭酸／二炭酸緩衝液、ｐＨ９．５中に１mg／mL）を加え、完全な混合物を３７℃で約１時間インキュベーションする。所望の標識ペプチドを、未反応９９ｍＴｃ−グルコネートおよび他の小さい分子量の不純物から、リン酸緩衝化生理食塩水（以後ＰＢＳ）、０．１５ＭＮａＣｌ、ｐＨ７．４を溶出液として使用するゲル濾過クロマトグラフィー（セファデックスＧ−５０）により分離する。実施例１７ゲンチシン酸（２５mg）、イノシトール（１０mg）およびヒルジンまたはその誘導体の共役物（５００μL、水中１mg／mL）を、０．０５ＭＨＣｌ中のＩｎ− １１１塩化インジウムで処理した。溶液を室温で３０分インキュベーションに付した。所望の標識ペプチドを、未反応Ｉｎ−１１１インジウム塩および他の小さい分子量の不純物から、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）、０．１５ＭＮａＣｌを溶出液として使用するゲル濾過クロマトグラフィー（セファデックスＧ−５０）により分離する。ソマトスタチンまたはその誘導体もしくはヒルジンまたはその誘導体を上記に従って生成および標識した後、化合物を薬理学的に許容可能な担体と共に、ガンマカメラまたは類似の装置を使用した診断用造影手順の実施法に使用する。本方法は、温血動物に、本発明の有効量を例えば注射可能液の形で注射または投与し、次いで本温血動物を好適な検出器、例えばガンマカメラを使用した造影法に付することを含む。映像は、組織から放出された放射線を記録または放射活性ペプチドが、この場合は血栓であるが、取り込まれ、それにより温血動物の体内の血栓が造影されることを特徴とする病理学的方法により得られる。診断または治療的使用のいずれにおける薬理学的担体は、例えばトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（およびその塩）、リン酸、クエン酸、二炭酸塩等の水性緩衝液、注射用滅菌水、生理食塩水、Ｃａ²⁺、Ｎａ⁺、Ｋ⁺およびＭｇ²⁺のような正常な血漿カチオンの塩化物および／または二炭酸塩を含む完全イオン溶液等の注射または投与に好適なものを含む。他の緩衝溶液は、レミントンズ・プラクティス・オブ・ファーマシー、１１版の例えば１７０頁に記載されている。担体は、キレート剤、例えば少量のエチレンジアミンテトラ酸性酸、カルシウム二ナトリウム塩または他の薬理学的に許容可能なキレート剤を含み得る。標識ペプチドおよび薬理学的に許容可能な担体の濃度は、例えば水性媒体中で、使用する具体的な場所により変化する。癌の充分な可視化が達成され得または治療的結果が達成され得る場合、本発明において薬理学的に許容可能な担体中に充分な量存在する。組成物は、組成物が生存動物中に約６から７時間残るように温血動物に投与されるが、より短いおよび長い残存時間もまた通常許容可能である。本明細書の記載に従って製造された本発明のソマトスタチン化合物またはソマトスタチン誘導体は、インビボの癌の診断用造影または癌の臨床的治療の手段を提供し、それは選択した得意的な癌を標的にする既知の方法以上に多くの利点を提供する。本明細書の記載に従って製造された本発明のヒルジン化合物またはヒルジン誘導体は、インビボの血栓の診断用造影または臨床的治療の手段を提供し、それは血栓疾患の診断および処置のための既知の方法以上に多くの利点を提供する。以上の詳述を考慮に入れた後、多くの細部の改良および変形が本発明の精神および範囲から離れること無くなされることは認識されよう。従って、本発明は、以下の請求の範囲に定義される以外は、いかなる方法においても限定されないことは理解されるべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 51/00 ＡＤＵＣ０７Ｆ 1/08 Ｃ 7457−4Ｈ 5/00 Ｊ 7457−4ＨＨ 7457−4ＨＤ 7457−4Ｈ 13/00 Ｚ 9155−4Ｈ 15/06 9155−4ＨＣ０７Ｋ 7/06 14/655 8318−4Ｈ 14/815 // Ｃ０７Ｂ 59/00 7419−4ＨＣ０７Ｍ 5:00 8415−4ＣＡ６１Ｋ 43/00 ＡＤＵ 9455−4Ｃ 37/43 9455−4Ｃ 37/64 (31)優先権主張番号０７／０１３，５２７ (32)優先日 1993年２月４日 (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＪＰ (72)発明者ラジャゴパラン、ラグハーヴァンアメリカ合衆国63043ミズーリ州、メリーランド・ハイツ、ヴィンソン・コート 13031番 (72)発明者ドイッチュ、カレンアメリカ合衆国63043ミズーリ州、メリーランド・ハイツ、メリーランド・エステーツ・コート12805番 (72)発明者ダン、トーマス・ジェフリーアメリカ合衆国63016ミズーリ州、シーダー・ヒル、ビルネスヴィル・ロード9505番 (72)発明者シュリニバサン、アナンタチャリアメリカ合衆国63304ミズーリ州、セント・チャールズ、ウッドメア・ドライブ 332番 (72)発明者ヴァンデルハイデン、ジェイ・エルアメリカ合衆国63131ミズーリ州、セント・ルイス、フェザーストーン・ドライブ 13523番

Claims

【特許請求の範囲】１．放射核種錯体を形成するのに有用な配位子であり、該配位子は一般式：〔式中、Ｒ¹は水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルまたはカルバモイル（ここでこのような基の炭素含有部分は１から１０個の炭素原子からなる）からなる群から選択されたもの；ＰＧ₁はアセチル、メトキシアセチル、１，３−ジオキサシクロヘキシル、１，３−ジオキサシクロペンチル、ジアルコキシアルキル、テトラヒドロフラニル、ベンズヒドリル、アルカノイル、ベンゾイルおよび置換ベンゾイルのようなＣ_1-20Ｓ−アシル基、ベンジル、ｔ−ブチル、トリチル、４−メトキシベンジルおよび２，４−ジメトキシベンジルのようなＣ_1-20Ｓ−アシル基、メトキシメチル、エトキシエチルおよびテトラヒドロピラニルのようなＣ_1-10 アルコキシアルキル、カルバモイル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびメトキシカルボニルのようなＣ_1-10アルコキシカルボニル等からなる群から選択された好適な硫黄保護基；Ｌは−Ｈ、−（ＣＨ₂）_m−Ｘ、−（ＣＨ₂）₁−Ｅ−Ｘまたは（式中、ｊ、ｋ、ｌおよびｍは０から１０；Ｅは−Ｏ−、−Ｓ−またはＮＲ³、ここでＲ³およびＲ⁴は上記Ｒ¹で定義したのと同じ意味、Ｘは水素、ホルミル、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、ｔ−ブトキシメチルカルボニルアミノ、クロロカルボニル、Ｎ−アルコキシカルバモイル、ハロアセチル、イミデート、マレイミド、サクシンイミドールオキシカルボニル、イソシアナート、イソチオシアナート、テトラフルオロフェノキシ、クロロスルフォニル、Ｃ_1-10Ｎ−アルコキシカルバモイル等からなる群から選択された好適な結合分子）からなる群から選択されたもの；Ａは（式中、Ｒ⁵からＲ⁷は上記Ｒ¹で定義したのと同じ意味およびＧは上記Ｌで定義したのと同じ意味）からなる群から選択されたもの；およびＢは（式中、Ｒ⁸およびＲ⁹は上記Ｒ¹で定義したのと同じ意味、およびＴは上記Ｌで定義したのと同じ意味）からなる群から選択されたもの〕を有する配位子。２．式中、Ａは（式中Ｒ⁵およびＧは水素）；Ｂは（式中、Ｒ⁸は水素およびＴはここで、Ｒ⁴は水素、Ｅは−ＮＨ−基、ｋは２、ｊは３およびＸはカルボキシル）；ＰＧ₁はベンゾイルまたはテトラヒドロピラニル基；およびＬは水素〕である、請求項１記載の配位子。３．式中、Ａは（式中、Ｒ⁵およびＧは水素）；Ｂは（式中、Ｒ⁸は水素およびＴは−（ＣＨ₂）_m−Ｘ、ここでｍは２または４、Ｘはアミノ、カルボキシルまたはヒドロキシルのいずれか）；ＰＧ₁はベンゾイルまたはテトラヒドロピラニル基；およびＬは水素〕である、請求項１記載の配位子。４．式中、ｊ、ｋ、１およびｍが１から６である、請求項１記載の配位子。５．ヘモチオアセタール保護基を有するピリジン配位子を生成する工程を含むことを特徴とする、ピリジン含有配位子を放射核種で標識する方法。６．上記放射核種がテクネチウムである、請求項５記載の方法。７．上記配位子がピリジンを基本にしたアミノチオール配位子である、請求項５記載の方法。８．上記ヘミチオアセタール保護基がテトラヒドロピラニルである、請求項５記載の方法。９．上記標識が酸性条件下で行われる、請求項５記載の方法。１０．上記標識が中性条件下で行われる、請求項５記載の方法。１１．上記標識が塩基性条件下で行われる、請求項５記載の方法。１２．信頼できる癌の診断用造影を得るために温血動物への投与が可能なトリアミドチオレート（Ｎ₃Ｓ）キレートによりＴｃ−９９ｍで標識されたソマトスタチンペプチドを含む、温血動物への投与に適した診断用組成物。１３．トリアミドチオレート（Ｎ₃Ｓ）キレートによりＴｃ−９９ｍで標識されたソマトスタチンペプチドの造影有効量を温血動物へ投与し、癌の診断用造影を可能にすることを含む、診断手順の実施方法。１４．トリアミドチオレート（Ｎ₃Ｓ）キレートによりＴｃ−９９ｍで標識されたソマトスタチンペプチド。１５．トリアミドチオレート（Ｎ₃Ｓ）キレートによりＴｃ−９９ｍで標識されたソマトスタチンペプチドが温血動物へ投与して信頼できる癌の診断用造影を注射後２時間半以内に産生可能である、請求項１２、１３または１４に記載のソマトスタチンペプチド。１６．癌の治療効果を得るために温血動物への投与が可能なトリアミドチオレート（Ｎ₃Ｓ）キレートによりＲｅ−１８６またはＲｅ−１８８で標識されたソマトスタチンペプチドを含む、温血動物への投与に適した治療用組成物。１７．トリアミドチオレート（Ｎ₃Ｓ）キレートによりＲｅ−１８６またはＲｅ −１８８で標識されたソマトスタチンペプチドの治療有効量を温血動物へ投与し、癌の治療効果を得ることを含む、治療手順の実施方法。１８．トリアミドチオレート（Ｎ₃Ｓ）キレートによりＲｅ−１８６またはＲｅ −１８８で標識されたソマトスタチンペプチド。１９．トリアミドチオレート（Ｎ₃Ｓ）キレートによりＲｅ−１８６またはＲｅ −１８８で標識されたソマトスタチンペプチドを温血動物へ投与し、注射後癌の治療効果が得られるものである、請求項１６、１７または１８に記載のソマトスタチンペプチド。２０．信頼できる癌の診断用造影を得るために温血動物への投与が可能なトリアミドチオレート（Ｎ₃Ｓ）またはジアミドジチオレート（Ｎ₂Ｓ₂）キレートによりＴｃ−９９ｍで標識されたソマトスタチンペプチドを含む、温血動物への投与に適した診断用組成物。２１．トリアミドチオレート（Ｎ₃Ｓ）またはジアミドジチオレート（Ｎ₂Ｓ₂）キレートによりＴｃ−９９ｍで標識されたソマトスタチンペプチドの造影有効量を温血動物へ投与し、癌の診断用造影を可能にすることを含む、診断手順の実施方法。２２．トリアミドチオレート（Ｎ₃Ｓ）またはジアミドジチオレート（Ｎ₂Ｓ₂）キレートによりＴｃ−９９ｍで標識されたソマトスタチンペプチド。２３．トリアミドチオレート（Ｎ₃Ｓ）またはジアミドジチオレート（Ｎ₂Ｓ₂）キレートによりＴｃ−９９ｍで標識されたソマトスタチンペプチドを温血動物へ投与し、信頼できる癌の診断用造影が注射後２時間半以内に得られるものである、請求項２０、２１または２２に記載のソマトスタチンペプチド。２４．癌の治療効果を得るために温血動物への投与が可能な、銅またはコバルトの放射性同位体に結合したトリアミドチオレート（Ｎ₃Ｓ）またはジアミドジチオレート（Ｎ₂Ｓ₂）キレートで標識されたソマトスタチンペプチドを含む、温血動物への投与に適した治療用組成物。２５．銅またはコバルトの放射性同位体に結合したトリアミドチオレート（Ｎ₃ Ｓ）またはジアミドジチオレート（Ｎ₂Ｓ₂）キレートで標識されたソマトスタチンペプチドの治療有効量を温血動物へ投与し、癌の治療効果を与えることを含む、治療手順の実施方法。２６．銅またはコバルトの放射性同位体に結合したトリアミドチオレート（Ｎ₃ Ｓ）またはジアミドジチオレート（Ｎ₂Ｓ₂）キレートで標識されたソマトスタチンペプチド。２７．信頼できる癌の診断用造影を得るために温血動物への投与が可能なトリアミドチオレート（Ｎ₃Ｓ）またはジアミドジチオレート（Ｎ₂Ｓ₂）キレートにより放射核種で標識されたソマトスタチン受容体特異性を有するペプチドを含む、温血動物への投与に適した診断用組成物。２８．トリアミドチオレート（Ｎ₃Ｓ）またはジアミドジチオレート（Ｎ₂Ｓ₂）キレートにより放射核種で標識されたソマトスタチン受容体特異性を有するペプチドの造影有効量を温血動物へ投与し、癌の診断用造影を可能にすることを含む、診断手順の実施方法。２９．トリアミドチオレート（Ｎ₃Ｓ）またはジアミドジチオレート（Ｎ₂Ｓ₂）キレートにより放射核種で標識されたソマトスタチン受容体特異性を有するペプチド。３０．トリアミドチオレート（Ｎ₃Ｓ）またはジアミドジチオレート（Ｎ₂Ｓ₂）キレートにより放射核種で標識されたペプチドを温血動物へ投与し、信頼できる癌の診断用造影を注射後２時間半以内に得ることが可能である、請求項２７、２８または２９に記載のソマトスタチン受容体特異性を有するペプチド。３１．癌の治療効果を得るために温血動物への投与が可能な、トリアミドチオレート（Ｎ₃Ｓ）またはジアミドジチオレート（Ｎ₂Ｓ₂）キレートにより放射核種で標識されたソマトスタチン受容体特異性を有するペプチドを含む、温血動物への投与に適した治療用組成物。３２．トリアミドチオレート（Ｎ₃Ｓ）またはジアミドジチオレート（Ｎ₂Ｓ₂）キレートにより放射核種で標識されたソマトスタチン受容体特異性を有するペプチドの治療有効量を温血動物へ投与し、癌の治療効果を与えることを含む、治療手順の実施方法。３３．トリアミドチオレート（Ｎ₃Ｓ）またはジアミドジチオレート（Ｎ₂Ｓ₂）キレートにより放射核種で標識されたソマトスタチン受容体特異性を有するペプチド。３４．一般式：〔式中、ｍは１１以下の数；ｐは０または１；ＰＧ₁はアセチル、メトキシアセチル、１，３−ジオキサシクロヘキシル、１，３−ジオキサシクロペンチル、ジアルコキシアルキル、テトラヒドロフラニル、ベンズヒドリル、アルカノイル、ベンゾイルおよび置換ベンゾイルのようなＣ_1-20Ｓ−アシル基、ベンジル、ｔ− ブチル、トリチル、４−メトキシベンジルおよび２，４−ジメトキシベンジルのようなＣ_1-20Ｓ−アシル基、メトキシメチル、エトキシエチルおよびテトラヒドロピラニルのようなＣ_1-10アルコキシアルキル、カルバモイル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびメトキシカルボニルのようなＣ_1-10アルコキシカルボニル等からなる群から選択された好適な硫黄保護基；およびＸは水素、ホルミル、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、ｔ−ブトキシカルバモイルアミノ、クロロカルボニル、Ｎ−アルコキシカルバモイル、ハロアセチル、イミデート、サクシンイミドールオキシカルボニル、マレイミド、イソシアナート、イソチオシアナート、テトラフルオロフェノキシ、クロロスルフォニル、Ｃ_1-10Ｎ−アルコキシカルバモイル等からなる群から選択された好適な結合部分〕を有するＮ₃Ｓ配位子と共役しているソマトスタチンまたはソマトスタチン受容体特異性を有するペプチドを含有する組成物。３５．一般式：〔式中、ｎは１１以下の数；ＰＧ₂およびＰＧ₃は同一または異なってＣ_1-20Ｓ− アシル、Ｃ_1-20アルキル、Ｃ_1-10アルコキシアルキル、カルバモイルおよびＣ_1- ₁₀ アルコキシカルボニルからなる群から選択される好適な硫黄保護基；およびＹはカルボキシル、アミノ、イソシアナート、イソチオシアナート、イミデート、マレイミド、クロロカルボニル、クロロスルホニル、サクシンイミドールオキシカルボニル、ハロアセチルおよびＣ_1-10Ｎ−アルコキシカルバモイルからなる群から選択される結合部分〕で示されるＮ₂Ｓ₂アミノチオール配位子と共役しているソマトスタチンまたはソマトスタチン受容体特異性を有する分子を含む組成物。３６．一般式：〔式中、ｎは１１以下の数；Ｙはカルボキシル、アミノ、イソシアナート、イソチオシアナート、イミデート、マレイミド、クロロカルボニル、クロロスルホニル、サクシンイミドールオキシカルボニル、ハロアセチルおよびＣ_1-10Ｎ−アルコキシカルバモイルからなる群から選択される結合部分；およびＲは水素またはＣ_1-10アルキル。〕で示されるフェノール性配位子と共役しているソマトスタチンまたはソマトスタチン受容体特異性を有する分子を含む組成物。３７．一般式：〔式中、ｍは１１以下の数；ｐは０または１；Ｘ’はカルボキシル、アミノ、イソシアナート、イソチオシアナート、イミデート、マレイミド、クロロカルボニル、クロロスルホニル、サクシンイミドールオキシカルボニル、ハロアセチルおよびＣ_1-10Ｎ−アルコキシカルバモイルからなる群から選択される結合部分；およびＭはテクネチウム、レニウム、インジウム、イットリウム、ガリウム、サマリウム、ホルミウム、銅またはコバルト。〕で示される金属錯体と共役しているソマトスタチンまたはソマトスタチン受容体特異性を有する分子を含む組成物。３８．一般式：〔式中、Ｙ’はカルボキシル、アミノ、イソシアナート、イソチオシアナート、イミデート、マレイミド、クロロカルボニル、クロロスルホニル、サクシンイミドールオキシカルボニル、ハロアセチルおよびＣ_1-10Ｎ−アルコキシカルバモイルからなる群から選択される結合部分；ｎは１１以下の数；およびＭはテクネチウム、レニウム、インジウム、イットリウム、ガリウム、サマリウム、ホルミウム、銅またはコバルト〕で示される金属錯体と共役しているソマトスタチンまたはソマトスタチン受容体特異性を有する分子を含む組成物。３９．一般式：〔式中、ｑは１１以下の数；Ｚ’はカルボキシル、アミノ、イソシアナート、イソチオシアナート、イミデート、マレイミド、クロロカルボニル、クロロスルホニル、サクシンイミドールオキシカルボニル、ハロアセチルおよびＣ_1-10Ｎ−アルコキシカルバモイルからなる群から選択される結合部分；Ｒは水素およびＣ_1- ₁₀ アルキルからなる群から選択されたもの；およびＭはテクネチウム、レニウム、インジウム、イットリウム、ガリウム、サマリウム、ホルミウム、銅またはコバルト〕で示される金属錯体と共役しているソマトスタチンまたはソマトスタチン受容体特異性を有する分子を含む組成物。４０．一般式：〔式中、Ｍはテクネチウム、レニウム、インジウム、イットリウム、ガリウム、サマリウム、ホルミウム、銅またはコバルト〕で示される金属錯体と共役しているソマトスタチンまたはソマトスタチン受容体特異性を有する分子を含む組成物。４１．還元剤、緩衝化剤およびグルコン酸ナトリウムまたは酒石酸ナトリウムのような遷移配位子を含む^99mＴｃ−ペルテクネテート溶液中で標識した、請求項３４から４０のいずれかに記載の組成物。４２．塩化インジウム、クエン酸インジウムまたは酒石酸インジウムのような¹¹ ¹ Ｉｎ−インジウム誘導体で標識した、請求項３４から４０のいずれかに記載の組成物。４３．還元剤、緩衝化剤およびグルコン酸ナトリウムまたは酒石酸ナトリウムのような遷移配位子を含む１８６／１８８Ｒｅ−ペルレネート溶液中で標識した、請求項３４から４０のいずれかに記載の組成物。４４．塩化イットリウム、クエン酸イットリウムまたは酒石酸イットリウムのような⁹⁰Ｙｔ誘導体で標識した、請求項３４から４０のいずれかに記載の組成物。４５．温血動物に、癌の診断用造影有効量の請求項４１記載の組成物を投与することを含む、診断手順の実行法。４６．温血動物に、癌を破壊する有効量の請求項４２記載の組成物を投与することを含む、治療手順の実行法。４７．Ｍが^99mテクネチウムである、請求項３７から４０記載のいずれかに記載の組成物。４８．Ｍがインジウム−１１１である、請求項３７から４０記載のいずれかに記載の組成物。４９．Ｍがレニウム−１８６またはレニウム−１８８である、請求項３７から４０のいずれかに記載の組成物。５０．Ｍがイットリウム−９０である、請求項３７から４０のいずれかに記載の組成物。５１．温血動物に、癌を造影する有効量の請求項４３記載の組成物を投与することを含む、診断手順の実行法。５２．温血動物に、癌を破壊する有効量の請求項４４記載の組成物を投与することを含む、治療手順の実行法。５３．信頼できる血栓の診断用造影を得るために温血動物への投与が可能なトリアミドチオレート（Ｎ₃Ｓ）キレートによりＴｃ−９９ｍで標識されたヒルジンペプチドを含む、温血動物への投与に適した診断用組成物。５４．トリアミドチオレート（Ｎ₃Ｓ）キレートによりＴｃ−９９ｍで標識されたヒルジンペプチドの造影有効量を温血動物へ投与し、血栓の診断用造影を可能にすることを含む、診断手順の実施方法。５５．トリアミドチオレート（Ｎ₃Ｓ）キレートによりＴｃ−９９ｍで標識されたヒルジンペプチド。５６．トリアミドチオレート（Ｎ₃Ｓ）キレートによりＴｃ−９９ｍで標識されたヒルジンペプチドを温血動物へ投与し、信頼できる血栓の診断用造影が注射後２時間半以内に得られるものである、請求項５３、５４または５５に記載のヒルジンペプチド。５７．信頼できる血栓の診断用造影を得るために温血動物への投与が可能なヨウ素−１２３で標識されたヒルジンペプチドを含む、温血動物への投与に適した診断用組成物。５８．ヨウ素−１２３で標識されたヒルジンペプチドの造影有効量を温血動物へ投与し、血栓の診断用造影を可能にすることを含む、診断手順の実施方法。５９．ヨウ素−１２３で標識されたヒルジンペプチド。６０．ヨウ素−１２３で標識されたヒルジンンペプチドを温血動物へ投与し、信頼できる血栓の診断用造影が注射後２時間半以内に得られるものである、請求項５７、５８または５９に記載のヒルジンペプチド。６１．信頼できる血栓の診断用造影を得るために温血動物への投与が可能なトリアミドチオレート（Ｎ₃Ｓ）またはジアミドジチオレート（Ｎ₂Ｓ₂）キレートによりＴｃ−９９ｍで標識されたヒルジンペプチドを含む、温血動物への投与に適した診断用組成物。６２．トリアミドチオレート（Ｎ₃Ｓ）またはジアミドジチオレート（Ｎ₂Ｓ₂）キレートによりＴｃ−９９ｍで標識されたヒルジンペプチドの造影有効量を温血動物へ投与し、血栓の診断用造影を可能にすることを含む、診断手順の実施方法。６３．トリアミドチオレート（Ｎ₃Ｓ）またはジアミドジチオレート（Ｎ₂Ｓ₂）キレートによりＴｃ−９９ｍで標識されたヒルジンペプチド。６４．トリアミドチオレート（Ｎ₃Ｓ）またはジアミドジチオレート（Ｎ₂Ｓ₂）キレートによりＴｃ−９９ｍで標識されたヒルジンペプチドを温血動物へ投与し、信頼できる血栓の診断用造影が注射後２時間半以内に得られるものである、請求項６１、６２または６３に記載のヒルジンペプチド。６５．血栓の診断用造影を得るために温血動物への投与が可能なヨウ素の放射活性同位体と結合したトリアミドチオレート（Ｎ₃Ｓ）またはジアミドジチオレート（Ｎ₂Ｓ₂）キレートで標識されたヒルジンペプチドを含む、温血動物への投与に適した診断用組成物。６６．ヨウ素の放射活性同位体と結合したトリアミドチオレート（Ｎ₃Ｓ）またはジアミドジチオレート（Ｎ₂Ｓ₂）キレートで標識されたヒルジンペプチドの造影有効量を温血動物へ投与し、血栓の診断用造影を可能にすることを含む、診断手順の実施方法。６７．ヨウ素の放射活性同位体と結合したトリアミドチオレート（Ｎ₃Ｓ）またはジアミドジチオレート（Ｎ₂Ｓ₂）キレートによりＴｃ−９９ｍで標識されたヒルジンペプチド。６８．血栓の診断用造影を得るために温血動物への投与が可能なトリアミドチオレート（Ｎ₃Ｓ）またはジアミドジチオレート（Ｎ₂Ｓ₂）キレートにより放射核種で標識されたヒルジンペプチドを含む、温血動物への投与に適した診断用組成物。６９．トリアミドチオレート（Ｎ₃Ｓ）またはジアミドジチオレート（Ｎ₂Ｓ₂）キレートにより放射核種で標識されたヒルジン受容体特異性を有するペプチドの造影有効量を温血動物へ投与し、血栓の診断用造影を可能にすることを含む、診断手順の実施方法。７０．トリアミドチオレート（Ｎ₃Ｓ）またはジアミドジチオレート（Ｎ₂Ｓ₂）キレートにより放射核種で標識されたヒルジン受容体特異性を有するペプチド。７１．トリアミドチオレート（Ｎ₃Ｓ）またはジアミドジチオレート（Ｎ₂Ｓ₂）キレートにより放射核種で標識されたペプチドを温血動物へ投与し、信頼できる血栓の診断用造影が注射後２時間半以内に得られるものである、請求項６８、６９または７０に記載のヒルジン受容体特異性を有するペプチド。７２．一般式：〔式中、ｍは１１以下の数；ｐは０または１；ＰＧ₁はアセチル、メトキシアセチル、１，３−ジオキサシクロヘキシル、１，３−ジオキサシクロペンチル、ジアルコキシアルキル、テトラヒドロフラニル、ベンズヒドリル、アルカノイル、ベンゾイルおよび置換ベンゾイルのようなＣ_1-20Ｓ−アシル基、ベンジル、ｔ−ブチル、トリチル、４−メトキシベンジルおよび２，４−ジメトキシベンジルのようなＣ_1-20Ｓ−アシル基、メトキシメチル、エトキシエチルおよびテトラヒドロピラニルのようなＣ_1-10アルコキシアルキル、カルバモイル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびメトキシカルボニルのようなＣ_1-10アルコキシカルボニル等からなる群から選択された好適な硫黄保護基；Ｘは水素、ホルミル、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、クロロカルボニル、Ｎ− アルコキシカルバモイル、ハロアセチル、イミデート、サクシンイミドールオキシカルボニル、マレイミド、イソシアナート、イソチオシアナート、テトラフルオロフェノキシ、クロロスルフォニル、Ｃ_1-10Ｎ−アルコキシカルバモイル等からなる群から選択された好適な結合部分〕を有するＮ₃Ｓ配位子と共役しているヒルジンまたはヒルジン受容体特異性を有するペプチドを含有する組成物。７３．一般式：〔式中、ｎは１１以下の数；ＰＧ₂およびＰＧ₃は同一または異なってＣ_1-20Ｓ− アシル、Ｃ_1-20アルキル、Ｃ_1-10アルコキシアルキル、カルバモイルおよびＣ_1- ₁₀ アルコキシカルボニルからなる群から選択される好適な硫黄保護基；およびＹはカルボキシル、アミノ、イソシアナート、イソチオシアナート、イミデート、マレイミド、クロロカルボニル、クロロスルホニル、サクシンイミドールオキシカルボニル、ハロアセチルおよびＣ_1-10Ｎ−アルコキシカルバモイルからなる群から選択される結合部分〕で示されるＮ₂Ｓ₂配位子と共役しているヒルジンまたはヒルジン受容体特異性を有する分子を含む組成物。７４．一般式：〔式中、ｎは１１以下の数；Ｙはカルボキシル、アミノ、イソシアナート、イソチオシアナート、イミデート、マレイミド、クロロカルボニル、クロロスルホニル、サクシンイミドールオキシカルボニル、ハロアセチルおよびＣ_1-10Ｎ−アルコキシカルバモイルからなる群から選択される結合部分；およびＲは水素またはＣ_1-10アルキル。〕で示されるフェノール性配位子と共役しているヒルジンまたはヒルジン受容体特異性を有する分子を含む組成物。７５．一般式：〔式中、ｍは１１以下の数；ｐは０または１；Ｘ’はカルボキシル、アミノ、イソシアナート、イソチオシアナート、イミデート、マレイミド、クロロカルボニル、クロロスルホニル、サクシンイミドールオキシカルボニル、ハロアセチルおよびＣ_1-10Ｎ−アルコキシカルバモイルからなる群から選択される結合分子およびＭはテクネチウム、レニウム、インジウム、イットリウム、ガリウム、サマリウム、ホルミウム、銅、ヨウ素またはコバルト。〕で示される金属錯体と共役しているヒルジンまたはヒルジン受容体特異性を有する分子を含む組成物。７６．一般式：〔式中、Ｙ’はカルボキシル、アミノ、イソシアナート、イソチオシアナート、イミデート、マレイミド、クロロカルボニル、クロロスルホニル、サクシンイミドールオキシカルボニル、ハロアセチルおよびＣ_1-10Ｎ−アルコキシカルバモイルからなる群から選択される結合部分；ｎは１１以下の数；およびＭはテクネチウム、レニウム、インジウム、イットリウム、ガリウム、サマリウム、ホルミウム、銅、ヨウ素またはコバルト〕で示される金属錯体と共役しているヒルジンまたはヒルジン受容体特異性を有する分子を含む組成物。７７．一般式：〔式中、ｑは１１以下の数；Ｚ’はカルボキシル、アミノ、イソシアナート、イノチオシアナート、イミデート、マレイミド、ハロアセチル、クロロカルボニル、クロロスルホニル、サクシンイミドールオキシカルボニルおよびＣ_1-10Ｎ−アルコキシカルバモイルからなる群から選択される結合部分；Ｒは水素およびＣ_1-10 アルキルからなる群から選択されたもの；およびＭはテクネチウム、レニウム、インジウム、イットリウム、ガリウム、サマリウム、ホルミウム、銅、ヨウ素またはコバルト〕で示される金属錯体と共役しているヒルジンまたはヒルジン受容体特異性を含む組成物。７８．一般式：〔式中、Ｍはテクネチウム、レニウム、インジウム、イットリウム、ガリウム、サマリウム、ホルミウム、銅、ヨウ素またはコバルト〕で示される金属錯体と共役しているヒルジンまたはヒルジン受容体特異性を有する分子を含む組成物。７９．還元剤、緩衝化剤およびグルコン酸ナトリムまたは酒石酸ナトリウムのような遷移配位子を含む^99mＴｃ−ペルテクネテート溶液中で標識した、請求項７２から７８のいずれかに記載の組成物。８０．塩化インジウム、クエン酸インジウムまたは酒石酸インジウムのような¹¹ ¹ Ｉｎ−インジウム誘導体で標識した、請求項７２から７８のいずれかに記載の組成物。８１．還元剤、緩衝化剤およびグルコン酸ナトリムまたは酒石酸ナトリウムのような遷移配位子を含む１８６／１８８Ｒｅ−ペルレネート溶液中で標識した、請求項７２から７８のいずれかに記載の組成物。８２．塩化イットリウム、クエン酸イットリウムまたは酒石酸イットリウムのような⁹⁰Ｙｔ誘導体で標識した、請求項７２から７８のいずれかに記載の組成物。８３．温血動物に、血栓の診断用造影の有効量の請求項７９記載の組成物を投与することを含む、診断手順の実行法。８４．温血動物に、血栓の診断用造影の有効量の請求項８０記載の組成物を投与することを含む、診断手順の実行法。８５．Ｍが^99mテクネチウムである、請求項７５から７８記載のいずれかに記載の組成物。８６．Ｍがインジウム−１１１である、請求項７５から７８記載のいずれかに記載の組成物。８７．Ｍがレニウム−１８６またはレニウム−１８８である、請求項７５から７８のいずれかに記載の組成物。８８．Ｍがイットリウム−９０である、請求項７５から７８のいずれかに記載の組成物。８９．温血動物に、血栓を造影する有効量の請求項８１記載の組成物を投与することを含む、診断手順の実行法。９０．温血動物に、血栓細胞を破壊する有効量の請求項８２記載の組成物を投与することを含む、治療手順の実行法。