CN110922365B - 一种高纯度轮环藤宁的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种高纯度轮环藤宁的制备方法。本发明以二乙烯三胺和N‑苄基二乙醛胺为主要原料，加入干燥剂，吸收产生的水，促进亚胺生成，同时通入氢气迅速将亚胺还原，避免亚胺的分解使反应更加彻底。该方法步骤简单，成本低，收率高，对设备要求低，绿色环保，适合工业化生产。

Description

一种高纯度轮环藤宁的制备方法

技术领域

本发明涉及一种高纯度轮环藤宁的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

轮环藤宁(1,4,7,10-四氮杂环十二烷)是非常重要的合成诊断试剂和药物合成中间体。其用于清除人体内结石，抑制心肌缺血性再灌注引起的损失，尤其是作为合成金属离子的大环螯合剂的前体，能与离子构成非常稳定的络合物，例如用于合成造影剂钆布醇，钆特醇，对颅脑和脊髓磁共振造影成像，能够准确地确定肿瘤等病灶的确切位置。在医学研究领域有巨大潜力，前景广阔。轮环藤宁，结构式如下所示：

目前合成轮环藤宁的方法主要有以下几种：

1、Stetter合成法

采用乙二胺二乙酰氯的二对甲苯磺酰胺衍生物与乙二胺进行缩合，再经过还原反应和脱去保护基的反应得到目标产物。这种方法的原料较贵，不容易获得，且在高度稀释的条件下进行反应，这就需要消耗大量的溶剂，操作不便，收率不高。

2、Richman-Atkins合成法

Richman-Atkins合成法是以二乙三胺和二乙醇胺为起始原料，分别经对甲苯磺酰化、关环、脱保护基、成盐和碱化游离等5步反应制成。该方法克服了高稀释的条件限制，节省了溶剂，引入对甲苯磺酰基不仅补偿了仲胺的质子的酸性，使成盐反应可以在温和的条件下进行，而且充当氮原子的保护基，使氮原子只能进行单烷基化反应，收率有一定的提高，但是要使用浓硫酸脱保护基，盐酸置换硫酸盐，再碱中和，酸碱废水及含盐废水量巨大，环保不友好。1995年I.Meunier等人对Richman-Atkins合成法进行改进，以三乙烯四胺为原料经过甲苯磺酰化、关环反应、脱保护基、酸化、碱化，然后萃取得到目标化合物。上述方法可以一锅法进行，操作步骤得到简化，但是未改变用浓硫酸脱保护基的弊端，实际意义不大。

3、Weisman合成法

Weisman合成法是二硫代草酰胺成盐后与三乙烯四胺反应，然后水解得到目标产物。此方法虽然只有三步反应，产率也不低，但是原料二硫代草酸酰胺比较昂贵，且在第一步放出有毒气体硫化氢。扩环反应中用到二异丁基氢化铝遇水剧烈反应生成氢气，因此反应条件要求绝对无水，操作时要格外地小心，不利于环保及工业化生产。后人又有改进，但是仍未在根本上解决问题。

4、乙二醛缩合法

乙二醛缩合法是用40％乙二醛水溶液和三乙烯四胺发生缩合反应得到四种不同构型的产物，再与1,2-二溴乙烷进行环合反应，最后用过量的一水合二乙胺加热20个小时左右去除保护，经盐酸处理即可得到轮环藤宁盐酸盐。Rolfwd等人在此方法的基础上改进，如用价格低廉的乙二胺为原料，用羟胺替代一水合乙二胺去除保护，产率有所提高，且成本有所降低，但是这些改变在根本上没有太大的改变，氧化和水解的时间仍然都超过20个小时，而且还需要高压水解，给操作带了不便，且成本有所增加，所以此法仍有待改进。

5、草酸二乙酯缩合法

草酸二乙酯缩合法采用二乙烯四胺和草酸二乙酯通过缩合反应，然后用硼烷还原得到轮环藤宁，此法原料易得，反应条件温和，产品后处理比较简单，但是产率不高，尤其是关环反应的产率较低，不适合工业化生产。

另外，秦华利等人用BOC保护的二乙烯三胺和二碳酸二叔丁酯缩合成环得酰胺化合物，加入四氢铝锂还原，再加入稀盐酸水解，加入氯化钠至饱和析出产品。该方法简便易于操作，反应步骤短，原料价廉易得，总体产率和产品纯度较原有方法大大提高。但是四氢铝锂价格高，遇水即爆炸性分解，使用极其不便，不适合工业化生产。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种高纯度轮环藤宁的制备方法。该方法以二乙烯三胺和N-苄基二乙醛胺为主要原料，加入干燥剂，吸收产生的水，促进亚胺生成，同时通入氢气迅速将亚胺还原避免亚胺的分解使反应更加彻底。该方法步骤简单，成本低，收率高，对设备要求低，绿色环保，适合工业化生产。

本发明的技术方案是：一种高纯度轮环藤宁的合成方法，其特征是，将二乙烯三胺和N-苄基二乙醛胺加入到反应溶剂中，再加入干燥剂及钯炭搅拌均匀；在10～15℃下通入氢气反应3～5h，当检测反应原料消失后，抽滤除掉干燥剂及钯炭；蒸除溶剂，加入甲苯重结晶得高纯度轮环藤宁。

所述干燥剂为氯化钙、硫酸钠或者碳酸钾中的至少一种。干燥剂用量为N-苄基二乙醛胺摩尔量的10～20％。

所述钯炭，含量为5％～10％，其用量为N-苄基二乙醛胺质量的2～8％。

所述反应溶剂为四氢呋喃、3-甲基四氢呋喃中的一种或两种。

所述二乙烯三胺和N-苄基二乙醛胺的摩尔比为1～1.1:1。

本发明的有益效果是：

1、本发明加入干燥剂，吸收产生的水，促进亚胺生成，同时通入氢气迅速将亚胺还原，避免亚胺的分解使反应更加彻底。

2、本发明不需要苛刻的反应条件或昂贵的反应原料就能使反应很彻底，避免大量硫酸的使用，废水废液产生少，对环境友好。

3、本发明的产品收率达到了93％以上，纯度99.1％以上，反应条件温和，杂质少，产物纯度高，反应时间短，操作简便，钯炭可回收套用环境友好，特别适合工业化生产。

具体实施方式

以下实例是对本发明的进一步说明，但是本发明并不局限于此。

实施例1：

取191g N-苄基二乙醛胺，103g二乙烯三胺，1200ml四氢呋喃，20g氯化钙，10g10％钯炭加入2000ml反应瓶中，通入氢气于10℃反应5h，GC检测反应完毕后，抽滤，滤液经常压回收四氢呋喃后加入1500ml甲苯，重结晶，50℃减压烘干得到产品160.3g，收率93.0％，纯度99.5％。

实施例2：

取382g N-苄基二乙醛胺，225g二乙烯三胺，2000ml 2-甲基四氢呋喃，50g碳酸钾，30g 5％钯炭加入5000ml反应瓶中，通入氢气于15℃反应4h，GC检测反应完毕后，抽滤，滤液经常压回收2-甲基四氢呋喃后加入2500ml甲苯，重结晶，50℃减压烘干得到产品327.1g，收率94.9％，纯度99.3％。

Claims (4)

1.一种高纯度轮环藤宁的合成方法，其特征是，将二乙烯三胺和N-苄基二乙醛胺加入到反应溶剂中，再加入干燥剂及钯炭搅拌均匀；在10～15℃下通入氢气反应3～5h，当检测反应原料消失后，抽滤除掉干燥剂及钯炭；蒸除溶剂，加入甲苯重结晶得高纯度轮环藤宁；

所述干燥剂为氯化钙、硫酸钠或者碳酸钾中的至少一种；按摩尔比计，所述干燥剂用量为N-苄基二乙醛胺摩尔量的10～20％；

所述反应溶剂为四氢呋喃、3-甲基四氢呋喃中的一种或两种。

2.如权利要求1所述的一种高纯度轮环藤宁的合成方法，其特征是，所述钯炭中的钯含量为5％～10％。

3.如权利要求2所述的一种高纯度轮环藤宁的合成方法，其特征是，所述钯炭的用量为N-苄基二乙醛胺质量的2～8％。

4.如权利要求1-3中任一项所述的一种高纯度轮环藤宁的合成方法，其特征是，所述二乙烯三胺和N-苄基二乙醛胺的摩尔比为1～1.1:1。