DE4405140A1 - Komplexbildner für in der Nuklearmedizin einsetzbare Nuklide, Verfahren zur Herstellung der Komplexe, sowie Diagnostikum enthaltend diese Komplexe - Google Patents
Komplexbildner für in der Nuklearmedizin einsetzbare Nuklide, Verfahren zur Herstellung der Komplexe, sowie Diagnostikum enthaltend diese KomplexeInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen für die nichtinvasive funktionelle in vivo-
Diagnostik verschiedener humaner Rezeptorsysteme mit nuklearmedizinischen
Methoden.
Die erfolgreiche Behandlung von Erkrankungen des Menschen setzt die genaue
Diagnose des jeweils vorliegenden Krankheitsprozesses voraus. Dabei spielen
häufig bildgebende Verfahren eine herausragende Rolle, da damit ohne operativen
Eingriff die sonst nicht sichtbaren Organe dargestellt werden können.
Die zur Zeit üblichen Methoden werden in zwei Gruppen eingeteilt. Auf der einen
Seite stehen die Verfahren, mit denen raumfordende Prozesse abgebildet werden.
Dazu gehören insbesondere Röntgen, Ultraschall und die Computertomographie
(CT). Die auf der Resonanz von Atomkernen im Magnetfeld beruhende NMR-
Diagnostik kann hier ebenfalls eingeordnet werden.
Auf der anderen Seite stehen die nuklearmedizinischen Verfahren, bei denen nach
Injektion eines mit einem radioaktiven Nuklid markierten Präparates die vom Nuklid
ausgehende Strahlung mit einer speziellen Kamera (γ-Kamera) registriert und über
eine mathematische Auswertung in ein Bild umgesetzt wird. Da in diesem Fall
Präparate appliziert werden, die am Metabolismus des betreffenden Organismus
teilnehmen, spiegelt das erhaltene Bild den physiologischen Zustand wieder. Bei
vielen Krankheiten kann dadurch sehr viel früher ein abnormales Verhalten erkannt
werden, als dies durch eine Veränderung der morphologischen Struktur sichtbar
wäre. Die Verfahren zeichnen sich daher durch die Möglichkeit einer frühzeitigen
Diagnosestellung und einer bildlichen Beschreibung des Funktionszustandes der
betreffenden Organe aus.
Da in der NMR-Diagnostik mit Kontrastmitteln auf Basis bestimmter Nuklide
(bevorzugt Gadolinium) gearbeitet wird, ist man unter gewissen Umständen auch
mit dieser Methode in der Lage, physiologische Aussagen machen zu können.
Die in der Nuklearmedizin oder NMR-Diagnostik einsetzbaren Nuklide müssen eng
eingrenzbare Kriterien u. a. bezüglich der Art der Strahlung und der physikalischen
Halbwertszeit erfüllen. In Abhängigkeit von der jeweiligen Fragestellung werden
u. a. die folgenden Nuklide verwendet: ¹¹C, ¹³N, ¹⁵O, ¹⁸F, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³¹I,
⁷⁵Br, ⁷⁷Br, 99mTc, ⁶⁸Ga, ⁶⁷Ga, ¹¹¹In, 113mIn, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ⁶²Cu, ⁶⁴Cu, ⁶⁷Cu,
¹⁵³Gd oder andere stabile Gadoliniumisotope.
Herausragende Bedeutung in der Nuklearmedizin besitzen dabei die Isotope Iod-123
und Technetium-99m. Aufgrund ihrer günstigen physikalischen Halbwertszeiten
(99mTc: 6.02 h, ¹²³I: 13.3 h) und ihrer optimalen γ-Energien (99mTc: 140 keV,
¹²³I: 159 keV) haben sie in der Einzelphotonen-Emissions-Tomographie (Single
Photon Emission Tomography, SPECT) die größte Verbreitung gefunden.
Die Applikation des aus dem ⁹⁹Mo/99mTc-Generator zur Verfügung stehenden
Technetium-99m, das chemisch als Pertechnetat vorliegt, genügt jedoch nicht allen
Anforderungen der nuklearmedizinischen Diagnostik, da nur wenige Organe des
Menschen untersucht werden können. Durch Komplexbildung mit einem geeigneten
Liganden werden jedoch in der Wirkung vollkommen unterschiedliche Verbindungen
erhalten. Auf der Suche nach Radiopharmaka, die organspezifischer wirken, sind in
den letzten Jahren eine Reihe von Komplexbildner für radioaktive Nuklide,
insbesondere für Technetium-99m, entwickelt worden, die es ermöglichen,
Komplexe mit einer genügend hohen in vivo-Stabilität zu synthetisieren.
Nachwievor gibt es aber noch eine Reihe von Fragestellungen, für die noch keine
optimalen Präparate verfügbar sind. Hierzu gehört insbesondere die bildliche
Darstellung von Stoffwechselvorgängen und Rezeptorsystemen des menschlichen
Organismus mittels Technetium-haltiger Radiopharmaka. Die auf dem Gebiet der
Technetiumradiopharmaka erzielten Fortschritte wurden von A. M. Verbruggen
zusammengefaßt (Eur. J. Nucl. Med. 17, 346-364 (1990).
Darüber hinaus sind Komplexe mit Ethylencystein aus WO 90/05733, mit
Mercaptoacetyltriglycin aus EP-A-0,1250,013, EP-A-0,427,360, EP-A-0,173,424
und US-A-4,883,862, mit Diamidodithiolaten aus EP-A-0,200,492 und
EP-A-0,135,160 und mit Bisaminodithiolen aus WO 89/10759, EP-A-0,200,211,
WO 89/10758, EP-A-0,279,41 7, EP-A-0,322,876, EP-A-0,344,724, EP-A-0,163,119
und EP-A-0 381 713 (WO 89/10759) und Diaminomercapto-(thio)ethern aus
EP-A-0 542 216 bekannt.
Durch die Verwendung Positronen emittierender Nuklide körpereigener Elemente,
vorzugsweise ¹¹C, ¹³N, und ¹⁵O, bietet sich die Möglichkeit, Stoffwechsel
vorgänge ohne störenden Einfluß eines Fremdnuklides in vivo darzustellen.
Hinzugezählt werden kann auch das Isotop ¹⁸F, das zwar kein Strukturelement in
organischen Verbindungen darstellt, dort aber häufig als Wasserstoffsubstituent
eingesetzt wird, ohne deren chemische und physiologisch-chemische Eigenschaften
wesentlich zu beeinflussen. Die weite Verbreitung der Positronen
Emissionstomographie (PET) wird durch eine kurze physikalische Halbwertszeit der
Positronenemitter (2 min-1,8 h) limitiert. Aufgrund dieser kurzen Halbwertszeit
werden für die Synthese von PET-Radiopharmaka schnelle Synthesesequenzen, die
vorzugsweise ausgehend von einem geeigneten Vorläufermolekül, als einstufige
Markierungsreaktionen durchgeführt werden.
In den zurückliegenden zehn Jahren wurden verschiedene PET-Radiopharmaka,
insbesondere zur Diagnostik neurologischer und myokardialer Erkrankungen
entwickelt. Die Fortschritte auf dem Gebiet der PET-Radiopharmaka wurden von M.
Diksic und R.C. Reba. "Radiopharmceuticals and brain pathology studied with PET
and SPECT", CRC Press, Boca Raton, Florida, 1991 zusammengefaßt. Allerdings
existieren nach wie vor Probleme, geeignete Komplexbildner für eine schnelle
Markierung zur Verfügung zu stellen.
Aufgabe der Erfindung war es deshalb, geeignete chelatisierende Substanzen für die
Herstellung radioaktiver Metallkomplexe bereitzustellen. Insbesondere soll das
radioaktive Isotop oder der Komplexbildner isostere Gruppen in Molekülen mit
bekannter biologischer Aktivität ersetzen, und nicht zusätzlich in diese Moleküle
eingeführt werden.
Die Lösung der Aufgabe besteht in der Bereitstellung von Verbindungen der
allgemeinen Formel I, die als Komplexbildner geeignet sind
wobei
R H, -(CHR₇)a-CH₂R₇, -(CH₂)a-C₆H₄-R₇, -(CH₂)a-C(C₆H₄-R₇)₃, -(CH₂)b-(CO)-
C₆H₄R₇, -(CHR₇)a-(CO)-R₇, -(CH₂)b-CH(OH)-C₆H₄R₇, -(CH₂)b-C(OH)(C₆H4-
R₇)₂, -(CH₂)b-C(OCH₂)₂-C₆H₄R₇, -(CH₂)a-CH(C₆H₄-R₇)₂, -(CH₂)b-C(OCH₂)₃-
C₆H₄R₇
W, X, Y und Z unabhängig voneinander N oder S bedeuten,
R₁ und R₂ zusammen jeweils doppelt gebundenes O oder S bedeuten und/oder R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und H, -(CH₂)a-CH₃, -COOR′, -CONR′R′′, OR′, SO₃R′, -OCOR′, -SO₂NR′R′′, -CONHCH₂COOH, -SR′, -NR′R′′, -COR′, F, Cl, Br, oder I, wobei
R′ und R′′ gleich oder verschieden sind und
H, (CH₂)bCH₃, Phenyl, p-Hydroxyphenyl, N-Piperidinyl, N-Piperazinyl oder N-Morpholinyl bedeuten,
R₇ auch einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder O bedeutet,
V H, -COCH₃, -COC₆H₅, -CH₂NHCOCH₃, -CH₂C₆H₅, -COCH₂OH -COCH₂COOH oder eine andere geeignete Schwefel-Schutzgruppe bedeutet und
m, n und o jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 und
a und b jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 20, vorzugsweise von 0 bis 10 bedeuten.
W, X, Y und Z unabhängig voneinander N oder S bedeuten,
R₁ und R₂ zusammen jeweils doppelt gebundenes O oder S bedeuten und/oder R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und H, -(CH₂)a-CH₃, -COOR′, -CONR′R′′, OR′, SO₃R′, -OCOR′, -SO₂NR′R′′, -CONHCH₂COOH, -SR′, -NR′R′′, -COR′, F, Cl, Br, oder I, wobei
R′ und R′′ gleich oder verschieden sind und
H, (CH₂)bCH₃, Phenyl, p-Hydroxyphenyl, N-Piperidinyl, N-Piperazinyl oder N-Morpholinyl bedeuten,
R₇ auch einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder O bedeutet,
V H, -COCH₃, -COC₆H₅, -CH₂NHCOCH₃, -CH₂C₆H₅, -COCH₂OH -COCH₂COOH oder eine andere geeignete Schwefel-Schutzgruppe bedeutet und
m, n und o jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 und
a und b jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 20, vorzugsweise von 0 bis 10 bedeuten.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in denen
R H, -(CH₂)a-C₆H₄R₇, -(CH₂)b-(CO)-C₆H₄R₇ oder -(CH₂)b-CH(OH)-
C₆H₄R₇,
Y und Z S, bevorzugt zusammen eine Disulfidbrücke bilden,
X und W N ist,
R₁ und R₂ zusammen einen doppelt gebundenen Sauerstoff bedeutet und/oder
R₁, R₂,R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und -H, -(CH₂)aCH₃, -COOR′, -CONR′R′′, -NR′R′′ oder -OR′ bedeuten,
wobei R′ und R′′ gleich oder verschieden sind und H, -(CH₂)bCH₃, Phenyl oder p-Hydroxyphenyl bedeuten,
V -H, -COCH₃, -COC₆H₅ oder -CH₂-C₆H₅ bedeutet,
R₇ auch einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus und 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder O bedeutet,
m, n, o und p identisch sind und 0, 1 oder 2 und
a und b identisch sind und eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeuten.
Y und Z S, bevorzugt zusammen eine Disulfidbrücke bilden,
X und W N ist,
R₁ und R₂ zusammen einen doppelt gebundenen Sauerstoff bedeutet und/oder
R₁, R₂,R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und -H, -(CH₂)aCH₃, -COOR′, -CONR′R′′, -NR′R′′ oder -OR′ bedeuten,
wobei R′ und R′′ gleich oder verschieden sind und H, -(CH₂)bCH₃, Phenyl oder p-Hydroxyphenyl bedeuten,
V -H, -COCH₃, -COC₆H₅ oder -CH₂-C₆H₅ bedeutet,
R₇ auch einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus und 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder O bedeutet,
m, n, o und p identisch sind und 0, 1 oder 2 und
a und b identisch sind und eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeuten.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, bei der m, n
und o identisch sind und 0 oder 1, vorzugsweise 0 sind. In diesem Fall sind R₁ und
R₂ jeweils Wasserstoff oder R₁ und R₂ bilden zusammen ein doppelt gebundenes
O, sofern mit dem benachbarten X oder W eine Carbonylamidostruktur
ausgebildet wird,
R₃ und R₄ -(CH₂)a-CH₃ bedeuten, wobei a eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist und
R₅ und R₆ unabhängig voneinander Wasserstoff oder -(CH₂)a-CH₃ bedeuten, wobei a eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist.
R₅ und R₆ unabhängig voneinander Wasserstoff oder -(CH₂)a-CH₃ bedeuten, wobei a eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist.
Die Komplexbildner dieser Erfindung sind besonders geeignet stabile Komplexe mit
folgenden Zentralatomen 99mTc, ⁶⁸Ga, ¹¹¹In, ¹²³In, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ⁶⁷Cu, ¹⁵³Gd
oder stabilen Gadolinium Isotopen zu bilden. Insbesondere bevorzugt sind
Komplexe mit 99mTc. Die Komplexe sind ebenfalls Gegenstand dieser Erfindung.
Durch Variation des Zentralatoms und des Substitutionsmusters des
Komplexbildners nach der allgemeinen Formel I sind Komplexe zugänglich, die sich
besonders gut zur Darstellung verschiedener Rezeptorsysteme des Menschen
eignen.
Die erfindungsgemäßen Komplexe entsprechen der folgenden, allgemeinen Formel
II:
wobei
R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, V, W, X, Y, Z, m, n und o die für die Verbindungen der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben und
M 99mTc, ⁶⁸Ga,¹¹¹In, ¹¹³In, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ⁶⁷Cu, ⁶⁴Cu, ⁶²Cu, ¹⁵³Gd oder ein stabiles Gadolinium-Isotop
U und T gemeinsam oder unabhängig voneinander doppelt gebundenes O oder S, dreifach gebundenes N, -PKL oder H₂O, CH₃CH₂OH, CH₃OH, Cl, Br oder I bedeutet, wobei
K und L -OR′, -H, -(CH₂)bCH₃, (CH₂)a-O-(CH₂)b-CH₃ sind, wobei R′ die für Verbindungen der allgemeinen Formel I genannten Bedeutungen hat und
a und b unabhängig voneinander 0 bis 10 sind,
p und q unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten.
M 99mTc, ⁶⁸Ga,¹¹¹In, ¹¹³In, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ⁶⁷Cu, ⁶⁴Cu, ⁶²Cu, ¹⁵³Gd oder ein stabiles Gadolinium-Isotop
U und T gemeinsam oder unabhängig voneinander doppelt gebundenes O oder S, dreifach gebundenes N, -PKL oder H₂O, CH₃CH₂OH, CH₃OH, Cl, Br oder I bedeutet, wobei
K und L -OR′, -H, -(CH₂)bCH₃, (CH₂)a-O-(CH₂)b-CH₃ sind, wobei R′ die für Verbindungen der allgemeinen Formel I genannten Bedeutungen hat und
a und b unabhängig voneinander 0 bis 10 sind,
p und q unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten.
Vorzugsweise sind U und T entweder O, N oder S, wobei p und q jeweils 1, p 1
und q 0, oder p und q 0 bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Komplexbildner können für die Komplexbildung in freier
Form oder mit einer dem Fachmann bekannten Schutzgruppe an Y und/oder Z zur
Verfügung gestellt werden. Vor oder während der Komplexierungsreaktion werden
diese Schutzgruppen nach Methoden, die dem Fachmann bekannt sind, entfernt.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Komplexe der
allgemeinen Formel II durch Umsetzung eines Komplexbildners der allgemeinen
Formel I mit Metallverbindungen der Metalle M.
Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen
Formel II als nichtinvasives funktionelles in vivo-Diagnostikum in der
Nuklearmedizin.
Schließlich betrifft die Erfindung ein Diagnostikum enthaltend eine Verbindung der
allgemeinen Formel II zu Anwendung in der Nuklearmedizin.
Die Synthese der Komplexbildner geht von allgemein zugänglichen Edukten aus, die
durch geeignete Reaktionsfolgen zu den gewünschten Endprodukten umgesetzt
werden.
Als Edukte werden beispielsweise 1-Benzyl-piperidine-4-on oder 1-[2′-Propyl-2′-(4′′-
fluorophenyl)-1′,3′-dioxolan]-4-piperidon (Verbindung E) eingesetzt. Schema 1 zeigt
die Synthese eines Komplexbildners ausgehend von einem dieser Edukte.
Die genaue Reaktionsfolge ist in Beispiel 1 beschrieben.
Zu einer Lösung aus 8.25 g (0.125 mol) KCN, 6.95 g (0.125 mol) NH₄Cl und
35 ml H₂O wurden 21.79 g (0.115 mol) 1-benzyl-4-piperidon in 15 ml
wasserfreiem Ethanol gelöst, zugegeben und 48 h bei 23°C gerührt. Das
Rohprodukt wurde mit Dichlormethan (3×150 ml) extrahiert, die vereinten orga
nischen Extrakte mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im
Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde anschließend
chromatographisch an Kieselgel (CH₂Cl₂/MeOH 9 : 1) gereinigt. 25.60 g (95%) des
Aminonitrils (A) konnten isoliert werden.
IR [cm-1]: 3300 (NH₂), 3090, 3050, 1590 (Ph), 2260 (CN).
¹H-NMR(CD₂Cl₂, ppm): 7.30(m, 5H, ArH), 3.50(s, 2H, CH₂-Ph), 2.8-1.73(m, 8H, CH₂), 1.80(s, 2H, NH₂).
¹H-NMR(CD₂Cl₂, ppm): 7.30(m, 5H, ArH), 3.50(s, 2H, CH₂-Ph), 2.8-1.73(m, 8H, CH₂), 1.80(s, 2H, NH₂).
5 g (23.22 mmol) von Verbindung (A) wurden in 100 ml Methanol gelöst und mit
10 ml 5 N ethanolischer HCl versetzt. Nach Zugabe von 5 g PdO/C (10%) als
Katalysator wurde bei RT (p = 1.1 bar) hydriert. Nach Verbrauch der berechneten
H₂-Menge wurde der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum
eingedampft, der feste Rückstand mit MeOH behandelt und abfiltriert. Man erhielt
5.2 g (77.2%) von Verbindung (B) als Hydrochlorid.
IR [cm-1]: 3150, 1950 (⁺NH₃), 3080, 1580 (Ph), 2900-2810 (CH₃, CH₂).
¹H-NMR(freies Diamin, CDCl₃, ppm):7.28 (m,5H, Ar.H), 3.50 (s, 2H, CH₂-Ph), 2.65 (s, 2H, NH₂), 2.40 (m, 4H, CH₂), 1.60 (m, 6H, CH₂), 1.30 (s, 2H, NH₂).
¹H-NMR(freies Diamin, CDCl₃, ppm):7.28 (m,5H, Ar.H), 3.50 (s, 2H, CH₂-Ph), 2.65 (s, 2H, NH₂), 2.40 (m, 4H, CH₂), 1.60 (m, 6H, CH₂), 1.30 (s, 2H, NH₂).
Zu einer Lösung aus 1.12 g (5.38 mmol) 2,2′-dithio-bis(2-methylpropanal) in 20 ml
absolutem Ethanol wurden 1.18 g (5.38 mmol) von Verbindung B (freies Amin)
zugegeben und 60 min bei 40°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum
abgezogen, das orange Öl in 30 ml EtOH gelöst und zu einer Suspension aus 2 g
(5.3 mmol) NaBH₄ in 30 ml EtOH langsam zugetropft. Nach 24 h bei 40°C wurden
mit 15 ml Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet,
filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde
einschließend chromatographisch an Kieselgel (CH₂Cl₂/MeOH 9 : 1) gereinigt und
lieferte 1.58 g (63%) von Verbindung (C).
IR [cm-1]: 3330 (NH), 3100, 1590 (Ph), 2900-2830 (CH₃, CH₂).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7.30 (m, 5H, arom.H), 3.95-3.10 (m, 4H, CH₂), 3.55 (s, 2H, CH₂-Ph), 2.90-2.30 (m, 6H, NH, CH₂), 2.20 (m, 2H, CH₂), 1.85 (m, 2H, CH₂), 1.60 (m, 2H, CH₂), 1.30 (m, 12H, CH₃).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7.30 (m, 5H, arom.H), 3.95-3.10 (m, 4H, CH₂), 3.55 (s, 2H, CH₂-Ph), 2.90-2.30 (m, 6H, NH, CH₂), 2.20 (m, 2H, CH₂), 1.85 (m, 2H, CH₂), 1.60 (m, 2H, CH₂), 1.30 (m, 12H, CH₃).
2.50 g (6.30 mmol) von Verbindung C wurden in 5 ml THF gelöst und langsam
unter N₂ zu 10 ml einer Lösung aus LiAlH₄ in THF (0.5 N) bei 0°C addiert. Nach
60 min unter Rückfluß wurde überschüssiges Hydrid durch langsame Zugabe von
0.1 N HCl unter Kühlung zerstört und der pH-Wert der Mischung durch Zugabe von
0.1 N NaOH auf 10 eingestellt. Das Produkt wurde mit (Et)₂O extrahiert, die
vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet
und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 5 ml absolutem Methanol
aufgenommen und HCl Gas bei 0°C eingeleitet. 1.83 g (73%) des Hydrochlorids
von Verbindung D konnten isoliert werden.
IR [cm-1]: 3300 (NH), 3080, 1590 (Ph), 2900-2830 (CH₃, CH₂), 2550 (SH).
¹H-NMR (CDCl₃, ppm) (free base): 7.30 (m, 5H, ArH), 3.60 (s, 2H, H₂C-Ph), 3,10- 2.90 (m, 4H, CH₂), 2.80 (m, 4H, CH₂), 2.60 (m, 6H, NCH2), 2.00 (s, 4H, NH, SH), 1.37 (m, 12H, CH₃).
¹H-NMR (CDCl₃, ppm) (free base): 7.30 (m, 5H, ArH), 3.60 (s, 2H, H₂C-Ph), 3,10- 2.90 (m, 4H, CH₂), 2.80 (m, 4H, CH₂), 2.60 (m, 6H, NCH2), 2.00 (s, 4H, NH, SH), 1.37 (m, 12H, CH₃).
Schema 2 stellt einen anderen Komplexbildner dar. Einzelheiten über die Synthese
von 1-[3-(4-Fluorobenzoyl)-propyl]-4-(2-mercapto-2-methyl-4-aza -pentyl)-4-(2-
mercapto-2-methyl-propylamino)-piperidin (I) sind am Beispiel 2 beschrieben.
Zu einer Mischung aus 15.93 g (65.10 mmol) 2-(3-Chlorpropyl)-2-(4-fluorophenyl)-
1,3-dioxolan, 17.99 g (130.2 mmol) K₂CO₃, KI (2 g) und 2.30 g (21.70 mmol)
Triethylamin in 100 ml Acetonitril wurden 10.0 g (65.10 mmol) Piperidon
hydrathydrochlorid portionsweise zugegeben und 30 h unter Rückfluß gerührt.
Nach Abkühlen auf RT wurden 50 ml Wasser zugegeben, das Produkt mit CH₂Cl₂
extrahiert, die organische Phase über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum einge
dampft. Die chromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel
(EtOAc/Aceton, 8 : 2) lieferte 16.2 g (90%) einer Flüssigkeit, die beim Stehenlassen
im Kühlschrank fest wurde.
IR (KBr): [cm-1]: 3090-3010, 1610-1460 (Ph), 2950-2880 (Aliph. CH₂), 1190-
1040 (C-O des Ketals), 1689 (C=O ges.).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7.4-6.9 (m, 4H, arom.H), 4.1-3.7 (m, 4H. OCH₂), 2.75-
2.3 (m, 8H, CH₂), 1.95-1.5 (m, 4H, CH₂).
Zu einer Lösung aus 6.54 g (0.1 mol) KCN, 5.40 g (0.1 mol) NH₄Cl und 4 ml
konzentriertem NH₄OH in 20 ml Wasser wurden 28.40 g (0.092 mol) von
Verbindung E in 10 ml EtOH gelöst, zugegeben und 48 h bei RT gerührt. Das
Rohprodukt wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakten mit
Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockne im Vakuum
eingedampft. Nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes an Kieselgel
(CH₂Cl₂/MeOH 9 : 1) wurden 24.0 g (71%) von Verbindung F isoliert.
IR [cm-1]: 3300 (NH₂), 3090-3030, 1600 (Ph), 2950-2800 (CH₂), 2256 (CN),
1190-1030 (C-O).
¹H-NMR (CDCl₃, ppm): 7.83 (m, 2H, ArH), 7.0 (m, 2H, ArH), 4.0 (m, 2H, OCH₂), 3.79 (m, 2H, OCH₂), 2.75-2.50 (m, 4H, CH₂), 2.35 (m, 4H, CH₂), 2.05-1.60 (m, 6H, CH₂), 1.95 (s, 2H, NH₂).
¹H-NMR (CDCl₃, ppm): 7.83 (m, 2H, ArH), 7.0 (m, 2H, ArH), 4.0 (m, 2H, OCH₂), 3.79 (m, 2H, OCH₂), 2.75-2.50 (m, 4H, CH₂), 2.35 (m, 4H, CH₂), 2.05-1.60 (m, 6H, CH₂), 1.95 (s, 2H, NH₂).
Zu einer gut gekühlten Suspension aus 0.57 g (15 mmol) LiAlH₄ in 5 ml
wasserfreiem THF wurden 5.0 g (15 mmol) Verbindung F in 5 ml THF gelöst,
langsam unter N₂ zugegeben. Nach 12 h auf RT wurde die Mischung 3 h bei 70°C
gerührt, das überschüssige Hydrid mit 20 ml wasserhaltigem THF-Ether zerstört,
Al(OH)₃ abfiltriert, die organische Phase getrennt, über Na₂SO₄ getrocknet und im
Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in MeOH aufgenommen und HCl-Gas
in der Kälte eingeleitet. Das Hydrochlorid von G wurde abfiltriert und im Vakuum
getrocknet.
IR [cm-1]: 3180 (⁺NH₃), 3100, 1590 (Ph), 2940-2800 (CH₂), 1190-1030 (C-O).
¹H-NMR (freies Amin, CDCl₃, ppm)): 8.00 (m, 2H, ArH), 7.10 (m, 2H, ArH), 4.20 (m, 2H, OCH₂), 3.79 (m, 2H, OCH₂), 3.70 (m, 2H, CH₂), 3.10 (br, 2H, NH₂), 2.75-2.50 (m, 4H, CH₂), 2.35 (m, 4H, CH₂), 2.05-1.60 (m, 6H, CH₂), 1.95 (s, 2H, NH₂).
¹H-NMR (freies Amin, CDCl₃, ppm)): 8.00 (m, 2H, ArH), 7.10 (m, 2H, ArH), 4.20 (m, 2H, OCH₂), 3.79 (m, 2H, OCH₂), 3.70 (m, 2H, CH₂), 3.10 (br, 2H, NH₂), 2.75-2.50 (m, 4H, CH₂), 2.35 (m, 4H, CH₂), 2.05-1.60 (m, 6H, CH₂), 1.95 (s, 2H, NH₂).
Zu einer Lösung aus 1.10 g (5.0 mmol) von 2,2′-dithio-bis(2-methylpropanal) in
20 ml absolutem Ethanol wurden 1.68 g (5.0 mmol) von Verbindung G addiert und
60 min bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen der
Rückstand in 30 ml absolutiertem MeOH gelöst und NaBH₃CN (5.5 mmol)
portionsweise bei 0°C zugegeben, 60 min bei RT und 1 d bei 40°C gerührt. 15 ml
Wasser wurden zugegeben und das Rohprodukt mit Dichlormethan extrahiert. Die
vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, in Vakuum
eingedampft und der Rückstand chromatographisch an Kieselgel (CH₂Cl₂/MeOH
9 : 1) gereinigt. 1.80 g (70%) von Verbindung H wurden isoliert.
IR [cm-1]: 3230 (NH), 3050,1590 (Ph), 2900-2830 (CH₃, CH₂), 1020 (C-O).
¹H-NMR (CDCl₃, ppm]: = 7.80 (m, 2H, ArH), 7.10 (m, 2H, ArH), 4.30-3.80 (m, 4H, OCH₂), 3.60-3.20.(m, 4H, CH₂), 3.0 (m, 4H, CH₂), 2.65 (m, 2H, CH₂), 2.48 (m, 6H, CH₂), 2.0-1.70 (m, 8H, NH, CH₂), 1.40-1.10 (m, 12H, CH₃).
¹H-NMR (CDCl₃, ppm]: = 7.80 (m, 2H, ArH), 7.10 (m, 2H, ArH), 4.30-3.80 (m, 4H, OCH₂), 3.60-3.20.(m, 4H, CH₂), 3.0 (m, 4H, CH₂), 2.65 (m, 2H, CH₂), 2.48 (m, 6H, CH₂), 2.0-1.70 (m, 8H, NH, CH₂), 1.40-1.10 (m, 12H, CH₃).
1.0 g (1.95 mmol) von Verbindung H wurde in 5 ml THF gelöst und zu einer 0.1 N
Lösung aus LiAlH₄ in THF unter N₂ bei 0°C zugegeben. Nach 1 h Rühren unter
Rückfluß wurde das überschüssige Hydrid durch vorsichtige Zugabe von 5 ml 0.2 N
HCl bei 0°C zerstört und der pH-Wert der Mischung mittels 0.1 N wäßrige NaOH-
Lösung auf 10 ajustiert. Die wäßrige Suspension wurde mit (Et)₂O ausgeschüttelt,
die vereinten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet,
filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 5 ml 0.1 N
methanolischer HCl aufgenommen und 1 h bei 60°C gekocht. 0.74 g (70%)
Hydrochlorid der Verbindung I wurde nach Einleiten von HCl bei 0°C isoliert.
IR [Hydrochlorid, cm-1]: 3150 (⁺NH), 3080-3010, 1590 (Aryl), 2900-2830 (CH₃,
CH₂), 2550 (SH).
¹H-NMR (CDCl₃, ppm) (free base): 8.0 (m, 2H, ArH), 7.10 (m, 2H, ArH), 3,90- 3.10 (m, 4H, CH₂), 2.90-2.65 (m, 6H, CH₂), 2.60 (m, 6H, NCH₂), 2.45-2.10 (m, 4H, CH₂), 1.90 (s, 4H, NH, SH), 1.30-1.1 (m, 12H, CH₃).
¹H-NMR (CDCl₃, ppm) (free base): 8.0 (m, 2H, ArH), 7.10 (m, 2H, ArH), 3,90- 3.10 (m, 4H, CH₂), 2.90-2.65 (m, 6H, CH₂), 2.60 (m, 6H, NCH₂), 2.45-2.10 (m, 4H, CH₂), 1.90 (s, 4H, NH, SH), 1.30-1.1 (m, 12H, CH₃).
Die Synthese der Metallkomplexe nach der allgemeinen Formel II wird durch die
Eigenschaften des Nuklids bestimmt. Während Technetium-99m und Rhenium-186
die Reduktion des allgemein zur Verfügung stehenden Pertechnetats-99mTc bzw.
Perrhenats-¹⁸⁶Re erfordern, die mit Zinn(II) ausgeführt wird, können Metalle wie
Indium, Gallium, Kupfer und Gadolinium direkt mit dem Komplexbildner umgesetzt
werden, da sie bereits in Oxidationsstufen vorliegen, die eine Komplexierung
ermöglichen.
Die Synthese vom 99mTc-Komplex der Verbindung D nach Schema 3 wird im
Beispiel 3 beschrieben.
1-2 mg der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung D wurden in 100 µl
Methanol gelöst und der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von 100 µl 1 N
wäßriger NaOH-Lösung auf 13-14 erhöht. Nach Zugabe von 250 µl-500 µl
(500-1000 MBq) 99mTc-Pertechnetat und 30 µl SnCl₂-Lösung (10 mg SnCl₂×
2 H₂O in 1 ml 0.1 N HCl), ließ man 10 min bei RT reagieren. Der Technetium-99m-
Komplex wurde mit einer radiochemischen Reinheit von < 90% erhalten. Die
Überprüfung mit TLC belegte die Stabilität des Komplexes über 6 Stunden. Die
Bestimmung des Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten bestätigte die Entstehung
einer lipophilen Verbindung.
Elektrophoretische Untersuchungen (Papier, 0.1 N Phosphatbuffer pH = 7,8°C,
400 V, 60 min) ergaben, daß es sich um einen neutralen Komplex handelt.
TLC (ITLC-SG/MEK)
Rf-Komplex = 0.71, ⁹⁹Tc-Pertechnetat = 0.90-1,
Rf-Kolloidals ⁹⁹Tc = 0.
Rf-Komplex = 0.71, ⁹⁹Tc-Pertechnetat = 0.90-1,
Rf-Kolloidals ⁹⁹Tc = 0.
TLC (ITLC-SG/0.9% Natriumchloridlösung)
Rf-Komplex = 0-0.3, ⁹⁹Tc-Pertechnetat = 0.9,
Rf-Kolloidals ⁹⁹Tc = 0.
Rf-Komplex = 0-0.3, ⁹⁹Tc-Pertechnetat = 0.9,
Rf-Kolloidals ⁹⁹Tc = 0.
Verteilung des Komplexes zwischen 1 ml Wasser und 1 ml n-Octanol:
IogP = 1.28.
Claims (9)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I,
wobei
R H, -(CHR₇)a-CH₂R₇, -(CH₂)a-C₆H₄-R₇, -(CH₂)a-C(C₆H₄-R₇)₃, -(CH₂)b- (CO)-C₆H₄R₇, -(CHR₇)a-(CO)-R₇, -(CH₂)b-CH(OH)-C₆H₄R₇, -(CH₂)b- C(OH)(C₆H₄-R₇)₂, -(CH₂)b-C(OCH₂)₂-C₆H₄R₇, -(CH₂)a-CH(C₆H₄-R₇)₂, (CH₂)b-C(OCH₂)₃-C₆H₄R₇ bedeutet,
W, X, Y und Z unabhängig voneinander N oder S bedeuten,
R₁ und R₂ zusammen jeweils doppelt gebundenes O oder S bedeuten oder
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und H, (CH₂)a-CH₃, -COOR′, -CONR′R′′, OR′, SO₃R′, -OCOR′, -SO₂NR′R′′, -CONHCH₂COOH, -SR′, -NR′R′′, -COR′, F, Cl, Br, oder I, wobei
R′ und R′′ gleich oder verschieden sind und H, -(CH₂)bCH₃, Phenyl, p-Hydroxyphenyl, N-Piperidinyl, N-Piperazinyl oder N-Morpholinyl bedeuten,
V H, -COCH₃, -COC₆H₅, -CH₂NHCOCH₃, -CH₂C₆H₅, -COCH₂OH -COCH₂COOH oder eine andere geeignete Schwefel-Schutzgruppe bedeutet
R₇ auch einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder O bedeutet,
m, n und o jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 und
a und b jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 20, vorzugsweise von 0 bis 10 bedeuten.
R H, -(CHR₇)a-CH₂R₇, -(CH₂)a-C₆H₄-R₇, -(CH₂)a-C(C₆H₄-R₇)₃, -(CH₂)b- (CO)-C₆H₄R₇, -(CHR₇)a-(CO)-R₇, -(CH₂)b-CH(OH)-C₆H₄R₇, -(CH₂)b- C(OH)(C₆H₄-R₇)₂, -(CH₂)b-C(OCH₂)₂-C₆H₄R₇, -(CH₂)a-CH(C₆H₄-R₇)₂, (CH₂)b-C(OCH₂)₃-C₆H₄R₇ bedeutet,
W, X, Y und Z unabhängig voneinander N oder S bedeuten,
R₁ und R₂ zusammen jeweils doppelt gebundenes O oder S bedeuten oder
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und H, (CH₂)a-CH₃, -COOR′, -CONR′R′′, OR′, SO₃R′, -OCOR′, -SO₂NR′R′′, -CONHCH₂COOH, -SR′, -NR′R′′, -COR′, F, Cl, Br, oder I, wobei
R′ und R′′ gleich oder verschieden sind und H, -(CH₂)bCH₃, Phenyl, p-Hydroxyphenyl, N-Piperidinyl, N-Piperazinyl oder N-Morpholinyl bedeuten,
V H, -COCH₃, -COC₆H₅, -CH₂NHCOCH₃, -CH₂C₆H₅, -COCH₂OH -COCH₂COOH oder eine andere geeignete Schwefel-Schutzgruppe bedeutet
R₇ auch einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder O bedeutet,
m, n und o jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 und
a und b jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 20, vorzugsweise von 0 bis 10 bedeuten.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
R H, -(CH₂)a-C₆H₄R₇, (CH₂)b-(CO)-C₆H₄R₇ oder -(CH₂)b-CH(OH)- C₆H₄R₇,
Y und Z S, bevorzugt zusammen eine Disulfidbrücke bilden,
X und W N ist,
R₁ und R₂ zusammen einen doppelt gebundenen Sauerstoff bedeutet und/oder
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und -H, -(CH₂)aCH₃, -COOR′, -CONR′R′′, -NR′R′′ oder -OR′ bedeuten,
wobei R′ und R′′ gleich oder verschieden sind und H, -(CH₂)bCH₃, Phenyl oder p-Hydroxyphenyl bedeuten,
V -H, -COCH₃, -COC₆H₅ oder -CH₂-C₆H₅ bedeutet,
m, n, o und p identisch sind und 0, 1 oder 2 und
a und b identisch sind und eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeuten.
R H, -(CH₂)a-C₆H₄R₇, (CH₂)b-(CO)-C₆H₄R₇ oder -(CH₂)b-CH(OH)- C₆H₄R₇,
Y und Z S, bevorzugt zusammen eine Disulfidbrücke bilden,
X und W N ist,
R₁ und R₂ zusammen einen doppelt gebundenen Sauerstoff bedeutet und/oder
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und -H, -(CH₂)aCH₃, -COOR′, -CONR′R′′, -NR′R′′ oder -OR′ bedeuten,
wobei R′ und R′′ gleich oder verschieden sind und H, -(CH₂)bCH₃, Phenyl oder p-Hydroxyphenyl bedeuten,
V -H, -COCH₃, -COC₆H₅ oder -CH₂-C₆H₅ bedeutet,
m, n, o und p identisch sind und 0, 1 oder 2 und
a und b identisch sind und eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeuten.
3. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, in denen m, n
und o identisch sind und 0 oder 1, vorzugsweise 0 sind, R₁ und R₂ jeweils
Wasserstoff bedeuten oder R₁ und R₂ zusammen ein doppelt gebundenes O
bilden, sofern mit dem benachbarten X oder W eine Carbonylamidostruktur
ausgebildet wird,
R₃ und R₄ -(CH₂)a-CH₃ bedeuten, wobei a eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist und
R₅ und R₆ unabhängig voneinander Wasserstoff oder -(CH₂)a-CH₃ bedeuten, wobei a eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist.
R₃ und R₄ -(CH₂)a-CH₃ bedeuten, wobei a eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist und
R₅ und R₆ unabhängig voneinander Wasserstoff oder -(CH₂)a-CH₃ bedeuten, wobei a eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist.
4. Komplexe entsprechen der folgenden, allgemeinen Formel II:
wobei
R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, V, W, X, Y, Z, m, n und o die für die Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben und
M 99mTc, ⁶⁸Ga,¹¹¹In, ¹¹³In, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ⁶⁷Cu, ⁶⁴Cu, ⁶²Cu, ¹⁵³Gd oder ein stabiles Gadolinium-Isotop
U und T gemeinsam oder unabhängig voneinander doppelt gebundenes O oder S, dreifach gebundenes N, -PKL oder H₂O, CH₃CH₂OH, CH₃OH, Cl, Br oder I bedeutet, wobei
K und L -OR′, -H, -(CH₂)bCH₃, -(CH₂)a-O-(CH₂)b-CH₃ sind, wobei R′ die für Verbindungen der allgemeinen Formel I genannten Bedeutungen hat und
a und b unabhängig voneinander 0 bis 10 sind,
p und q unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten.
R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, V, W, X, Y, Z, m, n und o die für die Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben und
M 99mTc, ⁶⁸Ga,¹¹¹In, ¹¹³In, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ⁶⁷Cu, ⁶⁴Cu, ⁶²Cu, ¹⁵³Gd oder ein stabiles Gadolinium-Isotop
U und T gemeinsam oder unabhängig voneinander doppelt gebundenes O oder S, dreifach gebundenes N, -PKL oder H₂O, CH₃CH₂OH, CH₃OH, Cl, Br oder I bedeutet, wobei
K und L -OR′, -H, -(CH₂)bCH₃, -(CH₂)a-O-(CH₂)b-CH₃ sind, wobei R′ die für Verbindungen der allgemeinen Formel I genannten Bedeutungen hat und
a und b unabhängig voneinander 0 bis 10 sind,
p und q unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten.
5. Verbindungen nach Anspruch 4, in denen U und T entweder O, N oder S
sind, wobei p und q jeweils 1, p 1 und q 0, oder p und q 0 bedeuten.
6. Verbindungen nach den Ansprüche 4 oder 5, wobei M 99m-Tc bedeutet.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel II nach
den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formel I mit einer Metallverbindung eines Metalles M
umsetzt.
8. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel II nach den
Ansprüchen 1 bis 3 als nichtinvasives funktionelles Diagnostikum in der
Nuklearmedizin.
9. Diagnostikum enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel II.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19944405140 DE4405140A1 (de) | 1994-02-18 | 1994-02-18 | Komplexbildner für in der Nuklearmedizin einsetzbare Nuklide, Verfahren zur Herstellung der Komplexe, sowie Diagnostikum enthaltend diese Komplexe |
| EP95908934A EP0745064A1 (de) | 1994-02-18 | 1995-02-13 | 4,4-disubstituierte piperidinderivate als vierzahnige liganden zur komplexierung von nukliden in der nuklearmedizin |
| PCT/EP1995/000512 WO1995022527A1 (de) | 1994-02-18 | 1995-02-13 | 4,4-disubstituierte piperidinderivate als vierzahnige liganden zur komplexierung von nukliden in der nuklearmedizin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19944405140 DE4405140A1 (de) | 1994-02-18 | 1994-02-18 | Komplexbildner für in der Nuklearmedizin einsetzbare Nuklide, Verfahren zur Herstellung der Komplexe, sowie Diagnostikum enthaltend diese Komplexe |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4405140A1 true DE4405140A1 (de) | 1995-08-24 |
Family
ID=6510525
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19944405140 Withdrawn DE4405140A1 (de) | 1994-02-18 | 1994-02-18 | Komplexbildner für in der Nuklearmedizin einsetzbare Nuklide, Verfahren zur Herstellung der Komplexe, sowie Diagnostikum enthaltend diese Komplexe |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0745064A1 (de) |
| DE (1) | DE4405140A1 (de) |
| WO (1) | WO1995022527A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1696115B (zh) * | 2004-05-11 | 2010-06-09 | 中国科学院上海药物研究所 | 合成砌块4-取代基-4-氨基-哌啶衍生物、其制备方法和用途 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0200211A1 (de) * | 1985-05-01 | 1986-11-05 | The Research Foundation Of State University Of New York | Radiopharmazeutische Verbindungen zur Diagnose |
| EP0542216A1 (de) * | 1991-11-13 | 1993-05-19 | Hoechst Aktiengesellschaft | Diaminomercapto (thio)ether als Komplexbildner für in der Nuklearmedizin einsetzbare Nuklide, Verfahren zur Herstellung der Komplexe, sowie Markierungskits, enthaltend diese Komplexe |
-
1994
- 1994-02-18 DE DE19944405140 patent/DE4405140A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-02-13 WO PCT/EP1995/000512 patent/WO1995022527A1/de not_active Application Discontinuation
- 1995-02-13 EP EP95908934A patent/EP0745064A1/de not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1696115B (zh) * | 2004-05-11 | 2010-06-09 | 中国科学院上海药物研究所 | 合成砌块4-取代基-4-氨基-哌啶衍生物、其制备方法和用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1995022527A1 (de) | 1995-08-24 |
| EP0745064A1 (de) | 1996-12-04 |
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