CN109721542B - 一种咪唑基乙腈类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种咪唑基乙腈类化合物的制备方法。本发明的制备方法包括以下步骤：在溶剂中，在碱存在的条件下，将氯乙腈与咪唑进行如下所示的取代反应，即可；其中，所述的溶剂为乙腈，所述的碱为碳酸钾与氢氧化钾的混合物，且二者质量比为1:1‑5:1。通过本发明的制备方法可以高达95.5％的收率和99.5％的纯度得到卢立康唑中间体2‑(1H‑咪唑‑1‑基)乙腈。本发明的制备方法操作简便，收率显著提高，同时避免了高危险试剂的使用，提高了产品质量，非常适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种咪唑基乙腈类化合物的制备方法。
背景技术
卢立康唑(英文名：Luliconazole)是一种新型的咪唑类外用抗真菌药物，为拉诺康唑类似物，通过抑制羊毛甾醇脱甲基酶的活性，降低麦角固醇的水平来干扰真菌细胞壁的合成及真菌的生长。除用于治疗足癣、股癣和体癣外，其还被开发用于甲癣(灰指甲)治疗，目前也已进入Ⅲ期临床。
卢立康唑最初是由日本农药株式会社(NihonNohyaku Co.，Ltd.)开发。2013年11月，美国FDA批准1％卢立康唑乳膏上市，外用治疗趾间足癣、股癣和体癣，商品名Luzu，首次在北美地区上市。早在2005年4月，卢立康唑就在日本获批上市，商品名为Lulicon。2010年1月和2012年6月又分别在印度和中国上市。与以往的抗真菌外用药相比，卢立康唑最大的优势是皮肤贮留率高，用药周期短(一般药物的一半)，疗效好且不易复发，故具有很大的竞争力。随着卢立康唑的药效作用的拓展，将会受到越来越厂家的青睐，市场潜力巨大。所以优化现有的卢立康唑合成工艺，提高产率，降低成本，具有很大的现实意义和经济价值；同时，设计出更简便易行的大规模生产工艺，取得市场先机，也是研究卢立康唑合成工艺的着眼点之一。
根据最新的文献调研，合成卢立康唑的基本原料是手性Int A(或其相应的衍生物)和咪唑衍生物Int B(2-(1H-咪唑-1-基)乙腈)。对于手性中间体Int A的合成方法有很多参考，但是如何生产Int B，绝大部分的文献是通过使用强碱NaH进行的，而且收率和纯度也达不到医药级别，这对大规模的生产带来重大的安全隐患以及对产品质量的存在潜在的影响。
Litzinger,E.A.等人在Bioorganic and Medicinal Chemistry 2006,3185-3198中报道，咪唑和溴乙腈在60％NaH作用下以70％的收率得到Int B。Albrecht,B.K.等人在US2015/65522中报道，咪唑和溴乙腈在NaH作用下以59％收率得到Int B；Zhang,J.等人(RSC Adv.,2015,5,20562–20565)开发了一种合成方法，即咪唑在溶剂1-碘九氟丁烷中，在NaH条件下以87％收率得到Int B。但是其使用昂贵的溶剂以及危险的NaH，显然不能大规模生产。最近Bhirud S.B.等人在WO2016/092478中报道了咪唑和溴乙腈以碳酸钠作为碱，以乙酸乙酯作为溶剂可以得到Int B，但是没有报道收率，而且纯度从90％到99％不等。
综上所述，作为合成卢立康唑的一个重要中间体，尽管2-(1H-咪唑-1-基)乙腈分子结构简单，但是该分子水溶性极强，同时考虑到大规模生产的成本因素，可选择的路线不多。目前的合成方法，要么收率不稳定，要么用到像NaH这样的不合适放大生产的试剂，所以优化该部分的工业化生产工艺，填补空白、创造经济价值有着极为重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中卢立康唑的合成中间体2-(1H-咪唑-1-基)乙腈的制备方法或者存在使用强碱NaH作为反应条件，不适合应用于工业化生产的问题，或者存在收率不稳定的问题，因而提供了一种咪唑基乙腈类化合物的制备方法。本发明的制备方法采用特定的无机碱替代不安全的NaH，同时进一步优化了工业化纯化方法，提高了中间体2-(1H-咪唑-1-基)乙腈的质量，使之满足卢立康唑原料药的要求。本发明的制备方法无论是收率还是操作难易程度与现有技术相比都有显著提升，产品质量也得到进一步提高，具有一定的市场竞争力。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种卢立康唑中间体2-(1H-咪唑-1-基)乙腈的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，在碱存在的条件下，将氯乙腈与咪唑进行如下所示的取代反应，即可；
其中，所述的溶剂为乙腈，所述的碱为碳酸钾与氢氧化钾的混合物。
本发明中，所述的溶剂的用量可为本领域此类取代反应常规所用，能够完全溶解反应物即可。本发明中具体地所述的咪唑与所述的溶剂的质量体积比可为1:1-10:1，优选为5:1(kg/L)。
本发明中，所述的碱为碳酸钾与氢氧化钾的混合物，且二者质量比为1:1-5:1，优选为2:1。
本发明中，所述的碱的用量可为本领域此类取代反应常规所用，本发明中具体地，所述的碱与所述的咪唑的质量比为1.1:1-1.8:1，优选为1.5:1。
本发明中，所述的咪唑与所述的氯乙腈的用量比可为本领域此类取代反应常规所用，本发明中具体地，所述的咪唑与所述的氯乙腈的质量比可为1:1-5:1，优选为1.2:1。
本发明中，所述的取代反应的反应温度可为本领域此类取代反应常规所用，本发明中具体地所述的反应温度为0-5℃。
本发明中，所述的取代反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以原料消失或不再反应为反应的终点。所述的取代反应的反应时间可为10-24h，优选为15h。
本发明中，所述的制备方法优选包括下述步骤：将所述的咪唑与所述的溶剂混合，并在0-10℃下加入所述的碱，再在0-5℃下滴加入所述的氯乙腈，搅拌反应，即可。
所述的制备方法优选在所述的取代反应结束后，还包括下述后处理步骤：在所述的取代反应结束后，将反应液过滤，滤液中通入氯化氢气体，将析出的固体过滤，并使用二氯甲烷打浆，然后通入氨气使体系的pH达到9-10。过滤以除去不溶物，将有机相减压蒸干，即可。其中，所述的氯化氢气体的通入量以使所述的反应体系呈酸性即可。
所述的制备方法优选在所述的后处理步骤结束后，还包括下述纯化步骤：将后处理得到的固体加入甲基叔丁基醚中，在-20℃下析出固体，过滤，将得到的白色产品真空干燥即可。
本发明中，所述的咪唑和氯乙腈均市售可得。
本发明还提供了一种卢立康唑中间体2-(1H-咪唑-1-基)乙腈的制备方法，其包括以下步骤：
1、在溶剂中，在碱存在的条件下，将氯乙腈与咪唑进行如下所示的取代反应，得到2-(1H-咪唑-1-基)乙腈粗品；
2、将上步所得2-(1H-咪唑-1-基)乙腈粗品与HCl进行成盐反应，得到其盐酸盐；
3、将上步所得的2-(1H-咪唑-1-基)乙腈盐酸盐在碱性条件下进行解离反应，即可；
其中，步骤1中的各反应参数和条件均如前所述。
本发明中，所述的制备方法的步骤1优选包括下述步骤：将所述的咪唑与所述的溶剂混合，并在0-10℃下加入所述的碱，再在0-5℃下滴加入所述的氯乙腈，搅拌反应，即可。
本发明中，优选在步骤1中的取代反应结束后直接进行步骤2。
步骤2中，所述的HCl可以氯化氢气体形式、盐酸水溶液形式以及盐酸与有机溶剂的混合物形式通入反应体系。
步骤2中，所述的HCl的用量可为本领域中成盐反应常规所用，本发明中优选所述的HCl与所述的2-(1H-咪唑-1-基)乙腈(理论产量)的质量比为1:1-1:1.5，优选为1:1.1。
步骤2中，所述的成盐反应的反应温度可为本领域此类成盐反应常规所用，本发明中具体地所述的反应温度为室温。
本发明中，所述的制备方法的步骤2优选还包括以下步骤：步骤1中的取代反应结束后，向其反应液直接过滤得到的滤液中通入氯化氢气体，即可；
本发明中，所述的制备方法的步骤2优选在成盐反应结束后，还包括以下后处理步骤：将反应液中析出的固体过滤，并使用二氯甲烷打浆，即可。
本发明中优选在步骤2中的后处理结束后直接进行步骤3。
步骤3中，所述的碱性条件是通过向反应体系中加入氨水实现的，所述氨水的加入量以能使所述反应体系pH达到9-10为准。
本发明中，所述的制备方法的步骤3优选还包括以下步骤：步骤2中的后处理结束后，向其反应液直接加入氨水至反应体系pH达到9-10为准，即可。
本发明中，所述的制备方法的步骤3优选在解离反应结束后，还包括以下后处理步骤：除去不溶物，有机相减压蒸干，即可。
本发明中，所述的制备方法的步骤3优选在后处理步骤结束后，还包括下述纯化步骤：将后处理得到的固体加入甲基叔丁基醚中，在-20℃下析出固体，过滤，将得到的白色产品真空干燥，即可。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1、本发明的卢立康唑中间体2-(1H-咪唑-1-基)乙腈的制备方法操作更为简便，收率高，避免了高危险试剂的使用，提高了产品质量，非常适于工业化生产。
2、本发明的卢立康唑中间体2-(1H-咪唑-1-基)乙腈的制备方法通过优化，成功地避免了使用NaH，高收率得到咪唑衍生物的粗品，接着通入氯化氢使之成盐析出去除少许聚合物，然后通入氨气解离，得到自由碱Int B，再低温析晶，得到高纯度的产品，满足市场对Int B质量和成本的要求。
3、本发明的卢立康唑中间体2-(1H-咪唑-1-基)乙腈的制备方法可以高达95.5％的收率，99.5％的纯度得到2-(1H-咪唑-1-基)乙腈。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1 2-(1H-咪唑-1-基)乙腈的制备
在10L的三口瓶中，加入5L的乙腈和咪唑(1kg，14.7mol)，搅拌使之完全溶解，然后冷却到0-10度。加入碳酸钾固体(1.0kg，7.25mol)和KOH固体(0.5kg，8.9mol)。然后向反应体系中滴加氯乙腈(1.2kg，15.9mol)，滴加的速度以保持体系温度介于0-5度。加毕，原料反应完毕。过滤，除去滤渣，滤液中通入氯化氢气体析出大量固体，过滤，得到2-(1H-咪唑-1-基)乙腈的盐酸盐。接着用5L DCM对该湿品打浆，然后通入氨气，使体系的PH达到9-10。过滤，除去不溶物，有机相减压蒸干，加入甲基叔丁基醚5L，冷却到-20度以下，析出大量固体，过滤，得到白色产品，真空干燥，得到1.5kg固体，收率95.5％，纯度99.5％。
实施例2 2-(1H-咪唑-1-基)乙腈的制备
在10L的三口瓶中，加入5L的乙腈和咪唑(1kg，14.7mol)，搅拌使之完全溶解，然后冷却到0-10度。加入碳酸钾固体(1.2kg，8.7mol)和氢氧化钾(0.6kg，10.7mol)。然后向反应体系中滴加氯乙腈(1.2kg，15.9mol)，滴加的速度以保持体系温度介于0-5度。加毕，继续反应直到原料完全消失。过滤，除去滤渣，滤液中通入氯化氢气体析出大量固体，过滤，得到2-(1H-咪唑-1-基)乙腈的盐酸盐。接着用5LDCM对该湿品打浆，然后通入氨气，使体系的pH达到9-10。过滤，除去不溶物，有机相减压蒸干，加入甲基叔丁基醚5L，冷却到-20度以下，析出大量固体，过滤，得到白色产品，真空干燥，得到1.47kg固体，收率94％，纯度99.76％％。
实施例3 2-(1H-咪唑-1-基)乙腈的制备
在10L的三口瓶中，加入5L的乙腈和咪唑(1kg，14.7mol)，搅拌使之完全溶解，然后冷却到0-10度。加入碳酸钾固体(1kg，7.3mol)和KOH固体(1kg，17.8mol)。然后向反应体系中滴加氯乙腈(1.2kg，15.9mol)，滴加的速度以保持体系温度介于0-5度。加毕，原料反应完毕。过滤，除去滤渣，滤液中通入氯化氢气体析出大量固体，过滤，得到2-(1H-咪唑-1-基)乙腈的盐酸盐。接着用5L DCM对该湿品打浆，然后通入氨气，使体系的PH达到9-10。过滤，除去不溶物，有机相减压蒸干，加入甲基叔丁基醚5L，冷却到-20度以下，析出大量固体，过滤，得到白色产品，真空干燥，得到1.45kg固体，收率94.5％，纯度99.6％。
实施例4 2-(1H-咪唑-1-基)乙腈的制备
在10L的三口瓶中，加入5L的乙腈和咪唑(1kg，14.7mol)，搅拌使之完全溶解，然后冷却到0-10度。加入碳酸钾固体(5kg，36.2mol)和KOH固体(1kg，17.9mol)。然后向反应体系中滴加氯乙腈(1.2kg，15.9mol)，滴加的速度以保持体系温度介于0-5度。加毕，继续反应直到原料完全消失。过滤，除去滤渣，滤液中通入氯化氢气体析出大量固体，过滤，得到2-(1H-咪唑-1-基)乙腈的盐酸盐。接着用5LDCM对该湿品打浆，然后通入氨气，使体系的pH达到9-10。过滤，除去不溶物，有机相减压蒸干，加入甲基叔丁基醚5L，冷却到-20度以下，析出大量固体，过滤，得到白色产品，真空干燥，得到1.45kg固体，收率93％，纯度99.5％。
对比例1 2-(1H-咪唑-1-基)乙腈的制备
在10L的三口瓶中，加入5L的乙腈和咪唑(1kg，14.7mol)，搅拌使之完全溶解，然后冷却到0-10℃。加入碳酸钠(1.1kg，10.4mol)固体和KOH固体(0.6kg，10.7mol)。然后向反应体系中滴加氯乙腈(1.2kg，15.9mol)，滴加的速度以保持体系温度介于0-5℃。加毕，继续反应直到原料完全消失。过滤，除去滤渣，滤液中通入氯化氢气体析出大量固体，过滤，得到2-(1H-咪唑-1-基)乙腈的盐酸盐。接着用5L DCM对该湿品打浆，然后通入氨气，使体系的pH达到9-10。过滤，除去不溶物，有机相减压蒸干，加入甲基叔丁基醚5L，冷却到-20度以下，析出大量固体，过滤，得到白色产品，真空干燥，得到1.17kg固体，收率75％，纯度97.5％％。
对比例2 2-(1H-咪唑-1-基)乙腈的制备
在10L的三口瓶中，加入5L的乙腈和咪唑(1kg，14.7mol)，搅拌使之完全溶解，然后冷却到0-10度。加入碳酸钾固体(1.2kg，8.7mol)和氢氧化钠(0.5kg，12.5mol)。然后向反应体系中滴加氯乙腈(1.2kg，15.9mol)，滴加的速度以保持体系温度介于0-5℃。加毕，继续反应直到原料完全消失。过滤，除去滤渣，滤液中通入氯化氢气体析出大量固体，过滤，得到2-(1H-咪唑-1-基)乙腈的盐酸盐。接着用5L DCM对该湿品打浆，然后通入氨气，使体系的pH达到9-10。过滤，除去不溶物，有机相减压蒸干，加入甲基叔丁基醚5L，冷却到-20度以下，析出大量固体，过滤，得到白色产品，真空干燥，得到0.75kg固体，收率48％，纯度96.1％。
对比例3 2-(1H-咪唑-1-基)乙腈的制备
在10L的三口瓶中，加入5L的乙腈和咪唑(1kg，14.7mol)，搅拌使之完全溶解，然后冷却到0-10度。加入碳酸钾固体(1.5kg，10.9mol)。然后向反应体系中滴加氯乙腈(1.2kg，15.9mol)，滴加的速度以保持体系温度介于0-5度。加毕，原料反应完毕。过滤，除去滤渣，滤液中通入氯化氢气体析出大量固体，过滤，得到2-(1H-咪唑-1-基)乙腈的盐酸盐。接着用5LDCM对该湿品打浆，然后通入氨气，使体系的pH达到9-10。过滤，除去不溶物，有机相减压蒸干，加入甲基叔丁基醚5L，冷却到-20度以下，析出大量固体，过滤，得到白色产品，真空干燥，得到0.7kg固体，收率45％，纯度95.3％。对比例4 2-(1H-咪唑-1-基)乙腈的制备
在10L的三口瓶中，加入5L的乙腈和咪唑(1kg，14.7mol)，搅拌使之完全溶解，然后冷却到0-10度。加入氢氧化钾固体(1.5kg，10.9mol)。然后向反应体系中滴加氯乙腈(1.2kg，15.9mol)，滴加的速度以保持体系温度介于0-5度。加毕，原料反应完毕。过滤，除去滤渣，滤液中通入氯化氢气体析出大量固体，过滤，得到2-(1H-咪唑-1-基)乙腈的盐酸盐。接着用5L DCM对该湿品打浆，然后通入氨气，使体系的pH达到9-10。过滤，除去不溶物，有机相减压蒸干，加入甲基叔丁基醚5L，冷却到-20度以下，析出大量固体，过滤，得到白色产品，真空干燥，得到0.6kg固体，收率38％，纯度96.2％。对比例5 2-(1H-咪唑-1-基)乙腈的制备【按照WO2016/092478重复实验】
在1L的三口瓶中，加入0.5L的乙酸乙酯和咪唑(100g，1.47mol)和氯乙腈(120g，1.59mol)，加热到70-80度，并在该温度下继续搅拌6小时，过滤，滤液减压蒸馏得到油状物，然后用二氯甲烷溶解，再次去除不溶物，蒸干，得到粗品55g，收率35％，纯度只有90％。
Claims (23)
1.一种卢立康唑中间体2-(1H-咪唑-1-基)乙腈的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，在碱存在的条件下，将氯乙腈与咪唑进行如下所示的取代反应，即可；
其中，所述的溶剂为乙腈，所述的碱为碳酸钾与氢氧化钾的混合物，且二者质量比为1:1-5:1；
所述的制备方法在所述的取代反应结束后，还包括下述后处理步骤：在所述的取代反应结束后，将反应液过滤，滤液中通入氯化氢气体，将析出的固体过滤，并使用二氯甲烷打浆，然后通入氨气使体系的pH达到9-10；过滤以除去不溶物，将有机相减压蒸干，即可；其中，所述的氯化氢气体的通入量以使所述的反应体系呈酸性即可。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的咪唑与所述的溶剂的质量体积比为1kg:1L-10kg:1L。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为碳酸钾与氢氧化钾的混合物，且二者质量比为2:1。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱与所述的咪唑的质量比为1.1:1-1.8:1。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的咪唑与所述的氯乙腈的质量比为1:1-5:1。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的取代反应的反应温度为0-5℃。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的取代反应的反应时间为10-24h。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的咪唑与所述的溶剂的质量体积比为5kg:1L。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱与所述的咪唑的质量比为1.5:1。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的咪唑与所述的氯乙腈的质量比为1.2:1。
11.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的取代反应的反应时间为15h。
12.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括下述步骤：将所述的咪唑与所述的溶剂混合，并在0-10℃下加入所述的碱，再在0-5℃下滴加入所述的氯乙腈，搅拌反应，即可。
13.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法在所述的后处理步骤结束后，还包括下述纯化步骤：将后处理得到的固体加入甲基叔丁基醚中，在-20℃下析出固体，过滤，将得到的白色产品真空干燥即可。
14.一种卢立康唑中间体2-(1H-咪唑-1-基)乙腈的制备方法，其包括以下步骤：
1、在溶剂中，在碱存在的条件下，将氯乙腈与咪唑进行如下所示的取代反应，得到2-(1H-咪唑-1-基)乙腈粗品；
2、将上步所得2-(1H-咪唑-1-基)乙腈粗品与HCl进行成盐反应，得到其盐酸盐；
3、将上步所得的2-(1H-咪唑-1-基)乙腈盐酸盐在碱性条件下进行解离反应，即可；
其中，步骤1中的各反应参数和条件均如权利要求1～4任一项所述；
步骤3中，所述的碱性条件是通过向反应体系中加入氨水实现的，所述氨水的加入量以能使所述反应体系pH达到9-10为准。
15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述的HCl以氯化氢气体形式、盐酸水溶液形式或盐酸与有机溶剂的混合物形式通入反应体系。
16.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述的HCl与所述的2-(1H-咪唑-1-基)乙腈理论产量的质量比为1:1-1:1.5。
17.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述的成盐反应的反应温度为室温。
18.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述的HCl与所述的2-(1H-咪唑-1-基)乙腈理论产量的质量比为1:1.1。
19.如权利要求15-18中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤2包括以下步骤：在成盐反应结束后，还包括以下后处理步骤：将反应液中析出的固体过滤，并使用二氯甲烷打浆，即可。
20.如权利要求19所述的制备方法，其特征在于，在步骤2中的后处理结束后直接进行步骤3。
21.如权利要求20所述的制备方法，其特征在于，步骤3包括以下步骤：步骤2中的后处理结束后，向其反应液直接加入氨水至反应体系pH达到9-10为准，即可。
22.如权利要求20所述的制备方法，其特征在于，步骤3包括以下步骤：在解离反应结束后，还包括以下后处理步骤：除去不溶物，有机相减压蒸干，即可。
23.如权利要求22所述的制备方法，其特征在于，在后处理步骤结束后，还包括下述纯化步骤：将后处理得到的固体加入甲基叔丁基醚中，在-20℃下析出固体，过滤，将得到的白色产品真空干燥，即可。
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| JPH1135563A (ja) * | 1997-07-19 | 1999-02-09 | Nippon Nohyaku Co Ltd | アゾール−１−イルアルキルニトリル類の製造法 |
| WO2016092478A1 (en) * | 2014-12-12 | 2016-06-16 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of luliconazole |
| CN105541813A (zh) * | 2016-02-29 | 2016-05-04 | 浙江东亚药业股份有限公司 | 一种咪唑乙腈衍生物酸式盐及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109721542A (zh) | 2019-05-07 |
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