JPH0482159B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明はシンチグラフイー尿路造影法を用いて
腎機能を調べる分野において使用する方法および
化合物に関する。より詳細には、本発明はテクネ
チウム−99mで放射能標識したキレート類を使用
することによる腎臓系のイメージング（映像形
成）に関する。 従来の技術 人体の機能に関する基礎生理学においては体液
の成分および量の調節が非常に重要である。例え
ば、人体では全体液量、細胞外体液の成分、体液
中の酸−塩基バランス、および細胞外体液と細胞
内体液の交換に影響を及ぼす各種の因子（最も顕
著には、このような体液間の浸透関係に影響を与
える因子）などの体液に関する変化を調節するこ
とが必要である。 腎臓は体液の組成の調節をつかさどる重要な臓
器である。従つて、腎臓は最終代謝産物の大部分
を排泄しかつ望ましい体液成分の濃度を調節する
ことによつて生理学的に許容される範囲内に体液
を維持する。 人体は膀胱を通つて排泄される体液成分を含む
尿を生成するための２個の腎臓を有している。腎
臓の働きを行う生物学的な基本単位が“ネフロ
ン”である。腎臓はそれぞれ約100万のネフロン
で構成され、各ネフロンは他のネフロンとは無関
係に体液を調節することができる。 腎臓は実質的容量の血液（全拍出量の約1/5が
直接腎臓へ送られる）を過することにより体液
に対して機能し、この特定容量の血液は“腎臓画
分（renal fraction）”として知られている。血
液は一般成人男子の腎臓へ平均約1.2／分の流
量で流れる。血液が腎臓を通過するとき、ネフロ
ンは不要物質、例えば最終代謝産物（尿素、クレ
アチニン、尿酸、硫酸塩およびフエノールなど）
およびイオン性非代謝物質（過剰のナトリウム、
カリウムおよび塩素イオンなど）を血漿から取り
除く。 ネフロンは基本的に“糸球体”と呼ばれる毛細
血管床、“管周”毛細血管（peritubular
capillary）として知られる第２の毛細血管床、
および“尿細管”として知られる尿生成部分から
なつている。尿細管は“糸球体膜”として知られ
る膜によつて糸球体から分離される。血液の腎臓
画分が糸球体を通過するとき、糸球体膜は腎臓画
分からなる血漿の少量割合（一般には20〜25％以
下）を尿細管へ送る。その後この過体液は尿細
管を通つて腎臓の腔の方へ流れ、そして膀胱へと
順に運ばれる。体液が尿細管を通過するとき、大
部分の水、大部分の電解質、およびその他の“必
要”物質は再吸収されて血液へ戻り、“不要”物
質（最終代謝産物、過剰の水および電解質など）
が尿として排泄されるために膀胱へ送られる。 糸球体膜を通過しない腎臓画分の残りの部分は
その糸球体にとどまり、その後管周毛細血管へ入
り、そこから腎臓画分の一部が一般には静脈系へ
戻される。尿細管で再吸収された大量の体液も尿
細管膜を通つて拡散により管周毛細血管へ運ばれ
る。 大量の体液は尿細管から管周毛細血管へ拡散し
て血管系に戻るが、若干の血漿は逆方向、すなわ
ち管周毛細血管から尿細管への拡散をおこす。例
えば、尿細管膜を通つて管周体液中へナトリウム
イオンを能動的に運ぶことによりこの重要な電解
質が失われずにすむが、一方でこのことは尿細管
内に管周体液に対する実質的陰電荷を生じさせ
る。近位尿細管においてはこの電位差が約20ミリ
ボルトであり、そして遠位尿細管ではこれが120
ミリボルト程度に上昇しうる。 この電位差はある種の陽イオン（最も顕著には
カリウムイオン）を管周体液から尿細管へ拡散さ
せる。電気陰性度勾配による尿細管膜を経る尿細
管へのカリウムイオンの移動は“受動分泌
（passive secretion）”と呼ばれる。 この受動分泌に加えて、若干のイオン性物質は
尿細管の中へ“能動的”に分泌される。例えば、
パラ−アミノ馬尿酸（一般にはPAHと呼ぶ）は
管周体液から尿細管へ能動的に分泌され、腎臓画
分の約20％のみが糸球体液として尿細管へ送ら
れるにすぎないものにもかかわらず、血液中の
PAHはその90％近くが腎臓によつて除去される。
従つて、PAHの約70％は尿細管への能動分泌に
よつて血漿から除かれることになる。 時おり、腎臓が損傷を受けて、その結果血液浄
化作用が低下するかあるいはその浄化作用が停止
することさえあるだろう。発生した腎臓の損傷の
程度と型を医師が評価するのを助けるために、各
種の腎機能試験が考案された。また、これらの腎
機能試験は腎臓移植手術後に腎臓が適切に働いて
いるかどうかを調べるのに有用である。 このような腎機能試験方法の１つは静脈内シン
チグラフイー尿路造影法として知られるものであ
る（この方法はまた動的腎機能イメージング法と
しても普通に知られている）。この方法はもとも
とＩ−131オルト−ヨード馬尿酸塩（Ｉ−
131OIHと呼ばれる）のような放射能標識したヨ
ウ素物質の静脈内投与をともなう。PAHと同様
に、Ｉ−131 OIHは糸球体での過に加えて尿
細管への能動分泌によつて血液から迅速に除か
れ、その結果投与後２、３分以内に有意量の放射
能標識物質が腎臓内に濃縮される。この放射能標
識物質の位置を示すことができるガンマシンチレ
ーシヨンカメラを使つて映像を得、それにより腎
臓における腎機能の本質を知ることができる。 腎機能を評価する際にＩ−131 OIHが重要な
手段であるという事実にもかかわらず、これには
いくつかの明らかな難点が存在する。まず第一
に、ヨウ素−131（Ｉ−131）が高エネルギーガン
マ放射線量（364KeV）を有するために、Ｉ−
131 OIHの使用は空間的分解の乏しい映像をも
たらす。このことは腎臓内の細部の観察を困難に
し、その結果この方法によつて得られる有用な情
報量が制限される。 さらに、Ｉ−131 OIHの腎臓吸収率（腎臓を
通過する血液から放射性薬品を取り除く能力）が
約65〜80％であるにすぎず、これはかなりよい方
ではあるが、さらに高い吸収率はさらに高い腎臓
対基底値（バツクグラウンド）比をもたらして腎
機能の検出を容易にするだろう。また、Ｉ−131
は放射性崩壊中にベータ粒子を放射して周囲の組
織に損傷を与えるだろう。さらに、Ｉ−131
OIHに付随する遊離の放射性ヨウ素は患者の甲
状腺に吸収されやすいので、Ｉ−131 OIHの最
大線量を一般に約200〜300マイクロキユリーに維
持しなければならない。この低い投与量は放射性
画像を得る場合にかなりの暴露時間を必要とし、
腎機能検査中に得られた連続画像の時間的分解能
を順次減少させる。 放射線による腎機能測定方法において得られる
分解能を改良するために、別の放射能標識物質が
熱心に探し求められている。今日では、最も望ま
しい放射性標識がテクネチウム−99m（Tc−
99m）であると考えられ、このTc−99mはより
低いエネルギー（140KeV）の放射線を放射する
のでＩ−131標識と比較した場合にかなり改良さ
れた分解特性を有している。この比較的低いエネ
ルギーの放射線は標準的な放射線測定装置と共に
使用するのによく適合する。１ミリキユリー当た
りの放射線量はＩ−131を使用する場合よりもTc
−99mの方がはるかに少ない。なぜならＩ−131
の半減期が８日であるのに対してTc−99mの半
減期は約６時間であるにすぎず、またTc−99m
はその崩壊過程中にベータ粒子を放射しないから
である。 Tc−99mの放射能特性は準安定性の励起され
た原子核が基底状態のTc−99へ遷移することに
起因する。生じたTc−99は実質的に無害である
ほどの長い半減期（200000年）を有している。そ
の結果、30000マイクロキユリー程度のTc−99m
を患者に危険を与えることなく投与し得る。従つ
てＩ−131 OIHを使用する場合よりもかなり短
い暴露時間ですみ、これにより放射性薬品が腎臓
を最初に通過する間に許容できる潅流映像
（perfusion image）を得ることができる。 Tc−99mの上記特性は、それが標準装置と共
に使用するのによく適合しかつそれを使用する患
者に比較的低い放射線量を与えるので、核医療に
おける１つの手段として理想的である。 Ｉ−131標識と比べたときのTc−99m標識の上
記利点ゆえに、高い腎臓吸収率を有するTc−
99m化合物の開発に対して多大の努力が払われて
おり、多数のTc−99mで標識されたキレート類
が文献中に報告されている。 Tc−99m標識化合物の１つとしてTc−99mジ
エチレントリアミン五酢酸（一般にTc−99m−
DTPAと呼ぶ）ベンゾ、カルボキシレート、ジ
カルボキシレート、およびベンゾカルボキシレー
ト類似体が合成されてかつ試験された。 これらのうちで最も効率よく排泄される類似体
はTc−99m−Ｎ，N′−ビス（メルカプトアセチ
ル）−２，３−ジアミノプロパノエート（Tc−
99m−CO₂−DADS）であつた。都合の悪いこと
に、このリガンドはキレート化の際に２つの立体
異性体生成物（Tc−99m−CO₂−DADS−Ａおよ
びTc−99m−CO₂−DADS−Ｂと呼ぶ）として存
在する。さらに、Tc−99m−CO₂−DADS−Ｂ異
性体はTc−99m−CO₂−DADS−Ａ異性体よりも
腎臓での吸収がはるかに低いことが見出された。
これらの２つの異性体を臨床上の使用のために分
離することは困難であるので、Tc−99m−CO₂
−DADS−Ａの商業的開発は実用的でないことわ
かつた。 前述のことから、もし比較的高い吸収率を有し
かつＩ−131 OIHの代替物として不適当である
ような他の不利な性質を示さないTc−99m化合
物が提供されるならば、それは腎機能イメージン
グの分野において画期的な進歩であると認めるで
あろう。さらに、Tc−99mはその半減期が短い
ために、腎機能診断法を行う直前にこの種のTc
−99m化合物を簡単に製造することができるなら
ばそれもまた著しい進歩であるだろう。この種の
Tc−99m化合物および方法が本明細書に開示さ
れかつ請求される。 発明が解決しようとする問題点 本発明は放射性標識としてTc−99mを組込ん
だ新規放射性イメージング薬剤に関する。特に、
本明細書で開示した新規イメージング薬剤は比較
的高い腎臓吸収率を有し、それ故に腎機能イメー
ジング方法を実施する際に有用である。本発明の
新規Tc−99m化合物は次の一般式： 〔式中、ＸはＳまたはＮであり；Ｙは−Ｈであ
るかあるいは （ここでR₁は−Ｈ、−CH₃または−CH₂CH₃で
あり；R₂は−Ｈ、−CH₂CO₂H、−CH₂CONH₂、−
CH₂CH₂CO₂H、−CH₂CH₂CONH₂、−CH₃、−
CH₂CH₃または−CH₂OHであり；そしてＺは−
Ｈ、−CO₂H、−CONH₂、−SO₃H、−SO₂NH₂また
は−CONHCH₂CO₂Hである）であり；そして
TcはTc−99mである］ で表わされる化合物およびその水溶性塩であると
推量される。 前記のもののうちで目下のところ好適な本発明
のTc−99m化合物はTc−99m−メルカプトアセ
チルグリシルグリシルグリシン（Tc−99m−
MAGGG）である。その他の好適化合物はTc−
99m−MAGG−アラニン、Tc−99m−MAGG−
グルタミン、およびTc−99m−MAGG−アスパ
ラギンである。 本発明はまたTc−99mと反応して前記化合物
を形成しうる新規キレート化剤に関する。この種
の新規キレート化剤は次の一般式： （式中、ＸおよびＹは先に定義した通りであ
り；ＸがＮであるときY′は−H₂であり、またＸ
がＳであるときY′は−Ｈ、−COCH₃、−COC₆H₅、
−CH₂NHCOCH₃、−COCF₃、−COCH₂OH、−
COCH₂CO₂またはその他の適当な保護基である）
で表わされる。 本発明は新規Tc−99m化合物の製造方法およ
び使用方法も提供する。 従つて、本発明の主な目的はシンチグラフ法に
おいて有用な新規Tc−99m化合物を提供するこ
とである。 本発明の他の目的は、腎臓によつて迅速かつ効
率よく吸収されるために、腎機能イメージングの
分野において有用であるところの新規Tc−99m
化合物を提供することである。 本発明のさらに他の目的は、Tc−99m化合物
をイメージング薬剤として使用する直前にこの化
合物を製造するための方法を提供することであ
る。 本発明のこれらの化合物および特徴ならびに他
の化合物および特徴は、添付の特許請求の範囲お
よび以下の説明からさらに明らかになるであろ
う。 問題を解決するための手段 本発明は腎臓の尿細管の中へ能動的に分泌さ
れ、それ故放射能尿路造影法のような腎機能試験
に使用しうる新規Tc−99m化合物に関する。 より詳細には、本発明はTc−99m−メルカプ
トアセチル−トリアミノ酸化合物（N₃S系）、特
に次の一般式： 〔式中、Ｙは−Ｈであるか、あるいは （ここでR₁は−Ｈ、−CH₃または−CH₂CH₃で
あり；R₂は−Ｈ、−CH₂CO₂H、−CH₂CONH₂、−
CH₂CH₂CO₂H、−CH₂CH₂CONH₂、−CH₃、−
CH₂CH₃または−CH₂OHであり；そしてＺは−
Ｈ、−CO₂H、−CONH₂、−SO₃H、−SO₂NH₂また
は−CONHCH₂CO₂Hである）である〕で表わさ
れるTc−99m−メルカプトアセチルグリシルグ
リシル−アミノ酸化合物に関する。 また、本発明は上記の一般式に類似するTc−
99m化合物を包含し、ただしこの化合物は次式： （式中、Ｙは先に定義した通りである）で表わ
されるように硫黄が窒素で置換されている。 前述のものに加えて、本発明は次の一般式： （式中、ＸはＳまたはＮであり；Ｙは先に定義
した通りであり；そしてａ〜ｆはそれぞれ２個の
水素原子または二重結合で結合した酸素原子を表
わす：ただしＸがＳである場合、ａは２個の水素
原子であり、ｂ〜ｆのうち少なくとも２つは二重
結合で結した酸素原子であり、そして残りは２個
の水素原子である；またＸがＮである場合、ａ〜
ｆのうち少なくとも２つは二重結合で結合した酸
素原子であり、そして残りは２個の水素原子であ
る）で表わされるTc−99m化合物も提供する。 先に示した化合物に加えて本発明はそれらの水
溶性塩を包含する。 さらに本発明はTc−99mと反応して前記化合
物を形成しうる新規キレート化剤に関する。この
種の新規キレート化剤は次の一般式： 〔式中、ＸおよびＹは先に定義した通りであ
り；ＸがＮであるときY′は−H₂であり、またＸ
がＳであるときY′は−Ｈ、−COCH₃、−COC₆H₅、
−CH₂NHCOCH₃、−COCF₃、−COCH₂OH、−
COCH₂CO₂H、またはその他の適当な保護基で
ある）で表わされる。ＸがＳであつてY′が−Ｈ
以外の前記基のうちの１であるとき、Y′の使用
は硫黄を酸化から保護するのに役立つ。ＸがＮで
ある場合にはこの種の保護を必要としない。 本発明の新規Tc−99m化合物の好適な合成方
法を以下の反応式（ここでは特にTc−99m−メ
ルカプトアセチルグリシルグリシルグリシン
（Tc−99m−MAGGG）の合成方法を示す）で説
明する。 上記反応式では、グリシルグリシルグリシン
（化合物）を塩化クロルアセチルと反応させて
クロルアセチルグリシルグリシルグリシン（化合
物）製造する。次に化合物をチオ安息香酸ナ
トリウムと反応させてベンゾイルメルカプトアセ
チルグリシルグリシルグリシン（化合物）を生
成する。最後に化合物を適当な還元剤の存在下
に過テクネチウム酸ナトリウムと反応させてTc
−99m−MAGGG（化合物）を製造する。上記
と同じ合成経路を使用しかつ別の出発リガンドを
用いることにより本発明の範囲内の他のTc−
99m化合物を製造し得ることが理解されるであろ
う。 本発明の新規Tc−99m化合物は、これを患者
に静脈内注射で投与し、続いてガンマシンチレー
シヨンカメラを使つて患者の腎臓の映像を記録す
ることによつて、シンチグラフイー尿路造影法に
おいて使用される。先に述べたように、30000マ
イクロキユリー程度の用量でTc−99mを投与す
ることが可能であり、このような高用量の場合は
短い暴路時間が可能であるのでこれは腎機能の動
的試験を行う際に極めて有利である。 本発明の新規Tc−99m化合物は腎臓の尿細管
へ能動的に分泌されて著しく高い吸収率を示し、
それ故Ｉ−131 OIHの代替物として役立ち得る
ことが見出された。さらに、上記の構造式から明
らなように本化合物は立体異性体として存在しな
いので、より容易に実用に供されるだろう（しか
し、Ｙ基の選択によつてはジアステレオマーが存
在しうる）。 前述のごとく、Tc−99mの半減期は約６時間
にすぎない。この短い半減期のために、Tc−
99m−キレートを臨床上の使用に備えて包装する
ことは実際的でない。本発明の重要な特徴は、放
射性医薬品として使用する直前にTc−99m−キ
レートを容易に製造しうるキツトの形で試薬類を
包装できることである。 従つて、実験室ではメルカプトアセチルグリシ
ルグリシルグリシンとTc−99m過テクネチウム
酸塩とを亜二チオン酸塩還元剤の存在下に反応さ
せることが実際的であるが、Tc−99mおよび亜
二チオ酸塩は双方とも作りおきができず新しく製
造しなければならない。 より一層便利な合成法が発見され、この方法は
アセテート、タルトレート、マレエート、ラクテ
ート、ヒドロキシイソブチレート、シトレート、
グルコヘプトネート、、グルコネート、ピロホス
フエート、Ｎ−メチルＮ，N′−ビス（２−ヒド
ロキシエチル）エチレンジアミンまたはグリシン
のような適当な交換リガンド中間体と錯化した第
一錫イオンを使用する。この第一錫イオンは上記
反応式の化合物のようなリガンドと過テクネチ
ウム酸ナトリウムとの反応を誘発して、化合物
のようなTc−99m化合物を生成し得ることがわ
かつた。 第一錫イオンは亜二チオン酸塩のように溶液中
で不安定でない。従つて、第一錫イオンを使用す
る方法は、一方のバイアル中の第一錫イオン（お
よび交換リガンド中間体）とTc−99mへ結合さ
れるべきリガンド（長期保存が可能である）、な
らびに他方のバイアル中の過テクネチウム酸ナト
リウムの２つの部分から成るキツトの形で容易に
包装可能である。一般に、過テクネチウム酸ナト
リウムはTc−99mの半減期が短いために入手し
やすいMo−99／Tc−99m発生剤からその場で製
造されるだろう。 ２、３の代表的な実施例は本発明の理解に役立
つだろう。実施例１および２はそれぞれメルカプ
トアセチルグリシルグリシルグリシンおよびTc
−99m−MAGGGの好適な合成方法を示す。 実施例 １ ベンゾイルメルカプトアセチルグリシルグリシ
ルグリシンの合成 ベンゾイルメルカプトアセチルグリシルグリシ
ルグリシンの合成は、500mlフラスコ内の1.0N水
酸化ナトリウム75mlにグリシルグリシルグリシン
2.5ｇを窒素雰囲気下０℃で溶解することにより
多段方法で開始した。 次にグリシルグリシルグリシン溶液を連続攪拌
しながら、この溶液にエーテル100ml中塩化クロ
ルアセチル13.0ｇ含有溶液を第１の添加漏斗から
滴下し、同時に1.0N水酸化ナトリウム100mlを第
２の添加漏斗から滴下した。塩化クロルアセチル
と水酸化ナトリウムの滴下完了後、この反応混合
物を０℃に保つてさらに1.5時間攪拌した。 その後濃塩酸を加えることにより反応混合物を
約〓と酸性化した。さらに30分攪拌後、反応混合
物を40℃に暖めて1/3の容量になるまで減圧下に
濃縮した。 この濃縮混合物は次いで氷浴中で冷却してクロ
ルアセチルグリシルグリシルグリシンを析出させ
た。水で２回洗浄後、クロルアセチルグリシルグ
リシルグリシン2.75ｇ（出発混合物中に溶解した
グリシルグリシルグリシンの量に基づいて収率
78.5％）を得た。 次に、窒素雰囲気下で粗クロルアセチルグリシ
ルグリシルグリシン１ｇを無水メタノール300ml
に溶解した。このフラスコにチオ安息香酸ナトリ
ウム含有溶液（メタノール中のナトリウム175mg
にチオ安息香酸1.1ｇを添加して調製したもの）
50mlを加え、この反応混合物を1.5時間還流した。 その後溶媒を減圧下に除去した。得られた固体
を過により単離し、クロロホルムで洗つた。メ
タノールから結晶化させてベンゾイルメルカプト
アセチルグリシルグリシルグリシン1.25ｇ（90
％）を回収した。 メタノールからの結晶化で得られた生成物がベ
ンゾイルメルカプトアセチルグリシルグリシルグ
リシンであることを証明するために元素分析を行
つた。ベンゾイルメルカプトアセチルグリシルグ
リシルグリシンを構成する炭素、水素、窒素およ
び硫黄の計算した理論値（％）はそれぞれ56.56、
4.92、5.74および13.11である。元素分析の結果は
それぞれ6.50、5.06、5.67および13.27であつた。
理論値と実測値とが実質的一致したことにより、
この反応順序の生成物がベンゾイルメルカプトア
セチルグリシルグリシルグリシンであると判明し
た。 実施例 ２ Tc−99mメルカプトアセチルグリシルグリシ
ルグリシンの合成 先に述べたように、本発明の１つの重要な特徴
は意図するイメージング薬剤の前駆体をキツトの
形で包装できることである。この実施例はイメー
ジング薬剤としてのTc−99m−MAGGGに関係
するこの種のキツトの製造について示す。 例えば、約100個のキツトを作る場合には、
1.25M交換リガンド中間体（アセテート、グリシ
ン、シトレート、マロネート、グルコネート、グ
ルコヘプトネートピロホスフエート、タルトレー
ト、マレエート、ラクテート、ヒドロキシイソブ
チレート、またはＮ−メチルＮ，N′−ビス（２
−ヒドロキシエチル）エチレンジアミンなど）80
mlを約PH5.5に調節し、次に窒素ガスを散布する
ことによつて脱酵素した。その後ベンゾイルメル
カプトアセチルグリシルグリシルグリシン100mg
を加え、透明溶液が得られるまで攪拌した。 次に、0.1N塩酸１ml中のSnCl₂・2H₂Oの新し
く調製した10mg／ml溶液0.2mlをこの混合物に窒
素雰囲気下で加えた。最後に、得られた混合物は
0.1N HClまたはNaOHの適量を加えることによ
つて約PH５に調節し、全容量を100mlとするよう
に希釈し、そして窒素雰囲気を保ちながら0.2ミ
クロンのフイルターを通過させて滅菌した。10ml
のアリコートを無菌技術を用いてバイアルに分配
し、個々のアリコートは保存のために凍結または
凍結乾燥した。場合によつては、第一錫イオン安
定剤（ゲンチシン酸またはアスコルビン酸など）
を加えてもよい。 Mo−99／Tc−99m発生剤から所望レベルの放
射能を有する塩水中のTc−99m過テクネチウム
酸塩約１〜３mlを生成し、前述のようにして調製
した反応剤を含むバイアルの１つに添加した。混
合液、Tc−99m−MAGGGを生成させるために
このバイアルを沸騰水浴中に５分間入れた。この
調製物を冷却し、これ以上の処理を行うことなく
使用した。 実施例 ３ 分析方法 所望ならば、Tc−99m−MAGGGの日常分析
が、ミシガン州アンアーバーのゲルマン社
（Gelman，Inc.）から入手できるようなITLC−
SGシリカゲル含浸ガラスフアイバーストリツプ
での薄層クロマトグラフイーを用いて有利に行わ
れる。 可溶性の非結合Tc−99m過テクネチウム酸塩
の量は、メチルエチルケトンで展開したストリツ
プの溶媒先端の放射能を測定することにより得ら
れる。不溶性Tc−99mの量は、塩水で展開した
ストリツプの原点画分から放射能を測定すること
により得られる。結合Tc−99mの百分率は次の
式： ％結合＝100−％非結合−％不溶性 に従つて計算する。 キレート化Tc−99m−MAGGG生成物の分析
は、５ミクロンのODSカラムと共に５％エタノ
ール：95％0.01M燐酸塩（PH６）からなる溶媒系
を使用する高性能液体クロマトグラフイー
（HPLC）を用いて行うこともできる。Tc−99m
−MAGGGは1.0ml／分の流速の場合約４分で主
要ピークとなる。観察しうる他の成分は約2.5分
でのTc−99m過テクネチウム酸塩である。 実施例 ４ 正常マウスにおけるTc−99m−MAGGGの腎
臓による取込み １群６匹のマウス２群にTc−99m−MAGGG
とＩ−131 OIH（標準対照）とを同時に投与し
た。各マウスには0.5マイクロキユリーのTc−
99m−MAGGGおよび0.2マイクロキユリーのＩ
−131 OIHを含有する調製物0.1mlを静脈内注射
し、その後排泄された尿を回収できる代謝ゲージ
の中に入れた。 注射の10分後に各マウスの尿道を結び、そして
クロロホルム蒸気によつてマウスを殺した。次
に、放射能標識した物質の生物分布を調べるため
に種々のサンプルを採取した。これらのサンプル
の結果を表に示す。注射の120分後に第２群の
マウスに対して同様の測定を行い、その結果を表
に示す。

【表】

【表】 表および表はTc−99m−MAGGGが腎臓
によつて迅速にかつ選択的に除去され、ほんの微
量が他の主要臓器に取込まれたにすぎないことを
示している。このことはイメージング薬剤の重要
な性質であり、こうして放射性標識によつて放射
された放射線から生体組織への損傷を回避し、か
つ適当な映像を得るのに必要とされる放射性医薬
品の投与量を最小限に抑えることができる。 また、これらの表から明らかなように、Tc−
99m−MAGGGはＩ−131 OIHよりもかなり迅速
に腎臓から排泄される。10分および120分での尿
中のTc−99m−MAGGGのレベルはＩ−131
OIHの対応するレベルの107.3％および102.6％に
等しかつた。従つてTc−99mはＩ−131よりも組
織への損傷が少なくてすむので、これらの結果は
Tc−99m−MAGGGの方がＩ−131 OIHよりも
使用上かなり安全であることを示している。 実施例 ５ プロペニシド処理マウスにおけるTc−99m−
MAGGGの腎臓による取込み 尿細管輸送を阻害したマウスにおいてTc−
99m−MAGGGの生物分布を試験するために、６
匹のマウスに体重１Kg当たりプロベニシド
（probenicid）50mgの割合でプロベニシド溶液を
注射した。10分後、各マウスに0.5マイクロキユ
リーのTc−99m−MAGGGおよび0.2マイクロキ
ユリーＩ−131 OIHを含有する溶液0.1mlを注射
した。さらに10分後、各マウスを殺して放射性物
質の生物分布を調べるために種々のサンプルを採
取した。これらのサンプルの結果を表に示す。

【表】 表は機能的に劣つた腎臓であつてもなおＩ−
131 OIHよりTc−99m−MAGGGを多量に除去
できることを示している。Ｉ−131は他の放射性
医薬品を測定する場合の目下の標準であるから、
これらの結果はTc−99m−MAGGGが腎機能の
診断方法において使用するための優れた化合物で
あることを示している。 実施例 ６および７ ヒトにおけるTc−99m−MAGGGの腎臓によ
る排泄 ヒトのTc−99m−MAGGGの腎臓排泄は正常
な志願者による実験に基づいて得られた。比較の
ために、Tc−99m−MAGGGを使用する試験の
直前または直後にＩ−131 OIHを使用する試験
も行つた。 実施例６では、実施例２に記載の方法と類似し
た第一錫還元（交換リガンド中間体としてはグル
コへプトネートを使用）によりTc−99m−
MAGGGを製造した。実施例７では、第一錫還
元を使用する代わりに還元剤として亜二チオン酸
塩を使用した。両実施例ともHPLCカラムで同じ
主要ピークを有するTc−99m−MAGGGを与え
た。 両実施例において、被験者には約15ミリキユリ
ーのTc−99m−MAGGGを含む用量を注射した。
Ｉ−131 OIHを利用する比較試験では約300マイ
クロキユリーのＩ−131 OIHを投与した。両方
の場合とも、約30分間にわたつて腎臓、尿管およ
び血液プールのイメージングを行い、続いて膀胱
での計数率を測定した。 その後膀胱を空にして、残留放射能の存在を検
出するために追加の映像をとり、こうして30分で
の尿放射能の百分率を測定した。３時間でも同様
の測定を行つた。これらの試験の結果を表に示
す。

【表】 表はTc−99m−MAGGGがヒトの場合にも
高い腎臓吸収率を有し、しかもＩ−131 OIHよ
りかなり優れていることを明確に示している。こ
のことはTc−99m−MAGGGがシンチグラフイ
−尿路造影法用の傑出したイメージング薬剤であ
ることを示す。これとは対照的に、本発明以前の
Tc−99m化合物は最も効率よく排泄されるもの
であつてもＩ−131 OIHより20％近くもその排
泄率が劣つていた。 実施例 ８ Tc−99m−MAGGGの合成および腎臓での取
込み Tc−99m−MAGGGの合成に関して前記反応
式ならびに実施例１および２で説明した一般的合
成工程に従つて、Tc−99m−メルカプトアセチ
ルグリシルグリシルグリシルグリシン（Tc−
99m−MAGGGG）を製造した。これは実施例１
のグリシルグリシルグリシンの代わりにグリシル
グリシルグリシルグリシンを用いて達成した。 次いで、実施例４に記載の方法と類似した方法
を用いてTc−99m−MAGGGGをマウスに投与
した。注射の10分後および120後に生物分布の測
定を行つた。これらの測定結果を表に示す。

【表】 10分および120分でのTc−99m−MAGGGGの
尿中レベルはそれぞれＩ−131 OIHの対応レベ
ルの86.7％および87.6％に等しく、この化合物が
Ｉ−131 OIHの代替物になり得ることを示して
いる。しかし、腸の放射能によつて示されるよう
な肝胆汁性排泄の増加は特異性の低下を示してい
る。 実施例 ９ Tc−99m−MAGG−アラニンの合成および腎
臓による取込み 前記反応式、実施例１および２に記載の一般合
成工程に従い、かつ実施例１のグリシルグリシル
グリシンの代わりにグリシルグリシルアラニンを
用いて、Tc−99m−メルカプトアセチルグリシ
ルグリシルアラニンを製造した。 その後、実施例４に記載の方法と類似した方法
によりTc−99m−MAGG−アラニンをマウスに
投与した。注射の10分後および120分後に生物分
布を測定した。これらの測定結果を表に示す。

【表】 10分およびび120分でのTc−99m−MAGG−
アラニンの尿中レベルはそれぞれＩ−131 OIH
の対応レベルの106.4％および102.2％に等しく、
この化合物がシンチグラフイー尿路造影法での使
用においてＩ−131 OIHの代替物として優れて
いることを示している。 実施例 10 Tc−99m−MAGG−アスパラギン酸の合成お
よび腎臓による取込み 前記反応式、実施例１および２に記載の一般合
成工程に従いかつ実施例１のグリシルグリシルグ
リシンの代わりにグリシルグリシルアスパラギン
酸を用いて、Tc−99m−メルカプトアセチルグ
リシルグリシルアスパラギン酸を製造した。 その後、Tc−99m−MAGG−アスパラギン酸
を実施例４に記載の方法と類似した方法を用いて
マウスに投与した。生物分布の測定結果を表に
示す。

【表】 10分および120分でのTc−99m−MAGG−ア
スパラギン酸の尿中レベルはそれぞれＩ−131
OIHの対応レベルの64.2％および94.1％に等しか
つた。10分での低い排泄からすると、Ｉ−131
OIHの代替物としてのこの化合物の適合性は疑
わしい。 実施例 11 Tc−99m−MAGG−グルタミンの合成および
腎臓による取込み 前記反応式ならびに実施例１および２に記載の
一般合成工程に従いかつ実施例１のグリシルグリ
シルグリシンの代わりにグリシルグリシルグルタ
ミンを使用して、Tc−99m−MAGG−グルタミ
ンを製造した。 その後、Tc−99m−MAGG−グルタミンを実
施例４に記載の方法と類似した方法を用いてマウ
スに投与した。生物分布の測定結果を表に示
す。

【表】 10分および120分でのTc−99m−MAGG−グ
ルタミンの尿中レベルはそれぞれＩ−131 OIH
の対応レベルの97.6％および103.4％に等しく、
この化合物がシンチグラフイー尿路造影法での使
用においてＩ−131 OIHの代替物として優れて
いることを示している。 実施例 12 Tc−99m−MAGG−フエニルアラニンの合成
および腎臓による取込み 前記反応式および実施例１および２に記載の一
般合成工程に従つてTc−99m−MAGG−フエニ
ルアラニンを製造した。ただし実施例１のグリシ
ルグリシルグリシンの代わりにグリシルグリシル
フエニルアラニンを使用した。 Tc−99m−MAGG−フエニルアラニンは２つ
の分離可能なジアステレオマー（記号−Ａおよび
−Ｂで区別する）として存在する。ジアステレオ
マーTc−99−MAGG−フエニルアラニン−Ａと
Tc−99m−MAGG−フエニルアラニン−Ｂとを
分離して、実施例４に記載の方法と類似した方法
を用いてマウスに投与した。これら２つの化合物
に対する生物分布の測定結果をそれぞれ表およ
びに示す。

【表】

【表】 10分および120分でのTc−99m−MAGG−フ
エニルアラニン−Ａの尿中レベルはそれぞれＩ−
131 OIHの対応レベルの43.9％および73.5％に等
しかつた。10および120分でのTc−99m−
MAGG−フエニルアラニン−Ｂの尿中レベルは
それぞれＩ−131 OIHの対応レベルの22.0および
52.3％に等しかつた。これらの低い百分率は、こ
れらの化合物の有意量が種々の組織に取込まれた
ことを示す生物分布の測定結果と共に、Tc−
99m−MAGG−フエニルアラニンが一般のシン
チグラフイー尿路造影法での日常使用に適さない
ことを示している。 実施例 13 Tc−99m−MAGG−アスパラギンの合成およ
び腎臓による取込み Tc−99m−MAGG−アスパラギンは前記反応
式ならびに実施例１および２に記載の一般合成工
程に従つて製造した。ただし実施例１のグリシル
グリシルグリシンの代わりにグリシルグリシルア
スパラギンを使用した。 Tc−99m−MAGG−アラパラギンは２つの分
離可能なジアステレオマー（記号−Ａおよび−Ｂ
で区別する）として存在する。これらのジアステ
レオマーTc−99m−MAGG−アスパラギン−Ａ
およびTc−99m−MAGG−アスパラギン−Ｂを
分離して、実施例４に記載の方法と類似した方法
を用いてマウスに投与した。これらの２つの化合
物に関する生物分布の測定結果をそれぞれ表XIお
よびXIIに示す。

【表】

【表】 10分および120分でのTc−99m−MAGG−ア
スパラギン−Ａの尿中レベルはそれぞれＩ−131
OIHの対応レベルの98.9％および102.2％に等し
かつた。10分および120分でのTc−99m−
MAGG−アスパラギン−Ｂの尿中レベルはそれ
ぞれＩ−131 OIHの対応レベルの97.1％および
103.5％に等しかつた。 これらの高い百分率はTc−99m−MAGG−ア
スパラギンのどちらのジアステレオマーもシンチ
グラフイー尿路造影法においてＩ−131 OIHの
代替物として適当であることを示している。ま
た、これらのジアステレオマーは両方ともＩ−
131 OIHの適当な代替物であるので、ジアステ
レオマーを互いから分離する必要がなく、キツト
の形でのこれらの化合物の使用はかなり実用的で
ある。 実施例 14 Tc−99m−MAGG−グルタル酸の合成および
腎臓による取込み 前記反応式ならびに実施例１および２に記載の
一般合成工程に従つて、Tc−99m−MAGG−グ
ルタル酸を製造した。ただし、実施例１のグリシ
ルグリシルグリシンの代わりにグリシルグリシル
グルタル酸を使用した。 Tc−99m−MAGG−グルタル酸は２つの分離
可能なジアステレオマー（記号−Ａおよび−Ｂで
区別する）として存在する。これらのジアステレ
オマーを分離して、各々を実施例４に記載のもの
と類似した方法を使用してマウスに投与した。こ
れらの化合物に関する生物分布の測定結果をそれ
ぞれ表およびに示す。

【表】

【表】 10分および120分でのTc−99m−MAGG−グ
ルタル酸−Ａの尿中レベルはそれぞれＩ−131
OIHの対応レベルの73.0％および99.8％に等しか
つた。10分および120分でのTc−99m−MAGG
−グルタル酸−Ｂの尿中レベルはそれぞれＩ−
131 OIHの対応レベルの88.6％および98.8％に等
しかつた。これらの結果はこの化合物がＩ−131
OIHの代替物として考慮されうることを示して
いる。 実施例 15 その他のTc−99mN₃S系化合物の合成 前記反応式ならびに実施例１および２に記載さ
れたTc−99m−MAGGの一般合成工程に従つ
て、本発明範囲内のN₃S系化合物に包含されるそ
の他のTc−99m化合物を合成する。例えば、次
の一般式： （式中、Ｙは−CH₂CH₂CO₂Hである） で表わされるTc−99m化合物を合成する。この
化合物は実施例１のグリシルグリシルグリシンの
代わりに
NH₂CH₂CONHCH₂CONHCH₂CH₂CO₂Hを使用
して製造される。 Tc−99m−MAGGの場合の試験結果に基づく
と、この化合物も有意の吸収率を示すことが予期
される。 実施例 16 実施例15に記載の一般式においてＹが−CH
（CH₂CH₃）CO₂Hである別のTc−99m化合物を、
前記反応式ならびに実施例１および２に記載の一
般合成工程に従つて合成する。ただし、この場合
の出発リガンドはNH₂CH₂CONHCH₂CONHCH
（CH₂CH₃）CO₂Hである。 Tc−99m−MAGGGの場合の試験結果に基づ
くと、この化合物も有意の腎臓吸収率を示すこと
が予期される。 実施例 17 実施例15に記載の一般式においてＹが−
CH₂CONH₂である別のTc−99m化合物を、前記
反応式ならびに実施例１および２に記載の一般合
成工程に従つて合成する。ただし、この場合の出
発リガンドは
NH₂CH₂CONHCH₂CONHCH₂CONH₂である。 Tc−99m−MAGGGの試験結果に基づくと、
この化合物も有意の腎臓吸収素を示すことが予期
される。 実施例 18 Tc−99mN₄系化合物の合成 先に合成されたN₃S環系を有するTc−99m化
合物に加えて、N₄系を包含するTc−99m関連化
合物を合成することも可能である。例えば、次の
一般式： （式中、Ｙはは−CH₂CO₂Hである） で表わされる新規Tc−99m化合物を、前記反応
式および実施例２に記載の一般合成工程を用いて
合成した。ただし、この場合はリガンド
NH₂CO₂CONHCH₂CONHCH₂CONHCH₂CO₂
Ｈ（グリシルグリシルグリシルグリシン）を過テ
クネチウム酸ナトリウムと反応させた。 得られた化合物Tc−99m−GGGGを実施例４
に記載のものと類似の方法を用いてマウスに投与
した。注射の10分後および120分後での生物分布
の測定結果を表に示す。

【表】 10分および120分でのTc−99m−GGGGの尿中
レベルはそれぞれＩ−131 OIHの対応レベルの
89.4％および96.7％に等しく、この化合物がＩ−
131 OIHの代替物となり得ることを示している。 実施例 19 環系にいくつかの構造変化を有する他のTc−
99m化合物を製造することもできる。例えば、次
の一般式： で表わされる化合物は有意の腎臓吸収率を示すこ
とが予期される。上記一般式においてＸがＳであ
りＹが−CH₂CO₂Hである化合物は、前記反応式
ならびに実施例１および２に記載の一般合成工程
に従いかつ
NH₂CH₂CH₂NHCOCONHCH₂CO₂Hから出発
することにより合成できる。 実施例 20 次の一般式： （式中、ＸはＳであり、Ｙは−CHCH₃CO₂H
である） で表わされる他のTc−99m化合物は、前記反応
式および実施例２の一般合成工程に従い
C₆H₅COSCH₂CH₂NHCOCONHCH₂CONHCH
ＣＨ_３ＣＯ_２Ｈと過テクネチウム酸ナトリウムとを反
応させることにより合成される。 Tc−99m−MAGGGを用いて行つた試験の結
果に基づくと、この化合物も有意の腎臓吸収率を
示すことが予期される。 実施例 21 次の一般式： （式中、ＸはＳであり、Ｙは−CH₂CH₂CO₂H
である） で表わされる別のTc−99m化合物は、前記反応
式および実施例２の一般合成工程に従い
CH₃COSCH₂CH₂NHCH₂CONHCH₂CONHCH₂
ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈと過テクネチウム酸ナトリウムとを反
応させることにより合成される。 Tc−99m−MAGGを用いて行つた試験の結果
に基づくと、この化合物も有意の腎臓吸収率を示
すことが予期される。 実施例 22 次の一般式： （式中、ＸはＮであり、Ｙは−CH₂CO₂Hであ
る） で表わされる別のTc−99m化合物は、前記反応
式および実施例２の一般合成工程に従つて
H₂NCH₂CH₂NHCH₂CH₂NHCOCONHCH₂CH₂
Ｈと過テクネチウム酸ナトリウムとを反応させる
ことにより合成される。 Tc−99m−MAGGGを用いて行つた試験の結
果に基づくと、この化合物も有意の腎臓吸収率を
示すことが予期される。 前述のことから、本発明の新規Tc−99m化合
物はそれらの優れた腎臓吸収率ならびに異性のご
とき不利な性質の回避ゆえにシンチグラフイー尿
路造影法におけるイメージング薬剤として有用で
あることが理解されるであろう。さらに、混合工
程と加熱工程以外は何も必要としないキツトの形
でこれらのTc−99m化合物の前駆体を提供でき
ることは、Tc−99mの放射性標識としての使用
を非常に実用化ならしめるものである。 本発明はその精神または本質的特徴から逸脱す
ることなく他の特定形体に具体化することができ
る。先に述べた実施態様は全ての点において例示
としてのみ考えられるべできであり、何ら制限を
与えるものではない。従つて、本発明の範囲は先
の記述よりもむしろ特許請求の範囲に示される。
この特許請求の範囲と均等の範囲および意味に含
まれる全ての変更は、本発明の範囲に包含される
べきである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式： ［式中、ＸはＳまたはＮであり；Ｙは−Ｈであ
   るか、 あるいは【式】 （ここでR₁は−Ｈ，−CH₃，または−CH₂CH₃
   であり；R₂は−Ｈ，−CH₂CO₂H，−CH₂CONH₂，
   −CH₂CH₂CO₂H，−CH₂CH₂CONH₂，−CH₃，−
   CH₂CH₃，または−CH₂OHであり；そしてＺは
   −Ｈ，−CO₂H，−CONH₂，−SO₃H，−SO₂NH₂，
   または−CONHCH₂CO₂Hである）であり；そし
   てTcはTc−99mである］ で表される化合物またはその水溶性塩。 ２ ＸがＳである特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ３ Ｙが−CH₂CO₂Hである特許請求の範囲第２
   項記載の化合物。 ４ Ｙが−CHCH₃CO₂H； −CH（CH₂CONH₂）CO₂H；または −CH（CH₂CH₂CONH₂）COOHである特許請
   求の範囲第２項記載の化合物。 ５ (a) 一般式： NH₂CH₂CONHCH₂COHNY ［式中、Ｙは−Ｈであるか、 あるいは【式】 （ここでR₁は−Ｈ，−CH₃，または−CH₂CH₃
   であり；R₂は−Ｈ，−CH₂CO₂H，−CH₂CONH₂，
   −CH₂CH₂CO₂H，−CH₂CH₂CONH₂，−CH₃，−
   CH₂CH₃，または−CH₂OHであり；そしてＺは
   −Ｈ，−CO₂H，−CONH₂，−SO₃H，−SO₂NH₂、
   または−CONHCH₂CO₂Hである）である］ の化合物を塩化クロルアセチルと反応させ； (b) 工程(a)の生成物を適当なチオ安息香酸塩と反
   応させ；そして (c) 工程(b)の生成物を適当な過テクネチウム酸塩
   と反応させる； ことからなる一般式： で表される化合物の製造方法。 ６ Ｙが−CH₂CO₂Hである特許請求の範囲第５
   項記載の方法。 ７ Ｙが−CHCH₃CO₂H； −CH（CH₂CONH₂）CO₂H；または −CH（CH₂CH₂CONH₂）COOHである特許請
   求の範囲第５項記載の方法。 ８ 工程(b)の生成物を過テクネチウム酸塩と反応
   させる工程が、第一錫イオンおよび適当な交換リ
   ガンド中間体の存在下に工程(b)の生成物を過テク
   ネチウム酸塩と混合し、その混合物を加熱するこ
   とにより達成される特許請求の範囲第５項記載の
   方法。 ９ 適当な交換リガンド中間体がアセテート、グ
   リシン、シトレート、マロネート、グルコネー
   ト、ピロホスフエート、タルトレート、マレエー
   ト、ラクテート、ヒドロキシイソブチレート、Ｎ
   −メチルＮ，N′−ビス（２−ヒドロキシエチル）
   エチレンジアミンまたはグルコヘプトネートであ
   る特許請求の範囲第８項記載の方法。 １０ Ｙが−CH₂COOHである特許請求の範囲
   第９項記載の方法。 １１ Ｙが−CHCH₃CO₂H； −CH（CH₂CONH₂）CO₂H；または −CH（CH₂CH₂CONH₂）COOHである特許請
   求の範囲第９項記載の方法。