JP2530112B2 - 腎機能測定用の放射能標識テクネチウムキレ―トを含むキット - Google Patents

腎機能測定用の放射能標識テクネチウムキレ―トを含むキット

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JP2530112B2 JP6147373A JP14737394A JP2530112B2 JP 2530112 B2 JP2530112 B2 JP 2530112B2 JP 6147373 A JP6147373 A JP 6147373A JP 14737394 A JP14737394 A JP 14737394A JP 2530112 B2 JP2530112 B2 JP 2530112B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はシンチグラフィー尿路造
影法を用いて腎機能を調べる分野において使用する方法
および化合物に関する。より詳細には、本発明はテクネ
チウム−９９ｍで放射能標識したキレート類を使用する
ことによる腎臓系のイメージング（映像形成）に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】人体の機能に関する基礎生理学において
は体液の成分および量の調節が非常に重要である。例え
ば、人体では全体液量、細胞外体液の成分、体液中の酸
−塩基バランス、および細胞外体液と細胞内体液の交換
に影響を及ぼす各種の因子（最も顕著には、このような
体液間の浸透関係に影響を与える因子）などの体液に関
する変化を調節することが必要である。
【０００３】腎臓は体液の組成の調節をつかさどる重要
な臓器である。従って、腎臓は最終代謝産物の大部分を
排泄しかつ望ましい体液成分の濃度を調節することによ
って生理学的に許容される範囲内に体液を維持する。
【０００４】人体は膀胱を通って排泄される体液成分を
含む尿を生成するための２個の腎臓を有している。腎臓
の働きを行う生物学的な基本単位が“ネフロン”であ
る。腎臓はそれぞれ約１００万のネフロンで構成され、
各ネフロンは他のネフロンとは無関係に体液を調節する
ことができる。
【０００５】腎臓は実質的容量の血液（全拍出量の約１
／５が直接腎臓へ送られる）を濾過することにより体液
に対して機能し、この特定容量の血液は“腎臓画分（ｒ
ｅｎａｌ ｆｒａｃｔｉｏｎ）”として知られている。
血液は一般成人男子の腎臓へ平均約１．２ｌ／分の流量
で流れる。血液が腎臓を通過するとき、ネフロンは不要
物質、例えば最終代謝産物（尿素、クレアチニン、尿
酸、硫酸塩およびフェノールなど）およびイオン性非代
謝物質（過剰のナトリウム、カリウムおよび塩素イオン
など）を血漿から取り除く。
【０００６】ネフロンは基本的に“糸球体”と呼ばれる
毛細血管床、“管周”毛細血管（ｐｅｒｉｔｕｂｕｌａ
ｒ ｃａｐｉｌｌａｒｙ）として知られる第２の毛細血
管床、および“尿細管”として知られる尿生成部分から
なっている。尿細管は“糸球体膜”として知られる膜に
よって糸球体から分離される。血液の腎臓画分が糸球体
を通過するとき、糸球体膜は腎臓画分からなる血漿の少
量割合（一般には２０〜２５％以下）を尿細管へ送る。
その後この濾過体液は尿細管を通って腎臓の腔の方へ流
れ、そして膀胱へと順に運ばれる。体液が尿細管を通過
するとき、大部分の水、大部分の電解質、およびその他
の“必要”物質は再吸収されて血液へ戻り、“不要”物
質（最終代謝産物、過剰の水および電解質など）が尿と
して排泄されるために膀胱へ送られる。
【０００７】糸球体膜を通過しない腎臓画分の残りの部
分はその糸球体にとどまり、その後管周毛細血管へ入
り、そこから腎臓画分の一部が一般には静脈系へ戻され
る。尿細管で再吸収された大量の体液も尿細管膜を通っ
て拡散により管周毛細血管へ運ばれる。
【０００８】大量の体液は尿細管から管周毛細血管へ拡
散して血管系に戻るが、若干の血漿は逆方向、すなわち
管周毛細血管から尿細管への拡散をおこす。例えば、尿
細管膜を通って管周体液中へナトリウムイオンを能動的
に運ぶことによりこの重要な電解質が失われずにすむ
が、一方でこのことは尿細管内に管周体液に対する実質
的陰電荷を生じさせる。近位尿細管においてはこの電位
差が約２０ミリボルトであり、そして遠位尿細管ではこ
れが１２０ミリボルト程度に上昇しうる。
【０００９】この電位差はある種の陽イオン（最も顕著
にはカリウムイオン）を管周体液から尿細管へ拡散させ
る。電気陰性度勾配による尿細管膜を経る尿細管へのカ
リウムイオンの移動は“受動分泌（ｐａｓｓｉｖｅ ｓ
ｅｃｒｅｔｉｏｎ）”と呼ばれる。
【００１０】この受動分泌に加えて、若干のイオン性物
質は尿細管の中へ“能動的”に分泌される。例えば、パ
ラ−アミノ馬尿酸（一般にはＰＡＨと呼ぶ）は管周体液
から尿細管へ能動的に分泌され、腎臓画分の約２０％の
みが糸球体濾液として尿細管へ送られるにすぎないにも
かかわらず、血液中のＰＡＨはその９０％近くが腎臓に
よって除去される。従って、ＰＡＨの約７０％は尿細管
への能動分泌によって血漿から除かれることになる。
【００１１】時おり、腎臓が損傷を受けて、その結果血
液浄化作用が低下するかあるいはその浄化作用が停止す
ることさえあるだろう。発生した腎臓の損傷の程度と型
を医師が評価するのを助けるために、各種の腎機能試験
が考案された。また、これらの腎機能試験は腎臓移植手
術後に腎臓が適切に働いているかどうかを調べるのに有
用である。
【００１２】このような腎機能試験方法の１つは静脈内
シンチグラフィー尿路造影法として知られるものである
（この方法はまた動的腎機能イメージング法としても普
通に知られている）。この方法はもともとＩ−１３１オ
ルト−ヨード馬尿酸塩（Ｉ−１３１ ＯＩＨと呼ばれ
る）のような放射能標識したヨウ素物質の静脈内投与を
ともなう。ＰＡＨと同様に、Ｉ−１３１ ＯＩＨは糸球
体での濾過に加えて尿細管への能動分泌によって血液か
ら迅速に除かれ、その結果投与後２，３分以内に有意量
の放射能標識物質が腎臓内に濃縮される。この放射能標
識物質の位置を示すことができるガンマシンチレーショ
ンカメラを使って映像を得、それにより腎臓における腎
機能の本質を知ることができる。
【００１３】腎機能を評価する際にＩ−１３１ ＯＩＨ
が重要な手段であるという事実にもかかわらず、これに
はいくつかの明らかな難点が存在する。まず第一に、ヨ
ウ素−１３１（Ｉ−１３１）が高エネルギーガンマ放射
線量（３６４keV)を有するために、Ｉ−１３１ ＯＩＨ
の使用は空間的分解の乏しい映像をもたらす。このこと
は腎臓内の細部の観察を困難にし、その結果この方法に
よって得られる有用な情報量が制限される。
【００１４】さらに、Ｉ−１３１ ＯＩＨの腎臓吸収率
（腎臓を通過する血液から放射性薬品を取り除く能力）
が約６５〜８０％であるにすぎず、これはかなりよい方
ではあるが、さらに高い吸収率はさらに高い腎臓対基底
値（バックグラウンド）比をもたらして腎機能の検出を
容易にするだろう。また、Ｉ−１３１は放射性崩壊中に
ベータ粒子を放射して周囲の組織に損傷を与えるだろ
う。さらに、Ｉ−１３１ＯＩＨに付随する遊離の放射性
ヨウ素は患者の甲状腺に吸収されやすいので、Ｉ−１３
１ ＯＩＨの最大線量を一般に約２００〜３００マイク
ロキュリーに維持しなければならない。この低い投与量
は放射性画像を得る場合にかなりの暴露時間を必要と
し、腎機能検査中に得られた連続画像の時間的分解能を
順次減少させる。
【００１５】放射線による腎機能測定方法において得ら
れる分解能を改良するために、別の放射能標識物質が熱
心に探し求められている。今日では、最も望ましい放射
性標識がテクネチウム−９９ｍ（Ｔｃ−９９ｍ）である
と考えられ、このＴｃ−９９ｍはより低いエネルギー
（１４０keV)の放射線を放射するのでＩ−１３１標識と
比較した場合にかなり改良された分解特性を有してい
る。この比較的低いエネルギーの放射線は標準的な放射
線測定装置と共に使用するのによく適合する。１ミリキ
ュリー当たりの放射線量はＩ−１３１を使用する場合よ
りもＴｃ−９９ｍの方がはるかに少ない。なぜならＩ−
１３１の半減期が８日であるのに対してＴｃ−９９ｍの
半減期は約６時間であるにすぎず、またＴＣ−９９ｍは
その崩壊過程中にベータ粒子を放射しないからである。
【００１６】Ｔｃ−９９ｍの放射能特性は準安定性の励
起された原子核が基底状態のＴｃ−９９へ遷移すること
に起因する。生じたＴｃ−９９は実質的に無害であるほ
どの長い半減期（２００，０００年）を有している。そ
の結果、３０，０００マイクロキュリー程度のＴｃ−９
９ｍを患者に危険を与えることなく投与し得る。従って
Ｉ−１３１ ＯＩＨを使用する場合よりもかなり短い暴
露時間ですみ、これにより放射性薬品が腎臓を最初に通
過する間に許容できる灌流映像（ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ
ｉｍａｇｅ）を得ることができる。
【００１７】Ｔｃ−９９ｍの上記特性は、それが標準装
置と共に使用するのによく適合しかつそれを使用する患
者に比較的低い放射線量を与えるので、核医療における
１つの手段として理想的である。
【００１８】Ｉ−１３１標識と比べたときのＴｃ−９９
ｍ標識の上記利点ゆえに、高い腎臓吸収率を有するＴｃ
−９９ｍ化合物の開発に対して多大の努力が払われてお
り、多数のＴｃ−９９ｍで標識されたキレート類が文献
中に報告されている。
【００１９】Ｔｃ−９９ｍ標識化合物の１つとしてＴｃ
−９９ｍジエチレントリアミン五酢酸（一般にＴｃ−９
９ｍ−ＤＴＰＡと呼ぶ）ベンゾ、カルボキシレート、ジ
カルボキシレート、およびベンゾカルボキシレート類似
体が合成されかつ試験された。
【００２０】これらのうちで最も効率よく排泄される類
似体はＴｃ−９９ｍ−Ｎ，Ｎ′−ビス（メルカプトアセ
チル）−２，３−ジアミノプロパノエート（Ｔｃ−９９
ｍ−ＣＯ2 −ＤＡＤＳ）であった。都合の悪いことに、
このリガンドはキレート化の際に２つの立体異性体生成
物（Ｔｃ−９９ｍ−ＣＯ2 −ＤＡＤＳ−ＡおよびＴｃ−
９９ｍ−ＣＯ2 −ＤＡＤＳ−Ｂと呼ぶ）として存在す
る。さらに、Ｔｃ−９９ｍ−ＣＯ2 −ＤＡＤＳ−Ｂ異性
体はＴｃ−９９ｍ−ＣＯ2 −ＤＡＤＳ−Ａ異性体よりも
腎臓での吸収がはるかに低いことが見出された。これら
の２つの異性体を臨床上の使用のために分離することは
困難であるので、Ｔｃ−９９ｍ−ＣＯ2 −ＤＡＤＳ−Ａ
の商業的開発は実用的でないとわかった。
【００２１】前述のことから、もし比較的高い吸収率を
有しかつＩ−１３１ ＯＩＨの代替物として不適当であ
るような他の不利な性質を示さないＴｃ−９９ｍ化合物
が提供されるならば、それは腎機能イメージングの分野
において画期的な進歩であると認めるであろう。さら
に、Ｔｃ−９９ｍはその半減期が短いために、腎機能診
断法を行う直前にこの種のＴｃ−９９ｍ化合物を簡単に
製造することができるならばそれもまた著しい進歩であ
るだろう。この種のＴｃ−９９ｍ化合物および方法が本
明細書に開示されかつ請求される。
【００２２】
【発明が解決しようとする課題】本発明は放射性標識と
してＴｃ−９９ｍを組込んだ新規放射性イメージング薬
剤に関する。特に、本明細書で開示した新規イメージン
グ薬剤は比較的高い腎臓吸収率を有し、それ故に腎機能
イメージング方法を実施する際に有用である。本発明の
新規Ｔｃ−９９ｍ化合物は次の一般式：
【化３】 〔式中、ＸはＳまたはＮであり；Ｙは−Ｈであるかある
いは
【化４】 （ここでＲ1 は−Ｈ，−ＣＨ3 または−ＣＨ2 ＣＨ3 で
あり；Ｒ2 は−Ｈ，−ＣＨ2 ＣＯ2 Ｈ，−ＣＨ2 ＣＯＮ
Ｈ2 ，−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯ2 Ｈ，−ＣＨ2 ＣＨ2ＣＯＮ
Ｈ2 ，−ＣＨ3 ，−ＣＨ2 ＣＨ3 または−ＣＨ2 ＯＨで
あり；そしてＺは−Ｈ，−ＣＯ2 Ｈ，−ＣＯＮＨ2 ，−
ＳＯ3 Ｈ，−ＳＯ2 ＮＨ2 または−ＣＯＮＨＣＨ2 ＣＯ
2 Ｈである）であり；そしてＴｃはＴｃ−９９ｍであ
る〕で表わされる化合物およびその水溶性塩であると推
量される。
【００２３】前記のもののうちで目下のところ好適な本
発明のＴｃ−９９ｍ化合物はＴｃ−９９ｍ−メルカプト
アセチルグリシルグリシルグリシン（Ｔｃ−９９ｍ−Ｍ
ＡＧＧＧ）である。その他の好適化合物はＴｃ−９９ｍ
−ＭＡＧＧ−アラニン、Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−グル
タミン、およびＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−アスパラギン
である。
【００２４】本発明はまたＴｃ−９９ｍと反応して前記
化合物を形成しうる新規キレート化剤に関する。この種
の新規キレート化剤は次の一般式：
【化５】 （式中、ＸおよびＹは先に定義した通りであり；ＸがＮ
であるときＹ′は−Ｈ2であり、またＸがＳであるとき
Ｙ′は−Ｈ，−ＣＯＣＨ3 ，−ＣＯＣ6 Ｈ5 ，−ＣＨ2
ＮＨＣＯＣＨ3 ，−ＣＯＣＦ3 ，−ＣＯＣＨ2 ＯＨ，−
ＣＯＣＨ2 ＣＯ2Ｈまたはその他の適当な保護基であ
る）で表わされる。
【００２５】従って、本発明の主な目的はシンチグラフ
法において有用な新規Ｔｃ−９９ｍ化合物を提供するこ
とである。
【００２６】本発明の他の目的は、腎臓によって迅速か
つ効率よく吸収されるために、腎機能イメージングの分
野において有用であるところの新規Ｔｃ−９９ｍ化合物
を提供することである。
【００２７】本発明のさらに他の目的は、Ｔｃ−９９ｍ
化合物をイメージング薬剤として使用する直前にこの化
合物を製造するための方法を提供することである。
【００２８】本発明のこれらの化合物および特徴ならび
に他の化合物および特徴は、特許請求の範囲および以下
の説明からさらに明らかになるであろう。
【００２９】
【課題を解決するための手段】本発明は腎臓の尿細管の
中へ能動的に分泌され、それ故放射能尿路造影法のよう
な腎機能試験に使用しうる新規Ｔｃ−９９ｍ化合物に関
する。
【００３０】より詳細には、本発明はＴｃ−９９ｍ−メ
ルカプトアセチル−トリアミノ酸化合物（Ｎ3 Ｓ系）、
特に次の一般式：
【化６】 〔式中、Ｙは−Ｈであるか、あるいは
【化７】 （ここでＲ1 は−Ｈ，−ＣＨ3 または−ＣＨ2 ＣＨ3 で
あり；Ｒ2 は−Ｈ，−ＣＨ2 ＣＯ2 Ｈ，−ＣＨ2 ＣＯＮ
Ｈ2 ，−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯ2 Ｈ，−ＣＨ2 ＣＨ2ＣＯＮ
Ｈ2 ，−ＣＨ3 ，−ＣＨ2 ＣＨ3 または−ＣＨ2 ＯＨで
あり；そしてＺは−Ｈ，−ＣＯ2 Ｈ，−ＣＯＮＨ2 ，−
ＳＯ3 Ｈ，−ＳＯ2 ＮＨ2 または−ＣＯＮＨＣＨ2 ＣＯ
2 Ｈである）である〕で表わされるＴｃ−９９ｍ−メル
カプトアセチルグリシルグリシル−アミノ酸化合物に関
する。
【００３１】また、本発明は上記の一般式に類似するＴ
ｃ−９９ｍ化合物を包含し、ただしこの化合物は次式：
【化８】 （式中、Ｙは先に定義した通りである）で表わされるよ
うに硫黄が窒素で置換されている。
【００３２】前述のものに加えて、本発明は次の一般
式：
【化９】 （式中、ＸはＳまたはＮであり；Ｙは先に定義した通り
であり；そしてａ〜ｆはそれぞれ２個の水素原子または
二重結合で結合した酸素原子を表わす：ただしＸがＳで
ある場合、ａは２個の水素原子であり、ｂ〜ｆのうち少
なくとも２つは二重結合で結合した酸素原子であり、そ
して残りは２個の水素原子である；またＸがＮである場
合、ａ〜ｆのうち少なくとも２つは二重結合で結合した
酸素原子であり、そして残りは２個の水素原子である）
で表わされるＴｃ−９９ｍ化合物も提供する。
【００３３】先に示した化合物に加えて本発明はそれら
の水溶性塩を包含する。
【００３４】さらに本発明はＴｃ−９９ｍと反応して前
記化合物を形成しうる新規キレート化剤に関する。この
種の新規キレート化剤は次の一般式：
【化１０】 （式中、ＸおよびＹは先に定義した通りであり；ＸがＮ
であるときＹ′は−Ｈ2であり、またＸがＳであるとき
Ｙ′は−Ｈ，−ＣＯＣＨ3 ，−ＣＯＣ6 Ｈ5 ，−ＣＨ2
ＮＨＣＯＣＨ3 ，−ＣＯＣＦ3 ，−ＣＯＣＨ2 ＯＨ，−
ＣＯＣＨ2 ＣＯ2Ｈ，またはその他の適当な保護基であ
る）で表わされる。ＸがＳであってＹ′が−Ｈ以外の前
記基のうちの１つであるとき、Ｙ′の使用は硫黄を酸化
から保護するのに役立つ。ＸがＮである場合にはこの種
の保護を必要としない。
【００３５】本発明の新規Ｔｃ−９９ｍ化合物の好適な
合成方法を以下の反応式（ここでは特にＴｃ−９９ｍ−
メルカプトアセチルグリシルグリシルグリシン（Ｔｃ−
９９ｍ−ＭＡＧＧＧ）の合成方法を示す）で説明する。
【００３６】
【化１１】 上記反応式では、グリシルグリシルグリシン（化合物
Ｉ）を塩化クロルアセチルと反応させてクロルアセチル
グリシルグリシルグリシン（化合物II）を製造する。次
に化合物IIをチオ安息香酸ナトリウムと反応させてベン
ゾイルメルカプトアセチルグリシルグリシルグリシン
（化合物III)を生成する。最後に化合物III を適当な還
元剤の存在下に過テクネチウム酸ナトリウムと反応させ
てＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧ（化合物IV）を製造する。
上記と同じ合成経路を使用しかつ別の出発リガンドを用
いることにより本発明の範囲内の他のＴｃ−９９ｍ化合
物を製造し得ることが理解されるであろう。
【００３７】本発明の新規Ｔｃ−９９ｍ化合物は、これ
を患者に静脈内注射で投与し、続いてガンマシンチレー
ションカメラを使って患者の腎臓の映像を記録すること
によって、シンチグラフィー尿路造影法において使用さ
れる。先に述べたように、３０，０００マイクロキュリ
ー程度の用量でＴｃ−９９ｍを投与することが可能であ
り、このような高用量の場合は短い暴露時間が可能であ
るのでこれは腎機能の動的試験を行う際に極めて有利で
ある。
【００３８】本発明の新規Ｔｃ−９９ｍ化合物は腎臓の
尿細管へ能動的に分泌されて著しく高い吸収率を示し、
それ故Ｉ−１３１ ＯＩＨの代替物として役立ち得るこ
とが見出された。さらに、上記の構造式から明らかなよ
うに本化合物は立体異性体として存在しないので、より
容易に実用に供されるだろう（しかし、Ｙ基の選択によ
ってはジアステレオマーが存在しうる）。
【００３９】前述のごとく、Ｔｃ−９９ｍの半減期は約
６時間にすぎない。この短い半減期のために、Ｔｃ−９
９ｍ−キレートを臨床上の使用に備えて包装することは
実際的でない。本発明の重要な特徴は、放射性医薬品と
して使用する直前にＴｃ−９９ｍ−キレートを容易に製
造しうるキットの形で試薬類を包装できることである。
【００４０】従って、実験室ではメルカプトアセチルグ
リシルグリシルグリシンとＴｃ−９９ｍ過テクネチウム
酸塩とを亜二チオン酸塩還元剤の存在下に反応させるこ
とが実際的であるが、Ｔｃ−９９ｍおよび亜二チオン酸
塩は双方とも作りおきができず新しく製造しなければな
らない。
【００４１】より一層便利な合成法が発見され、この方
法はアセテート、タルトレート、マレエート、ラクテー
ト、ヒドロキシイソブチレート、シトレート、グルコヘ
プトネート、グルコネート、ピロホスフェート、Ｎ−メ
チルＮ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレン
ジアミンまたはグリシンのような適当な交換リガンド中
間体と錯化した第一錫イオンを使用する。この第一錫イ
オンは上記反応式の化合物III のようなリガンドと過テ
クネチウム酸ナトリウムとの反応を誘発して、化合物IV
のようなＴｃ−９９ｍ化合物を生成し得ることがわかっ
た。
【００４２】第一錫イオンは亜二チオン酸塩のように溶
液中で不安定でない。従って、第一錫イオンを使用する
方法は、一方のバイアル中の第一錫イオン（および交換
リガンド中間体）とＴｃ−９９ｍへ結合されるべきリガ
ンド（長期保存が可能である）、ならびに他方のバイア
ル中の過テクネチウム酸ナトリウムの２つの部分から成
るキットの形で容易に包装可能である。一般に、過テク
ネチウム酸ナトリウムはＴｃ−９９ｍの半減期が短いた
めに入手しやすいＭｏ−９９／Ｔｃ−９９ｍ発生剤から
その場で製造されるだろう。
【００４３】２，３の代表的な実施例は本発明の理解に
役立つだろう。実施例１および２はそれぞれメルカプト
アセチルグリシルグリシルグリシンおよびＴｃ−９９ｍ
−ＭＡＧＧＧの好適な合成方法を示す。
【００４４】
【実施例】実施例１ ベンゾイルメルカプトアセチルグリシルグリシルグリシ
ンの合成 ベンゾイルメルカプトアセチルグリシルグリシルグリシ
ンの合成は、５００mlフラスコ内の１．０Ｎ水酸化ナト
リウム７５mlにグリシルグリシルグリシン２．５ｇを窒
素雰囲気下０℃で溶解することにより多段方法で開始し
た。
【００４５】次にグリシルグリシルグリシン溶液を連続
撹拌しながら、この溶液にエーテル１００ml中塩化クロ
ルアセチル１３．０ｇ含有溶液を第１の添加漏斗から滴
下し、同時に１．０Ｎ水酸化ナトリウム１００mlを第２
の添加漏斗から滴下した。塩化クロルアセチルと水酸化
ナトリウムの滴下完了後、この反応混合物を０℃に保っ
てさらに１．５時間撹拌した。
【００４６】その後濃塩酸を加えることにより反応混合
物を約ｐＨ２へと酸性化した。さらに３０分撹拌後、反
応混合物を４０℃に暖めて１／３の容量になるまで減圧
化に濃縮した。
【００４７】この濃縮混合物は次いで氷浴中で冷却して
クロルアセチルグリシルグリシルグリシンを析出させ
た。水で２回洗浄後、クロルアセチルグリシルグリシル
グリシン２．７５ｇ（出発混合物中に溶解したグリシル
グリシルグリシンの量に基づいて収率７８．５％）を得
た。
【００４８】次に、窒素雰囲気下で粗クロルアセチルグ
リシルグリシルグリシン１ｇを無水メタノール３００ml
に溶解した。このフラスコにチオ安息香酸ナトリウム含
有溶液（メタノール中のナトリウム１７５mgにチオ安息
香酸１．１ｇを添加して調製したもの）５０mlを加え、
この反応混合物を１．５時間還流した。
【００４９】その後溶媒を減圧下に除去した。得られた
固体を濾過により単離し、クロロホルムで洗った。メタ
ノールから結晶化させてベンゾイルメルカプトアセチル
グリシルグリシルグリシン１．２５ｇ（９０％）を回収
した。
【００５０】メタノールからの結晶化で得られた生成物
がベンゾイルメルカプトアセチルグリシルグリシルグリ
シンであることを証明するために元素分析を行った。ベ
ンゾイルメルカプトアセチルグリシルグリシルグリシン
を構成する炭素、水素、窒素および硫黄の計算した理論
値（％）はそれぞれ５６．５６，４．９２，５．７４お
よび１３．１１である。元素分析の結果はそれぞれ５
６．５０，５．０６，５．６７および１３．２７であっ
た。理論値と実測値とが実質的一致したことにより、こ
の反応順序の生成物がベンゾイルメルカプトアセチルグ
リシルグリシルグリシンであると判明した。
【００５１】実施例２ Ｔｃ−９９ｍメルカプトアセチルグリシルグリシルグリ
シンの合成 先に述べたように、本発明の１つの重要な特徴は意図す
るイメージング薬剤の前駆体をキットの形で包装できる
ことである。この実施例はイメージング薬剤としてのＴ
ｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧに関係するこの種のキットの製
造について示す。
【００５２】例えば、約１００個のキットを作る場合に
は、１．２５Ｍ交換リガンド中間体（アセテート、グリ
シン、シトレート、マロネート、グルコネート、グルコ
ヘプトネート、ピロホスフェート、タルトレート、マレ
エート、ラクテート、ヒドロキシイソブチレート、また
はＮ−メチルＮ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシエチル）
エチレンジアミンなど）８０mlを約ｐＨ５．５に調節
し、次に窒素ガスを散布することによって脱酸素した。
その後ベンゾイルメルカプトアセチルグリシルグリシル
グリシン１００mgを加え、透明溶液が得られるまで撹拌
した。
【００５３】次に、０．１Ｎ塩酸１ml中のＳｎＣｌ2 ・
２Ｈ2 Ｏの新しく調製した１０mg／ml溶液０．２mlをこ
の混合物に窒素雰囲気下で加えた。最後に、得られた混
合物は０．１Ｎ ＨＣｌまたはＮａＯＨの適量を加える
ことによって約ｐＨ５に調節し、全容量を１００mlとす
るように希釈し、そして窒素雰囲気を保ちながら０．２
ミクロンのフィルターを通過させて滅菌した。１０mlの
アリコートを無菌技術を用いてバイアルに分配し、個々
のアリコートは保存のために凍結または凍結乾燥した。
場合によっては、第一錫イオン安定剤（ゲンチシン酸ま
たはアスコルビン酸など）を加えてもよい。
【００５４】Ｍｏ−９９／Ｔｃ−９９ｍ発生剤から所望
レベルの放射能を有する塩水中のＴｃ−９９ｍ過テクネ
チウム酸塩約１〜３mlを生成し、前述のようにして調製
した反応剤を含むバイアルの１つに添加した。混合後、
Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧを生成させるためにこのバイ
アルを沸騰水浴中に５分間入れた。この調製物が冷却
し、これ以上の処理を行うことなく使用した。
【００５５】実施例３ 分析方法 所望ならば、Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧの日常分析が、
ミシガン州アンアーバーのゲルマン社（Ｇｅｌｍａｎ，
Ｉｎｃ．）から入手できるようなＩＴＬＣ−ＳＧシリカ
ゲル含浸ガラスファイバーストリップでの薄層クロマト
グラフィーを用いて有利に行われる。
【００５６】可溶性の非結合Ｔｃ−９９ｍ過テクネチウ
ム酸塩の量は、メチルエチルケトンで展開したストリッ
プの溶媒先端の放射能を測定することにより得られる。
不溶性Ｔｃ−９９ｍの量は、塩水で展開したストリップ
の原点画分から放射能を測定することにより得られる。
結合Ｔｃ−９９ｍの百分率は次の式： ％結合＝１００−％非結合−％不溶性 に従って計算する。
【００５７】キレート化Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧ生成
物の分析は、５ミクロンのＯＤＳカラムと共に５％エタ
ノール：９５％０．０１Ｍ燐酸塩（ｐＨ６）からなる溶
媒系を使用する高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）を用いて行うこともできる。Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧ
ＧＧは１．０ml／分の流速の場合約４分で主要ピークと
なる。観察しうる他の成分は約２．５分でのＴｃ−９９
ｍ過テクネチウム酸塩である。
【００５８】実施例４ 正常マウスにおけるＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧの腎臓に
よる取込み １群６匹のマウス２群にＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧとＩ
−１３１ ＯＩＨ（標準対照）とを同時に投与した。各
マウスには０．５マイクロキュリーのＴｃ−９９ｍ−Ｍ
ＡＧＧＧおよび０．２マイクロキュリーのＩ−１３１
ＯＩＨを含有する調製物０．１mlを静脈内注射し、その
後排泄された尿を回収できる代謝ゲージの中に入れた。
【００５９】注射の１０分後に各マウスの尿道を結び、
そしてクロロホルム蒸気によってマウスを殺した。次
に、放射能標識した物質の生物分布を調べるために種々
のサンプルを採取した。これらのサンプルの結果を表Ｉ
に示す。注射の１２０分後に第２群のマウスに対して同
様の測定を行い、その結果を表IIに示す。
【００６０】
【表１】 表 Ｉ １０分後の正常マウスにおける生物分布 （数字は最初に注射した放射性薬剤の百分率として表わされる） 薬 剤 血液 肝臓 腎臓 胃 腸 尿 Ｔｃ−99ｍ−ＭＡＧＧＧ 2.6 2.9 3.5 0.1 1.1 79.9 Ｉ−131 ＯＩＨ 4.1 1.8 2.2 0.5 1.0 74.4
【表２】 表 II １２０分後の正常マウスにおける生物分布 （数字は最初に注射した放射性薬剤の百分率として表わされる） 薬 剤 血液 肝臓 腎臓 胃 腸 尿 Ｔｃ−99ｍ−ＭＡＧＧＧ 0.03 0.08 0.06 0.02 1.2 98.5 Ｉ−131 ＯＩＨ 0.14 0.11 0.06 0.98 0.16 96.5 表Ｉおよび表IIはＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧが腎臓によ
って迅速にかつ選択的に除去され、ほんの微量が他の主
要臓器に取込まれたにすぎないことを示している。この
ことはイメージング薬剤の重要な性質であり、こうして
放射性標識によって放射された放射線から生体組織への
損傷を回避し、かつ適当な映像を得るのに必要とされる
放射性医薬品の投与量を最小限に抑えることができる。
【００６１】また、これらの表から明らかなように、Ｔ
ｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧはＩ−１３１ ＯＩＨよりもか
なり迅速に腎臓から排泄される。１０分および１２０分
での尿中のＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧのレベルはＩ−１
３１ ＯＩＨの対応するレベルの１０７．３％および１
０２．６％に等しかった。従ってＴｃ−９９ｍはＩ−１
３１よりも組織への損傷が少なくてすむので、これらの
結果はＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧの方がＩ−１３１ Ｏ
ＩＨよりも使用上より安全であることを示している。
【００６２】実施例５ プロベニシド処理マウスにおけるＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧ
ＧＧの腎臓による取込み 尿細管輸送を阻害したマウスにおいてＴｃ−９９ｍ−Ｍ
ＡＧＧＧの生物分布を試験するために、６匹のマウスに
体重１kg当たりプロベニシド（ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ）
５０mgの割合でプロベニシド溶液を注射した。１０分
後、各マウスに０．５マイクロキュリーのＴｃ−９９ｍ
−ＭＡＧＧＧおよび０．２マイクロキュリーのＩ−１３
１ ＯＩＨを含有する溶液０．１mlを注射した。さらに
１０分後、各マウスを殺して放射性物質の生物分布を調
べるために種々のサンプルを採取した。これらのサンプ
ルの結果を表III に示す。
【００６３】
【表３】 表 III １０分後のプロベニシド処理マウスにおける生物分布 （数字は最初に注射した放射性薬剤の百分率として表わされる） 薬 剤 血液 肝臓 腎臓 胃 腸 尿 Ｔｃ−99ｍ−ＭＡＧＧＧ 6.0 5.9 5.4 0.24 1.6 64.7 Ｉ−131 ＯＩＨ 7.0 3.7 3.6 0.75 2.0 59.2 表III は機能的に劣った腎臓であってもなおＩ−１３１
ＯＩＨよりＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧを多量に除去で
きることを示している。Ｉ−１３１は他の放射性医薬品
を測定する場合の目下の標準であるから、これらの結果
はＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧが腎機能の診断方法におい
て使用するための優れた化合物であることを示してい
る。
【００６４】実施例６および７ ヒトにおけるＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧの腎臓による排
泄 ヒトでのＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧの腎臓排泄は正常な
志願者による実験に基づいて得られた。比較のために、
Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧを使用する試験の直前または
直後にＩ−１３１ ＯＩＨを使用する試験も行った。
【００６５】実施例６では、実施例２に記載の方法と類
似した第一錫還元（交換リガンド中間体としてはグルコ
ヘプトネートを使用）によりＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧ
を製造した。実施例７では、第一錫還元を使用する代わ
りに還元剤として亜二チオン酸塩を使用した。両実施例
ともＨＰＬＣカラムで同じ主要ピークを有するＴｃ−９
９ｍ−ＭＡＧＧＧを与えた。
【００６６】両実施例において、被験者には約１５ミリ
キュリーのＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧを含む用量を注射
した。Ｉ−１３１ ＯＩＨを利用する比較試験では約３
００マイクロキュリーのＩ−１３１ ＯＩＨを投与し
た。両方の場合とも、約３０分間にわたって腎臓、尿管
および血液プールのイメージングを行い、続いて膀胱で
の計数率を測定した。
【００６７】その後膀胱を空にして、残留放射能の存在
を検出するために追加の映像をとり、こうして３０分で
の尿放射能の百分率を測定した。３時間でも同様の測定
を行った。これらの試験の結果を表IVに示す。
【００６８】
【表４】 表 IV （数字は最初に注射した放射性薬剤の百分率として表わされる） 薬 剤 ３０分 ３時間 Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧ ７１．８±４．２ ９８．６±１．６ Ｉ−１３１ ＯＩＨ ６５．５±６．３ ９３．５±３．２ 表IVはＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧがヒトの場合にも高い
腎臓吸収率を有し、しかもＩ−１３１ ＯＩＨよりかな
り優れていることを明確に示している。このことはＴｃ
−９９ｍ−ＭＡＧＧＧがシンチグラフィー尿路造影法用
の傑出したイメージング薬剤であることを示す。これと
は対照的に、本発明以前のＴｃ−９９ｍ化合物は最も効
率よく排泄されるものであってもＩ−１３１ ＯＩＨよ
り２０％近くもその排泄率が劣っていた。
【００６９】実施例８ Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧの合成および腎臓での取込み Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧの合成に関して前記反応式な
らびに実施例１および２で説明した一般的合成工程に従
って、Ｔｃ−９９ｍ−メルカプトアセチルグリシルグリ
シルグリシルグリシン（Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧＧ）
を製造した。これは実施例１のグリシルグリシルグリシ
ンの代わりにグリシルグリシルグリシルグリシンを用い
て達成した。
【００７０】次いで、実施例４に記載の方法と類似した
方法を用いてＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧＧをマウスに投
与した。注射の１０分後および１２０分後に生物分布の
測定を行った。これらの測定結果を表Ｖに示す。
【００７１】
【表５】 表 Ｖ Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧＧの生物分布 （数字は最初に注射した放射性薬剤の百分率として表わされる） 時間（分） 血液 肝 臓 腎 臓 胃 腸 尿 １０ ２．７ ９．９ ３．３ ０．２ １０．３ ５８．４ １２０ ０．０４ １．１ ０．２ ０．０５ １６．０ ８２．５ １０分および１２０分でのＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧＧ
の尿中レベルはそれぞれＩ−１３１ ＯＩＨの対応レベ
ルの８６．７％および８７．６％に等しく、この化合物
がＩ−１３１ ＯＩＨの代替物になり得ることを示して
いる。しかし、腸の放射能によって示されるような肝胆
汁性排泄の増加は特異性の低下を示している。
【００７２】実施例９ Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−アラニンの合成および腎臓に
よる取込み 前記反応式、実施例１および２に記載の一般合成工程に
従い、かつ実施例１のグリシルグリシルグリシンの代わ
りにグリシルグリシルアラニンを用いて、Ｔｃ−９９ｍ
−メルカプトアセチルグリシルグリシルアラニンを製造
した。
【００７３】その後、実施例４に記載の方法と類似した
方法によりＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−アラニンをマウス
に投与した。注射の１０分後および１２０分後に生物分
布を測定した。これらの測定結果を表VIに示す。
【００７４】
【表６】 表 VI Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧの生物分布 （数字は最初に注射した放射性薬剤の百分率として表わされる） 時間（分） 血 液 肝 臓 腎 臓 胃 腸 尿 １０ ２．６ ２．６ ５．２ ０．２ １．６ ７５．１ １２０ ０．２ ０．１ ０．３ ０．２ ２．２ ９６．０ １０分および１２０分でのＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−ア
ラニンの尿中レベルはそれぞれＩ−１３１ ＯＩＨの対
応レベルの１０６．４％および１０２．２％に等しく、
この化合物がシンチグラフィー尿路造影法での使用にお
いてＩ−１３１ＯＩＨの代替物として優れていることを
示している。
【００７５】実施例１０ Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−アスパラギン酸の合成および
腎臓による取込み 前記反応式、実施例１および２に記載の一般合成工程に
従いかつ実施例１のグリシルグリシルグリシンの代わり
にグリシルグリシルアスパラギン酸を用いて、Ｔｃ−９
９ｍ−メルカプトアセチルグリシルグリシルアスパラギ
ン酸を製造した。
【００７６】その後、Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−アスパ
ラギン酸を実施例４に記載の方法と類似した方法を用い
てマウスに投与した。生物分布の測定結果を表VII に示
す。
【表７】 表 VII Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−アスパラギン酸の生物分布 （数字は最初に注射した放射性薬剤の百分率として表わされる） 時間（分） 血 液 肝臓 腎 臓 胃 腸 尿 １０ ６．６ ６．５１ ４．７ ０．４ ２．７ ５０．１ １２０ ０．３ １．５ ０．２ ０．３ ６．２ ８７．４ １０分および１２０分でのＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−ア
スパラギン酸の尿中レベルはそれぞれＩ−１３１ ＯＩ
Ｈの対応レベルの６４．２％および９４．１％に等しか
った。１０分での低い排泄からすると、Ｉ−１３１ Ｏ
ＩＨの代替物としてのこの化合物の適合性は疑わしい。
【００７７】実施例１１ Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−グルタミンの合成および腎臓
による取込み 前記反応式ならびに実施例１および２に記載の一般合成
工程に従いかつ実施例１のグリシルグリシルグリシンの
代わりにグリシルグリシルグルタミンを使用して、Ｔｃ
−９９ｍ−ＭＡＧＧ−グルタミンを製造した。
【００７８】その後、Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−グルタ
ミンを実施例４に記載の方法と類似した方法を用いてマ
ウスに投与した。生物分布の測定結果を表VIIIに示す。
【００７９】
【表８】 表 VIII Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−グルタミンの生物分布 （数字は最初に注射した放射性薬剤の百分率として表わされる） 時間（分） 血液 肝 臓 腎 臓 胃 腸 尿 １０ ３．２ ４．５ ４．２ ０．２ ０．９ ７０．７ １２０ ０．０４ ０．８ ０．１ ０．０４ １．０ ９５．９ １０分および１２０分でのＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−グ
ルタミンの尿中レベルはそれぞれＩ−１３１ ＯＩＨの
対応レベルの９７．６％および１０３．４％に等しく、
この化合物がシンチグラフィー尿路造影法での使用にお
いてＩ−１３１ＯＩＨの代替物として優れていることを
示している。
【００８０】実施例１２ Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−フェニルアラニンの合成およ
び腎臓による取込み 前記反応式および実施例１および２に記載の一般合成工
程に従ってＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−フェニルアラニン
を製造した。ただし実施例１のグリシルグリシルグリシ
ンの代わりにグリシルグリシルフェニルアラニンを使用
した。
【００８１】Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−フェニルアラニ
ンは２つの分離可能なジアステレオマー（記号−Ａおよ
び−Ｂで区別する）として存在する。ジアステレオマー
Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−フェニルアラニン−ＡとＴｃ
−９９ｍ−ＭＡＧＧ−フェニルアラニン−Ｂとを分離し
て、実施例４に記載の方法と類似した方法を用いてマウ
スに投与した。これら２つの化合物に対する生物分布の
測定結果をそれぞれ表IXおよびＸに示す。
【００８２】
【表９】 表 IX Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−フェニルアラニン−Ａの生物分布 （数字は最初に注射した放射性薬剤の百分率として表わされる） 時間（分） 血 液 肝 臓 腎 臓 胃 腸 尿 １０ ９．７ ２２．１６ ７．６ ０．４ ７．７ ３２．３ １２０ ０．２ ２．３ ０．２ ０．３ ２６．１ ６９．５
【表１０】 表 Ｘ Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−フェニルアラニン−Ｂの生物分布 （数字は最初に注射した放射性薬剤の百分率として表わされる） 時間（分） 血液 肝臓 腎 臓 胃 腸 尿 １０ １９．４ １４．７ ５．３ １．０ １４．９ １６．２ １２０ ０．８ ３．０ ０．４ ０．９ ４１．７ ４８．６ １０分および１２０分でのＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−フ
ェニルアラニン−Ａの尿中レベルはそれぞれＩ−１３１
ＯＩＨの対応レベルの４３．９％および７３．５％に
等しかった。１０分および１２０分でのＴｃ−９９ｍ−
ＭＡＧＧ−フェニルアラニン−Ｂの尿中レベルはそれぞ
れＩ−１３１ ＯＩＨの対応レベルの２２．０％および
５２．３％に等しかった。これらの低い百分率は、これ
らの化合物の有意量が種々の組織に組込まれたことを示
す生物分布の測定結果と共に、Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ
−フェニルアラニンが一般のシンチグラフィー尿路造影
法での日常使用に適さないことを示している。
【００８３】実施例１３ Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−アスパラギンの合成および腎
臓による組込み Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−アスパラギンは前記反応式な
らびに実施例１および２に記載の一般合成工程に従って
製造した。ただし実施例１のグリシルグリシルグリシン
の代わりにグリシルグリシルアスパラギンを使用した。
【００８４】Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−アスパラギンは
２つの分離可能なジアステレオマー（記号−Ａおよび−
Ｂで区別する）として存在する。これらのジアステレオ
マーＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−アスパラギン−Ａおよび
Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−アスパラギン−Ｂを分離し
て、実施例４に記載の方法と類似した方法を用いてマウ
スに投与した。これらの２つの化合物に関する生物分布
の測定結果をそれぞれ表XIおよび表XII に示す。
【００８５】
【表１１】 表 XI Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−アスパラギン−Ａの生物分布 （数字は最初に注射した放射性薬剤の百分率として表わされる） 時間（分） 血液 肝 臓 腎臓 胃 腸 尿 １０ ２．６ ５．３ ４．１ ０．２ ０．９ ７４．１ １２０ ０．０４ ０．６ ０．０４ ０．２ ２．２ ９４．５
【表１２】 表 XII Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−アスパラギン−Ｂの生物分布 （数字は最初に注射した放射性薬剤の百分率として表わされる） 時間（分） 血液 肝 臓 腎臓 胃 腸 尿 １０ ２．６ ６．３ ４．２ ０．１ ０．９ ７３．６ １２０ ０．０３ ０．４ ０．０４ ０．０２ １．８ ９６．７ １０分および１２０分でのＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−ア
スパラギン−Ａの尿中レベルはそれぞれＩ−１３１ Ｏ
ＩＨの対応レベルの９８．９％および１０２．２％に等
しかった。１０分および１２０分でのＴｃ−９９ｍ−Ｍ
ＡＧＧ−アスパラギン−Ｂの尿中レベルはそれぞれＩ−
１３１ ＯＩＨの対応レベルの９７．１％および１０
３．５％に等しかった。
【００８６】これらの高い百分率はＴｃ−９９ｍ−ＭＡ
ＧＧ−アスパラギンのどちらのジアステレオマーもシン
チグラフィー尿路造影法においてＩ−１３１ ＯＩＨの
代替物として適当であることを示している。また、これ
らのジアステレオマーは両方ともＩ−１３１ ＯＩＨの
適当な代替物であるので、ジアステレオマーを互いから
分離する必要がなく、キットの形でのこれらの化合物の
使用はかなり実用的である。
【００８７】実施例１４ Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−グルタル酸の合成および腎臓
による取込み 前記反応式ならびに実施例１および２に記載の一般合成
工程に従って、Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−グルタル酸を
製造した。ただし、実施例１のグリシルグリシルグリシ
ンの代わりにグリシルグリシルグルタル酸を使用した。
【００８８】Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−グルタル酸は２
つの分離可能なジアステレオマー（記号−Ａおよび−Ｂ
で区別する）として存在する。これらのジアステレオマ
ーを分離して、各々を実施例４に記載のものと類似した
方法を使用してマウスに投与した。これらの化合物に関
する生物分布の測定結果を夫々表XIIIおよび表XIV に示
す。
【００８９】
【表１３】 表 XIII Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−グルタル酸−Ａの生物分布 （数字は最初に注射した放射性薬剤の百分率として表わされる） 時間（分） 血 液 肝 臓 腎 臓 胃 腸 尿 １０ ７．５ ４．８ ５．２ ０．４ １．８ ５０．２ １２０ ０．２ １．７ ０．１ ０．２ １．１ ９４．２
【表１４】 表 XIV Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−グルタル酸−Ｂの生物分布 （数字は最初に注射した放射性薬剤の百分率として表わされる） 時間（分） 血 液 肝 臓 腎 臓 胃 腸 尿 １０ ４．２ ３．６ ６．５ ０．２ １．１ ６５．１ １２０ ０．２ ０．９ ０．１ ０．４ ２．４ ９４．３ １０分および１２０分でのＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧ−グ
ルタル酸−Ａの尿中レベルはそれぞれＩ−１３１ ＯＩ
Ｈの対応レベルの７３．０％および９９．８％に等しか
った。１０分および１２０分でのＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧ
Ｇ−グルタル酸−Ｂの尿中レベルはそれぞれＩ−１３１
ＯＩＨの対応レベルの８８．６％および９８．８％に
等しかった。これらの結果はこの化合物がＩ−１３１
ＯＩＨの代替物として考慮されうることを示している。
【００９０】実施例１５ その他のＴｃ−９９ｍ−Ｎ3 Ｓ系化合物の合成 前記反応式ならびに実施例１および２に記載されたＴｃ
−９９ｍ−ＭＡＧＧの一般合成工程に従って、本発明範
囲内のＮ3 Ｓ系化合物に包含されるその他のＴｃ−９９
ｍ化合物を合成する。例えば、次の一般式：
【化１２】 （式中、Ｙは−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯ2 Ｈである）で表わさ
れるＴｃ−９９ｍ化合物を合成する。この化合物は実施
例１のグリシルグリシルグリシンの代わりにＮＨ2 ＣＨ
2 ＣＯＮＨＣＨ2 ＣＯＮＨＣＨ2 ＣＨ2ＣＯ2 Ｈを使用
して製造される。
【００９１】Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧの場合の試験結果
に基づくと、この化合物も有意の吸収率を示すことが予
期される。
【００９２】実施例１６ 実施例１５に記載の一般式においてＹが−ＣＨ（ＣＨ2
ＣＨ3 ）ＣＯ2 Ｈである別のＴｃ−９９ｍ化合物を、前
記反応式ならびに実施例１および２に記載の一般合成工
程に従って合成する。ただし、この場合の出発リガンド
はＮＨ2 ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ2 ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ2 Ｃ
Ｈ3 ）ＣＯ2 Ｈである。
【００９３】Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧの場合の試験結
果に基づくと、この化合物も有意の腎臓吸収率を示すこ
とが予期される。
【００９４】実施例１７ 実施例１５に記載の一般式においてＹが−ＣＨ2 ＣＯＮ
Ｈ2 である別のＴｃ−９９ｍ化合物を、前記反応式なら
びに実施例１および２に記載の一般合成工程に従って合
成する。ただし、この場合の出発リガンドはＮＨ2 ＣＨ
2 ＣＯＮＨＣＨ2 ＣＯＮＨＣＨ2 ＣＯＮＨ2 である。
【００９５】Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧの試験結果に基
づくと、この化合物も有意の腎臓吸収率を示すことが予
期される。
【００９６】実施例１８ Ｔｃ−９９ｍ−Ｎ4 系化合物の合成 先に合成されたＮ3 Ｓ環系を有するＴｃ−９９ｍ化合物
に加えて、Ｎ4 系を包含するＴｃ−９９ｍ関連化合物を
合成することも可能である。例えば、次の一般式：
【化１３】 （式中、Ｙは−ＣＨ2 ＣＯ2 Ｈである）で表わされる新
規Ｔｃ−９９ｍ化合物を、前記反応式および実施例２に
記載の一般合成工程を用いて合成した。ただし、この場
合はリガンドＮＨ2 ＣＯ2 ＣＯＮＨＣＨ2 ＣＯＮＨＣＨ
2 ＣＯＮＨＣＨ2 ＣＯ2 Ｈ（グリシルグリシルグリシル
グリシン）を過テクネチウム酸ナトリウムと反応させ
た。
【００９７】得られた化合物Ｔｃ−９９ｍ−ＧＧＧＧを
実施例４に記載のものと類似の方法を用いてマウスに投
与した。注射の１０分後および１２０分後での生物分布
の測定結果を表XVに示す。
【００９８】
【表１５】 表 XV Ｔｃ−９９ｍ−ＧＧＧＧの生物分布 （数字は最初に注射した放射性薬剤の百分率として表わされる） 時間（分） 血 液 肝 臓 腎 臓 胃 腸 尿 １０ ３．８ ３．４ ４．２ １．１ ２．２ ６９．３ １２０ ０．５ １．０ １．１ １．９ ２．５ ９０．０ １０分および１２０分でのＴｃ−９９ｍ−ＧＧＧＧの尿
中レベルはそれぞれＩ−１３１ ＯＩＨの対応レベルの
８９．４％および９６．７％に等しく、この化合物がＩ
−１３１ ＯＩＨの代替物となり得ることを示してい
る。
【００９９】実施例１９ 環系にいくつかの構造変化を有する他のＴｃ−９９ｍ化
合物を製造することもできる。例えば、次の一般式：
【化１４】 で表わされる化合物は有意の腎臓吸収率を示すことが予
期される。上記一般式においてＸがＳでありＹが−ＣＨ
2 ＣＯ2 Ｈである化合物は、前記反応式ならびに実施例
１および２に記載の一般合成工程に従いかつＮＨ2 ＣＨ
2 ＣＨ2 ＮＨＣＯＣＯＮＨＣＨ2 ＣＯ2 Ｈから出発する
ことにより合成できる。
【０１００】実施例２０ 次の一般式：
【化１５】 （式中、ＸはＳであり、Ｙは−ＣＨＣＨ3 ＣＯ2 Ｈであ
る）で表わされる他のＴｃ−９９ｍ化合物は、前記反応
式および実施例２の一般合成工程に従いＣ6 Ｈ5 ＣＯＳ
ＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨＣＯＣＯＮＨＣＨ2 ＣＯＮＨＣＨＣＨ
3 ＣＯ2 Ｈと過テクネチウム酸ナトリウムとを反応させ
ることにより合成される。
【０１０１】Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧを用いて行った
試験の結果に基づくと、この化合物も有意の腎臓吸収率
を示すことが予期される。
【０１０２】実施例２１ 次の一般式：
【化１６】 （式中、ＸはＳであり、Ｙは−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯ2 Ｈで
ある）で表わされる別のＴｃ−９９ｍ化合物は、前記反
応式および実施例２の一般合成工程に従いＣＨ3 ＣＯＳ
ＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨＣＨ2 ＣＯＮＨＣＨ2 ＣＯＮＨＣＨ2
ＣＨ2 ＣＯ2 Ｈと過テクネチウム酸ナトリウムとを反応
させることにより合成される。
【０１０３】Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧを用いて行った試
験の結果に基づくと、この化合物も有意の腎臓吸収率を
示すことが予期される。
【０１０４】実施例２２ 次の一般式：
【化１７】 （式中、ＸはＮであり、Ｙは−ＣＨ2 ＣＯ2 Ｈである）
で表わされる別のＴｃ−９９ｍ化合物は、前記反応式お
よび実施例２の一般合成工程に従ってＨ2 ＮＣＨ2 ＣＨ
2 ＮＨＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨＣＯＣＯＮＨＣＨ2 ＣＯ2 Ｈと
過テクネチウム酸ナトリウムとを反応させることにより
合成される。
【０１０５】Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧＧＧを用いて行った
試験の結果に基づくと、この化合物も有意の腎臓吸収率
を示すことが予期される。
【０１０６】前述のことから、本発明の新規Ｔｃ−９９
ｍ化合物はそれらの優れた腎臓吸収率ならびに異性のご
とき不利な性質の回避ゆえにシンチグラフィー尿路造影
法におけるイメージング薬剤として有用であることが理
解されるであろう。さらに、混合工程と加熱工程以外は
何も必要としないキットの形でこれらのＴｃ−９９ｍ化
合物の前駆体を提供できることは、Ｔｃ−９９ｍの放射
性標識としての使用を非常に実用化ならしめるものであ
る。
【０１０７】本発明はその精神または本質的特徴から逸
脱することなく他の特定形体に具体化することができ
る。先に述べた実施態様は全ての点において例示として
のみ考えられるべきであり、何ら制限を与えるものでは
ない。従って、本発明の範囲は先の記述よりもむしろ特
許請求の範囲に示される。この特許請求の範囲と均等の
範囲および意味に含まれる全ての変更は、本発明の範囲
に包含されるべきである。

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式：Ｙ′ＸＣＨ2 ＣＯＮＨＣＨ2 Ｃ
    ＯＮＨＣＨ2 ＣＯＮＨＹのリガンド、適量の水溶性第一
    錫塩、および適量の交換リガンド中間体を含み、かつ適
    量の水溶性Ｔｃ−９９ｍ過テクネチウム酸塩を受け入れ
    るための十分な容積を有する容器からなる、一般式： 【化１】 で表わされる化合物またはその水溶性塩を製造するため
    に使用する包装されたキットであって、 上記各式中、ＸはＳまたはＮであり；Ｙは−Ｈである
    か、あるいはＹは 【化２】 （ここでＲ1 は−Ｈ，−ＣＨ3 ，または−ＣＨ2 ＣＨ3
    であり；Ｒ2 は−Ｈ，−ＣＨ2 ＣＯ2 Ｈ，−ＣＨ2 ＣＯ
    ＮＨ2 ，−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯ2 Ｈ，−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯ
    ＮＨ2 ，−ＣＨ3 ，−ＣＨ2 ＣＨ3 ，または−ＣＨ2 Ｏ
    Ｈであり；そしてＺは−Ｈ，−ＣＯ2 Ｈ，−ＣＯＮＨ
    2 ，−ＳＯ3 Ｈ，−ＳＯ2 ＮＨ2 ，または−ＣＯＮＨＣ
    Ｈ2 ＣＯ2 Ｈである）であり；ＴｃはＴｃ−９９ｍであ
    り；そしてＸがＮであるときＹ′は−Ｈ2 であり、また
    ＸがＳであるときＹ′は−Ｈまたは適当な保護基であ
    る、前記キット。
  2. 【請求項２】 ＸがＳである請求項１記載の包装された
    キット。
  3. 【請求項３】 適当な保護基Ｙ′が−ＣＯＣＨ3 ，−Ｃ
    ＯＣ6 Ｈ5 ，−ＣＨ2 ＮＨＣＯＣＨ3 ，−ＣＯＣＦ3 ，
    −ＣＯＣＨ2 ＣＯ2 Ｈまたは−ＣＯＣＨ2 ＯＨである請
    求項２記載の包装されたキット。
  4. 【請求項４】 Ｙ′が−ＣＯＣ6 Ｈ5 でありＹが−ＣＨ
    2 ＣＯ2 Ｈである請求項２記載の包装されたキット。
  5. 【請求項５】 Ｙが−ＣＨＣＨ3 ＣＯ2 Ｈ；−ＣＨ（Ｃ
    Ｈ2 ＣＯＮＨ2 ）ＣＯ2 Ｈ；または−ＣＨ（ＣＨ2 ＣＨ
    2 ＣＯＮＨ2 ）ＣＯＯＨである請求項２記載の包装され
    たキット。
  6. 【請求項６】 交換リガンド中間体がアセテート、グリ
    シン、シトレート、マロネート、グルコネート、タルト
    レート、マレエート、ラクテート、ヒドロキシイソブチ
    レート、ピロホスフェート、Ｎ−メチル−Ｎ，Ｎ′−ビ
    ス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミンまたはグ
    ルコヘプトネートである請求項２記載の包装されたキッ
    ト。
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