NL8105845A

NL8105845A - N-gesubstitueerde iminodiazijnzuren.

Info

Publication number: NL8105845A
Application number: NL8105845A
Authority: NL
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1980-12-29
Filing date: 1981-12-24
Publication date: 1982-07-16
Also published as: SE8703623D0; DE3151686A1; SE466788B; ZA818943B; IT1140400B; SE8703623L; BE891534A; CA1187897A; ATA561381A; SE461015B; IE813110L; JPH0237345B2; DE3151686C2; SE8107806L; IT8125861A0; AT377975B; JPH02160727A; GB2090252B; FR2497197B1; JPH0316327B2

Description

- 1 - N-Gesubstitueerde iminodiazij nzuren.

De uitvinding heeft betrekking op een verbinding van de formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar, in water oplosbaar zout ervan, waarin en elk onafhankelijk van elkaar waterstof, methyl of ethyl, één van de groepen R£ en alkyl met 5 1-4 koolstofatomen en de andere broom of jodium; en n ** 0, 1 of 2 is en deze uitvinding omvat ook samenstellingen, die de verbindingen van de formule 1 (en zouten ervan) bevatten en een reductiemiddel, die geschikt zijn voor het vormen van een complex met technetium-99m. In de formule 1 en door deze hele beschrijving heen zijn de 10 symbolen als hierboven gedefinieerd.

Complexen van technetium-99m en een verbinding van de formule 1 zijn nuttig voor de uitwendige beeldvorming van het lever-gal systeem. De complexen hebben een goede specificiteit (dat wil zeggen bij injectie in een zoogdier komt een groot percen-15 tage van het complex via de lever in de gal) en zij vertonen een snel transport van de lever naar de gal zodat men goed metingen aan de gal kan doen.

Met uitzondering van de hersenen is de lever het orgaan, dat het vaakst onderzocht wordt door nucleaire medische 20 procedures. De meeste van deze studies behelzen de intraveneuze toediening van gemerkte deeltjes zoals Tc-99m zwavelcolloide, die effectief worden ingesloten door de Kupffer cellen. De aldus ver- w kregen diagnostische informatie is nuttig voor het bestuderen van de levermorfologie en de Kupffer celfunctie. Het optimale middel 25 voor deze studies zou snel exclusief moeten worden opgenomen in gezonde Kupffer cellen en zou in het lichaam moeten kunnen worden afgebroken en niet-giftig zijn.

Radionuclide studies worden ook gebruikt om hepatocyt functies te meten en galleiderzichtbaarheid (waaronder 30 galblaasfunctie). Het optimum middel voor deze studies zou een snelle exclusieve opname moeten hebben door de hepatocyten,een snel transport in de lever en prompte uitscheiding in het galsysteem.

8105845 g. <.'*·* - 2 -

Een hoge specificiteit is vereist om maximum diagnostische informatie te verkrijgen terwijl de bestralingsdosis van de patiënt wordt beperkt, De tijdsduur tot maximum leverconcentratie (t ) en max de tijdsduur voor de leverconcentratie om af te nemen tot 50 % van 5 de concentratie bij t (t-«) moeten beide kort zijn om de tijd, vereist voor een onderzoek te reduceren. Dit is belangrijk voor patiënten, die niet gedurende lange tijd onbeweeglijk kunnen worden gemaakt. Hun kortere onderzoekduur doet het aantal patiënten, dat behandeld kan worden in een bepaalde tijdsduur, toenemen en maakt 10 het gebruik van de beeldvormingsapparatuur maximaal. Een korte t_.

SU

betekent ook een toename in de verhouding van radio-activiteit binnen de gal tot die binnen de lever, waardoor de leidingen in de lever worden opgelost en dus de kwaliteit van het beeld en van de hieruit volgende diagnose wordt verbeterd.

15 Tot voor kort werden de meeste kern-medische galfunctie-onderzoeken uitgevoerd met J-131 bengaals rood of J-131 broomsulfoftaleïne. Hoewel J-131 bengaals rood gewoonlijk de standaard is voor het vergelijken van leverfunctiemiddelen, is de fotonenergie ervan niet optimaal voor gamma-camerabeeldvorming en 20 de blootstelling van de patiënt aan niet-diagnostische P-straling beperkt de dosis, die veilig kan worden toegediend. De beeldoplos-sing en daardoor de diagnostische informatie is beperkt.

De ontwikkeling van Tc-99m penicillamine door Tubis c.s. (Radiopharmaceuticals, uitg. Subramanian c.s., The 25 Society of Nuclear Medicine, Inc., New York, 1975, biz. 55-62) in 1974 was een belangrijke stap bij het overwinnen van de beperkingen van de jodium-131 markering en voor het stimuleren van de onderzoek-belangstelling voor met technetium-99m gemarkeerde lever-galmidde-len. Onder de meest nuttige met technetium-99m gemarkeerde middelen, 30 die op het ogenblik ontwikkeld zijn, vallen de N-gesubstitueerde iminodiazijnzuren (hepatoiminodiazijnzuren; HIDA's). In het Amerikaans octrooischrift 4.017.596 wordt onder andere het gebruik geopenbaard van een chelaat van technetium-99m en een gesubstitueerd iminodiazijnzuur voor uitwendige orgaanbeeldvorming. In het Ameri-35 kaans octrooischrift 3.725.295 wordt de markering van diethyleentri- 8105845 -: ” j - 3 - aminepentaazijnzuur (DTPA) met technetium-99m geopenbaard.

De verschillende HIDA-derivaten, die geopenbaard zijn in de literatuur kunnen worden voorgesteld door de formule la. Onder de besproken analogen vallen het 2,6-dimethyl-derivaat (Ameri-5 kaans octrooischrift 4.017.596), 2,6-diethyl; 2,6-diisopropyl? 2-butoxy; 4-butoxy; 4-butvl; 4-isopropyl; 4-ethoxy en 4-joodderiva-ten; (Wistowc.s., Radiology, 128:793-794, 1978); 2,3-dimethyl; 2.4- dimethyl; 2,5-dimethyl; 3,4-dimethyl en 3,5-dimethylderivaat (Van Wyk c.s., Eur. J. Nucl. Med., £:445-448, (1979)) en 2,4,6-tri- 10 gesubstitueerde derivaten, waarin tenminste twee van de substituen-ten alkyl zijn met 1-4 koolstofatomen, de derde substituent waterstof is of alkyl met 1-4 koolstofatomen en de substituenten samen tenminste 3 koolstofatomen bevatten (Belgisch octrooischrift 855.107) en 2,6-dimethyl, 2,6-diethyl, 2,6-diisopropyl, 4-methyl, 15 4-ethyl-, 4-n-butyl, 4-n-pentyl, 4-t-butyl, 4-fenyl, 4-methoxy, 3.5- dimethyl, 2,4,6-trimethyl, 2,4,5-trimethyl, 4-fluor, 2,4-difluor, 2.5- difluor en 2,3,4,5,6-pentafluor-derivaten (Molten c.s. 3e Int.

Symp. Radiopharm. Chem., St. Louis. Mo., Juni 1980). Fields c.s.

Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, XV: 387-399 20 (1978) openbaren N-(2-fenethylcarbamoylmethyl)iminodiazijnzuur.

Van Wyk c.s., Eur. J. Nucl. Med., £: 445-448, 1979 hebben in hun werk met dimethyl HIDA derivaten aangetoond, dat sterische effecten van substituenten belangrijk zijn voor de galop-name. Chiotellis c.s., Int. J. Nucl. Med. Biol., 7:1-7, 1980, die 25 werkten met 4-butyl HIDA verbindingen, hebben aangetoond, dat moleculaire afmeting van substituenten belangrijk is voor opname in de gal.

Verbindingen van de formule 1 volgens de uitvinding en zouten ervan kunnen worden gemerkt met technetium-99m en 30 vervolgens intraveneus toegediend aan een patiënt met het doel zich een beeld te vormen van het galsysteem in de lever. Het radiomar-keren van de verbinding van formule 1 en zouten ervan kan geschieden op wel bekende methodes. Bij een voorkeursprocedure combineert men technetium-99m in de vorm van een waterige natriumpertechnetaat-35 oplossing (Na99mTcO^) met een reductiemiddel en een verbinding van 8105845 ί. ' ’ * - - 4 - de formule 1 of zout ervan. Hoewel de volgorde van menging van de drie boven beschreven componenten niet kritisch is, geeft men er het meest de voorkeur aan het reductiemiddel eerst te combineren met een verbinding met de formule 1 volgens de uitvinding. Deze 5 samenstelling (een niet-radioactieve samenstelling) kan dan worden geleverd aan radiochemici, technici, radiofarmaceuten, doktoren en dergelijke voor het markeren met technetium-99m vlak voor het gebruik.

Stanno-ion is het voorkeursreductiemiddel. Voor-10 beelden van stannoreductiemiddelen zijn stannochloride en stanno-fluoride. Technetium-99m in de vorm van een waterige oplossing van natriumpertechnetaat is gemakkelijk te verkrijgen uit in de handel verkrijgbaar molybdeen-99/technetium-99m generatoren, die conventioneel worden geëlueerd met pekel.

15 Men kan de verbindingen van de formule 1 volgens de uitvinding bereiden uitgaande van nitrilotriazijnzuur, azijn-zuuranhydride en een aminederivaat van de formule 2. Men laat eerst nitrilotriazijnzuur en azijnzuuranhydride reageren tot nitrilotri-azijnzuuranhydride, dat men vervolgens laat reageren met een amine 20 van de formule 2 ter verkrijging van de overeenkomstige verbinding van de formule 1. De reacties verlopen het gemakkelijkst wanneer de reagentia aanwezig zijn in stoechiometrische hoeveelheden.

De verbindingen van de formule 1 kunnen worden omgezet in farmaceutisch aanvaardbare, in water oplosbare zouten 25 onder toepassing van in de techniek erkende procedures. Voorkeurszouten zijn alkalizouten en aardalkalizouten.

De verbindingen van de formule 1 (en zouten ervan) kunnen worden bereid voor complexvorming met technetium-99m onder toepassing van in de techniek erkende procedures. Men kan 30 bijvoorbeeld een "nat stel" bereiden door eerst een verbinding van de formule 1 (of zout ervan) op te lossen in base (bijvoorbeeld natriumhydroxyde) ter verkrijging van een oplossing met een pH van ongeveer 6-7. Aan deze oplossing voegt men een zure oplossing van reductiemiddel (bijvoorbeeld stannofluoride) in zoutzuur toe.

35 Water kan men toevoegen ter verkrijging van het gewenste volume.

«4 8105845 - 5 -

Aan deze oplossing Jean men technetium-99m, bij voorkeur een waterige oplossing van natriumpertechnetaat toevoegen. Men kan gelyofiliseer-de stelletjes bereiden onder toepassing van de boven beschreven procedure, maar nu lyofiliseert men de oplossing vóór de toevoeging 5 van technetium-99m. Het gelyofiliseerde materiaal kan worden bewaard in een inerte atmosfeer.

Voorkeursverbindingen volgens de uitvinding zijn die van de formule 1, waarin n = 0. Bijzonder bevoorkeurd zijn die verbindingen van de formule 3 of een farmaceutisch aanvaardbaar 10 in water oplosbaar zout ervan, waarin één van de substituenten en R'j methyl of ethyl is en de andere broom of jodium.

De volgende voorbeelden zijn specifieke uitvoeringsvormen volgens de uitvinding.

Voorbeeld I

15 2,2'/.2-/ (3-Broom 2,4,6-trimethylfenyl)amino_/-2-oxoethyl_/- imino_/bisazijnzuur.

A) 3-Broom 2,4,6-trimethylaniline.

Men koelt 80 ml geconcentreerd zoutzuur in een 20 ijs-waterbad tot 5° C. Men voegt 13,5 g 2,4,6-trimethylaniline toe in de loop van 20 min. onder krachtig roeren, terwijl men de temperatuur beneden 15° C houdt. Men koelt de dikke brij tot 3° C en voegt 16,8 g broom in 80 ml geconcentreerd zoutzuur toe in de loop van 25 min.. Men verwarmt de brij in een waterbad gedurende 1 uur 25 en koelt dan in een ijsbad gedurende 1 uur. Men filtreert het reactiemengsel dan en wast het zout met drie 50 ml porties koud gedestilleerd water. Na drogen lost men het ruwe produkt op in 600 ml gedestilleerd water, behandelt met 3,0 g Darco en filtreert op een Hyflo-bed ter verkrijging van een oplossing. Neutralisering met 30 geconcentreerde ammoniumhydroxyde geeft een melkachtige oplossing, waaruit het produkt stolt bij afkoeling tot 10° C. Na koeling gedurende ongeveer 16 uur, filtreert men het bruine produkt af, wast met koud gedestilleerd water en droogt in vacuo gedurende ongeveer 16 uur ter verkrijging van 12,0 g van de titelverbinding met smelt-35 punt 34,0-35,0° C.

8105845 - 6 - B) 2,2*-/ /_ 2-/_ (3-Broom 2,4,6-trimethylfenyl)-amino /-2-oxoethyl /imino /bisazljnzuur.

Men bereidt een suspensie van 9,56 g nitrilo-triazijnzuur in pyridine (gedroogd over moleculaire zeven) onder 5 uitsluiting van vocht (CaSO^ droogbuis) en verwarmt tot 50° C. Men voegt druppelsgewijs 5,11 g azijnzuuranhydride toe. Het reactiemeng-sel wordt helder en men verhit tot 100° C. Na handhaving van de temperatuur gedurende 40 min., koelt men het reactiemengsel tot 55° C en voegt langzaam een oplossing toe van 10,7 g 3-broom 2,4,6-10 trimethylaniline in 25 ml droge pyridine. Men verwarmt de reactie

tot 100° C en na 1,5 uur op deze temperatuur, koelt men de oplossing in een ijsbad. Men verdampt het reactiemengsel op een roterende verdamper tot een halfvaste stof, die men oplost in 125 ml 10 %'s natriumhydroxyde w/v. De basische laag extraheert men dan twee maal 15 met telkens 100 ml methyleenchloride. Men voegt 100 ml gedestilleerd water toe aan de basische laag, die men dan op pH 3 brengt met geconcentreerd zoutzuur ter verkrijging van een neerslag. Na afkoeling gedurende ongeveer 16 uur, filtreert men het ruwe produkt af, wast met koud gedestilleerd water en droogt in vacuo bij 40° C. Men 20 lost het ruwe produkt op in 100 ml 60 %'s waterige ethanol, behandelt met 3,0 g Darco en filtreert heet door een Hyflo-bed ter verkrijging van een oplossing. Kristallen slaan neer en worden afgefiltreerd, gewassen met drie maal telkens 25 ml 50 %'s waterige ethanol en gedroogd in vacuo bij 40° C. De reactie levert 9,1 g van 25 de titelverbinding met smeltpunt 198-200° C onder ontleding. Voorbeeld II

2,2'-//2-/ (3-/ (3-Broom 2,6-diethyl 4-methylfenyl)amino_/2-oxo-ethyl_/imino__/bisazi j nzuur.

30 A) 3-Broom 2,6-diethyl 4-methylaniline.

Men koelt 10 ml geconcentreerd zoutzuur tot 5° C in een ijs-waterbad en voegt druppelsgewijs 1,63 g 2,6-diethyl 4-methylaniline toe ter verkrijging van een brij. Men voegt 1,59 g broom met 10 ml geconcentreerd zoutzuur druppelsgewijze toe in de 35 loop van 30 min.. Men roert de reactie gedurende 3,75 uur en voegt 8105845 • -s' v} - 7 - 125 ml gedestilleerd water toe. Na afkoeling gedurende 1,0 uur, filtreert men het reactiemengsel en wast twee maal met 25 ml koud gedestilleerd water. Na drogen in vacuo gedurende ongeveer 16 uur, lost men de ruwe vaste stof (2,3 g) op in 100 ml 10 %’s NaOH en 5 extraheert met een 150 ml portie en met een 100 ml portie methyleen-chloride. Na drogen boven natriumsulfaat, verdampt men de methyleen-chloride-oplossing op een roterende verdamper tot 1,9 g ruw produkt.

B) 2,2f-/ f_ 2r-/_ 3-Broom 2,6-diethyl 4-methylfe-nyl)amino /2-oxoethyl /imino /bisazijnzuur.

10 Men bereidt een brij van 1,34 g nitrilotriazijn- zuur in 15 ml droge pyridine (gedroogd over moleculaire zeven) en verwarmt tot 46° C. Men voegt 0,72 g azijnzuuranhvdride toe (spoelen met 1 ml pyridine) en verwarmt de oplossing tot 100° C. Na verwarming gedurende 0,5 uur, laat men de oplossing afkoelen tot 46° C 15 en voegt langzaam een oplossing toe van 1,7 g ruw 3-broom 2,6-diethyl 4-methylaniline in 6 ml pyridine. Men verwarmt de oplossing tot 100° C gedurende 2 uur, koelt af en verdampt op een roterende verdamper tot een pasta-achtig produkt. Men lost het produkt op in 25 ml 10 %'s natriumhydroxyde en extraheert de verkregen oplossing 20 twee maal met 25 ml porties methyleenchloride. Men verdunt de waterige oplossing met 50 ml gedestilleerd water, neutraliseert met geconcentreerd zoutzuur tot pH 3,0 en koelt gedurende ongeveer 16 uur. Filtratie geeft een vaste stof, die bij drogen gedurende 3 uur op 60° C in vacuo 1,4 g ruw produkt geeft. Herkristallisering uit 25 25 ml 50 %'s ethanol geeft 1,04 g naalden met smeltpunt 194,5- 195,5° C.

Voorbeeld III

2,2*-/ f_ 2-/ (3-Jood 4-methylfenyl)amino_/2-oxoethyl_/imino_/bis-azijnzuur.

30

Men verwarmt een brij van 4,78 g nitrilotriazijn-zuur in 40 ml droge pyridine (gedroogd over moleculaire zeven) tot 60° C. Men voegt langzaam 2,55 g azijnzuuranhydride toe en verwarmt de oplossing tot 100° C. Na verwarmen gedurende 0,5 uur, koelt men 35 de oplossing tot 40° C en voegt een oplossing toe van 5,8 g 3-jood 8105845 £ * j- -- - 8 - 4-methylaniline in 20 ml droge pyridine in de loop van 25 min..

Men verwarmt de oplossing tot 100° C gedurende 1,0 uur. Men koelt de reactie en verdampt roterend tot een residu, dat men oplost in 65 ml 10 %'s natriumhydroxyde. Men extraheert deze oplossing twee 5 maal met 50 ml porties methyleenchloride, verdunt met 100 ml gedestilleerd water, en neutraliseert met geconcentreerd zoutzuur tot pH 3,2. Men koelt het ruwe produkt gedurende ongeveer 16 uur, filtreert af, wast twee maal met 50 ml porties gedestilleerd water, en droogt in vacuo bij 40° C. Men herkristalliseert het ruwe pro-10 dukt (8,0 g) na behandeling met Darco ter verkrijging van 5,7 g produkt met smeltpunt 213,5-215,0° C onder ontleding.

Voorbeeld IV

2,2'-/ !_ 2-/_ (4-Broom 3-methylfeny 1)amino__/2-oxoe thyl_/imino_/bi s-azijnzuur.

15

Men verwarmt een brij van 9,56 g nitrilotriazijn-zuur in 80 ml droge pyridine (gedroogd over moleculaire zeven) tot 55° C. Men voegt 7,66 g azijnzuuranhydride toe en verwarmt de oplossing tot 100° C. Na verwarming gedurende 0,5 uur koelt men de oplos-20 sing tot 55° C en voegt 9,30 g 4-broom 3-methylaniline toe met een 5 ml pyridinespoeling. Menverwarmt de oplossing tot 100° C gedurende 1,0 uur. Men koelt de reactie en verdampt roterend tot een pastaachtige vaste stof, die men oplost in 120 ml waterige ammoniura-hydroxyde (30 ml geconcentreerd ammoniumhydroxyde/90 ml gedestil-25 leerd water). Men extraheert de helder bruine oplossing met twee 100 ml porties methyleenchloride'en neutraliseert tot pH 3 met 35 ml geconcentreerd zoutzuur. Men filtreert de witte vastestof af, wast drie maal met 25 ml porties koud gedestilleerd water, en droogt in vacuo gedurende 2,75 uur bij 60° C. Men herkristalliseert het 30 ruwe produkt (12,9 g) uit 360 ml 50 %'s ethanol ter verkrijging van 9,85 g produkt met smeltpunt 206,5-209,0° c.

Voorbeeld V

2,2' -/"" ~2-f_ (3-Broom-4-methylfenyl) amino_/2-oxoethyl_/imino__/bis-azijnzuur.

35 8105845 i-t, % - 9 -

Men bereidt een brij van 4,78 g nitrilotriazijn-zuur in 40 ml droge pyridine (gedroogd over moleculaire zeven) en verwarmt tot 50° C. Men voegt langzaam 2,55 g azijnzuuranhydride toe en verwarmt de oplossing tot 100° C. Na verwarming gedurende 5 0,5 uur koelt men de oplossing tot 42° C en voegt langzaam 4,81 g 3-broom 4-methylaniline in 5 ml pyridine toe. Men verwarmt de oplossing tot 100° C. Na verwarming gedurende 2,0 uur, koelt men de reactie en verdampt roterend. Men lost dit materiaal op in 75 ml 10 %*s natriumhydroxyde en extraheert twee maal met 50 ml porties 10 methyleenchloride. Men verdunt de waterige portie met 100 ml gedestilleerd water, neutraliseert tot pH 3,2 met geconcentreerd zoutzuur en koelt gedurende ongeveer 16 uur gedurende de nacht. Men filtreert de reactie en wast met koud gedestilleerd water. Na drogen gedurende 3 uur in vacuo bij 60° C verkrijgt men 7,14 g ruw produkt 15 met smeltpunt 206,0-208,0° C. Herkristallisering uit 150 ml 75 %'s ethanol geeft 6,4 g vaste stof met smeltpunt 209,0-210,0° C.

Voorbeeld VI

Recepten voor complex-vorming met technetium-99m 20 De volgende tabel geeft voorbeelden van recepten van verbindingen van formule 1 met stannofluoride reductiemiddel.

De recepten worden bereid door de ligande op te lossen in 0,46 M natriumhydroxyde ter verkrijging van een oplossing met een eind-pH van ongeveer 6-7,5. Hieraan voegt men 0,01 ml van een 70 mg/ml 25 oplossing stannochloride in 6 M zoutzuur toe en brengt het volume op 5 ml met water voor injectie. De recepten in de volgende tabel hebben een voorkeurs mol.verhouding van ligande:tin van 150:1.

30 «r 8105845 - 10 - , 9Γ

TABEL

Concentratie (mg/ml)

Ligande Ligande Stanno- pH

fluoride g 2,2'-/ [_2-/_ (3-Broom 2,4,6-trime- thylfenyl)amino_/2-oxoethy1_/- imino_/bisazijnzuur 48,6 0,14 6,76 2,2' -ΓΓ2-/“ (3-Γ (3-Broom-2,;_6- diethyl 4-methylfenyl)amino_/2-oxo- ethyl_/imino_/bisazijnzuur 51,9 0,14 5,99 2,2'-/ / 2-/ (3-Jood 4j-methylfe-10 nyl)amino_/2-oxoethyl_/imino_/- bisazijnzuur 50,4 0,14 7,55 2,2'-/ /_ 2-/ (4-Broom 3-methyl-_ f eny 1) amino_/ 2 -oxoe thy 1_/ imino_/ - bisazijnzuur 44,6 0,14 5,96 2,2' 2-/ (3-Broom 4-methyl-_ j 2 f eny 1) amino_/ 2 -oxoethy1_/ imino_/ - bisazijnzuur 44,9 0,14 7,39 20 i 8 4 5

Claims

1. Verbinding van de formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar in water oplosbaar zout ervan, waarin Rj en R^ onafhankelijk van elkaar waterstof, methyl of ethyl, één van de 5 substituenten Rj en R^ alkyl met 1-4 koolstofatomen en de andere broom of jodium, en n = 0, 1 of 2 voorstelt.

2. Verbinding volgens conclusie 1 van de formule 4 of een farmaceutisch aanvaardbaar in water oplosbaar zout ervan.

3. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, met het 10 kenmerk, dat R^ en beide methyl zijn.

4. Verbinding volgens conclusie 1, 2 of 3, of een farmaceutisch aanvaardbaar in water oplosbaar zout ervan, met het kenmerk, dat één der substituenten R£ en R^ methyl of ethyl is.

5. Verbinding volgens conclusie 1, met het ken-15 merk, dat het 2,22~/_ (3-broom 2,4,6-trimethylfenyl)amino_/ 2-oxoethyl_/imino__/bisazi jnzuur is.

6. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het 2,2'-/_ {_2-/_ (3-broom 2,6-diethyl 4-methylfenyl)-amino__/2-oxoethyl__/imino_/bisazijnzuur is. 20

'7. Verbinding volgens conclusie 1, met het ken merk, dat het 2,2* ·*/,/_ 2-/ (3-jood 4-methylfenyl) amino__/2-oxoethyl_/-imino__/bisazijnzuur is.

8. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het 2,2’-/ /_ 2-/ (4-broom 3-methylfenyl) amino_/2-oxoethyl_/-25 imino__/bisazijnzuur is.

• 9. Verbinding volgens conclusie 1, met het ken merk, dat het 2,2'—/_ /_ 2-/ (3-broom 4-methylfenyl)amino_/2-oxo-ethyl_/imino_/bisazijnzuur is.

10. Samenstelling, met het kenmerk, dat deze 30 een stanno reductiemiddel en een verbinding volgens één der conclusies 1-9 bevat. 35 8105845