CN1099388A

CN1099388A - 带杂原子的配位体及其金属配合物

Info

Publication number: CN1099388A
Application number: CN94106661A
Authority: CN
Inventors: K·拉马林加姆; N·拉祖
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bracco Suisse SA
Priority date: 1993-06-15
Filing date: 1994-06-15
Publication date: 1995-03-01
Anticipated expiration: 2014-06-15
Also published as: CZ295519B6; IL109925A; EP0629617A1; FI942795A0; JP3835831B2; CN1055685C; ATE165598T1; AU6467294A; EP0629617B1; EP0629617B2; AU678001B2; RU94022254A; DE69409870D1; FI942795A; CA2125895C; US5741912A; US5665329A; ZA944201B; CZ145594A3; DE69409870T3

Abstract

本发明涉及含有带杂原子的桥键的新化合物和这些化合物与金属的新配合物。本发明的新化合物和配合物可用于诊断和治疗。

Description

金属配合物（例如含有放射性金属的金属配合物）作为诊断试剂和治疗药剂的应用日益增加。特别引人注意的是其中含有生物活性部分的那些配合物，这些生物活性部分能在所希望的部位被选择性地吸收，从而有利于对处理对象的鉴定和治疗。

本发明致力于解决本领域对这类配合物（包括配位体，由配位体可制备这类配合物）的需要，特别是其中含有在缺氧区定位的部分的那些配合物。

本发明涉及以下式Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc的新的化合物，本文中也称为配位体：

其中

Q是基团-（C（RR））m₁-Y¹-（C（RR））m₂-（Y²-（C（RR））m₃）n-，其中Y¹和Y²各自独立地是-NR-、-O-、-S-、-SO-、-SO₂-或Se-;n是选自0或1的整数;m₁、m₂和m₃是各自独立地选自0到4的整数，条件是m₁和m₂之和大于0;

所有R和R^＊都各自独立地为：

（i）R²

（ii）卤素，特别是氟;

（iii）-OR²;

（iv）-C（O）-OR²;

（v）-C（O）-N（R²）₂;

（vi）-N（R²）₂;

（vii）-烷基-C（O）-OR²;

（viii）-烷基-C（O）-N（R²）₂;

（ix）-烷基-N-（R²）₂;

（x）-芳基-C（O）-OR²;

（xi）-芳基-C（O）-N（R²）₂;

（xii）-芳基-N（R²）₂;

（xiii）酰基;

（xiv）酰氧基;

（xv）杂环基;

（xvi）羟烷基;

（xvii）-SO₂-R²;

（xviii）-烷基-SO₂-R²;

（xix）-（A）p-R³，其中A是一个连接基，p是0或正整数，R³是一个生物活性部分;或

（xx）两个R基，或一个R基与一个R^＊基，和与之成键的一个或多个原子一起构成一个饱和或不饱和的、螺环的或稠合的、碳环（例如稠合的1，2-苯基）或杂环的环，它可以被上述第（i）至第（xix）组的一个或多个基团取代或未被取代;

条件是带有一个R基团的碳原子不与一个以上的杂原子直接键合;

R¹是氢，一个硫羟保护基，或是上面定义的-（A）p-R³基团;

R²独立地为氢、烷基、链烯基、炔基或芳基。

本发明还提供了上述式Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc化合物与金属（优选铼或锝）的配合物，以及这些配合物在诊断和治疗方法中的应用。本发明还提供了用来制备本发明的金属配合物的成套试剂盒（Kits）。

在优选的实施方案中，本发明提供了含有生物活性部分（例如在缺氧区定位的部分）的配合物，它保留了这些部分在游离形式下的生化活性和亲和力，并且能选择性地向靶区快速提供增大数量的所需要的放射性核素;它可以在环境温度下用合适的易于使用的放射性核素标记;能够透过膜，从而可以进行细胞内传递。

本发明进一步描述如下：

以下列出用来说明本发明的各术语的定义。除非另外指明，这些定义对于术语在整篇说明书中的使用都适用。

术语“烷基”，在本文中单独使用或作为另一基团的一部分使用时，代表可任意取代的直链和支链的饱和烃基，优选在正链中有1到12个碳原子，最好是低级烷基。未取代的这类基团的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。取代基的实例包括一个或多个以下基团：卤素、烷氧基、芳基烷氧基（例如苄氧基）、烷硫基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、羟基、羧基（-COOH）、氨基、烷氨基、二烷基氨基、甲酰基、烷基羰氧基、烷基羰基、杂环基、芳氧基或硫羟基（-SH）。优选的烷基是未取代的烷基、卤代烷基、芳烷基、氨基烷基、烷氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、羟烷基和烷氧基烷基。

本文中使用的术语“低级烷基”代表可任意取代的在正链中有1到4个碳原子的上述烷基。

术语“烷氧基”或“烷硫基”代表分别通过氧键（-O-）或硫键（-S-）键合的上述烷基。术语“烷基羰基”代表通过羰基键合的烷基。术语“烷基羰氧基”则代表一个通过羰基键合的烷基，羰基本身又通过氧键键合。

“链烯基”一词在本文中单独使用或作为另一基团的一部分使用时，代表可任意取代的直链和支链烃基，链中含有至少一个碳碳双键，最好是在正链中有2到10个碳原子。未取代的这类基团的实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等。取代基的实例包括一个或多个上述的烷基，以及/或者一个或多个上述的烷基取代基。

术语“炔基”在本文中单独使用或作为另一基团的一部分使用时，代表可任意取代的直链和支链烃基，链中含有至少一个碳碳三键，最好是正链中有2到10个碳原子。未取代的这类基团的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。取代基的实例包括一个或多个上述的烷基，以及/或者一个或多个上述的烷基取代基。

术语“环烷基”在本文中单独使用或作为另一基团的一部分使用时，代表可任意取代的饱和的环烃体系，优选含有1到3个环，每个环有3到7个碳原子。未取代的这类基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基和金刚烷基。取代基的实例包括一个或多个上述的烷基，以及/或者一个或多个上述的烷基取代基。

术语“环烯基”在本文中单独使用或作为另一基团的一部分使用时，代表可任意取代的上述环烷基，但是其中还含有至少一个碳碳双键，构成了部分不饱和的环。取代基的实例包括一个或多个上述的烷基，以及/或者一个或多个上述的烷基取代基。

术语“芳基”在本文中单独使用或作为另一基团的一部分使用时，代表可任意取代的碳环芳族基团，优选有1或2个环和6到12个环碳原子。未取代的这类基团的实例包括苯基、联苯基和萘基。取代基的实例包括一个或多个、最好是三个或三个以下的硝基、上述的烷基以及/或者上述的烷基取代基。优选的芳基是未取代的芳基和羟基芳基。

术语“碳环基”在本文中单独使用或作为另一基团的一部分使用时，代表可任意取代的饱和的、部分不饱和的或芳族的碳环烃环体系，例如环烷基、环烯基或上述的芳基。

术语“杂环基”在本文中单独使用或是作为另一基团的一部分使用时，代表可任意取代的全饱和或不饱和、芳族的或非芳族的环状基团，其中在至少一个环上有至少一个杂原子，最好是每个环有5或6个原子的单环基或双环基。杂环基的环上可以有例如1或2个氧原子，1或2个硫原子和/或1到4个氮原子。各杂环基可以通过环体系的任何碳原子或杂原子键合。优选的基团包括以下化学式的基团，它们可以通过环体系的任何原子键合：

其中r是0或1，T是-O-、-S-、-N-R⁸或-CH-R⁸，R⁸是氢、烷基、芳基或芳烷基。杂环基的实例包括以下基团：噻嗯基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吖庚因基、吲哚基、异氮杂茚基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吗啉基、哌嗪基、4-烷基哌嗪基、4-烷基哌啶基、3-烷基吡咯烷基、噁唑基、吡唑基、噻吩基、哒嗪基、噻唑基、三唑基、嘧啶基、1，4-二噁烷基、苯并噁二唑基和苯并呋咱基。取代基的实例包括一个或多个上述的烷基，以及/或者一个或多个上述的烷基取代基。

术语“卤素”在本文中单独使用或作为另一基团的一部分使用时，代表氯、溴、氟和碘。

术语“酰基”在本文中单独使用或作为另一基团的一部分使用时，代表从有机羧酸的-COOH基中除掉羟基后形成的那部分。这类基团的实例包括烷基羰基、芳基羰基、或者碳环或杂环羰基。术语“酰氧基”在本文中单独使用或作为另一基团的一部分使用时，代表一个通过氧键（-O-）键合的上述酰基。

对于以上可任意取代的基团，可能提到了特定的取代基，这并不排除其它取代基的存在。例如，“羟基烷基”是带有至少一个羟基取代基的直链或支链的饱和烃基，没有其它取代基，或者任意地有一个或多个另外的取代基。

术语“硫羟保护基”在本文中使用时，代表一个可以从硫处裂解以形成硫羟基而不破坏分子的其余部分的基团。

术语“生物活性基团”或“生物活性部分”在本文中使用时代表这样一个基团，它能起代谢底物、催化剂或抑制剂的作用，或是能被优先吸收在处理对象的选定部位上，例如通过对细胞的可识别部位的亲和力。

术语“连接基”在本文中使用时代表一个基团，它单独地或者与一个或多个其它基团一起，将一个生物活性基团共价键合到本发明的式Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc化合物的其余部分上。

可以选择本发明的配位体的各种取代基以形成稳定的化合物。

式Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc化合物

本发明的式Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc化合物可以用例如说明于（或者类似于）以下反应流程或本文实施例中的方法制备。

以上的反应流程1说明了制备式Ⅰa化合物的方法。

根据反应流程1，如反应A中所示，可以将式Ⅱ化合物与近似等摩尔量的式Ⅲ化合物（其中X是卤素，优选氯）接触，优选在叔胺（例如二异丙基乙胺）存在下接触，以得到式Ⅳ化合物。然后可以如反应B中所示，使式Ⅳ化合物与式Ⅲ化合物接触，最好也在叔胺（例如二异丙基乙胺）存在下接触，以得到式Ⅰa化合物。或者如反应C中所示，可以使2摩尔相当量或更多的式Ⅲ化合物与式Ⅱ化合物反应，优选在叔胺（例如二异丙基乙胺）存在下反应，直接生成式Ⅰa化合物。在以上反应中可以使用溶剂，例如二甲基甲酰胺或乙腈。

进行反应C以便直接得到式Ⅰa化合物，特别适合式Ⅰa化合物是对称化合物的情形。当式Ⅰa化合物是不对称化合物时，最好是利用反应A，随后进行反应B。在后面这种情形，在反应A和B中使用不同的式Ⅲ化合物。

式Ⅲ化合物可以用例如以下方法制备：Vassian，Inorg.Chem.，6，2043-2046（1967）;美国专利申请08/054，120，1993年4月27日Linder等提交（代理人文件号RB90b）;或者，特别是在R或R^＊是CH₃-时，利用Nowotnik等在欧洲专利0179608A2（1986）中叙述的方法。式Ⅱ化合物可以用（或类似于）Boschman等在Eur.J.Med.Chem，Chimica Tharapeutica，15，351-356（1980）和Pankaskie等在Synthetic Communications，19，339-344（1989）中叙述的方法制备。（对于式Ⅲ化合物，基团-C（R^＊）-NO也理解为代表与之成平衡的肟基-C（R^＊）＝N-OH，即，X-C（RR）-C（R^＊）-NO<＝>X-C（RR）-C（R^＊）＝N-OH）

优选的式Ⅱ化合物是以下的式Ⅱa和Ⅱb化合物：

尤其是其中的m₁是2的化合物。

为制备式Ⅱa化合物，可以利用式（Ⅴ）化合物发生内脱水以形成化合物（Ⅵ），再将这样形成的环胺与式（Ⅶ）的肼接触，形成式Ⅱa化合物，

为制备式Ⅱb化合物，可以利用N-羟基邻苯二甲酰亚胺

与式（Ⅷ）的一种卤代胺反应：

其中Pro是一个胺保护基，例如叔丁氧羰基（t-Boc或Boc），得到式（Ⅸ）的取代的邻苯二甲酰亚胺：

然后将以上的取代的邻苯二甲酰亚胺用肼处理并且去保护，得到式Ⅱb化合物。

因为式Ⅱ化合物具有两个末端氨基，所以可能需要保护其中的一个氨基以便通过未保护的氨基优先进行反应。因此，可以用以下的式Ⅱ_pro化合物：

代替上述反应流程1中的式Ⅱ化合物（形成式Ⅳ_pro化合物，它是用NH（pro）代替了NH₂基的式Ⅳ化合物，接着去保护以发生进一步的反应），其中试图通过一个氨基优先进行反应。例如，以上的式Ⅵ化合物可以在氮处被保护，例如利用二碳酸二叔丁酯，形成以下化合物：

化合物Ⅵ_pro随后可以与式Ⅶ化合物接触，形成以下的式Ⅱa_pro化合物：

此化合物可作为上述的式Ⅱ_pro化合物使用。在另一实施例中，可以将以上的式Ⅸ化合物与肼反应以得到以下的式Ⅱb_pro化合物：

此化合物作为上述的式Ⅱ_pro化合物使用。如果合适，式Ⅱ_pro化合物也可以用在本文所述的其它反应流程中。

类似地，以下的式Ⅱ_AZIDE化合物也可以用来代替上述反应流程1中的式Ⅱ化合物：

它在与式Ⅲ化合物反应时生成以下的式Ⅳ_AZIDE化合物：

此反应最好在有叔胺（例如二异丙基乙胺）和溶剂（例如二甲基甲酰胺或乙腈）存在下进行。这样得到的式Ⅳ_AZIDE化合物的叠氮基可以还原成氨基NH₂，例如与三苯膦反应，随后可任选地与酸（例如HCl）接触，再进一步与式Ⅲ化合物偶合以得到式Ⅰa化合物。或者是，当进行反应C以得到对称的式Ⅰa化合物时，式Ⅱ_AZIDE化合物的叠氮基可以在与式Ⅲ化合物偶合之前进行上述的还原，以得到式Ⅱ的二胺化合物，该化合物可以如上所述用在反应流程1中。

式Ⅱ_AZIDE化合物可以使用以下的方法或类似的方法制备：

Spencer Knapp，Jeffrey J.Hale，Margarita Bastos 和Frank S.Gibson，Tetrahedron Lett.，2109-2112（1990）;J.Cleophax，D.Anglesio，S.D.Gero和R.D.Guthrie，Tetrahedron Lett.，1769（1973）;或利用本文中的实施例。

其它优选的式Ⅱ化合物是以下的式Ⅱc、Ⅱd、Ⅱe和Ⅱf化合物（其中m₂与m₁相同），尤其是R为氢和m₁≥2的那些化合物：

为制备式Ⅱc化合物，可以用硫化钠（Na₂S）与化学式如下的溴代烷基邻苯二甲酰亚胺（市售商品）反应：

得到化学式如下的硫二烷基邻苯二甲酰亚胺：

用肼（NH₂NH₂）处理上述的硫二烷基邻苯二甲酰亚胺，得到式Ⅱc化合物。

为制备式Ⅱd化合物，可以将上述的硫二烷基邻苯二甲酰亚胺用三氧化铬（CrO₃）氧化，得到以下的亚磺酰二烷基邻苯二甲酰亚胺：

用肼（NH₂-NH₂）处理以上的亚磺酰二烷基邻苯二甲酰亚胺，得到式Ⅱd化合物。

为制备式Ⅱe化合物，可以将上述的硫二烷基邻苯二甲酰亚胺用过氧化氢氧化，得到以下的磺酰二烷基邻苯二甲酰亚胺：

通过用肼（NH₂NH₂）处理，脱去邻苯二甲酰亚氨基的保护，得到式Ⅱe化合物。

为制备式Ⅱf化合物，可以将以上的溴代烷基邻苯二甲酰亚胺用硒化钠（Na₂Se）处理，得到以下的硒二烷基邻苯二甲酰亚胺：

用肼（NH₂NH₂）处理上述的硒二烷基邻苯二甲酰亚胺，得到式Ⅱf化合物。

制备式Ⅰa化合物的另一种方法示于反应流程2中。

根据反应流程2，在反应D中，式Ⅱ化合物可以与大约2摩尔相当量或更多的卤代酮X反应以形成二酮Ⅺ。然后可在反应E中通过例如用O-三甲基甲硅烷基羟胺处理，将化合物Ⅺ的酮基转化成肟基，制得式Ⅰa化合物。

或者是，如反应F所示，可使式Ⅳ化合物与卤代酮X接触以形成式Ⅻ化合物。在反应G中利用例如上述反应E中的方法可以将化合物Ⅻ的酮基转化成肟基，形成式Ⅰa化合物。

另一种方法如反应H所示，使式Ⅱ和式Ⅹ化合物按大约等摩尔比反应以形成式ⅩⅢ的单酮（或者，当分别使用化合物Ⅱ_pro或Ⅱ_AZIDE作为起始物时，得到NH₂基被NH_pro或N₃基代替的相应化合物ⅩⅢ;随后分别去保护或还原以进一步反应）。如反应J中所示，后一化合物随后可以与式Ⅹ化合物反应，得到式Ⅺ化合物，进行反应E以得到式Ⅰa化合物。

顺序进行反应D和E特别适合于想得到对称的式Ⅰa化合物的情形。不对称的式Ⅰa化合物可以通过顺序进行反应F和G来制得，其中化合物Ⅳ和Ⅹ含有不同的R或R^＊基;或是通过顺序进行反应H、J和E来制得，其中在反应H和J中使用不同的式Ⅹ化合物。

式Ⅹ化合物可以用例如pfleiderer等叙述的方法（Liebigs Ann.Chem.，99，3008，1966）得到。

式Ⅰa化合物也可以从邻苯二甲酰亚胺化合物ⅩⅩⅡ开始制备。如反应Ⅴ中所示，可以用化合物ⅩⅩⅢ与化合物ⅩⅩⅡ接触，制得邻苯二甲酰亚胺化合物ⅩⅩⅣ，接着去保护（例如用肼），以便形成反应W中所示的化合物ⅩⅩⅤ。象反应Z中所示的那样，用化合物Ⅲ与化合物ⅩⅩⅤ反应，得到式Ⅰa化合物。这一反应顺序特别适合基团-（C（RR））m₁-是-CH₂CH₂-和Y¹是-SO₂-的那些化合物。

式ⅩⅩⅢ化合物可以按照pfleiderer等在Liebigs Ann.Chem.，99，3008（1966）中所述制备。式ⅩⅩⅡ化合物可以用类似于制备其中的Y¹是-SO₂-的那类化合物的下述方法制备，这些化合物可以用亚硫酰二氯与以下化合物反应制得：

制备式Ⅰb化合物的方法示于反应流程3中。

如反应K中所示，使式ⅩⅣ化合物（它可以按照Kung等在J.Nucl.Med.，25，326-332（1984）中所述制备）与式Ⅱ化合物反应，得到式ⅩⅤ化合物。如反应L中所示，用一种还原剂（例如硼氢化钠）处理式ⅩⅤ化合物，得到式Ⅰb化合物。

其中与胺键合的R基不是氢的那些式Ⅰb化合物（例如其中的R是-（A）p-R³），可以象反应M中所示，通过用化学式ⅩⅥ的化合物（其中L是一个离去基团，例如卤素）偶合式Ⅰb化合物（其中相应的R基是氢）得到。式ⅩⅥ化合物在美国专利申请08/054，120（1993年4月27日由Linder等提交，代理人文件号RB90b）中有说明。

制备式Ⅰc化合物的方法示于反应流程4中。

其中的R¹为氢的式Ⅰc化合物可以如反应N中所示由式Ⅰb化合物制备，其方法是用诸如三（2-羧乙基）膦、二硫苏糖醇和在世界专利89/10759中公开的其它这类二硫化物还原剂将式Ⅰb化合物的二硫化物部分还原，得到二硫醇Ⅰc。

如在反应O中所示，其中与胺键合的R基不是氢的式Ⅰc化合物可以通过将其中的R是氢、R¹是硫羟保护基的相应化合物与式ⅩⅥ化合物偶合来制备。硫羟基被保护的起始物Ⅰc可以通过例如向相应的式Ⅰc化合物（其中R¹是氢）加成硫羟保护基来得到，此反应可以使用标准的硫羟保护基，例如T.W.Green在“Protecting Groups in Organic Synthesis"John-Wiley & Sons，NY，1981，193-217页中提到的那些。（这些硫羟保护基可以用与锝接触或者用Bryson、Dewan、James等在Inorg.Chem.27，2154-2161，1988中提到的方法去保护。）

下面叙述的制备式Ⅰc化合物的方法特别适合于制备不对称的式Ⅰc化合物。在此法中，如反应P中所示，式ⅩⅤⅡ和式ⅩⅤⅢ化合物在适合肽偶合的条件下反应，以得到式ⅩⅨ化合物。术语“Q^＊”代表这样一个基团，它使得-Q^＊-CH₂-是-Q。然后如反应T中所示，在适合肽键偶合的条件下用式ⅩⅩ化合物与式ⅩⅨ化合物反应，形成式ⅩⅪ化合物。在反应U中，将式ⅩⅪ化合物还原，例如用甲硼烷处理，生成所示的式Ⅰc化合物。

式ⅩⅤⅡ化合物有市售商品，或是可以用例如与制备化合物N₂N-O-CH₂-COOC₂H₅相似的方法制备，该化合物可以用BrCH₂COOC₂H₅和化合物N-叔丁氧羰基羟胺（Boc-HN-OH）在NaH/四氢呋喃存在下反应，制得化合物Boc-HN-O-CH₂COOC₂H₅，接着用HCl甲醇溶液脱去Boc保护基。式ⅩⅤⅢ化合物可以用例如Biniakiewiez等在J.Med.Chem.，35，274-279（1992）中叙述的方法制备。式ⅩⅩ化合物可以用例如Corbin等在Inorg.Chem.，23，3404-3412（1984）中叙述的方法制备。

在所有的制备本发明化合物的上述反应中，均可在适当时将诸如硫基、胺基和酮基等基团在各个反应期间保护起来，然后用已知方法将这样保护后得到的产物去保护。可以使用反应物或产物的盐（适当时与无机和/或有机酸和/或碱形成，最好是用药学上可接受的酸和/或碱）以及/或溶剂化物（例如水合物），或是适当时用制备本发明化合物（包括配合物）的任何一种方法制备。除非另外指明，在整篇说明书中，式Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc化合物及其配合物包括这些盐和溶剂化物在内。

优选的化合物

式Ⅰa化合物是本发明的优选化合物，特别是以下的式Ⅰa′或Ⅰa″化合物

其中Z¹和Z²是R^＊基，Z³是R基，而且其中Z¹、Z²和Z³中的一个、二个或所有三个是-（A）p-R³;或者

其中Z⁴和Z⁵各自独立地选自氢、卤素（尤其是氟）、烷基（尤其是未取代的烷基，例如甲基，或羟基烷基，例如羟甲基）、芳基或羧基。

优选的连接基和R³基如下所述。

Y¹优选是-NR-，尤其是-O-。R或R^＊基在不是-（A）p-R³时优选为氢或烷基，尤其是未取代的低级烷基，例如甲基、乙基或正丁基，或是烷氧烷基，例如乙氧甲基。

金属配合物

式Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc化合物可以作为配位体用来形成金属配合物。在这一方面，最好在形成金属配合物之前将式Ⅰb化合物的二硫化物还原成相应的二硫醇Ⅰc。

本发明的金属配合物可以通过用放射性或非放射性的金属（包括原子序22-31、39-49或73-82的金属，尤其是铼或锝）配合式Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc化合物来形成，最好是在碱性条件下配合。

形成本发明的金属配合物的一种示例性的方法是将本发明的配位体在适合形成所要的配合物的情形下所要求的金属的一种配合物或盐混合，该配合物或盐中的金属处在所要求的氧化态，而且其中含有一个或多个易被置换的（即，易变的）配位体（例如水、卤素如Cl^-、NO₃ ^-或糖）。上述的易变配位体被本发明的配位体从金属中置换出去，形成了本发明的金属配合物。

这种方法示例说明如下：

（1）（Met）（Liglab）₄+（Liginv）→（Met）（Liginv）+4（Liglab）

其中，Met是处在所要求的氧化态的金属;

Liglab是易变的配位体，例如H₂O、Cl^-、Br^-、F^-或NO₃ ^-;

Liginv是本发明的配位体。

（2）（Met）OCl₄ ^-+（Liginv）→（Met）O（Liginv）+4Cl^-

（3）（Met）O₂（Ligmono）₄+（Liginv）→（Met）O₂（Liginv）+4（Ligmono）

其中Ligmono是单齿配位体，例如吡啶、卤化物、膦或胺。

（4）（Met）（Ligbi）₂+（Liginv）→（Met）（Liginv）+2（Ligbi）

或

（5）（Met）O（Ligbi）₂+（Liginv）→（Met）O（Liginv）+2（Ligbi）

其中Ligbi是双齿配位体，例如糖、二醇、双胺、联吡啶或膦，而且对于以上方程式（1）至（5），均采用适当的电荷平衡。

或者是，本发明的金属配合物可以由氧化态与所要求的配合物不同的金属制备。这种方法的一个实例是向含金属的反应混合物中加入还原剂或氧化剂（取决于所用金属的氧化态和所要求的最终产物的氧化态），使金属达到所要求的氧化态。可以使用氧化剂或还原剂，以便形成处在所要求的氧化态的中间体配合物，但是具有易变配位体，它随后被本发明的螯合配位体置换;或者可以将氧化剂或还原剂与所要求的配位体一起加到含金属的反应混合物中，以实现变化至所要求的氧化态和螯合至所要求金属的一步化完成。

本发明的金属配合物的实例可用下式Ⅰa_complex和Ⅰc_complex表示：

其中R和R^＊基的定义如上，M可以是放射性或非放射性的金属，它可以任意地有其它的配位体W¹和/或W²处在其未填满的配位位置。在这些配合物中优选放射性金属，例如对于Ⅰc_complex的配合物用锝或铼，对于Ⅰa_complex的配合物用锝。在M是铼或锝的情形，化学式如下的部分

最好是可以表示成

形成这些配合物的其它合适的共配位体W¹和W²可以包括（但不限于）单齿、双齿或三齿配位体，它们在与配位体Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc组合时，形成中性的金属配合物，特别是铼或锝的配合物，金属最好是+5氧化态。

本发明的金属配合物可作为诊断和/或治疗剂使用。于是，本发明提供了用于诊断疾病的存在和/或状况的方法，或是治疗疾病的方法，这包括给需要处理的对象施用本发明的金属配合物。本发明的金属配合物可以用任何合适的途径给药，例如口服、非肠道给药（例如静脉内、腹膜内、肌内或皮下给药）或用任何其它的合适方法给药。例如，可以用快速或慢速输注静脉注射法对处理对象给药。

用药量可以根据所要求的用途，例如产生处理对象某个器官或其它部位的诊断图象或是产生所要求的放射治疗效果，用本领域已知的方法选定。示例性的剂量是使用约30-200毫居里铼（用于放射治疗）或约10-60毫居里锝（用于成像）。本发明方法的“对象”以哺乳动物为宜，例如家庭哺乳动物，如狗、猫、马等，或者最好是人。根据所用的金属和配位体，本发明的配合物可以作为例如成像剂用于诸如心、脑（此时配合物可以穿过血脑屏障）等器官或肝胆系统的成像。它们特别适用于缺氧组织的成像，以及作为治疗剂，尤其是作为缺氧组织细胞毒素或辐射敏化剂。

细胞的通透性是细胞膜的一种性质，它描叙了外来分子（渗透物）在膜的内部结构中的可动性（Stein，"Transport and Diffusion Across Cell Membrane"，New York，Academic Press Inc.（1986）;Kotyk等，“Biophysical Chemistry of Membrane Functions”，Chichester，UK，John Wiley & Sons，（1988））。若膜对分子是可透的，则分子能穿过膜到达另一边的环境。对细胞膜的通透性比¹⁴C-蔗糖大的金属配合物，尤其是其中含有下述的在缺氧区定位的部分的金属配合物，优选用于本发明的诊断和治疗方法中。细胞通透性可以用Linder等在1993年4月27日提交的美国专利申请08/054，120（代理人文件号RB90b）中叙述的方法测定，该申请作为参考文献并入本文。

本发明的优选配合物是含有与放射性核素（例如锝或铼）配合的式Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc化合物的那些配合物。

铼特别适合作为放射治疗剂使用。所用的铼最好是放射性核素Re-186或Re-188之一，或是它们的混合物，该混合物中也可以含有Re-185和/或Re-187。本发明的其中金属为铼的配合物可以用氧化态为+5或+7的铼来制备。其中的铼是Re（Ⅶ）态的化合物的实例是NH₄ReO₄或KReO₄。Re（Ⅴ）可以以例如[ReOCl₄]（NBu₄）、[ReOCl₄]（AsPh₄）、ReOCl₃（PPh₃）₂和ReO₂（吡啶）+₄的形式得到。（Ph是苯基;Bu是正丁基）。能形成铼配合物的其它铼试剂也可以用。最好是使用“载体铼”。“载体铼”一词是指所用的铼化合物含有浓度＞10^-7M的非放射性的铼。

锝特别适合作为诊断成像剂使用。使用的锝最好是放射性核素Tc-99m、Tc-94m或Tc-96中的一种或几种。对于医学成像，优选的放射性同位素是^99mTc。它的140千电子伏γ-光子对于广泛使用的γ射线照相机很理想。它具有短的（6小时）半衰期，从患者剂量测定法考虑很理想。^99mTc容易以相对低廉的成本从工业上生产的⁹⁹Mo/^99mTc发生器系统得到。金属是锝的本发明配合物的制备可以用形式为高锝酸根离子的锝来完成。对于Tc-99m，高锝酸根离子优选从市售的锝-99m母子同位素发生器得到;这样的锝是处在+7氧化态。用这种类型的发生器产生高锝酸根离子是本领域熟知的，在美国专利3，369，121和3，920，995中有更详细的说明。这些发生器通常可以用盐水溶液洗脱，高锝酸根离子以钠盐形式得到。高锝酸盐也可以用本领域熟知的方法由回旋加速器制得的放射性锝制备。

锝配合物最好通过在生理盐水中将高锝酸根离子与适当的配位体混合来形成，最好是用其中含有至少一个R基的配位体，该R基是基团-（A）p-R³，其中（A）p是一个连接基，R³是一个在缺氧区定位的部分。可以使用一种适当的缓冲剂或生理上可接受的酸或碱将PH调节到适合标记配位体的某个数值。这一适当的PH值将随配位体的性质而变;例如，对于式Ⅰa配位体，PH在约5.5至约9.5之间合适，优选PH值为7.0至8.5。对于式Ⅰc的配位体，PH在3至8的范围内合适，优选PH为约6.0。然后可以加入一种还原剂源，使高锝酸盐降低到氧化态Tc（Ⅴ）以便与配位体螯合。亚锡离子是优选的还原剂，可以以亚锡盐的形式加入，例如氯化亚锡、氟化亚锡、酒石酸亚锡、二亚乙基三胺五乙酸亚锡（DTPA亚锡）或柠檬酸亚锡等。反应最好在水溶液或水/醇混合物中在室温或约室温进行，反应时间约1分钟到约1小时。还原剂的浓度最好为5-50微克/毫升。配位体的浓度最好为0.5-2毫克/毫升。可以任意地加入上面提到的共配位体W¹和W²。

或者是，本发明的锝配合物可以用配位体变换法制备。易变的Tc（Ⅴ）配合物可以利用TcO-₄在一种形成易变的锝配合物的配位体存在下还原得到，这些配位体的实例有乙二醇、甘露糖醇、羟基羧酸盐配位体葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐或酒石酸盐，反应在适合于所用配位体交换的PH下进行（通常为5-8）。可以加入还原剂，例如上述的亚锡盐，以便形成具有交换配位体的易变的已还原的Tc配合物。然后用最终要求的配位体，最好是用含有一个或多个-（A）p-R³基的配位体，在合适的PH值（如上述）下与这种已还原的Tc配合物混合。易变的交换配位体被所要求的配位体从金属处置换，从而形成本发明的锝配合物。

本发明的金属配合物优选其中一种在上面“优选化合物”部分中提到的化合物（例如式Ⅰa′或Ⅰa″化合物）与一种金属、最好是与铼或锝相配合。形成单个的中性配合物的配位体是优选的。另外，特别优选其中含下面进一步说明的一个或多个生物活性基团R³（尤其是在缺氧区定位的部分）的本发明配合物。配合物的实例包括以下结构的配合物：

其中M₁是锝，M₂是锝或铼，而且至少一个R或R^＊基是-（A）p-R³。

虽然优选其中含有一个或多个下述的生物活性基团的本发明金属配合物，但是缺少这类基团的本发明的配合物也可以用在例如流动成像或器官成像中。这类缺少生物活性基团的配合物最好是含有适合心、脑或肝胆系统成像的亲脂性配位体。

生物活性基团

本发明化合物的生物活性基团能够起代谢底物、催化剂或抑制剂的作用，以有助于例如从非靶组织中清除配合物;或者能被择优吸收在处理对象的选定部位，例如通过对细胞识别部位（例如受体）、酶或传输机构的亲和力，或是通过含有与蛋白质偶合的活性基团，或是通过其它的生物化学过程进行组织定位。因此，设想在本发明的配合物中有一个或多个生物活性基团与配合物的其余部分结合，它们在结合后保留了所要求的生物活性。

生物活性基团的实例包括苯异丙胺类、巴比妥酸盐类、磺酰胺类、单胺氧化酶底物和抑制剂、激素、酶、类脂、细胞膜受体的配位体、抗高血压药物、神经传递介质、氨基酸和低聚肽、辐射敏化剂、甾族化合物（雌激素或雌二醇）、单克隆或多克隆抗体或其断片、糖（例如葡萄糖衍生物）、脂肪酸、毒蕈碱受体的底物（例如二苯乙醇酸3-奎宁环基酯）、多巴胺受体的底物（例如螺环哌啶酮）、生物素、向化肽、苯并二氮杂

受体的底物，特别是下面进一步说明的在缺氧区定位的部分。

本发明的含生物活性基团的配合物的用途在于，它们利用特定的生物化学活性基团的性质，例如受体结合、代谢作用等，提供了对特定部位或功能的成像或治疗。优选的本发明配合物，尤其是其中金属是^99mTc的配合物，提供了高度有效的、比较容易使用的诊断成像产物，其特点在于放射性核素配合物与生物活性基团之间形成共价键，同时又基本上保持游离的生物活性基团被摄取的性质。本发明配合物的诊断用途包括（但不限于）缺氧组织的成像，例如在心、脑、肺或肿瘤中的缺氧组织成像，此时其中的生物活性基团最好是下面要讨论的硝基杂环基，通过缺氧介导的硝基部分（本文中称为“缺氧介导的硝基杂环基”）的还原作用而被捕获;当生物活性基团是亲脂性含胺化合物（例如苯异丙胺）时，脑和肺的成像;当生物活性基团是脂肪酸时，心的成像;当生物活性基团是甾族化合物（例如用于乳腺癌成像的雌激素）时，甾族化合物受体的成像;当生物活性基团是对在感染部位定位的那类血球有亲和性的向化肽时，感染部位的成像。

除了诊断剂之外，本发明还为放射治疗适应症，例如在美国专利4，871，836中提到的那些适应症，提供了稳定结合的配合物，尤其是其中金属为Re的配合物。例如，本发明的包含雌二醇的Re配合物可用于治疗乳腺癌。另外，就已知肿瘤中存在缺氧组织来说，本发明的生物活性基团是在缺氧部位定位的基团的Re的配合物适合用于放射治疗。用于放射治疗的本发明的金属为Re的配合物，最好是注射到人体中并令其浓集在所要求的部位上。从而可以以很大的特异性实现放射性核素命中所要求的部位。在有足够大量的相互作用部位（例如雌激素受体或缺氧组织）存在的区域内考虑进行放射治疗，从而为需要治疗的区域提供治疗水平的放射性核素。

当生物活性基团R³是一种甾族化合物时，无论是甾族化合物、取代的甾族化合物衍生物、或是非甾类衍生物都可使用，只要所选择的R³基对甾族化合物受体有亲和力。例如，R³可以是甾类雌二醇：

雌二醇基可以在分子的任何可利用的位置上与配合物的其余部分结合，但是最好是通过连接基结合到B环的一个原子上或是D环的一个原子上。另外，雌二醇分子可以被一个或多个上面定义的R基在可利用的位置处取代。或者是，甾族化合物分子可以被一种对雌激素受体已知有亲和力的非甾类二醇替代，例如

其中（Ap）和R的定义如上。

当生物活性基团是毒蕈碱受体的底物时，配合物的-（A）p-R³部分最好是以下基团：

其中（A）p和R的定义如上，R⁴是一个叔胺或季胺，例如3-奎宁环醇或取代的3-奎宁环醇，或是以下化合物：

连接基团：

本发明化合物的连接基（A）p，若是存在（即p大于0），可以是能够将生物活性基团与式Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc化合物或其配合物在物理意义上隔开（或者换句话说，分离开）的任何一个或多个部分。这些连接基团的存在可能是合乎需要的，例如在生物活性基团（例如在缺氧区定位的部分）的作用可能被配合物其余部分抑制的场合。在考虑可能使用的各种连接基时，根据对所要求的配合物的设计选择，p可以是任何合适的数值。p以≤20为宜，最好是≤10。

连接基可以单独使用（此时p为1），或是一起构成一个直链或支链（此时p大于1），并且可以从任何一端与配位体的其余部分结合，优选的连接基是：-CH₂-、-CHR⁵-、-CR⁵R⁶-、-CH＝CH-、-CH＝CR⁵-、-CR⁵＝CR⁶-、-C≡C-、环烷基、环烯基、芳基（例如对亚苯基或羟基取代的对亚苯基）、杂环基、氧、硫、-C（O）-、-NH-、-HC＝N-、-CR⁵＝N-、-NR⁵-或-CS-;其中R⁵和R⁶各自独立地选自烷基、链烯基、烷氧基、芳基、5或6元的含氧或含氮杂环、卤素、羟基或羟烷基。

在本发明的配合物中，优选的（A）p（从任一端与配位体的其余部分键合）是烷基、氧杂烷基、羟烷基、羟基烷氧基、链烯基、芳烷基、芳烷基酰胺、烷基酰胺、烷基胺和（烷基胺）烷基。

最优选的（A）p选自以下基团（从任一端与配位体的其余部分键合）：-（CH₂）_1-5-（尤其是甲基或乙基，特别是在与定位在缺氧区的部分相键合时），-CH₂-CH＝CH-CH₂-，-（CH₂）_1-2-C（O）-NH-（CH₂）_1-3-，-C₆H₅-（CH₂）_1-2-，-（CH₂）_1-2-CH（OH）-CH₂-，-（CH₂）₂-O-，-CH₂CH（OH）CH₂OCH₂-，-CH₂-C（O）-NH-CH-C₆H₅-，-（A′-O-A″）_1-3和-（A′-NH-A″）_1-3;其中A′和A″是相同或不同的烷基或芳基，C₆H₅是对亚苯基。

在缺氧区定位的部分

目前在核医学领域中实施的很多方法都涉及能提供主要器官和肿瘤中血液流动（输注）的诊断图像的放射性药剂。这些放射性药剂在所关心的器官内的初始局部摄取与流动成正比;高流量区将显示最高浓度的放射性药剂，而流量低或不流动的区域将具有较低的浓度。虽然显示这些局部差别的诊断图像可用来鉴别输注不好的区域，但是也需要在灌注情况明显较低的区域内组织状态的代谢信息。本发明的含有一个或多个-（A）p-R³基（其中R³是在缺氧区定位的部分）的那些配合物，专门在缺氧组织（也就是缺少氧但仍然存活的组织）中定位，因此它能够提供关于该组织状态的附加信息。

合适的在缺氧区定位的部分是优先保留在对象中某些区域内的那些部分，这些区域与正常氧含量区域的保留程度相比是缺氧的。与正常含氧的组织相比在缺氧区的选择性定位越强，所提供的信息也越准确。具有这些性质的放射性药物将在这些缺氧区显示出较高的浓度，在正常含氧区和梗塞区则浓度较低。本发明的配合物最好能快速浓集在缺氧组织中并且长期保持稳定地结合在这些组织中，同时对含氧正常的组织缺乏结合力并被快速清除。

本发明这类配合物的诊断用途的实例，尤其是配合的金属是锝的情形，包括在诸如心、脑、肺、肝、肾或肿瘤等区域内或在诸如糖尿病等末梢血管疾病中在病理条件下存在的缺氧组织的成像。在脑或心中，缺氧一般是由例如动脉堵塞或者需求增大与流量不足一起造成的局部缺血发作的后果。用具有在缺氧区定位的部分的本发明放射性药剂进行诊断成像，可以鉴别出这些区域内有逐渐梗死的危险、但是仍然可以抢救的组织。

另外，在肿瘤的块体内经常有缺氧区。当肿瘤快速生长与肿瘤脉管系统的扩展不匹配时会产生这些区域。本发明的优先在缺氧区定位的放射性药剂因此还可以用来提供对肿瘤的诊断和治疗安排有用的图像。另外，在肿瘤的缺氧区定位并且用能适当发射α-或β-射线的放射性核素标记的化合物，可以用于肿瘤的内部放射治疗。配合的放射性金属是Re的稳定结合的配合物，特别适合已知在肿瘤内存在缺氧组织的放射性治疗适应症。

虽然还不清楚在缺氧区定位的化合物能够保留的准确机制，但是据信这些化合物（例如α-甲氧甲基-2-硝基咪唑-1-乙醇之类的硝基杂芳族化合物）发生细胞内的酶促还原。据信这一过程在具有正常氧分压的细胞内是可逆的，但是在缺氧的细胞内可以发生进一步的还原。这导致反应活性物种的形成，它们作为细胞内组分被结合或被捕获，提供了在缺氧细胞内的优先捕集。因此，对于用于缺氧区成像和治疗的化合物，最好是能穿过细胞膜，并且能被例如黄嘌呤氧化酶之类的还原酶还原。

相对于含氧正常组织能被缺氧组织优先摄取和/或保留、并且能与式Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc化合物其余部分相结合的任何部分，都可以作为本发明的在缺氧区定位的基团使用。

这类基团的实例包括缺氧介导的硝基杂环化合物，例如可以通过缺氧介导的硝基部分还原反应捕集的硝基杂环基，例如硝基咪唑类及其衍生物。在下列文件（它们作为参考文献并入本文中）中叙述了各类硝基杂环（和硝基碳环）部分，它们适合通过与式Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc化合物连接用于本发明的配合物中，这种连接可以是直接连接或经过连接基连接（各种连接基也在本文中说明）：Koh et al.，"Hypoxia Imaging of Tumors Using [F-18] Fluoronimidazole"，J.Nucl.Med.，Vol.30，789（1989）;Koh et.al.，"Correlation of Kinetic Parameters of Nitroreductase Enzymes with Redox Properties of Nitroaromatic Compounds"，J.Biol.Chem.，Vol.264，21，12379-12383（1989）（尤其是12380页上的表1）;Hoffman et al.，"Binding of the Hypoxic Tracer [H-3] Misonidazole in Cerebral Ischemia"，Stroke，Vol.18.168（1987）;Kedderis et al.，"The Metabolic Activation of Nitro-Heterocyclic Therapeutic Agents"，DrugMetabolism Reviews，19（1），P.33-62（1988）;Adams et al.，"Hypoxia Mediated Nitro-Heterocyclic Drugs in the Radio-and Chemotherapy of Cancer"，Biochem.Pharmacology，Vol.35，No.1，pages 71-76（1986）;Brown et al.，"Structure-Activity Relationships of 1-Substituted 2-Nitroimidazoles：Effect of Partition Coefficient and Sidechain Hydroxyl Groups on Radiosensitization In vitro"，Rad.Research，90，98-108（1982）;Adams et al.，"Structure-Activity Relationships in the Development of Hypoxic Cell Radiosensitizers"，Int.J.Radiat.Biol.，Vol.35，No.2，133-150（1979）;and Adams et al.，"Structure-Activity Relationships in the Development of Hypoxic Cell Radiosensitizers"，Int.J.Radiat.Biol.，Vol.38，No.6，613-626（1980）.

当在缺氧区定位的基团是缺氧介导的硝基杂环基时，配合物的连接基/定位基部分可以用以下结构式表示：

其中：

D是一个原子团，它与和它键合的氮或氧原子一起构成一个5元或6元环;

n是在5元或6元环上可利用的取代位置的总数;

一个或多个R⁷取代基独立地选自氢、卤素（尤其是氟）、羟基、烷基、芳基、烷氧基、羟基烷基、羟基烷氧基、链烯基、芳烷基、芳烷基酰胺、烷基酰胺、烷基胺、酰基、烷氧羰基和（烷基胺）烷基。

原子团D最好含有一个或多个以下基团：氮、氧、硫、-CR⁵-、-CR⁷＝、-CR⁷R⁷-或-CRR-。当（A）p不存在时（即，P＝O），含氮杂环类的在缺氧区定位的部分通过环上的氮或碳原子与配合物的其余部分相连。（A）p基团的选择不仅要根据它把在缺氧区定位的部分与配合物其余部分隔开的能力，也要根据它对缺氧介导的含氮杂环基团还原能力的影响。

优选的在缺氧区定位的部分（与连接基一起示出）是2-、4-和5-硝基咪唑类，例如

和

其中q＝0到10，各个q′独立地为1到3。

本发明的这些配合物的用途在于，它们利用在缺氧区定位的基团的性质为特定部位的缺氧组织提供图像或治疗。优选的配合物是在缺氧区定位的部分为缺氧介导的硝基杂环基团（例如硝基咪唑类或硝基呋喃类及其衍生物）的那些配合物。最优选的是在缺氧区定位的部位是2-硝基咪唑或其衍生物的那些配合物。

除了用于缺氧组织的成像之外，本发明配合物还可以作为血液流动标记物使用，即，用于灌注成像。这种新配合物的初始分布可能与血液流量成正比，因此在作为灌注指示剂使用给药后马上进行成像。短时间之后，随着配合物被清除出含氧正常的组织、但是保留在缺氧组织中，实现了缺氧组织的成像。

形成金属配合物的试剂盒

在（或靠近）要使用的地方制备本发明的配合物比较方便。一个包含着为制备本发明配合物所需的全部组分（除了放射性核素离子本身以外）的单瓶或多瓶试剂盒是本发明的一个必要部分。

优选的本发明的单瓶试剂盒含有一种式Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc的配位体，以及一种药学上可接受的还原剂源，例如亚锡盐。此外，最好用药学上可接受的酸或碱将此试剂盒缓冲，以便将PH调节到对于上述配合物形成所要求的数值。试剂盒的内容物最好是处在冷冻干燥的形式。这样一种单瓶试剂盒可以任意地含有交换配位体，例如葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、甘露糖醇、苹果酸盐、柠檬酸或酒石酸，还可以含有反应调节剂，例如二亚乙基三胺五乙酸或乙二胺四乙酸。可以使用辅助添加剂，例如增溶剂（如α-、β-或γ-环糊精）、抗氧化剂（如抗坏血酸）、填料（如NaCl）等，以便改进最终产物的放射化学纯度和稳定性，或者促进该试剂盒的生产。

可以根据Nowotnik在1993年12月14日提交的（代理人文件号TU39）题为“多层低压冷冻”的美国专利申请08/168，100，将单瓶试剂盒制备成各组分包含在两个或多个冷冻干燥层中，该申请的全文作为参考文献并入在本文中。

一种优选的本发明的多瓶试剂盒在一只小瓶中装有除放射性核素本身以外为形成上述易变放射性核素（尤其是Tc（V））配合物所需的各组分，即，一种交换配位体和一种药学上可接受的还原剂（例如亚锡盐）。交换配位体的数量和类型、还原剂的数量和类型以及使用的缓冲剂可以根据要形成的交换配合物的性质选定。在第二只小瓶中装着本发明的配位体Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc，以及任意加入的添加剂，例如适合将PH调节到最佳值的缓冲剂。

在加入放射性核素离子（例如高锝酸根离子）后，单瓶试剂盒即备好待用。多瓶试剂盒可以备用如下：将放射性核素离子（例如高锝酸根离子）加到含交换配位体和还原剂的小瓶中，等待适当的时间以形成易变的配合物，将此瓶的内容物加到含有所要配位体源的第二个瓶中。在大约1到60分钟的还原时间后，形成了本发明的配合物。最好是将这种多瓶试剂盒的两个小瓶的内容物都冷冻干燥。与对于单瓶试剂盒的说明一样，可以使用辅助添加剂以改进最终产物的放射化学纯度和稳定性，或者促进该试剂盒的生产。

或者是，这种多瓶试剂盒可以在一只瓶内装有所要求的配位体，在第二只瓶内装有还原剂源（例如亚锡离子）。可以将高锝酸根离子加到含配位体的小瓶中，然后加入第二个小瓶的内容物以开始标记。如上所述，可以根据所要使用的配位体的性质选择配位体、PH缓冲剂和还原剂的数量及类型。另外，最好将两只瓶中的内容物冷冻干燥。

本发明的化合物和配合物的所有立体异构体，不管是单独的（即，基本上不含其它异构体）还是某些立体异构体的混合物（例如以外消旋物的形式）或是任何其它的混合物，均在本发明的考虑之内。立体异构混合物可以用例如合适的手性柱分离。也可以用手性起始物或中间体制备所要求的立体异构体。

以下实施例进一步说明了本发明的具体的实施方案，它们不应构成对本发明权利要求的范围和精神的限制。

实施例1

3，3，5，9，9-五甲基-4，5，8-三氮杂十一烷-2，10-二酮二肟的合成

A.氮丙啶的制备

将乙醇胺（25.0克，0.41摩尔）在搅拌下逐滴加到硫酸∶水的1∶1混合物溶液中（硫酸，18N，23毫升;水，23毫升），同时将反应容器在冰浴中冷却。加完后，将混合物加热到200℃，在此温度下保持1小时。蒸馏除水，将反应混合物冷却。过滤出沉淀的硫酸盐，用无水乙醇洗。产量40.0克。将硫酸盐在装有回流冷凝管的烧瓶中于40%氢氧化钠溶液（160毫升）存在下煮沸30分钟，然后用高效冷凝器蒸馏。收集沸程为70-95℃的约35毫升馏出物。向此馏出物中加入固体KOH，在冰箱中干燥过夜。取出分离出的油，再蒸馏。收集55-60℃的馏分，在金属钠存在下再蒸馏一次。收集沸点为56-57℃的油状氮丙啶。产量：4.5克（26%），¹H NMR（CDCl₃）：δ1.6（s，N-CH₂）。

B.1-（2-氨基乙基）-1-甲肼的制备

将氮丙啶（4.5克，0.105摩尔）在1小时内逐滴加到N-甲肼（25.0克，0.54摩尔）和氯化铵（1.0克）的回流混合物中。将混合物再回流16小时，然后在抽气泵压力下用旋转蒸发仪浓缩，除掉所有的低沸点杂质。所得的油状物在低压下蒸馏，得到无色的液体（4.4克，沸点93-95℃/80-85mm）。将此液体在氮气下再蒸馏，得到无色油状的标题产物。

产量：2.2克（25%）.b.p.160-162℃.（Trepanier et al.，J.Med.Chem.，10，228（1967），155-165℃）.¹H NMR（D₂O）∶δ2.3（s，3H，N-Me），2.5（t，2H，CH₂-N-Me）和2.7（t，2H，CH₂-NH₂）.

C.3，3，5，9，9-五甲基-4，5，8-三氮杂十一烷-2，10-二酮二肟的制备

将1-（2-氨基乙基）-1-甲肼（1.8克，20毫摩尔）和二异丙基乙胺（6.5克，50毫摩尔）的溶液逐滴加入到3-氯-3-甲基-2-亚硝基丁烷（Vassian，Inorg.Chem.，6，2043（1967））（6.6克，50毫摩尔）在无水AcN（25毫升）中的溶液里，其间将反应混合物在冰盐浴中冷却。加完后，将反应混合物在回流下再搅拌6小时。将溶液减压浓缩成糊，然后加入20毫升水。加入4N NaOH使溶液的PH为10-11，用二氯甲烷萃取。将有机层干燥并浓缩，得到半固态物质。自乙醇中重结晶，得到无色固体的标题产物。产量1.5克（26%），熔点130-131℃。¹H NMR（DMSO-d₆）：δ1.5（s，12H，CMe₂），2.08（s，3H，C＝CCH₃），2.12（s，3H，C＝CCH₃），2.3（bs，1H，NH），2.6（s，3H，N-Me），2.64（bt，2H，CH₂-NMe），2.9（t，2H，CH₂-NH）和3.5（bs，1H，NH-NMe），10.8（s，1H，N＝OH）和10.85（s，1H，N＝OH）.M.S.（M+H）⁺288.

元素分析：C，54.33;H，10.17;N，24.37.

实测值：C，54.48;H，9.91;N，24.04.

实施例2

实施例1的配位体的^99mTc配合物的制备

氧·[3，3，5，9，9-五甲基-4，5，8-三氮杂十一烷-2，10-二酮二肟根（3-）-N，N′，N″，N′″]合锝^-99mTc（V）

将实施例1的配位体（2毫克）溶解在盐水（1.5毫升）和⁹⁹Mo/^99mTc发生器的洗提液（0.5毫升，15-35毫居里）中。加入酒石酸锡在盐水中的饱和溶液（50微升）。室温下5分钟后，用高压液相色谱（PRP-1 10μ，70/30 AcN/0.1M NH₄OAc，pH4.6，1毫升/分）测得标题化合物的放射化学纯度＞99%。

实施例3

实施例1配位体的⁹⁹Tc配合物的制备

将TBATcOCl₄（TBA＝四正丁基铵，342.6毫克）、乙二醇（250微升）和0.75摩尔/升的乙酸钠甲醇溶液（3.7毫升）混合，就地制备[四正丁基铵][TcO（Eg）₂][Eg＝甘醇酸亚乙基酯]。将实施例1的配位体（198毫克）溶解在甲醇（10毫升）中，把此溶液加到[四正丁基铵][TcO（Eg）₂]的溶液中。在室温下搅拌反应混合物15分钟。减压蒸发溶剂。产物用硅胶柱纯化，用5%甲醇/CH₂Cl₂洗脱，用乙醚/己烷重结晶。得到淡褐色粉末状的标题配合物（172.6毫克，产率63%）。MS[m/z]：

（FAB+）：400（M+H），384（M-O）;（FAB-）：398（M-H）.¹H NMR（δ，CDCl₃）：3.61（m，2H，CH₂），3.14（m，1H，CH₂），2.70（m，1H，CH₂），2.39（s，3H，CH₃），2.33（s，3H，CH₃），2.26（s，3H，CH₃），1.54（s，3H，CH₃），1.47（s，3H，CH₃），1.40（s，3H，CH₃），1.36（s，3H，CH₃）.IR 926cm^-1（^vTc＝O）

实施例4

11-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3，3，5，9，9-五甲基-4，5，8-三氮杂十一烷-2，10-二酮二肟的合成

A.t-Boc氮丙啶的制备

将二碳酸二叔丁酯（22.0克，0.1摩尔）在二氯甲烷（20毫升）中的溶液在搅拌下逐滴地加到氮丙啶溶液（4.3克，0.1摩尔，实施例1（A））和三乙胺（15.0克，0.15摩尔）在二氯甲烷（10毫升）的溶液中。室温下2小时后，用旋转蒸发仪在室温下将反应混合物浓缩到约10毫升，然后用100毫升水处理。分离出有机层，用水充分洗（5×50毫升）。除掉溶剂得到标题产物，不经纯化直接用在下一步中。产量：2.1克（15%）。

¹H NMR（CDCl₃）：δ1.5（s，9H，C-Me）和2.15（s，4H，N-CH₂）.

B.N-（2-t-Boc氨基乙基）-1-甲肼的制备

将t-Boc氮丙啶（2.1克，0.0141摩尔）在乙醚（5毫升）中的溶液于1小时内逐滴加到冰冷的N-甲肼（6.75克，0.141摩尔）中。将反应混合物在室温下再搅拌12小时。减压除掉所有的挥发物，得到粘稠的液体。此产物不经纯化直接用于下一步反应。产量：2.5克（96%）。¹H NMR（CDCl₃）：δ1.5（s，9H，C-Me），2.4（s，3H，N-Me），2.5（t，2H，Me-N-CH₂），2.9（s，2H，N-NH₂），3.4（m，t-Boc-NH-CH₂）和5.4（bs，1H，NH-t-Boc）.M.S.：[M+H]⁺＝190.

C.1-t-Boc氨基-3，4-二氮杂-3，5，5-三甲基庚-6-酮肟的制备

将无水碳酸钾（1.4克，10毫摩尔）在搅拌下加到N-（2-t-Boc氨基乙基）-1-甲肼（1.17克，5.2毫摩尔）在AcN（10毫升）中的溶液里。将反应混合物在冰盐浴中冷却，在半小时内于氮气氛和搅拌下分批加入固体3-氯-3-甲基-2-亚硝基丁烷（实施例1（C），（0.745克，5.5毫摩尔））。令反应混合物的温度达到室温，再搅拌2小时。蒸掉溶剂，残余物用水（50毫升）处理。用乙醚（5×20毫升）萃取该水溶液，合并的有机层用水洗，用Na₂SO₄干燥。蒸走溶剂，得到粘性油状物，在闪式硅胶柱上进行色谱法纯化。用6∶4的己烷/乙酸乙酯洗脱，得到无色粘稠液体产物。产量：0.78克（52%）。

¹H NMR（CDCl₃）：δ1.2（s，6H，N-C-Me₂），1.5（s，9H，-O-C-Me₃），1.9（s，3H，N＝C-Me），2.3（bs，1H，Me-N-NH），2.4（s，3H，N-Me），2.6（t，2H，Me-N-CH₂），3.2（m，2H，t-Boc-NH-CH₂），5.3（bs，1H，t-Boc-NH）和9.1（bs，1H，-OH）.M.S.：[M+H]⁺＝289.

D.11-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3，3，5，9，9-五甲基-4，5，8-三氮杂十一烷-2，10-二酮二肟的制备

将1-t-Boc氨基-3，4-二氮杂-3，5，5-三甲基庚-6-酮肟（0.288克，1毫摩尔）溶液在饱和的HCl/甲醇溶液（5毫升）中，在室温下搅拌10分钟。减压浓缩溶液，将糊状物与氯仿（3×5毫升）一起蒸发，得到无色的固体。随后用氨的甲醇溶液（10毫升）处理固体，再在减压下浓缩。将形成的糊状物在室温和高真空下干燥2小时，接着溶在无水乙腈（5毫升）中。加入固体的碳酸钾（0.42克、3毫摩尔），将混合物搅拌5分钟。将3-氯-3-甲基-2-亚硝基-1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）丁烷（美国专利申请08/054，120，1993年4月27日Linder等提交（代理人文件号RB90b））（0.325克，1.5毫摩尔）一次加入，在室温下搅拌反应混合物30分钟。向反应混合物中加入闪式硅胶（5.0克），然后减压除掉溶剂，得到自由流动的粉末。将含有混合物的硅胶装在闪式柱上进行色谱法纯化。用9∶1二氯甲烷/甲醇洗脱，得到浅黄色固体状标题产物。产量：5.0毫克（1%）。熔点：132-134℃。

¹H NMR（CDCl₃）：δ1.1（s，6H，C-Me），1.2（s，6H，C-Me），1.8（s，3H，C＝N-Me），2.2（s，3H，N-Me），2.3（bm，2H，NMe-CH₂），2.5（bm，2H，NH-CH₂），5.3（s，2H，imid-CH₂），7.0（s，1H，imid-H）和7.2（s，1H，imid-H）.M.S.：[M+H]⁺399.

具有以下结构的标题化合物乙基类似物可以用类似于上述的方法制得：

实施例4和6的配位体的Tc-99m配合物

将实施例4（1.2毫克）的配位体溶解在乙醇（0.2毫升）中，加入⁹⁹Mo/^99mTc发生器的洗提液（0.3毫升，15-30毫居里）。加入酒石酸亚锡在盐水中的饱和溶液（50微升），摇动反应混合物，在室温下放置10分钟。按实施例2中所述测定实施例4配位体的配合物的放射化学纯度，测得的纯度＞96%。

按以上方式制备实施例6的配位体的Tc-^99m配合物，发现其放射化学纯度＞90%。由实施例4和6的配位体这样形成的配合物分别有以下名称：

氧·[[11-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3，3，5，9，9-五甲基-4，5，8-三氮杂十一烷-2，10-二酮二肟根]（3-）-N，N′，N″，N′″]合锝-^99mTc（V）;和

氧·[[1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3，3，5，9，9-五甲基-4，5，8-三氮杂十一烷-2，10-二酮二肟根]（3-）-N，N′，N″，N′″]合锝-^99mTc（V）;

实施例6

1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3，3，5，9，9-五甲基-4，5，8-三氮杂十一烷-2，10-二酮二肟的合成

A.1-t-Boc-氨基-3，4-二氮杂-7-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3，5，5-三甲基庚-6-酮肟

在搅拌下将无水碳酸钾（1.4克，10毫摩尔）和3-氯-3-甲基-2-亚硝基-1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）丁烷（6.6克，50毫摩尔，实施例4（D））加到N-（2-t-Boc-氨基乙基）-1-甲肼（1.89克，20毫摩尔，实施例4（B））在无水二氯甲烷（10毫升）中的溶液里。将反应混合物在氮气氛下搅拌加热回流24小时。冷却后将反应混合物过滤，残余物用二氯甲烷洗。将滤液和洗涤液合并，用旋转蒸发仪除去溶剂。粗产物用闪式柱色谱法纯化（硅胶，6∶4乙酸乙酯/己烷）。得到半固体物质，将它自异丙醚中重结晶，得到亮黄色固体产物。产量：1.5克（36%）。熔点：141-142℃。¹H NMR（CDCl₃）：δ1.2（s，6H， C Me₂甲基），1.4（s，9H，c-Boc 甲基），2.15（s，3H，N-Me），2.4（s，3H，N-Me），2.6（bm，2H，Me-N-CH₂），3.1（bm，2H，t-bocNH-CH₂），5.0（bs，1H，t-Boc NH），5.3（s，2H，imid-CH₂），7.05（s，imid-H），7.1（s，1H，imid-H），8.45（bs，1H，N-OH）和9.9（bs，1H，N-OH）.M.S.[M+H]⁺400.

元素分析C₁₆H₂₉N₇O₅：C，48.11;H，7.32;N，24.55.

实测值：C，47.99;H，7.33;N，24.48.

B.1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3，3，5，9，9-五甲基-4，5，8-三氮杂十一烷-2，10-二酮二肟的制备

将1-t-Boc-氨基-3，4-二氮杂-7-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3，5，5-三甲基庚-6-酮肟（0.5克，1.25毫摩尔）溶在用HCl气饱和的甲醇（5毫升）中。将溶液在室温下放置5分钟，然后减压除掉溶剂和挥发性物质。所形成的蓬松的固体用被氨气饱和的甲醇（10毫升）处理。在室温下减压除掉溶剂和挥发性物质，并将所得固体在室温减压下干燥2小时。将固体悬浮在无水乙腈（5毫升）中，加入碳酸钾（0.35克，2.5毫摩尔），混合物在室温下搅拌5分钟。将0.335克（2.5毫摩尔，实施例1（C））3-氯-3-甲基-2-亚硝基丁烷一次加入，反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物过滤，用乙腈洗分离出的固体。将合并的乙腈级分浓缩成糊，在闪式硅胶柱上进行色谱法纯化。用9∶1的二氯甲烷/甲醇洗脱，形成蓬松的无色固体，将其自乙腈/异丙醚中反复重结晶，直到观察到恒定的熔点。产量：0.061克（12%）。熔点：156-158℃。¹H NMR（DMSO-D₅）：δ1.6（s，6H，-CMe₂），1.7（s，6H，-C-Me₂），2.0（s，3H，-CH₃-C＝NOH），2.8（s，3H，N-Me），3.2（2m，4H，N-CH₂），5.7（s，2H，-CH₂-imid），7.5（s，1H，imid-H），7.6（s，1H，imid-H），11.5（s，1H，N-OH）和11.7（s，1H，N-OH）.HRMS[M+H]⁺

计算值 C₁₆H₃₁N₈O₄：399.2468.

实测值：399.2477.

元素分析 C₁₆H₃₁ClN₈O₄0.25 H₂O：C，43.83;H，7.01;N，25.55;Cl，8.09.

实测值：C，43.99;H，7.14;N，25.39;Cl，7.6.

结构如下的标题化合物乙基类似物可以用与上述类似的方法制备：

实施例7

3，3，9，9-四甲基-5-氧杂-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟的合成

A.1-溴-2-t-Boc-氨基乙烷的制备

将溴乙胺氢溴酸盐（30.7克，0.15摩尔）在搅拌下加到碳酸钠（16.0克，0.15摩尔）在二噁烷-水（2∶1，300毫升）中的浆状物中，混合物在0℃下搅拌15分钟。向此混合物中加入二碳酸二叔丁酯（33克，0.15摩尔），在0℃下继续搅拌1小时，接着在室温下搅拌12小时。用旋转蒸发仪除掉二噁烷-水，残余物用水（400毫升）处理。用乙醚萃取此混合物。有机萃取液用水洗，用Na₂SO₄干燥。蒸走乙醚，这样得到的油状物不经进一步纯化直接用于下一步骤。产量：31克（92%）。

¹H NMR（CDCl₃）：δ1.48[s，9H，C（CH₃）₃]，3.42（m，2H，BrCH₂CH₂NHtBoc），3.54（m，2H，BrCH₂CH₂NHtBoc），5.08（bs，1H，NH）.

B.制备N-（2-t-Boc-氨基乙氧基）邻苯二甲酰亚胺

将2.4克（0.1摩尔）氢化钠在30分钟内分批加到N-羟基邻苯二甲酰亚胺（16.13克，0.1摩尔）在无水二甲基甲酰胺（DMF）（200毫升）中的溶液里。形成了深红色沉淀，将混合物在室温下再搅拌30分钟。加入1-溴-2-t-Boc-氨基乙烷（22.4克，0.1摩尔），混合物在70℃下搅拌24小时。减压除掉二甲基甲酰胺，将残余物倒入水中。过滤分离析出的固体，空气干燥。将粗产物溶在乙酸乙酯（200毫升）中，溶液流过中性氧化铝床以除掉未反应的N-羟基邻苯二甲酰亚胺（未反应的N-羟基邻苯二甲酰亚胺以橙色带的形式保留在氧化铝上）。用乙酸乙酯/己烷（6∶4）洗氧化铝床，直到不再有紫外可见的物质流出，然后将合并的乙酸乙酯/己烷级分在旋转蒸发仪上蒸发，得到白色固体状的标题产物。将产物自己烷中重结晶。产量：15.0克。（50%）。熔点：113-114℃。¹H NMR（CDCl₃）δ1.48[s，9H，C（CH₃）₃]，3.42（m，2H，OCH₂CH₂NHtBoc），4.21（m，2H，OCH₂CH₂NHtBoc），5.68（bs，1H，NH），7.7-7.82（m，4H，ArH）.MS：（M+H）⁺＝307.

元素分析：C₁₅H₁₈N₂O₅，C，58.82;H，5.92，N，9.15.

实测值：C，58.97，H，5.95;N，9.29.

C.2-（氨氧基）-1-t-Boc-氨基乙烷的制备

将肼（98%，2.1克，0.065摩尔）加到N-（2-t-Boc-氨基乙氧基）-邻苯二甲酰亚胺（20克，0.065摩尔）粗品在乙醇（50毫升）中的溶液里，混合物回流2小时。过滤除掉形成的固体，滤液在旋转蒸发仪上蒸发。将这样得到的残余物与乙酸乙酯一起研制，过滤除掉形成的沉淀。将此乙酸乙酯溶液在旋转蒸发仪上蒸发，得到油状的标题产物胺。产量：10克（83%）。¹H NMR（CDCl₃）δ1.48[s，9H，C（CH₃）₃]，3.42（m，2H，OCH₂CH₂NHtBoc），4.21（m，2H，OCH₂CH₂NHtBoc），5.68（bs，1H，NH），7.7-7.82（m，4H，ArH）.

D.7-t-Boc氨基-4-氮杂-3，3-二甲基-5-氧杂庚-2-酮肟

将3-氯-3-甲基-2-亚硝基丁烷（4.1克，0.03摩尔，实施例1（C））的溶液加到2-（氨氧基）-1-t-Boc-氨基乙烷粗品（5.3克，0.03摩尔）和二异丙基乙胺（4.5克，0.035摩尔）的溶液中，混合物在室温下搅拌6小时。在旋转蒸发仪上除掉乙腈，用水处理得到的粘稠油状物，用乙醚（2×100毫升）萃取。乙醚溶液用硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上除掉乙醚，得到8.2克粘稠油状的粗产品。将其在硅胶柱上纯化。用二氯甲烷∶甲醇（95∶5）洗脱，得到粘稠油状的标题产物。与己烷一起研制，得到从己烷中结晶出的白色晶状固体产物。产量4.2克（44%）。熔点97-98℃。¹H NMR（CDCl₃）δ1.24[s，6H，C（CH₃）₂]，1.45[s，9H，C（CH₃）₃]，1.91（s，3H，CH₃），3.32（m，2H，OCH₂CH₂NHtBoc），3.70（m，2H，OCH₂CH₂NHtBoc），5.09（bs，1H，NHtBoc），5.84（bs，1H，NH），8.55（bs，1H，NOH）.MS：（M+H）⁺＝276.

元素分析 C₁₂H₂₅N₃O₄：C，52.35;H，9.15，N，15.26.

实测值：C，51.97;H，9.10;N，15.05.

E.7-氨基-4-氮杂-3，3-二甲基-5-氧杂庚-2-酮肟的制备

将HCl甲醇溶液（10毫升）加到7-t-Boc-氨基-4-氮杂-3，3-二甲基-5-氧杂庚-2-酮肟（2.75克，0.01摩尔）在甲醇（20毫升）中的溶液里，混合物在室温下搅拌15分钟。在旋转蒸发仪上除掉溶剂，残余物用氨的甲醇溶液中和。过滤除掉形成的氯化铵，将甲醇溶液浓缩，得到白色固体的标题产物。产量1.75克。此游离胺不经进一步纯化直接用在下一步骤中。

¹H NMR（D₂O）δ1.4[s，6H，C（CH₃）₂]，1.82（s，3H，CH₃），3.29（m，2H，OCH₂CH₂NH₂），4.25（m，2H，OCH₂CH₂NH₂）.

F.3，3，9，9-四甲基-5-氧杂-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟的制备

将1.45克（0.011摩尔，实施例1（C））3-氯-3-甲基-2-亚硝基丁烷加到7-氨基-4-氮杂-3，3-二甲基-5-氧杂庚-2-酮肟（1.75克，0.01摩尔）和二异丙基乙胺（1.4克，0.011摩尔）在乙腈（15毫升）的混合物中，在室温下搅拌混合物6小时。过滤分离出形成的固体，空气干燥。使此固体吸附在硅胶（3.0克）上，将此混合物装在硅胶柱上（用二氯甲烷/甲醇（9∶1填充），依次用二氯甲烷/甲醇（9∶1，150毫升）和二氯甲烷/甲醇（9∶2，200毫升）洗脱。收集含产物的级分，在旋转蒸发仪上蒸发。所得的固体从乙腈中重结晶以得到标题产物。产量0.8克，熔点194-195℃（分解）。¹H NMR（CDCl₃）δ1.24[s，6H，C（CH₃）₂]，1.45[s，9H，C（CH₃）₃]，1.91（s，3H，CH₃），3.32（m，2H，OCH₂CH₂NHtBoc），3.70（m，2H，OCH₂CH₂NHtBoc），5.09（bs，1H，NHtBoc），5.84（bs，1H，NH），8.55（bs，1H，NOH）.MS∶（M+H）⁺＝275.

实施例8

11-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3，3，9，9-四甲基-5-氧杂-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟的合成

将3-氯-3-甲基-2-亚硝基-1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）丁烷（2.46克，0.01摩尔，实施例4（D））加到7-氨基-4-氮杂-3，3-二甲基-5-氧杂庚-2-酮肟（1.75克，0.01摩尔，实施例7（E））和二异丙基乙胺（1.4克，0.011摩尔）在乙腈（20毫升）中的混合物里，在室温下搅拌混合物24小时。在旋转蒸发仪上除掉乙腈，将这样得到的粘稠油状物在硅胶上进行色谱法纯化（二氯甲烷/甲醇，9∶1）。收集含产物的级分，在旋转蒸发仪上蒸发。将最终形成的固体自乙腈中重结晶，得到标题产物。产量0.68克（20%）。熔点132-133℃（分解）。¹H NMR（DMSO-d₆）δ1.10[s，6H，C（CH₃）₂]，1.18[s，6H，C（CH₃）₂]，1.74（s，3H，CH₃），2.31（m，2H，OCH₂CH₂NH），3.44（m，2H，OCH₂CH₂NH），5.22（s，2H，CH₂N＜），7.10和7.31（s，2H，imiH）.10.42和11.4（s，1H，NOH）.MS∶（M+H）⁺＝386.HRMS;

计算值（M+H）⁺＝386.2152⁺;

实测值：（M+H）⁺＝386.2162⁺.

元素分析 C₁₅H₂₇N₇O₅：C，46.74;H，7.06，N，25.44;

实测值：C，47.18，H，7.10;N，24.69.

实施例9

1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3，3，9，9-四甲基-5-氧杂-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟的合成

A.7-t-Boc-氨基-4-氮杂-3，3-二甲基-1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-5-氧杂庚-2-酮肟的制备

将3-氯-3-甲基-2-亚硝基-1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）丁烷（2.46克，0.01摩尔，实施例4（D））加到2-（氨氧基）-1-t-Boc-氨基乙烷（1.76克，0.01摩尔，实施例7（C））和二异丙基乙胺（1.32克，0.0102摩尔）在乙腈（30毫升）中的溶液里，混合物在室温下搅拌24小时。在旋转蒸发仪上除掉乙腈，用柱色谱法（己烷/乙酸乙酯7∶3）将得到的粘稠油状物纯化。收集紫外可见的级分，蒸发后得到粘稠油状物，放置后固化成标题产物。产量2.68克（70%），熔点97-98℃。¹H NMR（CDCl₃）δ1.24（s，6H，C（CH₃）₂]，1.45[s，9H，C（CH₃）₃]，1.91（s，3H，CH₃），3.22（m，2H，OCH₂CH₂NHtBoc），3.51（m，2H，OCH₂CH₂NHtBoc），4.70（bs，1H，NHtBoc），5.34（s，2H，CH₂＜N），7.10和7.31（s，2H，imiH），8.66（bs，1H，NOH）.

B.7-氨基-4-氮杂-3，3-二甲基-1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-5-氧杂庚-2-酮肟的制备

将10毫升HCl甲醇溶液加到7-t-Boc-氨基-4-氮杂-3，3-二甲基-1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-5-氧杂庚-2-酮肟（2.68克，0.007摩尔）的甲醇（15毫升）溶液中，混合物在室温下搅拌15分钟。在旋转蒸发仪上除掉溶剂，残余物用氨的甲醇溶液中和。过滤除掉形成的氯化铵，将滤液浓缩，得到白色固体的标题产物。产量：1.72克（60%）。此产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。¹H NMR（D₂O）δ1.4[s，6H，C（CH₃）₂]，3.21（m，2H，OCH₂CH₂NH₂），4.21（m，2H，OCH₂CH₂NH₂），5.34（s，2H，CH₂＜N），7.10和7.31（s，2H，imiH）.

C.1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3，3，9，9-四甲基-5-氧杂-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟的制备

将1.45克（0.011摩尔）3-氯-3-甲基-2-亚硝基丁烷加到7-氨基-4-氮杂-3，3-二甲基-1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-5-氧杂庚-2-酮肟（1.72克，0.006摩尔）和二异丙基乙胺（0.84克，0.0065摩尔）在乙腈（15毫升）中的溶液里，混合物在室温下搅拌12小时。用旋转蒸发仪除掉溶剂，残余物装在硅胶柱上（用二氯甲烷/甲醇，9.5∶0.5），用二氯甲烷/甲醇的9∶1混合物洗脱。收集含产物的级分，在旋转蒸发仪上蒸发。所得的固体在乙腈中重结晶，得到标题产物。产量：0.6克（26%）。熔点：149-150℃（分解）。¹H NMR（DMSO-d₆）δ1.16[s，6H，C（CH₃）₂]，1.18[s，6H，C（CH₃）₂]，1.68（s，3H，CH₃），2.33（m，2H，OCH₂CH₂NH），3.49（m，2H，OCH₂CH₂NH），5.23（s，2H，CH₂N＜），7.10 and 7.28（s，2H，imiH），10.43和11.43（s，1H，NOH）.MS：（M+H）⁺＝386.

元素分析：C₁₅H₂₇N₇O₅，C，46.74;H，7.06，N，25.44;

实测值：C，47.46，H，7.11;N，25.00.

实施例10

12-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3，3，9，9-四甲基-7-氧杂-4，8-二氮杂-2，10-十二烷二酮二肟的制备

A.4-氯-4-甲基-1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3-亚硝基戊烷的制备

在搅拌下向4-甲基-1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3-戊烯（4.0克，0.02摩尔）（实施例11（A）;在上述的美国专利申请08/054，120中也说明了它的合成）在亚硝酸异戊酯（26克，30毫升，0.22摩尔）中的冰冷的（0℃-5℃）溶液里加入浓盐酸（3.5毫升，0.035摩尔）。在加酸期间保持反应混合物温度低于5℃，并在5℃下再搅拌2小时。滤出形成的固体，用冷的乙醚/乙醇（3∶1，150毫升）洗，干燥。产量：5.0克（96%）。熔点：105-107℃。¹H NMR（DMSO）δ1.72[s，6H，C（CH₃）₂]，2.94（t，2H，CH₂CH₂N＜），4.65（t，2H，CH₂CH₂N＜），7.16和7.54（s，2H，imiH），11.42（s，1H，NOH）.MS：（M+H）⁺＝261.

B.8-t-Boc-氨基-5-氮杂-4，4-二甲基-1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-6-氧杂辛-3-酮肟的制备

向4-氯-4-甲基-1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3-亚硝基戊烷（2.6克，0.01摩尔）在乙腈（50毫升）中的悬浮液加入2-（氨氧基）-1-t-Boc-氨基乙烷（1.76克，0.01摩尔），实施例7（C））。向此混合物中加入二异丙基乙胺（1.4克，0.011摩尔），搅拌混合物48小时。将得到的透明溶液浓缩，用柱色谱法将形成的浅绿色粘稠油状物纯化（CH₂Cl₂∶CH₃OH，95∶5）。收集紫外可见的级分，蒸走溶剂后得到黄色固体。产量：3.12克（78%）。将它在己烷/乙酸乙酯中重结晶，得到标题产物。熔点：117-118℃。

¹H NMR（CDCl₃）δ1.22（s，9H，Boc-CH₃），1.41 and 1.45[s，6H，C（CH₃）₂]，2.92（m，2H，OCH₂CH₂NH-Boc）），3.33（m，2H，CH₂CH₂C＝NOH），3.73（m，2H，OCH₂CH₂NH-Boc），4.73（t，2H，CH₂CH₂C＝NOH），7.14和7.27（s，2H，imil-H），8.78（s，1H，NH-Boc）.

C.1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3，3，9，9-四甲基-5-氧杂-4，8-二氮杂-2，10-十二烷二酮二肟的制备

用HCl甲醇溶液（10毫升）处理8-t-Boc-氨基-5-氮杂-4，4-二甲基-1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-6-氧杂辛-3-酮肟（3.0克，0.0075摩尔），在室温下搅拌2小时。向此溶液中加入无水乙醚（200毫升），滤出形成的白色固体，真空干燥。产量：2.12克（72%）。用氨的甲醇溶液中和所形成的盐酸盐（2.12克，0.0056摩尔）。将得到的游离胺悬浮在乙腈中。向其中加入根据Vassian等的方法（Inorg.Chem.6，2043-2046（1967））制备的3-氯-3-甲基-2-亚硝基丁烷（0.78克，0.0058摩尔）。随后加入二异丙基乙胺（0.8克，0.0062摩尔），反应混合物在室温下搅拌48小时。在旋转蒸发仪上除掉乙腈，残余物溶在水（5毫升）中。加入NaOH使溶液成碱性（pH8.5），用乙酸乙酯（2×10毫升）萃取，用Na₂SO₄干燥。除掉乙酸乙酯后，得到粘稠的油状物，真空干燥。将得到的粘稠油溶在乙腈中，产物开始自乙腈溶液中重结晶。将得到的固体在乙腈中进一步重结晶。产量：0.8克（36%）。熔点：138-139℃。¹H NMR（DMSO-d₆）δ1.10[s，12H，C（CH₃）₂]，1.67（s，3H，CH₃），2.34（m，2H，OCH₂CH₂NH），2.85（m，2H，CH₂CH₂C＝NOH），3.53（t，2H，OCH₂CH₂N），4.61（t，2H，CH₂CH₂C＝NOH），7.10和7.50（s，2H，imi-H），10.41和10.78（s，2H，CH₂C＝NOH）.

元素分析 C₁₆H₂₉N₇O₅

实测值：C，48.53;H，7.39;N，24.65.

计算值：C，48.11;H，7.32;N，24.55.

实施例11

12-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3，3，9，9-四甲基-5-氧杂-4，8-二氮杂-2，10-十二烷二酮二肟的合成

A.4-甲基-1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3-戊烯的制备

将15克（0.092摩尔）5-溴-2-甲基-2-戊烯加到2-硝基咪唑（10.4克，0.092摩尔）和碳酸钾（12.7克，0.092摩尔）构成的浆状物中，回流24小时。在旋转蒸发仪上除掉丙酮，残余物用柱色谱法纯化。产量6.2克（34%）。¹H NMR （CDCl₃）δ1.44和1.68[s，6H，＝C（CH₃）₂]，2.53（m，t，2H，CH₂CH₂CN＜），4.41（t，2H，CH₂CH₂CN＜），5.06（m，1H，CH＝C），7.03 and 7.12（s，2H，imi H）.

B.12-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3，3，9，9-四甲基-5-氧杂-4，8-二氮杂-2，10-十二烷二酮二肟的制备

向7-氨基-4-氮杂-3，3-二甲基-5-氧杂庚-2-酮肟（实施例7（E），0.875克，0.005摩尔）和二异丙基乙胺（0.7克，0.0055摩尔）的混合物中加入4-氯-4-甲基-1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3-亚硝基戊烷（实施例10（A），1.3克，0.05摩尔），在室温下搅拌混合物24小时。将形成的白色固体过滤并干燥。用柱色谱法（硅胶，CH₂Cl₂∶CH₃OH）纯化，接着从乙腈中重结晶。熔点122-123℃。

¹H NMR（D₂O）δ1.16[s，6H，C（CH₃）₂]，1.36[s，6H，C（CH₃）₂]，1.81（s，3H，CH₃），2.87（t，2H，CH₂CH₂CN＜），3.11（m，2H，OCH₂CH₂NH），3.86（m，2H，OCH₂CH₂NH），4.69（t，2H，CH₂CH₂CN＜），7.10和7.36（s，2H，imiH）.

元素分析 C₁₆H₂₉N₇O₅：

实测值：C，48.47;H，7.39;N，24.12.

计算值：C，48.11;H，7.32;N，24.55.

实施例12

1，13-二（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-4，4，10，10-四甲基-6-氧杂-5，9-二氮杂-3，11-十三烷二酮二肟的合成

A.2-（氨氧基）-1-氨基乙烷二盐酸盐的制备

将1.23克（7毫摩尔，实施例7（C））2-（氨氧基）-1-t-Boc-氨基乙烷悬浮在甲醇（2毫升）中。向此悬浮液中加入HCl甲醇溶液（5毫升），混合物在室温下搅拌2小时。得到白色悬浮液。在旋转蒸发仪上蒸走挥发物，得到白色固体（1克，98%）。¹H NMR（D₂O）d 3.28（q，2H，CH₂NH₂），4.28（q，2H，CH₂ONH₂）.

B.1，13-二（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-4，4，10，10-四甲基-6-氧杂-5，9-二氮杂-3，11-十三烷二酮二肟的制备

将1克（6.8毫摩尔）2-（氨氧基）-1-氨基乙烷二盐酸盐悬浮在乙腈（40毫升）中，在冰浴中冷却。分小份加入4克（31毫摩尔）二异丙基乙胺。然后撤除冰浴，将4-氯-4-甲基-1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3-亚硝基戊烷（3.7克，14.3毫摩尔，实施例10（A））一次加入。在室温和N₂气氛下搅动此悬浮液48小时使其变成透明的浅绿色溶液。蒸走乙腈，得到粘稠的胶状残余物。薄层色谱（硅胶，10%CH₃OH-CH₂Cl₂）在紫外光下显示出3个斑点Rf＝0.4、0.7和0.95。在硅胶上进行柱色谱法纯化，用10%CH₃OH-CH₂Cl₂洗脱。收集Rf＝0.4的级分并在旋转蒸发仪上蒸发。将得到的胶状产物溶于乙腈（80毫升）中，溶液与硫酸钠饱和水溶液（80毫升）一起摇动。收集有机层，用氯化钠饱和水溶液（3×20毫升）洗，用硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上除去溶剂，减压蒸走二异丙基乙胺。得到浅黄色的固体。将此固体从乙腈-水中重结晶，得到标题产物。产量：1克（28%）。高压液相色谱（8微米C₁₈柱，60分钟内从0%B到60%B梯度洗脱，其中A是0.01%三氟乙酸水溶液，B是0.01%三氟乙酸乙腈溶液）显示出一个在27.8分的峰，纯度99%。熔点：90-92℃。MS：（M+H）⁺＝525。¹H NMR（DMSO）d 1.07（s，12H，偕二-CH₃），2.35（b，2H，CH₂NH），2.80（m，4H，CH₂C＝NOH），3.51（b，2H，CH₂ONH），4.56[b，4H，CH₂-（2-硝基咪唑）]，6.55（b，1H，NHOCH₂），7.15和7.53（d，4H，2-硝基咪唑基-H），10.74和10.81（s，2H，CH₂C＝NOH）.¹³C NMR（DMSO） d 22.99，25.31，25.55和25.73（偕二-CH₃），38.58（CH₂CH₂NH），40.42和41.61[C（CH₃）₃]，45.92和46.08（CH₂CH₂C＝NOH），56.82和60.79（CH₂C＝NOH），74.33（OCH₂CH₂），127.63和127.72（CH₂CH₂-（2-硝基咪唑）]，127.76，127.90，144.62，144.70，158.36和158.91（2-硝基咪唑-C）.

元素分析 C₂₀H₃₂N₁₀O₇：

实测值：C，46.12;H，6.17;N，26.46.

计算值：C，45.80;H，6.15;N，26.7.

实施例13

1-[[2-硝基-1H-咪唑-1-基]乙酰基]氨基]-3，3，9，9-四甲基-5-氧杂-4，8-二氮杂-2，10-十一烷二酮二肟的合成

A.3-甲基-1-邻苯二甲酰亚氨基-2-丁烯的制备

将邻苯二甲酰亚胺钾盐（20.5克，0.11摩尔）悬浮在无水二甲基甲酰胺（100毫升）中。向此悬浮液中于搅拌下加入1-溴-3-甲基-2-丁烯（14.8克，0.1摩尔）。反应混合物在N₂气氛于45℃搅拌24小时。薄层色谱（硅胶，30%乙酸乙酯/己烷）显示出一个主要的紫外可见的斑点，Rf＝0.65。减压去除二甲基甲酰胺，残余物溶于200毫升水中，用乙酸乙酯（3×150毫升）萃取。将萃取液合并，用Na₂SO₄干燥。蒸走溶剂，得到白色固体的标题产物。产量：21.0克（98%）。熔点：95-97℃。MS：233（M+NH₄）⁺，216（M+H）⁺.

¹H NMR（CDCl₃）δ1.71和1.83[s，6H，C（CH₃）₂]，4.26（d，J＝6.6Hz，2H，CH₂CH＝），5.30（t，1H，CH＝），7.67至7.86（m，4H，芳族-H）.

B.3，3-二甲基烯丙胺盐酸盐的制备

将3-甲基-1-邻苯二甲酰亚氨基-2-丁烯（21克，0.0986摩尔）溶在乙醇（150毫升）中，向此溶液中加入肼（3.8克，0.108摩尔）。将所形成的溶液回流1小时以生成固体，将其在冰浴中冷却，用浓盐酸中和至pH＝2，过滤。将固体与水（200毫升）一起研制，过滤。将滤液合并，减压蒸发。剩下的残余物自乙醇/乙醚中重结晶，得到白色固体状标题产物。产量：6克（50%）。熔点：178-182℃。

MS：122（M+H）⁺.¹H NMR（D₂O）δ

1.62和1.68[s，6H，＝C（CH₃）₂]，3.49（d，J＝16 Hz，2H，CH₂CH＝），5.18（t，1H，CH₂CH＝）.

C.2-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯的制备

向2-硝基咪唑（8克，70毫摩尔）和干燥的K₂CO₃（9.7克，70毫摩尔）在丙酮（100毫升）中的混合物里加入溴代乙酸乙酯（11.6克，70毫摩尔）。在氮气氛下搅拌此悬浮液48小时。薄层色谱（硅胶，40%己烷/乙酸乙酯）显示单个的紫外可见的斑点，Rf＝0.55。将悬浮液过滤，用丙酮（3×50毫升）洗固体。将滤液和洗涤液合并，在旋转蒸发仪上蒸发，得到粘稠的黄色油状物。产量：13.9克（99%）。MS：217（M+NH₄）⁺，200（M+H）⁺.

¹H NMR（CDCl₃）δ1.30（t，3H，OCH₂CH₃），4.26（q，2H，OCH₂CH₃），5.12（s，2H，CH₂CO），7.09和7.21（s，2H，咪唑基-H）.

D.2-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）乙酸的制备

将2-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯悬浮在1N NaOH（100毫升）中，在室温下搅拌，直到转变成透明溶液。将溶液在冰浴中冷却并中和至pH～2以形成白色沉淀。将固体过滤，用水（3×25毫升）洗。产量：11.5克（97%）。MS：189（M+NH₄）⁺，172（M+H）⁺，170（M-H）^-.¹H NMR（DMSO-d₆）δ5.22[s，2H，CH₂-（2-硝基咪唑）]，7.22和7.65（s，2H，2-硝基咪唑基-H）.

E.N-（3-甲基-2-丁烯基）-2-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）乙酰胺的制备

将2-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）乙酸（8.6克，50毫摩尔）溶解在二甲基甲酰胺（50毫升）中。将羰基二咪唑[CDI]（8.7克，60毫摩尔）分小份加到上述溶液中。在N₂气氛下搅拌反应混合物15分钟。将3，3-二甲基烯丙胺盐酸盐悬浮在二甲基甲酰胺（50毫升）中，与NaHCO₃（4.2克，50毫摩尔）一起搅拌。将此悬浮液加到CDI和2-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）乙酸在二甲基甲酰胺中的溶液里。在氮气氛和室温下将混合物搅拌过夜。薄层色谱（硅胶，10%甲醇/二氯甲烷）显示一个斑点，Rf＝0.5，表明反应已完全。在旋转蒸发仪上蒸走二甲基甲酰胺，残余物与冰水（125毫升）一起研制，过滤。用冷水洗固体（3×50毫升），在真空下干燥，得到白色固体。产量：7.2克（61%）。熔点：174-176℃。

MS：254（M+NH₄）⁺，238（M+H）⁺.¹H NMR（DMSO-d₆）δ1.62和1.68[s，6H，＝C（CH₃）₂]，3.68（t，2H，CH₂CH＝），5.08（s，2H，COCH₂-咪唑基），5.14（t，1H，CH₂CH＝），7.19和7.62（s，2H，2-硝基咪唑基-H），8.37（t，1H，HNCO）.

元素分析 C₂₀H₃₂N₁₀O₇：

计算值：C，50.41;H，5.92;N，23.52.

实测值：C，50.67;H，5.97;N，23.38.

F.3-氯-3-甲基-1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基乙酰氨基）-2-丁酮肟的制备

将N-（3-甲基-2-丁烯基）-2-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）乙酰胺（3.4克，14.3毫摩尔）在室温下溶在亚硝酸异戊酯（50毫升）中。将溶液在冰盐浴中冷却到0-5℃。逐滴加入浓盐酸（1.39毫升）。在加HCl期间保持反应温度在0至5℃之间。将反应混合物在冰盐浴中搅动1小时，过滤，用1∶2的乙醇/乙醚洗，得到白色固体。产量：3.7克（85%）。熔点154-160℃（分解）。¹H NMR （DMSO-d₆）δ1.74和1.88[s，6H，＝C（CH₃）₂]，4.17（q，2H，HNCH₂CH＝），5.08（s，2H，COCH₂-咪唑基），5.14（t，1H，CH₂CH＝），7.18和7.63（s，2H，2-硝基咪唑基-H），8.51（t，1H，HNCO），11.60（b，1H，HON＝C）.

G.3-（3-N-叔丁氧基羰基丙基-1-氧杂）氨基-3-甲基-1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基乙酰氨基）-2-丁酮肟的制备

将2-（氨氧基）-1-t-Boc-氨基乙烷（0.28克，1.6毫摩尔，实施例7（C））与3-氯-3-甲基-1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基乙酰氨基）-2-丁酮肟（0.48克，1.6毫摩尔）在乙腈（5毫升）中混合。向此悬浮液中加入N，N-二异丙基乙胺（0.21克，1.6毫摩尔）。将反应混合物在N₂气氛和室温下搅拌48小时以形成透明溶液。除掉乙腈，将残余物溶在水（10毫升）中，用乙酸乙酯（3×15毫升）萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发至干。残余物用柱色谱法纯化（硅胶，10%甲醇/二氯甲烷）。产量：0.37克（53%）。

MS：444（M+H）⁺.¹H NMR （CDCl₃）δ1.22[s，6H，C（CH₃）₂]，1.48（s，9H，boc-CH₃），3.28（b，2H，NHCH₂CH₂O），3.70（t，2H，NHCH₂CH₂O），4.12（t，2H，N＝CCH₂NHCO），6.04（b，1H，HNboc），7.15（d，2H），咪唑基-H），7.42（b，1H，HNOCH₂），7.84（b，1H，HNCO），10.04（b，1H，HON＝C）.

H.1-[[2-硝基-1H-咪唑-1-基）乙酰基]氨基]-3，3，9，9-四甲基-5-氧杂-4，8-二氮杂-2，10-十一烷二酮二肟的制备

将3-（3-N-叔丁氧基羰基丙基-1-氧杂）氨基-3-甲基-1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基乙酰氨基）-2-丁酮肟（0.37克，0.84毫摩尔）溶在甲醇（2毫升）中。向此溶液中加入5毫升HCl饱和的甲醇，混合物在室温下搅拌1小时。在旋转蒸发仪上除掉挥发物，得到白色固体。

¹H NMR （D₂O），δ1.42[s，6H，C（CH₃）₂]，3.26（t，2H，NHCH₂CH₂O），4.02（s，2H，N＝CCH₂NHCO），4.28（t，2H，NHCH₂CH₂O），5.10（s，2H，COCH₂）.

将此固体悬浮在乙腈（4毫升）中。向此悬浮液中加入3-氯-3-甲基-2-亚硝基丁烷（0.115克，0.84毫摩尔，实施例10（C））和N，N-二异丙基乙胺（0.22克，1.68毫摩尔）。悬浮液在N₂气氛和45℃下搅拌过夜，得到透明的溶液。在旋转蒸发仪上除掉乙腈。残余物用柱色谱法纯化（硅胶，20%甲醇/二氯甲烷），收集Rf＝0.3的级分。在除掉溶剂后，将得到的粘稠油状物自乙腈中重结晶，得到淡黄色的固体。产量：0.15克（43%）。熔点：148-150℃。高效液相色谱（8微米C₁₈柱，线性梯度，溶剂B每分钟增加1%）显示出保留时间为22.5分的峰。该峰的纯度在230nm为97.3%，254nm为99.4%。溶剂A：0.01%三氟乙酸水溶液，B：0.01%三氟乙酸乙腈溶液。MS：443（M+H）⁺.¹H NMR （DMSO-d₆），δ1.12[s，12H，C（CH₃）₂]，1.70（s，3H，N＝CCH₃），2.35（b，1H，NHCH₂CH₂O），3.52（t，2H，NHCH₂CH₂O），3.98（d，2H，N＝CCH₂NHCO），4.14（b，2H，NHCH₂CH₂O），5.10（s，2H，COCH₂），6.46（b，1H，CH₂CH₂ONH），7.14和7.60（s，2H，咪唑基-H），10.45 and 11.06（s，2H，NOH）.

元素分析 C₁₇H₃₀N₈O₆：

计算值：C，46.15;H，6.83;N，25.32.

实测值：C，46.11;H，6.85;N，25.38.

实施例14

1-[2-羟基-3-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）丙氧基]-3，3，9，9-四甲基-5-氧杂-4，8-二氮杂-2，10-十一烷二酮二肟的合成

A.3，3-二甲基烯丙基缩水甘油醚的制备

将氢化钠（4.8克，0.2摩尔）分批加到3，3-二甲基烯丙醇（17.3克，20.5毫升，0.2摩尔）在无水四氢呋喃（THF）（200毫升）中的溶液里，混合物在室温下搅拌1小时。逐滴加入表溴醇（27.4克，17.12毫升，0.2摩尔），将反应混合物在室温下搅拌24小时。在旋转蒸发仪上除掉THF，残余物溶在乙醚中，过滤。将乙醚溶液在旋转蒸发仪上浓缩，得到的褐色油状物在真空下蒸馏，沸点：93-94℃/10mm。产量：17.2克（60.5%）。

¹H NMR （CDCl₃）δ1.68和1.75（s，6H，CH₃），2.61和2.88（dd，2H，环氧乙烷CH₂），3.17（m，1H，环氧乙烷CH），3.38和3.7（m，2H，CH₂OCH₂CH），4.05（m，2H，CH₂OCH₂CH），5.35（m，1H，＞C＝CH）.

B.1-[2-羟基-3-（2-硝基-1H-咪唑-1-基]丙基二甲基烯丙基醚的制备

向3，3-二甲基烯丙基缩水甘油醚（9.0克，0.063摩尔）和2-硝基咪唑（7.2克，0.063摩尔）在乙醇（75毫升）中的混合物中加入碳酸钾（0.75克，0.005摩尔），混合物在油浴中回流4小时。将反应混合物冷却，倒入水中。滤出形成的固体，自乙醇水溶液中重结晶。产量：12.2克（76%）。熔点：72-73℃。¹H NMR （CDCl₃）δ1.62和1.78（s，6H，CH₃），2.78（d，1H，OH），3.4和3.58（m，2H，CHOHCH₂O），4.0（d，1H，CHOH），4.40和4.68（m，2H，CHOHCH₂N），5.35（m，1H，＞C＝CH），7.1和7.3（s，2H，imiH）.

元素分析 C₁₈H₁₇N₃O₄：

计算值：C，51.76;H，7.71;N，16.46.

实测值：C，51.60;H，6.48;N，16.42.

C.3-氯-1-[2-羟基-3-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）丙氧基]-3-甲基-2-亚硝基丁烷的制备

在搅拌下将浓盐酸（2.5毫升，0.03摩尔）加到1-[2-羟基-3-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）丙基二甲基烯丙基醚（7.0克，0.0275摩尔）在亚硝酸异戊酯（43克，50毫升，0.042摩尔）中的冰冷（0-5℃）的浆状物中。在加酸期间保持反应混合物低于5℃，并且在5℃下再搅拌2小时。所形成的固体与冷的乙醚/乙醇（3∶1，150毫升）一起搅拌，过滤，真空干燥。产量：5.8克（67%）。熔点：116-117℃（分解）。¹H NMR （DMSO）δ1.55和1.62（s，6H，CH₃），3.35（m，4H，CH₂OCH₂CHOH），3.82（m，1H，CHOH），4.1-4.52（m，2H，CHOHCH₂N＜），5.3（m，1H，CHOH），6.0（dd，1H，CHNO），7.15和7.42（s，2H，imi H）.

D.3-[2-N-t-Boc氨基乙氧在]氨基-1-[2-羟基-3-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）丙氧基]-3-甲基-2-丁酮肟的制备

将2-（氨氧基）-1-t-Boc-氨基乙烷（1.76克，0.01摩尔，实施例7（C））和二异丙基乙胺（1.55克，0.012摩尔）在乙腈（10毫升）中的溶液加到3-氯-1-[2-羟基-3-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）丙氧基]-3-甲基-2-亚硝基丁烷（3.2克）在乙腈（50毫升）中的浆状物里，将混合物在室温下搅拌48小时。在旋转蒸发仪上除掉乙腈，所得的粘稠油状物在硅胶上进行色谱法纯化（己烷/乙酸乙酯，1∶9）。收集紫外可见的级分，蒸发，得到粘稠油状的标题产物，不经进一步纯化直接用于下一步骤。¹H NMR （CDCl₃）δ1.29（s，6H，CH₃），1.41（s，9H，t-Boc），3.62（m，4H，CH₂OCH₂），4.15（NHCH₂CH₂O和CHOH），5.0（bs，1H，NHBoc），7.1和7.27（s，2H，imi H），8.82（s，1H，NOH）.MS：（M+H）⁺＝461.

E.1-[2-羟基-3-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）丙氧基]-3，3，9，9-四甲基-5-氧杂-4，8-二氮杂-2，10-十一烷二酮二肟的制备

3-[2-N-t-Boc氨基乙氧基]氨基-1-[2-羟基-3-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）丙氧基]-3-甲基-2-丁酮肟（3.8克）用HCl甲醇溶液（20.0毫升）处理，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入无水乙醚（250毫升），滤出形成的盐酸盐，空气干燥。产量：3.9克。

向上述盐酸盐（3.9克，0.008摩尔）悬浮在乙腈（50毫升）的浆状物中加入二异丙基乙胺（3.9克，0.03摩尔），将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将3-氯-3-甲基-2-亚硝基丁烷（1.35克，0.01摩尔，实施例10（C））加到此乙腈溶液中，混合物在室温下搅拌36小时。在旋转蒸发仪上除掉乙腈，残余物用碳酸钾溶液碱化。所得的浅绿色油状物用柱状色谱法纯化（硅胶，CH₂Cl₂/CH₃OH，8∶2）。收集含产物的级分，蒸发，得到油状物，将它真空干燥，得到浅黄色油状物。产量：1.12克（30%）。将得到的油状物溶在乙腈中，在室温下放置4小时。滤出形成的固体，自乙腈中重结晶。产量：0.87克（24%）。熔点：156-157℃。¹H NMR （DMSO）δ1.08和1.18[s，12H，C（CH₃）₂]，1.67（s，3H，CH₃），2.32（m，2H，NHCH₂CH₂ONH），3.3-3.35（m，4H，CH₂OCH₂CHOH），3.9（m，2H，OCH₂CHOH），4.22和4.6（m，3H，CHOHCH₂N＜），7.15和7.56（s，2H，imi H），10.4和10.93（s，2H，NOH）.

元素分析 C₁₈H₃₃N₇O₇：

计算值：C，47.05;H，7.24;N，21.34.

实测值：C，47.28;H，7.24;N，21.48.

实施例15

^99mTc配合物的制备（方法1）

使用以下的通用方法制备下面四种^99mTc配合物：

由实施例7的配位体制备的^99mTc配合物;

由实施例8的配位体制备的^99mTc配合物;

由实施例9的配位体制备的^99mTc配合物;

由实施例14的配位体制备的^99mTc配合物。

将配位体（2-4毫克）溶解在一只5毫升小玻璃瓶中的乙醇（0.1-0.2毫升）和0.9%氯化钠溶液（1-2毫升）中。加入碳酸氢钠缓冲液（0.1M NaHCO₃，0.5毫升）和⁹⁹Mo/^99mTc发生器的洗提液（0.2-0.5毫升）。将小瓶密封并加入50微升酒石酸亚锡在盐水中的饱和溶液。摇动小瓶使各试剂混合，在室温下放置。用反相高压液相色谱（HPLC）测定^99mTc配合物的放射化学纯度（RCP），采用10微米、15厘米的反相PRP-1柱（Hamilton公司），用65/35的乙腈/0.1M NH₄OAc（pH4.6）洗脱。所有的锝配合物在3分钟后RCP均大于90%，但是实施例9的配位体的配合物（Tc-5-氧杂-PnAO-1-2-硝基）和实施例8配位体的配合物（Tc-5-氧杂-11-2-硝基）除外，它们的初始RCP分别为82-89%和82-96%。

这样形成的配合物的名称如下：

氧·[[3，3，9，9-四甲基]-5-氧杂-4，8-二氮杂-2，10-十一烷二酮二肟根]（3-）-N，N′，N″，N′″]合锝-^99mTc（V）;

氧·[[11-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3，3，9，9-四甲基-5-氧杂-4，8-二氮杂-2，10-十一烷二酮二肟根]（3-）-N，N′，N″，N′″]合锝-^99mTc（V）;

氧·[[1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3，3，9，9-四甲基-5-氧杂-4，8-二氮杂-2，10-十一烷二酮二肟根]（3-）-N，N′，N″，N′″]合锝-^99mTc（V）;

氧·[[1-（2-羟基-3-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）丙氧基]-3，3，9，9-四甲基-5-氧杂-4，8-二氮杂-2，10-十一烷二酮二肟根]（3-）-N，N′，N″，N′″]合锝-^99mTc（V）。

实施例16

^99mTc配合物的制备（方法2）

使用以下的通用方法制备下面六种^99mTc配合物：

由实施例9的配位体制备的^99mTc配合物;

由实施例10的配位体制备的^99mTc配合物;

由实施例11的配位体制备的^99mTc配合物;

由实施例12的配位体制备的^99mTc配合物;

由实施例13的配位体制备的^99mTc配合物;

由实施例14的配位体制备的^99mTc配合物。

将配位体（2-4毫克）溶解在一只5毫升玻璃小瓶中的0.1摩尔/升HCl（0.1毫升）和0.9%氯化钠溶液（1.0毫升）里，加入0.1摩尔/升碳酸氢钠缓冲液（0.5毫升）、盐水和⁹⁹Mo/^99mTc发生器洗提液（盐水/洗提液总体积＝0.5毫升）。将小瓶封口并加入饱和的酒石酸亚锡在盐水中的溶液（50微升）。摇动小瓶使各试剂混合，在室温下放置。用反相高压液相色谱测定^99mTc配合物的放射化学纯度，使用10微米、15厘米的反相PRP-1柱（Hamilton公司），用65/35的乙腈/0.1M NH₄OAc（pH4.6）洗脱。所有的锝配合物RCP在3分钟内均大于90%。

这样形成的配合物的名称如下：

氧·[[1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3，3，9，9-四甲基]-5-氧杂-4，8-二氮杂-2，10-十一烷二酮二肟根]（3-）-N，N′，N″，N′″]合锝-^99mTc（V）;

氧·[[12-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3，3，9，9-四甲基-7-氧杂-4，8-二氮杂-2，10-十一烷二酮二肟根]（3-）-N，N′，N″，N′″]合锝-^99mTc（V）;

氧·[[12-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3，3，9，9-四甲基-5-氧杂-4，8-二氮杂-2，10-十一烷二酮二肟根]（3-）-N，N′，N″，N′″]合锝-^99mTc（V）;

氧·[[1，13-二（2-硝基-1H-咪唑-1-基]-4，4，10，10-四甲基-6-氧杂-5，9-二氮杂-3，11-十三烷二酮二肟根]（3-）-N，N′，N″，N′″]合锝-^99mTc（V）;

氧·[[1-[[（2-硝基-1H-咪唑-1-基）乙酰基]-氨基]-3，3，9，9-四甲基-5-氧杂-4，8-二氮杂-2，10-十一烷二酮二肟根]（3-）-N，N′，N″，N′″]合锝-（V）^99mTc;和

氧·[[1-[2-羟基-3-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）丙氧基]-3，3，9，9-四甲基-5-氧杂-4，8-二氮杂-2，10-十一烷二酮二肟根]（3-）-N，N′，N″，N′″]合锝（V）-^99mTc。

实施例17

氧·[[1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3，3，9，9-四甲基-5-氧杂-4，8-二氮杂-2，10-十一烷二酮二肟根]（3-）-N，N′，N″，N′″]合锝-^99mTc（V）的制备

在搅拌下向（四丁铵）[TcOCl₄]（43.8毫克，0.088毫摩尔）在1毫升甲醇中的溶液加入50微升乙二醇和0.54毫升0.75摩尔/升乙酸钠/甲醇溶液。加入实施例9的配位体（33.8毫克，0.088毫摩尔）在甲醇（7.5毫升）中的溶液。将所得的明亮橙红色溶液在氮气流下蒸发成红色油状物，重新溶解在5毫升氯仿中，过滤除掉白色固体。将溶液在旋转蒸发仪上蒸干，重新溶解在二氯甲烷中，在用90∶10CH₂Cl₂∶甲醇预处理过的硅胶柱上纯化，用CH₂Cl₂洗脱。收集第一条红色谱带，用等体积的己烷处理，令其蒸干。经高压液相色谱（HPLC）检验，所形成的橙红色晶状固体是纯物质。

实施例18

氧·[[12-（2-硝基-1H-咪唑-1-基]-3，3，9，9-四甲基-7-氧杂-4，8-二氮杂-2，10-十一烷二酮二肟根]（3-）-N，N′，N″，N′″]合锝-^99mTc（V）的制备

在搅拌下向[四丁铵]TcOCl₄（73.7毫克，0.148毫摩尔）在1.0毫升的甲醇中的溶液加入150微升纯乙二醇（21.9毫摩尔），接着加入1.5毫升0.75摩尔/升的乙酸钠/甲醇溶液。加入实施例10的配位体（70.2毫克，0.176毫摩尔），使溶液变成透明的橙红色。15分钟后用旋转蒸发仪将反应物蒸发成粘性的橙红色不透明的油状物，重新溶解在二氯甲烷（3毫升）中，用水（2×10毫升）洗以除去水溶性白色固体。将二氯甲烷溶液用无水硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸干。将亮红色的残余物重新溶在1.0毫升二氯甲烷中，在用50∶50的CH₂Cl₂/乙腈预处理过的硅胶柱上纯化。收集红色谱带，过滤，在旋转蒸发仪上蒸干。将产物再溶于0.75毫升二氯甲烷中，加入己烷（2.5毫升）重结晶。抽气过滤，分离出亮红色的晶态固体，用己烷洗，真空干燥。HPLC检验表明得到的标题产物是纯物质，产量40.0毫克（44%）。

元素分析：C₁₆H₂₅N₇O₆Tc（·1/2 H₂O）

计算值：C，37.00;H，5.24;N，18.88

实测值：C，37.03;H，5.13;N，18.60

实施例19

1-羟基-3，3，9，9-四甲基-12-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-7-氧杂-4，8-二氮杂十二烷-2，10-二酮二肟的合成

A.3-氯-1-羟基-3-甲基-2-丁酮肟的制备

将3-甲基-2-丁烯-1-醇（8.6克，100毫摩尔）与亚硝酸异戊酯（28克，240毫摩尔）在室温下混合。将此溶液在冰盐浴中冷却到-5℃，逐滴加入11毫升（100毫摩尔）浓盐酸。加酸时反应温度保持在-5至0℃之间。将反应混合物在冰盐浴中搅拌60分钟，过滤，用冷乙醚洗，得到白色固体。产量4.5克（30%）。熔点：114-115℃。MS（m/z）：305（2M+2+H）⁺，303（2M+H）⁺，154（M+2+H）⁺，152（M+H）⁺，¹H NMR （DMSO-d₆）：δ1.56（d）和1.80（s）[6H，（CH₃）₂CCHNO和（CH₃）₂CC＝NOH）]，4.10（m）和4.26（s）[2H，HOCH₂CH（NO）和HOCH₂C＝NOH]，5.2（b，1H，HOCH₂），5.93（t）和11.28（b）[1H，CHN＝O and C＝NOH].¹³C（DMSO-d₆）δ29.9[（CH₃）₂CCHNO]，31.5[（CH₃）₂CC＝NOH]，53.7[（CH₃）₂CCHNO]，59.7[（CH₃）₂CC＝NOH]，69.4[HOCH₂CH（NO）]，74.1[HOCH₂C＝NOH]，160.2[CHN＝O和C＝NOH].

元素分析 C₅H₁₀NClO：C，39.62;H，6.65;N，9.24;Cl，23.39;O，21.11.

实测值：C，39.73;H，6.87;N，9.15;Cl，23.43.

B.1-羟基-3，3，9，9-四甲基-12-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-7-氧杂-4，8-二氮杂十二烷-2，10-二酮二肟的制备

8-t-Boc-氨基-5-氮杂-4，4-二甲基-1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-6-氧杂辛-3-酮肟（实施例10（B），1.2克，3毫摩尔）与HCl甲醇溶液（10毫升）一起在室温下搅拌1小时，形成白色的悬浮液。在旋转蒸发仪上蒸发掉挥发物，然后在真空下蒸发，得到8-氨基-5-氮杂-4，4-二甲基-1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-6-氧杂辛-3-酮肟盐酸盐，为白色固体。

¹H NMR （D₂O）δ1.34[s，6H，C（CH₃）₂]，2.87（t，2H，NHCH₂CH₂O），3.27（t，2H，CH₂CH₂-硝基咪唑基），4.28（t，2H，NHCH₂CH₂O），4.68（t，2H，CH₂CH₂-硝基咪唑基），7.07和7.34（s，2H，硝基咪唑基-H）].

将8-氨基-5-氮杂-4，4-二甲基-1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-6-氧杂辛-3-酮肟盐酸盐悬浮在20毫升乙腈中，在冰浴中冷却15分钟。向冷却的悬浮液中依次加入N，N-二异丙基乙胺（2.0克，15.5毫摩尔）和3-氯-1-羟基-3-甲基-2-丁酮肟（0.54克，3.6毫摩尔），将混合物在室温和N₂气氛下搅拌4小时以形成透明的溶液。在旋转蒸发仪上蒸走乙腈。粗产物的薄层色谱（硅胶，5%甲醇/乙酸乙酯）显示一个Rf＝0.5的主要斑点）。高压液相色谱显示出保留时间为22.1分的主峰。残余物用K₂CO₃溶液处理。用乙酸乙酯（3×45毫升）萃取此碱性反应混合物，将有机层干燥，在旋转蒸发仪上蒸发。将得到的胶状残余物上样至柱上（硅胶，乙酸乙酯），用乙酸乙酯（400毫升）和5%甲醇/乙酸乙酯洗脱。将含产物的级分合并，蒸发后得到粘稠油状物。产物的薄层色谱（硅胶，5%甲醇/乙酸乙酯）显示一个拖尾的斑点。将此油状物自乙腈中重结晶以进一步纯化，得到0.57克（47.5%）白色固体。熔点127-129℃。

HRMS：计算值 C₁₆H₃₀N₇O₆：（M+H）⁺＝416.2255.

实测值：416.2258.

¹H NMR （DMSO-d₆）：δ1.11[s，6H，CH₂HNC（CH₃）₂]，1.24（s，6H，OHNC（CH₃）₂），2.82（t，2H，NHCH₂CH₂O），3.34（t，2H，CH₂CH₂-硝基咪唑基），3.66（t，2H，NHCH₂CH₂O），4.34（s，2H，CH₂OH），4.58（t，2H，CH₂CH₂-硝基咪唑基），6.56（s，1H，CH₂CH₂ONH），7.14和7.54（s，2H，咪唑基-H），10.78（s，2H，HON＝C）.

元素分析 C₁₆H₂₉N₇O₆：C，46.26;H，7.04;N，23.46;O，23.11.

实测值：C，46.16;H，7.01;N，23.29.

实施例20

3，3，9，9-四甲基-6-[（2-硝基-1H-咪唑-1-基）甲基]-5-氧杂-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟的合成

A.1-（3-邻苯二甲酰亚氨基-2-羟基丙基）-2-硝基咪唑的制备

向N-（2，3-乙氧丙基）邻苯二甲酰亚胺（商品，20.3克，0.1摩尔）的乙醇（200毫升）溶液中加入2-硝基咪唑（11.3克，0.1摩尔）和碳酸钾（1.2克），将反应混合物回流6小时，冷却并倒入水（700毫升）中。滤出形成的黄色固体并干燥之。产量28.2克（89%）。将它自甲醇中重结晶。熔点213-214℃。

¹H NMR（DMSO）δ3.62（m，4H，phthNCH₂CHOH），4.08（m，1H，CHOH），4.32和4.63（m，2H，CHOHCH₂N＜），5.54（d，1H，CHOH），7.15和7.68（s，2H，imiH），7.8（m，4H，ArH）.

MS：（M+H）⁺＝317⁺

元素分析 C₁₄H₁₂N₄O₅：C，53.17;H，3.82;N，17.71.

实测值：C，53.11;H，3.76;N，17.49.

B.1-（3-N-t-Boc氨基-2-羟丙基）-2-硝基咪唑的制备

向1-（3-邻苯二甲酰亚氨基-2-羟丙基）-2-硝基咪唑（28.0克，0.09摩尔）在甲醇（250毫升）中的悬浮液中加入肼（3.2克，0.1摩尔），将混合物回流6小时，冷却，在旋转蒸发仪上除去甲醇。将氨基醇和肼的混合物溶解在碳酸钠（21.2克，0.2摩尔）的水（200毫升）溶液中。向此混合物中加入400毫升二噁烷，冷却到0℃。向此混合物中加入二碳酸二叔丁酯（21.8克，0.1摩尔），在0℃下搅拌1小时，室温下搅拌12小时。在旋转蒸发仪上除掉二噁烷-水，残余物用乙酸乙酯（3×150毫升）萃取。用水洗乙酸乙酯层，干燥（Na₂SO₄），在旋转蒸发仪上蒸发，得到黄色固体的标题化合物。产量19.2克（76%）。将其自己烷/乙酸乙酯中重结晶。

熔点128-129℃。

¹H NMR（DMSO）δ1.39（s，9H，NHBoc），2.92（m，2H，BocHNCH₂CHOH），3.75（m，1H，CHOH），4.14和4.55（m，2H，CHOHCH₂N＜），5.25（d，1H，CHOH），6.94（m，1H，BocHN），7.15和7.59（s，2H，imiH）.

元素分析C₁₁H₁₈N₄O₅：C，46.15;H，6.34;N，19.57.

实测值：C，46.37;H，6.41;N，19.39.

C.1-（3-N-t-Boc氨基-2-邻苯二甲酰亚氨基氧丙基-2-硝基咪唑的制备

将N-羟基邻苯二甲酰亚胺（3.36克，0.02摩尔）、1-（3-N-t-Boc氨基-2-羟丙基）-2-硝基咪唑和三苯膦（5.25克，0.02摩尔）溶在四氢呋喃（100毫升）中，用偶氮二羧酸二乙酯（3.83克，0.022摩尔）处理。反应混合物变成深红色，几分钟后颜色消失。在加入偶氮二羧酸二乙酯期间观察到轻微的放热反应。将反应混合物在室温下搅拌24小时，在旋转蒸发仪上蒸发至干。残余物在硅胶上进行色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯（7∶3，6∶4）作洗脱剂。蒸走溶剂，得到蓬松固体状标题产物。产量：2.8克。

MS：（M+H）⁺＝432⁺。

D.2-氨氧基-3-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-1-氨基丙烷二盐酸盐的制备

将肼（98%，0.5克，0.016摩尔）加到1-（3-N-t-Boc氨基-2-邻苯二甲酰亚氨基氧丙基）-2-硝基咪唑（3.31克，0.01摩尔）在乙醇（50毫升）中的溶液里，将混合物回流2小时。将形成的固体过滤，滤液在旋转蒸发仪上蒸发。将得到的粘稠油状物与乙酸乙酯一起研制，过滤除掉形成的沉淀。将乙酸乙酯溶液在旋转蒸发仪上蒸发，得到油状的2-氨氧基-3-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-1-t-Boc氨基丙烷，产量：2.3克。

¹H NMR（CDCl₃）δ1.46（s，9H，NHBoc），3.40（m，2H，BocHNCH₂CHO），3.82（m，1H，CHONH₂），4.4和4.62（m，2H，CHOHCH₂N＜），4.9（bs，1H，NHtBoc），5.2（bs，2H，NH₂），7.15和7.27（s，2H，imiH）.

将HCl甲醇溶液（10毫升）加到2-氨氧基-3-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-1-t-Boc氨基丙烷（3.01克，0.1摩尔）在甲醇（15毫升）中的溶液里，将混合物在室温下搅拌20分钟。向此甲醇溶液中加入150毫升乙醚，滤出形成的2-氨氧基-3-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-1-氨基丙烷二盐酸盐，在真空下干燥。此产物不经进一步纯化直接用在下一步中。产量：2.6克（95%）。MS：（M+H）⁺＝202。

E.3，3，9，9-四甲基-6-[（2-硝基-1H-咪唑-1-基）甲基]-5-氧杂-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟的制备

将3-氯-3-甲基-2-亚硝基丁烷（1.45克，0.011摩尔）加到2-氨氧基-3-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-1-氨基丙烷二盐酸盐（1.36克，0.005摩尔）、二异丙基乙胺（1.4克，0.011摩尔）和乙腈（15毫升）的混合物中，混合物在室温下搅拌12小时。在旋转蒸发仪上除掉乙腈，用碳酸钾溶液将得到的粘稠油状物碱化。得到的浅绿色油状物用乙酸乙酯萃取，干燥（Na₂SO₄）。在旋转蒸发仪上除掉乙酸乙酯，所得油状物用柱色谱法纯化（硅胶，CH₂Cl₂∶CH₃OH，9∶1）。收集含产物的级分，蒸发，得到无色油状物，真空干燥后得到蓬松的固体。将得到的固体溶在乙腈中，室温下放置2小时。滤出形成的固体，自乙腈中重结晶。产量：0.82克（20%）。熔点：170-171℃。¹H NMR（DMSO）：δ0.96和1.11[s，12H，C（CH₃）₂]，1.65（s，6H，CH₃），2.30（m，2H，HNCH₂CHOH），3.80（m，1H，CHO），4.5（m，2H，CHOHCH₂N＜），7.15和7.59（s，2H，imiH）10.43（s，2H，NOH）.

MS：（M+H）⁺＝400.

元素分析C₁₆H₂₉N₇O₅：C，48.11;H，7.32;N，24.55.

实测值 C，48.63;H，7.39;N，24.38.

实施例21

4，4，10，10-四甲基-1，13-二（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-7-[（2-硝基-1H-咪唑-1-基）甲基]-6-氧杂-5，9-二氮杂十三烷-3，11-二酮二肟的合成

将二异丙基乙胺（0.55克，0.042摩尔）加到2-氨氧基-3-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-1-氨基丙烷二盐酸盐（0.55克，0.002摩尔）在乙腈（5毫升）中的悬浮液里，将混合物在室温下搅拌10分钟。向此乙腈溶液中加入4-氯-4-甲基-1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3-亚硝基戊烷（1.1克，0.0042摩尔）（实施例10（A）），将混合物在室温于氮气氛下搅拌24小时。在旋转蒸发仪上除去乙腈，得到粘稠的油状物，用碳酸钾碱化。混合物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液用硫酸钠干燥。除去乙酸乙酯，得到粘稠的油状物，用柱色谱法纯化（硅胶，CH₂Cl₂∶CH₃OH，9∶1）。用9∶1的CH₂Cl₂/CH₃OH洗脱，得到粘稠油状的标题化合物，将其在真空中干燥。将形成的固体自乙腈中重结晶。熔点：136-137℃。产量：0.32克（25%）。

¹H NMR（DMSO）δ0.89和1.09[s，12H，C（CH₃）₂]，2.42（m，2H，HNCH₂CHO），3.72（m，1H，CHO），4.5（m，6H，CH₂CH₂N＜和CHOHCH₂N＜），7.10，7.16和7.59（s，6H，imiH）10.43（s，2H，NOH）.

MS：（M+H）⁺＝650.

元素分析 C₂₄H₃₅N₁₃O₉：C，44.37;H，5.43;N，28.03.

实测值 C，44.54;H，5.43;N，27.93.

实施例22

1，13-二（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-4，4，10，10-四甲基-6-氧杂-7-（羟甲基）-5，9-二氮杂-3，11-十一烷二酮二肟的合成

A.5-羟基-2-苯基-1，3-二噁烷的制备

向苯甲醛（150.0克，1.41摩尔）的甲苯溶液中依次加入甘油（160.0克，1.74摩尔）和4-甲基苯磺酸（1.0克），混合物用迪安-斯达克榻分水器回流并激烈搅拌。继续回流，直到在冷凝器中不再有分离出的水（6-8小时）。用4N NaOH处理此透明溶液直至碱性，有机层用水洗（5×100毫升），接着用饱和氯化钠溶液洗，随后用无水硫酸钠干燥。将有机层浓缩，形成油状物，将其溶在热的异丙醚中，然后放在冷冻箱内过夜。滤出无色的固体，用异丙醚洗，得到无色固体状标题产物。产量：55.0克（22%）。熔点：83-84℃[文献熔点：83-84℃;J.S.Briamacombe，A.B.Foster和M.Stacey，Chem.& Ind.，1958，1128-9]。¹H NMR（CDCl₃）δ3.1（d，1H，-OH），3.7（d，1H，Ar-CH），4.3（m，4H，O-CH₂），5.6（s，1H，O-CH-O）和7.4（m，5H，Ar-H）.M/e：[M+H]⁺＝181.

B.2-苯基-5-O-邻苯二甲酰亚氨基-1，3-二噁烷的制备

向5-羟基-2-苯基-1，3-二噁烷（55.0克，0.305摩尔）和N-羟基邻苯二甲酰亚胺（54.75克，0.34摩尔）在无水四氢呋喃（100毫升）中的溶液加入三苯膦（94.42克，0.36摩尔），将溶液在冰盐浴中冷却到0℃。在搅拌和N₂气氛下逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯（62.7克，0.36摩尔）。加完后将反应混合物在N₂气氛下搅拌过夜。滤出分离出的固体，用冰冷的四氢呋喃洗。将合并的四氢呋喃溶液浓缩，残余物再次从热的异丙醚中重结晶，得到无色固体状的附加产物。产量：56.0克（56.6%）。熔点＝171-172℃。

¹H NMR（CDCl₃）δ4.0（dd 出现形式为t，2H，O-CH_2a，4.25（m，3H，O-CH_2b和O-CH），5.3（s，1H，O-CH-O），7.3-8.0（m，9H，Ar-H）.M/e：[M+H]⁺＝326.

C.3-溴-1-O-苯甲酰基-2-O-邻苯二甲酰亚氨基丙烷的制备

2-苯基-5-O-邻苯二甲酰氨基-1，3-二噁烷（56.0克，0.172摩尔）在CCl₄（200毫升）中的溶液用N-溴代丁二酰亚胺（36.8克，0.206摩尔）和碳酸钡（41.44克，0.21摩尔）处理，将上述混合物在氮气氛下激烈搅拌并回流2小时。将反应混合物冷却，经过一层硅藻土垫过滤。固体残余物用四氯化碳（5×50毫升）充分洗涤，合并的有机层用亚硫酸氢钠溶液洗，以便除去任何过量存在的溴。将无色的有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到固体，将其自异丙醚中重结晶，得到无色固体的标题产物。产量：49.0克（71%）。熔点98-99℃。¹H NMR（CDCl₃）δ3.85（m，2H，Br-CH₂），4.8（m，3H，O-CH₂和O-CH）和7.0-8.0（m，9H，Ar-H）.M/e：[M+H]⁺＝404，406.

D.3-叠氮基-2-O-（邻苯二甲酰亚氨基）-1-O-（苯甲酰基）丙烷的制备

用NaN₃（16.6克，0.26摩尔）和碳酸氢钠（24.0克，0.3摩尔）处理3-溴-1-O-苯甲酰-2-O-邻苯二甲酰亚氨基丙烷（49.0克，0.12摩尔）在无水二甲基甲酰胺（200毫升）中的溶液，混合物在氮气氛下于60-65℃搅拌20小时。减压除去溶剂，得到糊状物，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用Na₂SO₄干燥，浓缩得到油状物。将该油状物自己烷/乙醚中结晶，得到标题产物叠氮化物，为无色固体。产量：38.0克（87%）。熔点：69-70℃。¹H NMR（CDCl₃）δ3.7（m，2H，N₃-CH₂），4.7（m，3H，PhCOO-CH₂和N-O-CH）和7.4-8.2（m，9H，Ar-H）.M/e：[M+H]⁺＝367.

E.2-O-（氨基）-3-叠氮基-1-丙醇的制备

将3-叠氮基-2-O-（邻苯二甲酰亚氨基）-1-O-（苯甲酰）丙烷（11.6克，31.7毫摩尔）加到饱和的氨/甲醇溶液（50毫升）中，在室温下搅拌20小时。滤出形成的固体，用甲醇洗。将滤液浓缩，在闪式硅胶上进行色谱法纯化。用1∶1的乙酸乙酯/乙烷洗脱，得到无色油状的标题产物。

产量：3.25克（78%）。¹H NMR（CDCl₃）δ2.9（bs，1H，-OH），3.4（d，2H，N₃-CH₂），3.9（m，3H，O-CH₂和N-O-CH）和5.6（bs，2H，O-NH₂）.M/e：[M+H]⁺＝133.

F.3-氨基-2-O-（氨基）-1-丙醇二盐酸盐的制备

将7.86克（30毫摩尔）三苯膦加到2-O-（氨基）-3-叠氮基-1-丙醇（3.25克，24.6毫摩尔）在无水四氢呋喃（20毫升）中的溶液里，搅拌，直到在薄层色谱中不呈现起始物（2小时）。有机相用2N HCl萃取，水相用二氯甲烷（3×20毫升）萃取。倒掉有机溶液，将水相减压浓缩，得到无色和很吸湿的固体，不经进一步纯化直接用在下一步骤中。产量：4.15克（二盐酸盐），95%。熔点＞200℃（分解）。

¹H NMR（D₂O）δ3.2（m，2H，N-CH₂），

3.8（m，2H，O-CH₂）和4.4（m，1H，N-O-CH）.M/e：[M+H]⁺＝107.

G.1，13-二（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-4，4，10，10-四甲基-6-氧杂-7-（羟甲基）-5，9-二氮杂-3，11-十二烷二酮二肟的制备

向3-氨基-2-O-（氨基）-1-丙醇二盐酸盐（0.54克，3毫摩尔）在无水二甲基甲酰胺（5毫升）中的溶液里加入二异丙基乙胺（6.3克，7毫摩尔），搅拌半小时。15分钟后可以观察到胺的盐酸盐的形成。将2.45克（9.9毫摩尔）固体4-氯-4-甲基-1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3-亚硝基戊烷一次全加入，接着加入二异丙基乙胺（1.29克，10毫摩尔），在室温下搅拌半小时。然后将溶液温热到50℃。20分钟后反应混合物变得透明，在50℃下搅拌1小时。减压除掉溶剂二甲基甲酰胺和其它的挥发物。将形成的胶状物溶解在最低数量的水（5毫升）中，用固体碳酸钠处理直至碱性（pH＝9-9.5）。然后用乙酸乙酯萃取溶液几次（5×25毫升）。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后浓缩，得到黄色胶状物。粗产物在闪式硅胶上进行色谱化纯化，用9∶1的二氯甲烷/甲醇洗脱，得到半固态的产物，将它再进行色谱化纯化两次，得到黄色固体（纯度92-95%，高压液相色谱）。将固体再溶于最低数量的乙腈中，逐滴加入异丙醚，直到形成沉淀。将固体滤出，用异丙醚/乙腈（9∶1）洗，真空干燥几小时，得到标题产物。

产量：0.145克（8.7%）。熔点：在50℃变成泡沫，142-144℃熔化并分解。¹H NMR（丙酮-d₆）δ1.15（s，6H，偕二甲基），1.2（2s，6H，偕二甲基），2.8（m，2H，N-CH₂），3.0（m，4H，N＝C-CH₂），3.8（m，3H，O-CH₂和 N-O-CH），4.8（m，4H，imi-CH₂），7.2（d，2H，imi-H）和7.6（d，2H，imi-H）.M/e：[M+H]⁺＝555.

高压液相色谱：保留时间26.73分（使用含0.1%TFA的0-35%乙腈/水作流动相;Dynamax 25×0.46厘米C-18柱，在230nm处检验纯度）。

元素分析 C₂₁H₃₄N₁₀O₈.H₂O（1.67）：

计算值：C，43.14;H，6.44;N，23.96.

实测值：C，43.53;H，6.14;N，23.57.

实施例23

12-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3，3，9，9-四甲基-6-（羟甲基）-7-氧杂-4，8-二氮杂-2，10-十二烷二酮二肟的合成

A.4-[[2-叠氮基-1-（羟甲基）乙氧基]氨基]-4-甲基-1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3-戊酮肟的制备

向2-O-（氨基）-3-叠氮基-1-丙醇（1.2克，9毫摩尔，实施例22（E））和二异丙基乙胺（1.55克，12毫摩尔）在无水乙腈（5毫升）的溶液中一次加入固体4-氯-4-甲基-1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3-亚硝基丙烷（2.34克，10毫摩尔，实施例10（A）），在60-65℃下搅拌2小时。将溶液浓缩成糊，粗产物在闪式硅胶柱上进行色谱法纯化。用85∶15的二氯甲烷/甲醇洗脱，得到浅黄色胶状的烷基化标题产物。

产量：2.7克（54%）。¹H NMR（CDCl₃）δ1.3（2s，6H，偕二甲基），3.0（t，1H，可与D₂O交换-OH），3.5（d，2H，N₃-CH₂），3.75（m，3H，O-CH₂和O-CH），4.8（t，2H，imid-CH₂），5.85（s，1H，O-NH），7.2（s，1H，imi-H），7.3（s，1H，imi-H）和9.2（s，1H，N-OH）.M/e：[M+H]⁺＝357.

以上产物不经纯化直接用于下一步骤。

B.4-[[2-氨基-1-（羟甲基）乙氧基]氨基]-4-甲基-1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3-戊酮肟的制备

向步骤A的偶氮化物标题产物（2.7克，7.5毫摩尔）在无水四氢呋喃（5毫升）的溶液中加入三苯膦（2.0克，8毫摩尔），将溶液搅拌1小时。薄层色谱分析表明仍存在偶氮化物。将反应混合物回流15分钟，此时起始物在薄层色谱中完全消失。将溶液浓缩，用10毫升水稀释。水溶液用二氯甲烷反复萃取（5×15毫升），倒掉有机相。将水相过滤，然后冷冻干燥，得到浅黄色固体的标题产物胺。取少量在乙腈中重结晶。产量：1.3克（53%）。熔点146-147℃。¹H NMR（DMSO-d₆）δ1.2（s，6H，偕二甲基），2.6（m，2H，H₂N-CH₂），3.6（m，3H，O-CH₂和O-CH），4.7（t，2H，imi-CH₂），6.6（bs，1H，-O-NH），7.2（s，1H，imi-H），7.6（s，1H，imi-H）和10.8（bs，1H，N-OH）.M.S.：[M+H]⁺＝331.

C.12-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3，3，9，9-四甲基-6-（羟甲基）-7-氧杂-4，8-二氮杂-2，10-十二烷二酮二肟的制备

向步骤B的单胺单肟标题产物（1.2克，3.6毫摩尔）在无水乙腈（5毫升）中的悬浮液中加入二异丙基乙胺（0.65克，5毫摩尔），将溶液温热到60-65℃，保持搅拌。溶液在该温度下变得均匀，向以上的温热溶液中以固体形式一次加入0.675克（5毫摩尔，实施例1（C））3-氯-3-甲基-2-亚硝基丁烷，将反应混合物在60-65℃下搅拌30分钟。然后将反应混合物浓缩成糊状物，粗产物吸附在闪式硅胶（10克）上，然后装在闪式硅胶柱上。用8∶2的二氯甲烷/甲醇洗脱，得到浅黄色固体产物，将它自四氢呋喃/异丙醚中重结晶，得到浅黄色固体的双烷基化标题化合物。产量：0.35克（23%）。熔点：118-120℃（分解）。¹H NMR（DMSO-d₆）δ1.3（bs，6H，偕二甲基），1.8（s，3H，N＝C-CH₃），2.4（m，2H，N-CH₂），3.0（bt，2H，N＝C-CH₂），3.5（m，3H，O-CH₂和O-CH），4.8（bt，2H，imi-CH₂），6.8（bs，1H，O-NH），7.3（s，1H，imi-H），7.7（s，1H，imi-H），10.6（s，1H，N-OH）和10.9（s，1H，N-OH）.M/e-[M+H]⁺430.

高压液相色谱：保留时间23.7分（含0.1%TFA的0-45%乙腈水溶液;C-18Dynamax25×0.46厘米柱;在230nm下检测）。

元素分析 C₁₇H₃₁N₇O₆.0.5H₂O，0.1IPE：

计算值：C，47.11;H，7.50;N，21.85.

实测值：C，47.12;H，7.33;N，21.74.

实施例24

3，3，9，9-四甲基-6-[[3-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）丙氧基]甲基]-5-氧杂-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟的合成

A.3-Boc氨基-2-O-（N-Boc氨基）-1-丙醇的制备

向3-氨基-2-O-（氨基）-1-丙醇二盐酸盐（2.0克，10.5毫摩尔，实施例22（F））在水（25毫升）中的溶液中加入碳酸钠溶液，直到pH达到约10。将二碳酸二叔丁酯（5.6克，25毫摩尔）在二噁烷（100毫升）中的溶液加到上述二胺在水中的冷却的溶液里，将反应混合物在室温下搅拌24小时。减压除掉所有的挥发物，用100毫升水稀释形成的糊状物。水溶液用乙醚（5×50毫升）萃取，合并的有机层用水洗，干燥（Na₂SO₄）。蒸走乙醚后形成糊状物，将其在闪式硅胶柱上进行色谱法纯化。用70∶30的己烷/乙酸乙酯洗脱，得到无色油状产物。将油状物从戊烷/乙醚中重结晶，形成无色固体状的二叔丁氧基羰基胺标题产物。

产量：2.32克（73%）。熔点：76-77℃。¹H NMR（CDCl₃）δ1.4（2s，18H，boc 甲基），3.2-3.5（m，2H，CH₂-NHBoc），3.6-3.8（m，3H，O-CH₂，和OH），4.2（m，1H，CH-ONHBoc），5.2（bt，1H，NHBoc），和7.6（s，1H，O-NHBoc）.M/e：[M+H]⁺＝307.

B.N-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-2-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]氧]-3-[3-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）丙基]-丙胺的制备

向3-叔丁氧羰基氨基-2-O-（N-叔丁氧羰基氨基）-1-丙醇（2.2克，7.2毫摩尔）在无水二甲基甲酰胺（10毫升）中的溶液里加入Cs₂CO₃（2.6克，8毫摩尔），将溶液在油浴中于N₂气氛和搅拌下温热至60-65℃。向此温热的溶液中加入3-溴-1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）丙烷（1.90克，8毫摩尔;D.C.Heimbrook，K.Shyam和A.C.Sartorelli，Anti-Cancer Drug Design，2，339-350（1988）），继续搅拌16小时。减压除掉所有的挥发物，残余物在闪式硅胶上进行色谱法纯化。用7∶3的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到浅黄色胶状的标题产物。

产量：1.32克（40%）。

¹H NMR（CDCl₃）δ1.5（s，9H，O-CMe₃），1.6（s，9H，O-CMe₃），2.2（m，2H，CH₂-CH₂-CH₂-O-），3.3-3.8（m，7H，BocHN-CH₂，O-CH₂和N-O-CH），5.4（bs，1H，BocNH），7.1（s，1H，imi-H）和7.2（s，1H，imi-H）.M/e：[M+H]⁺＝460.

C.3，3，9，9-四甲基-6-[[3-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）丙氧]甲基]-5-氧杂-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟的制备

将上述步骤B的被保护的二氨基醚标题产物（1.7克，3.7毫摩尔）溶在5毫升HCl甲醇溶液中，在室温下搅拌30分钟。将溶液减压浓缩，生成黄色固体，将其溶在2毫升水中，在冰中冷却。逐滴加入2N NaOH，直到溶液的pH达到10。将溶液用干冰-丙酮浴冷冻并冷冻干燥，得到浅黄色固体，它的高压液相色谱在线性梯度条件下只显示一个峰（保留时间11.89分）。将此固体悬浮在无水乙腈（2毫升）中，加入二异丙基乙胺（1.03克，8毫摩尔），搅拌。将1.08克（8毫摩尔）固体3-氯-3-甲基-2-亚硝基丁烷（实施例1（C））一次加入，在45℃下搅拌30分钟。将反应混合物粗品吸附在5克闪式硅胶上，装在柱上。用2%的甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到浅黄色固体产物。将此固体自己烷/异丙醚/甲醇中结晶。产量：0.025g（1.4%）。熔点：158-160℃（分解）。¹H NMR（CD₃CN）δ1.3（2s，12H，C-CH₃），1.9（2s，6H，N＝C-CH₃），2.2（m，imi-CH₂-CH₂-CH₂-O），2.8（bm，2H，N-CH₂），3.0（bm，3H，O-CH和O-CH₂），3.8（bt，2H，O-CH₂），4.6（m，2H，imi-CH₂），7.2（s，1H，imi-H），7.5（s，1H，imi-H）和9.0（bs，2H，N-OH）.M/e：[M+H]⁺＝458.

高压液相色谱：保留时间26.85分（用含0.1%TFA的0-40%乙腈水溶液构成线性梯度;在230nm下检测;使用C₁₈Dynamax 25×0.46厘米柱）。元素分析，对于0.1M己烷、0.1M异丙醚、0.9MH₂O，计算值：C，49.26;H，8.1;N，19.9。实测值：C，49.90;H，7.70;N，19.59。

实施例25

1-乙氧基-3，3，9，9-四甲基-12-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-6-[（2-硝基咪唑-1-基）甲基]-7-氧杂-4，8-二氮杂十二烷-2，10-二酮二肟的合成

A.1-乙氧基-3-甲基-2-丁烯的制备

将刚刚制得的氧化银（101克，370毫摩尔）加到3-甲基-2-丁烯-1-醇（21.0克，25毫升，240毫摩尔）和碘乙烷（300毫升）的混合物中，在45℃下搅拌6小时。过滤除掉银盐，滤饼用乙醚（2×150毫升）洗。将滤液与洗涤液合并，蒸馏除掉多余的碘乙烷和乙醚。将所得的油状物在大气压下蒸馏，得到14.8克（51%）1-乙氧基-3-甲基-2-丁烯，为无色液体，沸点119-120℃。¹H NMR（CDCl₃）δ1.2（t，3H，CH₂CH₃），1.72（d，6H，CH₃），3.45（m，2H，CH₂CH₃），3.95（d，2H，CH₂），5.38（t，1H，（CH₃）₂C＝CH-）.

B.1-乙氧基-3-氯-3-甲基-2-亚硝基丁烷的制备

向亚硝酸异戊酯（14.0克，120毫摩尔）和1-乙氧基-3-甲基-2-丁烯（6.84克，60毫摩尔）的冰冷的溶液（0-5℃）中加入浓盐酸。在加酸期间保持温度低于5℃，在5℃下再搅拌反应混合物30分钟。将产物过滤，用冷的（-20℃）1∶1乙醇/乙醚混合物洗。再用乙醚洗固体，得到白色固体。产量：6.9克（64%）;熔点：84-85℃。

¹H NMR（CDCl₃）δ1.12（t，3H，CH₂CH₃），1.65（d，6H，CH₃），3.49和3.95（m，2H，CH₂OCH₂CH₃），4.15（m，2H，CH₂CH₃），6.12（dd，1H，[（CH₃）₂C＝CH-].MS：（M+H）⁺＝180.

C.8-t-Boc-氨基-5-氮杂-4，4-二甲基-1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-6-[（2-硝基咪唑-1-基）甲基]-6-氧杂辛-3-酮肟的制备

向4-氯-4-甲基-1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3-亚硝基戊烷（1.3克，0.005摩尔，实施例10（A））在乙腈（50毫升）中的悬浮液加入2-氨氧基-3-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-1-t-Boc氨基丙烷（1.5克，0.005摩尔，实施例20（D））和二异丙基乙胺（0.75克，0.006摩尔），将混合物搅拌48小时。将得到的透明溶液浓缩，形成的浅绿色粘稠油状物用柱色谱法纯化（CH₂Cl₂∶CH₃OH，95∶5）。收集紫外可见的级分，蒸走溶剂，得到黄色固体。产量2.1克。将它自乙酸乙酯中重结晶，得到标题产物。熔点：175-176℃。

¹H NMR（CDCl₃）δ0.92[s，6H，C（CH₃）₂]，1.44（s，9H，Boc-CH₃），2.82（m，2H，OCH₂CH₂NH-Boc）），3.33（m，2H，CH₂CH₂C＝NOH），3.73（m，2H，OCH₂CH₂NH-Boc），4.63（t，2H，N＞CH₂CH₂C＝NOH和CH₂N＜），6.92（s，1H，NH-Boc），7.14和7.27（s，2H，硝基咪唑基-H），7.6（s，2H，imiH）.

元素分析C₂₀H₃₁N₉O₈：C，46.28;H，5.99;N，23.64.

实测值 C，45.71;H，5.95;N，23.99.

D.1-乙氧基-3，3，9，9-四甲基-12-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-6-[（2-硝基咪唑-1-基）甲基]-7-氧杂-4，8-二氮杂十二烷-2，10-二酮二肟的制备

8-t-Boc-氨基-5-氮杂-4，4-二甲基-1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-6-[（2-硝基咪唑-1-基）甲基]-6-氧杂辛-3-酮肟（1.0克，0.002摩尔）用HCl甲醇溶液（2毫升）处理，在室温下搅拌半小时。向此溶液中加入100毫升无水乙醚，滤出形成的白色固体，真空干燥。产量：0.82克。向此盐酸盐（0.82克，0.0018摩尔）和二异丙基乙胺（0.7克，0.0056摩尔）在10毫升乙腈中的混合物中加入1-乙氧基-3-氯-3-甲基-2-亚硝基丁烷（0.54克，0.003摩尔），在室温下搅拌此反应混合物48小时。在旋转蒸发仪上除掉乙腈，残余物溶在5毫升水中。加入NaOH使溶液呈碱性（pH8.5），用乙酸乙酯（2×10毫升）萃取，用Na₂SO₄干燥。除掉乙酸乙酯，得到粘稠油状物，真空干燥后得到蓬松的固体。将所得的固体自二氯甲烷中重结晶，得到标题产物。产量0.8克，熔点105-107℃。

¹H NMR（DMSO-d₆）δ1.10[s，12H，C（CH₃）₂]，1.67（s，3H，CH₃），2.34（m，2H，OCH₂CH₂NH），2.85（m，2H，CH₂CH₂C＝NOH），3.53（m，2H，OCH₂CH₂N和CH₂CH₃），4.61（m，4H，＞NCH₂CH₂C＝NOH和＞NCH₂CH），7.10和7.50（s和d，4H，硝基咪唑基-H），10.78和10.82（s，2H，CH₂C＝NOH）.

MS：（M+H）⁺＝570

元素分析：C₂₂H₃₆N₁₀O₈：C，46.47;H，6.38;N，24.63.

实测值：C，46.28;H，6.38，N，24.54.

实施例26

3，3，9，9-四甲基-1-乙氧基-6-[（2-硝基-1H-咪唑-1-基）甲基]-5-氧杂-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟的合成

A.2-[[1-（氨甲基）-2-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）乙氧基]氨基]-3-甲基-1-乙氧基-2-丁酮肟二盐酸盐的制备

将1-乙氧基-3-氯-3-甲基-2-亚硝基丁烷（2.2克，0.012摩尔，实施例25（B））加到2-氨氧基-3-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-1-t-Boc氨基丙烷（3.01克，0.01摩尔，实施例20（D））和二异丙基乙胺（1.6克，0.12摩尔）在20毫升乙腈中的混合物里，在室温下搅拌混合物24小时。蒸走乙腈，将所得的油状物与己烷一起研制，残余物倒入水中。滤出形成的固体，自己烷和乙酸乙酯中重结晶，得到3-[[1-[（t-Boc-氨基）甲基-2-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）乙氧基]氨基]-3-甲基-1-乙氧基-2-丁酮肟。产量3.5克（78%）熔点：125-126℃。

将HCl甲醇溶液（3毫升）加到3-[[1-[（t-Boc-氨基）甲基-2-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）乙氧基]氨基]-3-甲基-1-乙氧基-2-丁酮肟（1.5克，0.0034摩尔）在甲醇（5毫升）中的溶液里，在室温下搅拌1小时。向此甲醇溶液中加入乙醚，滤出沉淀的盐酸盐，不经纯化就用于下一步骤。产量：1.22克（84%）。

B.3，3，9，9-四甲基-1-乙氧基-6-[（2-硝基-1H-咪唑-1-基）甲基]-5-氧杂-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟的制备

将3-氯-3-甲基-2-亚硝基丁烷（0.43克，0.0032摩尔;Vassian，Inorg.Chem.，6，2043（1967））加到上述步骤A的标题盐酸盐（1.2克，0.0029摩尔）和二异丙基乙胺（0.45克，0.0035摩尔）在乙腈（10毫升）中的混合物里，在室温下搅拌混合物12小时。在旋转蒸发仪上除掉乙腈，用碳酸钾溶液将得到的粘稠油状物碱化。所得的浅绿色油状物用乙酸乙酯萃取，干燥（Na₂SO₄）。在旋转蒸发仪上除去乙酸乙酯，所得油状物用柱色谱法纯化（硅胶，CH₂Cl₂∶CH₃OH，9∶1）。收集含产物的级分，蒸发后得到无色的油状物，真空干燥，得到蓬松的固体。将所得的固体溶在乙腈中，在室温下放置2小时。将形成的固体过滤，自乙腈中重结晶。产量：0.42克（31%）。熔点：129-130℃。

¹H NMR（DMSO）：δ0.96 and 1.11[m，15H，C（CH₃）₂和CH₂CH₃）]，1.65（s，6H，CH₃），2.30（m，2H，HNCH₂CHOH），3.42（m，2H，CH₂CH₃），3.80（m，1H，CHO），4.17（CH₂OCH₂CH₃），4.5（m，2H，CHOHCH₂N＜），7.15和7.59（s，2H，imiH），10.43（s，1H，NOH）和10.83（s，1H，NOH）.

MS：（M+H）⁺＝444

元素分析 C₁₈H₃₃N₇O₆：C，48.75;H，7.50;N，22.11.

实测值：C，49.00;H，7.64;N，21.65.

实施例27

4，4，10，10-四甲基-7-[（2-硝基-1H-咪唑-1-基）甲基]-6-氧杂-5，9-二氮杂十三烷-3，11-二酮二肟的合成

A.4-氯-4-甲基-3-亚硝基戊烷的制备

向亚硝酸异戊酯（14.8克，0.1摩尔）和2-甲基-2-戊烯（8.4克，0.1摩尔）的冰冷（0-5℃）溶液中加入浓盐酸（9.0毫升，0.11摩尔）。加酸期间的温度保持低于5℃，将反应混合物在5℃下再搅拌30分钟。将产物滤出，用冷的（-20℃）1∶1石油醚混合物洗。固体再用石油醚洗，得到白色固体。产量：4.9克（34%）;熔点85-86℃。¹H NMR（CDCl₃）δ0.98（CH₂CH₃），1.68（d，6H，CH₃），2.05（m，2H，CH₂CH₃），5.88（dd，1H，CHNO）.MS：299（2M+H）⁺.

元素分析 C₆H₁₂NOCl：C，48.17;H，8.08;N，9.36，Cl，23.70.

实测值：C，48.47;H，8.33;N，9.3，Cl，24.04.

B.4，4，10，10-四甲基-7-[（2-硝基-1H-咪唑-1-基）甲基]-6-氧杂-5，9-二氮杂十三烷-3，11-二酮二肟的制备

将4-氯-4-甲基-3-亚硝基戊烷（1.45克，0.011摩尔）加到2-氨氧基-3-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-1-氨基丙烷二盐酸盐（1.36克，0.005摩尔，实施例20（D））和二异丙基乙胺（1.4克，0.011摩尔）在乙腈（15毫升）中的溶液里，混合物在室温下搅拌12小时。在旋转蒸发仪上除去乙腈，所得的粘稠油状物用碳酸钾溶液碱化。将得到的浅绿色油状物用乙酸乙酯萃取，干燥（Na₂SO₄）。在旋转蒸发仪上除去乙酸乙酯，所得油状物用柱色谱法纯化（硅胶，CH₂Cl₂∶CH₃OH，9∶1）。收集含产物的级分，蒸发后得到无色的油状物，真空干燥后得到蓬松的固体。将所得之油状物溶在乙腈中，室温下放置2小时。滤出形成的固体，自乙腈中重结晶。产量：0.75克（35%）。熔点143-144℃。¹H NMR（DMSO）：δ0.98（m，6H，CH₂CH₃），1.13[s，12H，C（CH₃）₂]，2.19（m，4H，CH₂CH₃），2.33（m，2H，HNCH₂CHOH），3.80（m，1H，CHO），4.5（m，2H，CHOHCH₂N＜），7.15和7.55（s，2H，imiH），10.35和10.37（s，2H，NOH）.

MS：（M+H）⁺＝428

元素分析 C₁₈H₃₃N₇O₅：C，50.57;H，7.78;N，22.93.

实测值：C，50.74;H，7.81;N，22.93.

实施例28

4，4，10，10-四甲基-7-[（2-硝基-1H-咪唑-1-基）甲基]-8-氧杂-5，9-二氮杂十五烷-3，11-二酮二肟的合成

A.6-甲基-6-氯-5-亚硝基庚烷的制备

在45分钟内将9.0毫升（0.11摩尔）浓盐酸加到亚硝酸异戊酯（14.0克，0.12摩尔）和2-甲基-2-庚烯（10.89克，0.097摩尔）的冰冷的（0-5℃）混合物中。加酸期间保持温度低于5℃，在5℃下再搅拌反应混合物30分钟。将产物过滤，用冷石油醚（-20℃）洗。产量：5.1克（29%）;熔点84-85℃。¹H NMR（CDCl₃）δ0.87（m，3H，CH₂CH₂CH₂CH₃），1.32（m，4H，CH₂CH₂CH₂CH₃），1.69（d，6H，CH₃），1.98和2.12（m，2H，CH₂CH₂CH₂CH₃），4.15（m，2H，CH₂CH₃），5.88（dd，1H，[CHNO].MS：355（2M+H）⁺.

B.2-[[1-（氨基甲基）-2-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）乙氧基]氨基]-2-甲基-3-庚酮肟二盐酸盐的制备

将6-甲基-6-氯-5-亚硝基庚烷（0.8克，4.45毫摩尔）加到2-氨氧基-3-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-1-t-Boc氨基丙烷（1.0克，3.3毫摩尔，实施例20（D））和二异丙基乙胺（0.7克，5.4毫摩尔）在乙腈（15毫升）中的混合物里，在室温下搅拌混合物24小时。蒸走乙腈，所得油状物与己烷一起研制，残余物倒入水中。将形成的固体滤出，自己烷和乙酸乙酯中重结晶，得到2-[[1-[（t-Boc-氨基）甲基]-2-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）乙氧基]氨基]-2-甲基-3-庚酮肟。产量0.82克（58%）。向2-[[1-[（t-Boc-氨基）甲基]-2-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）乙氧基]氨基]-2-甲基-3-庚酮肟（0.82克，1.9毫摩尔）在甲醇（5毫升）中的溶液中加入HCl甲醇溶液（3毫升），在室温下搅拌1小时。将乙醚加到此甲醇溶液中，滤出沉淀的盐酸盐，该盐酸盐不经纯化就用于下一步骤中。产量：0.62克（79%）。

C.4，4，10，10-四甲基-7-[（2-硝基-1H-咪唑-1-基）甲基]-8-氧杂-5，9-二氮杂十五烷-3，11-二酮二肟的制备

将4-氯-4-甲基-3-亚硝基戊烷（0.52克，3.5毫摩尔，实施例27（A））加到上述步骤B的盐酸盐标题产物（0.62克，1.5毫摩尔）、二异丙基乙胺（0.45克，3.5毫摩尔）和乙腈（10毫升）的混合物中，在室温下搅拌混合物12小时。在旋转蒸发仪上蒸走乙腈，所得的粘稠油状物用碳酸钾溶液碱化。用乙酸乙酯萃取得到的浅绿色油状物，干燥（Na₂SO₄）。在旋转蒸发仪上除掉乙酸乙酯，所得油状物用柱色谱法纯化（硅胶，乙酸乙酯∶己烷，6∶4）。收集含产物的级分，蒸发后得到无色的油状物，真空干燥后得到蓬松的固体。将得到的固体溶在乙腈中，在室温下放置2小时。滤出形成的固体，自乙腈中重结晶。产量：0.32克（47%）。熔点153-154℃。

¹H NMR（DMSO）：δ0.86，0.96，1.11，和1.35[m，22H，C（CH₃）₂，CH₂CH₃和CH₂CH₂CH₃）]，2.15（m，4H，CH₂CH₂CH₂CH₃和CH₂CH₃），2.30（m，2H，HNCH₂CHOH），3.80（m，1H，CHO），4.5（m，2H，CHOHCH₂N＜），7.14和7.56（s，2H，imiH），10.35（s，1H，NOH），和10.37（s，1H，NOH）.MS：（M+H）⁺＝456

元素分析 C₂₀H₃₇N₇O₅：C，52.71;H，8.19;N，21.53.

实测值：C，52.94;H，8.26;N，21.63.

实施例29

5，5，11，11-四甲基-1-（5-硝基-2-呋喃基）-2，9-二氧杂-6，10-二氮杂十四烷-4，12-二酮二肟二盐酸盐的合成

A.2-[[（3-甲基-2-丁烯基）氧]甲基]-5-硝基呋喃的制备

将新制得的氧化银（34.8克，0.15摩尔）加到3-甲基-2-丁烯-1-醇（21.0克，25毫升，0.24摩尔）和5-硝基-2-糠基溴（18.8克，0.1摩尔）的混合物中，室温下搅拌12小时。滤掉银盐，滤饼用乙醚（200毫升）洗。将滤液和洗液合并，蒸走乙醚和多余的3-甲基-2-丁烯-1-醇。所得油状物用柱色谱法纯化（硅胶，己烷∶乙酸乙酯，7∶1）。收集含产物的级分，蒸发后得到浅黄色油状物。产量：5.5克。

¹H NMR（CDCl₃）δ1.69和1.77（s，6H，CH₃），4.09[d，2H，（CH₃）₂C＝CHCH₂-OCH₂）]，4.64[s，2H，（CH₃）₂C＝CHCH₂-OCH₂）]，5.38（t，1H，（CH₃）₂C＝CH-），6.6和7.27（d，2H，ArH）.

B.2-[（3-氯-3-甲基-2-亚硝基丁氧基）甲基]-5-硝基呋喃的制备

向亚硝酸异戊酯（14.0克，0.12摩尔）和2-[[（3-甲基-2-丁烯基）氧]甲基]-5-亚硝基呋喃（4.0克，0.06摩尔）的冰冷（0-5℃）溶液中加入浓盐酸（2.5毫升）。在加酸期间保持温度低于5℃，反应混合物在5℃下再搅拌30分钟。将产物滤出，用冷（-20℃）的1∶1乙醇/乙醚混合物洗。固体再用乙醚洗，得到浅黄色固体。产量2.6克（52%）。熔点134-135℃。

¹H NMR（DMSO）1.78（δ，6H，CH₃），4.44（s，2H，HON＝CCH₂），4.67（s，2H，CH₂OAr），6.6和7.27（d，2H，ArH）.MS：277（M+H）⁺

C.5，5，11，11-四甲基-1-（5-硝基-2-呋喃基）-2，9-二氧杂-6，10-二氮杂十四烷-4，12-二酮二肟二盐酸盐的制备

将2-[（3-氯-3-甲基-2-亚硝基丁氧基）甲基]-5-硝基呋喃（0.27克，1毫摩尔）加到7-氨基-4-氮杂-3，3-二甲基-5-氧杂庚-2-酮（0.27克，1毫摩尔，实施例7（E））和二异丙基乙胺（0.4克，3毫摩尔）在乙腈（5.0毫升）中的溶液里，在40℃下搅拌4小时。反应后，在旋转蒸发仪上蒸走乙腈，用水将形成的粘稠油状物洗几次，干燥（Na₂SO₄）。所得油状物用柱色谱法纯化（硅胶，CH₂Cl₂∶CH₃OH，9∶1）。收集含产物的级分，蒸发后得到粘稠油状物。使之纯化成二盐酸盐标题产物。熔点168-169℃（分解）。产量0.23克。

¹H NMR（CDCl₃）δ1.24和1.34[s，12H，C（CH₃）₂]，2.64（t，2H，NHCH₂CH₂O），1.90（s，3H，CH₃），3.75（t，2H，NHCH₂CH₂O），4.40（s，2H，HON＝CCH₂），4.59（s，2H，CH₂OAr），6.6和7.27（d，2H，ArH）.MS：416（M+H）⁺.

元素分析 C₁₇H₃₁N₅O₇Cl₂：C，41.81;H，6.40;N，14.34.

实测值：C，41.53;H，6.46，N，13.78.

实施例30

5，5，11，11-四甲基-1-（5-硝基-2-呋喃基）-2，7-二氧杂-6，10-二氮杂十四烷-4，12-二酮二肟二盐酸盐的合成

A.3-[（2-（t-Boc-氨基）-乙氧基]氨基]-3-甲基-1-[（5-硝基-2-呋喃基）甲氧基]-2-丁酮肟的制备将2-[（3-氯-3-甲基-2-亚硝基丁氧基）甲基]-5-硝基呋喃（2.37克，8.5毫摩尔，实施例29（B））加到2-氨氧基-1-t-Boc-氨基乙烷（1.5克，8.5毫摩尔，实施例7（C））和N，N-二异丙基乙胺（1.3克，10毫摩尔）在乙腈（15.0毫升）中的溶液里，在40℃下搅动4小时。反应后在旋转蒸发仪上将乙腈蒸走，形成的粘稠油状物用水洗几次，干燥（Na₂SO₄）。将这样得到的油状物用柱色谱法纯化（硅胶，CH₂Cl₂∶CH₃OH，95∶5）。收集含产物的级分，蒸发后得到粘稠的油状物，产量1.47克。

¹H NMR（CDCl₃）δ1.34[s，6H，C（CH₃）₂]，1.44（s，6H，NHBoc），3.28（m，2H，NHCH₂CH₂O），3.75（t，2H，NHCH₂CH₂O），4.40（s，2H，HON＝CCH₂），4.59（s，2H，CH₂OAr），4.95（bs，1H，NHBoc），6.6和7.27（d，2H，ArH）.

B.5，5，11，11-四甲基-1-（5-硝基-2-呋喃基）-2，7-二氧杂-6，10-二氮杂十四烷-4，12-二酮二肟二盐酸盐的制备

将HCl的甲醇溶液（5毫升）加到上述步骤A标题产物（2克，0.05摩尔）在甲醇（5毫升）中的溶液里，在室温下搅拌30分钟。向此甲醇溶液中加入乙醚，所形成的盐酸盐用于下一步骤。用15分钟向此盐酸盐（0.8克，0.0025摩尔）在乙腈（10毫升）中的浆状物中加入二异丙基乙胺（1.29克，0.01摩尔）。将3-氯-3-甲基-2-亚硝基丁烷（0.42克，0.003摩尔）加到反应混合物中，在室温下搅拌12小时。反应后，在旋转蒸发仪上除掉乙腈，形成的粘稠油状物用水洗几次，干燥（Na₂SO₄）。将这样得到的油状物用柱色谱法纯化（硅胶，CH₂Cl₂∶CH₃OH，9∶1）。收集含产物的级分，蒸发后得到粘稠油状物。产量：0.43克。将其转化为盐酸盐，自乙醇/乙醚中重结晶。熔点99-100℃。

¹H NMR（DMSO）δ1.01和1.18[s，12H，C（CH₃）₂]，1.68（s，3H，CH₃），2.30（m，2H，NHCH₂CH₂O），3.5（m，2H，NHCH₂CH₂O），4.30（s，2H，HON＝CCH₂），4.5（s，2H，CH₂OAr），6.6和7.77（d，2H，ArH），10.3和11.0（s，2H，NOH）.MS：416（M+H）⁺.

元素分析 C₁₇H₃₁N₅O₇·C₂H₅OH：C，42.70;H，6.98;N，13.10.

实测值：C，42.80;H，6.94;N，12.85.

实施例31

3，3，9，9-四甲基-1-[[（5-硝基-2-呋喃基）羰基]氨基]-5-氧杂-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟的合成

A.N-（3-甲基-2-丁烯基）-5-硝基-2-呋喃甲酰胺的制备

将5-硝基-2-呋喃甲酸（5克，0.032摩尔）溶在无水二甲基甲酰胺（25毫升）中。向此溶液中加入1，1′-羰基二咪唑（5.7克，0.035摩尔）。在室温下搅拌混合物15分钟，形成橙色的悬浮液。将3-甲基-2-丁烯基胺盐酸盐（3.9克，0.032摩尔）悬浮在锥形瓶中的无水二甲基甲酰胺（15毫升）内，用NaHCO₃中和，将这一胺悬浮液缓慢地加到5-硝基-2-呋喃甲酸和1，1′-羰基二咪唑的反应混合物中。在室温下搅拌反应混合物2小时。薄层色谱（硅胶，10%甲醇/二氯甲烷，Rf＝0.45）表明反应完全。在旋转蒸发仪上除去二甲基甲酰胺，残余物与水（800毫升）一起搅拌，得到黄色固体。产量：3.3克（46%）。熔点92-94℃。

MS m/z，448（2M）+，2＝2（M+NH₄）⁺，225（M+H）⁺.

¹H NMR（DMSO-d₆）δ1.73[d，6H，（CH₃）₂C＝]，3.86（t，2H，CH₂CH＝），5.22（t，1H，CH₂CH＝），7.40和7.78（d，2H，呋喃基-H），8.96（t，1H，NHCO）.

B.N-（3-氯-3-甲基-2-亚硝基丁基）-5-硝基-2-呋喃甲酰胺的制备

将N-（3-甲基-2-丁烯基）-5-硝基-2-呋喃甲酰胺（2.2克，0.01摩尔）悬浮在亚硝酸异戊酯（60毫升）中，冷却到-5℃。用注射器加入浓盐酸（1毫升，37%，0.01摩尔）。将反应混合物在-5℃搅拌30分钟，室温下搅拌30分钟。滤出固体，用冰冷的（-10℃）乙醇/乙醚（100毫升）洗。得到浅绿色的粉末。产量：1.5克（52%）。熔点110-112℃。

MS m/z 254[（M+H）-HCl]⁺.¹H NMR（DMSO-d₆）δ1.82[s，6H，（CH₃）₂C＝]，4.28（d，2H，CH₂C＝N），7.49和7.75（d，2H，呋喃基-H），8.66（t，1H，NHCO），11.72（s，1H，C＝NOH）.

C.N-[3-[[（t-Boc-氨基）乙氧基]氨基]-2-（羟基亚氨基）-3-甲基丁基]-5-硝基-2-呋喃甲酰胺的制备

将2-（氨氧基）-1-t-Boc-氨基乙烷（0.4克，2.3毫摩尔，实施例7（C））和N-（3-氯-3-甲基-2-亚硝基丁基）-5-硝基-2-呋喃甲酰胺（0.5克，1.7毫摩尔）悬浮在乙腈（10毫升）中。向此溶液中加入N，N-二异丙基乙胺，将反应混合物在室温和N₂气氛下搅拌过夜。得到透明的溶液。蒸走溶剂，将残余物装在硅胶柱上，用50%乙酸乙酯/己烷洗脱。产量：0.62克（85%）。MS m/z

430（M+H）⁺，374（M-＞＝）⁺.¹H NMR（CDCl₃）δ1.26[s，6H，（CH₃）₂C＝]，1.38（s，9H，boc-CH₃），3.35（m，2H，CH₂NH），3.68（t，2H，NHOCH₂），4.28（d，2H，CH₂NH），5.15（tb，1H，NHBoc），6.24（s，1H，ONH），7.35（s，2H，呋喃基-H），7.72（tb，1H，NHCO），8.54（s，1H，C＝NOH）.

D.3，3，9，9-四甲基-1-[[（5-硝基-2-呋喃基）羰基]氨基]-5-氧杂-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟的制备

将N-[3-[[（t-Boc-氨基）乙氧基]氨基]-2-（羟基亚胺基）-3-甲基丁基]-5-硝基-2-呋喃甲酰胺（0.22克，0.5毫摩尔）悬浮在甲醇（10毫升）中，在冰浴中冷却30分钟。逐滴加入饱和了HCl的甲醇溶液（14滴），将此悬浮液在室温于N₂气氛下搅拌过夜。薄层色谱（硅胶，50%乙酸乙酯/己烷）表明脱Boc基的反应已完全。蒸走甲醇得到白色固体。高压液相色谱（Vydac C₁₈，0.46×25厘米，5μ柱;1毫升/分梯度洗脱：50分钟内从100%A到50%B，其中A是水，B是乙腈，二者均含0.01%TFA）显示出保留时间为15分的一个峰。

¹H NMR（D₂O）δ1.42[s，6H，（CH₃）₂C＝]，3.24（m，2H，CH₂NH），4.13（t，2H，NHOCH₂），4.30（s，2H，CH₂NH），7.31和7.53（d，2H，呋喃基-H）.

将此固体悬浮在乙腈（10毫升）中，冷却到0℃，用N，N-二异丙基乙胺（0.13克，1毫摩尔）中和。加入0.1克（0.7毫摩尔）3-氯-3-甲基-2-亚硝基丁烷（0.1克，0.7毫摩尔），在室温和N₂气氛下搅拌此混合物过夜。高压液相色谱显示出保留时间为26分的一个主峰，观察不到起始物（保留时间＝15分）。蒸走乙腈，残余物装在硅胶柱上，用5%的甲醇/二氯甲烷洗脱。收集含有Rf＝0.4的紫外可见斑点的级分。在除掉溶剂后，得到浅黄色的固体。

将此游离碱溶在5毫升乙醚中，在冰浴中冷却。向此冷却的溶液中加入10滴HCl/甲醇。盐酸盐沉淀出来，形成胶状产物，将其真空干燥过夜。然后将此盐装在硅胶柱上，用50%的四氢呋喃/CH₂Cl₂洗脱。收集Rf＝0.5的级分，在旋转蒸发仪上蒸发。得到100毫克盐酸盐。熔点126-128℃。

MS m/z 429（M+H）⁺.¹H NMR（CDCl₃）δ1.26[d，12H，（CH₃）₂C＝]，1.87（s，3H，CH₃C＝N），2.65（m，2H，CH₂NH），3.81（t，2H，NHOCH₂），4.38（s，2H，CH₂NH），6.08（b，1H，ONH），7.27 and 7.34（d，2H，呋喃基H），7.89（tb，1H，NHCO）.

元素分析 C₁₉H₃₆Cl₂N₆O₈.1 EtOH：C，41.69;H，6.63;N，15.35;Cl，12.95.

实测值：C，40.92;H，6.64;N，15.25;Cl，12.90.

实施例32

^99mTc配合物的制备（方法3）

使用以下的通用方法制备上述实施例9、10、12、14、20、22、25和28的配位体标题产物的^99mTc配合物：

将配位体（2-4毫克）在5毫升小瓶中溶于0.1M HCl（0.1-0.15毫升）和0.9%氯化钠溶液（1.0毫升）中，接着加入0.1摩尔/升碳酸氢钠缓冲液（0.5毫升）。然后加入盐水和⁹⁹Mo/^99mTc发生器洗提液（总体积0.5-1.0毫升），将小瓶封口，摇动以混合各试剂。在一个用于制备^99mTc-DTPA的商品试剂盒（制备^99mTc-三胺五乙酸的Techneplex试剂盒）中再装入2-4毫升的0.9%氯化钠溶液，将此溶液的一部分（0.15-0.3毫升）装入含配位体和^99mTcO₄ ^-的小瓶中。摇动小瓶并在室温下放置。用反相高压液体色谱测定^99mTc配合物的放射化学纯度（RCP），使用5或10微米、15厘米的反相PRP-1柱，用65/35的乙腈/0.1M乙酸铵（NH₄OAc，pH4.6）洗脱。所有的锝配合物的RCP在10分钟内都大于90%。

这样形成的配合物具有以下名称（紧接在括号中的是制备起始配位体的实施例号码）：

氧·[[1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3，3，9，9-四甲基-5-氧杂-4，8-二氮杂-2，10-十一烷二酮二肟根]（3-）-N，N′，N″，N′″]合锝-^99mTc（V）（实施例9）;

氧·[[12-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3，3，9，9-四甲基-7-氧杂-4，8-二氮杂-2，10-十二烷二酮二肟根]（3-）-N，N′，N″，N′″]合锝-^99mTc（V）（实施例10）;

氧·[[1，13-二（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-4，4，10，10-四甲基-6-氧杂-5，9-二氮杂-3，11-十三烷二酮二肟根]（3-）-N，N′，N″，N′″]合锝-^99mTc（V）（实施例12）;

氧·[[1-（2-羟基-3-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）丙氧基）-3，3，9，9-四甲基-5-氧杂-4，8-二氮杂-2，10-十一烷二酮二肟根]（3-）-N，N′，N″，N′″]合锝-^99mTc（V）（实施例14）;

氧·[[6-[（2-硝基-1H-咪唑-1-基）甲基]-3，3，9，9-四甲基-5-氧杂-4，8-二氮杂-2，10-十一烷二酮二肟根]（3-）-N，N′，N″，N′″]合锝-^99mTc（V）（实施例20）;

氧·[[1，13-二（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-4，4，10，10-四甲基-6-氧杂-7-（羟甲基）-5，9-二氮杂-3，11-十二烷二酮二肟根]（3-）-N，N′，N″，N′″]合锝-^99mTc（V）（实施例22）;

氧·[[1-乙氧基-3，3，9，9-四甲基-12-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-6-[（2-硝基咪唑-1-基）甲基]-7-氧杂-4，8-二氮杂十二烷-2，10-二酮二肟根]（3-）-N，N′，N″，N′″]合锝-^99mTc（V）（实施例25）;

氧·[[4，4，10，10-四甲基-7-[（2-硝基-1H-咪唑-1-基）甲基]-8-氧杂-5，9-二氮杂十五烷-3，11-二酮二肟根]（3-）-N，N′，N″，N′″]合锝-^99mTc（V）（实施例28）。

实施例33

^99mTc配合物的制备

实施例23、24、26、27、30和31的配位体标题产物的锝配合物用实施例16中叙述的方法制备，但有以下变动：

实施例23的配位体溶在0.1毫升的水中而不是0.1摩尔/升HCl;在配合实施例30的配位体时也用水代替盐酸。

上面这样形成的配合物有以下名称（括号后的数字是制备起始配位体的实施例号码）：

氧·[[12-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3，3，9，9-四甲基-6-（羟甲基）-7-氧杂-4，8-二氮杂-2，10-十二烷二酮二肟根]（3-）-N，N′，N″，N′″]合锝-^99mTc（V）（实施例23）;

氧·[[3，3，9，9-四甲基-6-[[3-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-丙氧基]甲基]-5-氧杂-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟根]（3-）-N，N′，N″，N′″]合锝-^99mTc（V）（实施例24）;

氧·[[3，3，9，9-四甲基-1-乙氧基-6-[（2-硝基-1H-咪唑-1-基）甲基]-5-氧杂-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟根]（3-）-N，N′，N″，N′″]合锝-^99mTc（V）（实施例26）;

氧·[[4，4，10，10-四甲基-7-[（2-硝基-1H-咪唑-1-基）甲基]-6-氧杂-5，9-二氮杂十三烷-3，11-二酮二肟根]（3-）-N，N′，N″，N′″]合锝-^99mTc（V）（实施例27）;

氧·[[5，5，11，11-四甲基-1-（5-硝基-2-呋喃基）-2，7-二氧杂-6，10-二氮杂十四烷-4，12-二酮二肟根]（3-）-N，N′，N″，N′″]合锝-^99mTc（V）（实施例30）;

氧·[[3，3，9，9-四甲基-1-[[（5-硝基-2-呋喃基）羰基]氨基]-5-氧杂-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟根]（3-）-N，N′，N″，N′″]合锝-^99mTc（V）（实施例31）。

实施例34

氧·[[6-[（2-硝基-1H-咪唑-1-基）甲基]-3，3，9，9-四甲基-5-氧杂-4，8-二氮杂-2，10-十一烷二酮二肟根]（3-）-N，N′，N″，N′″]合锝-^99mTc（V）的R和S异构体的合成

一个含2.0毫克冷冻干燥的实施例20外消旋配位体（pH8.2）的5毫升玻璃小瓶，再装入1.8毫升的0.9%NaCl和⁹⁹Mo/^99mTc发生器洗提物的混合物。摇动小瓶使试剂溶解。在一个用来制备^99mTc-二亚乙基三胺五乙酸的商品试剂盒（制备^99mTc-三胺五乙酸的Techneplex试剂盒）中再装入4毫升0.9%NaCl溶液，将此溶液的一部分（0.15-0.3毫升）加到含配位体和^99mTcO₄ ^-的小瓶中。室温下10分钟后，将小瓶的内容物吸附到反相PRP-1树脂上，倒掉上清液。用1毫升1∶3的乙醇∶盐水混合物洗树脂，将上层清液倒掉。用0.5毫升的乙醇将锝配合物的外消旋混合物从树脂上洗脱下来，用氮气流将其蒸发至接近干燥。然后在一个Chiralpak AD柱上，用65/35己烷/乙醇/0.1%二乙胺以1毫升/分的速度洗脱，将实施例20配位体的^99mTc配合物的单个异构体彼此拆分开。

实施例35

3，3，6，9，9-五甲基-5-氧杂-4，8-二氮杂-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟的合成

A.1-t-Boc氨基-2-邻苯二甲酰亚氨基氧丙烷的制备

将1-t-Boc-氨基-2-羟基丙烷（11.7克，67毫摩尔）、N-羟基邻苯二甲酰亚胺（13.1克，80毫摩尔）和三苯膦（21克，80毫摩尔）溶在四氢呋喃（500毫升）中。向此溶液中加入分子筛（5克），接着分小份加入偶氮二羧酸二乙酯（14克，80毫摩尔）。在室温下搅拌反应混合物24小时。除掉四氢呋喃，残余物用柱色谱法纯化（硅胶，乙酸乙酯/己烷2∶8）。收集含产物的级分（Rf＝0.42），蒸发得到白色固体。产量13.4克（64%）。将其自己烷/乙酸乙酯中结晶。熔点105-107℃。

B.3，3，6，9，9-五甲基-5-氧杂-4，8-二氮杂-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟的制备

向1-t-Boc氨基-2-邻苯二甲酰亚氨基氧丙烷（12克，38毫摩尔）的乙醇（250毫升）溶液中加入肼（1.5克，40毫摩尔），将混合物回流6小时。反应混合物在冰水浴中冷却30分钟，过滤。将滤液蒸发，得到2-氨氧基-3-甲基-1-t-Boc氨基丙烷，为油状物。产量7.0克（97%）。将它溶在HCl的甲醇溶液中，在室温下搅拌30分钟。向此甲醇溶液中加入200毫升乙醚，滤出形成的2-氨氧基-3-甲基-1-氨基丙烷盐酸盐，不经进一步纯化，直接用于下一步骤。

将以上的盐酸盐（0.5克，3毫摩尔）悬浮在乙腈（10毫升）中，将悬浮液冷至0℃，用二异丙基乙胺中和。向反应混合物中加入3-氯-3-甲基-2-亚硝基丁烷（1.9克，15毫摩尔），在0℃下搅拌30分钟，室温下搅拌4小时。蒸走乙腈，残余物用10毫升碳酸钾饱和溶液中和，用乙酸乙酯（3×50毫升）萃取。将乙酸乙酯蒸走，得到油状物，它在与己烷一起研制时形成白色固体。将其自己烷/乙酸乙酯中重结晶。熔点104-106℃，产量0.83克。MS：（m/z）289（M+H）⁺。元素分析：C₁₃H₂₈N₄O₃计算值：C，54.14;H，9.79;N，19.43;实测值：C，54.37;H，10.15;N，19.72。

实施例36

由（S）-（+）-表氯醇立体选择性合成实施例20配位体的立体异构体，（R）-3，3，9，9-四甲基-6-[（2-硝基-1H-咪唑-1-基）甲基]-5-氧杂-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟

A.（S）-1-氯-3-邻苯二甲酰亚氨基-2-丙醇的制备

将（S）-（+）-表氯醇（5克，54毫摩尔）和邻苯二甲酰亚胺（5克，34毫摩尔）混合，在N₂气氛下将此悬浮液回流4小时。用薄层色谱（硅胶，60%乙酸乙酯/己烷）跟踪反应的进行。然后将反应混合物冷却，倒入150毫升己烷中。将形成的固体溶在乙酸乙酯（150毫升）中。向此乙酸乙酯溶液中加入10克硅胶，在放置蒸发仪上蒸发。将自由流动的粉末装在硅胶柱上，用9∶1的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱。发现初始的紫外可见的部分是环氧化物。进一步洗脱得到标题卤代醇。粗产物从二异丙醚中重结晶，得4.5克（55.4%）。MS m/z，240（M+H）⁺

¹H NMR（CDCl₃）δ2.80（d，1H，CHOH），3.64（m，2H，CH₂Cl），3.90（m，2H，phth-CH₂），4.18（m，1H，CHOH），7.74和7.86（m，4H，phth-H）.熔点100-101℃。

B.（S）-N-（2，3-环氧丙基）邻苯二甲酰亚胺的制备

向以上步骤A中1-氯-3-邻苯二甲酰亚氨基-2-丙醇（2克，0.01摩尔）在15毫升四氢呋喃中的冷溶液（0℃）加入氢化钠（90.24克，0.01摩尔），将混合物在0℃下搅拌30分钟，室温下搅拌24小时。除掉溶剂，残余物用5毫升水处理，用乙酸乙酯萃取。除掉乙酸乙酯，所得的固体在硅胶上进行色谱法纯化（9∶1 CH₂Cl₂∶乙酸乙酯）。收集紫外可见的级分，蒸发得到标题环氧化物。产量1.2克。

¹H NMR（CDCl₃）δ2.68和2.84（m，2H，CH₂phth），3.24（m，1H，环氧基-CH），3.80 and 3.94（m，2H，环氧基-CH₂），7.70和7.88（m，4H，phth-H）.

C.（R）-2-[2-羟基-2-（硝基-1H-咪唑-1-基）乙基]-1H-异吲哚-1，3-（2H）-二酮的制备

向（S）-N-（2，3-环氧丙基）邻苯二甲酰亚胺（1.75克，0.0086摩尔）在10毫升乙醇中的溶液中加入2-硝基咪唑（1.13克，0.01摩尔）和碳酸钾（75毫克），将反应混合物回流6小时，冷却，倒入50毫升水中，滤出形成的黄色固体，干燥。产量2.5克（91%）。将它自甲醇中重结晶。熔点191-192℃（分解）。

¹H NMR（DMSO）δ3.62（m，4H，PhthNCH₂CHOH），4.08（m，1H，CHOH），4.32和4.63（m，2H，CHOHCH₂N＜），5.54（d，1H，CHOH），7.15和7.68（s，2H，imiH），7.8（m，4H，ArH）.MS：（M+H）⁺＝317.

D.（S）-α-[（t-Boc-氨基）甲基]-2-硝基-1H-咪唑-1-乙醇的制备

向（R）-2-[2-羟基-2-（硝基-1H-咪唑-1-基）乙基]-1H-异吲哚-1，3（2H）-二酮（2.5克，0.008摩尔）在甲醇（10毫升）中的悬浮液中加入肼（0.32克，0.01摩尔），将混合物回流6小时。将反应混合物冷却，在旋转蒸发仪上除掉甲醇。氨基醇和酰肼的混合物溶于碳酸钠（2.12克，0.02摩尔）的水（5毫升）溶液中。向此混合物中加入四氢呋喃（15毫升），冷却到0℃。将2.18克（0.01摩尔）二碳酸二叔丁酯加到此混合物中，在0℃下搅拌1小时，室温下搅拌48小时。在旋转蒸发仪上除掉四氢呋喃-水，残余物用乙酸乙酯（3×25毫升）萃取。乙酸乙酯层用水洗，干燥（Na₂SO₄），在旋转蒸发仪上蒸发，得到黄色固体的标题产物。产量1.72克（75%）。将其自己烷/乙酸乙酯中重结晶。熔点128-129℃。

E.（R）-2-[1-[（t-Boc-氨基）甲基]-2-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）乙氧基]1H-异吲哚-1，3（2H）-二酮的制备

将N-羟基邻苯二甲酰亚胺（0.4克，0.0025摩尔）、（S）-α-[（t-Boc-氨基）甲基]-2-硝基-1H-咪唑-1-乙醇（0.57克，0.002摩尔）和三苯膦（0.79克，0.03摩尔）溶在四氢呋喃（7.5毫升）中，冷却到-15℃。向反应混合物中加入5克分子筛，溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯（0.5克，0.003摩尔），在-15℃下继续搅拌1小时。反应混合物变成深红色，1小时后颜色消失。在室温下搅拌反应混合物24小时，在旋转蒸发仪上蒸发仪上蒸发至干。残余物在硅胶上进行色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯（7∶3，6∶4）作为洗脱剂。溶剂蒸发后得到蓬松固体状的标题化合物。产量0.53克（61%）。MS：（M+H）⁺＝432⁺。

F.（R）-1-[2-（氨氧基）-3-（t-Boc-氨基）丙基]-2-硝基-1H-咪唑的制备

将肼（98%，50毫克，0.0015摩尔）加到（R）-2-[1-[（t-Boc-氨基）甲基]-2-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）乙氧基]1H-异吲哚-1，3-（2H）二酮（0.53克，0.0012摩尔）在50毫升乙醇中的溶液里，将混合物回流6小时。滤出形成的固体，滤液在旋转蒸发仪上蒸发。得到的粘稠油状物与乙酸乙酯一起研制，过滤除掉形成的沉淀。将乙酸乙酯溶液在旋转蒸发仪上蒸发，得到油状的标题产物。产量：0.32克（86%）。

G.（R）-1-[3-氨基-2-（氨氧基）丙基]-2-硝基-1H-咪唑二盐酸盐的制备

将HCl甲醇溶液（1毫升）加到（R）-1-[2-（氨氧基）-3-（t-Boc-氨基）丙基]-2-硝基-1H-咪唑（0.3克，0.001摩尔）在甲醇（1.5毫升）中的溶液里，在室温下搅拌混合物20分钟。向此甲醇溶液中加入15毫升乙醚，滤出形成的（R）-1-[3-氨基-2-（氨氧基）丙基]-2-硝基-1H-咪唑二盐酸盐，真空干燥，不经进一步纯化直接用在下一步骤中。产量0.23克（84%）。MS：（M+H）⁺＝202。

H.（R）-3，3，9，9-四甲基-6-[（2-硝基-1H-咪唑-1-基）甲基]-5-氧杂-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟的制备

将3-氯-3-甲基-2-亚硝基丁烷（0.145克，0.0011摩尔）加到（R）-1-[3-氨基-2-（氨氧基）丙基]-2-硝基-1H-咪唑二盐酸盐（0.15克，0.0005摩尔）和二异丙基乙胺（0.3克，0.0023摩尔）在乙腈（1.5毫升）中的混合物中，在室温下搅拌混合物12小时。在旋转蒸发仪上蒸走乙腈，所得的粘稠油状物用碳酸钾溶液碱化。所得的浅绿色油状物用乙酸乙酯萃取，干燥（Na₂SO₄）。在旋转蒸发仪上除掉乙酸乙酯，得到的油状物用柱色谱法纯化（硅胶，CH₂Cl₂∶CH₃OH，9∶1）。收集含产物的级分，蒸发后得到无色油状物，真空干燥，得到蓬松状固体。将得到的固体溶在乙腈中，在室温下放置2小时。将形成的固体滤出，自乙腈中重结晶。产量：120毫克（55%）。

¹H NMR（DMSO）：δ0.96和1.11[s，12H，C（CH₃）₂]，1.65（s，6H，CH₃），2.30（m，2H，HNCH₂CHOH），3.80（m，1H，CHO），4.5（m，2H，CHOHCH₂N＜），7.15和7.59（s，2H，imiH），10.43（s，2H，NOH）.MS：（M+H）⁺＝400.

利用上述方法，由步骤A中的（R）-（-）-表氯醇出发，制备相应的S立体异构体（S）-3，3，9，9-四甲基-6-[（2-硝基-1H-咪唑-1-基）甲基]-5-氧杂-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟。

于是，化合物3，3，9，9-四甲基-6-[（2-硝基-1H-咪唑-1-基）甲基]-5-氧杂-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟的R或S型立体异构体可以用包括以下步骤的方法立体选择性地制备：

（i）（S）-（+）-表氯醇或（R）-（-）-表氯醇与邻苯二甲酰亚胺反应，形成1-氯-3-邻苯二甲酰亚氨基-2-丙醇的立体异构体;

（ii）使（i）的产物与一种形成环氧环的试剂反应，得到N-（2，3-环氧丙基）邻苯二甲酰亚胺的立体异构体;

（iii）使（ii）的产物与一种碱和2-硝基咪唑接触，得到2-[2-羟基-2-（硝基-1H-咪唑-1-基）乙基]-1H-异吲哚-1，3（2H）-二酮的立体异构体;

（iv）使（iii）的产物与肼接触，接着与碱和二碳酸二叔丁酯反应，得到α-[（t-Boc-氨基）甲基]-2-硝基-1H-咪唑-1-乙醇的立体异构体;

（v）使（iv）的产物与N-羟基邻苯二甲酰亚胺、三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯接触，得到2-[1-[（t-Boc-氨基）甲基]-2-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）乙氧基]1H-异吲哚-1，3（2H）-二酮的立体异构体;

（vi）使（v）的产物与肼接触，得到1-[2-（氨氧基）-3-（t-Boc-氨基）丙基]-2-硝基-1H-咪唑的立体异构体;

（vii）使（vi）的产物去保护，得到1-[3-氨基-2-（氨氧基）丙基]-2-硝基-1H-咪唑的立体异构体;和

（viii）使（vii）的产物与3-氯-3-甲基-2-亚硝基丁烷在叔胺存在下接触。

缩写符号

在以上的实施例部分采用以下缩写：

Me＝甲基

AcN或ACN或AcCN＝乙腈

NH₄OAc＝乙酸铵

Eg＝乙二醇

TBATcOCl₄＝[四正丁铵][TcOCl₄]

MeOH＝甲醇

t-Boc或Boc＝叔丁氧基羰基

EtOH＝乙醇

DMF＝二甲基甲酰胺

TFA＝三氟乙酸

THF＝四氢呋喃

DMSO＝二甲基亚砜

IPE＝异丙醚

EtOAc＝乙酸乙酯

phth＝邻苯二甲酰亚胺

imi（或imid）＝咪唑

Ar＝芳基

Claims

1、以下式Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc的化合物：

其中

Q是基团-(C(RR))m₁-Y¹-(C(RR))m₂-(Y²-(C(RR))m₃)n-，其中Y¹和Y²各自独立地是-NR-、-O-、-S-、-SO-、-SO₂-或-Se-；n是选自0或1的整数；m₁、m₂和m₃是独立地选自从0到4的整数，条件是m₁和m₂之和大于0；

所有的R和R^*都独立地是：

(i) R²；

(ii) 卤素；

(iii) -OR²；

(iv) -C(O)-OR²；

(v) -C(O)-N(R²)₂；

(vi) -N(R²)₂；

(vii) -烷基-C(O)-OR²；

(viii)-烷基-C(O)-N(R²)₂；

(ix) -烷基-N-(R²)₂；

(x) -芳基-C(O)-OR²；

(xi) -芳基-C(O)-N(R²)₂；

(xii) -芳基-N(R²)₂；

(xiii) 酰基；

(xiv) 酰氧基；

(xv) 杂环基；

(xvi) 羟烷基；

(xvii) -SO₂-R²；

(xviii)-烷基-SO₂-R²；

(xix) -(A)_p-R³，其中A是一个连接基，p是0或一个正整数，R³是一个生物活性部分；或

(xx) 两个R基，或一个R基与一个R^*基，与和它们相连的一个或多个原子一起构成一个饱和或不饱和的、螺环的或稠合的碳环或杂环，所述环可以是未取代的或是被一个或多个选自上述(i)至第(xix)中的基团取代；

条件是带R基的碳原子不与一个以上的杂原子直接键合；

R¹是氢，硫羟保护基，或是上面定义的基团-(A)_p-R³；

R²独立地是氢、烷基、链烯基、炔基或芳基。

2、权利要求1的化合物，其中，当该化合物含有基团（xx）时，该基团含有两个R基，它们与和其相连的一个或多个原子一起，构成一个饱和或不饱和的螺环的或稠合的碳环或杂环，所述环可以是未取代的或是被选自（i）到（xix）中的一个或多个基团取代。

3、权利要求1的式Ⅰa′化合物：

其中Z¹和Z²是R^＊基，Z³是R基，而且Z¹、Z²和Z³中的一个、两个或全部都是-（A）p-R³基。

4、权利要求3的化合物，其中Y¹是-NR-或-O-。

5、权利要求4的化合物，其中Y¹是-O-。

6、权利要求3的化合物，其中R³是一个在缺氧区定位的部分。

7、权利要求6的化合物，其中不是-（A）p-R³的R或R^＊基是氢或烷基。

8、权利要求6的化合物，其中R³是硝基咪唑或硝基呋喃基。

9、权利要求1的化合物，它选自：

3，3，5，9，9-五甲基-4，5，8-三氮杂十一烷-2，10-二酮二肟;

11-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3，3，5，9，9-五甲基-4，5，8-三氮杂十一烷-2，10-二酮二肟;

12-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3，3，5，9，9-五甲基-4，5，8-三氮杂十二烷-2，10-二酮二肟;

1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3，3，5，9，9-五甲基-4，5，8-三氮杂十一烷-2，10-二酮二肟;

1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-4，4，6，10，10-五甲基-5，6，9-三氮杂十二烷-3，11-二酮二肟;

3，3，9，9-四甲基-5-氧杂-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟;

11-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3，3，9，9-四甲基-5-氧杂-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟;

1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3，3，9，9-四甲基-5-氮杂-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟;

12-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3，3，9，9-四甲基-7-氧杂-4，8-二氮杂-2，10-十二烷二酮二肟;

12-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3，3，9，9-四甲基-5-氧杂-4，8-二氮杂-2，10-十二烷二酮二肟;

1，13-二（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-4，4，10，10-四甲基-6-氧杂-5，9-二氮杂-3，11-十三烷二酮二肟;

1-[（2-硝基-1H-咪唑-1-基）乙酰基]氨基]-3，3，9，9-四甲基-5-氧杂-4，8-二氮杂-2，10-十一烷二酮二肟;

1-[2-羟基-3-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）丙氧基]-3，3，9，9-四甲基-5-氧杂-4，8-二氮杂-2，10-十一烷二酮二肟;

1-羟基-3，3，9，9-四甲基-12-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-7-氧杂-4，8-二氮杂十二烷-2，10-二酮二肟;

3，3，9，9-四甲基-6-[（2-硝基-1H-咪唑-1-基）甲基]-5-氧杂-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟;

4，4，10，10-四甲基-1，13-二（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-7-[（2-硝基-1H-咪唑-1-基）甲基]-6-氧杂-5，9-二氮杂十三烷-3，11-二酮二肟;

1，13-二（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-4，4，10，10-四甲基-6-氧杂-7-（羟甲基）-5，9-二氮杂-3，11-十二烷二酮二肟;

12-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3，3，9，9-四甲基-6-（羟甲基）-7-氧杂-4，8-二氮杂-2，10-十二烷二酮二肟;

3，3，9，9-四甲基-6-[[3-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）丙氧基]甲基]-5-氧杂-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟;

1-乙氧基-3，3，9，9-四甲基-12-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-6-[（2-硝基咪唑-1-基）甲基]-7-氧杂-4，8-二氮杂十二烷-2，10-二酮二肟;

3，3，9，9-四甲基-1-乙氧基-6-[（2-硝基-1H-咪唑-1-基）甲基]-5-氧杂-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟;

4，4，10，10-四甲基-7-[（2-硝基-1H-咪唑-1-基）甲基]-6-氧杂-5，9-二氮杂十三烷-3，11-二酮二肟;

4，4，10，10-四甲基-7-[（2-硝基-1H-咪唑-1-基）甲基]-8-氧杂-5，9-二氮杂十五烷-3，11-二酮二肟;

5，5，11，11-四甲基-1-（5-硝基-2-呋喃基）-2，9-二氧杂-6，10-二氮杂十四烷-4，12-二酮二肟;

5，5，11，11-四甲基-1-（5-硝基-2-呋喃基）-2，7-二氧杂-6，10-二氮杂十四烷-4，12-二酮二肟;

3，3，9，9-四甲基-1-[[（5-硝基-2-呋喃基）羰基]氨基]-5-氧杂-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟;和

3，3，6，9，9-五甲基-5-氧杂-4，8-二氮杂-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟。

10、权利要求1的化合物，它是：

（R）-3，3，9，9-四甲基-6-[（2-硝基-1H-咪唑-1-基）甲基]-5-氧杂-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟;或

（S）-3，3，9，9-四甲基-6-[（2-硝基-1H-咪唑-1-基）甲基]-5-氧杂-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟。

11、由权利要求1的化合物与金属配合构成的配合物。

12、权利要求11的配合物，它具有以下化学式Ⅰa_complex或Ⅰc_complex：

其中R和R^＊基的定义如上;M是一个放射性或非放射性的金属，它可以任意地有其它的共配位体W¹和/或W²处在它的未被占据的配位位置。

13、权利要求12的配合物，其中的金属是锝或铼。

14、权利要求13的以下结构式的配合物：

其中M₁是锝，M₂是锝或铼，而且其中至少一个R或R^＊基是-（A）p-R³。

15、权利要求11的配合物，其中锝与以下化合物中的一个配合：

3，3，5，9，9-五甲基-4，5，8-三氮杂十一烷-2，10-二酮二肟;

3，3，9，9-四甲基-5-氧杂-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟;

1-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）-3，3，9，9-四甲基-5-氧杂-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟;

1-[[2-硝基-1H-咪唑-1-基）乙酰基]氨基]-3，3，9，9-四甲基-5-氧杂-4，8-二氮杂-2，10-十一烷二酮二肟;

3，3，9，9-四甲基-6-[（3-（2-硝基-1H-咪唑-1-基）丙氧基]甲基]-5-氧杂-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟;

16、权利要求15的一种配合物，它是：

氧·[[（R）-6-[（2-硝基-1H-咪唑-1-基）甲基]-3，3，9，9-四甲基-5-氧杂-4，8-二氮杂-2，10-十一烷二酮二肟根]（3-）-N，N′，N″，N′″]合锝-^99mTc（V）;或

氧·[[（S）-6-[（2-硝基-1H-咪唑-1-基）甲基]-3，3，9，9-四甲基-5-氧杂-4，8-二氮杂-2，10-十一烷二酮二肟根]（3-）-N，N′，N″，N′″]合锝-^99mTc（V）。

17、一种诊断方法，包括对需要诊断的对象施用权利要求11的配合物，使诊断对象成像。

18、权利要求17的方法，其中该配合物的金属是锝。

19、权利要求17的方法，其中对诊断对象的缺氧组织成像。

20、一种治疗疾病的方法，包括对要治疗的对象施用权利要求11的配合物。

21、权利要求20的方法，其中该配合物的金属是铼。

22、一种试剂盒，其中含有权利要求1的一种化合物和一种药学上可接受的还原剂。

23、权利要求22的试剂盒，其中该试剂盒包括单只小瓶，小瓶内装有上述的权利要求1的化合物和还原剂。

24、权利要求22的试剂盒，其中该试剂盒包括第一和第二小瓶，第一只小瓶中装有权利要求1的化合物，第二只小瓶中装有还原剂。

25、一种立体选择性制备权利要求10的化合物的方法，包括以下步骤：

（viii）使（vii）的产物与3-氯-3-甲基-2-亚硝基丁烷在叔胺存在下反应，得到权利要求10的化合物。