JPS58948A - Ｎ−置換ジ酢酸類 - Google Patents
Ｎ−置換ジ酢酸類Info
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- JPS58948A JPS58948A JP56216075A JP21607581A JPS58948A JP S58948 A JPS58948 A JP S58948A JP 56216075 A JP56216075 A JP 56216075A JP 21607581 A JP21607581 A JP 21607581A JP S58948 A JPS58948 A JP S58948A
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はへ一置換ジ酢酸類、更に詳しくは式、〔式中、
Ｒ１およびＲ４はそれぞれ独立して水素、メチルまたは
エチル、Ｒ２とＲ３の一方は炭素数１〜４のアルキルで
、他方は臭素またはヨウ素、およびｎは０．１または２
である。〕を有する化合物またはその医薬的に許容しう
る水溶性塩に関する。また本発明は、式ＣＩ）の化合物
類（およびその塩類）と還元剤から成る組成物をも包含
し、かかる組成物はテクネチウム−９９ｍと複合するの
に好適である。式〔■〕においておよび本明細書を通じ
て、記号は前記と同意義である。
Ｒ１およびＲ４はそれぞれ独立して水素、メチルまたは
エチル、Ｒ２とＲ３の一方は炭素数１〜４のアルキルで
、他方は臭素またはヨウ素、およびｎは０．１または２
である。〕を有する化合物またはその医薬的に許容しう
る水溶性塩に関する。また本発明は、式ＣＩ）の化合物
類（およびその塩類）と還元剤から成る組成物をも包含
し、かかる組成物はテクネチウム−９９ｍと複合するの
に好適である。式〔■〕においておよび本明細書を通じ
て、記号は前記と同意義である。
テクネチウム−９９ｍと式〔Ｉ〕の化合物との複合体類
は、肝胆管系の外的イメージに有用である二かかる複合
体は良好な特異性（即ち、哺乳動物に注射した場合、複
合体の多くは肝臓を通って胆汁に入る）を有しており、
また十分な胆管容量を考慮すれは肝臓から胆汁への急速
な輸送を示す。
は、肝胆管系の外的イメージに有用である二かかる複合
体は良好な特異性（即ち、哺乳動物に注射した場合、複
合体の多くは肝臓を通って胆汁に入る）を有しており、
また十分な胆管容量を考慮すれは肝臓から胆汁への急速
な輸送を示す。
脳を除いて、肝臓は核医学手順により最も頻繁に検査さ
れる器官である。これらの研究のほとんどは、クツペル
細胞により有効にトラップされるＴｃ−９９ｍ・イオウ
コロイドなどの標識粒子の静脈内投与を付随的に伴う。
れる器官である。これらの研究のほとんどは、クツペル
細胞により有効にトラップされるＴｃ−９９ｍ・イオウ
コロイドなどの標識粒子の静脈内投与を付随的に伴う。
このようにして得られる診断情報は、肝臓形態学やクツ
ペル細胞機能の研究に有用である。これらの研究に最適
な作用剤としては、健康なりツペル細胞への急速で排他
的な吸収（叩ｔａｋｅ）を有し、生体内分解性で非毒性
のものである。
ペル細胞機能の研究に有用である。これらの研究に最適
な作用剤としては、健康なりツペル細胞への急速で排他
的な吸収（叩ｔａｋｅ）を有し、生体内分解性で非毒性
のものである。
放射性核種研究はまた、肝細胞（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ
）機能および胆管開存性（胆のう機能を含む）を測定
するのにも用いられる。これらの研究の最適作用剤は、
肝細胞による急速で排他的な吸収、急速な肝内移行、お
よび胆管系への迅速な排泄を有するものである。患者の
放射線量を制限しながら、最大限の診断情報を得るのに
高汝の特異性が要求される。最大肝臓濃度への時間（【
ｍａＸ）および’ｍａｘ濃度の５０％に低下する什億濃
度の時間（【５ｏ）はいずれも、研究に必要な時間を縮
小するため短かくなければならない。このことは、長期
間の間不動化しておくことができない患者にとって重要
である。より短い研究時間は、イメージ機器の使用を最
大限にしながら一定期間内で処理できる患者数の増大を
意味する。短い’５０もまた、胆汁内の放射能と肝臓内
の放射能との比の増大を意味し、これによって肝臓から
の肝内管を分解して、イメージおよび結果的診断の質を
改良する。
）機能および胆管開存性（胆のう機能を含む）を測定
するのにも用いられる。これらの研究の最適作用剤は、
肝細胞による急速で排他的な吸収、急速な肝内移行、お
よび胆管系への迅速な排泄を有するものである。患者の
放射線量を制限しながら、最大限の診断情報を得るのに
高汝の特異性が要求される。最大肝臓濃度への時間（【
ｍａＸ）および’ｍａｘ濃度の５０％に低下する什億濃
度の時間（【５ｏ）はいずれも、研究に必要な時間を縮
小するため短かくなければならない。このことは、長期
間の間不動化しておくことができない患者にとって重要
である。より短い研究時間は、イメージ機器の使用を最
大限にしながら一定期間内で処理できる患者数の増大を
意味する。短い’５０もまた、胆汁内の放射能と肝臓内
の放射能との比の増大を意味し、これによって肝臓から
の肝内管を分解して、イメージおよび結果的診断の質を
改良する。
最近まで、核医学胆管機能研究のほとんどはｌ−１３１
０−ズベンガルまたｉ；！’−Ｉ−１３１ブｅ＋モスル
ホフタレインを用いて遂行されていた。■−１３１０−
ズベンガルは通常、肝臓機能作用剤を比較するための標
−であるが、その光子エネルギーはガフ７カメライメー
ジ（ｇａｍｍａ ｃａｍｅｒａ ｉｍａｇ−ｉｎｇ ）
に最適でなく、患者の非診断性ベータ放射線への照射は
、安全に投与しつる用量を制限する。従って、イメージ
分解（ｒｅｓｏｌｕｔ ｉｏｎ ）および診断情報は制
限される。１９７４年のチュビス（Ｔｕｂｉ ｓ）らに
よるＴｃ−９９ｍペニシラミンの開発（サブラフ ニア
：／ （Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ ）ら著［Ｒａｄｉ
ｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ −ｃａｌｓ Ｊ （ザ・ソ
サイアテイ・オブ・ニュークリア・メデイスン・インコ
ーホレイテッド、ニューヨーク、１９７５年、５５〜６
２頁）参照）は、ヨウ素−１３１標識（ｌ ａｂｅｌ
）の制限を解消し、テクネチウム−９９ｍ標識肝胆管作
用剤の調査興味を活気づける重要なステップであった。
０−ズベンガルまたｉ；！’−Ｉ−１３１ブｅ＋モスル
ホフタレインを用いて遂行されていた。■−１３１０−
ズベンガルは通常、肝臓機能作用剤を比較するための標
−であるが、その光子エネルギーはガフ７カメライメー
ジ（ｇａｍｍａ ｃａｍｅｒａ ｉｍａｇ−ｉｎｇ ）
に最適でなく、患者の非診断性ベータ放射線への照射は
、安全に投与しつる用量を制限する。従って、イメージ
分解（ｒｅｓｏｌｕｔ ｉｏｎ ）および診断情報は制
限される。１９７４年のチュビス（Ｔｕｂｉ ｓ）らに
よるＴｃ−９９ｍペニシラミンの開発（サブラフ ニア
：／ （Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ ）ら著［Ｒａｄｉ
ｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ −ｃａｌｓ Ｊ （ザ・ソ
サイアテイ・オブ・ニュークリア・メデイスン・インコ
ーホレイテッド、ニューヨーク、１９７５年、５５〜６
２頁）参照）は、ヨウ素−１３１標識（ｌ ａｂｅｌ
）の制限を解消し、テクネチウム−９９ｍ標識肝胆管作
用剤の調査興味を活気づける重要なステップであった。
今日までに開発されてきたテクネチウム−９９ｍ標識作
用剤の最も有用なものは、Ｎ−置換イミノジ酢酸類（ヘ
バトイミノジ酢酸類： ＨＩ ＤＡ’ｓ ）である。ロ
ベーグ（Ｌｏｂｅｒｇ） らは米国特許第４０１７５
９６において、就中、外的器官イメージ用のテクネチウ
ム−９９ｍのキレート薬および置換イミノジ酢酸の使用
を開示している。ニッケルマン（Ｅｃｋｅｌｍａｎ）ら
は、米国特許第３７２５２９５においてテクネチウム−
９９ｍによるジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰ
Ａ）の標識法を開示している。
用剤の最も有用なものは、Ｎ−置換イミノジ酢酸類（ヘ
バトイミノジ酢酸類： ＨＩ ＤＡ’ｓ ）である。ロ
ベーグ（Ｌｏｂｅｒｇ） らは米国特許第４０１７５
９６において、就中、外的器官イメージ用のテクネチウ
ム−９９ｍのキレート薬および置換イミノジ酢酸の使用
を開示している。ニッケルマン（Ｅｃｋｅｌｍａｎ）ら
は、米国特許第３７２５２９５においてテクネチウム−
９９ｍによるジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰ
Ａ）の標識法を開示している。
上記文献に開示された各種ＨＩＤＡ誘導体は、式：
％式％
ここで討議される類似化合物としては、２，６−ジメチ
ル誘導体（ロベーグらの米国特許第４０１７５９６参照
）、２，６−ジエチル、２，６−ジインプロピル、２−
ブトキシ、４−ブトキシ、４−ブチル、４−イソプロピ
ル、４−エートキシおよび４−ヨード誘導体（ライスト
ウ（ＷｉｓＬｏｗ）ら著［Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ Ｊ （
１２８巻、７９３〜７９４頁、１９７８年）参照）、２
．３−ジメチル、２，４−ジメチル、２．５−ジメチル
、３，４−ジメチルおよび３，５−ジメチル誘導体（パ
ン・ウィック（Ｖａｎ Ｗｙｋ ）ら著、［Ｅｕｒ、
Ｊ、 Ｎｕｃｌ、’ Ｍｅｄ、 Ｊ （４巻、４４５〜
４４８頁、１９７９年）参照）、および２．４．６−ト
リ置換誘導体（ここで、置換基の少なくとも２つは炭素
数１〜４のアルキルで、３つ目の置換基は水素または炭
素数１〜４のアルキルであり、また各置換基を合わせる
と少なくとも３個の炭素を含有する。ベルギー特許第８
５５１０７参照）−並びに２．６−ジメチル、２，６−
ジエチル、２，６−ジイソプロピル、４−メチル、４−
エチノペ ４−イソプロピル、４−ｎ−ブチル、４−ｎ
−ペンチル、４−【−ブチル、４−フェニル、４−メト
キシ、３゜５−ジメチル、２，４．６−トリメチル、２
．４．５−トリメチル、４−フルオロ、２．４ノージフ
ルオロ、２゜５−ジフルオロおよび２．３．４．５．６
−ベンタフルオ ・口語導体（モ／１／ テン（Ｍｏｌ
ｔｅｎ）ら著「３．ｒｄ Ｉｎｔ。
ル誘導体（ロベーグらの米国特許第４０１７５９６参照
）、２，６−ジエチル、２，６−ジインプロピル、２−
ブトキシ、４−ブトキシ、４−ブチル、４−イソプロピ
ル、４−エートキシおよび４−ヨード誘導体（ライスト
ウ（ＷｉｓＬｏｗ）ら著［Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ Ｊ （
１２８巻、７９３〜７９４頁、１９７８年）参照）、２
．３−ジメチル、２，４−ジメチル、２．５−ジメチル
、３，４−ジメチルおよび３，５−ジメチル誘導体（パ
ン・ウィック（Ｖａｎ Ｗｙｋ ）ら著、［Ｅｕｒ、
Ｊ、 Ｎｕｃｌ、’ Ｍｅｄ、 Ｊ （４巻、４４５〜
４４８頁、１９７９年）参照）、および２．４．６−ト
リ置換誘導体（ここで、置換基の少なくとも２つは炭素
数１〜４のアルキルで、３つ目の置換基は水素または炭
素数１〜４のアルキルであり、また各置換基を合わせる
と少なくとも３個の炭素を含有する。ベルギー特許第８
５５１０７参照）−並びに２．６−ジメチル、２，６−
ジエチル、２，６−ジイソプロピル、４−メチル、４−
エチノペ ４−イソプロピル、４−ｎ−ブチル、４−ｎ
−ペンチル、４−【−ブチル、４−フェニル、４−メト
キシ、３゜５−ジメチル、２，４．６−トリメチル、２
．４．５−トリメチル、４−フルオロ、２．４ノージフ
ルオロ、２゜５−ジフルオロおよび２．３．４．５．６
−ベンタフルオ ・口語導体（モ／１／ テン（Ｍｏｌ
ｔｅｎ）ら著「３．ｒｄ Ｉｎｔ。
Ｓｙｍｐ、Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ、 Ｃｈｅｍ、Ｊ （
ミズリー州セントロイス、１９８０年６月）参照）か包
含される。
ミズリー州セントロイス、１９８０年６月）参照）か包
含される。
また、フィールズ（Ｆｉｅｌｄｓ）ら著［Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆＬａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａ
ｎｄ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｊ
（ＸＶ巻、３８７〜３９９頁、１９７８年）には、Ｎ−
４２−フェネチルカルバモイルメチル）イミノジ酢酸が
開示されている。
ｌ ｏｆＬａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａ
ｎｄ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｊ
（ＸＶ巻、３８７〜３９９頁、１９７８年）には、Ｎ−
４２−フェネチルカルバモイルメチル）イミノジ酢酸が
開示されている。
パン・ウィックら著［Ｅｕｒ、Ｊ、 Ｎｕｃｌ−Ｍｅｄ
、 Ｊ （４巻、４４５〜４４８頁、１９７９年）によ
れば、ジメチルＨＩＤＡ誘導体を用いるその作用におい
て、置換基の立体効果は胆汁吸収（ｂｉｌｉａｒｙｕｐ
ｔａｋｅ）に重要であることが示されている。チオテリ
７、 （Ｃｈｉｏｔｅｌｌｉｓ ）ら著［Ｉｎｃ、Ｊ、
Ｎｕｃｌ、 Ｍｅｄ。
、 Ｊ （４巻、４４５〜４４８頁、１９７９年）によ
れば、ジメチルＨＩＤＡ誘導体を用いるその作用におい
て、置換基の立体効果は胆汁吸収（ｂｉｌｉａｒｙｕｐ
ｔａｋｅ）に重要であることが示されている。チオテリ
７、 （Ｃｈｉｏｔｅｌｌｉｓ ）ら著［Ｉｎｃ、Ｊ、
Ｎｕｃｌ、 Ｍｅｄ。
Ｂｉｏｌ、 Ｊ （７巻、１〜７頁、１９８０年）によ
れば、４−ブチルＨＩＤＡ化合物を用いる作用において
、置換基の分子大きさは胆汁吸収に重要であることか示
されている。
れば、４−ブチルＨＩＤＡ化合物を用いる作用において
、置換基の分子大きさは胆汁吸収に重要であることか示
されている。
本発明の式ＣＩ）の化合物類およびそれらの塩類は、テ
クネチウム−９９ｍで標識することができ、次いで肝胆
管系をイメージする（ ｉｍａｇｉｎｇ ）ため患者に
静脈内投与することができる。式ＣＩ’）の化合物類お
よびそれらの塩類の放射線標識は、当該分野で周知の手
順を用いて遂行することができる。好ましい手順におい
て、過テクネチウム酸ナトリウム水溶液（Ｎａ ９９
ｒｎ Ｔｃ Ｏ４）の形状のテクネチウム−９９ｍを、
還元剤および式ＣＩ’）の化合物またはその塩とコンバ
インする。上記三成分の混合順序は臨界的ではないか、
最初に還元剤と式〔Ｉ〕の本発明化合物をコンバインす
ることが最も好ましい。次に、この組成物（非放射性組
成物）を、放射化学者、技術者、放射製薬者、医者およ
びその他に供給して、正に使用前のテクネチウム−９９
ｍで標識することかできる。
クネチウム−９９ｍで標識することができ、次いで肝胆
管系をイメージする（ ｉｍａｇｉｎｇ ）ため患者に
静脈内投与することができる。式ＣＩ’）の化合物類お
よびそれらの塩類の放射線標識は、当該分野で周知の手
順を用いて遂行することができる。好ましい手順におい
て、過テクネチウム酸ナトリウム水溶液（Ｎａ ９９
ｒｎ Ｔｃ Ｏ４）の形状のテクネチウム−９９ｍを、
還元剤および式ＣＩ’）の化合物またはその塩とコンバ
インする。上記三成分の混合順序は臨界的ではないか、
最初に還元剤と式〔Ｉ〕の本発明化合物をコンバインす
ることが最も好ましい。次に、この組成物（非放射性組
成物）を、放射化学者、技術者、放射製薬者、医者およ
びその他に供給して、正に使用前のテクネチウム−９９
ｍで標識することかできる。
第一錫イオンは、好ましい還元剤である。第一錫還元剤
の具体例は、塩化第一錫および弗化第一錫である。
の具体例は、塩化第一錫および弗化第一錫である。
過テクネハウム酸ナトリウムの水溶液形状のテクネチウ
ム−９９ｍは、慣用的に塩水で溶出される、商業上入手
可能なモリブデン−９９／テクネチウム−９９ｍ発生剤
から容易に得ることができる。
ム−９９ｍは、慣用的に塩水で溶出される、商業上入手
可能なモリブデン−９９／テクネチウム−９９ｍ発生剤
から容易に得ることができる。
式〔■〕の６本発明化合物類は、出発物質としてニトリ
ロトリ酢酸、無水酢酸、および式：を有するアミン誘導
体を用いて製造することができる。先ず、ニトリロトリ
酢酸と無水酢酸を反応させて無水ニトリロ） ＩＪ酢酸
を得、次いでこれを式ＣＩＯ’）のアミンと反応させて
式〔■〕の対応化合物を得る。反応体が化学量論量で存
在する場合、反応は最も容易に進行する。
ロトリ酢酸、無水酢酸、および式：を有するアミン誘導
体を用いて製造することができる。先ず、ニトリロトリ
酢酸と無水酢酸を反応させて無水ニトリロ） ＩＪ酢酸
を得、次いでこれを式ＣＩＯ’）のアミンと反応させて
式〔■〕の対応化合物を得る。反応体が化学量論量で存
在する場合、反応は最も容易に進行する。
式〔■〕の化合物類は、当該分野で認められている手順
を用いて医薬的に許容しうる水溶性塩類に変換すること
かできるｄ好ましい塩類は、アルカリ金属塩類およびア
ルカリ土類金属塩類である。
を用いて医薬的に許容しうる水溶性塩類に変換すること
かできるｄ好ましい塩類は、アルカリ金属塩類およびア
ルカリ土類金属塩類である。
テクネチウム−９９ｍと複合する、式ＣＩ）の化合物類
（およびその塩類）を、当該分野で認められている手順
を用いて製造することができる。例えば、先ず式ＣＩ）
の化合物、（またはその塩）を塩基（例えば水酸化す）
ＩＪウム）に溶解して、ｐＨ約６〜７の溶液を得るこ
とにより、′ウェット・キラ） （ｗｅｔ ｋｉｔ）
’を製造しつる。この溶液に塩酸中の還元剤（例えば弗
化第一錫）の酸性溶液を加える。水を加えて所望容量に
することかできる。この溶液にテクネチウム−９９ｍ（
好ましくは過テクネチウム酸ナトリウム水溶液）を加え
ることができる。凍結乾燥キットは、テクネチウム−９
９ｍの添加に先立ち溶液を凍結乾燥する以外は、上述の
手順を用いて製造することかできる。凍結乾燥物質は、
不活性雰囲気中で貯蔵されてよい。
（およびその塩類）を、当該分野で認められている手順
を用いて製造することができる。例えば、先ず式ＣＩ）
の化合物、（またはその塩）を塩基（例えば水酸化す）
ＩＪウム）に溶解して、ｐＨ約６〜７の溶液を得るこ
とにより、′ウェット・キラ） （ｗｅｔ ｋｉｔ）
’を製造しつる。この溶液に塩酸中の還元剤（例えば弗
化第一錫）の酸性溶液を加える。水を加えて所望容量に
することかできる。この溶液にテクネチウム−９９ｍ（
好ましくは過テクネチウム酸ナトリウム水溶液）を加え
ることができる。凍結乾燥キットは、テクネチウム−９
９ｍの添加に先立ち溶液を凍結乾燥する以外は、上述の
手順を用いて製造することかできる。凍結乾燥物質は、
不活性雰囲気中で貯蔵されてよい。
本発明の好ましい化合物類は、ｎがＯである式ＣＩ）の
化合物類である。特に好ましい化合物類としては、式： 〔式中、Ｒ２’とＲ３′の一方はメチルまたはエチルで
、他方は臭素またはヨウ素である。〕を有する化合物類
またはそれらの医薬的に許容される水溶性塩である。
化合物類である。特に好ましい化合物類としては、式： 〔式中、Ｒ２’とＲ３′の一方はメチルまたはエチルで
、他方は臭素またはヨウ素である。〕を有する化合物類
またはそれらの医薬的に許容される水溶性塩である。
次に示す実施例は、本発明の特別な実施態様例である。
実施例１
２．２′−ＣＣ２−Ｃ（３−ブロモ−２，４，６−）リ
メチルフェニル）アミ／ ’）−２−オキソエチル〕ミ
ノ〕ビス酢酸の製造： Ａ） ３−ブロモ−２，４，６−１リメチルアニリン
の製造ニー 濃塩酸（８０ｍ）を氷−水浴中で５°Ｃに冷却する。激
しく攪拌しながら、２，４．６−）リメチルアニリン（
１３，５ｇ）’を２０分間にわたって添加し、その間温
度を１５°Ｃ以下に保つ。かかる濃厚スラリーを３°Ｃ
に冷却し、Ｓｏｍｅの濃塩酸中の１６゜８ｆの臭素を２
５分間にわたって添加する。スラリーを水浴で１時間加
熱し、次いで水浴で１時間冷却する。次に反応混合物を
濾過し、塩を５０ｍ部の冷蒸留水で３回洗う。乾燥後、
粗生成物を６００１１１の蒸留水に溶解し、３．Ｏｆの
ダル：ｌ （Ｄａｒｃｏ）で処理し、ハイフローベッド
（Ｈｙｆｌｏ −ｂｅｄ ）にて濾過し、溶液を得る。
メチルフェニル）アミ／ ’）−２−オキソエチル〕ミ
ノ〕ビス酢酸の製造： Ａ） ３−ブロモ−２，４，６−１リメチルアニリン
の製造ニー 濃塩酸（８０ｍ）を氷−水浴中で５°Ｃに冷却する。激
しく攪拌しながら、２，４．６−）リメチルアニリン（
１３，５ｇ）’を２０分間にわたって添加し、その間温
度を１５°Ｃ以下に保つ。かかる濃厚スラリーを３°Ｃ
に冷却し、Ｓｏｍｅの濃塩酸中の１６゜８ｆの臭素を２
５分間にわたって添加する。スラリーを水浴で１時間加
熱し、次いで水浴で１時間冷却する。次に反応混合物を
濾過し、塩を５０ｍ部の冷蒸留水で３回洗う。乾燥後、
粗生成物を６００１１１の蒸留水に溶解し、３．Ｏｆの
ダル：ｌ （Ｄａｒｃｏ）で処理し、ハイフローベッド
（Ｈｙｆｌｏ −ｂｅｄ ）にて濾過し、溶液を得る。
濃水酸化アンモニウムで中和して乳白色溶液を得、これ
を１０″Ｃに冷却すると生成物が固化する。約１６時間
冷却（ｒｅｆｒｉｇｅｒａ−ｔｉｏｎ）後、黄褐色生成
物を戸取し、冷蒸留水で洗い、減圧下約１６時間乾燥し
て１２．０ｇの表記化合物（融点３４．０〜３５．０℃
）を得る。
を１０″Ｃに冷却すると生成物が固化する。約１６時間
冷却（ｒｅｆｒｉｇｅｒａ−ｔｉｏｎ）後、黄褐色生成
物を戸取し、冷蒸留水で洗い、減圧下約１６時間乾燥し
て１２．０ｇの表記化合物（融点３４．０〜３５．０℃
）を得る。
Ｂ）２．２’−ＣＣ２−ＣＣ３−ブロモ−２，４，６−
トリメチルフェニル）アミノシー２−オキンエチル〕イ
ミノ〕ビス酢酸の製造ニー 水分を除去（ＣａＳＯ４乾燥チューブ）した、ピリジン
（分子篩上で乾燥）中の９．５６ｆのニトリロトリ酢酸
の懸濁液を調製し、５０’Ｃに加熱する。
トリメチルフェニル）アミノシー２−オキンエチル〕イ
ミノ〕ビス酢酸の製造ニー 水分を除去（ＣａＳＯ４乾燥チューブ）した、ピリジン
（分子篩上で乾燥）中の９．５６ｆのニトリロトリ酢酸
の懸濁液を調製し、５０’Ｃに加熱する。
これに無水酢酸（５，１１ｇ）を滴下する。反応混合物
は透明化し、これを１００℃に加熱する。（の温度を４
０分間維持した後、反応混合物を５５°Ｃに冷却し、２
５ｔ／の乾燥ピリジン中の１０．７９の３−ブロモ−２
，４，６−ドリメチルアニリンの溶液をゆっくりと加え
る。反応系を１００’Ｃに加熱し、この温度で１．５時
間後溶液を水浴にて冷却する。反応混合物を回転エバポ
レータで蒸発させて半固体とし、これを１０％Ｗ／Ｖ水
酸化ナトリウム１２５１１１に溶解する。次いで、かか
る塩基性層を１００ｄ部の塩化メチレンで２回抽出する
。塩基性層に蒸留水（１００＊４）を加え、次いで濃塩
酸でｐＨ３とし沈殿物を得る。約１６時間冷却後、粗生
成物をＰ取し、冷蒸留水で洗い、減圧下４０℃で乾燥す
る。粗生成物を６０％エタノール水溶液１００ｄに溶解
し、３．０ｇのダルコで処理し、ハイフローベッドゼ予
熱ｐ過して溶液を得る。結晶か沈殿し、これを濾過し、
２５１部のエタノール５０％水溶液で３回洗い、減圧下
４０°Ｃで乾燥する。かかる反応によって９．１ｇの表
記化合物が収得される。融点１９８〜２００°Ｃ（分解
）。
は透明化し、これを１００℃に加熱する。（の温度を４
０分間維持した後、反応混合物を５５°Ｃに冷却し、２
５ｔ／の乾燥ピリジン中の１０．７９の３−ブロモ−２
，４，６−ドリメチルアニリンの溶液をゆっくりと加え
る。反応系を１００’Ｃに加熱し、この温度で１．５時
間後溶液を水浴にて冷却する。反応混合物を回転エバポ
レータで蒸発させて半固体とし、これを１０％Ｗ／Ｖ水
酸化ナトリウム１２５１１１に溶解する。次いで、かか
る塩基性層を１００ｄ部の塩化メチレンで２回抽出する
。塩基性層に蒸留水（１００＊４）を加え、次いで濃塩
酸でｐＨ３とし沈殿物を得る。約１６時間冷却後、粗生
成物をＰ取し、冷蒸留水で洗い、減圧下４０℃で乾燥す
る。粗生成物を６０％エタノール水溶液１００ｄに溶解
し、３．０ｇのダルコで処理し、ハイフローベッドゼ予
熱ｐ過して溶液を得る。結晶か沈殿し、これを濾過し、
２５１部のエタノール５０％水溶液で３回洗い、減圧下
４０°Ｃで乾燥する。かかる反応によって９．１ｇの表
記化合物が収得される。融点１９８〜２００°Ｃ（分解
）。
実施例２
２．２’−ＣＣ２−Ｃ＜３−プロモル２，６−ジニチル
ー４−メチルフエニル）アミノジ−２−オキソエチル〕
イミノ〕ビス酢酸の製造ニー Ａ）３．−ブロモ−２，６−ジエチル−４−メチルアニ
リンの製造ニー 濃ＨＣｆｉ（１０ｍ）を氷−水浴で５°Ｃに冷却し、１
、６３１の２，６−ジエチル−４−メチルアニリンを滴
下してスラ′リーを得る。１０１７の濃ＨＣ１と共に臭
素（１，５９ｇ）を３０分にわたって滴下する。反応系
を３．７５時間攪拌せしめ、２５ｔ／の蒸留水を加える
。１：０時間冷却後、反応混合物を濾過し、２５ｔ／の
冷蒸留水で２回洗う。減圧下で約１６時間乾燥後、粗面
体（２゜３ｍ）を１００ｍ／の１０％ＮａＯＨに溶解し
、１５０１部および１００ｄ部の塩化メチレンで抽出す
る。硫酸ナトリウム上で乾燥後、塩化メチレン溶液を回
転エバポレータで蒸発させて１．９ｇの粗生成物とする
。
ー４−メチルフエニル）アミノジ−２−オキソエチル〕
イミノ〕ビス酢酸の製造ニー Ａ）３．−ブロモ−２，６−ジエチル−４−メチルアニ
リンの製造ニー 濃ＨＣｆｉ（１０ｍ）を氷−水浴で５°Ｃに冷却し、１
、６３１の２，６−ジエチル−４−メチルアニリンを滴
下してスラ′リーを得る。１０１７の濃ＨＣ１と共に臭
素（１，５９ｇ）を３０分にわたって滴下する。反応系
を３．７５時間攪拌せしめ、２５ｔ／の蒸留水を加える
。１：０時間冷却後、反応混合物を濾過し、２５ｔ／の
冷蒸留水で２回洗う。減圧下で約１６時間乾燥後、粗面
体（２゜３ｍ）を１００ｍ／の１０％ＮａＯＨに溶解し
、１５０１部および１００ｄ部の塩化メチレンで抽出す
る。硫酸ナトリウム上で乾燥後、塩化メチレン溶液を回
転エバポレータで蒸発させて１．９ｇの粗生成物とする
。
Ｂ）２．２’−ＣＣ２−ＣＣ３−ブロモ−２，６−ジエ
チル−４−メチルフェニル）アミン）−２−４キソエチ
ル〕イミノ〕ビス酢酸の製造ニー１５ｍの乾燥ピリジン
（分子篩上で乾燥）中の１．３４ｆのニトリロトリ酢酸
のスラリーを調製し、４６’Ｃに加熱する。無水酢酸（
０，７２１を加え（１ｆｆｉ／ピリジンリンス）、溶液
を１００°Ｃに加熱する。０．５時間加熱後、溶液を４
６°Ｃに冷却せしめ、６ｍｌのピリジン中の１．７ｇの
粗３−プロモー２，６−ジニチルー４−メチルアニリン
の溶液をゆっくりと加える。溶液を１００℃で２時間加
熱し、冷却し、回転エバポレータで蒸発させてペースト
生成物とする。生成物を２５＠ｌの１０幅水酸化すｌ−
ＩＪウムに溶解し、得られる溶液を２５１部の塩化メチ
レンで２回抽出する。水溶液を５０１１Ｋ／の蒸留水で
希釈し、濃ＨＣＩ でＰＨ３，０に中和し、約１６時
間冷却する。濾過して固体を得、これを減圧下６０゛Ｃ
で３時間乾燥して１．４ｇの粗生成物を得る。２５１の
５０％エタノールより再結晶して１．０４９の針状結晶
（融点１９４．５〜１９５．５’Ｃ）を得る。
チル−４−メチルフェニル）アミン）−２−４キソエチ
ル〕イミノ〕ビス酢酸の製造ニー１５ｍの乾燥ピリジン
（分子篩上で乾燥）中の１．３４ｆのニトリロトリ酢酸
のスラリーを調製し、４６’Ｃに加熱する。無水酢酸（
０，７２１を加え（１ｆｆｉ／ピリジンリンス）、溶液
を１００°Ｃに加熱する。０．５時間加熱後、溶液を４
６°Ｃに冷却せしめ、６ｍｌのピリジン中の１．７ｇの
粗３−プロモー２，６−ジニチルー４−メチルアニリン
の溶液をゆっくりと加える。溶液を１００℃で２時間加
熱し、冷却し、回転エバポレータで蒸発させてペースト
生成物とする。生成物を２５＠ｌの１０幅水酸化すｌ−
ＩＪウムに溶解し、得られる溶液を２５１部の塩化メチ
レンで２回抽出する。水溶液を５０１１Ｋ／の蒸留水で
希釈し、濃ＨＣＩ でＰＨ３，０に中和し、約１６時
間冷却する。濾過して固体を得、これを減圧下６０゛Ｃ
で３時間乾燥して１．４ｇの粗生成物を得る。２５１の
５０％エタノールより再結晶して１．０４９の針状結晶
（融点１９４．５〜１９５．５’Ｃ）を得る。
実施例３
２．２’−ＣＣ２−ＣＣ３−ヨード−４−メチルフェニ
ル）アミノクー２−オキンエチル〕イミ／〕ビス酢酸の
製造ニー ４０−の乾燥ピリジン（分子篩上で乾燥）中の４．７８
１のニトリロトリ酢酸のスラリーを６０°Ｃに加熱する
。無水酢酸（２，ｓｓｇ）をゆっくりと加え、溶液を１
００℃に加熱する。０．５時間加熱後、溶液を４０”Ｃ
に冷却し、２０ｍの乾燥ピリジン中の５．８ｆの３−ヨ
ード−凄−メチルアニリンの溶液を２５分にわたって加
光る。溶液を１００°Ｃで１．０時間加熱する。反応系
を冷却し、回転エバポレータで蒸発させて残留物とし、
これを６５ｍ１の１０％水酸化ナトリウムに溶解する。
ル）アミノクー２−オキンエチル〕イミ／〕ビス酢酸の
製造ニー ４０−の乾燥ピリジン（分子篩上で乾燥）中の４．７８
１のニトリロトリ酢酸のスラリーを６０°Ｃに加熱する
。無水酢酸（２，ｓｓｇ）をゆっくりと加え、溶液を１
００℃に加熱する。０．５時間加熱後、溶液を４０”Ｃ
に冷却し、２０ｍの乾燥ピリジン中の５．８ｆの３−ヨ
ード−凄−メチルアニリンの溶液を２５分にわたって加
光る。溶液を１００°Ｃで１．０時間加熱する。反応系
を冷却し、回転エバポレータで蒸発させて残留物とし、
これを６５ｍ１の１０％水酸化ナトリウムに溶解する。
この溶液を５０ｍ１部の塩化メチレンで２回抽出し、１
００ｄの蒸留水で希釈し、濃ＨＣＩ でＰＨ３，２に
中和する。粗生成物を約１６時間冷却し、濾過し、５０
１部の蒸留水で２回洗い、減圧下４０℃で乾燥する。粗
生成物（８，０ｇ）をダルコ処理後再結晶して、５．７
ｇの生成物を収得する。融点２１３．５〜２１５．０°
Ｃ（分解）。
００ｄの蒸留水で希釈し、濃ＨＣＩ でＰＨ３，２に
中和する。粗生成物を約１６時間冷却し、濾過し、５０
１部の蒸留水で２回洗い、減圧下４０℃で乾燥する。粗
生成物（８，０ｇ）をダルコ処理後再結晶して、５．７
ｇの生成物を収得する。融点２１３．５〜２１５．０°
Ｃ（分解）。
実施例４
２．２’−ＣＣ２−ＣＧ４−ブロモ−３−メチルフェニ
ル）アミノジ−２−オキソエチル〕イミノ〕ビス酢酸の
製造ニー ８０ｄの乾燥ピリジン（分子篩上で乾燥）中の９．５６
１のニトリロトリ酢酸のスラリーを５５℃に加熱する。
ル）アミノジ−２−オキソエチル〕イミノ〕ビス酢酸の
製造ニー ８０ｄの乾燥ピリジン（分子篩上で乾燥）中の９．５６
１のニトリロトリ酢酸のスラリーを５５℃に加熱する。
無水酢酸（７，６６Ｌ）を加え、溶液を１００’Ｃに加
熱する。０．５時間加熱後、溶液を５５°Ｃに冷却し、
９．３０ｆの４−ブロモ−３−メチルアニリンを５１ｍ
／ピリジンリンスと共に加える。溶液を１００°Ｃで１
．０時間加熱する。反応系を冷却し、回転エバポレータ
で蒸発させてペースト固体とし、これを１２０−の水酸
化アンモニウム水溶液（濃水酸化アンモニウム３０ｄ／
蒸留水９０ｍ）に溶解する。透明褐色溶液を１００ｄ部
の塩化メチレンで壱回抽出し、３５ｍ１／の濃ＨＣＩで
…３に中和する。白色固体を戸取し、２５ｄ部の冷蒸留
水で３回洗い、減圧下６０°Ｃで２．７５時間乾燥する
。粗生成物（１２，９ｇ）を３６０−の５０％エタノー
ルより再結晶して、９．８５９の生成物（融点２０６．
５〜２０９．０’Ｃ）を得る。
熱する。０．５時間加熱後、溶液を５５°Ｃに冷却し、
９．３０ｆの４−ブロモ−３−メチルアニリンを５１ｍ
／ピリジンリンスと共に加える。溶液を１００°Ｃで１
．０時間加熱する。反応系を冷却し、回転エバポレータ
で蒸発させてペースト固体とし、これを１２０−の水酸
化アンモニウム水溶液（濃水酸化アンモニウム３０ｄ／
蒸留水９０ｍ）に溶解する。透明褐色溶液を１００ｄ部
の塩化メチレンで壱回抽出し、３５ｍ１／の濃ＨＣＩで
…３に中和する。白色固体を戸取し、２５ｄ部の冷蒸留
水で３回洗い、減圧下６０°Ｃで２．７５時間乾燥する
。粗生成物（１２，９ｇ）を３６０−の５０％エタノー
ルより再結晶して、９．８５９の生成物（融点２０６．
５〜２０９．０’Ｃ）を得る。
実施例５
２．２’−ＣＣ２−ＣＣ’３−ブロモ−４−メチルフェ
ニル）アミンシー２−オキソエチル〕イミノ〕ビス酢酸
の製造ニー ４０ｄの乾燥ピリジン（分子篩上で乾燥）中の４．７８
９のニトリロトリ酢酸のスラリーを調製し、５０°Ｃに
加熱する。無水酢酸（２，ｓｓｇ）をゆっくりと加え、
溶液を１００°Ｃに加熱する。０．５時間加熱後、溶液
を４２°Ｃに冷却し、５ ａｒｔのピリジン中の４．８
１ｇの３−ブロモ−４−メチルアニリンをゆっくりと゛
加える。溶液を１ｏｏ”ｃ＋こ加熱する。２．０時間加
熱後、反応系を冷却し、回転エバポレータで蒸発させる
。この物質を７５ｍの１０％水酸化すｌ−ＩＪウムに溶
解し、５０１部の塩化メチレンで２回抽出する。水性部
をＬｏｏｍ／（７）蒸留水で希釈し、ｐＨｃｌでｐＨ３
，２に中和し、−夜釣１６時間冷却する。反応系を濾過
し、冷蒸留水で洗う。減圧下６０°Ｃで３時間乾燥後、
７．１４９の粗生成物を得る（融点２０６．０〜２０８
．０°Ｃ）。
ニル）アミンシー２−オキソエチル〕イミノ〕ビス酢酸
の製造ニー ４０ｄの乾燥ピリジン（分子篩上で乾燥）中の４．７８
９のニトリロトリ酢酸のスラリーを調製し、５０°Ｃに
加熱する。無水酢酸（２，ｓｓｇ）をゆっくりと加え、
溶液を１００°Ｃに加熱する。０．５時間加熱後、溶液
を４２°Ｃに冷却し、５ ａｒｔのピリジン中の４．８
１ｇの３−ブロモ−４−メチルアニリンをゆっくりと゛
加える。溶液を１ｏｏ”ｃ＋こ加熱する。２．０時間加
熱後、反応系を冷却し、回転エバポレータで蒸発させる
。この物質を７５ｍの１０％水酸化すｌ−ＩＪウムに溶
解し、５０１部の塩化メチレンで２回抽出する。水性部
をＬｏｏｍ／（７）蒸留水で希釈し、ｐＨｃｌでｐＨ３
，２に中和し、−夜釣１６時間冷却する。反応系を濾過
し、冷蒸留水で洗う。減圧下６０°Ｃで３時間乾燥後、
７．１４９の粗生成物を得る（融点２０６．０〜２０８
．０°Ｃ）。
１５０１の７５％エタノールより再結晶して６．４ｇの
固体（融点２０９．０〜２１０．０’Ｃ）を得る。
固体（融点２０９．０〜２１０．０’Ｃ）を得る。
実施例６
テクネチウム−９９ｍと複合する配合物の調製： −
下記表に、式ＣＩ）の化合物と弗化第一錫還元剤の模範
配合例を示す。リガンド（配位子）を０．４６Ｍ−水酸
化ナトリウムに溶解して最終ｐＨ約６〜７．５の溶液を
得ることにより、各種配合物を調製する。これに６Ｍ−
塩酸中の弗化第一錫の７０１１１／−溶液ｏ、ｏｉ−を
加え、注射用水で容量を５＊１とする。以下に示す表の
配合物は、リガンド：錫＝１５０：１の好ましいモル比
を有する。
配合例を示す。リガンド（配位子）を０．４６Ｍ−水酸
化ナトリウムに溶解して最終ｐＨ約６〜７．５の溶液を
得ることにより、各種配合物を調製する。これに６Ｍ−
塩酸中の弗化第一錫の７０１１１／−溶液ｏ、ｏｉ−を
加え、注射用水で容量を５＊１とする。以下に示す表の
配合物は、リガンド：錫＝１５０：１の好ましいモル比
を有する。
１）ＩＣ’、１１１ｍ１ｒ１１ｒ１
１ へ ｌ ’ｔ／ ｌ ＞ｌ
＞１ ’：ｚの１ のト の井 啼井 の井 特許出願人 イー・アール・Ｚクイツブ・アンド・すｙ
ズ・インコーホレイテッド
＞１ ’：ｚの１ のト の井 啼井 の井 特許出願人 イー・アール・Ｚクイツブ・アンド・すｙ
ズ・インコーホレイテッド
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式、 「） 〔式中、ｋ およびＲ４はそれぞれ独立して水素、メチ
ルまたはエチル、 Ｒ２とＲ３の一方は炭素数１〜４のアルキルで、他方は
臭素またはヨウ素、詔よび ｎは０．１または２ である。〕 を有する化合物またはその医薬的に許容しうる水溶性塩
。 ２、式、 を有する前記第１項記載の化合物またはその医薬的に許
容しうる水溶性塩。 ３、に０とＲ４が共にメチルである前記第１項または第
２項記載の化合物。 ４、Ｒ２とＲ３の一方がメチルまたはエチルである前記
第１項、第２項または第３項記載の化合物またはその医
薬的に許容しうる・水溶性塩。 ５．２．２’−（（２−Ｃ（３−ブロモ−２，４，６−
ドリメチルフエニル）アミノシー２−オキソエチル〕イ
ミノ〕ビス酢酸である前記第１項記載の化合物。 ６．２．２’−ＣＣ２−ＣＣ３−ブロモ−２，６−ジエ
チル−４−メチルフェニル）アミノシー２−オキソエチ
ル〕イミノ〕ビス酢酸である前記ＩＪ１項記載の化合物
。 ７．２．２’−ＣＣ２−ＣＣ３−ヨード−４−メチルフ
ェニル）ア、ミノ）−、）−オキソエチル〕イミノ〕ビ
ス酢酸である前記ｇＪ１項記載の化合物。 ８．２．２’−ＣＣ２−Ｃ（４−ブロモ−３−メチルフ
ェニル）アミノシー２−オキソエチル〕イミノ〕ビス酢
酸である前記第１項記載の化合物。 ９．２．２’−ＣＣ２−ＣＣ３−ブロモ−４−メチルフ
ェニル）アミノシー２−オキソエチル〕イミノ〕ビス酢
酸である前記ｊＩＩ項記載の化合物。 １０、第一錫還元剤および前記第１項乃至゛第９項のい
ずれかに記載の化合物から成る組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22115580A | 1980-12-29 | 1980-12-29 | |
| US221155 | 1988-07-19 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1256895A Division JPH02160727A (ja) | 1980-12-29 | 1989-09-28 | 肝胆管系の外的映像形成用組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58948A true JPS58948A (ja) | 1983-01-06 |
| JPH0237345B2 JPH0237345B2 (ja) | 1990-08-23 |
Family
ID=22826582
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56216075A Granted JPS58948A (ja) | 1980-12-29 | 1981-12-23 | Ｎ−置換ジ酢酸類 |
| JP1256895A Granted JPH02160727A (ja) | 1980-12-29 | 1989-09-28 | 肝胆管系の外的映像形成用組成物 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1256895A Granted JPH02160727A (ja) | 1980-12-29 | 1989-09-28 | 肝胆管系の外的映像形成用組成物 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS58948A (ja) |
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| AU (1) | AU539726B2 (ja) |
| BE (1) | BE891534A (ja) |
| CA (1) | CA1187897A (ja) |
| CH (1) | CH649761A5 (ja) |
| DE (1) | DE3151686A1 (ja) |
| FR (1) | FR2497197B1 (ja) |
| GB (1) | GB2090252B (ja) |
| IE (1) | IE52900B1 (ja) |
| IT (1) | IT1140400B (ja) |
| LU (1) | LU83856A1 (ja) |
| NL (1) | NL193318C (ja) |
| SE (2) | SE461015B (ja) |
| ZA (1) | ZA818943B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JPH01143751A (ja) * | 1987-11-18 | 1989-06-06 | Corns & Co Ltd | 低圧鋳造装置とその鋳造方法 |
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| US4454107A (en) * | 1982-08-30 | 1984-06-12 | Merck & Co., Inc. | Tc99m-Phenida, radioscintigraphic agent for diagnosis of hepatoniliary disease |
| GB8413772D0 (en) * | 1984-05-30 | 1984-07-04 | Nyegaard & Co As | Chemical compounds |
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Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| CA1070695A (en) * | 1975-09-02 | 1980-01-29 | Michael D. Loberg | Iminodiacetic acid pharmaceutical |
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| PL115524B1 (en) * | 1978-04-10 | 1981-04-30 | Uniwersytet Warszawski | Process for manufacturing scintigraphic agent |
| DE2920174A1 (de) * | 1979-05-18 | 1980-11-20 | Hoechst Ag | Technetium-99m-markierte acetanilidoiminodiacetate zur leberfunktionsdiagnostik |
-
1981
- 1981-12-10 CA CA000392015A patent/CA1187897A/en not_active Expired
- 1981-12-17 GB GB8138054A patent/GB2090252B/en not_active Expired
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- 1981-12-28 IT IT25861/81A patent/IT1140400B/it active
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1987
- 1987-09-18 SE SE8703623A patent/SE466788B/sv not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-09-28 JP JP1256895A patent/JPH02160727A/ja active Granted
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