CN114907562A - β-内酰胺单体的合成及聚合方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种β‑内酰胺单体的合成及聚合方法。特别地,本发明所述方法极大地优化了β‑内酰胺单体的合成及聚合工艺,例如,所有反应都无需使用超干溶剂和加热条件及柱层析分离;此外,在β‑内酰胺单体聚合过程,使用一锅法进行聚合以及脱保护。相对于现有合成方法,本发明极大地降低了β‑内酰胺单体合成的经济、时间成本和安全隐患,缩短了制备β多肽的工艺流程,提高了功能性β‑多肽的合成效率和总收率,促进了功能性β‑多肽的工业化合成和广泛应用。
Description
技术领域
本发明属于聚合物技术领域,尤其涉及β-内酰胺单体的合成及聚合方法。
背景技术
β-多肽具有和天然蛋白质以及天然多肽类似的化学结构和生物相容性以及各种生物学功能,并兼具优良的抗蛋白酶水解性能,因此,在生物医用材料等众多领域显示出广泛的应用前景。功能性的β-多肽一般通过首先将具有侧链正电荷β-内酰胺单体和侧链疏水性的β-内酰胺单体共聚,然后进行脱氨基保护基来制备。但在合成过程中,侧链正电荷的单体合成所需时间较长,反应过程需要加热和使用超干溶剂等条件,并且中间体需要柱层析分离,这大大提高了合成单体所需的时间和原料成本,限制了正电荷单体的放大以及工业化合成。因此,需要对正电荷β-内酰胺单体的合成工艺进行优化以降低成本。
另外,目前报道的文献中,聚合物的后处理过程也较为复杂。首先需要用四氢呋喃溶解聚合溶液,加入过量的正己烷沉淀出产物,随后经过高速离心倒掉反应液后真空干燥后得到聚合物,聚合物反复通过四氢呋喃/正己烷体系来溶解-沉淀-离心,最终真空干燥得到聚合物;然后,将聚合物完全溶解在三氟乙酸中脱保护,反应结束后吹干三氟乙酸并反复通过甲醇/乙醚体系来溶解-沉淀-离心,最终得到脱保护后的β-多肽聚合物。后处理过程中,反复使用的四氢呋喃/正己烷提高了聚合物后处理的溶剂消耗成本,而过量使用的三氟乙酸给后处理带来了安全隐患;更重要的是,传统方法用易制毒和易燃的乙醚作为不良溶剂进行沉淀后处理,给后处理工艺带来巨大风险。
因此,本领域还需要开发新的单体合成、聚合和后处理工艺以减少后处理步骤、简化复杂工艺流程、降低溶剂消耗和安全风险。
发明内容
本发明目的是提供一种新的聚合工艺,其成本低,所用化学试剂易得,并且能够减少溶剂消耗、降低安全风险,工艺过程更加简单、绿色,降低了能源消耗与化学废液的产生。
本发明的第一方面,提供一种β-多肽聚合物的制备方法,所述方法包括如下步骤:
s1)在惰性溶剂中,室温条件下,式I化合物与邻苯二甲酰亚胺或其盐(如邻苯二甲酰亚胺钾盐)反应,得到式II化合物;
s2)在惰性溶剂中,室温条件下,式II化合物与氯磺酰异氰酸酯反应,得到式III化合物;
s3)在二氯甲烷溶剂中,室温条件下,式III化合物与一水合肼反应后,再与氨基保护试剂反应,得到式IV化合物;
s4)在惰性溶剂中,室温条件下,对叔丁基苯甲酰氯和六甲基二硅基氨基锂存在下,式IV化合物和式V化合物发生聚合反应,然后一锅法直接加入适量TFA直接脱保护基R2,得到式VI化合物;
或s4’)在惰性溶剂中,室温条件下,对叔丁基苯甲酰氯和六甲基二硅基氨基锂存在下,式IV化合物和式V化合物发生聚合反应,一锅法直接加入适量TFA直接脱保护基R2后,使用甲基叔丁基醚作为不良溶剂进行沉淀,得到式VI化合物;
R1为C1-C6烷基,优选地为甲基、乙基、正丙基、正丁基;
R2为氨基保护基;
n为0、1、2、3、4、5、6;优选地n为1;
m为5-500,优选地m为10-30,更优选地m为20;
x为0.1-0.9,y为0.1-0.9,且x+y=1;
R3为正电荷单体或者疏水性单体的侧链结构,或者R3与环中的-(CH2CH2)-共同形成C3-C12环烷基或5-12元杂环基,优选地为氢、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C1-C10烷基羟基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基磺酰基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C12环烷基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基或5-12元杂环基,更优选地为正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基。
在另一优选例中,x为0.5-0.8,y为0.2-0.5。
在另一优选例中,m为10-50,优选地m为20-30。
在另一优选例中,R2为选自下组的氨基保护基:苄氧羰基、叔丁氧羰基、邻苯二甲酰基、苄基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、邻(对)硝基苯磺酰基和三苯甲基;优选地,R2为叔丁氧羰基。
在另一优选例中,氨基保护试剂为氯甲酸苄酯、二碳酸二叔丁酯、邻苯二甲酰氯、氯苄、三苯基氯甲烷、氯甲酸-9-芴基甲酯、氯甲酸烯丙酯。
在另一优选例中,步骤s1)中,惰性溶剂选自:DMF、DMAc、乙腈。
在另一优选例中,步骤s1)中,反应时间约为6-24h,优选地为12-20h,更优选地为15h-18h。
在另一优选例中,步骤s1)中,式I化合物与邻苯二甲酰亚胺或其盐的摩尔比1:1到1:1.5之间,优选地为1:1到1:1.3,更优选地为1:1.2;
在另一优选例中,步骤s2)中,惰性溶剂选自:DCM、氯仿,或其组合,优选地,所述溶剂为分析纯的DCM。
在另一优选例中,步骤s2)中,反应时间约为6-24h,优选地为10-20h,更优选地为12h-18h。
在另一优选例中,步骤s2)中,式II化合物与氯磺酰异氰酸酯摩尔比1:1到1:1.3之间,优选地为1:1到1:1.2,更优选地为1:1.1。
在另一优选例中,步骤s2)中,所使用溶剂为非超干的分析纯溶剂,或者含水量大于等于0.1%;优选地含水量大于等于0.5%。
在另一优选例中,步骤s2)中,还包括后处理步骤,所述后处理步骤为将反应液用缓冲液(pH=7-8)进行处理,优选地所述碱液为碳酸氢钠溶液或亚硫酸钠和磷酸氢二钠的混合溶液,更优选地所述后处理步骤为亚硫酸钠和磷酸氢二钠的混合溶液,搅拌,用饱和氯化钠洗,干燥,浓缩,得到式III化合物。
在另一优选例中,步骤s3)中,惰性溶剂选自:DCM、氯仿、THF,或其组合,优选地,所述溶剂为分析纯的DCM。
在另一优选例中,步骤s3)中,反应时间约为2-24h,优选地为4-18h,更优选地为12-16h。
在另一优选例中,步骤s3)中,式III化合物与一水合肼反应后还包括后处理步骤,所述后处理步骤为将式III化合物与一水合肼反应液过滤后再用碱液(pH=8-11,优选9-10)洗涤,优选地所述碱液为碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液,更优选地所述后处理步骤为将反应液过滤、然后用饱和碳酸钠溶液洗涤。
在另一优选例中,步骤s3)中,式III化合物与一水合肼的摩尔比1:1到1:2之间,优选地为1:1.2到1:1.7,更优选地为1:1.5;
在另一优选例中,步骤s4)中聚合反应和脱保护反应为一锅法反应。
在另一优选例中,步骤s4)中,惰性溶剂选自:THF、DMF、DMAc、DMSO
在另一优选例中,步骤s4)中,对叔丁基苯甲酰氯、六甲基二硅基氨基锂、式IV化合物和式V化合物的摩尔比为1:1.2:5到1:1.2:500之间,优选地为1:1.2:20。
在另一优选例中,室温为20-35℃,优选地为25-30℃。
在另一优选例中,步骤s4)中脱保护加入的三氟乙酸量为保护基的2-50个当量,优选地为5-20个当量,更优选地10个当量。
在另一优选例中,步骤s4’)中还包括后处理步骤。
在另一优选例中,式V化合物选自以下结构:
在另一优选例中,式III或式IV化合物选自以下结构
本发明第二方面,提供一种β-内酰胺单体的制备方法,所述方法包括如下步骤:
s1)在惰性溶剂中,室温条件下,式I化合物与邻苯二甲酰亚胺或其盐(如邻苯二甲酰亚胺钾盐)反应,得到式II化合物;
s2)在惰性溶剂中,室温条件下,式II化合物与氯磺酰异氰酸酯反应,得到式III化合物;
s3)在惰性溶剂中,室温条件下,式III化合物与一水合肼反应后,再与氨基保护试剂反应,得到式IV化合物;
其中,R1、R1’、R2、R3和n的定义如上所述。
本发明第三方面,提供一种β-多肽聚合物的制备方法,所述方法包括如下步骤:
s4)在惰性溶剂中,室温条件下,对叔丁基苯甲酰氯和六甲基二硅基氨基锂存在下,式IV化合物和式V化合物发生聚合反应,然后直接加入适量TFA直接脱保护基R2,得到式VI化合物;
或s4’)在惰性溶剂中,室温条件下,对叔丁基苯甲酰氯和六甲基二硅基氨基锂存在下,式IV化合物和式V化合物发生聚合反应,脱去保护基后,使用甲基叔丁基醚作为不良溶剂进行沉淀,得到式VI化合物;
其中,R、R1、R1’、R2、R3、n、m、x和y的定义如上所述。
本发明第四方面,提供一种式IV化合物的制备方法,所述方法包括步骤:
s3)在二氯甲烷溶剂中,室温条件下,式III化合物与一水合肼反应后,再与氨基保护试剂反应,得到式IV化合物;
其中,R1、R2和n的定义如上所述。
本发明第五方面,提供一种式III化合物的制备方法,所述方法包括步骤:
s2)在惰性溶剂中,室温条件下,式II化合物与氯磺酰异氰酸酯反应,得到式III化合物;
其中,R1和n的定义如上所述。
本发明第六方面,提供一种式II化合物的制备方法,所述方法包括步骤:
s1)在惰性溶剂中,室温条件下,式I化合物与邻苯二甲酰亚胺或其盐(如邻苯二甲酰亚胺钾盐)反应,得到式II化合物;
其中,R1和n的定义如上所述。
应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅,在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期深入的研究,开发了一种新的聚合工艺,其成本低,所用化学试剂易得,并且能够减少溶剂消耗、降低安全风险。基于上述发现,发明人完成了本发明。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则百分比和份数按重量计算。
术语
除非另外定义,否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用,本发明所用“氨基保护试剂”没有特别限定,可以使用本领域熟知的氨基保护试剂。术语“氨基保护试剂”“氨基保护基”主要分为三类:烷氧羰基类氨基保护基,酰基类氨基保护基,烷基类氨基保护基。烷氧羰基类氨基保护基主要有苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲(或乙)氧羰基等;酰基类氨基保护基有邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa)等;烷基类氨基保护基有三苯甲基(Trt)、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)等。
术语“烷基”是指完全饱和的直链或支链的烃链基,仅由碳原子和氢原子组成、具有例如1至10个(优选为1至6个)碳原子,且通过单键与分子的其余部分连接,例如包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基等。例如,本发明中,C1-C4烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。本发明中,烷基可以式取代或未取代的。
如文本所用,术语“C1-C10烷氧基”是指具有1-10个碳原子的直链或支链烷氧基,例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等,优选乙氧基。本发明中,烷氧基可以式取代或未取代的。
如文本所用,术语“C6-C12芳基”是指具有6-12个碳原子的芳香环状烃类化合物基团,尤其指单环和双环基团,如苯基、联苯基或萘基。凡含有两个或两个以上芳香环(双环等),芳基基团的芳香环可由单键联接(如联苯),或稠合(如萘、蒽等等)。本发明中,芳基可以式取代或未取代的。
如文本所用,术语“5-12元杂芳基”是指含有1-3个选自N、O、S原子的5-12元杂芳族体系。杂芳基优选5至10元环,更优选为5元或6元,例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三氮嗪基、三氮唑基及四氮唑基等。“杂芳基”可以是取代的或者未取代的,当被取代时,取代基优选为一个或多个以下基团,其独立地选自烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、烷硫基、烷基氨基、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷硫基、氧代基、羧基和羧酸酯基。。
如文本所用,术语“C3-C12环烷基”是指具有3-12个碳原子的完全饱和的环状烃类基团,优选3-8个碳原子的环烷基,每个环中含有3-8个碳原子。“取代C3-C12环烷基”是指环烷基中的一个或多个位置被取代,尤其是1-4个取代基,可在任何位置上取代。包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
如文本所用,术语“5-12元杂环基”是指具有5-12个环原子且具有1-3个杂原子的完全饱和的或部分不饱和的的环状基团(包含但不限于如3-7元单环,6-11元双环,或8-12元三环系统)。其中,氮原子或硫原子可以被氧化,氮原子也可以被季铵化。杂环基团可以连接到环或环系分子的任何杂原子或碳原子的残基上。典型的单环杂环包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、六氢吖庚因基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啡啉基、硫代吗啡啉基、硫代吗啡啉亚砜基、硫代吗啡啉砜基、1,3-二噁烷基和四氢-1,1-二氧噻吩等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基;其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接,或者通过环上的任意两个或两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接;杂环基团可以是取代的或者未取代的,当被取代时,取代基优选为一个或多个一下基团,其独立地选自烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、烷硫基、烷基氨基、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷硫基、氧代基、羧基和羧酸酯基。例如四氢吡咯基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基等。
如文本所用,术语“C1-C10烷基羟基”指-C1-C10烷基-OH,例如,-CH2OH、-CH2CH2OH。
如文本所用,术语“C1-C10烷氧基”指C1-C6烷基-O-,例如,甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
如文本所用,术语“C1-C10烷基磺酰基”是指C1-C10烷基S(=O)2-。
β-内酰胺单体的制备方法
本发明中,β-内酰胺单体的制备方法包括如下步骤
s1)在惰性溶剂(如DMF)中,室温条件下,式I化合物与邻苯二甲酰亚胺或其盐(如邻苯二甲酰亚胺钾盐)反应,得到式II化合物;
s2)在惰性溶剂(如DCM)中,室温条件下,式II化合物与氯磺酰异氰酸酯反应,然后用碱液(如亚硫酸钠和磷酸氢二钠的混合溶液)处理,得到式III化合物;
s3)在惰性溶剂(如DCM)中,室温条件下,式III化合物与一水合肼反应后,过滤式III化合物与一水合肼反应液,用饱和碳酸钠溶液洗涤,然后再与氨基保护试剂(如二碳酸二叔丁酯)反应,得到式IV化合物;
R1、R’1、R2、R、n、m、x和y的定义如上所述。
优选地,β-内酰胺单体的制备方法包括如下步骤
s1)在惰性溶剂(如DMF)中,室温条件下,式I’化合物与邻苯二甲酰亚胺或其盐(如邻苯二甲酰亚胺钾盐)反应,得到式II’化合物;
s2)在惰性溶剂(如DCM)中,室温条件下,式II’化合物与氯磺酰异氰酸酯反应,然后用碱液(如亚硫酸钠和磷酸氢二钠的混合溶液)处理,得到式III’化合物;
s3)在惰性溶剂(如DCM)中,室温条件下,式III’化合物与一水合肼反应后,过滤式III’化合物与一水合肼反应液,用饱和碳酸钠溶液洗涤,然后再与氨基保护试剂(如二碳酸二叔丁酯)反应,得到式IV’化合物;
R1、R2、R、n、m、x和y的定义如上所述。
β-多肽聚合物的制备方法
本发明中,β-内酰胺单体的制备方法包括如下步骤
s4)在惰性溶剂中,室温条件下,对叔丁基苯甲酰氯和六甲基二硅基氨基锂存在下,式IV化合物和式V化合物发生聚合反应,然后一锅法直接加入适量TFA直接脱保护基R2,得到式VI化合物;
或s4’)在惰性溶剂中,室温条件下,对叔丁基苯甲酰氯和六甲基二硅基氨基锂存在下,式IV化合物和式V化合物发生聚合反应,脱去保护基后,使用甲基叔丁基醚作为不良溶剂进行沉淀,得到式VI化合物;
优选地,所述方法还包括步骤
s1)在惰性溶剂中,室温条件下,式I化合物与邻苯二甲酰亚胺或其盐(如邻苯二甲酰亚胺钾盐)反应,得到式II化合物;
s2)在惰性溶剂中,室温条件下,式II化合物与氯磺酰异氰酸酯反应,得到式III化合物;
s3)在二氯甲烷溶剂中,室温条件下,式III化合物与一水合肼反应后,再与氨基保护试剂反应,得到式IV化合物;
R、R1、R’1、R2、R3、n、m、x和y的定义如上所述。
优选地,本发明所述聚合方法包括如下步骤:
s1)在惰性溶剂(如DMF)中,室温条件下,式I’化合物与邻苯二甲酰亚胺或其盐(如邻苯二甲酰亚胺钾盐)反应,得到式II’化合物;
s2)在惰性溶剂(如DCM)中,室温条件下,式II’化合物与氯磺酰异氰酸酯反应,然后用碱液(如亚硫酸钠和磷酸氢二钠的混合溶液)处理,得到式III’化合物;
s3)在惰性溶剂(如DCM)中,室温条件下,式III化合物与一水合肼反应后,过滤式III’化合物与一水合肼反应液,用饱和碳酸钠溶液洗涤,然后再与氨基保护试剂(如二碳酸二叔丁酯)反应,得到式IV’化合物;
s4)在惰性溶剂(如THF)中,室温条件下,对叔丁基苯甲酰氯和六甲基二硅基氨基锂存在下,式IV’化合物和式V化合物发生聚合反应,在TFA作用下脱保护基R2,得到式VI’化合物;
或s4’)在惰性溶剂中,室温条件下,对叔丁基苯甲酰氯和六甲基二硅基氨基锂存在下,式IV’化合物和式V’化合物发生聚合反应,脱去保护基后,使用甲基叔丁基醚作为不良溶剂进行沉淀,得到式VI’化合物;
R1、R2、R、n、m、x和y的定义如上所述。
优选地,本发明所述聚合方法包括如下步骤:
s1)在惰性溶剂(如DMF)中,室温条件下,式I’化合物与邻苯二甲酰亚胺或其盐(如邻苯二甲酰亚胺钾盐)反应,得到式II化合物;
s2)在惰性溶剂(如DCM)中,室温条件下,式II’化合物与氯磺酰异氰酸酯反应,然后用碱液(如亚硫酸钠和磷酸氢二钠的混合溶液)处理,得到式III’化合物;
s3)在惰性溶剂(如DCM)中,室温条件下,式III’化合物与一水合肼反应后,过滤式III’化合物与一水合肼反应液,用饱和碳酸钠溶液洗涤,然后再与氨基保护试剂(如二碳酸二叔丁酯)反应,得到式IV’化合物;
s4)在惰性溶剂(如THF)中,室温条件下,对叔丁基苯甲酰氯和六甲基二硅基氨基锂存在下,式IV’化合物和式V”化合物发生聚合反应,在TFA作用下脱保护基R2,得到式VI’化合物;
或s4’)在惰性溶剂中,室温条件下,对叔丁基苯甲酰氯和六甲基二硅基氨基锂存在下,式IV’化合物和式V”化合物发生聚合反应,脱去保护基后,使用甲基叔丁基醚作为不良溶剂进行沉淀,得到式VI’化合物;
R1、R2、R、n、m、x和y的定义如上所述。
相对于现有技术,本申请的主要优势在于:
(1)条件温和,降低了能源与经济消耗,使用加热回流的方法,不适合使用过高浓度,并且生成较多副产物,本发明采用室温条件可以增加反应浓度,增加单位生产效率,降低了安全隐患。
(2)使用非超干的分析纯国产试剂作为反应溶剂,降低了溶剂成本。
(3)优化了单体后处理工艺,简化了后处理过程,降低了有毒、易制毒和易燃试剂的使用,反应更加绿色、安全与环保,同时提高生产效率。
(4)本发明工艺简单,安全性更好,有利于实现工业化生产。
实施例
实施例1β-内酰胺单体(化合物4)的制备
称量293克邻苯二甲酰亚胺钾盐置于2L三口瓶里,然后加入1L N,N-二甲基甲酰胺搅拌,随后加入182克1-溴-3-甲基-2-丁烯,反应液在室温条件下搅拌过夜。随后将反应液加入2L去离子水中搅拌5分钟后过滤得到白色固体。将白色固体溶解在1L的二氯甲烷中,用饱和氯化钠溶液洗后,干燥,浓缩得到220克化合物2,收率83.4%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.86-7.8(m,2H),7.72-7.66(m,2H),5.31-5.23(m,1H),4.26(d,J=6.8Hz,2H),1.83(s,3H),1.71(s,3H).
称量220克化合物2置于2L三口瓶里,然后加入660毫升分析纯二氯甲烷搅拌溶解,随后加入159克氯磺酰异氰酸酯,反应混合液在室温和惰性气体保护条件下搅拌过夜。随后将反应液滴加至含有386克亚硫酸钠和435克磷酸氢二钠的4L混合溶液中,搅拌6小时后,有机相用饱和氯化钠洗后,干燥浓缩得到217克化合物3,收率82.2%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.75-7.69(m,2H),7.72-7.66(m,2H),4.11(dd,J1=8.0Hz,J2=14.0Hz,1H),3.93(dd,J1=8.0Hz,J2=14.0Hz,1H),1.48(s,3H),1.46(s,3H).
称量100克化合物3置于1L三口瓶里,然后加入500毫升分析纯二氯甲烷搅拌,随后加入45克85%的一水合肼,反应混合液在室温条件下搅拌6小时。随后用布氏漏斗过滤除掉副产物,并用饱和碳酸钠溶液洗后转移至单口瓶中,加入126克二碳酸二叔丁酯室温搅拌反应6小时,用去离子水和饱和食盐水依次洗有机相,有机相经过干燥浓缩得到粗产物,通过重结晶得到55克化合物4,收率62.2%。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ5.9(s,1H),4.9(s,1H),3.66-3.56(m,1H),3.28(t,J=10.2Hz,1H),2.97(t,J=7.8Hz,1H),1.45(s,3H),1.43(s,9H),1.37(s,3H).
实施例2β-多肽聚合物(化合物6)的制备
分别称量化合物4和化合物5和共引发剂六甲基二硅基氨基锂置于四氢呋喃中室温搅拌溶解至0.4M,准确称量引发剂对叔丁基苯甲酰氯置于四氢呋喃中室温搅拌溶解至0.2M,用移液枪量取1000μL化合物4和250μL化合物5置于单口瓶中混合搅拌,加入125μL对叔丁基苯甲酰氯,随后加入250μL六甲基二硅基氨基锂,引发聚合反应3小时后,TLC显示单体已经反应完,反应液用凝胶渗透色谱表征得到分子量Mn为4600,PDI=1.23,说明聚合产物与理论分子量接近。向反应液中加入5个当量的三氟乙酸进行脱保护,继续搅拌6小时,TLC显示脱保护已完全,随后浓缩旋掉溶剂得到粗产物,用1000μL甲醇溶解,并加入50mL甲基叔丁基醚沉淀,离心后倒掉上清液得到白色固体,白色固体经过溶解-沉淀-离心重复三次后得到纯化后产物,产物真空干燥后计算总收率大于95%。
实施例3化合物2的制备
参考实施例1,不同的是用乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环和苯甲腈四种不同溶剂进行反应。称量500mg邻苯二甲酰亚胺钾盐置于单口瓶里,然后加入7mL不同溶剂搅拌,随后加入313mg 1-溴-3-甲基-2-丁烯,反应液在室温条件下搅拌过夜。反应液的TLC和HPLC表征显示二氧六环和苯甲腈溶剂中存在明显副反应;随后将反应液加入10mL去离子水中,二氧六环和苯甲腈溶剂反应未出现固体沉淀,而乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺均产生沉淀,搅拌5分钟后过滤得到白色固体。将白色固体溶解在100mL的二氯甲烷中,用50mL饱和氯化钠溶液洗后,干燥有机相,浓缩得到纯化后产物化合物2,收率在73-82%。
乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺三种溶剂中,乙腈属于危险品,而N,N-二甲基乙酰胺作为溶剂价格昂贵,综合考虑工业化生产过程中成本和方便的后处理过程优选N,N-二甲基甲酰胺为优选溶剂。
实施例4化合物3的制备
参考实施例1,不同的是用不同浓度的二氯甲烷作为溶剂进行反应。称量1克化合物2置于单口瓶里,然后加入3毫升、5毫升、10毫升、20毫升分析纯二氯甲烷搅拌溶解,随后加入1.3个当量的氯磺酰异氰酸酯,混合液在室温和惰性气体保护条件下搅拌反应。通过TLC对反应进行检测,发现化合物2的反应浓度越高,反应速率加快;当化合物2的浓度为1克/3毫升时,反应12小时结束,当化合物2的浓度为1克/20毫升时,反应需要40小时结束。
待原料转化完,将反应液滴加至含有3个当量的亚硫酸钠和3个当量的磷酸氢二钠的混合溶液中,搅拌至水解完毕,有机相用饱和氯化钠洗后,干燥浓缩得到粗产物,通过二氯甲烷和石油醚重结晶得到纯化的化合物3。通过计算得到浓度较高时收率增加,当化合物2的浓度为1克/3毫升时,两步反应收率为80.5%;而当化合物2的浓度为1克/20毫升时,两步反应收率为46%。
实施例5化合物4的制备
参考实施例1,不同的是分别用甲醇、乙醇、异丙醇和二氯甲烷作为溶剂进行反应。称量2.6克化合物3置于10mL三口瓶里,然后加入2个当量的水合肼室温条件下搅拌反应,通过TLC检测脱保护过程,结果发现不同溶剂中反应都需要24小时结束。随后分别过滤除去副产物,当使用甲醇、乙醇和异丙醇时,需要多次过滤以除去副产物后;当使用二氯甲烷作为溶剂时,直接过滤一次即可除去副产物。
文献中报道的反应条件主要是使用醇溶剂,但是醇类溶剂能部分溶解副产物,因此,为了除干净副产物,需要多次浓缩醇类反应液和并且进行多次过滤;这增加来了反应后处理操作的复杂性,并且多步浓缩后处理过程也增加工艺上的安全隐患。而本专利使用二氯甲烷作为溶剂,副产物在二氯甲烷中不溶,因此可以一次过滤除去副产物,缩减了后处理过程的复杂性,提高了安全性。
在过滤除去副产物,除去副产物后反应液中含有剩余水合肼,甲醇、乙醇、异丙醇溶剂体系需要加热浓缩除去溶剂,并且用甲苯共沸的方式除掉水合肼,再将反应液溶于相应溶剂中,加入二碳酸二叔丁酯加热进行N-Boc保护。通过TLC检测反应进程,反应结束后,反应液先经浓缩除去溶剂,经水洗后浓缩并使用二氯甲烷和石油醚重结晶,得到纯产物收率为32-45%。
而二氯甲烷溶剂体系中直接用饱和碳酸钠洗去水合肼,随后直接在反应中加入二碳酸二叔丁酯,室温条件进行N-Boc保护。通过TLC检测反应进程,反应结束后,反应液经水洗后浓缩,并使用二氯甲烷和石油醚重结晶,得到纯产物收率为50%。
实施例6化合物6的制备
参考实施例2,不同的是聚合反应结束后加入1个当量、5个当量、10个当量、15个当量、20个当量的三氟乙酸在室温条件下对聚合物进行N-Boc脱保护。通过TLC检测反应,发现5个当量三氟乙酸反应6小时可以完全脱保护,而1个当量三氟乙酸反应24小时单体还有少量剩余,10-20个当量可以在2-6小时内完全脱保护。
三氟乙酸是具有刺激性和腐蚀性的危险化学品,通过对聚合反应后N-Boc脱保护过程使用三氟乙酸的量进行优化,优选5个当量的三氟乙酸可以在6小时内完全脱保护,相比文献中使用三氟乙酸作为溶剂进行脱保护,降低了三氟乙酸的使用,提高了反应的安全性。
对脱保护后的聚合物进行溶解-沉淀-离心后处理,使用甲醇将聚合物溶解,加入适量甲基叔丁基醚进行沉淀,经过多次溶解-沉淀-离心得到纯化后的聚合物。
实施例7一锅法合成不同疏水性单体的共聚物
参考实施例2,不同的是使用化合物5’作为疏水性单体与化合物4共聚,聚合反应结束后加入5个当量的三氟乙酸在室温条件下对聚合物进行N-Boc脱保护。通过TLC检测反应,聚合物完全脱保护后,浓缩旋掉溶剂得到粗产物,用1000μL甲醇溶解,并加入50mL甲基叔丁基醚沉淀,离心后倒掉上清液得到白色固体,白色固体经过溶解-沉淀-离心重复三次后得到纯化后产物,产物真空干燥后计算总收率大于95%。
对比例1
参考实施例3,不同的是用N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂,分别在加热60℃、120℃和室温条件下进行反应。通过TLC和HPLC对反应液检测,结果发现加热明显会产生明显副反应,温度越高副反应更明显;而室温条件下反应副产物明显减少。更加安全,节约能源,经济消耗。
对比例2
参考实施例5,不同的是反应结束后分别用不同pH的溶液来除去副产物后反应液中含有剩余水合肼,分别为1M盐酸(pH=0),去离子水(pH=7),和饱和食盐水(pH=7),饱和碳酸钠溶液(pH=11)和1M氢氧化钠溶液(pH=14)。结果发现用pH碱性的溶液可以洗去水合肼的同时不影响产率,用pH酸性或者中性溶液洗反应液均会导致脱保护后的化合物3的损失。用1M盐酸时,收率接近0%,用去离子水和饱和食盐水洗反应液的最终收率均在10%以下,使用1M氢氧化钠和饱和碳酸钠溶液后处理的最终收率均在50%以上。
应理解,本发明所优化合成的β-内酰胺单体和β-多肽聚合物包括但不限于异手性结构(Heterochiral),文献中使用粗实线或波浪线或楔形键表示的异手性β-内酰胺单体和β-多肽聚合物均属于本专利保护的范围。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种β-多肽聚合物的制备方法,其特征在于,所述方法包括如下步骤:
s1)在惰性溶剂中,室温条件下,式I化合物与邻苯二甲酰亚胺或其盐(如邻苯二甲酰亚胺钾盐)反应,得到式II化合物;
s2)在惰性溶剂中,室温条件下,式II化合物与氯磺酰异氰酸酯反应,得到式III化合物;
s3)在二氯甲烷溶剂中,室温条件下,式III化合物与一水合肼反应后,再与氨基保护试剂反应,得到式IV化合物;
s4)在惰性溶剂中,室温条件下,对叔丁基苯甲酰氯和六甲基二硅基氨基锂存在下,式IV化合物和式V化合物发生聚合反应,然后一锅法直接加入适量TFA直接脱保护基R2,得到式VI化合物;
或s4’)在惰性溶剂中,室温条件下,对叔丁基苯甲酰氯和六甲基二硅基氨基锂存在下,式IV化合物和式V化合物发生聚合反应,脱去保护基后,使用甲基叔丁基醚作为不良溶剂进行沉淀,得到式VI化合物;
R1和R1’各自独立地为H或C1-C6烷基,优选地为甲基、乙基、正丙基、正丁基;
R2为氨基保护基,优选地为叔丁氧羰基、苄氧羰基;
n为0、1、2、3、4、5、6;优选地n为1;
m为5-500,优选地m为10-30,更优选地m为20;
x为0.1-0.9,y为0.1-0.9,且x+y=1;
R3为正电荷单体或者疏水性单体的侧链结构,或者R3与环中的-(CH2CH2)-共同形成C3-C12环烷基或5-12元杂环基,优选地为氢、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C1-C10烷基羟基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基磺酰基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C12环烷基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基或5-12元杂环基,更优选地为正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤s2)中,所使用溶剂为非超干的分析纯溶剂,或者含水量大于等于0.1%。
3.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤s3)中,式III化合物与一水合肼反应后还包括后处理步骤,所述后处理步骤为将式III化合物与一水合肼反应液过滤后再用碱液(pH=8-11,优选9-10)洗涤。
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