CN1209754A - 含全氟烷基的金属配合物、其制备方法和在nmr诊断中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新的、单体的、全氟烷基取代的金属配合物,其制备方法和在诊断和治疗中的应用。本发明的化合物特别适合于在核自旋断层照像术(MRT)中作为体内造影剂。优选可以作为血容剂和淋巴系造影剂。

Description

含全氟烷基的金属配合物、其制备方法和在NMR诊断中的用途
本发明涉及在权利要求书中限定的内容，也就是说本发明涉及一种新的、单体的、全氟烷基取代的、顺磁金属配合物和配合物的盐、包含这种金属配合物的药物组合物以及其制备方法和作为造影剂在1H-NMR-诊断和1H-NMR-频谱学、X线诊断、放射诊断中的用途以及作为放射治疗剂的用途。
今天，核磁共振(NMR)已经是一种被广泛使用的、用于体内成象的医学诊断方法，借助于该方法，通过测量体液中质子的磁性能可以反映出体血管和体组织(包括肿瘤在内)。对此，例如使用一种造影剂，该造影剂通过影响体质子的某种NMR参数(例如弛豫时间T1和T2)来增强所产生的图象的对比度或者使图象清晰可读。特别是基于顺磁离子对缩短弛豫时间的作用而使用顺磁离子的配合物，例如含钆配合物(例如Magnevist)。衡量弛豫时间缩短的尺度是用mM-1.sec-1表示的弛豫率。
因为其高的毒性，所以顺磁离子如Gd3+、Mn2+、Cr3+、Fe3-和Cu2+不能以游离形式作为溶液给药。为了使这些离子适合于在体内使用，一般使它们成为配合物，这点最初描述在EP0071564A1中(与氨基多元羧酸配合，例如与二亚乙基三胺戊乙酸[DTPA]配合)。已知的有商品名为Magnevist的Gd-DTPA配合物的二-N-甲基葡糖胺盐，它可以用于诊断人脑和肾脏中的肿瘤。
在法国专利申请2539996中描述的Gd-DOTA(1,4,7,10-四羧基甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物)葡甲胺盐是另一种造影剂，已证明其在核自旋断层照像术(MRT)中是非常有效的，其注册商标是“Dotarem”。
然而，该造影剂不能令人满意地用于所有病例中。所以，目前在临床中用于最新成象方法即核自旋断层照像术(MRT)和计算机断层照像术(CT)中的造影剂例如Magnevist、Pro Hance、Ultravist和Omniscan分布在体内所有的细胞外空间(在脉管内和间质中)。
然而，为了表现血管，特别希望造影剂在静脉空间(血管空间)给药时仅仅分布在静脉空间中，并且因此将静脉空间标出(所谓的血容剂)。
已经试图通过使用结合在大分子或者生物分子上的配合物形成剂来解决该问题。迄今为止只是取得非常有限的成功。
所以，例如在EP0088695A1和EP0150844A1中描述的配合物的顺磁中心的数目对于得到满意的图象来说是不够充分的。
如果通过在高分子量的生物分子中多次加入可配合单元来提高所需的金属离子数目，那么对该生物分子的亲和性和/或特异性产生不可接受的消极影响[“J.Nucl.Med.”24,1158(1983)]。
用于血管造影术的高分子量造影剂，例如白蛋白-Gd-DTPA被描述在《放射学》“Radiology”1987；162～205中。然而，白蛋白-Gd-DTPA在鼠静脉注射之后24小时聚集在肝组织中，其共计几乎是注射剂量的30％。此外，在24小时中剂量的仅20％消失。
同样，大分子的多赖氨酸-Gd-DTPA(EP0233619A1)可以作为血容剂使用。然而，受制备条件限制该化合物由大小不同的分子混合物组成。鼠的排泄物分析表明，该分子在经肾脏时通过肾小球的过滤无任何改变地被排出。但是，受合成条件的限制，所得到的多赖氨酸-Gd-DTPA含含有大分子，该分子太大以致于在肾小球过滤时不能通过肾脏的毛细血管，并因此滞留在体内。
基于碳水化合物例如葡聚糖的高分子量造影剂(EP0326226A1)同样已公知。这种化合物的缺陷在于，一般它的顺磁阳离子的信号放大仅仅是约5％。
因此，本发明的目的是提供新的1H-NMR造影剂，其不具有上述缺陷，并且特别是具有较高的质子弛豫率和因此可使用减小的剂量得到增高的信号强度。此外，该造影剂是稳定的，易消化的和特别是具有器官特异性的，其中，一方面其在欲检查器官中的滞留量应该是足够的，以便在降低剂量时可以得到肯定无疑地进行诊断所需的图象数目，但是，另一方面应该保证该金属尽可能快地和完全彻底地从体内排出。
本发明的目的是通过权利要求1通式Ⅰ的单体的含全氟烷基的化合物而实现的，该化合物具有令人惊奇的高达20～50[mM-1.sec-1,39℃,0.47T]的质子弛豫率。与此相比，商业上可得到的1H-NMR造影剂Magnevist、Dotarem、Omniscan和Pro Hance的质子驰豫率在3.5-4.9[mM-1.sec-1,39℃,0.47T]之间。
此外，本发明的化合物特别地适合于脉管病的确诊和定位，因为在血管内给药时该化合物同样只分布在血管中。本发明的化合物借助于核自旋断层照像术可以划清血液流通好的和不好的组织的界限，并且因此诊断局部缺血。同样，使用本发明的造影剂，可以基于其贫血症状从周围健康的或者局部贫血组织中确定出梗塞的组织。例如，本发明对涉及到从局部缺血中区分心肌梗塞具有特别的意义。
与迄今为止作为血容剂使用的大分子化合物相比，例如与Gd-DTPA-多赖氨酸相比，本发明的化合物还具有较高的T1-弛豫率(见表3)，并且因此在NMR成象时表现出信号强度的明显升高。因为本发明的化合物在血管空间中的滞留时间延长，所以同样可以施用相对低的剂量(例如≤50微摩尔GD/千克体重)。但是，本发明化合物(非聚合化合物)却可以快速和尽可能完全地从体内排泄出。
此外，还表明本发明的化合物不仅适合于作为血容剂使用，而且还可以以突出的方式作为专门用于淋巴的MRT造影剂(淋巴造影剂)使用。
淋巴结的描述对于早期诊断癌症患者的转移感染具有重要意义。本发明的造影剂可以将无恶性传染的淋巴结增生与在无扩大淋巴结(＜2厘米)中的轻微转移区分开。在这种情况下，可以在血管内或者间质/皮内施用该造影剂。间质/皮内给药具有如下优点，通过相应的淋巴道将该物质从分散的病灶(例如早期肿瘤)输送到可能传染的、区域性淋巴结部位。同样，通过小的剂量可以在淋巴结中得到高浓度的造影剂。
本发明的化合物满足在间接MRT-淋巴造影术中希望造影剂具有的：好的局部耐受性、在注射部位的快速消失、快速和尽可能完全地从所有器官中排泄。此外，它还表现出在多个淋巴结位置上的高度聚集性，并且因此是意义重大的诊断证明。所以，在豚鼠模型的情况下，在皮下给药(2.5-10微摩尔/千克体重，在后爪的足趾间注射)之后表现出在多个淋巴结部位(腘窝、腹股沟、髂窝)上的高度聚集性。在特别合适的情况下，在第二(腹股沟)和第三(髂窝)部位仍然可以分别得到≥200或≥300毫摩尔/升的钆浓度。通常本发明的化合物在淋巴结中的浓度在100～1000微摩尔/升的范围中。
在豚鼠的MR-成象研究中，证实本发明的化合物是特别适合的。所以，在皮下给药10微摩尔/千克体重含全氟的钆配合物(豚鼠，后爪，足趾间)之后120分钟，在T1-加权的自旋-回波成像(TR400ms，TE15ms)中可以观察到腘窝淋巴结的明显增多(270％)以及腹股沟淋巴结的明显增多(104％)(参见图1)。
在人体中可以局部注射(皮下或者经皮注射到想了解的组织中)本发明的化合物。围绕着想了解的区域(例如肿瘤)在多个各自具有0.2～1毫升的注射体积的注射部位(皮丘)进行注射也是可能的。因此，在任何情况下，注射的总体积不应该超过5毫升。这意味着在制剂中金属的浓度必须是75～100毫摩尔/升，因此，就该体积来说，可能的临床给药剂量是5～10微摩尔/千克体重。给药方式取决于，由分布在其中的组织组成的某一淋巴经流区域是否应该经过特殊染色(例如在妇科肿瘤或者直肠肿瘤的情况下)，或者某一病变的未知经流区域(例如在黑素瘤或者癌性乳腺炎的情况下可能介入治疗的区域)是否应该描述出。
对于MR-成象，在正常的淋巴结组织(在这里出现化合物的聚集)中钆浓度至少是50微摩尔/升和最高是2500微摩尔/升。在注射本发明的化合物之后的30分钟后或者直至4～6小时(根据注射方式和组织)可以出现图象。因为本发明的钆配合物的化合物主要影响淋巴结组织的水质子的T1-弛豫时间，所以T-测量序列最好能够表明淋巴结部位的MRT增强。因为淋巴结经常嵌入脂肪组织中，并且其在这样的序列上具有非常高的信号强度，所以建议使用脂肪压迫的测量方法。在具有脂肪压迫的、T1加权序列的化合物中顺磁钆配合物与超顺磁氧化铁颗粒相比具有很大的优点，即其可以使MRT图象具有更高的空间分辨率、微量的失真矫作物(以敏感性矫作物计)和缩短的吸收时间。
因为可以顺利地标出淋巴结(也就是说信号增强)，所以为了进行比较的无造影剂的MRT吸收不再是绝对必要的。并且可以缩短每个患者的总的检查时间。
根据权利要求1通式Ⅰ的本发明新的含全氟烷基的化合物不仅包括配合物形成剂而且包括金属配合物。其中Z1表示氢原子的通式Ⅰ的化合物被认为是配合物形成剂，而至少一个可能的取代基Z1为金属离子等价物的化合物被认为是金属配合物。
本发明通式Ⅰ的化合物包括作为优选的L基团的下列基团：-CH2--CH2CH2--(CH2)s- s=3-15-CH2-O-CH2CH2--CH2-(O-CH2-CH2-)t      t=2-6-CH2-NH-CO--CH2-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-SO2--CH2-NH-CO-CH2-N(C2H5)-SO2--CH2-NH-CO-CH2-N(C10H21)-SO2--CH2-NH-CO-CH2-N(C6H13)-SO2-    -CH2-NH-CO-(CH2)10-N(C2H5)-SO2--CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-SO2--CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)SO2--CH2-NHCO-(CH2)10-S-CH2CH2--CH2NHCOCH2-O-CH2CH2--CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2--CH2-C6H4-O-CH2CH2--CH2-O-CH2-C(CH2-OCH2CH2-C6F13)2-CH2-OCH2-CH2-
Figure A9719177000241
-CH2-O-CH2-CH(OC10H21)-CH2-O-CH2CH2--(CH2NHCO)4-CH2O-CH2CH2--(CH2NHCO)3-CH2O-CH2CH2--CH2-OCH2C(CH2OH)2-CH2-O-CH2CH2-
Figure A9719177000242
-CH2NHCOCH2N(C6H5)-SO2--NHCO-CH2-CH2--NHCO-CH2-O-CH2CH2--NH-CO--NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-SO2--NH-CO-CH2-N(C2H5)-SO2--NH-CO-CH2-N(C10H21)-SO2--NH-CO-CH2-N(C6H13)-SO2--NH-CO-(CH2)10-N(C2H5)-SO2--NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-SO2--NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)SO2--NH-CO-CH2--CH2-O-C6H4-O-CH2-CH2--CH2-C6H4-O-CH2-CH2--N(C2H5)-SO2--N(C6H5)-SO2-    -N(C10H21)-SO2--N(C6H13)-SO2--N(C2H4OH-)-SO2--N(CH2COOH)-SO2--N(CH2C6H5)-SO2--N-[CH(CH2OH)2]-SO2--N-[CH(CH2OH)CH(CH2OH)]-SO2-
根据本发明，最优选的是在本发明说明书的实施例中提及的化合物的基团L。
其它优选的化合物是那些其中化学式-CnF2nX中的X是氟和n是4～15的数的化合物。
其中A表示通式Ⅸ的通式Ⅰ的化合物，其中L至少包含一个-NHCO基团，可以通过通式14的化合物与通式15的化合物反应而得到。
Figure A9719177000252
在通式14中，R3具有上述含义，Z1是序数为21-29,39,42,44或者57-83的金属离子等价物和M1的含义与L的含义相同。
在通式15中，RF具有上述含义，M2的含义与L的含义相同和Nu表示亲核试剂。
亲核试剂优选是下列基团：
Figure A9719177000261
该反应在水和有机溶剂如异丙醇、乙醇、甲醇、丁醇、二恶烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲酰胺或者二氯甲烷的混合物中进行。优选的是由水、异丙醇和二氯甲烷组成的三元混合物。
该反应在-10℃～100℃、优选0℃～30℃的温度下进行。
酸捕集剂是无机和有机碱，例如三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺、二甲基氨基吡啶、碱金属和碱土金属的氢氧化物、其碳酸盐或碳酸氢盐如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾。
通式15的化合物可以按照专业人员已知的酸活化方法由通式16的化合物(其中RF、M2具有上述含义)得到，HO2C-M2-RF    (16)例如按照在下列文献中描述的方法通过酸与二环己基碳化二酰亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺/二环己基碳化二酰亚胺、羰基二咪唑、二-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉、二氯化草酸或者氯甲酸异丁酯反应得到：
◆“碳酸的活化作用”(Aktivierung von Carbonsauren)。Houben-Weyl，《有机化学方法》“Methoden der Organischen Chemie”，第ⅩⅤ/2卷，Georg Thieme Verlag Stuttgart,19。
◆“采用碳化二酰亚胺进行活化”(Aktivierung mit Carbodiimiden)。R.Schwyzer u.H.Kappeler,Helv.46:1550(1963)。
◆E.Wunsch等B.100:173(1967)。
◆“采用碳化二酰亚胺/羟基琥珀酰亚胺进行活化”(Aktivierung mitCarbodiimiden/Hydroxysuccinimid)：《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)86:1839(1964)以及《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)53:3583(1988)。《合成》(Synthesis)453(1972)。
◆酸酐法，二-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉：B.Belleau等，《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.),90:1651(1986),H.Kunz等，Int.J.Pept.Prot.Res.,26:493(1985)和J.R.Voughn,Am.Soc.73:3547(1951)。
◆咪唑烷法：B.F.Gisin,R.B.Menifield,D.C.Tosteon,Am.Soc.91:2691(1969)。
◆酰氯法，亚硫酰氯：Helv.,42:1653(1959)。
◆草酰氯：《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)29:843(1964)。
通式16的化合物是商品(Fluorochem,ABCR)或者通过通式17的化合物与通式18的化合物反应而得到。H-Q-M3-RF    (17)其中，M3的含义与L的相同，Q是氧、硫、通过氮原子键合在氢原子上的＞CO、＞N-R3、R3-N-SO2-基团。其中，Hal是氯、溴、碘，和
R4是H、甲基、乙基、叔丁基、苄基、异丙基，该化合物例如是按照C.F.Ward,Soc.121,1161(1922)的方法，根据专业人员已知的方法如醇类与烷基卤的烷基化反应[Houben-Weyl，《有机化学方法》(Methoden der Organischen Chemie)，“含氧化合物Ⅰ”(SauerstoffverbingungenⅠ)第3部分，“醚的制备和转化方法”(Methoden Zur Herstellung und Umwandlung yon Ethem),GeorgThieme Verlag,Stuttgart 1965，“醇类与烷基卤的烷基化反应”(Alkylierung von Alkoholen mit Alkylhalogeniden)第24页，“醇类与烷基硫酸盐的烷基化反应”(Alkylierung von Alkoholen mitAlkylsulfaten)第33页]或者磺酰胺与烷基硫酸盐的烷基化反应[Houben-Weyl，《有机化学方法》(Methoden der Organischen Chemie),“Ⅺ/2含氧化合物”(Ⅺ/2 Sauerstoffverbingungen),Georg ThiemeVerlag,Stuttgart1957，第680页；J.E.Rickman和T.Atkins，《美国化学协会》(Am.Chem.Soc.),96:2268,1974；F.Chavez和A.D.Sherry，《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)54:2990(1989)]得到。
对于Q表示＞CO-基团的情况，该反应通过结构如下的维悌希试剂进行，这里，r表示0～16的数。
因此而产生的-CH=CH-双键可以作为结构组分而保留，或者通过催化氢化反应(Pd5％/C)转化为-CH2-CH2-基团。通式18的化合物是购买的商品(Fluorochem,ABCR)。
另外，其中A表示通式Ⅸ的通式Ⅰ的化合物可以由通式19的化合物得到，即，如果需要的话，断开存在的保护基团，并且按照专业人员已知的方法(EP250358、EP255471)，在室温或者升温下，使这样得到的配合物形成剂与金属氧化物或者金属盐反应，接着，如果需要，通过无机和/或有机碱、氨基酸或者氨基酸酰胺的阳离子取代存在的酸性氢原子。
Figure A9719177000291
在通式19中，RF、R3和R4的含义与上述含义相同，L′与L定义相同，必要时带有被保护的羟基或者羧基官能团。
通式19的化合物是通过通式20的化合物(D03A或者酯)与通式21的化合物反应而得到的。该反应在-10℃～180℃、优选20℃～100℃的温度下，在醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇，醚类如二恶烷、四氢呋喃、二甲氧基乙醚中，或者在水中，或者在水和上述有机溶剂以及乙腈、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或者二甲基亚砜、二氯甲烷、二氯乙烷氯仿的混合物中进行。证实有利的是加入有机或者无机碱如三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉、二异丙基胺、碱金属或碱土金属氢氧化物或者其碳酸盐或碳酸氢盐如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。在低沸点环氧乙烷的情况下，该反应在高压釜中进行。
Figure A9719177000301
Figure A9719177000302
在通式20中，R4的含义同上。
在通式21中，R3表示R1，必要时以被保护的形式存在，或者表示-(CH2)m-L'-RF，其中m是0、1或2，L’-和RF的含义同上。
通式21的化合物是购买的商品(Fluorochem,ABCR)或者按照专业人员已知的方法，由通式22的化合物通过环氧化反应得到，例如根据Payne的钨酸盐催化的H2O2氧化反应、卤代醇的环化反应或者在腈存在下碱性H2O2-氧化反应。R3-CH=CH-L′-RF    (22)
特别适合于该反应的是在室温下于二氯甲烷中的3-氯过苯甲酸。Houben-Wey，《有机化学方法》(Methoden der Organischen Chemie)，“含氧化合物Ⅰ”(SauerstoffverbingungenⅠ)，第3部分，“三元环状醚(1,2-Epoxide)的制备和转化方法”(Methoden Zur Herstellung undUmwandlung von Dreigliedriger Cyclische Ethem(1,2-环氧乙烷)),GeorgThieme Verlag,Stuttgart,1965；G.B.Payne和P.H.Williams，《有机化学杂志》(J.Org.Chem.),159,24:54；Y.Ogata和Y.Samaki,Tetrehedron1964,20:2065；K.B.Sharpless等，Pure Appl.Chem.55,589(1983)。
通式22的化合物优选是通过维悌希反应或通过根据Homer,Schlosser或Bestmann,Houben-Weyl，《有机化学方法Ⅻ/1》(Methoden der Organischen ChemieⅫ/1)，“有机磷化合物”(Organische Phosphorverbingungen)，第1部分，Georg ThiemeVerlag,Stuttgart,1963，鏻盐第79页，内磷鎓盐第112页，维悌希反应第121页；A.W.Johnson，磷的内鎓盐和亚胺，John Wiley&Sons,Inc.,NewYork,Chichester,Brisbane,Toronto,Singapore,1993，维悌希反应第221页；维悌希反应的Schlosser Modifikation第240页；Wadsworth-Emmons-反应第313页；Horner反应第362页，由三芳基磷内鎓盐(23)与通过可购得的方法(Merck,Fluka)或者按照专业人员已知的方法例如伯醇与三氧化铬/吡啶的氧化反应(Houben-Weyl，《有机化学方法》(Methoden der Organischen Chemie)，“含氧化合物Ⅱ”(SauerstoffverbingungenⅡ)，第1部分，“醛”，Georg ThiemeVerlag,Stuttgart,1954)制备的通式24的醛反应而得到的。OHC-R3    (24)在通式23中，L′和RF的含义同上，Ar表示芳基，特别是苯基。在通式24中，R3同样可以是H。
三芳基磷内鎓盐23是按照专业人员已知的方法，例如通过三芳基膦与烷基卤加热反应(Houben-Weyl，《有机化学方法Ⅻ/1》(Methodender Organischen ChemieⅫ/1)，“有机磷化合物”(OrganischePhosphorverbingungen)，第1部分，Georg Thieme Verlag,Stuttgart,1963，或者A.W.Johnson，“磷的内鎓盐和亚胺”，John Wiley&Sons,Inc.,New York、Chichester、Brisbane、Toronto、Singapore,1993)，由相应的通式25的卤化物制备的。通式25的化合物是购买的商品(Fluorochem,ABCR,3M)Hal-CH2-L′-RF    (25)在通式25中，Hal、L′和RF的含义同上。
其中R3=H的通式21的化合物优选按照专业人员已知的醚化或者磺酰胺烷基化方式由通式17的化合物与通式26的表卤代醇反应(Houben-Weyl，《有机化学方法》(Methoden der Organischen Chemie)，“含氧化合物Ⅰ”(SauerstoffverbingungenⅠ)，第3部分，“醚的制备和转化方法”(Methoden Zur Herstellung und Umwandlung vonEthern),Georg Thieme Verlag,Stuttgart,1965，醇类的烷基化反应(Alkylierung von Alkoholen)，第24,33页；Houben-Weyl，《有机化学方法》(Methoden der Organischen Chemie),“Ⅺ/2含氮化合物”(Ⅺ/2 Stickstoffverbingungen),Georg ThiemeVerlag,Stuttgart,1957,第680页；J.E.Rickman和T.J.J.Atkins,《美国化学协会》“Am.Chem.Soc.”,1974,96:2268;F.Chavez和A.D.Sherry,1989,54:2990)而得到。H-Q′-M3-RF      (17)
Figure A9719177000321
在通式26中，Hal′表示Hal、F、-OTs、OMs。
在低沸点环氧乙烷的情况下，在高压釜中进行该反应。
其中A表示通式Ⅷ的通式Ⅰ化合物可以以专业人员已知的方式，通过必要时存在的保护基团和配合体的断裂，由通式27的化合物得到。
Figure A9719177000331
在通式27中，R2、R3、R4、L’和RF的含义同上。
通式27的化合物可以以本领域已知的方式，例如在EP0232751B1(Squibb)中描述的方法，通过通式20化合物和通式28化合物的烷基化反应而得到。
在通式28中，R2、R3、L’和RF的含义同上。
通式28的化合物可以按照专业人员已知的在活化羧酸上的酰胺形成反应(参见Lit.第11页)由通式29化合物和通式30的活化卤代羧酸得到。
Figure A9719177000334
在通式29中，R3、L’和RF的含义同上。
在通式30中，Nu、R2和Hal的含义同上。
通式30的化合物可以按照C.Hell.B.14:891(1981)；J.Volhard,A242,141(1887)；N.Zelinsky.B.20:2026,(1887)由酸得到，或者按照烷基化方法如在通式15下描述的方法由卤代酸得到。
通式29的化合物可以简单地以专业人员已知的胺合成方式[Houben-Weyl，《有机化学方法》(Methoden der Organischen Chemie)，“含氮化合物Ⅱ”(StickstoffverbingungenⅡ)，氨基，1.制备，GeorgThieme Verlag,Stuttgart,1957]由商业上可购得的通式31或32的化合物(Fluorochem,ABCR)而得到，例如通过化合物31和胺PhCH2NHR3的烷基化反应，并接着通过催化氢化反应通过化合物32与邻苯二甲酰亚胺钾的Mitsunobu反应[H.Loibner和E.Zbiral,Helv.59,2100(1979),A.K.Bose和B.Lal,Tetrahedron Lett.3973(1973)]进行氨基去保护和用水合肼进行去保护。Hal-CH2CH2-L′-RF    (31)HO-CH2CH2-L′-RF     (32)
其中A表示通式Ⅶ的通式Ⅰ化合物可以以专业人员已知的方法(“有机合成中的保护基团”(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts,John Wiley&Sons,Inc.,NewYork,1991；EP0130934,EP0250358)通过必要时存在的保护基团和配合体的断裂由通式33的化合物得到。
Figure A9719177000351
在通式30中，L’、RF和R4含义同上，Y’表示Y，并可能表示带有保护基团的Y。
通式33的化合物可以以本身已知的方式，例如在EP0232751B1、EP0292689A2(两者均为Squibb)或者EP0255471A1(Schering)中描述的方法由通式20的化合物和通式34的化合物得到。
Figure A9719177000352
在通式34中，Hal’、L’、RF的含义同上，和Y’表示-OH、
Figure A9719177000353
通式34的化合物按已知的方法例如Hell-Vollhard-Zelinsky法由市售前体(ABCR)制备。
其中A表示通式Ⅵ的通式Ⅰ化合物可以以本领域已知的方法[“有机合成中的保护基团”(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1991(EP0130934,EP0250358)]通过保护基团和配合体的适当的断裂由通式35的化合物得到。在通式35中，L’、R4和RF的含义同上。
通式35的化合物可以按照专业人员已知的方法，例如在EP02550471或者US 4,885,363中描述的方法，通过通式18的α-卤代羧酸酯或者α-卤代羧酸与通式36的化合物的反应而得到。
Figure A9719177000362
在通式36中，L’和RF的含义同上。
通式36的化合物可以按照已知的方法，通过可能存在的保护基团的断裂和接着用乙硼烷还原，由通式37化合物得到。在通式37中，L’、RF、o、q的含义同上，K表示保护基团。通式37的化合物可以通过缩合反应由活化的、N-端保护的亚氨基二乙酸38和胺39得到。亲核试剂是N-羟基琥珀酰亚胺，保护基团是苄氧基羰基-、三氟乙酰基或者叔丁基氧基羰基基团。
Figure A9719177000372
在通式38中，L’、RF、o、q、Nu和K的含义同上。
通式38的化合物可以按照专业人员已知的氨基基团保护和羧酸活化的方法[保护基团，羧基基团的活化，第11页]由被保护的亚氨基二乙酸40得到。
Figure A9719177000373
在通式40中，K表示来自于亚氨基二乙酸41的保护基团
Figure A9719177000374
另外，通式36的化合物可以按照在37中描述的方法通过保护基团的适当断裂和用二乙硼烷进行还原反应而由通式42的化合物得到。
Figure A9719177000381
通式42的化合物可以按照标准方法，通过断环(Secco)化合物43的关环作用得到；
Figure A9719177000382
在通式43中，L’和RF含义同上。例如通过与Mukaiyama试剂2-氟-1-甲基甲苯磺酸吡啶鎓(《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1994,59,415；(Synthetic Commununications)1995,25,1401)
Figure A9719177000383
或者与磷酸二苯基酯-叠氮化物[《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)1993,115,3420；WO94/15925]反应而得到。
通式43的化合物可以按照所述方法通过活化酸44与通式45化合物的缩合反应来得到。
Figure A9719177000391
在通式44中，Nu和K的含义同上。
Figure A9719177000392
在通式45中，L’、R4和RF的含义同上。
通式44的化合物可以按照专业人员已知的胺保护和羧酸活化的方法(Lit.第12页)，通过氨基基团保护和随后的酸官能活化，由可购得的三甘氨酸(Bachem,Fluka)46得到。
Figure A9719177000393
通式45的化合物可以按照专业人员已知的方法——例如亚硫酸酯的酯化反应——通过保护基团R4的引入由通式62的化合物很容易地得到。
其中A表示通式Ⅱ的通式Ⅰ化合物可以以专业人员已知的方式(保护基团，EP0250358,EP0130934)，通过保护基团和配位体的适当断裂，由通式47的化合物得到。
Figure A9719177000394
在通式47中，L’、R3、R4、RF和Y’的含义同上。
对于通式47中Y’表示OH-基团的情况，通过在上述条件下根据DE3633243制备的化合物48与通式29胺的反应并接着通过保护基团的断裂而得到该化合物。在通式48中，R4的含义同上。如果式47中的Y’表示基团
Figure A9719177000402
那么在类似的条件下，通过DTPA-双酐(商品，Merck)49进行该反应。
Figure A9719177000403
其中A表示通式Ⅲ的通式Ⅰ化合物可以以专业人员已知的方式[保护基团，EP0071564、EP0130934、DE-OS3401052]，通过保护基团和配位体的适当断裂，由通式50化合物得到。在通式50中，L’、R2、R3、R4和RF的含义同上。
通式50的化合物是根据在《有机化学杂志》(J.Org.Chem.1993,58:1151)中描述的方法，由通式51的化合物和式52的卤代羧酸衍生物得到。通式51的化合物可以通过通式29的胺与通式53活化的N-端保护的氨基酸的酰基化反应并接着使保护基团断裂来制备。
Figure A9719177000412
Figure A9719177000414
在通式52中，R4和Hal和含义同上。
在通式53中，Nu的含义同上，K表示保护基团如Z、-BOC、FMOC、-COCF3。
其中A表示通式Ⅳ的通式Ⅰ化合物可以按照专业人员已知的方法，例如已经被描述的方法[保护基团，EP0071564、EP0130934、DE-OS3401052]，通过保护基团和配位体的适当断裂，由通式54的化合物得到。在通式54中，L’、RF和R4的含义同上。
通式54的化合物可以以已知的方式，通过通式55的卤代化合物(可购得的商品，Fluorochem,ABCR)与羟基酸56反应而得到。式56化合物可以以本领域已知的方式，根据《有机化学杂志》(J.Org.Chem)58,1151(1993)的方法由可购得的丝氨酸酯57(Bachem,Fluka)和卤代羧酸酯58得到。
Figure A9719177000422
Figure A9719177000423
在通式56中，R4的含义同上。在通式57中，R4的含义同上。其中A表示通式Ⅴ的通式Ⅰ化合物可以按照专业人员已知的方法[保护基团，EP0071564、EP0130934、DE-OS3401052]，通过保护基团和配位体的适当断裂，由通式59的化合物得到。
Figure A9719177000431
在通式59中，L’、o、q、R4和RF的含义同上。
通式59的化合物可以以已知的方式，例如按照《有机化学杂志》(J.Org.Chem.),58,1151(1993)，通过卤代羧酸酯18和通式39化合物反应而得到。Hal-CH2CO2R4    (18)
Figure A9719177000432
在通式18中，Hal和R4的含义同上。在通式39中，L’、o、q和RF的含义同上。
通式39的化合物，在q=0的情况下，以本领域已知的方式[Helv.Chim.Acta,77:23(1994)]，通过用乙硼烷还原和保护基团的断裂，由通式60的化合物得到。通式60的化合物通过活化的通式61化合物与乙二胺的氨基分解反应得到。
Figure A9719177000441
RF-L’-CH-NH-K
Figure A9719177000442
在通式60中，L’、RF和K的含义同上。在通式61中，L’、Nu、RF和K的含义同上。
通式61的化合物按照保护基团化学已知的方法(《保护基团》(Protective Groups)).由通式62的未保护酸制备，并且在第一阶段保护氨基基团，在第二阶段进行酸基团的活化。
Figure A9719177000443
通式62的化合物可以按照氨基酸合成方法[Houben-Weyl，《有机化学方法》(Methoden der Organischen Chemie),“Ⅺ/2含氮化合物Ⅱ和Ⅲ”(Ⅺ/2 StickstoffverbingungenⅡ和Ⅲ)，Ⅱ氨基酸；GeorgThieme Verlag,Stuttgart,1958,Strecker反应，第305页；Erlenmeyer反应，第306页；α-卤代羧酸的氨解(Aminolyse von α-Halogencarbonsauren)，第309页]，由可购得的通式63的醛制备，例如根据Strecker方法，通过吖内酯上或者氰醇制备。HOC-L’-RF    (63)
通式39的化合物，对于o=0的情况，可以以本领域已知的方式，通过保护基团的断裂和二乙硼烷的还原，由通式64化合物得到。
Figure A9719177000451
在通式64中，RF、L’和K的含义同上。
通式64的化合物可以通过N-端保护的、活化的甘氨酸53和通式65化合物的氨解反应而得到。在通式65中，RF和L’的含义同上。
通式65化合物可以以简单的方式，通过与氨的酰胺化反应并接着通过保护基团的断裂，由通式61的化合物得到。
通式ⅩⅢ的化合物可以按照类似于通式Ⅲ化合物方法来制备，即使通式52的卤代羧酸衍生物与通式66的化合物反应。在通式66中，RF、L’和R2的含义同上。
类似于胺29与化合物53的反应，通式66的化合物可以通过通式67化合物与活化的、N端保护的通式53的氨基酸反应来制备。
Figure A9719177000462
通式67的化合物可以通过哌嗪(无保护或者必要时部分保护)与全氟烷基磺酰氟或者磺酰氯反应而得到。(由胺和氟硫化物生成磺酰胺描述在DOS2118190、DOS2153270，两者均为BayerAG)。
其中q表示数字0或1的通式Ⅺ的化合物可以类似于通式Ⅷ化合物而得到，即使通式20化合物与通式68化合物或与通式68a化合物反应。
Figure A9719177000463
P34
在通式68中，RF、L’、R2和Hal具有上述相同含义。
在通式68a中，RF、L’、R2、p和Hal具有上述相同含义。
通式68的化合物可以以本领域已知的方式，由通式30的化合物和通式67的哌嗪衍生物得到。
通式68a的化合物可以通过通式67的化合物与通式68b化合物的酰胺偶合得到。HOOC-CH2-(CH2)p-NH-CO-CHR2-Hal    (68b)
通式Ⅻ化合物可以类似于通式Ⅱ化合物而制备，例如，通过式49化合物与通式67的哌嗪衍生物反应而制备。
其中A表示通式Ⅹ的通式Ⅰ化合物可以以本领域已知的方式[“有机合成中的保护基团”(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1991(EP0130934,EP0250358)]，通过保护基团和配位体的适当断裂，由通式69的化合物得到。
Figure A9719177000471
在通式69中，L’、R3、R4和RF具有上述相同含义，Sg表示保护基团。
通式69的化合物可以按照专业人员已知的方法，例如在EP0255471或者US4,885,363中描述的方法，通过通式18的α-卤代羧酸酯或者α-卤代羧酸与通式70化合物反应来得到。
在通式70中，L’、RF、R3和Sg具有上述相同含义。
通式70化合物可以以已知的方式，通过存在的保护基团的适当断裂和接着用二乙硼烷进行还原而由通式71的化合物得到。
Figure A9719177000482
在通式71中，L’、RF、R3和Sg具有上述相同含义。通式71的化合物可以通过通式72的活化亚氨基二乙酸衍生物和式73的二亚乙基三胺的缩合反应得到。
Figure A9719177000491
在通式73中，L’、RF、R3、Sg和Nu具有上述相同含义。
亲核试剂优选是N-羟基琥珀酰亚胺。
通式72的化合物可以如在第11页描述通过羧酸的活化的方法，由通式74的化合物得到。
Figure A9719177000492
在通式74中，L’、RF和Sg具有上述相同含义。
通式74的化合物可以通过通式18的α-卤代羧酸酯或者α-卤代羧酸与通式75化合物反应来得到，其中必要时皂化存在的酯基团。在通式75中，L’、RF、R3和Sg具有上述相同含义。
通式75的化合物可以根据已知的方法，通过保护基团K的断裂，由通式76的化合物组成。
Figure A9719177000501
在通式76中，L’、RF、R3、Sg和K具有上述相同含义。
通式76的化合物可以以专业人员已知的方式，通过保护基团Sg的引入，由通式77的化合物得到。
Figure A9719177000502
在通式77中，L’、RF、R3和K具有上述相同含义。
通式77的化合物可以按照专业人员已知的方法[Houben-Weyl，《有机化学方法》(Methoden der Organischen Chemie),ⅩⅢ2a,“有机金属化合物”(Metallorganische verbingungen),Georg ThiemeVerlag,Stuttgart,1973，第285页等，“有机镁化合物与醛的反应”(Umsetzung magnesiumorganischer Verbindungen mit Aldehyden)；第809页等，“有机锌化合物与醛的反应”(Umsetzung zinkorganischerVerbindungen mit Aldehyden)；Houben-Weyl，《有机化学方法ⅩⅢ/1》(Methoden der Organischen ChemieⅩⅢ/1)，“有机金属化合物”(Metallorganische Verbingungen),Georg ThiemeVerlag,Stuttgart,1970，第175页等，“有机锂化合物与醛的反应”(Umsetzung magnesiumorganischer Verbindungen mit Aldehyden)；]，通过通式78的化合物与由通式79化合物得到的有机金属化合物如镁化合物、锂化合物或锌化合物反应而制备。Hal-R3    (79)
在通式78中，L’、RF和K具有上述相同含义。
在通式79中，Hal和R3具有上述相同含义。
通式79的化合物是可购得的商品(ABCR,Fluka)。
通式78的化合物可以通过通式80的化合物与二异丁基氢化铝的还原反应(Tett.Lett.,1962,619；Tett.Lett.,1969,1779；《合成》(Sythesis),1975,617)而得到。
Figure A9719177000512
在通式80中，L’、RF和K具有上述相同含义。
通式80的化合物可以以专业人员已知的方式，通过引入保护基团K，由通式45的化合物得到。
Figure A9719177000513
在通式45中，L’和RF具有上述相同含义。
借助于例如钠、钾、锂、镁或钙的无机碱(例如氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)和/或有机碱例如特别是伯、仲和叔胺，如乙醇胺、吗啉、葡糖胺、N-甲基-和N,N-二甲基葡糖胺，以及碱性氨基酸如赖氨酸、精氨酸或鸟氨酸或者天然中性或酸性氨基酸的酰胺中和可能尚存在的游离羧基基团。
为了制备中性的配合物化合物，向酸性配合物的水溶液或悬浮液中加入足够量的理想的碱，以达到中和点。接着，在真空中浓缩所得到的溶液至干燥。通常有利的是，通过加入与水混溶的溶剂例如低级醇类(甲醇、乙醇、异丙醇和其它)、低级酮(丙酮和其它)、极性醚(四氢呋喃、二恶烷、1,2-二甲氧基乙烷和其它)使所产生的中性盐沉淀出，从而得到特别易于分离和提纯的晶体。证实特别有利的是，在反应混合物形成配合物期间就加入所希望的碱，并由此省略一个工序。
此外，本发明的内容还包括药物组合物，其至少包括一种通式Ⅰ的生理上易接受的化合物和，如果需要，制药学中的常规添加剂。
本发明药物组合物的制备以本领域已知的方式进行，即将本发明的配合物化合物(必要时加入制药学中的常规添加剂)悬浮或溶解在含水介质中，需要时对该悬浮液或溶液进行灭菌。合适的添加剂例如是生理上可接受的缓冲液(例如三甲醇氨基甲烷)、配合物形成剂或者弱的配合物添加物(例如二亚乙基三胺戊乙酸或符合本发明金属配合物的Ca配合物)或者一如果需要的话一电解质如氯化钠或者一如果需要的话一抗氧化剂如抗坏血酸。
如果为了经肠或肠外给药或者其它目的希望本发明的组合物悬浮或溶解在水或者生理盐溶液中，那么使其与一种或多种制药学中的常规助剂(例如甲基纤维素、乳糖、甘露醇)和/或表面活性剂(例如卵磷脂、吐温、Myrj)和/或用于校正味道的芳香物质(例如精油)混合。
原则上，同样可以制备本发明的药物组合物而无需分离配合物。在这种情况下，必须特别小心地形成螯合物，使得本发明配合物从根本上没有未配合的有毒的活性金属离子。
在制备过程中，这一点，例如可以借助于颜色指示剂如二甲苯酚橙通过对照滴定来保证。因此，本发明还涉及制备配合物化合物和其盐的方法。为最终安全起见，本发明还涉及对分离的配合物的提纯。
本发明的药物组合物优选包括0.1微摩尔～1摩尔/升配合物，并且一般和给药剂量是0.0001～5毫摩尔/千克。该药物组合物可以经肠或肠外给药。本发明的配合物可以1、以其与原子序数为21～29、39、42、44和57～83元素的离子的配合物形式用于NMR和X射线诊断；2、以其与序数为27、29、31、32、37-39、43、49、62、64、70、75和77的元素的放射同位素的配合物形式用于放射诊断和放射治疗。
本发明的组合物满足作为适合于核自旋断层照像术的造影剂的各种先决条件。所以，本发明的组合物特别适合于在口服或者肠外给药之后，通过提高信号强度来改善借助于核自旋断层照像术所得到的图象的诊断价值。此外，它表现出所必须的高的活性，以便使身体承受尽可能少的杂质，和所必需的好的耐受性，以便保持诊断的非侵入特征。
本发明组合物的好的水溶性和低的重量克分子渗透压浓度可允许制备高浓度的溶液，因此可以保持循环系统的体积负荷在合理的限度内，并弥补由于体液所造成的稀释。另外，本发明的化合物不仅具有高的体外稳定性，而且具有非常高的体内稳定性，这样在配合物中结合的本身有毒的离子的释放或交换在即该新的造影剂被完全排泄的时间内只是十分缓慢地进行。
一般，本发明的组合物在NMR诊断中的使用剂量是0.0001～5毫摩尔/千克，优选是0.005～0.5毫摩尔/千克。例如为了检查肿瘤和心肌梗塞形成可以使用特别低的特定器官NMR诊断剂量(低于1mg/kg体重)。
此外，本发明的配合物化合物有利地作为体内NMR频谱学的敏感性试剂和移位试剂。
本发明的组合物基于其有利的放射性能和其中所包含的配合物化合物的好的稳定性同样适合于放射诊断。例如这样的应用和剂量被详细地描述在《医疗应用中的放射指示剂》“Radiotracers for MedicalApplication”,CRC-PressmBoca Raton,Florida。本发明的化合物和组合物也可以用于使用正电子放射同位素如43Sc、44Sc、52Fe、55Co和68Ge的正电子发射X射线断层照相术中(Heiss,W.D.；Phelps,M.E.；Posieron Emisson Tomoyraphy of Brain,Springer Verlag Berlin,Heidelberg,New York1983)。
令人惊奇地，本发明的化合物同样适用于在无血脑屏障的区域中区分恶性和良性肿瘤。
它的突出特征还在于能够从体内完全消失，并因此具有好的耐受性。
因为本发明的物质富集在恶性肿瘤中(没有在所检查的组织中扩散，但是具有高的血管透射性)，所以也可以有助于恶性肿瘤的放射治疗。这不同于仅仅使用不同量和不同种类的同位素进行的相应诊断。因此目的是通过具有尽可能低射程的高能短波放射来破坏肿瘤细胞。对此，通过电子辐射(例如X射线)或者通过中子辐射来利用配合物中所含的金属(例如铁和钆)的相互作用。通过这种作用可以显著提高发现金属配合物之处(例如在肿瘤中)的局部辐射剂量。为了在恶性肿瘤中产生相同的辐射剂量，在使用这种金属配合物时，可以明显降低所检查组织的照射量，并因此避免患者所承受的副作用。因此本发明的金属配合物-共轭物适合在恶性肿瘤的辐射治疗(例如使用穆斯鲍尔(Mossbauer)-效应或在中子吸收治疗时)时作为放射性敏感物质。合适的β放射离子例如是46Sc、47Sc、48Sc、72Ga、73Ga和90Y。合适的具有低半衰期的α放射离子例如是211Bi、212Bi、213Bi和214Bi，其中优选212Bi。合适的质子和电子放射离子是158Gd，其可以通过中子吸收由157Gd得到。
如果将本发明的组合物用于R.L.Mills等(Nature第336期，(1988)，第787页)建议的辐射治疗方案中，那么必须由穆斯鲍尔同位素例如57Fe或151Eu产生中心离子。
在体内使用本发明的组合物时，可以与合适的载体例如血清或生理盐水一起使用或者与其它的蛋白质例如人血清白蛋白一起给药。剂量取决于细胞的紊乱方式、所使用的金属离子和成像方法。
本发明的组合物通常以肠胃外方法给药优选体内给药。它同样可以如已计论过的那样经血管内或者间质内/皮内施用，视是否应该检查体血管或者体组织而定。
本发明的组合物适合作为X射线造影剂，其中需特别强调的是，在生物化学-药理试验中没有观察到已知的含碘造影剂引起的过敏类反应的征兆。由于其在高导管应力区域的有利吸收性能，它在数字扣除技术(Substrationstechniken)中是特别有价值的。
一般，本发明的组合物，例如类似于泛影葡胺，在作为X射线造影剂使用时，剂量是0.1～5毫摩尔/千克，优选是0.25～1毫摩尔/千克。
总之，成功地合成了一种新的配合物形成剂、金属配合物和金属配合物盐，其在诊断和治疗用药物中展现出新的可能性。
下面的实施例用于详细地说明本发明的内容：
实施例1
a)、N-乙基-N-(全氟辛基磺酰基)-氨基-乙酸-叔丁基酯
将20克(37.94毫摩尔)的N-乙基全氟辛基磺酰胺和15.73克(113.8毫摩尔)碳酸钾悬浮在200毫升的丙酮中，在60℃下，逐滴加入14.80克(75.87毫摩尔)溴乙酸叔丁基酯。在60℃下搅拌3小时。过滤出盐并在真空中蒸发滤液至干燥。用硅胶柱色谱(流动相：己烷/二氯甲烷/丙酮=10/10/1)分析该残余物。在含产物的馏分被蒸发浓缩之后，将残余物从甲醇/醚中结晶出。
产率：21.66克(理论值的89％)蜡状的无色固体
元素分析：
计算值：C29.96    H2.51    F50.36    N2.18    S5.00
实测值：C29.81    H2.70    F50.15    N2.30    S4.83
b)、N-乙基-N-(全氟辛基磺酰基)-氨基-乙酸
将20克(31.18毫摩尔)的实施例1a)的标题化合物溶解在200毫升三氟乙酸中，并在室温下搅拌过夜。在真空中蒸发至干燥。使残余物从甲醇/醚中结晶出。
产率：17.34克(理论值95％)无色结晶固体
元素分析：
计算值：C24.63    H1.38    F55.19    N2.39    S5.48
实测值：C24.48    H1.50    F55.01    N2.17    S5.59
c)、10-[2-羟基-4-氮杂-5-氧代-7-氮杂-7-(全氟辛基磺酰基)-壬基]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物
将10克(17.09毫摩尔)的实施例1b)的标题化合物和1.97克(18.79毫摩尔)的N-羟基琥珀酰亚胺溶解在50毫升二甲基甲酰胺/50毫升氯仿的混合物中。在0℃下，加入3.88克(18.79毫摩尔)的二环己基碳化二酰亚胺，并在0℃下搅拌1小时，接着在室温下搅拌3小时。重新冷却至0℃，并加入5.19克(51.27毫摩尔)的三乙胺/50毫升2-丙醇。接着，加入10.78克(18.79毫摩尔)溶解学在50毫升水中的10-(3-氨基-2-羟基-丙基)-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物(WO95/17451)，并在室温下搅拌3小时。蒸发至干燥，将残余物倒入200毫升甲醇/100毫升氯仿的混合物中，并过滤出二环己基脲。将滤液蒸发至干燥，并通过RP-色谱纯化(RP-18/流动相：水/正丙醇/乙腈梯度洗脱)。
产率：16.37克(理论值78％)无色的玻璃状固体
含水量：7.1％
在20MHz、37℃下的T1-弛豫率(L/毫摩尔.秒)：
41(水)
49(人血浆)
元素分析(以无水的物质计)：
计算值：C30.58 H3.18 F28.31 Gd13.78 N7.37 S2.81
实测值：C30.40 H3.29 F28.14 Gd13.55 N7.28 S2.65
d)、10-[2-羟基-4-氮杂-5-氧代-7-氮杂-7-(全氟辛基磺酰基)-壬基]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷
将10克(8.76毫摩尔)的实施例1c)的标题化合物溶解在100毫升水/100毫升乙醇的混合物中，并加入1.73克(13.71毫摩尔)的草酸二水合物。8小时加热至80℃。冷却至0℃，并过滤出沉淀的草酸钆。蒸发滤液至干燥，并在RP-18上纯化残余物(RP-18/；流动相：由水/异丙醇/乙腈梯度洗脱)。
产率：8.96克(理论值94％)的玻璃状固体
水含量：9.3％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C35.30    H3.98    F32.73    N8.52    S3.25
实测值：C35.10    H4.15    F32.51    N8.35    S3.15
e)、10-[2-羟基-4-氮杂-5-氧代-7-氮杂-7-(全氟辛基磺酰基)-壬基]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的锰配合物(作为钠盐)
将5克(5.07毫摩尔)实施例1d)的标题化合物溶解在100毫升水中，并加入0.58克(5.07毫摩尔)碳酸锰(Ⅱ)。在80℃下搅拌3小时。过滤溶液和用1N氢氧化钠溶液调节滤液的pH至7.2，接着冻干。
产率：5.87克(定量的)无色的无定形粉末
含水量：8.4％
在20MHz,37℃下，T1-弛豫率(升/毫摩尔.秒)：
2.7(水)
4.2(人血浆)
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C32.81 H3.42 F30.42 Mn5.17 N7.92 Na2.17 S3.02
实测值：C32.62 H3.57 F30.21 Mn5.06 N7.80 Na2.01 S2.90
f)、10-[2-羟基-4-氮杂-5-氧代-7-氮杂-7-(全氟辛基磺酰基)-壬基]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的镱配合物
向5克(5.07毫摩尔)于100毫升水/30毫升乙醇中的实施例1d)的标题化合物中加入1.33克(2.53毫摩尔)碳酸镱并在80℃下搅拌3小时。过滤溶液，并在真空中蒸发滤液至干燥。
产率：6.36克(定量的)的玻璃状固体。
含水量：7.8％。
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C30.11 H3.14 F27.92 N7.27 S2.77 Yb14.96
实测值：C30.02 H3.27 F27.80 N7.10 S2.68 Yb14.75
g)、10-[2-羟基-4-氮杂-5-氧代-7-氮杂-7-(全氟辛基磺酰基)-壬基]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的镝配合物
向5克(5.07毫摩尔)于100毫升水/30毫升乙醇中的实施例1d)的标题化合物中加入0.95克(2.53毫摩尔)氧化镝并在80℃下搅拌3小时。过滤溶液，并在真空中蒸发滤液至干燥。
产率：6.35克(定量的)的无色玻璃状固体。
含水量：8.5％。
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C30.39 H3.17 F28.18 N7.33 S2.80 Dy14.18
实测值：C30.17 H3.25 F28.03 N7.21 S2.65 Dy14.00
实施例2
a)、13,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-十七氟-3-氧杂-十三烷酸叔丁酯
在0℃、剧烈搅拌下，向10克(21.55毫摩尔)1H,1H,2H,2H-全氟癸-1-醇和0.73克(2.15毫摩尔)四丁基硫酸氢铵于100毫升60％的氢氧化钾溶液/50毫升甲苯的混合物中滴加10.51克(53.9毫摩尔)的溴乙酸叔丁基酯。在0℃下搅拌1小时。加入200毫升甲苯，分离水相，并各用50毫升甲苯萃取2次。用硫酸镁干燥合并的有机相并在真空中蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物(流动相：己烷/二氯甲烷/丙酮=20/10/1)。
产率：9.72克(理论值的78％)无色粘性油状物
元素分析：
计算值：C33.23    H2.61    F55.85
实测值：C33.09    H2.78    F55.71
b)、13,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-十七氟-3-氧杂-十三烷酸
将9.0克(15.56毫摩尔)的实施例2a)的标题化合物溶解在180毫升的三氟乙酸中,在室温下搅拌过夜。在真空中蒸发至干燥。使残余物从甲醇/醚中结晶出。
产率：7.80克(理论值的96％)无色固体
元素分析：
计算值：C27.60    H1.35    F61.85
实测值：C27.48    H1.49    F61.66
c)、10-[2-羟基-4-氮杂-5-氧代-7-氮杂-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17,17-十七氟十七烷基)-壬基]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物
将7.0克(13.41毫摩尔)的实施例2b)的标题化合物和1.70克(14.75毫摩尔)的N-羟基琥珀酰亚胺溶解在30毫升二甲基甲酰胺/20毫升氯仿的混合物中。在0℃下，加入3.04克(14.75毫摩尔)的二环己基碳化二酰亚胺，并在0℃下搅拌1小时，接着在室温下搅拌3小时。重新冷却至0℃，并加入4.48克(44.25毫摩尔)的三乙胺/50毫升2-丙醇。接着，加入8.46克(14.75毫摩尔)溶解在40毫升水中的10-(3-氨基-2-羟基-丙基)-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物，并在室温下搅拌3小时。蒸发至干燥，将残余物倒入100毫升甲醇/30毫升氯仿的混合物中，并过滤出二环己基脲。将滤液蒸发至干燥，并通过RP-色谱纯化(RP-18/流动相：由水/正丙醇/乙腈梯度洗脱)。
产率：11.8克(理论值的75％)无色的玻璃状固体
含水量：8.2％
在20MHz、37℃下的T1-弛豫率(L/毫摩尔.秒)：
19(水)
33(人血浆)
元素分析：
计算值：C32.32 H3.27 F29.96 Gd14.59 N6.50
实测值：C32.16 H3.42 F29.78 Gd14.39 N6.40
实施例3
a)、1,2-环氧-4-氧杂-1H,1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-全氟十四烷
在10℃、剧烈搅拌下，向20克(43.09毫摩尔)1H,1H,2H,2H-全氟癸-1-醇和0.79克(2.32毫摩尔)四丁基硫酸氢铵于200毫升60％的氢氧化钾溶液/100毫升甲苯中的混合物中滴加7.97克(86.18毫摩尔)的表氯醇，并且注意反应溶液的温度不能高于20℃。在15℃下搅拌2小时，接着逐滴加入3.99克(43.09毫摩尔)的上述表氯醇。然后，在室温下搅拌过夜。加入100毫升甲基叔丁基醚，并分离含水相。各用50毫升甲苯萃取2次。合并有机相，经硫酸镁干燥并在真空中蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物(流动相：二氯甲烷/己烷/丙酮=20/10/1)。
产率：19.05克(85％d.Th)无色油状物
元素分析：
计算值：C30.02    H1.74    F62.09
实测值：C29.87    H1.95    F61.81
b)、10-[2-羟基-4-氮杂-1H,1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-全氟十四烷基)]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷
向12.0克(34.60毫摩尔)于50毫升水中的1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷中加入8.3克(207.6毫摩尔)的氢氧化钠。逐滴加入18.0克(34.60毫摩尔)溶解在60毫升正丁醇/60毫升2-丙醇的实施例3a)的标题化合物，并加热该溶液至70℃过夜。在真空中蒸发至干燥，将残余物倒入300毫升的水中，用3N的盐酸调节pH为3。然后，用200毫升的正丁醇萃取2次。在真空中浓缩合并的丁醇相至干燥，通过RP-色谱纯化残余物(RP-18/流动相：由水/正丁醇/乙腈梯度洗脱)。
产率：26.61克(理论值的79％)
含水量：11.0％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C37.42    H4.07    F37.27    N6.47
实测值：C37.25    H4.19    F37.08    N6.30
c)、10-[2-羟基-4-氮杂-1H,1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-全氟十四烷基)]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物
将10克(11.54毫摩尔)的实施例3b)的标题化合物溶解在100毫升水/50毫升2-丙醇的混合物中，加入2.09克(5.77毫摩尔)的氧化钆。在80℃下搅拌3小时。过滤溶液，并在真空下蒸发至干燥。
产率：12.48克(定量的)玻璃状固体
含水量：5.6％
在20MHz、37℃下的T1-弛豫率(L/毫摩尔.秒)：
15.2(水)
27.5(人血浆)
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C31.77 H3.16 F31.64 Gd15.40 N5.49
实测值：C31.55 H3.30 F31.49 Gd15.28 N5.35
实施例4
a)、1,2-环氧基-4-氧杂-1H,1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-全氟十二烷
在10℃、剧烈搅拌下，向20克(54.93毫摩尔)1H,1H,2H,2H-全氟辛-1-醇和1.87克(5.5毫摩尔)四丁基硫酸氢铵于200毫升60％的氢氧化钾水溶液/100毫升甲苯的混合物中滴加10.17克(109.9毫摩尔)的表氯醇并且注意反应溶液的温度不能高于20℃。在15℃下搅拌2小时，接着逐滴加入5.08克(54.93毫摩尔)的上述表氯醇。然后，在室温下搅拌过夜。加入100毫升甲苯和100毫升甲基叔丁基醚，并分离含水相。各用50毫升甲苯萃取2次。合并有机相,用硫酸镁干燥并在真空中蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物(流动相：二氯甲烷/己烷/丙酮=20/10/1)。
产率：19.15克(理论值的83％)无色油状物
元素分析：
计算值：C31.44    H2.16    F58.78
实测值：C31.40    H2.29    F58.55
b)、10-[2-羟基-4-氮杂-1H,1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-全氟十二烷基)]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷
向14.84克(42.84毫摩尔)于70毫升水中的1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(DO3A)中加入10.3克(257毫摩尔)的氢氧化钠。逐滴加入18克(42.84毫摩尔)溶解在80毫升正丁醇/60毫升2-丙醇中的实施例4a)的标题化合物，并加热该溶液至70℃过夜。在真空中蒸发至干燥，将残余物倒入300毫升的水中，用3N的盐酸调节pH为3。然后，用200毫升的正丁醇萃取2次。在真空中浓缩合并的丁醇相至干燥，通过RP-色谱纯化残余物(RP-18/流动相：由水/正丁醇/7腈梯度洗脱)。
产率：27.4克(理论值的75％)玻璃状固体
含水量：10.1％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C39.17    H4.60    F32.22    N7.31
实测值：C39.05    H4.85    F32.05    N7.19
c)、10-[2-羟基-4-氮杂-1H,1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-全氟十二烷基)]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物
将10克(13.04毫摩尔)的实施例4b)的标题化合物溶解在100毫升水/50毫升2-丙醇的混合物中，加入2.36克(6.52毫摩尔)的氧化钆。在80℃下搅拌3小时。过滤溶液，并在真空下蒸发至干燥。
产率：12.77克(定量的)玻璃状固体
含水量：6.1％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C31.61 H3.50 F26.82 Gd17.08 N6.08
实测值：C32.43 H3.69 F26.67 Gd16.85 N5.91
实施例5
a)、9,9,9,8,8,7,7,6,6-九氟-3-氧杂-壬酸叔丁基酯
在0℃、剧烈搅拌下，向20克(75.73毫摩尔)1H,1H,2H,2H-全氟己-1-醇和2.57克(7.57毫摩尔)四丁基硫酸氢铵于300毫升60％的氢氧化钾水溶液/200毫升甲苯的混合物中滴加29.54克(151.5毫摩尔)的溴乙酸叔丁基酯。在0℃下搅拌1小时。加入100毫升甲苯，并分离含水相，并各用50毫升甲苯萃取2次。用硫酸镁干燥合并的有机相并在真空中蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物(流动相：己烷/二氯甲烷/丙酮=20/10/1)。
产率：21.48克(75％d.Th)无色油状物
元素分析：
计算值：C38.11 H4.00 F45.21
实测值：C37.95 H4.18 F45.03
b)、9,9,9,8,8,7,7,6,6-九氟-3-氧杂-壬酸
将20克(52.88毫摩尔)的实施例5a)的标题化合物溶解在300毫升的三氟乙酸中，并在室温下搅拌过夜。在真空中蒸发至干燥。使残余物从甲醇/醚中结晶出。
产率：14.82克(理论值的87％)无色结晶固体
元素分析：
计算值：C29.83    H2.19    F53.08
实测值：C29.71    H2.40    F52.90
c)10-[2-羟基-4-氮杂-5-氧代-7-氮杂-10,10,11,11,12,12,13,13,13-九氟-十三烷基]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物
将7.41克(23.01毫摩尔)的实施例5b)的标题化合物和2.91克(25.31毫摩尔)的N-羟基琥珀酰亚胺溶解在40毫升二甲基甲酰胺/20毫升氯仿的混合物中。在0℃下，加入5.22克(25.31毫摩尔)的二环己基碳化二酰亚胺，并在0℃下搅拌1小时，接着在室温下搅拌3小时。重新冷却至0℃，并加入6.98克(69毫摩尔)的三乙胺/30毫升2-丙醇。接着，加入13.2克(23.01毫摩尔)溶解在40毫升水中的10-(3-氨基-2-羟基-丙基)-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物，并在室温下搅拌3小时。蒸发至干燥，将残余物倒入200毫升甲醇/50毫升氯仿的混合物中，并过滤出二环己基脲。将滤液蒸发至干燥，并通过Rp-色谱纯化(RP-18/流动相：由水/正丙醇/乙腈梯度洗脱)。
产率：15.20克(理论值的71％)无色的玻璃状固体
含水量：5.7％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C34.21 H4.02 F19.48 Gd17.91 N7.98
实测值：C34.09 H4.18 F19.31 Gd17.74 N7.87
实施例6
a)、N-乙基-N-(全氟辛基磺酰基)-氨基-乙酸-N-(2-氨基乙基)-酰胺
将15克(25.63毫摩尔)的实施例1b)的标题化合物和3.24克(28.19毫摩尔)的N-羟基琥珀酰亚胺溶解在80毫升二甲基甲酰胺中，在0℃下，加入5.82克(28.19毫摩尔)的二环己基碳化二酰亚胺。在0℃下搅拌1小时，接着在室温下搅拌2小时。过滤出沉淀的过二环己基脲，并在30分钟内将滤液滴加入46.21克(768.9毫摩尔)乙二胺于300毫升二氯甲烷中的溶液。在室温下搅拌5小时。加入1000毫升水并分离有机相。各用500毫升的水洗涤二次，然后，硫酸镁干燥并在真空中浓缩至干燥。用硅胶色谱进行纯化。(流动相：二氯甲烷/2-丙醇=15/1)。
产率：11.79克(理论值的75％)无色的蜡状固体
元素分析：
计算值：C27.42 H2.30 F52.66 N4.57 S5.23
实测值：C27.20 H2.41 F52.48 N4.38 S5.10
b)、N-乙基-N-(全氟辛基磺酰基)-氨基-乙酸-N-[2-(溴乙酰基)-氨基乙基)-酰胺
将10克(16.3毫摩尔)的实施例6a)的标题化合物和2.02克(20毫摩尔)的三乙胺溶解在40毫升二氯甲烷中。在-10℃下，在30分钟内，滴加3.29克(16.3毫摩尔)溴代乙酰溴，并在0℃下搅拌2小时。将该溶液倒入300毫升1N的盐酸中，并充分搅拌。分离有机相，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(流动相：二氯甲烷/丙酮=20/1)。
产率：11.1克(理论值的91％)浅黄色蜡状固体
元素分析：
计算值：C25.68 H2.02 Br10.68 F43.16 N5.62 S4.29
实测值：C25.47 H2.18 Br10.45 F43.29 N5.47 S4.10
c)、10-[2-氧代-3-氮杂-6-氮杂-7-氧代-9-氮杂-9-(全氟辛基磺酰基)-十一烷基]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷
向10克(13.36毫摩尔)于180毫升甲醇中的实施例6b)的标题化合物中加入4.63克(13.36毫摩尔)1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(DO3A)和18.5克(133.6毫摩尔)碳酸钾。在回流中蒸煮12小时。过滤无机盐并蒸发滤液至干燥。将残余物倒入100毫升的水中，并用5N的盐酸调节pH值为3。使用150毫升的正丁醇萃取二次。在真空中浓缩聚集的有机相至干燥，并通过RP-色谱纯化残余物(RP-18/流动相=由水/正丁醇/乙腈梯度洗脱)。
产率：10.43克(理论值的67％)无色固体
含水量：13.0％
元素分析(以无水物质机)：
计算值：C35.55 H3.98 F31.86 N9.67 S3.16
实测值：C35.37 H3.75 F31.64 N9.78 S3.25
d)、10-[2-氧代-3-氮杂-6-氮杂-7-氧代-9-氮杂-9-(全氟辛基磺酰基)-十一烷基]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物
将10克(9.86毫摩尔)的实施例6c)的标题化合物溶解在50毫升水/20毫升乙醇中，并加入1.79克(4.93毫摩尔)的氧化钆。在80℃下搅拌4小时。过滤该溶液，并在真空中蒸发至于燥。
产率：12.4克(定量的)
含水量：7.1％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C30.85 H3.19 F27.65 Gd13.46 N8.39 S2.75
实测值：C30.64 H3.35 F27.58 Gd13.29 N8.28 S2.65
实施例7
a)、1H,1H,2H,2H-全氟癸-1-醇-对-甲苯磺酸酯
在0℃下，向30克(64.64毫摩尔)于300毫升二氯甲烷中的1H,1H,2H,2H-全氟癸-1-醇和10.12克(100毫升)三乙胺中加入12.57克(65.93毫摩尔)对-甲苯磺酰氯。在0℃下搅拌2小时，接着在室温下搅拌2小时。将该溶液倒入500毫升冷却的2N盐酸中，并剧烈搅拌。分离有机相，用硫酸镁干燥，并浓缩至干燥。从少量的甲醇中结晶残余物。
产率：39.97(理论值的95％)无色结晶粉末
元素分析：
计算值：C33.02 H1.79 F52.23 S5.19
实测值：C32.81 H1.93 F52.04 S5.05
b)、10-[(1-羟甲基-1-羧基)-甲基]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷
向于100毫升二四基甲酰胺中的20克(57.78毫摩尔)1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(DO3A)、31.21克(780毫摩尔)氢氧化钠和2克(12毫摩尔)碘化钾组成的溶液中加入37.2克(173.4毫摩尔)2-氯-3-苄氧基-丙酸，并在60℃下搅拌3天。蒸发至干燥，并将残余物溶解在300毫升水中。然后，用3N盐酸调节pH值为3并用250毫升的二氯甲烷萃取2次。向1水相中加入4克钯催化剂(10％Pd/C)并在60℃下氢化5小时。过滤出催化剂并浓缩滤液至干燥。通过RP-色谱纯化残余物(RP-18/流动相=水/2-丙醇/乙腈梯度洗脱)。
产率：5.92克(理论值的21％，以DO3A计)无色玻璃状固体
含水量：11.1％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C47.00    H6.96    N12.90
实测值：C46.81    H6.78    N12.99
c)、10-[1-羟甲基-1-(甲氧羰基)-甲基]-1,4,7-三(甲氧羰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷
在0℃下，向200毫升的甲醇中滴加9.53克(80毫摩尔)的亚硫酰二氯。然后，加入5.89克(13.35毫摩尔)的实施例7b)的标题化合物，在0℃下搅拌1小时。然后加热6小时至60℃。蒸发至干燥，将残余物倒入150毫升的二氯甲烷中，各用200毫升8％的苏打水溶液萃取3次，用硫酸镁干燥有机相，并蒸发至干燥。得到6.09克(93％d.Th)的标题化合物，其是浅黄色油状物。
元素分析：
计算值：C51.42    H7.81    N11.42
实测值：C51.20    H7.95    N11.28
d)、10-[1-(甲氧羰基)-3-氧杂-1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-全氟十三烷基]-1,4,7-三(甲氧基羰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷
向6克于40毫升二甲基甲酰胺中的实施例7c)的标题化合物中加入0.44克(14.68毫摩尔)的氢化钠(在矿物油中的悬浮液80％)，并在-10℃下搅拌30分钟。然后，加入8.32克(13.45毫摩尔)的实施例7a)的标题化合物，并在室温下搅拌8小时。小心翼翼地倒入400毫升冰水，各用300毫升的乙酸乙酯萃取2次。使用饱和的氯化钠水溶液洗涤合并的乙酸乙酯相，并用硫酸镁干燥。在真空中蒸发至干燥，用硅胶色谱纯化残余物(流动相：二氯甲烷/甲醇=20/1).
产率：7.68克(理论值的67％)稠的黄色油状物
元素分析：
计算值：C39.75    H4.41    F34.48    N5.98
实测值：C39.58    H4.60    F34.27    N5.75
e)、10-[1-羧基-3-氧杂-1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-全氟十三烷基]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷
将7.5克(8.01毫摩尔)的实施例7d)的标题化合物悬浮在50毫升水/30毫升乙醇的混合物中，接着加入3.84(96毫摩尔)的氢氧化钠。在回流中蒸煮过夜。冷却至室温，使用3N的盐酸调节pH至3。在真空中蒸发至干燥，并通过RP-色谱纯化残余物(RP-18/流动相=由水/正丁醇/乙腈梯度洗脱)。
产率：6.84克(理论值的87％)玻璃状固体
含水量：10.3％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C36.83    H3.78    F36.68    N6.36
实测值：C36.67    H3.90    F36.49    N6.25
f)、10-[1-羧基-3-氧杂-1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-全氟十三烷基]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物(钠盐)
将6克(6.81毫摩尔)的实施例7e)的标题化合物悬浮在80毫升的水中，并加入1.23克(3.4毫摩尔)的氧化钆。加热3小时至90℃。冷却至室温，并用2N氢氧化钠溶液调节pH至7.2。过滤溶液，并接着冷冻干燥。
产率：7.83克(定量的)无色的、成团的粉末
含水量：8.1％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C30.69 H2.77 F30.56 Gd14.88 N5.30 Na2.18
实测值：C30.48 H2.85 F30.37 Gd14.69 N5.17 Na1.95
实施例8
a)、2H,2H-全氟辛醛
将30克(82.4毫摩尔)的1H,1H,2H,2H-全氟辛-1-醇溶解在500毫升的二氯甲烷中，加入17.76克(82.4毫摩尔)的氯铬酸吡啶鎓。在室温下搅拌过夜。经一由氧化铝(中性)填充的短柱过滤溶液，蒸发滤液至干燥，用硅胶色谱纯化残余物(流动相：二氯甲烷/己烷/丙酮=10/10/1)。
产率：26.55克(理论值的89％)的蜡状固体
元素分析：
计算值：C26.54    H0.84    F68.21
实测值：C26.47    H1.05    F68.10
b)、2-氨基-2H,3H,3H-全氟壬酸(作为氢氯化物)
将7.04克(143.6毫摩尔)的氰化钠和8.45克(158毫摩尔)氯化铵溶解在30毫升的水中。在该溶液中加入40毫升乙醇和26克(71.8毫摩尔)的实施例8a)的标题化合物。加热2小时至45℃。加入300毫升水，各用200毫升苯萃取3次。各用200毫升的水洗涤合并的苯相3次，在真空中蒸发有机相至干燥。将残余物倒入100毫升6N的盐酸水溶液/50毫升的甲醇中，在回流下加热2小时。在真空中蒸发至干燥。使残余物从少量的2-丙醇/甲基叔丁醚中结晶出。
产率：11.15克(理论值的35％)结晶固体
元素分析：
计算值：C24.37 H1.59 C17.99 F55.68 N3.16
实测值：C24.15 H1.72 C17.65 F55.51 N3.05
c)、2-[(N-苄氧基羰基)-三缩水甘油基]-氨基-2H,3H,3H-全氟壬酸
将8.37克(24.8毫摩尔)的N-苄氧基羰基-三甘氨酸和3.14克(27.28毫摩尔)的N-羟基琥珀酰亚胺溶解在80毫升的二甲基甲酰胺中，在0℃下加入5.63克(27.28毫摩尔)二环己基碳化二酰亚胺。在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。冷却至0℃，加入7.53克(74.4毫摩尔)的三乙胺和11克(24.8毫摩尔)的实施例8b的标题化合物，接着在室温下搅拌过夜。在真空中蒸发至干燥，将残余物倒入300毫升5％的含水柠檬酸中，各用200毫升的乙酸乙酯萃取3次。用硫酸镁干燥合并的有机相，并在真空中蒸发至干燥。用硅胶色谱纯化残余物(流动相：二氯甲烷/正丙醇=20/1)。
产率：11.83％(理论值的67％)无色、鳞片状固体
元素分析：
计算值：C38.78    H2.97    F34.67    N7.86
实测值：C38.59    H2.85    F34.48    N7.91
d)、2-[三缩水甘油基]-氨基-2H,3H,3H-全氟壬酸
将11.5克(16.14毫摩尔)的实施例8c)的标题化合物溶解在200毫升的2-丙醇中，并加入3克钯催化剂(10％Pd/C)。在室温下氢化过夜。过滤出催化剂，蒸发滤液至干燥。
产率：9.33克(定量的)的无色固体
元素分析：
计算值：C31.15    H2.61    F42.71    N9.69
实测值：C31.29    H2.80    F42.53    N9.48
e)、2-[1H,1H-全氟庚基]-1,4,7,10-四氮杂-3,6,9,12-四氧代-环十二烷
将9.2克(15.91毫摩尔)的实施例8d)的标题化合物溶解在1000毫升的二甲基甲酰胺中,并加入3.93克(15.91毫摩尔)的2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢醌。在室温下搅拌3天。蒸发至于燥，在硅胶上色谱纯化残余物(流动相：二氯甲烷/2-丙醇=20/1)。
产率：4.54克(理论值的51％)蜡状固体
元素分析：
计算值：C32.16    H2.34    F44.08    N10.00
实测值：C32.05    H2.47    F43.87    N9.89
f)、2-[1H,1H-全氟庚基]-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(作为四氢氯化物)
向4.4克(7.85毫摩尔)的实施例8e)的标题化合物中加入200毫升的1M硼烷-四氢呋喃配合物溶液，在回流下蒸煮2天。在真空中蒸发至干燥，将残余物倒入50毫升的浓盐酸中。加入100毫升乙醇，在回流下蒸煮8小时。在真空中蒸发至干燥，并从乙醇中结晶出残余物。
产率：4.75克(理论值的93％)无色结晶粉末
元素分析：
计算值：C27.71    H3.88    C121.81    F37.99    N8.62
实测值：C27.65    H3.95    C121.40    F37.69    N8.41
g)、2-[1H,1H-全氟庚基]-1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷
将4.6克(7.07毫摩尔)的实施例8f)的标题化合物和4.0克(42.4毫摩尔)的氯代乙酸溶解在40毫升的水中，通过加入30％的氢氧化钾水溶液调节pH值为10。加热8小时至70℃，并使pH值保持在8和10之间(通过加入30％的氢氧化钾水溶液)。将该溶液冷却至室温，用浓盐酸调节pH值为2，并蒸发至干燥。将残余物倒入150毫升的甲醇中，过滤盐，在真空中蒸发滤液至干燥。通过RP-18色谱纯化残余物(RP-18/流动相：由水/2-丙醇/乙腈梯度洗脱)。
产率：5.03克(理论值的87％)玻璃状固体
含水量：10.1％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C37.51    H3.97    F33.53    N7.61
实测值：C37.35    H4.12    F33.40    N7.45
h)、2-[1H,1H-全氟庚基]-1,4,7,10-四(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物(作为钠盐)
将4.5克(6.11毫摩尔)的实施例8g)的标题化合物悬浮在100毫升水中，并加入1.107克(3.05毫摩尔)氧化钆。加热3小时至90℃。冷却至室温，用2N的氢氧化钠溶液调节pH值为7.2。过滤溶液，并接着冷冻干燥。
产率：6.03克(定量的)无色粉末
含水量：7.5％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C30.23 H2.87 F27.03 Gd17.21 N6.13 Na2.52
实测值：C30.10 H3.05 F26.81 Gd17.15 N5.95 Na2.30
实施例9
a)、10-[2-羟基-1H,1H,2H,3H,3H-全氟壬基]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷
向15克(43.3毫摩尔)于50毫升水中的1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷中加入27.68克(64.95毫摩尔)氢氧化钠。然后，滴加由27.68克(64.95毫摩尔)的1,2-环氧-1H,1H,2H,3H,3H-全氟壬烷溶解在50毫升的正丁醇/50毫升2-丙醇中而组成的溶液，加热该溶液过夜至80℃。在真空中蒸发至干燥，将残余物倒入200毫升的水中，用3N盐酸调节pH值为3。然后，使用200毫升的正丁醇萃取2次。在真空中浓缩合并的丁醇相，通过RP-色谱纯化残余物(RP-18/流动相：由水/正丁醇/乙腈梯度洗脱)。
产率：30.34克(理论值的78％)玻璃状固体
含水量：13.7％
元素分析(以无水物质计)；
计算值：C37.32    H4.04    F36.89    N7.25
实测值：C37.15    H4.21    F36.70    N7.19
b)、10-[2-羟基-1H,1H,2H,3H,3H-全氟壬基]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物
将10克(12.94毫摩尔)的实施例9a)的标题化合物溶解在100毫升的水/50毫升乙醇中，并加入2.34克(6.47毫摩尔)的氧化钆。在80℃下搅拌3小时。过滤溶液，并在真空中蒸发至干燥。
产率：13.16克(定量的)无色玻璃状固体
含水量：9.1％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C31.11 H3.05 F30.75 Gd16.97 N6.05
实测值：C31.01 H3.19 F30.55 Gd16.71 N5.88
实施例10
a)、9H,9H,10H,11H,12H,12H-全氟二十碳-10-烯
在搅拌下，将24.77克(52.26毫摩尔)1H,1H,2H,2H-全氟癸基-1-碘和13.71克(52.26毫摩尔)的三苯基膦在500毫升丙酮中加热至70℃。最初透明的溶液快速变成乳白色混浊液，并沉淀出无色的鏻盐。过滤出鏻盐，并在40℃下真空干燥。
产率：38.9克(理论值的89％)
无需纯化直接将该鏻盐用于下述反应中：在上述制备的鏻盐(38.9克(46.5毫摩尔)于250毫升二氯甲烷中)中加入5.22克(46.5毫摩尔)的叔丁酸钾、0.20克(0.75毫摩尔)的18-冠-6和19.54克(42.28毫摩尔)的2H,2H-全氟癸醇，并在室温下搅拌10小时。蒸发至干燥，用硅胶色谱纯化残余物(流动相；二氯甲烷/正己烷/二乙醚=10/20/1)。
产率：30.3克(理论值的65％，以所使用的碘化物计)无色、蜡状固体。
元素分析：
计算值：C26.92    H0.68    F72.40
实测值：C26.81    H0.79    F72.20
b)、10,11-环氧-9H,9H,10H,11H,12H,12H-全氟二十碳烷
在0℃下，向25克(28.02毫摩尔)溶解于250毫升的二氯甲烷的实施例10a)的标题化合物中加入10.47克(36.42毫摩尔)的3-氯过苯甲酸(约60％)，并在室温下搅拌过夜。加入300毫升5％的碳酸钠水溶液并充分搅拌。分离有机相，用硫酸镁干燥，并在真空中蒸发至干燥。用硅胶色谱纯化残余物(流动相：正己烷/二氯甲烷/二乙醚=10/20/1)。
产率：24.17克(理论值的95％)无色固体。
元素分析：
计算值：C26.45    H0.67    F71.12
实测值：C26.25    H0.88    F71.35
c)、10-[1-(1H,1H-全氟壬基)-2-羟基-1H,2H,3H,3H-全氟十一烷基]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷
向7.63克(22.02毫摩尔)于35毫升水中的1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷中加入7.04克(0.176毫摩尔)的氢氧化钠。再滴加由20克(22.02毫摩尔)实施例10b)的标题化合物溶解于50毫升的正丁醇/40毫升的2-丙醇而组成的溶液，在高压釜中加热该溶液过夜至120℃。在真空中蒸发至干燥，将残余物倒入200毫升的水中，并用3N盐酸调节pH值至3。然后用300毫升的正丁醇萃取2次。在真空中浓缩聚集的丁醇相至干燥，经RP-色谱纯化残余物(RP-18/流动相：由水/正丁醇/乙腈梯度洗脱)。
产率：9.79克(理论值的31％)无色、玻璃状固体
含水量：12.5％
元素分析(以无水物质计)；
计算值：C32.55    H2.57    F51.49    N4.47
实测值：C32.38    H2.75    F51.29    N4.28
d)、10-[1-(1H,1H-全氟壬基)-2-羟基-1H,2H,3H,3H-全氟十一烷基]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物
将8克(6.38毫摩尔)的实施例10c)的标题化合物溶解在50毫升水/40毫升乙醇/20毫升氯仿中，并加入1.16克(3.19毫摩尔)的氧化钆。在高压釜中，在90℃下，搅拌4小时。过滤溶液，并在真空中蒸发至干燥。
产率：9.47克(定量的)无色玻璃状固体
含水量：5.2％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C28.99 H2.07 F45.85 Gd11.16 N3.98
实测值：C28.81 H2.19 F45.71 Gd11.03 N4.12
实施例11
a)、7H,7H,8H,9H,10H,10H-全氟十六碳-8-烯
在搅拌下，将18.7克(50毫摩尔)1H,1H,2H,2H-全氟辛基-1-碘和13.11克(50毫摩尔)的三苯基膦在400毫升丙酮中加热至70℃。最初透明的溶液快速变成乳白色混浊的，并沉淀出无色的鏻盐。过滤出鏻盐，并在40℃下在真空中干燥。
产率：28.95克(理论值的91％)
无需纯化直接将该鏻盐用于下述反应中：在上述制备的鏻盐(28.95克(45.5毫摩尔)于200毫升二氯甲烷中)中加入5.05克(45.5毫摩尔)的叔丁酸钾、0.20克(0.75毫摩尔)的18-冠-6和14.98克(41.36毫摩尔)实施例8a)的标题化合物，并在室温下搅拌10小时。蒸发至干燥，用硅胶色谱纯化残余物(流动相；二氯甲烷/正己烷二乙醚=10/20/1)。
产率：19.65克(理论值的61％)无色、蜡状固体。
元素分析：
计算值：C22.38    H0.94    F76.69
实测值：C22.20    H0.99    F76.51
b)、8,9-环氧-7H,7H,8H,9H,10H,10H-全氟十六碳烷
在0℃下，向19克(29.5毫摩尔)溶解于200毫升的二氯甲烷的实施例11a)的标题化合物中加入11.03克(38.35毫摩尔)的3-氯过苯甲酸(约60％)，并在室温下搅拌过夜。加入300毫升5％的碳酸钠水溶液并充分搅拌。分离有机相，用硫酸镁干燥，并在真空中蒸发至干燥。用硅胶色谱纯化残余物(流动相：正己烷/二氯甲烷/二乙醚=10/10/1)。
产率：19.43克(理论值的93％)无色固体。
元素分析：
计算值：C27.14    H0.85    F69.75
实测值：C27.01    H0.97    F69.60
c)、10-[1-(1H,1H-全氟庚基)-2-羟基-1H,2H,3H,3H-全氟壬基]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷
向9.3克(26.83毫摩尔)于50毫升水中的1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷中加入8.59克(214.6毫摩尔)的氢氧化钠。再滴加由19克(26.83毫摩尔)实施例11b)的标题化合物溶解于70毫升的正丁醇/60毫升的2-丙醇而组成的溶液，在高压釜中加热该溶液过夜至120℃。在真空中蒸发至干燥，将残余物倒入200毫升的水中，并用3N盐酸调节pH值至3。然后用300毫升的正丁醇萃取2次。在真空中浓缩合并的丁醇相至干燥，经RP-色谱纯化残余物(RP-18/流动相：由水/正丁醇/乙腈梯度洗脱)。
产率：9.4克(理论值的29％)玻璃状固体
含水量：12.7％
元素分析(以无水物质计)；
计算值：C34.17    H3.06    F46.84    N5.31
实测值：C33.98    H3.18    F46.65    N5.20
d)、10-[1-(1H,1H-全氟庚基)-2-羟基-1H,2H,3H,3H-全氟壬基]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物
将9克(8.53毫摩尔)的实施例11c)的标题化合物溶解在60毫升水/40毫升乙醇/30毫升氯仿中，并加入1.54克(4.27毫摩尔)的氧化钆。在高压釜中，在90℃下搅拌4小时。过滤溶液，并在真空中蒸发至干燥。
产率：11.45克(定量的)无色玻璃状固体
含水量：10.2％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C29.80 H2.42 F40.86 Gd13.01 N4.63
实测值：C29.60 H2.60 F40.63 Gd12.84 N4.51
实施例12
a)、7，12-二氧杂-5H,5H,6H,6H,8H,8H,9H,10H,11H,11H,13H,13H,14H,14H-全氟十八碳-9-烯
将30克(91.74毫摩尔)的1H,1H,2H,2H-全氟己基-1-溴溶解在100毫升甲苯中，然后加入3.23克(36.7毫摩尔)的顺-1,4-丁-二醇和1克(2.95毫摩尔)的四丁基硫酸氢铵。冷却至0℃，并添加16克(400毫摩尔)的细粉状氢氧化钠。然后，在0℃下搅拌1小时，并在室温下搅拌过夜。过滤出固体，并各用200毫升的水洗涤滤液二次，用硫酸镁干燥有机相，在真空中蒸发至干燥。用硅胶色谱纯化残余物(流动相：二氯甲烷/正己烷/丙酮=15/15/1)。
产率：11.71克(理论值的55％，以二元醇计)蜡状固体
元素分析：
计算值：C33.12    H2.43    F58.93
实测值：C33.05    H2.61    F58.73
b)、9,10-环氧-7,12-二氧杂-5H,5H,6H,6H,8H,8H,9H,10H,11H,11H,13H,13H,14H,14H-全氟十八碳烷
在0℃下，向11克(18.96毫摩尔)溶解于100毫升的二氯甲烷的实施例12a)的标题化合物中加入7.08克(24.64毫摩尔)的3-氯过苯甲酸(约60％)，并在室温下搅拌过夜。加入150毫升5％的碳酸钠水溶液并充分搅拌。分离有机相，用硫酸镁干燥，并在真空中蒸发至干燥。用硅胶色谱纯化残余物(流动相：正己烷/二氯甲烷/二乙醚=10/10/1)。
产率：10.74克(理论值的95％)无色固体。
元素分析：
计算值：C32.23    H2.37    F57.35
实测值：C32.13    H2.51    F57.20
c)、10-[1-(2-氧杂-1H,1H,3H,3H,4H,4H-全氟辛基)-2-羟基-4-氧杂-1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-全氟癸基]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷
向6.1克(17.61毫摩尔)于40毫升水中的1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷中加入5.63克(141毫摩尔)的氢氧化钠。再滴加由10.5克(17.61毫摩尔)实施例12b)的标题化合物溶解于50毫升的正丁醇/40毫升的2-丙醇而组成的溶液，在高压釜中加热该溶液过夜至120℃。在真空中蒸发至干燥，将残余物倒入200毫升的水中，并用3N盐酸调节pH值至3。然后用300毫升的正丁醇萃取2次。在真空中浓缩合并的丁醇相至干燥，经RP-色谱纯化残余物(RP-18/流动相：由水/正丁醇/乙腈梯度洗脱)。
产率：4.96克(理论值的27％)无色、玻璃状固体
含水量：9.7％
元素分析(以无水物质计)；
计算值：C38.27    H4.17    F36.32    N5.95
实测值：C38.12    H4.20    F36.20    N5.81
d)、10-[1-(2-氧杂-1H,1H,3H,3H,4H,4H-全氟辛基)-2-羟基-4-氧杂-1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-全氟癸基]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物
将4.7克(5毫摩尔)的实施例12c)的标题化合物溶解在30毫升水/30毫升乙醇/20毫升氯仿中，并加入0.90克(2.5毫摩尔)的氧化钆。在高压釜中，在90℃下，搅拌3.5小时。过滤溶液，并在真空中蒸发至干燥。
产率：5.89克(定量的)无色玻璃状固体
含水量：7.1％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C32.88 H3.11 F31.21 Gd14.35 N5.11
实测值：C32.67 H3.45 F31.04 Gd14.18 N5.02
实施例13
a)、1-苯基-2,6-二氧杂-1H,1H,3H,3H,4H,5H,5H,7H,7H,8H,8H-全氟十六烷-4-醇
向于100毫升甲苯中的7.14克(39.2毫摩尔)的丙三醇-1-单苄基醚和25克(43.55毫摩尔)1H,1H,2H,2H-全氟癸基-1-碘中加入1克(2.94毫摩尔)四丁基硫酸氢铵和15.6克(390毫摩尔)细粉状的氢氧化钠。在室温下搅拌24小时。从固体中分离出有机相，并各用5％的盐酸水溶液洗涤二次。用硫酸镁干燥有机相，并在真空中蒸发至干燥。用硅胶色谱纯化残余物(流动相：正己烷/丙酮=15/1)。
产率：19.95克(理论值的81％)无色油状物
元素分析：
计算值：C38.23    H2.73    F51.40
实测值：C38.10    H2.89    F51.25
b)、1-苯基-4-(癸氧基)-2,6-二氧杂-1H,1H,3H,3H,4H,5H,5H,7H,7H,8H,8H-全氟十六烷
向19.5克(31.03毫摩尔)溶解于100毫升的二甲基甲酰胺的实施例13a)的标题化合物中分批地加入1.12克(37.24毫摩尔)的氢化钠(于矿物油中的80％的悬浮液)，并在室温下搅拌2小时。接着，加入8.24克(37.24毫摩尔)正癸基溴，并在50℃下搅拌过夜。加入150毫升冰水和各用150毫升的乙酸乙酯萃取2次。各用150毫升的水洗涤合并的有机相2次，经硫酸镁干燥，蒸发至干燥。用硅胶色谱纯化残余物(流动相：正己烷/丙酮=20∶1)。
产率：22.66克(理论值的95％)蜡状固体。
元素分析：
计算值：C46.88    H4.85    F42.02
实测值：C46.64    H4.91    F41.87
c)、2-(癸氧基)-4-氧杂-1H,1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-全氟十四烷-1-醇
将20克(26.02毫摩尔)的实施例13b)的标题化合物溶解在200毫升异丙醇中，并加入3克钯催化剂(10％Pd/C)。在室温下氢化过夜。过滤出催化剂和在真空中浓缩至干燥。
产率：17.65克(定量的)无色固体
元素分析(以无水物质计)；
计算值：C40.72    H4.61    F47.60
实测值：C40.55    H4.76    F47.43
d)、1,2-环氧基-4-氧杂-6-(癸氧基)-8-氧杂-1H,1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,7H,7H,9H,9H,10H,10H-全氟十八烷
在10℃下，在剧烈搅拌下，向17克(25.06毫摩尔)实施例13c)的标题化合物和2克(5.89毫摩尔)四丁基硫酸氢铵于300毫升60％的氢氧化钾水溶液/100毫升甲苯的混合物中滴加9.25克(100毫摩尔)的表氯醇并且注意反应溶液的温度不能高于20℃。在15℃下搅拌2小时，接着逐滴加入4.63克(50毫摩尔)的上述表氯醇。然后，在室温下搅拌过夜。加入100毫升甲苯和甲基叔丁基醚，并分离含水相。各用100毫升甲苯萃取2次。合并有机相，经硫酸镁干燥和在真空中蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物(流动相：二氯甲烷/己烷/丙酮=20/10/1)。
产率：14.91克(理论值的81％)无色固体
元素分析：
计算值：C42.51     H4.80     F43.97
实测值：C42.37    H4.96    F43.68
e)、10-[2-羟基-4,8-二氧杂-6-(癸氧基)-1H,1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,7H,7H,9H,9H,10H,10H-全氟十八烷基)]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷
向6.6克(19.06毫摩尔)于60毫升水中的1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷中加入6.11克(152.8毫摩尔)的氢氧化钠。再逐滴加入由14克(19.06毫摩尔)实施例13d)的标题化合物溶解在80毫升正丁醇/40毫升2-丙醇中而形成的溶液，并加热该溶液过夜至80℃。在真空中蒸发至干燥，将残余物倒入200毫升的水中，用3N的盐酸调节pH为3。然后，用300毫升正丁醇萃取2次。在真空中浓缩合并的丁醇相至干燥，并通过RP-色谱纯化残余物(RP-18/流动相：由水/正丁醇/乙腈梯度洗脱)。
产率：17.88克(理论值的76％)玻璃状固体
含水量：12.5％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C44.49    H5.60    F29.91    N5.19
实测值：C44.31    H5.75    F29.70    N5.03
f)、10-[2-羟基-4,8-二氧杂-6-(癸氧基)-1H,1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,7H,7H,9H,9H,10H,10H-全氟十八烷基)]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物
将10克(9.26毫摩尔)的实施例13e)的标题化合物溶解在30毫升水/100毫升乙醇/30毫升氯仿中，并加入1.68克(4.63毫摩尔)的氧化钆。在高压釜中，在90℃下，搅拌3.5小时。过滤溶液，并在真空下蒸发至干燥。
产率：12.39克(定量的)无色的玻璃状固体
含水量：7.8％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C38.93 H4.66 F26.17 Gd12.74 N4.54
实测值：C38.71 H4.82 F26.01 Gd12.55 N4.38
实施例14
a)、1-苯基-2-氧杂-4,4,4-三(2-氧杂-1H,1H,3H,3H,4H,4H-全氟癸基)-丁烷
向于150毫升甲苯中的4.24克(18.74毫摩尔)的季戊四醇-1-单苄基醚和40克(93.7毫摩尔)1H,1H,2H,2H-全氟辛基-1-溴中加入2克(5.89毫摩尔)四丁基硫酸氢铵和22.48克(562毫摩尔)细粉状的氢氧化钠。在室温下搅拌24小时。从固体中分离出有机相，并各用5％的盐酸水溶液洗涤二次。经硫酸镁干燥有机相，和真空中蒸发至干燥。硅胶色谱纯化残余物(流动相：正己烷/丙酮=25/1)。
产率：14.45克(理论值的61％，以苄基醚计)无色的、蜡状固体
元素分析：
计算值：C34.19    H2.15    F58.59
实测值：C38.10    H2.89    F58.41
b)、2,2,2-三(2-氧杂-1H,1H,3H,3H,4H,4H-全氟癸基)-乙-1-醇
将14克(11.07毫摩尔)的实施例14a)的标题化合物溶解在100毫升异丙醇/100毫升四氢呋喃中，并加入3克钯催化剂(10％Pd/C)。在室温下氢化过夜。过滤出催化剂和在真空中浓缩至干燥。
产率：13克(定量的)无色固体。
元素分析：
计算值：C29.66    H1.80    F63.09
实测值：C29.45    H1.97    F62.91
c)、1,2-环氧基-4-氧杂-6,6,6-三(2-氧杂-1H,1H,3H,3H,4H,4H-全氟癸基)-己烷
在10℃下，在剧烈搅拌下，向12.5克(10.64毫摩尔)实施例14b)的标题化合物和1克(2.95毫摩尔)四丁基硫酸氢铵于150毫升60％的氢氧化钾水溶液/50毫升甲苯的混合物中滴加3.94克(42.57毫摩尔)的表氯醇并且注意反应溶液的温度不能高于20℃。在15℃下搅拌2小时，接着逐滴加入1.97克(21.29毫摩尔)的上述表氯醇。然后，在室温下搅拌过夜。加入100毫升甲苯和100毫升甲基叔丁基醚，并分离含水相。各用100毫升甲苯萃取2次。合并有机相，经硫酸镁干燥和在真空中蒸发。硅胶柱色谱纯化残余物(流动相：二氯甲烷/己烷/丙酮=20/10/1)。
产率：8.12克(理论值的62％)无色固体
元素分析：
计算值：C31.24    H2.05    F60.22
实测值：C31.09    H2.19    F60.10
d)、10-[2-羟基-4-氧杂-6,6,6-三(2-氧杂-1H,1H,3H,3H,4H,4H-全氟癸基)-己基]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷
在2.25克(6.50毫摩尔)于30毫升水中的1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷中加入2.08克(52毫摩尔)的氢氧化钠。再逐滴加入由8.0克(6.50毫摩尔)实施例14c)的标题化合物溶解在50毫升正丁醇/30毫升2-丙醇中而形成的溶液，并加热该溶液过夜至100℃。在真空中蒸发至干燥，将残余物倒入200毫升的水中，用3N的盐酸调节pH为3。然后，用100毫升正丁醇萃取2次。在真空中浓缩聚集的丁醇相至干燥，并通过RP-色谱纯化残余物(RP-18/流动相：由水/正丁醇/乙腈梯度洗脱)。
产率：7.79克(理论值的67％)无色的玻璃状固体
含水量：11.9％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C35.06    H3.20    F47.02    N3.56
实测值：C34.90    H3.38    F46.86    N3.47
e)、10-[2-羟基-4-氧杂-6,6,6-三(2-氧杂-1H,1H,3H,3H,4H,4H-全氟癸基)-己基]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物
将7克(4.44毫摩尔)的实施例14d)的标题化合物溶解在30毫升水/50毫升乙醇/50毫升氯仿中，并加入0.80克(2.22毫摩尔)的氧化钆。在高压釜中，在90℃下，搅拌5小时。过滤溶液，并在真空下蒸发至干燥。
产率：8.34克(定量的)无色的玻璃状固体
含水量：8.1％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C31.94 H2.74 F42.83 Gd9.09 N3.24
实测值：C31.74 H2.91 F42.67 Gd8.85 N3.15
实施例15
a)、1,7-双[乙酰基-(2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基氨基))]-1,4,7-三氮杂庚烷
将20克(34.17毫摩尔)的实施例1b)的标题化合物和4.33克(37.59毫摩尔)N-羟基琥珀酰亚胺溶解在150毫升的二甲基甲酰胺中。在0℃下加入7.76克(37.59毫摩尔)二环己基碳化酰亚胺，并在室温下搅拌3小时。从二环己基脲中过滤出，并在室温下将滤液滴加到由1.76克(17.09毫摩尔)的二亚乙基三胺和13.83克(136.7毫摩尔)三乙胺于200毫升二甲基甲酰胺中而形成的溶液中。在室温下搅拌过夜。在真空中蒸发至干燥，和将残余物倒入200毫升5％的苏打水溶液中。各用150毫升的二氯甲烷萃取2次。经硫酸镁干燥合并的有机相，并在真空中蒸发至于燥。硅胶色谱纯化残余物(流动相：二氯甲烷/正丙醇=20/1)。
产率：16.5克(理论值的78％)的蜡状固体
元素分析：
计算值：C27.17 H2.04 F52.19 N5.66 S5.18
实测值：C27.03 H2.17 F52.04 N5.49 S5.07
b)、4-(3-羧基-丙酰基)-1,7-双{乙酰基-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基氨基)]}-1,4,7-三氮杂庚烷
向16克(12.93毫摩尔)于100毫升二氯甲烷中的实施例15a)的标题化合物中加入3.92克(38.78毫摩尔)的三乙胺，并将该溶液冷却至0℃。然后，加入2.59克(25.86毫摩尔)的琥珀酸酐，并在0℃下搅拌3小时，在室温下搅拌过夜。加入200毫升5％的盐酸水溶液，并摇均匀。分离出有机相并经硫酸镁干燥。在真空中蒸发至干燥并用在硅胶色谱纯化残余物(流动相：二氯甲烷/2-丙醇=15/1)。
产率：15.74克(理论值的91％)无色固体
元素分析：
计算值：C28.73 H2.19 F49.29 N5.24 S4.79
实测值：C28.58 H2.40 F48.17 N5.17 S4.65
c)、10-[7-羟基-5-氮杂-4-氧代-辛酸-N,N-双(3-氮杂-4-氧代-6-氮杂-6-(全氟辛磺酰基)-辛基)-酰胺]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷
将15克(11.21毫摩尔)实施例15b)的标题化合物和1.42克(12.33毫摩尔)的N-羟基琥珀酰亚胺溶解在由80毫升的二甲基甲酰胺/30毫升氯仿组成的混合物中。在0℃下加入2.54克(12.33毫摩尔)二环己基碳化酰亚胺，和在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌3小时。冷却至0℃，加入4.05克(40毫摩尔)的三乙胺/50毫升2-丙醇。接着加入7.07克(12.33毫摩尔)溶解在30毫升水中的10-[2-羟基-3-氨基-丙基]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷，并在室温下搅拌3小时。蒸发至干燥，将残余物倒入100毫升甲醇/50毫升氯仿的混合物中，并过滤出二环己基脲。蒸发滤液至干燥，RP一色谱纯化残余物(RP-18/流动相：由水/正丁醇/乙腈梯度洗脱)。
产率：17.76％(理论值的78％)无色、玻璃状固体
含水量；6.8％
元素分析：
计算值：C31.08 H3.03 F34.12 Gd8.31 N7.40 S3.39
实测值：C30.89 H3.15 F34.01 Gd8.14 N7.25 S3.24
实施例16
1,4,7-三(羧酸甲基carboxylatomethyl)-10-(2-羟基-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,26-十七氟-4,7,10,13,16-戊-氧杂-二十六烷)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷
a)、16,16,17,17,18,18,19,19,20,20,21,21,22,22,22-十七氟-3,6,9,12-四-氧杂-十二烷-1-醇
在约5℃下，将由20克(32.35毫摩尔)1-对-甲苯磺酰氧基-1H,1H,2H,2H-全氟癸烷(实施例7a)、1克四丁基硫酸氢铵、62.83克(323.5毫摩尔)四乙二醇、300毫升二氯甲烷和100毫升50％的氢氧化钠溶液组成的混合物剧烈搅拌24小时。用200毫升的二氯甲烷稀释，进行相分离并用水洗涤二氯甲烷相。硫酸镁干燥有机相和在真空中蒸发。得到18.5克所希望的标题化合物，其是浅黄色油状物。
b)、1,2-环氧基-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,26-十七氟-4,7,10,13,16-戊-氧杂-二十六烷
在室温下，将由17克(26.5毫摩尔)16,16,17,17,18,18,19,19,20,20,21,21,22,22,22-十七氟-3,6,9,12-四-氧杂-十二烷-1-醇、0.5克四丁基硫酸氢铵、2.94克表氯醇、200毫升二氯甲烷和100毫升50％的氢氧化钠溶液组成的混合物剧烈搅拌8小时。进行相分离，将含水相与100毫升的二氯甲烷一起摇动，合并有机相，与50毫升的水一起摇动，经硫酸镁干燥和在真空中蒸发。用己烷/5～50％的乙酸乙酯硅胶色谱纯化残余物，得到12.92克油状标题化合物。
元素分析：
计算值：C36.22    H3.62    F46.38
实测值：C36.00    H3.78    F46.20
c)、1,4,7-三(羧酸甲基)-10-(2-羟基-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,26-十七氟-4,7,10,13,16-戊-氧杂-二十六烷)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷
向6克(17.3毫摩尔)的1,4,7-三(羧酸甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷和4克氢氧化钠于30毫升水中的溶液中加入12.05克(17.3毫摩尔)的1,2-环氧基-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,26-十七氟-4,7,10,13,16-戊-氧杂-二十六烷于50毫升四氢呋喃中的溶液。在70℃(下搅拌过夜，在真空中进一步蒸发，将残余物倒入150毫升的水中，用6N的盐酸调节pH值为3，和用正丁醇萃取多次。在真空中蒸发浓缩的萃取物，用RP-色谱借助于水/正丁醇/乙腈梯度洗脱而纯化残余物。得到13.71克标题化合物，其是黄色粘性油状物。
元素分析：
计算值：C40.31    H4.93    F30.97    N5.37
实测值：C40.08    H5.21    F30.77    N5.29
d)、1,4,7-三(羧酸甲基)-10-(2-羟基-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,26-十七氟-4,7,10,13,16-戊-氧杂-二十六烷)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物
向由5克(4.79毫摩尔)1,4,7-三(羧基甲基)-10-(2-羟基-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,26-十七氟-4,7,10,13,16-戊-氧杂-二十六烷)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷、50毫升水和30毫升乙醇组成的混合物中掺入869毫克(2.397毫摩尔)的氧化钆,并在回流下加热5小时。过滤热溶液和在真空下蒸发。得到5.60克标题化合物，其是玻璃状固体，含水量是4.1％。
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C35.12 H4.04 F26.98 Gd13.14 N4.68
实测值：C34.90 H4.38 F26.70 Gd13.10 N4.62
实施例17
1,4,7-三(羧酸甲基)-10-(4-氮杂-2-羟基-26,26,26,25,25,24,2423,23,22,22,21,21,20,20,19,19-十七氟-5-氧代-16-硫杂-二十六烷基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物
a)、22,22,22,21,21,20,20,19,19,18,18,18,17,17,16,16,15,15-十七氟-12-硫杂-二十二烷酸
在10克(37.71毫摩尔)的11-溴十一酸于150毫升二氯甲烷的溶液中掺入11.43克三乙胺和18.11克(37.71毫摩尔)的1H,1H,2H,2H-全氟癸基硫醇，并在室温下搅拌过夜。用2N的盐酸萃取该溶液多次，用氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥和在真空中蒸发。得到21.5克标题化合物，其是黄色油状物。
元素分析：
计算值：C37.96    H3.79    F48.61    S4.83
实测值：C38.30    H4.01    F48.40    S5.20
b)、1,4,7-三(羧酸甲基)-10-(4-氮杂-2-羟基-26,26,26,25,25,24,2423,23,22,22,21,21,20,20,19,19-十七氟-5-氧代-16-硫杂-二十六烷基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物
将5克(7.52毫摩尔)的实施例17a)的标题化合物和0.95克N-羟基琥珀酰亚胺溶解在由25毫升二甲基聚酰胺和15毫升氯仿组成的混合物中。在0℃下，加入1.71克二环己基碳化酰亚胺和在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌3小时。重新冷却到0℃，和掺入3毫升三乙胺和20毫升正丙醇。接着，加入4.75克(8.27毫摩尔)溶解在25毫升水中的10-(3-氨基-2-羟基-丙基)-1,4,7-三(羧酸甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物，并在20℃下搅拌3小时。蒸发至干燥，将残余物倒入由55毫升甲醇和20毫升氯仿组成的混合物中和过滤出二环己基脲。蒸发滤液至干燥并用RP-色谱P借助于水/正丁醇/乙腈梯度洗脱而纯化残余物。得到6.15克标题化合物，其是玻璃状固体，含水量是2.3％。
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C37.41 H4.38 F26.47 Gd12.89 N5.74 S2.63
实测值：C37.08 H4.60 F26.30 Gd12.68 N5.91 S2.49
实施例18
1,4,7-三(羧酸甲基)-10-[1-(1,2-二羟基-乙基)-3-氧杂-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-十三氟]-十一烷基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物
a)、1-对-甲苯磺酰氧基-1H,1H,2H,2H-全氟辛烷
在0℃下，向25克(68.7毫摩尔)于300毫升二氯甲烷中的1H,1H,2H,2H-全氟辛-1-醇中加入20毫升吡啶和在搅拌下分批加入13.49克(70.76毫升)对-甲苯磺酰氯。在0℃下搅拌3小时，在室温下，在真空中，蒸馏出二氯甲烷。在残留的吡啶溶液中掺入冰水，同时沉淀出所希望的产物。滗析并将残余物和溶解在二氯甲烷中，用水洗涤该溶液，经硫酸镁干燥和在真空中蒸发。借助于己烷/5～40％的乙酸乙酯硅酸色谱纯化残余物。得到29.2克标题化合物，其是粘性泡沫。
元素分析：
计算值：C34.76    H2.14    F47.65    S6.19
实测值：C34.98    H2.38    F47.39    S6.42
b)、1,4,7-三(苄氧基羰基)-10-[1-(2，2-二甲基-1,3-二氧戊-4-基)-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-十三氟-3-氧杂]-十一烷基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷
向7.33克(10毫摩尔)溶解于100毫升二氯甲烷的1,4,7-三(苄氧基羰基)-10-[2-羟基-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊4-基)]-乙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷[J.Mag.Res.Imag.5:7-10(1995)]中依次加入20毫升50％的氢氧化钠溶液、0.5克四丁基硫酸氢铵和5.18克(10毫摩尔)的1-对-甲苯磺酰氧基-1H,1H,2H,2H-全氟辛烷[实施例18a]，并在室温下强烈搅拌该混合物过夜。相分离，用水洗涤有机相多次，经硫酸镁干燥和在真空中蒸发。借助于二氯甲烷/1～10％的乙醇硅胶色谱纯化残余物。得到8.02克标题化合物，其是粘性油状物。
元素分析：
计算值：C53.01    H5.02    F23.19    N5.26
实测值：C53.30    H5.39    F23.01    N5.40
c)、1-[1-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊-4-基)-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-十三氟-3-氧杂]-十一烷基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷
向由7克(6.57毫摩尔)于100毫升异丙醇中的1,4,7-三(苄氧基羰基)-10-[1-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊-4-基)-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-十三氟-3-氧杂]-十一烷基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷形成的溶液中掺入0.7克载于碳上的钯(10％)，并在氢气气氛下摇动3小时。过滤出催化剂和在真空中蒸发溶液。得到4.20克标题化合物，其是玻璃状泡沫。
元素分析：
计算值：C41.70    H5.32    F37.28    N8.46
实测值：C41.61    H5.57    F37.10    N8.59
d)、1,4,7-三(羧酸甲基)-10-[1-(1,2-二羟基-乙基)-3-氧杂-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-十三氟]-十一烷基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷
将3.36克(24.15毫摩尔)的溴乙酸溶解在50毫升水中，并掺入6N氢氧化钠溶液直至pH值为7。在40℃下，在同时搅拌下，滴加4克(6.04毫摩尔)溶解在20毫升异丙醇中的1-[1-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊-4-基)-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-十三氟-3-氧杂]-十一烷基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷以及6N氢氧化钠，使得pH值为9～10。接着，掺入半浓缩盐酸直至pH值为1，在60℃下继续搅拌3小时。冷却至室温，用正丁醇萃取多次。蒸发有机萃取物和借助于水/正丁醇/乙腈梯度洗脱RP-色谱纯化残余物。得到3.85克标题化合物，其是黄色油状物，含水量为3.9％。
元素分析(以无水物质计)：
计算值；C39.20    H4.68    F31.00    N7.03
实测值：C39.08    H4.98    F30.72    N7.29
e)、1,4,7-三(羧酸甲基)-10-[1-(1,2-二羟基-乙基)-3-氧杂-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-十三氟]-十一烷基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物
向1.59克(2毫摩尔)1,4,7-三(羧酸甲基)-10-[1-(1,2-二羟基-乙基)-3-氧杂-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-十三氟]-十一烷基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷、25毫升水和15毫升乙醇的混合物中掺入363毫克(1毫摩尔)的氧化钆，并在回流下加热5小时。过滤热溶液，在真空中蒸发，并得到1.85克标题化合物，其是玻璃状固体，含水量是4.2％。
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C32.84 H3.60 F25.98 Gd16.54 N5.89
实测值：C32.53 H3.71 F25.72 Gd16.39 N5.93
实施例19
1,4,7-三(羧酸甲基)-10-{2-羟基4-氧杂4-[4-(2H,2H,3H,3H-1-氧杂-全氟十一-1-基)]-苯基}-丁-1-基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物
a)1-羟基-4-(2H,2H,3H,3H-1-氧杂-仓氟+-1-基)-苯
在5克(45.41毫摩尔)的氢醌中掺入100毫升丙酮，并在搅拌下依次掺入13.8克碳酸钾和14.04克(22.7毫摩尔)的1-对-甲苯磺酰氧基-1H,1H,2H,2H-全氟癸烷(实施例7a))。在回流下加热6小时，然后在真空下进一步浓缩，使用200毫升水稀释，用柠檬酸调节pH值为3和用二氯甲烷萃取多次。硫酸镁干燥有机相和在真空中蒸发。借助于己烷/5～30％乙酸乙酯硅胶色谱纯化残余物。得到8.20克所希望的标题化合物，其是粘性油状物。
元素分析：
计算值：C34.55    H1.63    F58.07
实测值：C34.31    H1.79    F58.01
b)、1-(3,4-环氧基-1-氧杂-丁-1-基)-4-(2H,2H,3H,3H-1-氧杂-全氟十一-1-基)-苯
将8克(14.38毫摩尔)的1-羟基-4-(2H,2H,3H,3H-1-氧杂-全氟十一-1-基)-苯、0.4克四丁基硫酸氢铵、1.60克(17.26毫摩尔)的表氯醇、150毫升的二氯甲烷和30毫升50％的氢氧化钠溶液的混合物在冰浴中剧烈搅拌30分钟，然后在室温下剧烈搅拌5小时。相分离，用水洗涤有机相，硫酸镁干燥和在真空中蒸发。借助于己烷/5～30％乙酸乙酯硅胶色谱纯化残余物。得到6.60克标题化合物，其是粘性油状物。
元素分析：
计算值：C37.27    H2.41    F52.75
实测值：C37.10    H2.66    F52.80
c)、1,4,7-三(羧酸甲基)-10-{2-羟基-4-氧杂-4-[4-(2H,2H,3H,3H-1-氧杂-全氟十一-1-基)]-苯基}-丁-1-基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷
向3.46克(10毫摩尔)1,4,7-三(羧酸甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷和2.5克氢氧化钠于25毫升水中的溶液中加入6.12克(10毫摩尔)1-(3,4-环氧基-1-氧杂-丁-1-基)-4-(2H,2H,3H,3H-1-氧杂-全氟十一-1-基)-苯于25毫升四氢呋喃中的溶液，并在回流下加热24小时，在真空中进一步蒸发，将残余物溶解在100毫升水中，用6N盐酸调节pH值为3和用正丁醇萃取多次。在真空中蒸发合并的萃取物。借助于水/正丁醇/乙腈梯度洗脱RP-色谱纯化残余物。得到6.71克标题化合物，其是粘性油状物。
元素分析：
计算值：C41.35    H4.10    F33.69    N5.84
实测值：C41.58    H4.38    F33.50    N5.91
d)、1,4,7-三(羧酸甲基)-10-{2-羟基4-氧杂-4-[4-(2H,2H,3H,3H-1-氧杂-全氟十一-1-基)]-苯基}-丁-1-基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物
向4.79克(5毫摩尔)1,4,7-三(羧酸甲基)-10-{2-羟基4-氧杂-4-[4-(2H,2H,3H,3H-1-氧杂-全氟十一-1-基)]-苯基}-丁-1-基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷、50毫升水和30毫升乙醇的混合物中掺入906毫克(2.5毫摩尔)的氧化钆，并在回流下加热5小时。过滤热溶液，在真空中蒸发，并得到5.05克标题化合物，其是玻璃状固体，含水量是4.9％。
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C35.62 H3.26 F29.02 Gd14.13 N5.03
实测值：C35.40 H3.50 F28.81 Gd14.01 N5.18
实施例20
3,9-(羧基甲基)-6-[(1-羧基)-1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-氧杂-全氟十三烷基]-3,6,9-三氮杂十一烷二酸钆配合物、二钠盐
a)、N-叔丁氧基羰基-丝氨酸-(1H,1H,2H,2H-全氟癸基)-醚-苄基酯
向2.953克(10毫摩尔)的N-叔丁氧基羰基-丝氨酸苄基酯(商品，Bachem)于30毫升无水的二甲基聚酰胺的溶液中分批加入300毫克(10毫摩尔)的氢化钠(80％，在油中)。在溶解之后，掺入6.072克(10毫摩尔)在7a)中制备的甲苯磺酸酯。在室温下搅拌12小时。然后，倒入500毫升冰水中，将产物倒入二氯甲烷中，用水洗涤有机相，硫酸镁干燥和浓缩至干燥。硅胶色谱纯化残余物。洗脱剂是二氯甲烷和其中含量不断增加的甲醇的混合物。所得到的标题化合物是状物浆。
产率：5.902克(理论值的79.6％)
元素分析：
计算值：C40.50    H3.26    F43.56    N1.89
实测值：C40.64    H3.37    F43.49    N1.83
b)、丝氨酸-(1H,1H,2H,2H-全氟癸基)-醚-苄基酯(作为三氟乙酸的盐)
将7.414克(10毫摩尔)的20a)中制备的N一端保护的化合物溶解在50毫升由三氟乙酸和二氯甲烷(比例是2∶1)组成的混合物中，并在室温下搅拌过夜。浓缩至干燥和借助于乙醇通过共蒸馏除去剩余的三氟乙酸。分离出标题化合物，其是三氟乙酸的盐。
产率：7.418克(理论值的98.2％)
元素分析：
计算值：C34.98    H2.27    F50.30    N1.85
实测值：C34.89    H2.31    F50.39    N1.80
c)、3,9-双(叔丁氧基羰基甲基)-6-[(1-苄氧基羰基)-1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-氧杂-全氟十三烷基]-3,6,9-三氮杂十一烷二酸二叔丁基酯
向由10毫升乙腈和20毫升磷酸盐缓冲液(pH值8.0)组成的混合物中加入3.777克(5毫摩尔)20b)中制备的胺-三氟乙酸酯和3.523克(10毫摩尔)的N,N-双(叔丁氧基羰基甲基)-2-(溴乙基)-胺，在室温下剧烈搅拌2小时。然后，分离缓冲液相，用10毫升乙腈萃取，将其加入有机相中。在加入20毫升新的缓冲液之后，在室温下搅拌20小时。分离有机相，并浓缩，将残余物在100毫升磷酸盐(pH值8.0)缓冲液和100毫升乙酸乙酯之间分配。使用饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥并浓缩。硅胶色谱纯化残余物。流动相是二氯甲烷和含量不断增加的甲醇。得到玻璃状固体的标题化合物。
产率：3.162克(理论值的53.4％)
元素分析：
计算值：C48.69    H5.62    F27.28    N3.55
实测值；C48.82    H5.72    F27.37    N3.50
d)、3,9-双(羧基甲基)-6-[(1-羧基)-1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-氧杂-全氟十三烷基]-3,6,9-三氮杂十一烷二酸
向25毫升的三氟乙酸/二氯甲烷(比例是2∶1)的混合物中加入5.920克(5毫摩尔)20c)中制备的化合物。在室温下搅拌过夜，然后浓缩至干燥，将残余物倒入100毫升3N盐酸中，在回流下加热3小时，在真空中浓缩至干燥并倒入160毫升由水、乙醇和氯仿(10∶5∶1)组成的混合物中。通过添加离子交换剂IRA 67(OH--形式)调节pH值为一稳定值(约3)。快速抽吸、浓缩和得到玻璃状固体的标题化合物。
产率：3.080克(理论值的71.3％)
含水量：11.3％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C34.53    H3.25    F37.15    N4.83
实测值：C34.41    H3.32    F37.29    N4.90
e)、3,9-双(羧基甲基)-6-[(1-羧基)-1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-氧杂-全氟十三烷基]-3,6,9-三氮杂十一烷二酸钆配合物、二钠盐
向60毫升蒸馏水和30毫升乙醇的混合物中加入2.941克(3.0毫摩尔，以11.3％的含水量计)20d)中制备的酸。在搅拌和加热至50℃下，分批地加入543.8毫克(1.5毫摩尔)的氧化钆。在完成添加之后，搅拌直至形成溶液。然后通过加入氢氧化钠溶液调节溶液的pH值为7.2。然后浓缩溶液，这里可以观察到很多泡沫。借助于蒸馏水共蒸馏残余物。得到玻璃状固体的标题化合物。
产率；3.489克(定量的)
含水量：8.2％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C28.12 H2.17 F30.25 Gd14.73 N3.94 Na4.31
实测值：C28.25 H2.26 F30.40 Gd14.85 N3.99 Na4.38
实施例21
3,6,9-三(羧基甲基)-3,6,9-三氮杂十一烷二酸-单-N-{乙基-2-氨基-[羰基甲基-氨基-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)]}酰胺的钆配合物、单钠盐
a)、3,6,9-三(羧酸甲基)-3,6,9-三氮杂十一烷二酸-单-1-N-{乙基-2-氨基-[羰基甲基-氨基-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)]}酰胺
将17.87克(50毫摩尔)的二亚乙基三胺戊乙酸双酐悬浮在200毫升由二甲基甲酰胺和二氯甲烷(比例4∶1)组成的混合物中，并在剧烈搅拌下分批地掺入3.137克(5毫摩尔)的[N-(2-氨基乙基)-N-全氟辛基磺酰基]-氨基乙酸-N-(2-氨基乙基)-酰胺和6.50克(64.2毫摩尔)的三乙胺。搅拌5小时，浓缩至干燥，加入300毫升冰水和使用3N盐酸调节沉积物的pH值为约3。各用200毫升的正丁醇萃取2次，合并有机相并浓缩。RP-18硅胶色谱纯化产物。水和四氢呋喃作为洗脱剂。得到玻璃状固体的标题化合物。
产率：2.722克(理论值的54.3％)
含水量：9.7％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C33.54    H3.52    F32.21    N8.38    S3.20
实测值：C33.65    H3.60    F32.14    N8.51    S3.29
b)、3,6,9-三(羧基甲基)-3,6,9-三氮杂十一烷二酸-单-N-{乙基-2-氨基-[羰基甲基-氨基-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)]酰胺的钆配合物、单钠盐
向90毫升由蒸馏水和乙醇(2∶1)组成的混合物中加入3.259克(3毫摩尔，以9.7％的含水量计)21a)制备的化合物。在搅拌下，分批加入543.8毫克(1.5毫摩尔)的氧化钆。搅拌直至溶解，然后通过加入氢氧化钠溶液调节溶液的pH值为7.2并浓缩溶液，这里可以观察到很多泡沫。借助于蒸馏水共蒸馏残余物。得到玻璃状固体的标题化合物。
产率；3.861克(定量的)
含水量：8.4％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C28.53 H2.65 F27.40 Gd13.34 N7.13 Na1.99S2.72
实测值：C28.61 H2.68 F27.48 Gd13.40 N7.08 Na1.99 S2.76
实施例22
3,9-双(羧基甲基)-6-1H,1H,4H,4H,5H,5H,8H,8H,10H,10H,11H,11H-2,7-二氧代-3,6-二氮杂-9-氧杂-全氟单(癸基)-3,6,9-三氮杂十一烷二酸钆配合物、单钠盐
a)、乙醇酸-(1H,1H,4H,4H,5H,5H,8H,8H,10H,10H,11H,11H-全氟癸基)-醚-N-(2-氨基乙基)-酰胺
将10.44克(20毫摩尔)的化合物2b)溶解在80毫升的二氯甲烷中，并加入2.30克(20毫摩尔)的N-羟基琥珀酰亚胺以及4.13克(20毫摩尔)的二环己基碳化二酰亚胺。搅拌过夜，过滤出二环己基脲过滤和液搅拌到60.1克(1000毫摩尔)亚乙基二胺于100毫升二氯甲烷的溶液中。搅拌过夜，加入1.5升水和分离有机相。用水洗涤二氯甲烷溶液，经硫酸镁干燥，浓缩至干燥，硅胶色谱法纯化残余物。流动相是二氯甲烷和含量不断增加的异丙醇的混合物。
产率：9.615克(理论值的85.2％)
元素分析：
计算值：C29.80    H2.32    F57.24    N4.96
实测值：C29.96    H2.37    F57.12    N5.01
b)、乙醇酸-(1H,1H,2H,2H-全氟癸基)-醚-N-[乙基-2-(苄氧基羰基氨基甲基羰基氨基)]-酰胺
将2.092克(10毫升)苄氧基羰基甘氨酸溶解在15毫升的二氯甲烷中，并加入1.151克(10毫升)N-羟基琥珀酰亚胺以及2.063克(10毫摩尔)的二环己基碳化二酰亚胺。搅拌过夜，过滤出二环己基脲并浓缩至干燥。硅胶柱色谱纯化残余物。流动相是二氯甲烷和乙醇的混合物。得到玻璃状固体的标题化合物。
产率：6.905克(理论值的91.4％)
元素分析：
计算值：C38.16    H2.94    F42.75    N5.56
实测值：C38.28    H2.98    F42.82    N5.50
c)、乙醇酸-(1H,1H,2H,2H-全氟癸基)-醚-N-[乙基-2-(氨基甲基羧基氨基)]-酰胺
在0.2克Pearlman催化剂的存在下，在100毫升四氢呋喃和乙醇(比例2∶1)组成的混合物中氢化3.777克(5毫摩尔)22b)中制备的化合物直至吸收112毫升的氢。抽滤出催化剂，使用乙醇充分地洗涤和浓缩至干燥。得到玻璃状固体的标题化合物。
产率：3.097克(理论值的99.7％)
元素分析：
计算值：C30.93    H2.60    F51.98    N6.76
实测值：C30.87    H2.64    F52.11    N6.82
d)、3,9-双(丁氧基羰基甲基)-6-1H,1H,4H,4H,5H,5H,8H,8H,10H,10H,11H,11H-2,7-二氧代-3,6-二氮杂-9-氧杂-全氟十九基)-3,6,9-三氮杂十一烷二酸-双(叔丁基酯)
向由10毫升乙腈和20毫升磷酸盐缓冲液(pH值8.0)组成的混合物中加入3.107克(5毫摩尔)22c)中制备的胺和3.523克(10毫摩尔)的N,N-双(叔丁氧基羰基甲基)-2-(澳乙基)-胺，和在室温下剧烈搅拌2小时。然后，分离缓冲液相，用10毫升乙腈萃取，和将其加入有机相中。在加入20毫升新的缓冲液之后，在室温下搅拌20小时。分离有机相，并浓缩，将残余物在100毫升磷酸盐(pH值8.0)缓冲液和100毫升乙酸乙酯之间分配。使用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥并浓缩。硅胶色谱纯化残余物。流动相是二氯甲烷和含量不断增加的甲醇。得到玻璃状固体的标题化合物。
产率：3.044克(理论值的52.3％)
元素分析：
计算值：C45.40    H5.71    F27.75    N6.02
实测值；C45.47    H5.78    F27.68    N6.10
e)、3,9-双(羧基甲基)-6-1H,1H,4H,4H,5H,5H,8H,8H,10H,10H,11H,11H-2,7-二氧基-3,6-二氮杂-9-氧杂-全氟十九基)-3,6,9-三氮杂十一烷二酸
向120毫升的三氟乙酸/二氯甲烷(比例是2∶1)的混合物中加入5.820克(5毫摩尔)的22d)中制备的化合物。在室温下搅拌过夜，然后浓缩至干燥，借助于乙醇通过共蒸馏除去剩余的三氟乙酸并倒入240毫升由水、乙醇和氯仿组成的混合物中。通过添加离子交换剂IRA67(OH--形式)调节pH值为一稳定值(约3)。快速抽吸、浓缩和得到玻璃状固体的标题化合物。
产率：3.214克(理论值的68.4％)
含水量：10.3％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C35.79    H3.65    F34.37    N7.45
实测值：C35.90    H3.72    F34.31    N7.51
f)、3,9-双(羧基甲基)-6-1H,1H,4H,4H,5H,5H,8H,8H,10H,10H,11H,11H-2,7-二氧基-3,6-二氮杂-9-氧杂-全氟十九基)-3,6,9-三氮杂十一烷二酸的钆配合物、单钠盐
向60毫升蒸馏水和30毫升乙醇的混合物中加入3.143克(3.0毫摩尔，以10.3％的含水量计)22e)中制备的酸。在搅拌和加热至50℃下，分批地加入543.8毫克(1.5毫摩尔)的氧化钆。在完成添加之后，搅拌直至形成溶液。然后通过加入氢氧化钠溶液调节溶液的pH值为7.2。然后浓缩溶液，这里可以观察到很多泡沫。借助于蒸馏水共蒸馏残余物。得到玻璃状固体的标题化合物。
产率；3.635克(定量的)
含水量7.9％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C30.14 H2.71 F28.95 Gd14.09 N6.28 Na2.06
实测值：C30.21 H2.78 F29.03 Gd14.16 N6.22 Na2.11
实施例23
3,6,9-三(羧基甲基)-3,6,9-三氮杂十一烷二酸-双{N-[2-氨基乙基-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)]}酰胺的钆配合物
a)、N-乙基-(2-苄氧基羰基氨基-乙基)-全氟辛基磺酰胺
将5.272克(10毫摩尔)的全氟辛基磺酸-N-乙酰胺溶解在30毫升二甲基甲酰胺中。在除去湿气下，加入330毫克(11毫摩尔)的氢化钠(80％，在油中)。在气体产生完成之后，滴加2.093克(10毫摩尔)的N-苄氧基羰基氮丙啶溶液。倒入300毫升冰水中，用二氯甲烷萃取，用水洗涤有机相，经硫酸钠干燥和浓缩至干燥。借助于二氯甲烷/甲醇硅胶色谱纯化残余物。标题化合物是一种玻璃状固体。
产率：6.149(理论值的87.3％)
元素分析：
计算值：C34.10    H2.43    F45.85    N3.98    S4.55
实测值：C34.00    H2.49    F45.97    N4.06    S4.49
b)、N-乙基-N-2-(氨基乙基)-全氟辛基磺酰胺
在0.2克Pearlman催化剂(Pd20％/C)的存在下，在100毫升四氢呋喃和乙醇(比例2∶1)组成的混合物中氢化3.522克(5毫摩尔)23a)中制备的化合物直至吸收112毫升的氢。吸滤出催化剂，使用乙醇充分地洗涤和浓缩至干燥。得到无定形固体的标题化合物。
产率：2.814克(理论值的98.7％)
元素分析；
计算值：C25.27    H1.94    F56.64    N4.91    S5.62
实测值：C25.39    H1.99    F56.57    N4.96    S5.53
c)、3,6,9-三(羧基甲基)-3,6,9-三氮杂十一烷二酸-双{N-[2-氨基乙基-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)]-酰胺}
将5.703克(10毫摩尔)的23b)中制备的化合物以及1.518克(15毫摩尔)的三乙胺溶解在30毫升的无水二甲基甲酰胺中，和在搅拌下和去除湿气下，分批地加入1.787克(5毫摩尔)的二亚乙基三胺戊乙酸-双酸酐。搅拌过夜，然后浓缩，加入水，用3N的盐酸调节pH值为约3和各用100毫升的正丁醇萃取2次。合并有机相和进行RP-18硅胶色谱分析。流动相是水和四氢呋喃。得到玻璃状固体的标题化合物。
产率：6.172克(理论值的82.4％)
含水量：9.8％
元素分析(以无水物质计)
计算值：C30.47    H2.76    F43.12    N6.55    S4.28
实测值：C30.59    H2.81    F43.00    N6.61    S4.33
d)、3,6,9-三(羧基甲基)-3,6,9-三氮杂十一烷二酸-双{N-[2-氨基乙基-(N-乙基-N-全氟辛基磺酰基)]酰胺}的钆配合物
向由120毫升蒸馏水、60毫升乙醇和20毫升氯仿组成的混合物中加入6.570克(4毫摩尔，以9.8％的含水量计)在23c)中制备的化合物。在搅拌和加热至50℃下分批加入725毫克(82.0毫摩尔)的氧化钆。搅拌至溶解，然后浓缩，其中产生大量泡沫和用蒸馏水共蒸馏残余物。重复进行二次共蒸馏。得到玻璃状固体的标题化合物。
产率：7.191克(定量的)
含水量：8.1％
元素分析(以无水物质计)：
计1算值：C27.63 H2.32 F39.10 Gd9.52 N5.93 S3.88
实测值：C27.50 H2.37 F39.22 Gd9.61 N5.85 S3.95
实施例24
3,6,9-三(羧基甲基)-3,6,9-三氮杂十一烷二酸-双{N-＜2-氨基乙基-[-乙醇酸-(1H,1H,2H,2H-全氟癸基-醚)-酰胺]＞酰胺}的钆配合物
a)、3,6,9-三(羧基甲基)-3,6,9-三氮杂十一烷二酸-双{N-＜2-氨基乙基-[-乙醇酸-(1H,1H,2H,2H-全氟癸基-醚)-酰胺]＞酰胺}
将6.771克(12毫摩尔)实施例22a)中制备的化合物以及1.821克(18毫摩尔)的三乙胺溶解在40毫升无水二甲基甲酰胺中，在搅拌下和去除湿气下，分批地加入2.144克(6毫摩尔)的二亚乙基三胺戊乙酸-双酸酐。搅拌过夜，然后浓缩，加入20毫升水，用3N的盐酸调节pH值为约3和各用150毫升的丁醇萃取2次。聚集有机相并浓缩，进行RP-18硅胶色谱分析。流动相是水和四氢呋喃。得到玻璃状固体的标题化合物。
产率：6.989克(理论值的78.4％)
含水量：7.1％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C33.95    H3.05    F43.47    N6.60
实测值：C34.06    H3.11    F43.40    N6.67
b)、3,6,9-三(羧基甲基)-3,6,9-三氮杂十一烷二酸-双{N-＜2-氨基乙基-[-乙醇酸-(1H,1H,2H,2H-全氟癸基-醚)-酰胺1＞酰胺}的钆配合物
向由100毫升蒸馏水、50毫升乙醇和20毫升氯仿组成的混合物中加入4.798克(3毫摩尔，以7.1％的含水量计)在24a)中制备的化合物。在搅拌和加热至50℃下分批加入543.8毫克(1.5毫摩尔)的氧化钆。搅拌至溶解，然后浓缩，其中产生大量泡沫。用蒸馏水共蒸馏残余物。得到玻璃状固体的标题化合物。
产率：5.285克(定量的)
含水量：6.9％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C30.76 H2.58 F39.39 Gd9.59 N5.98
实测值：C30.87 H2.65 F39.51 Gd9.69 N6.11
实施例25
3,9-(羧基甲基)-6-[N-(1H,1H,2H,2H-全氟癸基)-氨基羰基甲基]-3,6,9-三氮杂十一烷二酸的钆配合物、钠盐
a)、N-苄氧基羰基甘氨酸-N-(1H,1 H,2H,2H-全氟癸基)-酰胺
将7.877克(15毫摩尔)1H,1H,2H,2H-全氟癸基胺(J.Fluor.Chem.55,85(1991))溶解在70毫升的二氯甲烷中，并加入1.726克(15毫摩尔)的N-羟基琥珀酰亚胺、3.095克(15毫摩尔)的二环己基碳化二酰亚胺和3.138克(15毫摩尔)的N-苄氧基羰基甘氨酸(商品，Bachem)。搅拌过夜，过滤出二环己基脲，浓缩并用硅胶柱色谱纯化残余物。流动相是二氯甲烷和1乙醇的混合物。得到固体的标题化合物。
产率：8.951克(理论值的91.2％)
元素分析：
计算值：C36.71    H2.31    F49.36    N4.28
实测值：C36.87    H2.39    F49.51    N4.37
b)、甘氨酸-N-(1H,1H,2H,2H-全氟癸基)-酰胺
将7.594克(10毫升)28a)中制备的化合物溶解在150毫升由四氢呋喃和乙醇(比例2∶1)组成的混合物中，和在0.25克Pearlman催化剂(Pd20％/C)的存在下进行氢化直至吸收224毫升的氢。吸滤出催化剂，用乙醇充分地洗涤和浓缩至干燥。得到无定形固体的标题化合物。
产率：6.21克(理论值的99.3％)
元素分析：
计算值：C25.37    H1.60    F56.84    N4.93
实测值：C25.28    H1.65    F56.92    N4.99
c)、3,9-双(叔丁氧基羰基甲基)-6-N-(1H,1H,2H,2H-全氟癸基)-氨基羰基甲基-3,6,9-三氮杂十一烷二酸-双(叔丁基酯)
乙由10毫升乙腈和20毫升磷酸盐缓冲液(pH值8.0)组成的混合物中加入2.841克(5毫摩尔)25b)中制备的胺和3.875克(11毫摩尔)的N,N-双(叔丁氧基羰基甲基)-2-(溴乙基)-胺，和在室温下剧烈搅拌2小时。然后，分离出缓冲液相，用10毫升乙腈萃取，和将其加入有机相中。在加入20毫升新的缓冲液之后，在室温下搅拌20小时。分离有机相，并浓缩，将残余物在100毫升磷酸盐缓冲液(pH值8.0)缓冲液和100毫升乙酸乙酯之间分配。使用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥并浓缩。硅胶色谱纯化残余物。流动相是二氯甲烷和含量不断增加的甲醇。得到玻璃状固体的标题化合物。
产率：4.161克(理论值的78.3％)
元素分析：
计算值：C45.20    H5.59    F30.39    N5.27
实测值；C45.35    H5.67    F30.47    N5.34
d)、3,9-双(羧基甲基)-6-N-(1H,1H,2H,2H-全氟癸基)-氨基羰基甲基-3,6,9-三氮杂十一烷二酸
向100毫升的三氟乙酸/二氯甲烷(比例是2∶1)的混合物中加入4.783克(4.5毫摩尔)的25c)中制备的化合物。在室温下搅拌过夜，然后浓缩至干燥，借助于乙醇通过共蒸馏除去剩余的三氟乙酸并倒入1600毫升由水、乙醇和氯仿(10∶5∶1)组成的混合物中。通过添加离子交换剂IRA-67(OH--形式)调节pH值为约3(pH-恒定)。快速抽吸、浓缩和得到玻璃状固体的标题化合物。
产率：3.007克(理论值的97.7％)
含水量：10.9％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C34.38    H3.25    F38.52    N6.68
实测值：C34.29    H3.33    F38.65    N6.77
e)、3,9-双(羧基甲基)-6-[N-(1H,1H,2H,2H-全氟癸基)-氨基羰基甲基]-3,6,9-三氮杂十一烷二酸的钆配合物、单钠盐
向60毫升蒸馏水和30毫升乙醇的混合物中加入2.823克(3.0毫摩尔，以10.9％的含水量计)25d)中制备的酸。在搅拌和加热至50℃下，分批地加入543.8毫克(1.5毫摩尔)的氧化钆。在完成添加之后，搅拌直至溶解。然后通过加入氢氧化钠溶液调节溶液的pH值为7.2。然后浓缩溶液。因此产生很多泡沫。借助于蒸馏水共蒸馏残余物。得到玻璃状固体的标题化合物。
产率：3.353克(定量的)
含水量：9.2％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C28.41 H2.28 F31.83 Gd15.50 N5.52 Na2.27
实测值：C28.51 H2.33 F31.76 Gd15.57 N5.46 Na2.35
实施例26
3,6,9-三(羧基甲基)-4-[N-(1H,1H,2H,2H-全氟癸氧基)-苄基]-3,6,9-三氮杂十一烷二酸的钆配合物、二钠盐
a)、3,6,9-三(丁叔氧基羰基甲基)-4-[4-(1H,1H,2H,2H-全氟癸氧基)-苄基]-3,6,9-三氮杂十一烷二酸-二(叔丁基酯)
将6.131克(5毫摩尔)根据PCT WO88/07521制备的3,6,9-三(叔丁氧基羰基甲基)-4-(4-羟基苄基)-3,6,9-三氮杂十一烷二酸-二(叔丁基酯)溶解在50毫升无水二甲基甲酰胺中，在搅拌下和去除湿气下，分批地加入150克(5毫摩尔)氢化钠(80％，在油中)。在溶解之后，加入3.092克(5毫摩尔)的实施例7a)中制备的甲苯磺酰酯。在40℃下搅拌12小时。然后倒入500毫升的冰水中，将产物倒入二氯甲烷中，用水洗涤有机溶液，经硫酸镁干燥和浓缩至干燥。硅胶色谱纯化残余物。流动相是由二氯甲烷、异丙醇、己烷组成的混合物(20∶1∶5)。得到无定形固体的标题化合物。
产率：5.015克(理论值的81.8％)
元素分析：
计算值：C49.96    H5.92    F26.34    N3.43
实测值：C50.11    H6.00    F26.43    N3.38
b)、3,6,9-三(羧基甲基)-4-[4-(1H,1H,2H,2H-全氟癸氧基)-苄基]-3,6,9-三氮杂十一烷二酸
向100毫升的三氟乙酸/二氯甲烷(比例是2∶1)的混合物中加入3.678克(3毫摩尔)的26a)中制各的化合物，在室温下搅拌过夜。然后浓缩至干燥，借助于乙醇通过共蒸馏除去剩余的三氟乙酸。将残余物倒入160毫升由水、乙醇和氯仿(10∶5∶1)组成的混合物中。通过添加离子交换剂IRA-67(OH--形式)调节pH值为约3(pH恒定)。快速抽吸、浓缩和得到玻璃状固体的标题化合物。
产率：2.357克(理论值的83.1％)
含水量：11.3％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C39.38    H3.41    F34.16    N4.44
实测值：C39.52    H3.47    F34.32    N4.36
c)、3,6,9-三(羧基甲基)-4-[4-(1H,1H,2H,2H-全氟癸氧基)-苄基]-3,6,9-三氮杂十一烷二酸的钆配合物、二钠盐
向由60毫升蒸馏水和30毫升乙醇组成的混合物中加入3.145克(3.0毫摩尔，以11.3％的含水量计)在26b)中制备的酸。在搅拌和加热至50℃下分批加入543.8毫克(1.5毫摩尔)的氧化钆。在添加结束之后，搅拌至溶解。然后通过加入氢氧化钠溶液调节该溶液pH值为7.2，并浓缩。因此产生大量泡沫。用蒸馏水共蒸馏残余物二次。得到玻璃状固体的标题化合物。
产率：3.804克(定量的)
含水量：9.8％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C32.55 H2.38 F28.24 Gd13.75 N3.67 Na4.02
实测值：C32.44 H2.43 F28.30 Gd13.66 N3.71 Na4.10
实施例27
10-[(-全氟辛基-磺酰基)-哌嗪-1-基-羰基甲基]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物
a)、1-全氟辛基磺酰基-哌嗪
将34.39克(398.3毫摩尔)的哌嗪、50克(99.6毫摩尔)的全氟辛基磺酰氟和10.12克(100毫摩尔)的三乙胺加热24小时至85℃。加入500毫升水和各用200毫升二氯己烷萃取二次。经硫酸镁干燥有机相和在真空中蒸发至干燥。硅胶色谱纯化残余物(流动相：二氯己烷/2-丙醇=25∶1)。
产率：17.55克(理论值的31％)无色无定形固体
元素分析：
计算值：C25.36    H1.60    F56.84    N4.93    S5.64
实测值：C25.15    H1.80    F56.65    N4.81    S5.70
b)、1-(2-溴乙酰基)-4-全氟辛基磺酰基-哌嗪
将17克(29.9毫摩尔)实施例27a)中制备的标题化合物和5.1克(50毫摩尔)的三乙胺溶解在100毫升二氯甲烷中。在-10℃下，在30分钟内滴加9.1克(44.9毫摩尔)的溴代乙酰溴和在0℃下搅拌2小时。将该溶液倒入200毫升2N的盐酸中并充分搅拌。分离有机相，经硫酸镁干燥和在真空中浓缩。硅胶色谱分析残余物(流动相：二氯甲烷/丙酮=20/1)。
产率：18.55克(理论值的90％)浅黄色蜡状固体
元素分析：
计算值：C24.40 H1.46 F46.86 N4.06 S4.65 Br11.59
实测值：C24.22 H1.60 F46.75 N3.97 S4.48 Br11.41
c)、10-[(-全氟辛基-磺酰基)-哌嗪-1-基-羰基甲基]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷
向17.78克(20毫摩尔)于180毫升甲醇中的实施例27b)的化合物中加入4.63克(13.36毫摩尔)的1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(≌DO3A)和18.5(133.6毫摩尔)的碳酸钾。在回流下蒸煮12小时。过滤出有机盐和蒸发滤液至干燥。将残余物倒入100毫升水中和用5N盐酸调节pH值为3。用150毫升正丁醇萃取2次。在真空中浓缩合并的有机相至干燥和通过RP-色谱纯化残余物(RP-18/流动相=由水/正丁醇/乙腈组成)。
产率：12.79克(理论值的67％)无色固体
含水量：8.5％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C35.23 H3.70 F33.83 N8.80 S3.36
实测值：C35.17 H3.81 F33.67 N8.65 S3.18
d)、10-[(-全氟辛基-磺酰基)-哌嗪-1-基-羰基甲基]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物
将10克(10.47毫摩尔)的实施例27c)的标题化合物溶解在由50毫升水/20毫升乙醇组成的混合物中，和加入1.90克(5.23毫摩尔)的氧化钆。在80℃下搅拌4小时。过滤溶液和在真空下蒸发至干燥。
产率：12.2克(定量的)
含水量：5.1％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C30.33 H2.91 F29.13 Gd14.18 S2.89
实测值：C30.39 H2.81 F29.02 Gd14.01 S2.78
实施例28
3,9-双(羧基甲基)-6-[(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪-1-基-羰基甲基]-3,6,9-三氮杂十一烷二酸的钆配合物、单钠盐
a)、1-(2-苄氧基羰基氨基)-甲基-羰基-4-(全氟辛基磺酰基)-哌嗪
将8.524克(15毫摩尔)27a)中制备的哌嗪衍生物溶解在80毫升的二氯甲烷中，并加入1.726克(15毫摩尔)的N-羟基琥珀酰亚胺、3.095克(15毫摩尔)的二环己基碳化二酰亚胺和3.138克(15毫摩尔)的N-苄氧基羰基甘氨酸(商品，Bachem)。搅拌过夜，过滤出二环己基脲，浓缩并用硅胶柱色谱纯化残余物。流动相是二氯甲烷和乙醇的混合物。得到固体的标题化合物。
产率：10.16克(理论值的89.2％)
元素分析：
计算值：C34.79    H2.39    F42.53    N5.53    S4.22
实测值：C34.60    H2.43    F42.65    N5.66    S4.17
b)、1-(2-氨基)-乙酰基-4-(全氟辛基)-磺酰基-哌嗪
将7.594克(10毫升)28a)中制备的化合物溶解在150毫升由四氢呋喃和乙醇(比例2∶1)组成的混合物中，和在0.25克Pearlman催化剂(Pd20％/C)的存在下进行氢化直至吸收224毫升的氢。吸滤出催化剂，使用乙醇充分地洗涤和浓缩至干燥。得到无定形固体的标题化合物。
产率：6.21克(理论值的99.3％)
元素分析：
计算值：C26.89    H1.93    F51.65    N6.72    S5.13
实测值：C27.03    H1.97    F51.77    N6.58    S5.20
c)、3,9-双(叔丁氧基羰基甲基)-6-[(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪-1-基-羰基甲基]-3,6,9-三氮杂十一烷二酸-双(叔丁基酯)
向由10毫升乙腈和20毫升磷酸盐缓冲液(pH值8.0)组成的混合物中加入3.127克(5毫摩尔)28b)中制备的胺和3.875克(11毫摩尔)的N,N-双(叔丁氧基羰基甲基)-2-(溴乙基)-胺，和在室温下剧烈搅拌2小时。然后，分离缓冲液相，用10毫升乙腈萃取，和将其加入有机相中。在加入20毫升新的缓冲液之后，在室温下搅拌20小时。分离有机相，并浓缩，将残余物在100毫升磷酸盐缓冲液(pH值8.0)缓冲液和100毫升乙酸乙酯之间分配。使用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥并浓缩。硅胶色谱纯化残余物。流动相是二氯甲烷和其含量不断增加的甲醇。得到玻璃状固体的标题化合物。
产率：4.481克(理论值的76.3％)
元素分析：
计算值：C43.71    H5.42    F27.99    N4.85    S2.78
实测值；C43.84    H5.47    F28.10    N5.00    S2.69
d)、3,9-双(羧基甲基)-6-[(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪-1-基-羰基甲基]-3,6,9-三氮杂十一烷二酸
向100毫升的三氟乙酸/二氯甲烷(比例是2∶1)的混合物中加入5.193克(4.5毫摩尔)的28c)中制备的化合物。在室温下搅拌过夜，然后浓缩至干燥，借助于乙醇通过共蒸馏除去剩余的三氟乙酸并倒入160毫升由水、乙醇和氯仿(10∶5∶1)组成的混合物中。通过添加离子交换剂IRA-67(OH--形式)调节pH值为约3(pH-恒定)。快速抽吸、浓缩和得到玻璃状固体的标题化合物。
产率：3.718克(理论值的79.2％)
含水量：10.9％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C33.59    H3.25    F34.74    N6.03    S3.45
实测值：C33.69    H3.36    F34.82    N6.10    S3.38
e)、3,9-双(羧基甲基)-6-[(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪-1-基-羰基甲基]-3,6,9-三氮杂十一烷二酸的钆配合物、单钠盐
向60毫升蒸馏水和30毫升乙醇的混合物中加入3.13克(3.0毫摩尔，以10.9％的含水量计)28d)中制备的酸。在搅拌和加热至50℃下，分批地加入543.8毫克(1.5毫摩尔)的氧化钆。在完成添加之后，搅拌直至溶解。然后通过加入氢氧化钠溶液调节溶液的pH值为7.2并浓缩溶液。因此产生很多泡沫。借助于蒸馏水共蒸馏残余物。得到玻璃状固体的标题化合物。
产率；3.678克(定量的)
含水量9.2％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C28.24 H2.37 F29.21 Gd14.22 N5.07 Na2.08S2.90
实测值：C28.36 H2.41 F29.14 Gd14.30 N5.15 Na2.12S2.83
实施例29
3,6,9-三(羧基甲基)-3,6,9-三氮杂十一烷二酸-双[(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺的钆配合物
a)、3,6,9-三(羧基甲基)-3,6,9-三氮杂十一烷二酸-双[(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺
将5.683克(10毫摩尔)实施例27a)中制备的化合物以及1.518克(15毫摩尔)的三乙胺溶解在30毫升无水二甲基甲酰胺中，在搅拌下和去除湿气下，分批地加入1.787克(5毫摩尔)的二亚乙基三胺戊乙酸-双酸酐。搅拌过夜，然后浓缩，加入水，用3N的盐酸调节pH值为约3和各用100毫升的正丁醇萃取2次。合并有机相并浓缩，进行硅胶RP-18色谱分析。流动相是水和四氢呋喃。得到玻璃状固体的标题化合物。
产率：6.741克(理论值的81.4％)
含水量：9.8％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C30.55    H2.50    F43.24    N6.56    S4.29
实测值：C30.67    H2.55    F43.33    N6.49    S4.21
b)、3,6,9-三(羧基甲基)-3,6,9-三氮杂十一烷二酸-双[(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺的钆配合物
向由120毫升蒸馏水、60毫升乙醇和20毫升氯仿组成的混合物中加入6.570克(4毫摩尔，以9.8％的含水量计)在23c)中制备的化合物。在搅拌和加热至50℃下分批加入725毫克(82.0毫摩尔)的氧化钆。搅拌至溶解，然后浓缩，其中产生大量泡沫。用蒸馏水共蒸馏残余物。重复共蒸馏二次。得到玻璃状固体的标题化合物。
产率：7.191克(定量的)
含水量：8.1％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C27.69 H2.08 F39.19 Gd9.54 N5.95 S3.89
实测值：C27.83 H2.15 F39.10 Gd6.91 N6.03 S3.88
实施例30
a)、11-[N-乙基-N-(全氟辛基磺酰基)-氨基]十一酸苄基酯
将20克(37.94毫摩尔)的N-乙基-N-全氟辛基磺酰胺和15.73克(113.8毫摩尔)碳酸钾悬浮在200毫升丙酮中，在60℃下，滴加入26.96克(75.87毫摩尔)11-溴十一酸苄基酯。在60℃下搅拌3小时。过滤出盐并在真空中蒸发滤液至干燥。硅胶色谱(流动相：己烷/二氯甲烷/丙酮=10/10/1)分析该残余物。在含产物的馏分蒸发之后，使残余物从甲醇/醚中结晶出。
产率：26.46克(理论值的87％)无色的结晶粉末
元素分析：
计算值：C41.95    H4.02    N1.75    F40.29 S4.00
实测值：C41.78    H4.17    N1.68    F40.12 S3.88
b)、11-[N-乙基-N-(全氟辛基磺酰基)-氨基]十一酸
将20克(24.95毫摩尔)实施例30a)的标题化合物溶解在300毫升异丙醇/200毫升二氯甲烷，和加入3克钯催化剂(10％Pd/C)。并在室温下氢化过夜。过滤出催化剂和在真空中蒸发至干燥。使残余物乙从醚/己烷中结晶出。
产率：16.69克(理论值的94％)无色结晶固体
元素分析：
计算值：C35.45    H3.68    F45.39    N1.97    S4.51
实测值：C35.31    H3.81    F55.01    N1.85    S4.42
c)、10-[2-羟基-4-氮杂-5-氧代-16-氮杂-16-(全氟辛基磺酰基)-十八烷基]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物
将12.16克(17.09毫摩尔)实施例30b)的标题化合物和1.97克(18.79毫摩尔)的N-羟基琥珀酰亚胺溶解在50毫升二甲基甲酰胺/50毫升氯仿的混合物中。在0℃下，加入3.88克(18.79毫摩尔)的二环己基碳化二酰亚胺，并在0℃下搅拌1小时，接着在室温下搅拌3小时。重新冷却至0℃，并加入5.19克(51.27毫摩尔)的三乙胺/50毫升2-丙醇。接着，加入10.78克(18.79毫摩尔)溶解在50毫升水中的10-(3-氨基-2-羟基-丙基)-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物(WO95/17451)，并在室温下搅拌3小时。蒸发至干燥，将残余物倒入200毫升甲醇/100毫升氯仿的混合物中，并过滤出二环己基脲。将滤液蒸发至干燥，并通过RP-色谱纯化(RP-18/流动相：由水/正丙醇/乙腈梯度洗脱)。
产率：16.82克(理论值的71％)无色的玻璃状固体
含水量：8.6％
元素分析(以无水的物质计)：
计算值：C36.02 H4.30 F25.49 Gd12.41 N6.63 S2.53
实测值：C35.87 H4.45 F25.28 Gd12.29 N6.50 S2.41
d)、10-[2-羟基-4-氮杂-5-氧代-16-氮杂-16-(全氟辛基磺酰基)-十八烷基]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷
将11.1克(8.76毫摩尔)的实施例30c)的标题化合物溶解在100毫升水/100毫升乙醇的混合物中，并加入1.73克(13.71毫摩尔)的草酸二水合物。加热8小时至80℃。冷却至0℃，并过滤出沉淀的草酸钆。蒸发滤液至干燥，和在RP-18上纯化残余物(RP-18/流动相：由水/异丙醇/乙腈梯度洗脱)。
产率：9.80克(理论值的92％)的玻璃状固体
水含量：8.5％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C41.01    H5.16    F29.02    N7.55    S2.88
实测值：C40.87    H5.31    F28.85    N7.40    S2.73
e)、10-[2-羟基-4-氮杂-5-氧代-16-氮杂-16-(全氟辛基磺酰基)-十八烷基]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钇配合物
将5.64克(5.07毫摩尔)实施例30d)的标题化合物溶解在100毫升水/50毫升乙醇中，并加入1.33克(2.53毫摩尔)碳酸钇。在80℃下搅拌3小时。过滤溶液和在真空下蒸发滤液至干燥。
产率：7.08克(定量的)玻璃状粉末
含水量：8.1％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C35.58 H4.24 F25.17 N6.55 S2.50 Yb13.49
实测值：C35.43 H4.37 F25.05 N6.48 S2.39 Yb13.35
f)、10-[2-羟基-4-氮杂-5-氧代-16-氮杂-16-(全氟辛基磺酰基)-十八烷基]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的镝配合物
向5.64克(5.07毫摩尔)于100毫升水/50毫升乙醇中的实施例30d)的标题化合物中加入0.95克(2.53毫摩尔)氧化镝和在80℃下搅拌3小时。过滤溶液，并在真空中蒸发滤液至干燥。
产率：7.10克(定量的)的无色玻璃状固体。
含水量：9.1％。
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C35.87 H4.28 F25.38 N6.60 S2.52 Dy12.77
实测值：C35.69 H4.39 F25.18 N6.49 S2.43 Dy12.70
实施例31
a)、11,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7-十三氟-3-氧杂-十二烷酸叔丁酯
在0℃下，在剧烈搅拌下，向27.57克(75.73毫摩尔)1H,1H,2H,2H-全氟辛-1-醇和2.57克(7.57毫摩尔)四丁基硫酸氢铵于300毫升60％的氢氧化钾水溶液/200毫升甲苯中滴加19.51克(100.0毫摩尔)的溴乙酸叔丁基酯。在0℃下搅拌1小时。分离有机相，并用50毫升甲苯萃取2次含水相。经硫酸镁干燥合并的有机萃取物和在真空中蒸发。硅胶柱色谱纯化残余物(流动相：二氯甲烷)。
产率：28.97克(理论值的80％)无色油状物
元素分析：
计算值：C35.16    H3.16    F51.64
实测值：C35.08    H3.20    F51.70
b)、11,11,10,10.9,9,8,8,7,7-十三氟-3-氧杂-十一烷酸
将25.29克(52.88毫摩尔)的实施例1a)的标题化合物溶解在300毫升的三氟乙酸中,在室温下搅拌过夜。在真空中蒸发至干燥和使残余物从己烷/二乙醚中结晶出。
产率：20.54克(理论值的92％)无色结晶固体
元素分析：
计算值：C28.45    H1.67    F58.51
实测值：C28.36    H1.60    F58.62
c)、10-[2-羟基-4-氮杂-5-氧代-7-氧杂-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,15-十三氟十五烷基]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物
将7.21克(17.09毫摩尔)的实施例31b)的标题化合物和1.97克(18.79毫摩尔)的N-羟基琥珀酰亚胺溶解在50毫升二甲基甲酰胺/50毫升氯仿的混合物中。在0℃下，加入3.88克(18.79毫摩尔)的二环己基碳化二酰亚胺，并在0℃下搅拌1小时，接着在室温下搅拌3小时。重新冷却至0℃，并加入5.19克(51.27毫摩尔)的三乙胺/50毫升2-丙醇。接着，加入10.78克(18.79毫摩尔)溶解在50毫升水中的10-(3-氨基-2-羟基-丙基)-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物(WO95/17451)并在室温下搅拌3小时。蒸发至干燥，将残余物倒入200毫升甲醇/100毫升氯仿的混合物中，并过滤出二环己基脲。将滤液蒸发至干燥，并通过RP-色谱纯化(RP-18/流动相：由水/正丙醇/乙腈梯度洗脱)。
产率：12.68克(理论值的71％)无色的玻璃状固体
含水量：6.4％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C33.16 H3.61 F25.26 Gd16.08 N7.16
实测值：C32.85 H3.84 F25.01 Gd15.87 N7.03
实施例32
a)、15,15,15,14,14,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7-二十一氟-3-氧杂-十五烷酸叔丁酯
在0℃下，在剧烈搅拌下，向42.72克(75.73毫摩尔)1H,1H,2H,2H-全氟辛-1-醇和2.57克(7.57毫摩尔)四丁基硫酸氢铵于300毫升60％的氢氧化钾水溶液/200毫升甲苯混合物中滴加19.51克(100.0毫摩尔)的溴乙酸叔丁基酯。在0℃下搅拌1小时。分离有机相，并用50毫升甲苯萃取2次含水相。经硫酸镁干燥合并的有机萃取物和在真空中蒸发。硅胶色谱纯化残余物(流动相：二氯甲烷)。
产率：42.12克(理论值的82％)无色油状物
元素分析：
计算值：C31.87    H2.23    F58.82
实测值：C31.73    H2.20    F58.90
b)、15,15,15,14,14,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7-二十一氟-3-氧杂-十五烷酸叔丁酯
将35.87克(52.88毫摩尔)的实施例1a)的标题化合物溶解在300毫升的三氟乙酸中，在室温下搅拌过夜。在真空中蒸发至干燥和使残余物从己烷/二乙醚中结晶出。
产率：30.60克(理论值的93％)无色结晶固体
元素分析：
计算值：C27.03    H1.13    F64.12
实测值：C26.91    H1.20    F64.02
c)、10-[2-羟基-4-氮杂-5-氧代-7-氧杂-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17,18,18,19,19,19-二十一氟十九烷基]-1,4,7-三(羧基甲基)1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物
将10.63克(17.09毫摩尔)的实施例32b)的标题化合物和1.97克(18.79毫摩尔)的N-羟基琥珀酰亚胺溶解在50毫升二甲基甲酰胺/50毫升氯仿的混合物中。在0℃下，加入3.88克(18.79毫摩尔)的二环己基碳化二酰亚胺，并在0℃下搅拌1小时，接着在室温下搅拌3小时。重新冷却至0℃，并加入5.19克(51.27毫摩尔)的三乙胺/50毫升2-丙醇。接着，加入10.78克(18.79毫摩尔)溶解在50毫升水中的10-(3-氨基-2-羟基-丙基)-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物(WO95/17451)，并在室温下搅拌3小时。蒸发至干燥，将残余物倒入200毫升甲醇/100毫升氯仿的混合物中，并过滤出二环己基脲。将滤液蒸发至干燥，并通过RP-色谱纯化(RP-18/流动相：由水/正丙醇/乙腈梯度洗脱)。
产率：14.73克(理论值的69％)无色的玻璃状固体
含水量：5.7％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C31.61 H2.99 F33.87 Gd13.35 N5.95
实测值：C31.49 H3.15 F33.68 Gd13.21 N6.01
实施例33
a)、N-(2-溴丙酰)甘氨酸-苄基酯
在0℃下，向400毫升二氯甲烷中的100克(296.4毫摩尔)甘氨酸苄基酯-对-甲苯磺酸盐和33.0克(326.1毫升)三乙胺中加入55.9克(326.1毫摩尔)2-溴丙酸氯。使温度不高于5℃。在完成添加之后，在0℃下搅拌1小时，接着在室温下搅拌2小时。加入500毫升的冰水和用10％的盐酸水溶液调节水相的pH值为2。分离有机相，分别用300毫升5％的苏打水溶液和400毫升的水洗涤一次。经硫酸镁干燥有机相，并在真空中蒸发至干燥。从二异丙醚中结晶残余物。
产率：68.51克(理论值的75％)无色结晶粉末
熔点：69-70℃
元素分析：
计算值：C48.02    H4.70    N4.67    Br26.62
实测值：C47.91    H4.82    N4.51    Br26.47
b)、1-[4-(苄氧基羰基)-1-甲基-2-氧代-3-氮杂丁基]-1,4,7,10-四氮杂环十二烷
向溶解于600毫升氯仿中的55.8克(324.4毫摩尔)1,4,7,10-四氮杂环十二烷中加入50克(162.2毫摩尔)实施例1a)中的标题化合物，并在室温下搅拌过夜。加入500毫升水，分离有机相，和各用400毫升的水洗涤2次。经硫酸镁干燥有机相和在真空中蒸发至干燥。硅胶色谱纯化残余物(流动相：氯仿/甲醇/25％的含水氨)。
产率：40.0克(理论值的63％，以所使用的1a)计)浅黄色、粘性油状物
元素分析：
计算值：C61.36    H8.50    N17.89
实测值：C61.54    H8.68    N17.68
c)、10-[4-(苄氧基羰基)-1-甲基-2-氧代-3-氮杂丁基]-1,4,7-三(叔丁氧基羰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(溴化钠配合物)
向于300毫升乙腈中的20克(51.08毫摩尔)的实施例1b)的标题化合物和17.91(169毫摩尔)的碳酸钠中加入33克(169毫摩尔)的溴乙酸叔丁基酯和在60℃下搅拌24小时。冷却至0℃，过滤出盐和将滤液蒸发至干燥。硅胶色谱纯化残余物(流动相：乙酸乙酯/乙醇：15/1)。蒸发包含产物的馏分，残留物从二异丙醚中结晶出。
产率：34.62克(理论值的81％)无水结晶粉末
熔点：116-117℃
元素分析：
计算值：C54.54 H7.59 N8.37 Na2.74 Br9.56
实测值：C54.70 H7.65 N8.24 Na2.60 Br9.37
d)、10-(4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮杂丁基)-1,4,7-三(叔丁氧基羰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(溴化钠配合物)
将30克(35.85毫摩尔)的实施例1c)的标题化合物溶解在500毫升异丙醇中，和加入3克钯催化剂(10％Pd/C)。在室温下氢化过夜。过滤出催化剂，在真空中蒸发滤液至干燥，并从丙酮中结晶出。
产率：22.75克(理论值的85％)无色结晶粉末
熔点：225℃(分解)
元素分析：
计算值：C49.86 H7.69 N9.38 Na3.07 Br10.71
实测值：C49.75 H7.81 N9.25 Na2.94 Br10.58
e)、10-[1-甲基-2-氧代-3-氧杂-5-氧代-5-{4-全氟辛基磺酰基哌嗪-1-基}-戊基]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷
将10克(13.39毫摩尔)的实施例33d)的标题化合物和7.61克(13.39毫摩尔)实施例27a)的标题化合物溶解在150毫升的四氢呋喃中。在0℃下，加入3.97克(16.07毫摩尔)的N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)，在0℃下搅拌3小时，接着在室温下搅拌12小时。在真空中蒸发至干燥。将残余物倒入150毫升的三氟乙酸中和在室温下搅拌12小时。蒸发至干燥，将残余物溶解在水中和使用10％氢氧化钠水溶液酸调节pH至3.2。通过RP-18色谱纯化残余物(由水/乙腈/四氢呋喃梯度洗脱)。
产率：9.67克(理论值的63％)吸湿的固体
含水量：10.5％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C36.30    H3.93    N9.56    F31.49    S3.13
实测值：C36.14    H3.98    N9.40    F31.67    S3.02
f)、10-[1-甲基-2-氧代-3-氧杂-5-氧代-5-{4-全氟辛基磺酰基哌嗪-1-基}-戊基]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物
将5克(4.87毫摩尔)的实施例33e)的标题化合物溶解在60毫升的水中，并加入0.883克(2.44毫摩尔)的氧化钆。在90℃下搅拌3小时。过滤溶液，并接着冷冻干燥。
产率：6.47克(定量的)体积庞大的无定形的粉末
含水量：11.3％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C31.56 H3.16 N8.31 F27.37 S2.72 Gd13.33
实测值：C31.37 H3.35 N8.18 F27.19 S2.92 Gd13.05
实施例34
a)、4-全氟辛烷磺酰基哌嗪-1-基戊二酸
在0℃下，在用力搅拌下，向11.41克(100.0毫摩尔)的谷氨酸酐于100毫升四氢呋喃的悬浮液中滴加10.62克(105.0毫摩尔)的三乙胺和59.67克(105.0毫摩尔)的实施例27a)标题化合物于50毫升四氢呋喃中的溶液和在室温下放置过夜。使用100毫升2N盐酸使反应混合物酸化，并用100毫升四氢呋喃萃取3次。用硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤和浓缩。使残余物从2-丙醇/乙酸乙酯中结晶出。
产率：52.30克(理论值的73％)无色结晶固体。
元素分析：
计算值：C29.92 H2.22 N4.11 F47.33 S4.70
实测值：C29.90 H2.18 N4.07 F47.42 S4.79
b)、10-[2-羟基-4-氮杂-5,9-二氧代-9-{4-全氟辛基-哌嗪-1-基}-壬基]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物
将11.66克(17.09毫摩尔)的实施例34a)的标题化合物和1.97克(18.79毫摩尔)的N-羟基琥珀酰亚胺溶解在50毫升二甲基甲酰胺/50毫升氯仿的混合物中。在0℃下，加入3.88克(18.79毫摩尔)的二环己基碳化二酰亚胺，并在0℃下搅拌1小时，接着在室温下搅拌3小时。重新冷却至0℃，并加入5.19克(51.27毫摩尔)的三乙胺/50毫升2-丙醇。接着，加入10.78克(18.79毫摩尔)溶解在50毫升水中的10-(3-氨基-2-羟基-丙基)-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物(WO95/17451)，并在室温下搅拌3小时。蒸发至干燥，将残余物倒入200毫升甲醇/100毫升氯仿的混合物中，并过滤出二环己基脲。将滤液蒸发至干燥，并通过RP-色谱纯化(RP-18/流动相：由水/正丙醇/乙腈梯度洗脱)。
产率：16.7克(理论值的73％)无色的玻璃状固体
含水量：7.5％
元素分析(以无水物质计)：
计算值：C32.99 H3.50 F26.09 Gd12.70 N7.92 S2.59
实测值：C32.75 H3.68 F25.88 Gd12.55 N7.84 S2.63
实施例35
a)、N-苄基全氟辛烷磺酰胺
在80℃下，在用力搅拌下，向10.62克(105.0毫摩尔)的三乙胺和10.72克(100.0毫摩尔)的苄基胺的混合物中滴加50.21克(100.0毫摩尔)的全氟辛烷磺酰氟。在80℃下搅拌2天，向反应混合物中加入300毫升水和用乙酸乙酯萃取3次。用硫酸镁干燥聚集的有机萃取物，过滤和浓缩。硅胶色谱纯化残余物(流动相：二氯己烷/甲醇=4/1)。
产率：45.96克(理论值的78％)无色液体
元素分析：
计算值：C30.57 H1.37 N2.38 S5.44 F54.81
实测值：C30.49 H1.30 N2.42 S5.50 F54.90
b)、N-苄基-N-(全氟辛烷磺酰基)-氨基乙酸-叔丁基酯
将22.4克(37.94毫摩尔)的实施例35a)的标题化合物和15.73克(113.8毫摩尔)碳酸钾悬浮在200毫升丙酮中，在60℃下，滴加入14.80克(75.87毫摩尔)溴乙酸叔丁基酯。在60℃下搅拌3小时。过滤出盐并在真空中蒸发滤液至干燥。硅胶色谱(流动相：己烷/二氯甲烷/丙酮=10/10/1)分析该残余物。在含产物的馏分蒸发之后，使残余物从甲醇/醚中结晶出。
产率：24.02克(理论值的90％)蜡状无色固体
元素分析：
计算值：C35.86    H2.58    N1.99    S4.56    F45.91
实测值：C35.67    H2.71    N2.13    S4.45    F45.83
c)、N-苄基-N-(全氟辛基磺酰基)-氨基乙酸
将20克(28.43毫摩尔)实施例35b)的标题化合物溶解在200毫升三氟乙酸中，并在室温下搅拌过夜。在真空中蒸发至干燥。使残余物从甲醇/醚中结晶出。
产率：17.48克(理论值的95％)无色结晶固体
元素分析：
计算值：C31.54    H1.56    N2.16    S4.95    F49.89
实测值：C31.38    H1.70    N2.05    S4.87    F49.71
d)、10-[2-羟基-4-氮杂-5-氧代-7-氮杂-7-(全氟辛基磺酰基)-8-苯基-辛基]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物
将11.06克(17.09毫摩尔)的实施例35c)的标题化合物和1.97克(18.79毫摩尔)的N-羟基琥珀酰亚胺溶解在50毫升二甲基甲酰胺/50毫升氯仿的混合物中。在0℃下，加入3.88克(18.79毫摩尔)的二环己基碳化二酰亚胺，并在0℃下搅拌1小时，接着在室温下搅拌3小时。重新冷却至0℃，并加入5.19克(51.27毫摩尔)的三乙胺/50毫升2-丙醇。接着，加入10.78克(18.79毫摩尔)溶解在50毫升水中的10-(3-氨基-2-羟基-丙基)-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物(WO95/17451)，并在室温下搅拌3小时。蒸发至干燥，将残余物倒入200毫升甲醇/100毫升氯仿的混合物中，并过滤出二环己基脲。将滤液蒸发至干燥，并通过RP-色谱纯化(RP-18/流动相：由水/正丙醇/乙腈梯度洗脱)。
产率：16.49克(理论值的75％)无色的玻璃状固体
含水量：6.5％
元素分析：
计算值：C33.95 H3.18 N6.99 S2.67 F26.85 Gd13.07
实测值：C33.81 H3.24 N6.82 S2.54 F26.64 Gd12.91
实施例36
a)、N-癸基全氟辛烷磺酰胺
在80℃下，在用力搅拌下，向10.62克(105.0毫摩尔)的三乙胺和15.73克(100.0毫摩尔)的癸基胺的混合物中滴加50.21克(100.0毫摩尔)的全氟辛烷磺酰氟。在80℃下搅拌2天，向反应混合物中加入300毫升水并用乙酸乙酯萃取3次。用硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤和浓缩。硅胶色谱纯化残余物(流动相：二氯己烷/甲醇=4/1)。
产率：43.48克(理论值的68％)无色粘性液体
元素分析：
计算值：C33.81 H3.47 N2.19 S5.02 F50.51
实测值：C33.71 H3.39 N2.15 S4.93 F50.31
b)、N-癸基-N-(全氟辛烷磺酰基)-氨基乙酸-叔丁基酯
将24.26克(37.94毫摩尔)的实施例36a)的标题化合物和15.73克(113.8毫摩尔)碳酸钾悬浮在200毫升丙酮中，在60℃下，滴加入14.80克(75.87毫摩尔)溴乙酸叔丁基酯。在60℃下搅拌3小时。过滤出盐并在真空中蒸发滤液至干燥。硅胶色谱(流动相：己烷/二氯甲烷/丙酮=10/10/1)分析该残余物。在含产物的馏分蒸发之后，使残余物从甲醇/醚中结晶出。
产率：24.87克(理论值870％)蜡状无色固体
元素分析：
计算值：C38.25    H4.28    N1.86    S4.26    F42.86
实测值：C38.09    H4.41    N1.74    S4.10    F42.67
c)、N-癸基-N-(全氟辛基磺酰基)-氨基乙酸
将20克(26.54毫摩尔)实施例36b)的标题化合物溶解在200毫升三氟乙酸中，并在室温下搅拌过夜。在真空中蒸发至干燥。使残余物从甲醇/醚中结晶出。
产率：17.22克(理论值的93％)无色结晶固体
元素分析：
计算值：C34.44    H3.47    N2.01    S4.60    F46.31
实测值：C34.28    H3.30    N1.95    S4.65    F46.28
d)、10-[2-羟基-4-氮杂-5-氧代-7-氮杂-7-(全氟辛基磺酰基)-十七烷基]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物
将11.92克(17.09毫摩尔)的实施例36c)的标题化合物和1.97克(18.79毫摩尔)的N-羟基琥珀酰亚胺溶解在50毫升二甲基甲酰胺/50毫升氯仿的混合物中。在0℃下，加入3.88克(18.79毫摩尔)的二环己基碳化二酰亚胺，并在0℃下搅拌1小时，接着在室温下搅拌3小时。重新冷却至0℃，并加入5.19克(51.27毫摩尔)的三乙胺/50毫升2-丙醇。接着，加入10.78克(18.79毫摩尔)溶解在50毫升水中的10-(3-氨基-2-羟基-丙基)-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物(WO95/17451)，并在室温下搅拌3小时。蒸发至干燥，将残余物倒入200毫升甲醇/100毫升氯仿的混合物中，并过滤出二环己基脲。将滤液蒸发至干燥，并通过RP-色谱纯化(RP-18/流动相：由水/正丙醇/乙腈梯度洗脱)。
产率：16.76克(理论值的71％)无色的玻璃状固体
含水量：6.5％
元素分析：
计算值：C35.46 H4.18 N6.71 S2.56 F25.77 Gd12.55
实测值：C35.28 H4.33 N6.80 S2.61 F25.65 Gd12.41
实施例37
a)、N-己基全氟辛烷磺酰胺
在80℃下，在用力搅拌下，在10.62克(105.0毫摩尔)的三乙胺和10.12克(100.0毫摩尔)的苄基胺的混合物中滴加50.21克(100.0毫摩尔)的全氟辛烷磺酰氟。在80℃下搅拌2天，在反应混合物中加入300毫升水和用乙酸乙酯萃取3次。用硫酸镁干燥聚集的有机萃取物，过滤和浓缩。硅胶色谱纯化残余物(流动相：二氯己烷/甲醇=4/1)。
产率：45.50克(理论值的78％)无色液体
元素分析：
计算值：C28.83 H2.42 N2.40 S5.50 F55.37
实测值：C28.29 H2.39 N2.44 S5.55 F55.50
b)、N-己基-N-(全氟辛烷磺酰基)-氨基乙酸-叔丁基酯
将22.13克(37.94毫摩尔)的实施例37a)的标题化合物和15.73克(113.8毫摩尔)碳酸钾悬浮在200毫升丙酮中，在60℃下，滴加入14.80克(75.87毫摩尔)溴乙酸叔丁基酯。在60℃下搅拌3小时。过滤出盐并在真空中蒸发滤液至干燥。在硅胶上色谱(流动相：己烷/二氯甲烷/丙酮=10/10/1)分析该残余物。在含产物的馏分蒸发之后，使残余物从甲醇/醚中结晶出。
产率：23.02克(理论值的87％)蜡状无色固体
元素分析：
计算值：C34.44    H3.47    N2.01    S4.60    F46.31
实测值：C34.31    H3.61    N1.97    S4.65    F46.25
c)、N-己基-N-(全氟辛基磺酰基)-氨基乙酸
将20克(28.43毫摩尔)实施例37b)的标题化合物溶解在200毫升三氟乙酸中，并在室温下搅拌过夜。在真空中蒸发至干燥。使残余物从甲醇/醚中结晶出。
产率：16.74克(理论值的91％)无色结晶固体
元素分析：
计算值：C29.96    H2.51    N2.18    S5.00    F50.36
实测值：C29.87    H2.70    N2.05    S4.84    F50.17
d)、10-[2-羟基-4-氮杂-5-氧代-7-氮杂-7-(全氟辛基磺酰基)-十三烷基]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物
将10.96克(17.09毫摩尔)的实施例37c)的标题化合物和1.97克(18.79毫摩尔)的N-羟基琥珀酰亚胺溶解在50毫升二甲基甲酰胺/50毫升氯仿的混合物中。在0℃下，加入3.88克(18.79毫摩尔)的二环己基碳化二酰亚胺，并在0℃下搅拌1小时，接着在室温下搅拌3小时。重新冷却至0℃，并加入5.19克(51.27毫摩尔)的三乙胺/50毫升2-丙醇。接着，加入10.78克(18.79毫摩尔)溶解在50毫升水中的10-(3-氨基-2-羟基-丙基)-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物(WO95/17451)，并在室温下搅拌3小时。蒸发至干燥，将残余物倒入200毫升甲醇/100毫升氯仿的混合物中，并过滤出二环己基脲。将滤液蒸发至干燥，并通过RP-色谱纯化(RP-18/流动相：由水/正丙醇/乙腈梯度洗脱)。
产率：16.46克(理论值的75％)无色的玻璃状固体
含水量：6.8％
元素分析：
计算值：C33.11 H3.70 N7.02 S2.68 F26.98 Gd13.14
实测值：C33.01 H3.84 N6.95 S2.57 F26.85 Gd13.03
实施例38
a)、11-[N-乙基-N-(全氟辛烷磺酰基)-氨基]-己酸-苄基酯将20克(37.94毫摩尔)N-乙基-N-全氟辛烷磺酰胺和15.73克(113.8毫摩尔)碳酸钾悬浮在200毫升丙酮中，在60℃下，滴加入21.64克(75.87毫摩尔)6-溴己酸苄基酯。在60℃下搅拌3小时。过滤出盐并在真空中蒸发滤液至干燥。硅胶色谱(流动相：己烷/二氯甲烷/丙酮=10/10/1)分析该残余物。在含产物的馏分蒸发之后，使残余物从甲醇/醚中结晶出。
产率：25.26克(理论值的91％)无色结晶粉末
元素分析：
计算值：C37.77    H3.03    N1.91    S4.38    F44.15
实测值：C37.61    H3.18    N1.84    S4.27    F44.01
b)、11-[N-乙基-N-(全氟辛烷磺酰基)-氨基]-己酸
将20克(27.34毫摩尔)实施例38b)的标题化合物溶解在300毫升异丙醇/200毫升二氯甲烷中，和加入3克钯催化剂(10％Pd/C)。在室温下氢化过夜。过滤出催化剂，并在真空中蒸发至干燥。使残余物从醚/己烷中结晶出。
产率：16.13克(理论值的92％)无色结晶固体
元素分析：
计算值：C29.96    H2.51    N2.18    S5.00    F50.36
实测值：C29.81    H2.70    N2.09    S4.93    F50.14
d)、10-[2-羟基-4-氮杂-5-氧代-11-氮杂-11-(全氟辛基磺酰基)-十三烷基]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物
将10.96克(17.09毫摩尔)的实施例38b)的标题化合物和1.97克(18.79毫摩尔)的N-羟基琥珀酰亚胺溶解在50毫升二甲基甲酰胺/50毫升氯仿的混合物中。在0℃下，加入3.88克(18.79毫摩尔)的二环己基碳化二酰亚胺，并在0℃下搅拌1小时，接着在室温下搅拌3小时。重新冷却至0℃，并加入5.19克(51.27毫摩尔)的三乙胺/50毫升2-丙醇。接着，加入10.78克(18.79毫摩尔)溶解在50毫升水中的10-(3-氨基-2-羟基-丙基)-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物(WO95/17451)，并在室温下搅拌3小时。蒸发至干燥，将残余物倒入200毫升甲醇/100毫升氯仿的混合物中，并过滤出二环己基脲。将滤液蒸发至干燥，并通过RP-色谱纯化(RP-18/流动相：由水/正丙醇/乙腈梯度洗脱)。
产率：15.0克(理论值的69％)无色的玻璃状固体
含水量：5.9％
元素分析：
计算值：C33.11 H3.70 N7.02 S2.68 F26.98 Gd13.14
实测值：C33.01 H3.83 N6.91 S2.49 F26.83 Gd13.05
实施例39
造影剂的血液滤出动力学
用鼠(Han.Wistar,Schering SPT,≌250克体重)进行造影剂的血液滤出动力学试验。对此，该物质(剂量50～100微摩尔Me/千克体重)静脉一次给药之后，在直至300分钟的一段时间内，借助于ICP-AES测定该物质在血液中的浓度。借助于特殊的计算机程序(TOPFIT2.0；Thomae,Schering,Godecke)计算药物动力学参数分配体积(Vss)、总清除率(Cltot)和放射半衰期(tβ)，其中以一或二个室的分配模型为基础。
与Dy-DTPA(Magnevist@的镝类似物)相比，本发明的氟化合物(例如实施例1c)明显缓慢地从血液中滤出并且具有小的分配体积(参见附图1和表1)。
可以断定，该化合物在血液空间中具有的较长滞留期，因此适合于以相对低的剂量(≤50微摩尔Gd/kg体重)作为“血容造影剂”-例如采用合适的技术用于描述血管。
附图1：鼠(Han.Wistar,Schering SPT,≌250克体重)静脉内一次给药之后，Dy-DTPA(剂量：100微摩尔Dy/千克重量，n=3)和本发明的实施例1c的氟化合物(剂量：50微摩尔Gd/千克重量，n=2)从血液中的滤出(以％注射剂量表示)。
借助于ICP-AES测定血液中Gd和Dy的含量。
表1：
药物动力学参数：Dy-DTPA和本发明的实施例1c的氟化合物的分配体积(Vss)、总清除率(Cltot)和放射半衰期(tβ)。(借助于TOPFIT 2.0计算；一或二室模型)
表1
  分配体积(升/千克)平均值标准偏差 总清除率(分钟.千克)平均值      标准偏差   放射半衰期(分钟)平均值   标准偏差
Dy-DTPA实施例1c    0.170.14    0.000.02    9.271.07    0.600.09   14.9895.01    0.7310.37
其它细节参见附图1的说明
实施例40
豚鼠上的淋巴结聚集
鉴于其淋巴结聚集在三个相继的淋巴结部位(腘窝、腹股沟、髂窝)，给受刺激的豚鼠(全套弗罗因德氏佐剂；在右和左大腿和小腿肌内中各0.1毫升；在试验物质给药之前2周)经皮下给药(2.5～10微摩尔/千克体重，后爪皮下)之后90分钟至24小时化验不同的含氟钆和锰配合物。这里得到在表2中列举的结果(借助于ICP-AES测定钆的浓度)：
表2
  样品的实施例号    淋巴结排除时间(剂量)             在三个相继的淋巴结部位的钆或锰浓度(微摩尔/升)(％剂量/克组织)
    腘窝    腹股沟     髂窝     比例
    1c)      4h(2,5μmol/kg)   120μmol/l17,2％  29μmol/l4,2％   40μmol/l5,6％   10∶2,4∶3,3
    2c)      4h(10μmol/kg)   435μmol/l10,5％  84μmol/l2,0％  150μmol/l3,6％   10∶2,0∶3,5
    1e)      90min(10μmol/kg   559μmol/l15,0％  224μmol/l6,0％  290μmol/l7,8％   10∶4,0∶5,2
    3c)       90min(10μmol/kg)  880μmol/l21,4％  277μmol/l6,7％  339μmol/l8,3％   10∶3,1∶3,9
表2表明，造影剂高度地聚集在三个相继淋巴结部位上。
实施例41
在造影剂间质内给药之后的淋巴结描述(MRT)
图1不仅表示腘窝、腹股沟淋巴结的MR吸收(左侧：早期造影)，而且表示在实施例2c的钆配合物(在该图中用Gd-DO3A-g-氨基酰胺-全氟辛基醚表示)(10微摩尔Gd/千克体重)皮下给药(豚鼠，后爪，足趾间)之后120分钟腘窝、腹股沟淋巴结的MR吸收(右侧)。T加权的自旋-回波-吸收(TR400ms,TE15ms)说明与未注射(弯曲的箭头)的体侧或早期造影图相比注射的腘窝、腹股沟淋巴结(直箭头)中的信号显著增强。
实施例42
在腹腔给药之后造影剂的排泄
在鼠的腹腔中施用本发明的全氟钆配合物(100微摩尔钆/千克体重)之后，在给药之后14天，化验金属在肝脏中的滞留量和体内其它部分的滞留量。在该试验中，使用2c)的含氟化合物。在14天之后，在肝脏中钆的浓度是所施用剂量的0.22％，和在体内其它部分是1.1％。
与此相比，作为聚合物材料的Gd-DPTA-多赖氨酸不能完全排泄。在14天之后，仍然在体内保留初始剂量的7％。
实施例43
所选化合物的T1-弛豫率的测定
在37℃下，在水和人血浆中，借助于Minispec pc20(20MHz,0.47T)测定下列化合物的弛豫率，并且与作为参照物的Gd-DPTA-多赖氨酸和Magnevist@相比较。
表3
样品的实施例号           R1[升/毫摩尔×秒]0.47T,37℃
    水    血浆
           1c)     41     49
           2c)     19     33
           3c)    15.2    27.5
          22f)     6.9    20.5
          30c)    21.1    26.9
          31c)     5.2    29.1
          32c)    19.4    24.8
          33f)    31.5    35.7
          34b)    25.9    24.9
          35d)    23.1    34.0
          37d)    19.9     n.d.
          38c)    23.3    30.5
       对比样品
      Magnevist(R)     3.8     4.8
    Gd-DTPA-聚赖氨酸1)    13.1    16.8
n.d.=未测定
1)出自Invest.Radial.1992,346

Claims (17)

1、通式Ⅰ含全氟烷基的化合物RF-L-A    Ⅰ其中RF是全氟化的、直链或支链的式-CnF2nX的烃链，这里X是终端的氟、氯、溴、碘或氢原子，n是4～30的数，L是直接的键、亚甲基基团、-NHCO-基团、或基团
Figure A9719177000021
这里，p是0～10的数，q和u相互独立的是数0或1和R1是氢原子、甲基基团、-CH2-OH基团、-CH2-CO2H基团或者C2-C15链，其需要时可被1～3个氧原子、1～2个＞CO基团或者一个取代或未取代的芳基基团中断，和/或被1～4个羟基基团、1～2个C1-C4-烷氧基基团、1～2个羧基基团或基团-SO3H取代，
或者L是直链、支链、饱和或者不饱和的C2-C30烃链，其需要时可包含1～10个氧原子、1～3个-NR1基团、1～2个硫原子、哌嗪、-CONR1基团、-NR1CO基团、-SO2基团、-NR1-CO2基团、1～2个-CO基团、基团 或1～2个取代或未取代的芳基和/或被这些基团中断，和/或如果需要，被1～3个-OR1基团、1～2个氧基、1～2个-NH-COR1基团、1～2个-CONHR1基团、1～2个-(CH2)p-CO2H基团、1～2个基团-(CH2)p-(O)q-CH2CH2-RF取代，这里，R1、RF和p和q含义同上和
T表示C2-C10链，其需要时可被1～2个氧原子或1～2个-NHCO基团中断，A代表配合物形成剂或金属配合物或它们的有机和/或无机碱或氨基酸或氨基酸酰胺的盐，特别是代表通式Ⅱ的配合物形成剂或配合物
Figure A9719177000031
在该通式中，R3、Z1和Y是相互独立的，且R3与R1含义相同，或者表示-(CH2)m-L-RF，这里m是0、1或2，L和RF含义同上，Z1相互独立的是氢原子或原子序数为21～29、39、42、44或57-83的金属离子等价物，Y是-OZ1或
Figure A9719177000032
这里Z1、L、RF和R3含义同上，或者A代表通式Ⅲ的配合物形成剂或配合物
Figure A9719177000041
其中R3和Z1含义同上，R2的含义与R1相同或者A代表通式Ⅳ的配合物形成剂或配合物其中Z1含义同上或者A代表通式Ⅴ的配合物形成剂或配合物
Figure A9719177000051
其中Z1含义同上，且0q表示数字0和1，并且o+q=1或者A代表是通式Ⅵ的配合物形成剂或配合物
Figure A9719177000052
其中Z1含义同上，或者A代表通式Ⅶ的配合物形成剂或配合物
Figure A9719177000053
其中Z1和Y含义同上，或者A代表通式Ⅷ的配合物形成剂或配合物
Figure A9719177000061
其中R3和Z1含义同上，且R2的含义与R1的含义相同，或者A代表通式Ⅸ的配合物形成剂或配合物
Figure A9719177000062
其中R3和Z1含义同上，或者A代表通式Ⅹ的配合物形成剂或配合物
Figure A9719177000063
其中R3和Z1含义同上，或者A代表通式Ⅺ的配合物形成剂或配合物
Figure A9719177000071
其中Z1、p和q含义同上，且R2的含义与R1的含义相同，或者A代表通式Ⅻ的配合物形成剂或配合物
Figure A9719177000072
其中L、RF和Z1含义同上，或者A代表通式ⅩⅢ的配合物形成剂或配合物
Figure A9719177000073
其中Z1含义同上。
2、根据权利要求1的化合物，其特征在于，Z1表示氢原子。
3、根据权利要求1或2的化合物，其特征在于，式-CnF2nX中的n表示4～15的数。
4、根据权利要求1～3之一的化合物，其特征在于，式-CnF2nX中的X表示氟原子，
5、根据权利要求1～4之一的化合物，其特征在于，L表示
    -CH2-
    -CH2CH2-
    -(CH2)s-  s=3-15
    -CH2-O-CH2CH2-
    -CH2-(O-CH2-CH2-)t      t=2-6
    -CH2-NH-CO-
    -CH2-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-SO2-
    -CH2-NH-CO-CH2-N(C2H5)-SO2-
    -CH2-NH-CO-CH2-N(C10H21)-SO2-
    -CH2-NH-CO-CH2-N(C6H13)-SO2-
    -CH2-NH-CO-(CH2)10-N(C2H5)-SO2-
    -CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-SO2-
    -CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)SO2-
    -CH2-NHCO-(CH2)10-S-CH2CH2-
    -CH2NHCOCH2-O-CH2CH2-
    -CH2NH-CO(CH2)10-O-CH2CH2-
    -CH2-C6H4-O-CH2CH2-
    -CH2-O-CH2-C(CH2-OCH2CH2-C6F13)2-CH2-OCH2-CH2-
Figure A9719177000081
    -CH2-O-CH2-CH(OC10H21)-CH2-O-CH2CH2--(CH2NHCO)4-CH2O-CH2CH2--(CH2NHCO)3-CH2O-CH2CH2--CH2-OCH2C(CH2OH)2-CH2-O-CH2CH2-
Figure A9719177000091
-CH2NHCOCH2N(C6H5)-SO2--NHCO-CH2-CH2--NHCO-CH2-O-CH2CH2--NH-CO--NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-SO2--NH-CO-CH2-N(C2H5)-SO2--NH-CO-CH2-N(C10H21)-SO2--NH-CO-CH2-N(C6H13)-SO2--NH-CO-(CH2)10-N(C2H5)-SO2--NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-SO2--NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)SO2--NH-CO-CH2--CH2-O-C6H4-O-CH2-CH2--CH2-C6H4-O-CH2-CH2--N(C2H5)-SO2--N(C6H5)-SO2--N(C10H21)-SO2--N(C6H13)-SO2--N(C2H4OH)-SO2--N(CH2COOH)-SO2--N(CH2C6H5)-SO2--N-[CH(CH2OH)2]-SO2--N-[CH(CH2OH)CH(CH2OH)]-SO2-。
6、根据权利要求1的化合物，其是：10-[2-羟基-4-氮杂-5-氧代-7-氮杂-7-(全氟辛基磺酰基)-壬基]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物，10-[2-羟基-4-氮杂-5-氧代-7-氧杂-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17,17-十七氟-十七烷基]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的钆配合物。
7、制备通式Ⅰ的含全氟烷基化合物的方法，其特征在于，
a)其中A表示通式Ⅸ的通式Ⅰ的化合物是这样得到的，即在-10℃～180℃的温度，在添加无机和/或有机碱的情况下，于醇类、醚类、水或在水和有机溶剂的混合物中，通过通式20的化合物与通式21的环氧化物反应，接着，必要时断开存在的保护基团，在室温或升温下，使这样得到的配合物形成剂与至少一种原子序数是21～29、39、42、44或57～83的元素的金属氧化物或金属盐反应，并接着-如果需要-通过无机和/或有机碱、氨基酸或氨基酸酰胺的阳离子取代存在的酸性氢原子，
Figure A9719177000101
Figure A9719177000102
在通式20中，R4是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基，在通式21中，R3与R1意义相同，必要时以被保护的形式存在，或者表示-(CH2)m-L-RF，其中m是0、1或2,L′的含义与L的相同，必要时以被保护的形式存在，并且RF为全氟化的烃链，
b)其中A表示通式Ⅷ的通式Ⅰ的化合物是这样制备的，即以本领域已知的方式，使通式20的化合物与通式28的化合物反应，接着必要时断开存在的保护基团，并按照a)中同样的方法处理这样得到的配合物形成剂，
Figure A9719177000111
在通式28中，R2的含义与R1的相同，Hal表示氯、溴和碘，并且RF、L＇和R3含义同上，
c)、其中A表示通式Ⅶ的通式Ⅰ的化合物是这样制备的，即以本领域已知的方式，使通式20的化合物与通式34的化合物反应，接着必要时断开存在的保护基团，并按照a)中同样的方法处理这样得到的配合物形成剂，
Figure A9719177000112
在通式34中，Hal′的含义与Hal、F、OTs、-OMs的含义相同，Y′表示-OH和
Figure A9719177000113
基团，并且RF和L＇含义同上，d)、其中A表示通式Ⅺ、q是0的通式Ⅰ的化合物是这样制备的，即在升温下，在有机溶剂中，使通式20的化合物与通式68的化合物反应多个小时，接着需要时断开存在的保护基团，并按照a)中同样的方法处理这样得到的配合物形成剂，
Figure A9719177000121
在通式68中，RF、L′、R2和Hal含义同上，e)、其中A表示通式Ⅺ、q是1的通式Ⅰ的化合物是这样制备的，即在升温下，在有机溶剂中，使通式20的化合物与通式68a的化合物反应多个小时，接着需要时断开存在的保护基团，并按照a)中同样的方法处理这样得到的配合物形成剂，
Figure A9719177000122
在通式68中，RF、L′、R3、p和Hal含义同上。
8、制备通式Ⅰ的含全氟烷基化合物的方法，其特征在于，a)其中A表示通式Ⅱ的通式Ⅰ的化合物是这样得到的，即，对于通式Ⅱ中的Y表示OH-基团的情况，在升温下，在需要时添加无机和/有机碱的情况下，在有机溶剂中，使通式48的化合物与通式29的胺反应，接着，需要时断开存在的保护基团，在室温或升温下，使这样得到的配合物形成剂与至少一种原子序数是21～29、39、42、44或57～83的元素的金属氧化物或金属盐反应，然后-如果需要-通过无机和/或有机碱、氨基酸或氨基酸酰胺的阳离子取代存在的酸性氢原子，
Figure A9719177000132
在通式48中，R4含义同上，在通式29中，R3、L1和RF含义同上，或，对于通式Ⅱ中的Y表示基团 的情况，在类似上述条件下，使通式49的二亚乙基三胺-戊乙酸的双酸酐(Merck)与式29的胺反应，并进一步进行同第一种情况下的处理，
Figure A9719177000134
b)其中A表示通式Ⅻ的通式Ⅰ的化合物是这样制备的，即在与a)相同的条件下，使双酸酐49与通式67的哌嗪衍生物反应，接着需要时断开存在的保护基团，并进行a)中同样的步骤，
Figure A9719177000141
在通式28中，RF和L′含义同上。
9、制备通式Ⅰ的含全氟烷基化合物的方法，其特征在于，a)其中A表示通式Ⅲ的通式Ⅰ的化合物是这样得到的，即，以本领域已知的方式，使通式52的卤代羧酸衍生物与通式51的化合物反应，接着，需要时断开存在的保护基团，在室温或升温下，使这样得到的配合物形成剂与至少一种原子序数是21～29、39、42、44或57～83的元素的金属氧化物或金属盐反应，然后--如果需要--通过无机和/或有机碱、氨基酸或氨基酸酰胺的阳离子取代存在的酸性氢原子，
Figure A9719177000143
在通式52中，Hal和R4含义同上，在通式51中，RF、L′、R2和R3含义同上，b)其中A表示通式ⅩⅢ的通式Ⅰ的化合物是这样制备的，即在与a)相同的条件下，使通式52的卤代羧酸衍生物与通式66的哌嗪衍生物反应，接着需要时断开存在的保护基团，并进行a)中同样的步骤，
Figure A9719177000151
在通式66中，RF、L′和R2含义同上。
10、制备通式Ⅰ的含全氟烷基化合物的方法，其特征在于，其中A表示通式Ⅳ的通式Ⅰ化合物是这样制备的，即在室温下，在弱碱性pH值下，在有机溶剂和缓冲液的混合物中，使通式56的羟基酸或羟基酯与通式55的卤代化合物反应多个小时，接着需要时断开存在的保护基团，在室温或升温下，使这样得到的配合物形成剂与至少一种原子序数是21～29、39、42、44或57～83的元素的金属氧化物或金属盐反应，然后-如果需要-通过无机和/或有机碱、氨基酸或氨基酸酰胺的阳离子取代存在的酸性氢原子，Hal-L′-RF    (55)在通式56中，R4含义同上，在通式55中，RF、L′和Hal含义同上。
11、制备通式Ⅰ的含全氟烷基化合物的方法，其特征在于，a)其中A表示通式Ⅴ的通式Ⅰ的化合物是这样得到的，即，以本领域已知的方式，使通式18的α-卤代羧酸酯或α-卤代羧酸与通式39的胺反应，接着，需要时断开存在的保护基团，在室温或升温下，使这样得到的配合物形成剂与至少一种原子序数是21～29、39、42、44或57～83的元素的金属氧化物或金属盐反应，然后-如果需要-通过无机和/或有机碱、氨基酸或氨基酸酰胺的阳离子取代存在的酸性氢原子，Hal-CH2CO2RF    (18)
Figure A9719177000161
在通式18中，Hal和R4含义同上，在通式39中，RF、L′、o和q含义同上，b)其中A表示通式Ⅵ的通式Ⅰ的化合物是这样制备的，即以已知的方式，使通式18的α-卤代羧酸酯或α-卤代羧酸与通式36的化合物反应，并进行a)中同样的步骤，
Figure A9719177000162
在通式36中，RF和L＇含义同上，
c)其中A表示通式Ⅹ的通式Ⅰ的化合物是这样制备的，即以已知的方式，使通式18的α-卤代羧酸酯或α-卤代羧酸与通式70的化合物反应，并进行a)中同样的步骤，
Figure A9719177000171
在通式70中，RF、L′和R3含义同上，Sg表示保护基团。
12、一种药物组合物，其包含至少一种生理上可接受的权利要求1的化合物，如果需要，和药剂中的常规添加剂。
13、权利要求1的生理上可接受化合物的至少之一或者权利要求10的药物组合物的至少之一的用途，其作为造影剂用于1H-NMR-诊断和1H-NMR-频谱学。
14、权利要求1的生理上可接受化合物的至少之一或者权利要求10的药物组合物的至少之一的，用途其作为X射线诊断中的造影剂。
15、权利要求1的生理上可接受化合物的至少之一或者权利要求10的药物组合物的至少之一的用途，其作为造影剂用于放射诊断和放射治疗中。
16、根据权利要求13或14的用途，其作为血容剂使用。
17、根据权利要求13和14的用途，其作为淋巴系造影剂作用。
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