CN1252806A

CN1252806A - 在c端具有羰基和杂环官能团的多拉司他汀－15衍生物

Info

Publication number: CN1252806A
Application number: CN98803903A
Authority: CN
Inventors: K·里特; W·阿穆伯格; T·巴罗萨里; A·浩普特; B·杰森; A·克林
Original assignee: BASF SE; BASF Bioresearch Corp
Current assignee: BASF SE; AbbVie Bioresearch Center Inc
Priority date: 1997-03-10
Filing date: 1998-03-05
Publication date: 2000-05-10
Also published as: IL131596A0; EP0981539A1; CA2297164A1; HUP0001758A3; AU744511B2; HRP980124A2; AU6448298A; NO994364D0; BR9808017A; KR20000076099A; US5965537A; TW505657B; CO4950525A1; ZA981957B; AR011957A1; NO994364L; HUP0001758A2; JP2001518084A; WO1998040400A1

Abstract

本发明涉及新颖的肽,可用作抗癌剂。本发明化合物为式(Ⅰ)化合物:A－B－D－E－F－G;A、B、D和E为α－氨基酸残基。在一种实施方式中,F为氮杂环烷羧酸残基。在该实施方式中,G为一价原子团,例如氢原子、烷基、芳基、或杂芳基。在另一种实施方式中,F为氮杂环烷基,G为通过一条碳－碳键连接到F上的杂芳基。在另一种实施方式中,本发明包括治疗哺乳动物、如人的癌症的方法,包括以药学上可接受的组合物的形式将有效量的式(Ⅰ)化合物对哺乳动物给药。

Description

在C端具有羰基和杂环官能团的多拉司他汀-15衍生物

发明背景

已经从印度洋截尾海兔属海兔Dolabella auricularia分离到大量具有显著细胞生长抑制剂活性的短链肽(Bai等，《生物化学药理学》40：1859-1864(1990)；Beckwith等，《国家癌症研究院》85：483-488(1993)及其引用的参考文献)。它们包括多拉司他汀(Dolastatin)1-10(美国专利4816444，颁给Pettit等)和Dolastatin-15(欧洲专利申请398558)。例如，Dolastatin-15显著抑制国家癌症研究院P388淋巴细胞白血病(PS系统)细胞系的生长，这强烈地预示着它具有抗各种类型的人体恶性肿瘤的功效。

截尾海兔属Dolabella auricularia中仅存在极少量的各种Dolastatin肽(每100kg海兔各约1mg)，因此所提纯的量难以满足评价和使用之需，从而激发了人们为合成这些化合物而努力(Roux等《四面体》50：5345-5360(1994)；Shioiri等《四面体》49：1913-24(1993)；Patino等《四面体》48：4115-4122(1992)及其引用的参考文献)。不过，合成的Dolastatin-15所面临的缺点包括在含水系统中的溶解度低，需要昂贵的合成用原料。这些因此导致了人们对结构上经过修饰的Dolastatin-15衍生物进行合成和评价(参见：《生物有机与医药化学快报》4：1947-50(1994)；WO 93 03054；JP-A-06234790，WO 93 23424)。

不过，人们需要具有生物活性的合成的Dolastatin-15化合物，其应具有有益的水溶性，且能够高效、经济地制备。

发明概述

本发明化合物包括式I的肽，A-B-D-E-F-G (I)

及其酸式盐。A、B、D和E各自为α-氨基酸残基，且A位于氨基端。在一种实施方式中，F为氮杂环烷羧酸残基。在该实施方式中，G为一价原子团，例如氢原子、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基烷基、烷基亚磺酰烷基、芳基亚磺酰烷基、烷基磺酰烷基、芳基磺酰烷基、烃基、芳氧基羰基、烷基或芳基亚磺酰基、烷基或芳基磺酰基。在另一种实施方式中，F为氮杂环烷基，G为通过碳-碳键连接到F上的杂芳基。

本发明在另一方面包括药物组合物，该组合物含有式I化合物和药学上可接受的载体。

本发明另外一种实施方式是治疗诸如人等哺乳动物癌症的方法，该方法包括将药学上可接受的组合物中有效量的式I化合物对该哺乳动物给药。

发明的详细说明

本发明涉及具有抗肿瘤活性的肽。本发明也包括含有这些化合物的药物组合物和治疗诸如人等哺乳动物癌症的方法，该方法是通过将这些组合物对该哺乳动物给药。

Dolastatin-15是一种从截尾海兔属海兔Dolabella auricularia分离的肽，它是一种有效的细胞生长抑制剂。不过，在该海兔中仅含有痕量的这种化合物，因此是难以分离的。并且合成成本高，还面临水溶性低的问题。不过如本文所示，人们能够从Dolastatin-15出发，开发出克服了这些缺点、同时保留抗肿瘤活性或者比天然产物表现出更高的抗肿瘤活性的化合物。申请人已经发现，对Dolastatin-15进行某些结构修饰所提供的化合物与Dolastatin-10和-15相比，意外地提高了对肿瘤疾病的治疗作用。Dolastatin-15衍生物甚至在耐受多种药物的肿瘤系统中也表现出活性，其在含水溶剂中的溶解度之高也是没有预料到的。而且，如下文的详细描述，本发明化合物能够按常规方法合成。

出于本发明的目的，术语“一价原子团”意指能够与第二种中性分子片段形成一共价键的电中性分子片段。一价原子团包括氢原子，烷基，如甲基、乙基和丙基，卤原子，如氟、氯和溴原子，芳基，如苯基和萘基，烷氧基，如甲氧基和乙氧基。在相邻的σ键合原子上的两个一价原子团也能在相邻原子之间形成π键。两个一价原子团也可以连接在一起，例如通过多亚甲基单元形成环状结构。例如，其中R与R’各自为一价原子团的-N(R)R’单元能够与氮原子共同构成一个杂环。另外，键合在同一个原子上的两个一价原子团也能形成一个二价原子团，如1，1-亚烷基，例如1，1-亚丙基，或一个氧原子。

出于本发明的目的，术语“残基”指的是从一个分子、如氨基酸或羟基酸中除去水分子成分(一个氧原子，两个氢原子)之后残留的分子片段。

出于本发明的目的，术语“正烷基”指的是无支链的、或直链烷基，例如正丙基(n-丙基，-CH₂CH₂CH₃)。

本发明化合物可由式I代表，A-B-D-E-F-G (I)

其中A、B、D和E各自为α-氨基酸残基。在一种实施方式中，F为氮杂环烷羧酸残基。在该实施方式中，G为一价原子团，其选自氢原子、烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、芳烷基、烷氧基羰基烷基、氨基烷基、芳氧基羰基烷基、烷基亚磺酰烷基、芳基亚磺酰烷基、烷基磺酰烷基、芳基磺酰烷基、烃基、芳氧基羰基、烷基或芳基亚磺酰基、烷基或芳基磺酰基。在另一种实施方式中，F为氮杂环烷基，G为通过碳-碳键连接到F上的杂芳基。

式I的肽通常由L-氨基酸组成，不过它们也可以含有一种或几种D-氨基酸。它们也可以与生理学上适合的酸形成盐而存在，包括盐酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、马来酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、丙二酸、硫酸、L-谷氨酸、L-天门冬氨酸、丙酮酸、粘液酸、苯甲酸、葡萄糖醛酸、草酸、抗坏血酸和N-乙酰甘氨酸。

以下是对本发明的说明，包括权利要求化合物的各个组分和使用方法的详细说明。

本发明化合物

A的确定

在一种实施方式中，A为式II_a的脯氨酸衍生物，

其中n_a是一个整数，优选为0、1、2或3。R_a为一价原子团，如氢原子或C₁-C₃烷基，后者可以是正、支链或环状烷基，并且可以被1至约3个氟原子取代；合适的例子包括甲基、乙基、异丙基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1-甲基-2-氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基或环丙基；优选的是甲基、乙基或异丙基；

在该实施方式中，R¹ _a为一价原子团，如氢原子或甲基、乙基、丙基或苯基。苯基可以是被取代的；合适的取代基包括一个或多个卤原子，优选的是氟、氯和溴，还包括C₁-C₄烷基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或硝基。

R² _a、R³ _a、R⁴ _a和R⁵ _a各自独立为一价原子团，如氢原子或甲基。R_a和R¹ _a也可以共同构成一个亚丙基桥。

在另一种实施方式中，A为式III_a的取代的甘氨酸衍生物，

其中R_a具有式II_a所述含义，R¹ _a为一价原子团，例如氢原子或低级烷基，优选为甲基、乙基或丙基。

在该实施方式中，R⁶ _a为一价原子团，如氢原子，可以被至多六个卤原子、优选为氟取代的正或支链C₁-C₈烷基，或C₃-C₈环烷基或C₃-C₈环烷基-C₁-C₄烷基，C₁-C₄氧烷基，如甲氧基甲基、1-甲氧基乙基或1，1-二甲基羟甲基，C₂-C₅烯基，如乙烯基和1-甲基乙烯基，或取代或未取代的苯基。合适的苯基的取代基包括一个或多个卤原子，优选为氟、氯或溴，和烷基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或硝基。R⁷ _a为一价原子团，优选为甲基或乙基。

在另一种实施方式中，A为式IV_a的α-氨基酸残基，

其中m_a是一个整数，优选为1或2。R_a和R⁷ _a具有式III_a所述含义。

在另一种实施方式中，A为式V_a的α-氨基酸残基，

其中R_a和R⁷ _a具有式III_a所述含义。

在进一步的实施方式中，A为式VI_a的取代的脯氨酸衍生物，

其中R_a和R¹ _a具有式II_a所述含义，X_a为一价原子团，优选为羟基、甲氧基、乙氧基或氟原子。

在另一种实施方式中，A为式VII_a的硫杂脯氨酰衍生物，

其中R_a、R¹ _a、R² _a、R³ _a、R⁴ _a和R⁵ _a具有式II_a所述含义。

在另一种实施方式中，A为式VIII_a的1，3-二氢异吲哚衍生物，

其中R_a具有式II_a所述含义。

在另一种实施方式中，A为式IX_a的2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物，

其中Z_a是一条单键或双键，R_a具有式II_a所述含义。3-羰基取代基既可以是向外取向，也可以是向内取向。

B的确定

B为缬氨酰、异亮氨酰、别异亮氨酰、正缬氨酰、2-叔丁基甘氨酰或2-乙基甘氨酰残基。B也可以是式II_b残基，

其中R¹ _b和R² _b各自为一价原子团。R¹ _b优选为氢，R² _b例如为环丙基、正或支链丁基，优选为叔丁基，以及甲氧基甲基、1-甲氧基乙基或1-甲基乙烯基。另外，R¹ _b和R² _b可以共同为异亚丙基。

D的确定

D为N-烷基缬氨酰、N-烷基-2-乙基甘氨酰、N-烷基-2-叔丁基甘氨酰、N-烷基正亮氨酰、N-烷基异亮氨酰、N-烷基别异亮氨酰或N-烷基正缬氨酰残基，其中的烷基优选为甲基或乙基。

在另一种实施方式中，D为式II_d的α-氨基羧酸衍生物，

其中R_d具有式III_a中R_a所述含义，R¹ _d为一价原子团，优选为氢原子，R² _d为一价原子团，如环丙基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基或1-甲基乙烯基。另外，R¹ _d和R² _d可以共同为异亚丙基。

另一种选择是，D可以是式III_d的脯氨酸衍生物，

其中n_d为一个整数，例如1或2，R³ _d具有式III_a中R¹ _a所述含义。X_d为一价原子团，优选为氢原子，并且在n_d等于1的情况下，可以是羟基、甲氧基或乙氧基、或氟原子。

E的确定

E为脯氨酰、噻唑烷基-4-羰基、高脯氨酰或羟基脯氨酰残基，或式II_e的α-氨基羧酸衍生物，

其中n_e为一个整数，优选0、1或2，R¹ _e具有式III_a中R¹ _a所述含义。R² _e和R³ _e各自为一价原子团，并且可以独立为氢原子或甲基。R⁴ _e为一价原子团，优选为氢原子、羟基、甲氧基或乙氧基、或氟原子。R⁵ _e为一价原子团，优选为氢原子。在n_e的值为1的情况下，R³ _e和R⁴ _e可以共同构成一条双键，或者R⁴ _e和R⁵ _e可以共同为双键的氧原子团。在n_e的值为1或2的情况下，R¹ _e和R² _e可以共同构成一条双键。

在另一种实施方式中，E为式III_e的2-或3-氨基环戊烷羧酸残基，

其中R_e为一价原子团，如甲基或乙基，R¹ _e具有式III_a中R¹ _a所述含义。

F的确定

在本发明的一种实施方式中，F为式II_f的氮杂环烷羧酸残基，

a_f是一个整数，优选为0、1或2。相对于氮原子而言，羰基位于1位或2位，优选位于1位。

在该实施方式中，G可以是氢原子，可以被至多六个卤原子、优选为氟取代的直链或支链C₁-C₈烷基，或C₃-C₈环烷基或C₃-C₈环烷基-C₁-C₄烷基。

G也可以是式II_g的芳烷基、杂芳烷基、芳基或杂芳基，-(CH₂)a_g-R¹ ₁ (II_g)

其中a_g是一个整数，优选为0、1或2。R¹ ₁为一价原子团，如取代或未取代的芳基，优选为苯基或萘基。合适的芳基的取代基包括一个或多个卤原子，优选为氟、溴或氯原子，C₁-C₄烷基，甲氧基、乙氧基或三氟甲基，亚甲二氧基、硝基或氰基，C₁-C₇烷氧基羰基、C₁-C₇烷基磺酰、氨基或C₁-C₆二烷基氨基，其中的烷基也可以构成5元或6元杂环。R¹ ₁也可以是未取代或取代的5元或6元杂芳基，优选为含有氮、氧或硫的环系，该环系可以与一个苯环稠合。例子包括从下列杂环中除去一个氢原子后衍生的杂芳基：咪唑、吡咯、噻吩、呋喃、噻唑、噁唑、吡唑、1，2，4-或1，2，3-三唑、噁二唑、噻二唑、异噁唑、异噻唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、吡啶、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并吡喃、吲哚、异吲哚、吲唑或喹啉残基。优选的杂芳基取代基为一个或多个C₁-C₆烷基、羟基或苯基。

另一小类本发明化合物包括式I化合物，其中G为式III_g的烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基烷基、烷氧基羰基或芳氧基羰基，-(CH₂)b_g-(C＝O)c_g-OR² ₁ (III_g)

b_g是一个整数，优选为1、2或3，c_g是一个整数，优选为0或1。b_g和c_g不能同时都为0。R² ₁为一价原子团，如氢原子，可以被至多六个卤原子、优选为氟原子取代的正或支链C₁-C₈烷基，尤其为CF₂部分，C₃-C₈环烷基，C₃-C₈环烷基C₁-C₄烷基，或取代或未取代的芳基、优选为苯基或萘基。合适的芳基的取代基包括一个或多个卤原子、优选为氟、溴或氯原子，C₁-C₄烷氧基，甲氧基、乙氧基或三氟甲基，亚甲二氧基、硝基或氰基，C₁-C₇烷氧基羰基、C₁-C₇烷基磺酰、氨基或C₁-C₆二烷基氨基，其中的烷基也可以与氮原子共同构成5元或6元杂环。

G也可以是式IV_g的氨基羰基烷基或氨基羰基，

其中d_g是一个整数，优选为1、2或3，e_g是一个整数，优选为0或1。d_g和e_g不能同时都为0。

R³ ₁和R⁴ ₁各自为一价原子团，可以彼此独立地选自氢原子，可以被至多六个卤原子、优选为氟原子取代的正或支链C₁-C₈烷基，尤其为CF₂部分，C₃-C₈环烷基，C₃-C₈环烷基C₁-C₄烷基，或取代或未取代的芳基、优选为苯基或萘基。合适的芳基的取代基包括一个或多个卤原子、优选为氟、溴或氯原子，或者一个或多个C₁-C₄烷氧基，三氟甲基、亚甲二氧基、硝基或氰基，C₁-C₇烷氧基羰基、C₁-C₇烷基磺酰、氨基或C₁-C₆二烷基氨基，其中后者的烷基也可以与氮原子共同构成5元或6元杂环。N(R³ ₁)R⁴ ₁可以另外构成一个式N(CH₂)_fg的环系，其中f_g是一个选自4、5或6的整数。

另一小类本发明化合物包括式I化合物，其中G为式V_g的烷基或芳基亚磺酰烷基、烷基或芳基磺酰烷基、烷基或芳基磺酰、或烷基或芳基亚磺酰，-(CH₂)g_g-S(O)h_g-R⁵ ₁ (V_g)

其中g_g是一个整数，例如1或2。h_g为1或2，R⁵ ₁为一价原子团，优选为甲基、三氟甲基、乙基或苯基。

G也可以是式VI_g的烷基或芳基羰基烷基、或烃基烷基，-(CH₂)i_g-(C＝O)-R⁶ ₁ (VI_g)

其中i_g是一个整数，例如1或2；R⁶ ₁为一价原子团，如氢原子，可以被至多六个卤原子、优选为氟原子取代或未取代的正或支链C₁-C₈烷基，C₃-C₈环烷基；C₃-C₈环烷基C₁-C₄烷基；或取代或未取代的芳基或杂芳基，优选为苯基或萘基。合适的芳基和杂芳基的取代基包括一个或多个卤原子、优选为氟、溴或氯原子，一个或多个C₁-C₄烷氧基，三氟甲基、亚甲二氧基、硝基或氰基，C₁-C₇烷氧基羰基、C₁-C₇烷基磺酰、氨基或C₁-C₆二烷基氨基，其中的烷基可选地可与氮原子共同构成5元或6元杂环。

在本发明的另一种实施方式中，F为式III_f的氮杂环烷衍生物，

其中b_f是一个整数，如0、1或2。在该实施方式中，G为杂芳基，该杂芳基通过相对于氮原子而言的1位或2位、优选为1位的碳-碳键连接到F上。例如，G可以是式VII_g的杂芳基，

其中X为NH基、氧原子或硫原子，R⁷ ₁和R⁸ ₁各自为一价原子团，可以独立为氢原子，可以被卤原子、优选为氟原子取代的正或支链C₁-C₈烷基，C₃-C₈环烷基或C₃-C₈环烷基C₁-C₄烷基。

R⁷ ₁和R⁸ ₁也可以各自独立地为式II₁的一价原子团，-(CH₂)a₁-R⁹ ₁ (II₁)

其中a₁是一个整数，优选为0、1或2，R⁹ ₁为一价原子团，如取代或未取代的芳基，该芳基优选为苯基或萘基。合适的芳基的取代基为一个或多个卤原子、优选为氟、溴或氯原子，C₁-C₄烷基，甲氧基、乙氧基或三氟甲基，亚甲二氧基、硝基或氰基，C₁-C₇烷氧基羰基、C₁-C₇烷基磺酰、氨基或C₁-C₆二烷基氨基，其中后者的烷基可以与氮原子共同构成5元或6元杂环。R⁹ ₁也可以是未取代或取代的例如5元或6元的杂芳基，优选为含有氮、氧或硫的环系，该环系可以与一个苯环稠合，例如从下列杂环中除去一个氢原子后衍生的基团：咪唑、吡咯、噻吩、呋喃、噻唑、噁唑、吡唑、1，2，4-或1，2，3-三唑、噁二唑、噻二唑、异噁唑、异噻唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、吡啶、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并吡喃、吲哚、异吲哚、吲唑或喹啉。优选的杂芳基取代基包括一个或多个C₁-C₆烷基、羟基或苯基。

G也可以是式VIII_g的杂芳基，

其中X为NR¹² ₁基团，R¹² ₁为氢原子，可以被至多六个卤原子、优选为氟原子取代的正或支链C₁-C₈烷基，C₃-C₈环烷基，或C₃-C₈环烷基-C₁-C₄烷基；或者X为氧原子。R¹⁰ ₁和R¹¹ ₁各自独立地为氢原子、正或支链C₁-C₈烷基、卤代的正或支链C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基或C₃-C₈环烷基C₁-C₄烷基；或者R¹⁰ ₁和R¹¹ ₁各自独立地为式II_l的一价原子团，已如上述。

G也可以是式IX_g的芳族重氮基，

其中X为NH基、氧原子或硫原子，R¹³ ₁为一价原子团，例如氢原子，可以被至多六个卤原子、优选为氟原子取代的正或支链C₁-C₈烷基，C₃-C₈环烷基或C₃-C₈环烷基C₁-C₄烷基。R¹³ ₁也可以是式II_l的一价原子团，已如上述。

化合物的合成

本发明化合物可以按照已知的肽合成方法进行制备。因此，肽可以从单个氨基酸按顺序装配而成，或者通过连接适当的小分子肽片段而成。在顺序装配法中，肽链从C端开始，逐步延长，每步增加一个氨基酸。在片段偶联法中，不同长度的片段能够连接在一起，这些片段也可以通过顺序装配法从氨基酸得到，或者通过更短的肽的片段偶联法得到。

在顺序装配法和片段偶联法中，通过形成酰胺键来连接各单元都是必需的，这可以通过各种酶学和化学方法来实现。有关肽化学的标准参考书详细描述了形成酰胺键的化学方法，包括Müller，《有机化学方法》卷XV/2，1-364，Thieme Verlag，Stuttgart，(1974)；Stewart and Young，《固相肽合成法》31-34，71-82，Pierce ChemicalCompany，Rockford，IL(1984)；Bodanszky等《肽合成法》85-128，John Wiley & Sons，New York，(1976)。优选的方法包括叠氮化物法、对称与混合的酸酐法、即时生成或预形成的活性酯的使用、尿烷保护的氨基酸的N-羧基酸酐的使用、和利用偶联试剂形成酰胺键，例如使用羧酸活化剂，特别是二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、盐酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、正丙烷-膦酸酐(PPA)、N，N-双(2-氧-3-噁唑烷基)亚氨基磷酰氯(BOP-Cl)、溴-三吡咯烷基鏻六氟磷酸酯(PyBrop)、二苯基磷酰叠氮化物(DPPA)、Castro试剂(BOP，PyBop)、O-苯并三唑基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓盐(HBTU)、二乙基磷酰氰化物(DEPCN)、2，5-二苯基-2，3-二氢-3-氧-4-羟基噻吩二氧化物(Steglich试剂；HOTDO)、和1，1’-羰基二咪唑(CDI)。偶联试剂可以单独使用，或者与添加剂组合使用，如N，N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)、N-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基苯并三嗪(HOOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、N-羟基氮杂苯并三唑(HOAt)、氮杂苯并三唑基四甲基脲离子盐(HATU，HAPyU)或2-羟基吡啶。

尽管在肽的酶学合成方法中，保护基团的使用通常是不必要的，不过在化学合成法中，与酰胺键的形成无关的反应性基团的可逆性保护作用对两种反应物来说都是必要的。一般优选三种常用的保护基团工艺，用于肽的化学合成法：苄氧基羰基(Z)、叔丁氧基羰基(Boc)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)工艺。三者情况中相同的是它们都是链延长单元的α-氨基上的保护基团。Müller在《有机化学方法》卷XV/l，pp20-906，Thieme Verlag，Stuttgart(1974)中对氨基酸保护基团进行了详细评论。用于装配肽链的单元可以在溶液中、混悬液中反应，或者按照类似于Merrifield在《美国化学会会志》85：2149(1963)中描述的方法进行反应。

在特别优选的方法中，利用Z、Boc或Fmoc保护基团工艺，肽与键合在一种不溶性聚合物载体(以下也称之为树脂)上的所述Merrifield工艺中的反应物之一一起被顺序装配或通过片段偶联。这一般需要使用Boc或Fmoc保护基团工艺，使肽按顺序装配在聚合物载体上，不断延长的肽链以共价方式键合在不溶性树脂微粒的C端。该流程允许反应试剂和副产物通过过滤法除去，且无需对中间体进行重结晶。

被保护的氨基酸可以连接到任意适当的聚合物上，该聚合物必须在所用溶剂中是不可溶的，并且具有稳定的物理形状，以便进行过滤。聚合物必须含有能与第一个被保护的氨基酸以共价方式连接的官能团。为此有多种聚合物都是适用的，包括纤维素、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯、磺化聚苯乙烯、氯甲基化苯乙烯/二乙烯基苯共聚物(Merrifield树脂)、4-甲基二苯甲胺树脂(MBHA树脂)、苯乙酰氨基甲基树脂(Pam树脂)、对苄氧基-苄基-醇-树脂、二苯甲胺-树脂(BHA树脂)、4-(羟甲基)-苯甲酰-氧基-甲基-树脂、Breipohl等的树脂(《四面体快报》28：565(1987)；由BACHEM供应)、4-(2，4-二甲氧基苯氨基甲基)苯氧基树脂(由Novabiochem供应)或邻氯三苯甲基树脂(由Biohellas供应)。

适用于肽合成的溶剂包括任何在反应条件下为惰性的溶剂，例如水、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、二氯甲烷(DCM)、1，4-二噁烷、四氢呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和这些溶剂的混合物。

在聚合物载体上的肽合成可以在一种适当的惰性有机溶剂中进行，氨基酸衍生物原料在该溶剂中是可溶的。不过，优选的溶剂另外具有树脂溶胀性，如DMF、DCM、NMP、乙腈、DMSO和这些溶剂的混合物。合成后，从聚合物载体上除去肽。不同类型树脂完成该断裂反应的条件公开在文献中。最常用的断裂反应是酸或钯催化的断裂反应，前者例如是在液态无水氟化氢、无水三氟甲磺酸、稀或浓三氟乙酸、和乙酸/二氯甲烷/三氟乙醇混合物中进行的。后者可以在THF或THF-DCM混合物中进行，并在一种弱碱的存在下进行，如吗啉。某些保护基团在这些条件下也被裂去。

在某些衍生反应之前，肽的部分脱保护作用也可能是必要的。例如，可以进行肽的N端二烷基化，方法是将适当的N，N-二烷基氨基酸与肽在溶液中偶联，或者用NaCNBH₃和适当的醛在DMF/l％乙酸中对键合在树脂上的肽进行还原性烷基化作用，或者在醛或酮的存在下用Pd/C进行氢化反应。

以下三种流程详细说明了本发明化合物的合成。

流程I

A-B-D-E-OH

↓偶联剂；F-G作为游离碱

A-B-D-E-F-G

这里，利用上文讨论过的肽偶联方法，将四肽A-B-D-E-OH与氮杂环烷基衍生物F-G偶联。

流程II

A’-B-D-E-OH

↓偶联剂；F-G作为游离碱

A’-B-D-E-F-G

| 1.A’的脱保护；

↓2.R_a和R⁷ _a的引入

A-B-D-E-F-G

这里，利用上文讨论过的肽偶联方法，将N端被保护的四肽A’-B-D-E-OH与氮杂环烷基衍生物F-G偶联，得到中间体化合物A’-B-D-E-F-G。然后用上述常规方法除去N保护基团。然后通过上述还原性烷基化作用，R_a和R⁷ _a基团可以连接到氨基端。

流程III

A-B-D-E-OH

↓偶联剂；F’作为游离碱

A-B-D-E-F’

| 1.F’的脱保护；

↓ 2.G的引入

A-B-D-E-F-G

流程3中，四肽与结构单元F的被保护形式F’偶联。F也可以连接到G基团的前体。然后通过氧化或还原等反应，将中间体A-B-D-E-F’转化为最终产物。在一种实施方式中，F’为吡咯烷基醇，中间体A-B-D-E-F’通过温和氧化过程氧化为最终产物，如Swern氧化反应、或与Dess-Martin试剂进行的氧化反应。

用在权利要求化合物的合成中的结构单元可以按照下列一般方法制备：

(a)吡咯烷基酮和哌啶基酮

文献中对吡咯烷基酮的若干制备途径已有描述。外消旋的吡咯烷基酮可以通过相应吡咯基酮与氧化铂催化剂的氢化反应得到(Kaiser等《有机化学杂志》49：4203(1984))。对手性吡咯烷基酮来说，可以使用L-或D-脯氨酸作为原料。可以使用叔丁氧基羰基(boc基团)、苄氧基羰基(Z基团)或芴氧基羰基(fmoc基团)作为环氮原子的保护基团。

用有机金属试剂、如格利雅试剂或锂试剂，处理脯氨酸衍生物、尤其是N-Boc-脯氨酸-2-硫杂吡啶基酯或N-Boc-脯氨酸-N-甲氧基-N-甲基酰胺，可以得到N-Boc-保护的吡咯烷基酮。文献中已有数例报道，包括从N-Boc-脯氨酸N-甲氧基-N-甲基酰胺得到N-Boc-吡咯烷基甲基酮(Trost《美国化学会会志》111：4988(1989))；从N-Boc-脯氨酸N-甲氧基-N-甲基酰胺得到N-Boc-吡咯烷基五氟乙基酮(Angelastro，M.R.等《四面体快报》33：3265(1992))；从N-Boc-脯氨酸2-硫杂吡啶基酯得到N-Boc-吡咯烷基甲基酮(Conrow，R.等《有机化学杂志》51：938(1986))。

除去Boc保护基团的方法可以是用强酸处理，如HCl(例如参见Angelastro，M.R.等《四面体快报》33：3265(1992))或三氟乙酸(例如参见Goldstein，S.W.等《有机化学杂志》57：1179(1992))。已用这种方法制备过烷基与芳基吡咯烷基酮。

第二种得到这些结构单元的方法涉及用一种亲核试剂处理Boc保护的脯氨酸醛，得到对应的醇。该醇可以以通常的方式脱保护和偶联到肽上。醇的氧化方法可以是温和氧化过程，例如Swern氧化反应或与Dess-Martin试剂进行的氧化反应。Tsutsumi，S.等《生物有机医药化学快报》4：831(1994)中公开了一个含有吡咯烷噻唑基酮的肽的合成例子。另一种选择是，可以先将醇氧化为酮，然后除去N-保护基团。醛与商业上可得到的三氟甲基三甲硅烷的三氟甲基化反应是由四丁基氟化铵催化的(Olah，G.《美国化学会会志》111：393(1989))。脱保护和偶联到四肽上后，通过温和氧化过程可将醇氧化为酮，例如Swern氧化反应或与Dess-Martin试剂进行的氧化反应。

脯氨酸的不同的α-、β-和γ-二羰基衍生物已有描述。因此，已经用HCl处理Boc-保护的衍生物得到盐酸(S)-1-吡咯烷基-1，2-丙二酮(Conrow，R.等《有机化学杂志》51：938(1986))。向N-Boc保护的脯氨醛(prolinal)中加入锂乙酸乙酯(lithio ethylacetate)，随后进行氧化反应，例如与三氧化铬反应，得到了N-Boc-吡咯烷基-β-酮基乙酸乙酯(Hanson，G.J.等《四面体快报》27：3577(1986))。从氨基酸衍生物制备β-酮基二氟酯已有描述(《医药化学杂志》35：4795(1992))，其方法类似于上述酮基酯的制备过程，只是在第一步中使用溴二氟乙酸酯的雷福尔马茨基(Reformatsky)试剂，并使用Dess-Martin试剂用于氧化步骤。

类似于上述吡咯烷基酮的合成方法可以用来合成哌啶基酮和具有七元氮杂环的酮。这些合成法的原料包括哌啶酸、所有三种商业上可得到的异构体、以及2-哌啶酸的对映异构体。例如，用甲基格利雅试剂处理N-Boc-((2-吡啶基硫)-羰基)哌啶，已经制得了甲基酮(《美国化学会会志》115：11393(1993))。

(b)吡咯烷基噁唑和哌啶基噁唑

文献中对来源于氨基酸的噁唑的若干合成方法已有描述。大多数情况下，利用上述常规的肽合成方法，将N-保护的氨基酸与氨基酮或其他2-氨基羰基衍生物偶联。例如，Z-或Boc-保护基团可用于保护氨基氮。然后，从氨基酸的β-酮酰胺中除去水，得到对应的噁唑。用于这些化合物的脱水作用的试剂有若干种，包括五氧化磷、三氯化磷、五氯化磷和亚硫酰氯。另一种优选的方法是在一种碱的存在下，如三乙胺、二氮杂双环十一碳烯、甲基吗啉或吡啶，在乙腈等极性溶剂中，使用膦与卤代烃的组合，前者例如三烷基或三芳基膦，优选为三苯膦，后者优选为氯代烃或溴代烃，如四氯甲烷、四溴甲烷、氯仿和全氯乙烷。例如，按照这种方法已经制得一种来源于色氨酸的噁唑(Gordon，T.D.等《四面体快报》34：1901(1993))。也有报道说三苯膦、碘和三乙胺的组合在噁唑制备中的产率较高(Wipf，P.等《有机化学杂志》58：3604(1993))。

另一种生成噁唑的方法涉及利用肽合成中通常的形成酰胺键的方法，将氨基酸与2-氨基醇偶联。噁唑啉的环化方法可以是利用Burgess试剂(N-(三乙铵(triethylammonio)磺酰)氨基甲酸甲酯)(Wipf，P.等《四面体快报》33：907(1992)；Wipf，P.等《美国化学会会志》114：01975(1992)；Wipf，P.等《有机化学杂志》58：1575(1993))或Mitsunobu反应(三苯膦/偶氮二羧酸二异丙基酯)(Wipf，P.等《四面体快报》33：6267(1992))。可以利用过氧化镍进行氧化反应生成噁唑(Evans，D.L.等《有机化学杂志》44：497(1979))。

这些方法也可以用来合成对应的吡咯烷基噁唑，以N-保护的D-或L-脯氨酸为原料，还可以用来合成对应的哌啶基噁唑，以N-保护的D-或L-哌啶酸为原料。

生成噁唑后除去N-保护基团，其方法例如可以是用诸如盐酸或三氟乙酸等的酸处理Boc-保护的化合物。然后，所得的盐或游离碱可以用在下面的偶联步骤中。

(c)吡咯烷基噻唑和哌啶基噻唑

用于合成噻唑的一般方法是汉栖(Hantzsch)合成法，该方法涉及氨基酸的N-保护的硫酰胺与取代的卤代丙酮酸酯的缩合反应。不过，该反应通常伴随氨基酸部分的外消旋作用。人们已研究出更温和的方法以避免外消旋作用。首先，利用上述常规的肽合成方法，将N-保护的氨基酸与氨基酮或其他2-氨基羰基衍生物偶联。在高温下，例如在回流的四氢呋喃中，利用Lawesson试剂在单罐反应中完成硫化、环化和脱水作用(Gordon，T.D.等《四面体快报》34：1901(1993))。

如下可以合成噻唑啉：首先，利用肽合成中通常的生成酰胺键的方法，将对应的N-保护的氨基酸与2-甲硅烷氧基乙胺偶联。酰胺在Lawesson试剂的作用下发生硫化后，除去甲硅烷基，利用Burgess试剂(N-(三乙铵磺酰)氨基甲酸甲酯)或Mitsunobu反应(三苯膦/偶氮二羧酸二异丙基酯)进行环化反应生成噻唑啉(Wipf，P.等《四面体快报》33：6267(1992))。

(d)吡咯烷基咪唑和哌啶基咪唑

咪唑可以从对应的氨基酸的β-酮基酰胺制得，方法是用铵盐或胺处理，然后利用脱水剂或水的共沸除去作用进行脱水(Gordon，T.D.等《四面体快报》34：1901(1993))。

(e)吡咯烷基异噁唑和哌啶基异噁唑

异噁唑可以通过羟基胺与1，3-二酮的反应、3-酮基肟的环化反应或N-氧化物的1，3-偶极环加成反应生成炔来进行制备。利用甲磺酰氯和三乙胺作为碱，通过(N-甲基吡咯烷-2-基)-4-氧丁基-2-肟的环化反应合成5-(N-甲基吡咯烷基)-3-甲基异噁唑，这种方法已有描述(Elliott，R.等《合成》7：772(1950))。

K.B.G.Torssell在《有机合成中的氧化腈、硝酮和氮酸酯》，VCHVerlagsgesellschafft，Weinheim中描述了氧化腈(nitrile oxides)和对应的异噁唑的制备方法。

(f)吡咯烷基吡唑和哌啶基吡唑

吡唑可以通过肼或单取代的肼与对应的1，3-二酮或3-酮基乙腈的反应进行制备，反应在一种极性溶剂中进行，如醇或N，N-二甲基甲酰胺。吡咯烷基酮的合成已有描述。例如，从对应的腈和肼制备2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)-2H-吡唑-3-基胺(Adachi等《化学与药学通报》35：3235(1987))。

(g)吡咯烷基噁二唑和哌啶基噁二唑

吡咯烷基噁二唑和哌啶基噁二唑可以通过对应的二酰肼的脱水作用进行制备，并使用磷酸酐和痕量的酸，如甲磺酸，或者使用六甲基二硅氮烷和四丁基氟化铵(Rigo等《杂环化学杂志》23：253(1986)；Rigo等《Synth.Comm.》16：1665(1986))。二酰肼的制备方法是将对应的N-保护的羧酸与另一种羧酸的酰肼偶联(Sheradsky等《四面体快报》32：133(1991))。另一种温和的方法是肼与亚硫酰氯及吡啶反应，生成1，2，3，4-氧杂噻二唑-S-氧化物中间体。然后通过热消去二氧化硫生成1，3，4-噁二唑(Borg等《有机化学杂志》60：3112(1995))。

(h)吡咯烷基噻二唑和哌啶基噻二唑

吡咯烷基-1，3，4-噻二唑和哌啶基-1，3，4-噻二唑可以通过对应的腙与Lawesson试剂或P₄S₁₀的反应制得(Sawtney等《印度化学会会志》B，30：407(1991)；Lancelot等《杂环化学杂志》17：625(1980))。酰肼是如上述方法制备的。

权利要求化合物的使用方法

本发明的另一种实施方式包括用于哺乳动物、如人的实体瘤(例如肺、乳房、结肠、前列腺、膀胱、直肠或子宫内膜的肿瘤)或血液学恶性肿瘤(例如白血病、淋巴瘤)的部分或完全抑制其形成的方法或其治疗(例如逆转或抑制其进一步发展的)方法，该方法是通过将治疗学上有效量的式I化合物或其组合对哺乳动物给药。药剂可以单独给药，也可以以药物组合物的形式给药，在药物组合物中包含该药剂和药学上可接受的载体或稀释剂。给药可以是药剂学上、优选为肿瘤学上任意的常规方式，包括口服和胃肠外方式，如皮下、静脉内、肌内与腹膜内、鼻饲或直肠给药。

对哺乳动物、如人的给药剂量将含有治疗学上有效量的本文所述化合物。如本文所述，“治疗学上有效量”是足以(部分或完全地)抑制肿瘤或血液学恶性肿瘤形成、逆转实体瘤或其他恶性肿瘤发展、或者防止或减少其进一步进展所需的量。对特定的治疗条件或方法来说，利用已知方法，可以根据经验来决定剂量，其决定因素有所用特定化合物的生物活性；给药方式；接受给药者的年龄、健康和体重；症状的性质和程度；治疗的频率；其他治疗剂的给药；和所需的作用。典型的每日剂量，口服给药为约1至约50毫克每千克体重，胃肠外给药为约0.5至约20毫克每千克体重。

本发明化合物可以以常规的固体或液体药物给药剂型进行给药，例如不包衣的或(膜)包衣片、胶囊、药粉、颗粒、栓剂或溶液。它们是以已知方法制备的。为此，活性物质可以与常规的药物助剂一起加工，如片剂粘合剂、填充剂、防腐剂、片剂崩解剂、流动调节剂、增塑剂、润湿剂、分散剂、乳化剂、溶剂、缓释组合物、抗氧化剂和/或抛射剂气体(参见H.Sucker等：《药学技术》Thieme-Verlag，Stuttgart，1978)。以这种方式得到的给药剂型一般含有约1至约90重量％的活性物质。

下列实施例意在阐述本发明，而不被认为是对本发明的限制。

实施例

实施例中蛋白质氨基酸缩写使用已知的三字母代码。所用其他缩写为：TFA＝三氟乙酸，Ac＝乙酸，DCM＝二氯甲烷，DMSO＝二甲基亚砜，Bu＝丁基，Et＝乙基，Me＝甲基，Bzl＝苄基。在所列举的化合物中，除非另有说明，所有蛋白质氨基酸均为L-氨基酸。

一般材料和方法

本发明的式A-B-D-E-OH或A’-B-D-E-OH的四肽或其对应的酯、其中A’代表A的N-保护形式，是利用上文讨论的标准Z-或Boc-工艺，通过经典的溶液合成法合成的。得到这些四肽的一般途径已描述在德国专利申请DE 4415998号中，尤其是这样的四肽：Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe；Me₂Val-Val-MeVal-Pro-OMe x HCl；Z-Ile-Ile-MeVal-Pro-OMe和Me₂Ile-Ile-MeVal-Pro-OMe。

如DE 4415998所述，这些四肽的酸可以通过酯与氢氧化钠或氢氧化锂的碱性水解反应制得。

而且，本发明的四肽是通过标准固相合成法合成的，所用仪器为由APPLIED BIOSYSTEMS供应的431A型全自动合成器。如下所述，该仪器对Boc和Fmoc保护基团工艺使用不同的合成循环。

a)Boc保护基团工艺的合成循环：

1、30％三氟乙酸的DCM溶液 1×3分钟

2、50％三氟乙酸的DCM溶液 1×1分钟

3、DCM洗涤 5×1分钟

4、5％二异丙基乙胺的DCM溶液 1×1分钟

5、5％二异丙基乙胺的NMP溶液 1×1分钟

6、NMP洗涤 5×1分钟

7、加入预活化的保护的氨基酸(用1当量

DCC和1当量HOBt的NMP/DCM溶液活

化)；

肽的偶联(第1部分) 1×30分钟

8、向反应混合物中加入DMSO，直至其中含

有20体积％DMSO；

9、肽的偶联(第2部分) 1×16分钟

10、向反应混合物中加入3.8当量二异丙基乙胺；

11、肽的偶联(第3部分) 1×7分钟

12、DCM洗涤 3×1分钟

13、如果转化不完全，重复进行偶联(回到5)

14、10％乙酸酐、5％二异丙基乙胺的DCM溶液

1×2分钟

15、10％乙酸酐的DCM溶液 1×4分钟

16、DCM洗涤 4×1分钟

17、回到1。

使用BOP-Cl和PyBrop作为将一种氨基酸偶联到N-甲基氨基酸上的试剂。反应时间相应延长。在溶液合成法中，Boc保护的氨基酸NCA(N-叔丁氧基羰基氨基酸-N-羧基酸酐)或Z保护的氨基酸NCAs(N-苄氧基羰基氨基酸-N-羧基酸酐)的使用分别对这种类型的偶联来说是最为优选的。

b)Fmoc保护基团工艺的合成循环：

1、DMF洗涤 1×1分钟

2、20％哌啶的DMF溶液 1×4分钟

3、20％哌啶的DMF溶液 1×16分钟

4、DMF洗涤 5×1分钟

5、加入预活化的保护的氨基酸(用1当量

TBTU和1.5当量DIPEA的DMF溶液进行

活化)；

肽的偶联 1×61分钟

6、DMF洗涤 3×1分钟

7、如果转化不完全，重复进行偶联(回到5)

8、10％乙酸酐的DMF溶液 1×8分钟

9、DMF洗涤 3×1分钟

10、回到2。

使用BOP-Cl和PyBrop作为将一种氨基酸偶联到N-甲基氨基酸上的试剂。反应时间相应延长。

N端的还原性烷基化作用

如上所述制备的肽-树脂在N端脱保护，然后在加入了3当量NaCNBH₃的DMF/1％乙酸中与3倍摩尔过量的醛或酮反应。反应完全(Kaiser试验阴性)后，树脂用水、异丙醇、DMF和二氯甲烷洗涤数次。

对肽-树脂的操作

将通过Boc保护基团法得到的肽-树脂在减压下干燥，转移至TEFLON HF仪器(由PENINSULA供应)的反应容器中。然后加入一种净化剂，通常为茴香醚(1ml/g树脂)，另外在含有色氨酸的肽的情况下，还要加入一种硫醇(0.5ml/g树脂)，优选为乙二硫醇，以除去吲哚甲酰基。然后在液N₂浴中，在氟化氢(10ml/g树脂)中缩合。使混合物温度升至0℃，并在该温度下搅拌45分钟。然后在减压下汽提氟化氢，残余物用乙酸乙酯洗涤，以除去所有残留的净化剂。肽用30％乙酸萃取，过滤，滤液冷冻干燥。

将通过Fmoc保护基团法得到的肽-树脂在减压下干燥，然后进行下列断裂流程之一，这因氨基酸的组成而异(Wade，Tregear，HowardFlorey Fmoc Workshop Manual，Melbourne 1985)。将肽-树脂在适当TFA混合物中的混悬液在室温下搅拌所述时间，然后滤出树脂，用TFA和DCM洗涤。滤液和洗液浓缩，加入乙醚使肽沉淀出来。在冰浴中冷却后，滤出沉淀，溶于30％乙酸，并冷冻干燥。

如果使用的是邻氯三苯甲基树脂(由Biohellas供应)，将肽-树脂在乙酸/三氟乙醇/二氯甲烷混合物(1∶1∶3)中的混悬液在室温下搅拌1小时。混悬液然后用吸滤法过滤，肽-树脂用断裂溶液彻底洗涤。合并了的滤液在真空中浓缩，用水处理。过滤或离心除去沉淀出来的固体，用乙醚洗涤，并在减压下干燥。

肽的纯化和特征化鉴定

进行纯化的方法为凝胶色谱法(SEPHADEX G-10，G-15/10％ HOAc，SEPHADEX LH20/MeOH)，随后进行或不进行中压色谱法(固定相：HD-SILC-18，20-45m，100；移动相：梯度，使用A＝0.1％TFA/MeOH，B＝0.1％TFA/H₂O)。所得产物的纯度用分析型HPLC测定(固定相：100 2.1mmVYDAC C-18，51，300埃；移动相：乙腈-水梯度，用0.1％TFA缓冲，40℃)。

用快速原子轰击质谱法对多肽进行特征化鉴定。

实施例1：吡咯烷基酮的合成

(a)N-甲基-N-甲氧基-(Boc-脯氨酸)-酰胺的合成

在0℃下，向30g Boc-脯氨酸和13.6g盐酸N，O-二甲基羟胺的250ml二氯甲烷溶液中加入26.73g盐酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺、18.83g N-羟基苯并三唑和49.34g N-甲基吗啉。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物按顺序用饱和碳酸氢钠、5％柠檬酸水溶液和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥。过滤后，在真空中除去溶剂，得到22.9g N-甲基-N-甲氧基-(Boc-脯氨酸)-酰胺。¹H-NMR(CDCl₃，270MHZ)d＝1.4，1.45 (s，9H)，1.8-2.3(m，4H)，3.2(s，3H)，3.3-3.6(m，2H)，3.7(s，3H)，3.8(s，3H)，4.6，4.7(d，1H)ppm

(b)(S)-Boc-吡咯烷-2-基甲基酮的制备

在-40℃下，向2.0g N-甲基-N-甲氧基-(Boc-脯氨酸)-酰胺的70ml四氢呋喃溶液中滴加3ml的3M甲基氯化镁的四氢呋喃溶液。然后使混合物温度升至室温，搅拌过夜。溶液用乙醚稀释，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。过滤后，在真空中除去溶剂。残余物用硅胶色谱法纯化(庚烷/乙酸乙酯2∶1)，得到1.66g(S)-Boc-吡咯烷-2-基甲基酮。¹H-NMR(CDCl₃，270MHZ)d＝1.4，1.45(s，9H)，1.75-1.9(m，4H)，2.1，2.15(s，3H)，3.4-3.6(m，2H)，4.2，4.3(d，1H)ppm

(c)(S)-吡咯烷-2-基甲基酮三氟乙酸盐的制备

向1.66g(S)-Boc-吡咯烷-2-基甲基酮的25ml二氯甲烷溶液中加入25ml三氟乙酸。所得混合物在室温下搅拌三小时。除去溶剂，得到0.80g粗的(S)-吡咯烷-2-基甲基酮三氟乙酸盐。¹H-NMR(DMSO，270MHZ)d＝1.75-2.0(m，4H)，2.2(s，3H)，3.1(m，2H)，4.5(d，1H)，8.7(m，1H)，10.4(m，1H)ppm

实施例2：吡咯烷基杂环的制备

(a)N-(N’-BOC-吡咯烷基)甲基苯基酮的合成

将BOC-pro-OH(6.2g，29mmol)和2-氨基苯乙酮.HCl(5.0g，29mmol)溶于290ml无水CH₂Cl₂，所得溶液冷却至0℃。加入HOBT.H₂O(1.4g，9.6mmol)和EDC.HCl，然后加入NMM(3.8ml，35mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用饱和碳酸氢钠(3X)、水(3X)、5％柠檬酸和水洗涤。经硫酸钠干燥后，在减压下除去溶剂，得到9.5g黄色的油。将油溶于二异丙醚，沉淀产物为白色晶体，干燥后直接用在下面的步骤中。产率：8.6g(89％)。¹H NMR(DMSO-d₆)：8.1-8.25，m，1H；8.0，d，2H；7.65，t，1H；7.5，t，2H；4.5-4.7，m，2H；4.1-4.25，m，1H；3.2-3.5，m，2H；2.0-2.2，m，1H；1.7-1.9，m，3H；1.3和1.4，s，

一起为9H.

(b)2-(N-BOC-吡咯烷基)-4-苯基噁唑的制备

在分子氮下，将N-(N’-BOC-吡咯烷基)甲基苯基酮(2.5g，7.5mmol)溶于40ml无水乙腈。混合物冷却至-20℃，然后加入三苯膦(4.0g，15mmol)、全氯乙烷(3.6g，15mmol)和三乙胺(4.3ml，30mmol)。在室温下搅拌过夜后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸钠水溶液、5％柠檬酸和盐水洗涤。经硫酸钠干燥后，在减压下除去溶剂，所得粗的固体用硅胶色谱法纯化，得到1.5g(64％)浅棕色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)：7.6-7.8，m，3H；7.5，t，2H；7.4，t，1H；4.8-5.0，m，1H；3.45-3.6，m，1H；3.3-3.45，m，1H；2.2-2.4，m，1H；1.8-2.1，m，3H；1.2和1.4，s，一起为9H.

(c)2-(N-BOC-吡咯烷基)-4-苯基噁唑的脱保护

将BOC保护的化合物3(100mg，0.3mmol)溶于10ml无水乙醚，用12ml HCl饱和的乙醚处理。所得悬浮液在室温下搅拌五天。然后用2N NaOH溶液调pH至11。分离有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到69.2mg无色的油。

实施例3：(S)-(Me₂Val-Val-MeVal-Pro-吡咯烷-2-基)-甲基酮(化合物I-1)的合成

(a)((S)-Z-Val-Val-MeVal-Pro-吡咯烷-2-基)-甲基酮的合成

在0℃下，向3.0g Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH和0.89g(S)-吡咯烷-2-基-甲基酮三氟乙酸盐的二氯甲烷溶液中加入1.03g盐酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺、0.72g N-羟基苯并三唑和2.16g N-甲基吗啉。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物然后用二氯甲烷稀释，按顺序用饱和碳酸氢钠水溶液、5％柠檬酸水溶液和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥。过滤后，在真空中除去溶剂。残余物用硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/异丙醇/三乙胺94∶5∶1)，得到1.03g((S)-Z-Val-Val-MeVal-Pro-吡咯烷-2-基)-甲基酮。

FAB-MS：656.9(M+H⁺)

(b)(S)-(Me₂Val-Val-MeVal-Pro-吡咯烷-2-基)-甲基酮的合成

向1.03g((S)-Z-Val-Val-MeVal-Pro-吡咯烷-2-基)-甲基酮的150ml甲醇溶液中加入38mg钯炭(10重量％Pd)。所得混悬液在室温、大气压下氢化三小时。加入1.0ml甲醛水溶液(37重量％)和0.226g钯炭。混合物在室温、大气压下氢化过夜。过滤后，在真空中除去溶剂。残余物用硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/异丙醇/三乙胺94∶5∶1)，得到0.64g(S)-(Me₂Val-Val-MeVal-Pro-吡咯烷-2-基)-甲基酮。

FAB-MS：550.8(M+H⁺)¹H-NMR(DMSO-d₆，270MHZ)δ＝0.7(m，6H)，0.8-1.0(m，12H)，1.75-2.05(m，7H)，2.0(s，3H)，2.2(s，6H)，2.6(d，1H)，3.05(s，3H)，3.55，(m，1H)，3.7(m，1H)，4.35(m，1H)，4.5-4.6(m，2H)，4.95(d，1H)，8.05(d，1H)ppm

实施例4：2-[(S)-(Me₂Val-Val-MeVal-Pro-吡咯烷-2-基)]-5-苯基噁唑(化合物III-12)的合成

将Me₂Val-Val-MeVal-Pro-OH(1.72g，3.8mmol)和2-(吡咯烷-2-基)-4-苯基噁唑(0.8g，3.8mmol)溶于40ml二氯甲烷，所得溶液冷却至0℃。加入HOBT.H₂O(0.5g，3.8mmol)和EDC.HCl(0.7g，3.8mmol)，然后加入NMM(0.5ml，4.5mmol)。在室温下搅拌过夜后，反应混合物用2N NaOH和水洗涤。用硫酸钠干燥后，在减压下除去溶剂，所得粗物质用硅胶色谱法纯化。产率：1.85g。

FAB-MS：651(M+H⁺)

利用上面公开的方法制得下列化合物：

I-5(S)-(Me₂Val-Val-MeVal-Pro-吡咯烷-2-基)丁基酮

FAB-MS：592.5(M+H⁺)

I-12(S)-(Me₂Val-Val-MeVal-Pro-吡咯烷-2-基)甲氧基甲基酮

FAB-MS：581(M+H⁺)

I-14(S)-(Me₂Val-Val-MeVal-Pro-吡咯烷-2-基)苄基酮

FAB-MS：626(M+H⁺)

I-15(S)-(Me₂Val-Val-MeVal-Pro-吡咯烷-2-基)苯基酮

FAB-MS：612(M+H⁺)

I-19(S)-(Me₂Val-Val-MeVal-Pro-吡咯烷-2-基)-(4-三氟甲基苯基)-酮

FAB-MS：680(M+H⁺)

I-20(S)-(Me₂Val-Val-MeVal-Pro-吡咯烷-2-基)-(2-甲氧基苯基)-酮

FAB-MS：642(M+H⁺)

I-22(S)-(Me₂Val-Val-MeVal-Pro-吡咯烷-2-基)-(4-甲氧基苯基)-酮

FAB-MS：642.5(M+H⁺)

I-32(S)-(Me₂Val-Val-MeVal-Pro-吡咯烷-2-基)-(4-氟苯基)-酮

FAB-MS：630.5(M+H⁺)

I-37(S)-(Me₂Val-Val-MeVal-Pro-吡咯烷-2-基)-(2，4-双(甲氧基)苯基)-酮

FAB-MS：672(M+H⁺)

I-39(S)-(Me₂Val-Val-MeVal-Pro-吡咯烷-2-基)-(3，4，5-三(甲氧基)苯基)-酮

FAB-MS：702(M+H⁺)

I-49(S)-(Me₂Val-Val-MeVal-Pro-吡咯烷-2-基)-(2-噻唑基)-酮

FAB-MS：619(M+H⁺)

I-54(S)-(Me₂Val-Val-MeVal-Pro-吡咯烷-2-基)三氟甲基酮

FAB-MS：621.5(M+H₃O⁺)

I-63(S)-(Me₂Val-Val-MeVal-Pro-吡咯烷-2-基)-3-氧-丙酸乙酯

FAB-MS：622(M+H⁺)

I-79N-苄基-(S)-(4)-(Me₂Val-Val-MeVal-Pro-吡咯烷-2-基)-4-氧-丁酰胺

FAB-MS：711(M+H⁺)

III-26 2-[(S)-(Me₂Val-Val-MeVal-Pro-吡咯烷-2-基)]-4-甲基噻唑

FAB-MS：605(M+H⁺)

III-28 2-[(S)-(Me₂Val-Val-MeVal-Pro-吡咯烷-2-基)]-3，4-二甲基噻唑

FAB-MS：619(M+H⁺)

III-32 2-[(S)-(Me₂Val-Val-MeVal-Pro-吡咯烷-2-基)]-5-叔丁基噻唑

FAB-MS：647(M+H⁺)

III-35 2-[(S)-(Me₂Val-Val-MeVal-Pro-吡咯烷-2-基)]-4-苯基噻唑

FAB-MS：667(M+H⁺)

III-36 2-[(S)-(Me₂Val-Val-MeVal-Pro-吡咯烷-2-基)]-5-苯基噻唑

FAB-MS：667(M+H⁺)

III-46 2-[(S)-(Me₂Val-Val-MeVal-Pro-吡咯烷-2-基)]-4-羰基乙氧基噻唑

FAB-MS：663(M+H⁺)

下表1-8中列出的化合物可以用上述方法和如下用于合成上面概述的不同结构单元的一般方法进行制备：

化合物I-1至I-103和II-1至II-103：吡咯烷基酮和哌啶基酮；

化合物III-1至III-24和IV-1至IV-24：吡咯烷基噁唑和哌啶基噁唑；

化合物III-25至III-48和IV-25至IV-48：吡咯烷基噻唑和哌啶基噻唑；

化合物III-49至III-72和IV-49至IV-72：吡咯烷基咪唑和哌啶基咪唑；

化合物V-1至V-24和VI-1至VI-24：吡咯烷基异噁唑和哌啶基异噁唑；

化合物V-25至V-48和VI-25至VI-48：吡咯烷基吡唑和哌啶基吡唑；

化合物VII-1至VII-9和VIII-1至VIII-9：吡咯烷基-1，3，4-噁二唑和哌啶基-1，3，4-噁二唑；

化合物VII-10至VII-17和VIII-10至VIII-17：吡咯烷基-1，3，4-噻二唑和哌啶基-1，3，4-噻二唑。

表1：A为Me₂Val，B为Val，D为MeVal，E为Pro，F为式II_f，a_f是1，-(C＝O)-G基团位于相对于式II_f氮原子而言的1位。

序号 -C(＝O)-G

I-1 -(C＝O)-CH₃

I-2 -(C＝O)-C₂H₅

I-3 -(C＝O)-nC₃H₇

I-4 -(C＝O)-异-C₃H₇

I-6 -(C＝O)-叔-C₄H₉

I-7 -(C＝O)-环-C₃H₅

I-8 -(C＝O)-环-C₄H₇

I-9 -(C＝O)-环-C₅H₉

I-10 -(C＝O)-环-C₆H₁₁

I-11 -(C＝O)-环-C₇H₁₂

I-13 -(C＝O)-CH₂-CH₂-O-CH₃

I-16 -(C＝O)-(4-HO-C₆H₅)

I-17 -[(C＝O)-(2-CF₃-C₆H₄]

I-18 -[(C＝O)-(3-CF₃-C₆H₄]

I-21 -[(C＝O)-(3-OCH₃-C₆H₄]

I-23 -[(C＝O)-(2-SCH₃-C₆H₄]

I-24 -[(C＝O)-(3-SCH₃-C₆H₄]

I-25 -[(C＝O)-(4-SCH₃-C₆H₄]

I-26 -[(C＝O)-(2-N(CH₃)₂-C₆H₄]

序号 -C(＝O)-G

I-27 -[(C＝O)-(3-N(CH₃)₂-C₆H₄]

I-28 -[(C＝O)-(4-N(CH₃)₂-C₆H₄]

I-29 -[(C＝O)-(4-CN-C₆H₄]

I-30 -[(C＝O)-(4-Cl-C₆H₄]

I-31 -[(C＝O)-(4-Br-C₆H₄]

I-33 -[(C＝O)-(4-CH₃-C₆H₄]

I-34 -[(C＝O)-(2-NO₂-C₆H₄]

I-35 -[(C＝O)-(3-NO₂-C₆H₄]

I-36 -[(C＝O)-(4-NO₂-C₆H₄]

I-38 -[(C＝O)-(3，4-OCH₃-C₆H₃]

I-40 -[(C＝O)-(3，4-CH₂OCH₂-C₆H₃]

I-41 -[(C＝O)-(2，3-CH₂OCH₂-C₆H₃]

I-42 -(C＝O)-2-吡啶基

I-43 -(C＝O)-2-呋喃基

I-44 -(C＝O)-2-噻吩基

I-45 -(C＝O)-3-吡啶基

I-46 -(C＝O)-3-呋喃基

I-47 -(C＝O)-3-噻吩基

I-48 -(C＝O)-4-吡啶基

I-50 -(C＝O)-2-噁唑基

I-51 -(C＝O)-3-异噁唑基

I-52 -(C＝O)-4-异噁唑基

I-53 -(C＝O)-5-异噁唑基

I-55 -(C＝O)-C₂F₅

I-56 -(C＝O)-(C＝O)-CH₃

I-57 -(C＝O)-(C＝O)-C₂H₅

I-58 -(C＝O)-(C＝O)-nC₃H₇

I-59 -(C＝O)-(C＝O)-叔-C₄H₉

I-60 -(C＝O)-(C＝O)-CH₂-C₆H₅

I-61 -(C＝O)-(C＝O)-C₆H₅

I-62 -(C＝O)-CH₂-COOCH₃

I-64 -(C＝O)-CF₂-COOCH₃

I-65 -(C＝O)-CF₂-COOC₂H₅

序号 -C(＝O)-G

I-66 -(C＝O)-CH₂-CONH₂

I-67 -(C＝O)-CH₂-CONHCH₃

I-68 -(C＝O)-CH₂-CON(CH₃)₂

I-69 -(C＝O)-CH₂-CONH-CH₂-C₆H₅

I-70 -(C＝O)-CH₂-CONH-C₆H₅

I-71 -(C＝O)-CH₂-CONH(CH₂-C₆H₅)₂

I-72 -(C＝O)-CH₂-CON(-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-)

I-73 -(C＝O)-CH₂-CON(-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂)

I-74 -(C＝O)-CH₂-CH₂-COOCH₃

I-75 -(C＝O)-CH₂-CH₂-COOC₂H₅

I-76 -(C＝O)-CH₂-CH₂-CONH₂

I-77 -(C＝O)-CH₂-CH₂-CONHCH₃

I-78 -(C＝O)-CH₂-CH₂-CON(CH₃)₂

I-80 -(C＝O)-CH₂-CH₂-CONH-C₆H₅

I-81 -(C＝O)-CH₂-CH₂-CONH(CH₂-C₆H₅)₂

I-82 -(C＝O)-CH₂-CH₂-CON(-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-)

I-83 -(C＝O)-CH₂-CH₂-CON(-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂)

I-84 -(C＝O)-CH₂-COCH₃

I-85 -(C＝O)-CH₂-CH₂-COCH₃

I-86 -(C＝O)-CH₂-COC₂H₅

I-87 -(C＝O)-CH₂-CH₂-COC₂H₅

I-88 -(C＝O)-CH₂-CO-C₆H₅

I-89 -(C＝O)-CH₂-CH₂-CO-C₆H₅

I-90 -(C＝O)-CH₂-CO-CH₂-C₆H₅

I-91 -(C＝O)-CH₂-CH₂-CO-CH₂-C₆H₅

I-92 -(C＝O)-CH₂-SOC₆H₅

I-93 -(C＝O)-CH₂-SOCH₃

I-94 -(C＝O)-CH₂-SO(4-CH₃-C₆H₄)

I-95 -(C＝O)-CH₂-SO₂C₆H₅

I-96 -(C＝O)-CH₂-SO₂CH₃

I-97 -(C＝O)-CH₂-SO₂(4-CH₃-C₆H₄)

I-98 -(C＝O)-CH₂-CH₂-SOC₆H₅

序号 -C(＝O)-G

I-99 -(C＝O)-CH₂-CH₂-SOCH₃

I-100 -(C＝O)-CH₂-CH₂-SO(4-CH₃-C₆H₄)

I-101 -(C＝O)-CH₂-CH₂-SO₂C₆H₅

I-102 -(C＝O)-CH₂-CH₂-SO₂CH₃

I-103 -(C＝O)-CH₂-CH₂-SO₂(4-CH₃-C₆H₄)

表2：A为Me₂Val，B为Val，D为MeVal，E为Pro，F为式II_f，a_f是2，-(C＝O)-G基团位于相对于式II_f氮原子而言的1位。

序号 -C(＝O)-G

II-1 -(C＝O)-CH₃

II-2 -(C＝O)-C₂H₅

II-3 -(C＝O)-nC₃H₇

II-4 -(C＝O)-异-C₃H₇

II-5 -(C＝O)-nC₄H₉

II-6 -(C＝O)-叔-C₄H₉

II-7 -(C＝O)-环-C₃H₅

II-8 -(C＝O)-环-C₄H₇

II-9 -(C＝O)-环-C₅H₉

II-10 -(C＝O)-环-C₆H₁₁

II-11 -(C＝O)-环-C₇H₁₂

II-12 -(C＝O)-CH₂-O-CH₃

II-13 -(C＝O)-CH₂-CH₂-O-CH₃

II-14 -(C＝O)-CH₂-C₆H₅

II-15 -(C＝O)-C₆H₅

II-16 -(C＝O)-(4-HO-C₆H₅)

II-17 -[(C＝O)-(2-CF₃-C₆H₄]

II-18 -[(C＝O)-(3-CF₃-C₆H₄]

II-19 -[(C＝O)-(4-CF₃-C₆H₄]

II-20 -[(C＝O)-(2-OCH₃-C₆H₄]

II-21 -[(C＝O)-(3-OCH₃-C₆H₄]

II-22 -[(C＝O)-(4-OCH₃-C₆H₄]

序号 -C(＝O)-G

II-23 -[(C＝O)-(2-SCH₃-C₆H₄]

II-24 -[(C＝O)-(3-SCH₃-C₆H₄]

II-25 -[(C＝O)-(4-SCH₃-C₆H₄]

II-26 -[(C＝O)-(2-N(CH₃)₂-C₆H₄]

II-27 -[(C＝O)-(3-N(CH₃)₂-C₆H₄]

II-28 -[(C＝O)-(4-N(CH₃)₂-C₆H₄]

II-29 -[(C＝O)-(4-CN-C₆H₄]

II-30 -[(C＝O)-(4-Cl-C₆H₄]

II-31 -[(C＝O)-(4-Br-C₆H₄]

II-32 -[(C＝O)-(4-F-C₆H₄]

II-33 -[(C＝O)-(4-CH₃-C₆H₄]

II-34 -[(C＝O)-(2-NO₂-C₆H₄]

II-35 -[(C＝O)-(3-NO₂-C₆H₄]

II-36 -[(C＝O)-(4-NO₂-C₆H₄]

II-37 -[(C＝O)-(2，4-OCH₃-C₆H₃]

II-38 -[(C＝O)-(3，4-OCH₃-C₆H₃]

II-39 -[(C＝O)-(3，4，5-OCH₃-C₆H₂]

II-40 -[(C＝O)-(3，4-CH₂OCH₂-C₆H₃]

II-41 -[(C＝O)-(2，3-CH₂OCH₂-C₆H₃]

II-42 -(C＝O)-2-吡啶基

II-43 -(C＝O)-2-呋喃基

II-44 -(C＝O)-2-噻吩基

II-45 -(C＝O)-3-吡啶基

II-46 -(C＝O)-3-呋喃基

II-47 -(C＝O)-3-噻吩基

II-48 -(C＝O)-4-吡定基

II-49 -(C＝O)-2-噻唑基

II-50 -(C＝O)-2-噁唑基

II-51 -(C＝O)-3-异噁唑基

II-52 -(C＝O)-4-异噁唑基

II-53 -(C＝O)-5-异噁唑基

II-54 -(C＝O)-CF₃

II-55 -(C＝O)-C₂F₅

II-56 -(C＝O)-|(C＝O)-CH₃

序号 -C(＝O)-G

II-57 -(C＝O)-(C＝O)-C₂H₅

II-58 -(C＝O)-(C＝O)-nC₃H₇

II-59 -(C＝O)-(C＝O)-tertC₄H₉

II-60 -(C＝O)-(C＝O)-CH₂-C₆H₅

II-61 -(C＝O)-(C＝O)-C₆H₅

II-62 -(C＝O)-CH₂-COOCH₃

II-63 -(C＝O)-CH₂-COOC₂H₅

II-64 -(C＝O)-CF₂-COOCH₃

II-65 -(C＝O)-CF₂-COOC₂H₅

II-66 -(C＝O)-CH₂-CONH₂

II-67 -(C＝O)-CH₂-CONHCH₃

II-68 -(C＝O)-CH₂-CON(CH₃)₂

II-69 -(C＝O)-CH₂-CONH-CH₂-C₆H₅

II-70 -(C＝O)-CH₂-CONH-C₆H₅

II-71 -(C＝O)-CH₂-CONH(CH₂-C₆H₅)₂

II-72 -(C＝O)-CH₂-CON(-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-)

II-73 -(C＝O)-CH₂-CON(-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂)

II-74 -(C＝O)-CH₂-CH₂-COOCH₃

II-75 -(C＝O)-CH₂-CH₂-COOC₂H₅

II-76 -(C＝O)-CH₂-CH₂-CONH₂

II-77 -(C＝O)-CH₂-CH₂-CONHCH₃

II-78 -(C＝O)-CH₂-CH₂-CON(CH₃)₂

II-79 -(C＝O)-CH₂-CH₂-CONH-CH₂-C₆H₅

II-80 -(C＝O)-CH₂-CH₂-CONH-C₆H₅

II-81 -(C＝O)-CH₂-CH₂-CONH(CH₂-C₆H₅)₂

II-82 -(C＝O)-CH₂-CH₂-CON(-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-)

II-83 -(C＝O)-CH₂-CH₂-CON(-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂)

II-84 -(C＝O)-CH₂-COCH₃

II-85 -(C＝O)-CH₂-CH₂-COCH₃

II-86 -(C＝O)-CH₂-COC₂H₅

II-87 -(C＝O)-CH₂-CH₂-COC₂H₅

II-88 -(C＝O)-CH₂-CO-C₆H₅

II-89 -(C＝O)-CH₂-CH₂-CO-C₆H₅

II-90 -(C＝O)-CH₂-CO-CH₂-C₆H₅

序号 -C(＝O)-G

II-91 -(C＝O)-CH₂-CH₂-CO-CH₂-C₆H₅

II-92 -(C＝O)-CH₂-SOC₆H₅

II-93 -(C＝O)-CH₂-SOCH₃

II-94 -(C＝O)-CH₂-SO(4-CH₃-C₆H₄)

II-95 -(C＝O)-CH₂-SO₂C₆H₅

II-96 -(C＝O)-CH₂-SO₂CH₃

II-97 -(C＝O)-CH₂-SO₂(4-CH₃-C₆H₄)

II-98 -(C＝O)-CH₂-CH₂-SOC₆H₅

II-99 -(C＝O)-CH₂-CH₂-SOCH₃

II-100 -(C＝O)-CH₂-CH₂-SO(4-CH₃-C₆H₄)

II-101 -(C＝O)-CH₂-CH₂-SO₂C₆H₅

II-102 -(C＝O)-CH₂-CH₂-SO₂CH₃

II-103 -(C＝O)-CH₂-CH₂-SO₂(4-CH₃-C₆H₄)

表3：A为Me₂Val，B为Val，D为MeVal，E为Pro，F为式III_f，G为式VII_g，b_f＝1，G位于相对于式III_f氮原子而言的1位。

序号 X R⁷ ₁ R⁸ ₁

III-1 O H H

III-2 O H CH₃

III-3 O CH₃ H

III-4 O CH₃ CH₃

III-5 O H C₂H₅

III-6 O C₂H₅ H

III-7 O C₂H₅ C₂H₅

III-8 O H t-C₄H₉

III-9 O t-C₄H₉ H

III-10 O t-C₄H₉ t-C₄H₉

III-11 O H C₆H₅

III-12 O C₆H₅ H

III-13 O C₆H₅ CH₃

序号 X R⁷ ₁ R⁸ ₁

III-14 O CH₃ C₆H₅

III-15 O C₆H₅ C₆H₅

III-16 O H CH₂-C₆H₅

III-17 O CH₂-C₆H₅ H

III-18 O CH₂-C₆H₅ CH₂-C₆H₅

III-19 O H COOCH₃

III-20 O COOCH₃ H

III-21 O COOCH₃ COOCH₃

III-22 O H COOC₂H₅

III-23 O COOC₂H₅ H

III-24 O COOC₂H₅ COOC₂H₅

III-25 S H H

III-27 S CH₃ H

III-29 S H C₂H₅

III-30 S C₂H₅ H

III-31 S C₂H₅ C₂H₅

III-33 S t-C₄H₉ H

III-34 S t-C₄H₉ t-C₄H₉

III-37 S C₆H₅ CH₃

III-38 S CH₃ C₆H₅

III-39 S C₆H₅ C₆H₅

III-40 S H CH₂-C₆H₅

III-41 S CH₂-C₆H₅ H

III-42 S CH₂-C₆H₅ CH₂-C₆H₅

III-43 S H COOCH₃

III-44 S COOCH₃ H

III-45 S COOCH₃ COOCH₃

III-47 S COOC₂H₅ H

III-48 S COOC₂H₅ COOC₂H₅

III-49 NH H H

III-50 NH H CH₃

III-51 NH CH₃ H

III-52 NH CH₃ CH₃

序号 X R⁷ ₁ R⁸ ₁

III-53 NH H C₂H₅

III-54 NH C₂H₅ H

III-55 NH C₂H₅ C₂H₅

III-56 NH H t-C₄H₉

III-57 NH t-C₄H₉ H

III-58 NH t-C₄H₉ t-C₄H₉

III-59 NH H C₆H₅

III-60 NH C₆H₅ H

III-61 NH C₆H₅ CH₃

III-62 NH CH₃ C₆H₅

III-63 NH C₆H₅ C₆H₅

III-64 NH H CH₂-C₆H₅

III-65 NH CH₂-C₆H₅ H

III-66 NH CH₂-C₆H₅ CH₂-C₆H₅

III-67 NH H COOCH₃

III-68 NH COOCH₃ H

III-69 NH COOCH₃ COOCH₃

III-70 NH H COOC₂H₅

III-71 NH COOC₂H₅ H

III-72 NH COOC₂H₅ COOC₂H₅

表4：A为Me₂Val，B为Val，D为MeVal，E为Pro，F为式III_f，G为式VII_g，b_f＝2，G位于相对于式III_f氮原子而言的1位。

序号 X R⁷ ₁ R⁸ ₁

IV-1 O H H

IV-2 O H CH₃

IV-3 O CH₃ H

IV-4 O CH₃ CH₃

IV-5 O H C₂H₅

IV-6 O C₂H₅ H

序号 X R⁷ ₁ R⁸ ₁

IV-7 O C₂H₅ C₂H₅

IV-8 O H t-C₄H₉

IV-9 O t-C₄H₉ H

IV-10 O t-C₄H₉ t-C₄H₉

IV-11 O H C₆H₅

IV-12 O C₆H₅ H

IV-13 O C₆H₅ CH₃

IV-14 O CH₃ C₆H₅

IV-15 O C₆H₅ C₆H₅

IV-16 O H CH₂-C₆H₅

IV-17 O CH₂-C₆H₅ H

IV-18 O CH₂-C₆H₅ CH₂-C₆H₅

IV-19 O H COOCH₃

IV-20 O COOCH₃ H

IV-21 O COOCH₃ COOCH₃

IV-22 O H COOC₂H₅

IV-23 O COOC₂H₅ H

IV-24 O COOC₂H₅ COOC₂H₅

IV-25 S H H

IV-26 S H CH₃

IV-27 S CH₃ H

IV-28 S CH₃ CH₃

IV-29 S H C₂H₅

IV-30 S C₂H₅ H

IV-31 S C₂H₅ C₂H₅

IV-32 S H t-C₄H₉

IV-33 S t-C₄H₉ H

IV-34 S t-C₄H₉ t-C₄H₉

IV-35 S H C₆H₅

IV-36 S C₆H₅ H

IV-37 S C₆H₅ CH₃

IV-38 S CH₃ C₆H₅

IV-39 S C₆H₅ C₆H₅

序号 X R⁷ ₁ R⁸ ₁

IV-40 S H CH₂-C₆H₅

IV-41 S CH₂-C₆H₅ H

IV-42 S CH₂-C₆H₅ CH₂-C₆H₅

IV-43 S H COOCH₃

IV-44 S COOCH₃ H

IV-45 S COOCH₃ COOCH₃

IV-46 S H COOC₂H₅

IV-47 S COOC₂H₅ H

IV-48 S COOC₂H₅ COOC₂H₅

IV-49 NH H H

IV-50 NH H CH₃

IV-51 NH CH₃ H

IV-52 NH CH₃ CH₃

IV-53 NH H C₂H₅

IV-54 NH C₂H₅ H

IV-55 NH C₂H₅ C₂H₅

IV-56 NH H t-C₄H₉

IV-57 NH t-C₄H₉ H

IV-58 NH t-C₄H₉ t-C₄H₉

IV-59 NH H C₆H₅

IV-60 NH C₆H₅ H

IV-61 NH C₆H₅ CH₃

IV-62 NH CH₃ C₆H₅

IV-63 NH C₆H₅ C₆H₅

IV-64 NH H CH₂-C₆H₅

IV-65 NH CH₂-C₆H₅ H

IV-66 NH CH₂-C₆H₅ CH₂-C₆H₅

IV-67 NH H COOCH₃

IV-68 NH COOCH₃ H

IV-69 NH COOCH₃ COOCH₃

IV-70 NH H COOC₂H₅

IV-71 NH COOC₂H₅ H

IV-72 NH COOC₂H₅ COOC₂H₅

表5：A为Me₂Val，B为Val，D为MeVal，E为Pro，F为式III_f，G为式VIII_g，b_f＝1，G位于相对于式III_f氮原子而言的1位。

序号 X R¹⁰ ₁ R¹¹ ₁

V-1 O H H

V-2 O H CH₃

V-3 O CH₃ H

V-4 O CH₃ CH₃

V-5 O H C₂H₅

V-6 O C₂H₅ H

V-7 O C₂H₅ C₂H₅

V-8 O H t-C₄H₉

V-9 O t-C₄H₉ H

V-10 O t-C₄H₉ t-C₄H₉

V-11 O H C₆H₅

V-12 O C₆H₅ H

V-13 O C₆H₅ CH₃

V-14 O CH₃ C₆H₅

V-15 O C₆H₅ C₆H₅

V-16 O H CH₂-C₆H₅

V-17 O CH₂-C₆H₅ H

V-18 O CH₂-C₆H₅ CH₂-C₆H₅

V-19 O H COOCH₃

V-20 O COOCH₃ H

V-21 O COOCH₃ COOCH₃

V-22 O H COOC₂H₅

V-23 O COOC₂H₅ H

V-24 O COOC₂H₅ COOC₂H₅

V-25 NH H H

V-26 NH H CH₃

V-27 NH CH₃ H

V-28 NH CH₃ CH₃

序号 X R¹⁰ ₁ R¹¹ ₁

V-29 NH H C₂H₅

V-30 NH C₂H₅ H

V-31 NH C₂H₅ C₂H₅

V-32 NH H t-C₄H₉

V-33 NH t-C₄H₉ H

V-34 NH t-C₄H₉ t-C₄H₉

V-35 NH H C₆H₅

V-36 NH C₆H₅ H

V-37 NH C₆H₅ CH₃

V-38 NH CH₃ C₆H₅

V-39 NH C₆H₅ C₆H₅

V-40 NH H CH₂-C₆H₅

V-41 NH CH₂-C₆H₅ H

V-42 NH CH₂-C₆H₅ CH₂-C₆H₅

V-43 NH H COOCH₃

V-44 NH COOCH₃ H

V-45 NH COOCH₃ COOCH₃

V-46 NH H COOC₂H₅

V-47 NH COOC₂H₅ H

V-48 NH COOC₂H₅ COOC₂H₅

表6：A为Me₂Val，B为Val，D为MeVal，E为Pro，F为式III_f，G为式VIII_g，b_f＝2，G位于相对于式III_f氮原子而言的1位。

序号 X R¹⁰ ₁ R¹¹ ₁

VI-1 O H H

VI-2 O H CH₃

VI-3 O CH₃ H

VI-4 O CH₃ CH₃

VI-5 O H C₂H₅

序号 X R¹⁰ ₁ R¹¹ ₁

VI-6 O C₂H₅ H

VI-7 O C₂H₅ C₂H₅

VI-8 O H t-C₄H₉

VI-9 O t-C₄H₉ H

VI-10 O t-C₄H₉ t-C₄H₉

VI-11 O H C₆H₅

VI-12 O C₆H₅ H

VI-13 O C₆H₅ CH₃

VI-14 O CH₃ C₆H₅

VI-15 O C₆H₅ C₆H₅

VI-16 O H CH₂-C₆H₅

VI-17 O CH₂-C₆H₅ H

VI-18 O CH₂-C₆H₅ CH₂-C₆H₅

VI-19 O H COOCH₃

VI-20 O COOCH₃ H

VI-21 O COOCH₃ COOCH₃

VI-22 O H COOC₂H₅

VI-23 O COOC₂H₅ H

VI-24 O COOC₂H₅ COOC₂H₅

VI-25 NH H H

VI-26 NH H CH₃

VI-27 NH CH₃ H

VI-28 NH CH₃ CH₃

VI-29 NH H C₂H₅

VI-30 NH C₂H₅ H

VI-31 NH C₂H₅ C₂H₅

VI-32 NH H t-C₄H₉

VI-33 NH t-C₄H₉ H

VI-34 NH t-C₄H₉ t-C₄H₉

VI-35 NH H C₆H₅

VI-36 NH C₆H₅ H

VI-37 NH C₆H₅ CH₃

VI-38 NH CH₃ C₆H₅

序号 X R¹⁰ ₁ R¹¹ ₁

VI-39 NH C₆H₅ C₆H₅

VI-40 NH H CH₂-C₆H₅

VI-41 NH CH₂-C₆H₅ H

VI-42 NH CH₂-C₆H₅ CH₂-C₆H₅

VI-43 NH H COOCH₃

VI-44 NH COOCH₃ H

VI-45 NH COOCH₃ COOCH₃

VI-46 NH H COOC₂H₅

VI-47 NH COOC₂H₅ H

VI-48 NH COOC₂H₅ COOC₂H₅

表7：A为Me₂Val，B为Val，D为MeVal，E为Pro，F为式III_f，G为式IX_g，b_f＝1，G位于相对于式III_f氮原子而言的1位。

序号 X R¹³ ₁

VII-1 O H

VII-2 O CH₃

VII-3 O C₂H₅

VII-4 O C₃H₇

VII-5 O t-C₄H₉

VII-6 O COOCH₃

VII-7 O COOC₂H₅

VII-8 O C₆H₅

VII-9 O CH₂-C₆H₅

VII-10 S CH₃

VII-11 S C₂H₅

VII-12 S C₃H₇

VII-13 S t-C₄H₉

VII-14 S COOCH₃

VII-15 S COOC₂H₅

VII-16 S C₆H₅

序号 X R’₁

VII-17 S CH₂-C₆H₅

表8：A为Me₂Val，B为Val，D为MeVal，E为Pro，F为式III_f，G为式IX_g，b_f＝2，G位于相对于式III_f氮原子而言的1位。

序号 X R¹³ ₁

VIII-1 O H

VIII-2 O CH₃

VIII-3 O C₂H₅

VIII-4 O C₃H₇

VIII-5 O t-C₄H₉

VIII-6 O COOCH₃

VIII-7 O COOC₂H₅

VIII-8 O C₆H₅

VIII-9 O CH₂-C₆H₅

VIII-10 S CH₃

VIII-11 S C₂H₅

VIII-12 S C₃H₇

VIII-13 S t-C₄H₉

VIII-14 S COOCH₃

VIII-15 S COOC₂H₅

VIII-16 S C₆H₅

VIII-17 S CH₂-C₆H₅

生物活性评价

体外方法学

用标准方法测量对粘连细胞系的细胞毒性，如小型培养四唑鎓测定法(MTT)。这种测定法的细节已有公开(Alley，M.C.等《癌症研究》48：589-601(1988))。HT-29结肠癌细胞的指数生长培养物用来进行微量滴定板培养。细胞接种在96孔板中，每板5000-20000个细胞(在150ml培养基中)，在37℃下生长过夜。加入供试化合物，以10倍进行稀释，浓度为10^-4M至10^-10M不等。然后将细胞培养48小时。为了测定每孔中存活的细胞数，加入MTT染料(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴的盐水溶液50ml，浓度为3mg/ml)。该混合物在37℃下培养5小时，然后向每孔中加入50ml的25％SDS，pH 2。培养过夜后，用ELISA读数仪读取550nm下每孔的吸收度。用公式％T/C(治疗/对照的细胞存活％)计算重复测定数据的平均+/-SD值。得出50％生长抑制的T/C值的供试化合物浓度指定为IC₅₀。

下表9给出了HT-29细胞系中测得的IC₅₀值：

表9：

化合物号 IC₅₀(mol/L)

I-1 ＞10^-6

I-5 ＞10^-6

I-12 4×10^-7

I-14 4×10^-7

I-15 1.7×10^-6

I-19 ＞10^-6

I-20 2.8×10^-7

I-22 ＞10^-6

I-32 ＞10^-6

I-37 3×10^-7

I-39 ＞10^-6

I-49 ＞10^-6

I-54 ＞10^-6

I-63 4×10^-8

III-12 9×10^-7

III-26 ＞10^-6

III-28 4×10^-7

III-32 ＞10^-6

III-35 ＞10^-6

III-36 4×10^-7

III-46 6×10^-7

V-2 3×10^-6

体内方法学

可以在任何不同的临床前期测定法中进一步试验本发明化合物体内活性，该体内活性显示了临床实用性。用裸鼠进行这种测定，在其体内已经移植(“异种移植”)了肿瘤组织，优选为人来源的肿瘤组织，这些是本领域中所熟知的。在对异种移植小鼠给药后，评价供试化合物的抗肿瘤功效。

在P388鼠淋巴细胞白血病筛选模型中试验了上文列出的化合物I-15。在移植后第7天用腹腔灌洗法从供体小鼠收集P388细胞，并连续静脉内给药5天。未经治疗的小鼠的存活期在11至13天的范围内。数据如下表所示，以平均存活时间表示(MST，和相对于对照组而言的寿命延长，以T/C％表示(治疗/对照％))。按照国家癌症研究院的指导原则，T/C％在128-190％范围内，说明药物的活性为适度至良好。

表10：化合物I-15抗P388鼠白血病的活性剂量(mg/kg) MST(天) T/C％0 11 10050 15 13660 16 14575 17 155

另外，使用大小约为50mg的肿瘤碎片，可以将在无胸腺裸鼠中生长的人肿瘤移植到新的受体动物体内。移植当天指定为第0天。六至十天后，小鼠用供试化合物治疗，给药方式为静脉内或腹膜内注射，每剂以5-10只小鼠为一组。化合物每日给药，时间为5天、10天或15天，剂量为10-100mg/kg体重。每周测量两次肿瘤直径和体重。用游标卡尺测量直径，用直径和下式计算肿瘤质量：(长度×宽度²)/2＝肿瘤重量的mg

计算每个治疗组的平均肿瘤重量，测定每组相对于未治疗的对照肿瘤的T/C值。

等价替换

利用不超出常规的实验过程，本领域的技术人员将确认或能够确定很多等价于本文所述发明的具体实施方式的其他替换方式。这样的等价替换也是包含在下列权利要求范围之内的。

Claims

1.通式A-B-D-E-F-G

化合物，其中

A、B、D和E各自为α-氨基酸残基；F为氮杂环烷羧酸残基，G为一价原子团，其选自由下列基团组成的组：氢、烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、芳烷基、烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基烷基、烷基亚磺酰烷基、烷基磺酰烷基、芳基亚磺酰烷基、芳基磺酰烷基、烷基或芳基亚磺酰、烷基或芳基磺酰；或F为氮杂环烷基，G为杂芳基；或其酸式盐。

2.权利要求1的化合物，其中的酸选自由下列酸组成的组：盐酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、磷酸、甲磺酰、乙酸、甲酸、马来酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、丙二酸、硫酸、L-谷氨酸、L-天门冬氨酸、丙酮酸、粘液酸、苯甲酸、葡萄糖醛酸、草酸、抗坏血酸或N-乙酰甘氨酸。

3.权利要求1或2的化合物，其中A为式II_a的脯氨酸衍生物，

n_a为0、1、2或3；R_a为氢原子，或未取代或氟取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、或环丙基；R¹ _a为氢原子，或甲基、乙基、丙基、苯基、或取代的苯基，其中该苯基取代基包括一个或多个烷基、烷氧基、三氟甲基或硝基；或R_a和R¹ _a共同构成一个亚丙基桥；R² _a为氢原子或甲基；R³ _a为氢原子或甲基；R⁴ _a为氢原子或甲基；R⁵ _a为氢原子或甲基。

4.权利要求1或2的化合物，其中A为式III_a的α-氨基酸，

R_a为氢原子，或未取代或氟取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、或环丙基；R¹ _a为氢原子或C₁-C₄烷基；R⁶ _a为氢原子、正或支链C₁-C₈烷基、卤代的正或支链C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基C₁-C₄烷基、C₁-C₄氧烷基、C₂-C₅烯基、苯基、或取代的苯基，其中该苯基取代基包括一个或多个卤原子或一个或多个烷基、甲氧基、三氟甲基或硝基；R⁷ _a为甲基或乙基。

5.权利要求1或2的化合物，其中A为式IV_a的α-氨基酸残基，

m_a为1或2；R⁷ _a为乙基或甲基；R_a为氢原子，或未取代或氟取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、或环丙基。

6.权利要求1或2的化合物，其中A为式V_a的α-氨基酸残基，R⁷ _a为乙基或甲基，R_a为氢原子，或未取代或氟取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、或环丙基。

7.权利要求1或2的化合物，其中A为式VI_a的α-氨基酸，

R_a为氢原子，或未取代或氟取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、或环丙基；R¹ _a为氢原子，或甲基、乙基、丙基、苯基、或取代的苯基，其中该苯基取代基包括一个或多个烷基、烷氧基、三氟甲基或硝基；或R_a和R¹ _a共同构成一个亚丙基桥；X_a为羟基、甲氧基、乙氧基或氟原子。

8.权利要求1或2的化合物，其中A为式VII_a的α-氨基酸，

R_a为氢原子，或未取代或氟取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、或环丙基；R¹ _a为氢原子，或甲基、乙基、丙基、苯基、或取代的苯基，其中该苯基取代基包括一个或多个烷基、烷氧基、三氟甲基或硝基；或R_a和R¹ _a共同构成一个亚丙基桥；R² _a、R³ _a、R⁴ _a和R⁵ _a各自独立为氢原子或甲基。

9.权利要求1或2的化合物，其中A为式VIII_a的α-氨基酸残基，

R_a为氢原子，或未取代或氟取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、或环丙基。

10.权利要求1或2的化合物，其中A为式IX_a的2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物，

3-羰基部分是向外或向内取向的，Z_a是一条单键或双键，R_a为氢原子，或未取代或氟取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、或环丙基。

11.权利要求1至10任意一项的化合物，其中B为缬氨酰、异亮氨酰、别异亮氨酰、正缬氨酰、2-叔丁基甘氨酰或2-乙基甘氨酰残基。

12.权利要求1至10任意一项的化合物，其中B为式II_b残基，

其中R¹ _b为氢原子，R² _b为环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、或1-甲基乙烯基，或者R¹ _b和R² _b共同构成异亚丙基。

13.权利要求1至12任意一项的化合物，其中D为N-烷基缬氨酰、N-烷基-2-乙基甘氨酰、N-烷基-2-叔丁基甘氨酰、N-烷基正亮氨酰、N-烷基异亮氨酰、N-烷基别异亮氨酰或N-烷基正缬氨酰残基，其中的N-烷基为甲基或乙基。

14.权利要求1至12任意一项的化合物，其中D为式II_d的α-氨基酸衍生物，

R_d为氢原子，或未取代或氟取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、或环丙基；R¹ _d为氢原子，R² _d为环丙基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基或1-甲基乙烯基；或者R¹ _d和R² _d共同构成异亚丙基。

15.权利要求1至12任意一项的化合物，其中D为式III_d的α-氨基酸，

n_d为1或2；R³ _d为氢原子，或未取代或氟取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、或环丙基；X_d为氢原子；或者n_d为1，X_d为氟原子，或羟基、甲氧基或乙氧基。

16.权利要求1至15任意一项的化合物，其中E为脯氨酰、噻唑烷基-4-羰基、高脯氨酰或羟基脯氨酰残基。

17.权利要求1至15任意一项的化合物，其中E为式II_e的α-氨基酸，

n_e为0、1或2，R¹ _e为氢原子，或未取代或氟取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、或环丙基；R² _e为氢原子或甲基；R³ _e为氢原子或甲基；R⁴ _e为氢或氟原子，或羟基、甲氧基或乙氧基；R⁵ _e为氢原子；或者n_e为1，R³ _e和R⁴ _e共同构成一条双键；或者n_e为1，R⁴ _e和R⁵ _e共同构成双键的氧双基；或者n_e为1或2，R¹ _e和R² _e共同构成一条双键。

18.权利要求1至12任意一项的化合物，其中E为式III_e的氨基环戊烷羧酸残基，

R_e为甲基或乙基，R¹ _e为氢原子，或未取代或氟取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、或环丙基。

19.权利要求1至18任意一项的化合物，其中F为式II_f的氮杂环烷羧酸，

a_f为0、1或2，相对于氮原子而言，羰基位于1位或2位。

20.权利要求19的化合物，其中G为氢原子、正或支链C₁-C₈烷基、卤代的正或支链C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、或C₃-C₈环烷基C₁-C₄烷基。

21.权利要求19的化合物，其中G为式II_g的芳烷基或杂芳烷基，-(CH₂)a_g-R¹ ₁ (II_g)

a_g为0、1或2，R¹ ₁为芳基、取代的芳基，其中该芳基取代基包括一个或多个卤原子，或一个或多个甲氧基、乙氧基、三氟甲基、亚甲二氧基、硝基、氰基、C₁-C₇烷氧基羰基、C₁-C₇烷基磺酰、氨基、或C₁-C₇二烷基氨基；或杂芳基或取代的杂芳基，其来源于咪唑、吡咯、噻吩、呋喃、噻唑、噁唑、吡唑、1，2，4-或1，2，3-三唑、噁二唑、噻二唑、异噁唑、异噻唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、吡啶、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并吡喃、吲哚、异吲哚、吲唑或喹啉；其中该杂芳基取代基包括一个或多个C₁-C₆烷基、羟基或苯基。

22.权利要求19的化合物，其中G为式III_g的烷氧基羰基烷基或芳氧基羰基烷基，-(CH₂)b_g-(C＝O)c_g-OR² ₁ (III_g)

b_g为1、2或3，c_g为0或1，R² ₁为氢原子、正或支链C₁-C₈烷基、卤代的正或支链C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基C₁-C₄烷基、芳基或取代的芳基，其中该芳基取代基包括一个或多个卤原子，或一个或多个甲氧基、乙氧基、三氟甲基、亚甲二氧基、硝基、氰基、C₁-C₇烷氧基羰基、C₁-C₇烷基磺酰、氨基、或C₁-C₇二烷基氨基。

23.权利要求19的化合物，其中G为式IV_g的氨基羰基烷基，

d_g为1、2或3，e_g为0或1，R³ ₁和R⁴ ₁各自独立为氢原子、正或支链C₁-C₈烷基、卤代的正或支链C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基C₁-C₄烷基、芳基或取代的芳基，其中该芳基取代基包括一个或多个卤原子，或一个或多个甲氧基、乙氧基、三氟甲基、亚甲二氧基、硝基、氰基、C₁-C₇烷氧基羰基、C₁-C₇烷基磺酰、氨基、或C₁-C₇二烷基氨基；或者R³ ₁、R⁴ ₁和氮原子构成一个包含8个或少于8个碳原子的环系。

24.权利要求19的化合物，其中G为式V_g的烷基亚磺酰烷基或芳基亚磺酰烷基，-(CH₂)g_g-S(O)h_g-R⁵ ₁ (V_g)

g_g为1或2，h_g为1或2，R⁵ ₁为甲基、三氟甲基、乙基或苯基。

25.权利要求19的化合物，其中G为式VI_g的烷基或芳基羰基烷基，-(CH₂)i_g-(C＝O)-R⁶ ₁ (VI_g)

i_g为1或2；R⁶ ₁为氢原子，可以被至多六个卤原子、优选为氟原子取代的正或支链C₁-C₈烷基，C₃-C₈环烷基；C₃-C₈环烷基C₁-C₄烷基；或取代或未取代的芳基或杂芳基。

26.权利要求1至18任意一项的化合物，其中F为式III_f的氮杂环烷基，

其中b_f为0、1或2，G为杂芳基，该杂芳基位于相对于氮原子而言的1位，或者位于相对于氮原子而言的2位。

27.权利要求26的化合物，其中G为式VII_g的杂芳基，

其中X为NH基、氧原子或硫原子，R⁷ ₁和R⁸ ₁各自独立为氢原子、正或支链C₁-C₈烷基、卤代的正或支链C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基或C₃-C₈环烷基C₁-C₄烷基；或者R⁷ ₁和R⁸ ₁各自独立地为式II_l的一价原子团，-(CH₂)a₁-R⁹ ₁ (II_l)

其中a₁为0、1或2，R⁹ ₁为芳基、取代的芳基，其中该芳基取代基包括一个或多个卤原子，或一个或多个甲氧基、乙氧基、三氟甲基、亚甲二氧基、硝基、氰基、C₁-C₇烷氧基羰基、C₁-C₇烷基磺酰、氨基、或C₁-C₇二烷基氨基；或者为杂芳基或取代的杂芳基，来源于咪唑、吡咯、噻吩、呋喃、噻唑、噁唑、吡唑、1，2，4-或1，2，3-三唑、噁二唑、噻二唑、异噁唑、异噻唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、吡啶、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并吡喃、吲哚、异吲哚、吲唑或喹啉；其中该杂芳基取代基包括一个或多个C₁-C₆烷基、羟基或苯基。

28.权利要求26的化合物，其中G为式VIII_g的杂芳基，

其中X为NR¹² ₁基团，R¹² ₁为氢原子，可以被至多六个卤原子、优选为氟原子取代的正或支链C₁-C₈烷基，C₃-C₈环烷基或C₃-C₈环烷基C₁-C₄烷基；或者X为氧原子；R¹⁰ ₁和R¹¹ ₁各自独立为氢原子、正或支链C₁-C₈烷基、卤代的正或支链C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基或C₃-C₈环烷基C₁-C₄烷基；或者R¹⁰ ₁和R¹¹ ₁各自独立地为式II_l的一价原子团，-(CH₂)a₁-R⁹ ₁ (II_l)

29.权利要求26的化合物，其中G为式IX_g的芳族重氮基杂环基，

其中X为NH基、氧原子或硫原子，R¹³ ₁为氢原子、正或支链C₁-C₈烷基、卤代的正或支链C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、或C₃-C₈环烷基C₁-C₄烷基；或者R¹³ ₁为式II_l的一价原子团，-(CH₂)a₁-R⁹ ₁ (II_l)

30.式A-B-D-E-F-G

化合物，其中A为N，N-二甲基缬氨酰，B为缬氨酰，D为N-甲基缬氨酰，E为脯氨酰，F为式II_f，

其中a_f为1或2，G为一价原子团，选自由下列基团组成的组：氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、芳烷基、杂芳基烷基、烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基烷基、烷基亚磺酰烷基、烷基磺酰烷基、芳基亚磺酰烷基、芳基磺酰烷基、烷基或芳基亚磺酰、烷基或芳基磺酰、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的杂芳基。

31.权利要求30的化合物，其中a_f为1，G为苯基。

32.式A-B-D-E-F-G

化合物，其中A为N，N-二甲基缬氨酰，B为缬氨酰，D为N-甲基缬氨酰，E为脯氨酰，F为式III_f，

其中b_f为1或2，G为式VII_g的杂芳基，

其中X为NH、氧或硫，R⁷ ₁和R⁸ ₁各自独立为氢原子、正或支链C₁-C₈烷基、卤代的正或支链C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基或C₃-C₈环烷基C₁-C₄烷基；或者R⁷ ₁和R⁸ ₁各自独立地为式II_l的一价原子团，-(CH₂)a₁-R⁹ ₁ (II_l)

其中a₁为0、1或2，R⁹ ₁为芳基、取代的芳基，其中该芳基取代基包括一个或多个卤原子，或一个或多个甲氧基、乙氧基、三氟甲基、亚甲二氧基、硝基、氰基、C₁-C₇烷氧基羰基、C₁-C₇烷基磺酰、氨基、或C₁-C₇二烷基氨基；或者为杂芳基或取代的杂芳基，其来源于咪唑、吡咯、噻吩、呋喃、噻唑、噁唑、吡唑、1，2，4-或1，2，3-三唑、噁二唑、噻二唑、异噁唑、异噻唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、吡啶、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并吡喃、吲哚、异吲哚、吲唑或喹啉；其中该杂芳基取代基包括一个或多个C₁-C₆烷基、羟基或苯基。

33.式A-B-D-E-F-G

其中c_f为1或2，G为式VIII_g的杂芳基，

其中X为NR¹² ₁基团，R¹² ₁为氢原子，可以被至多六个卤原子取代的正或支链C₁-C₈烷基，C₃-C₈环烷基或C₃-C₈环烷基C₁-C₄烷基；或者X为氧原子；R¹⁰ ₁和R¹¹ ₁各自独立为氢原子、正或支链C₁-C₈烷基、卤代的正或支链C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基或C₃-C₈环烷基C₁-C₄烷基；或者R¹⁰ ₁和R¹¹ ₁各自独立地为式II_l的一价原子团，-(CH₂)a₁-R⁹ ₁ (II_l)

34.式A-B-D-E-F-G

其中c_f为1或2，G为式IX_g的芳族重氮基，

其中X为NH、氧或硫，R¹³ ₁为氢原子、正或支链C₁-C₈烷基、卤代的正或支链C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、或C₃-C₈环烷基C₁-C₄烷基；或者R¹³ ₁为式II_l的一价原子团，-(CH₂)a₁-R⁹ ₁ (II_l)

35.药物组合物，包含通式A-B-D-E-F-G

化合物或其酸式盐和药学上可接受的载体或稀释剂，该化合物是如权利要求1至34任意一项所定义的。

36.治疗哺乳动物癌症的方法，包括对哺乳动物给以治疗学上有效量的通式A-B-D-E-F-G

化合物或其酸式盐，该化合物是如权利要求1至34任意一项所定义的。

37.权利要求36的方法，其中的哺乳动物是人。

38.如权利要求1至34任意一项所定义的化合物用于医药，例如用于治疗。

39.如权利要求1至34任意一项所定义的化合物，用于治疗(例如逆转或抑制)癌症，例如任意一种或多种选自实体瘤(例如肺、乳房、结肠、前列腺、膀胱、直肠或子宫内膜的肿瘤)和血液学恶性肿瘤(例如白血病和淋巴瘤)的癌症。

40.如权利要求1至34任意一项所定义的化合物的用途，用于制备治疗癌症的药物，癌症例如任意一种或多种选自实体瘤(例如肺、乳房、结肠、前列腺、膀胱、直肠或子宫内膜的肿瘤)和血液学恶性肿瘤(例如白血病和淋巴瘤)的癌症。

41.用于制备治疗癌症的药物的方法，癌症例如选自实体瘤(例如肺、乳房、结肠、前列腺、膀胱、直肠或子宫内膜的肿瘤)和血液学恶性肿瘤(例如白血病和淋巴瘤)的癌症，该方法特征在于使用如权利要求1至34任意一项所定义的化合物作为所述药物的必要组分。

42.通式A-B-D-E-F-G

化合物或其与药学上可接受的酸所形成的盐，其中

A为式II_a的脯氨酸衍生物，

其中n_a为0至3；R_a为氢，或未取代或氟取代的正、支链或环状C₁-C₃烷基；R¹ _a为氢、C₁-C₃烷基、苯基、或取代的苯基；或R_a和R¹ _a共同构成一个亚丙基桥；R² _a、R³ _a、R⁴ _a和R⁵ _a各自独立为氢或烷基；或者

式III_a的α-氨基酸衍生物，

其中R_a为氢，或未取代或氟取代的C₁-C₃烷基；R¹ _a为氢或C₁-C₄烷基；R⁶ _a为烷基、取代的烷基、烯基、苯基、或取代的苯基；或者R¹ _a为烷基，R⁶ _a为C₁-C₆烷基、环烷基甲基、苄基、或取代的苄基；R⁷ _a为氢或烷基；或者

式IV_a的α-氨基酸衍生物，

其中m_a为1或2；R⁷ _a为氢或烷基；R_a为氢，或未取代或氟取代的烷基；或者

式V_a的α-氨基酸衍生物，其中R⁷ _a为氢或烷基，R_a为氢，或未取代或氟取代的烷基；或者式VI_a的α-氨基酸，

其中R_a为氢，或未取代或氟取代的烷基；R¹ _a为氢、烷基、苯基、或取代的苯基；或R_a和R¹ _a共同构成一个亚丙基桥；X_a为羟基、烷氧基或氟；或者

式VII_a的α-氨基酸，

其中R_a为氢，或未取代或氟取代的烷基；R¹ _a为氢、烷基、苯基、或取代的苯基；或R_a和R¹ _a共同构成一个亚丙基桥；R² _a、R³ _a、R⁴ _a和R⁵ _a各自独立为氢或烷基；或者

式VIII_a的α-氨基酸残基，

其中R_a为氢，或未取代或氟取代的烷基；或者

式IX_a的2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物，

其中3-羰基部分是向外或向内取向的，Z_a是一条单键或双键，R_a为氢，或未取代或氟取代的烷基；或者

式X_a的α-氨基酸残基，

其中n_a为1、2或3，R⁷ _a为氢或烷基，R_a为氢、未取代的烷基或氟取代的烷基；

B为缬氨酰、异亮氨酰、别异亮氨酰、正缬氨酰、2-叔丁基甘氨酰或2-乙基甘氨酰残基；或者

式II_b的α-氨基酸残基，

其中R¹ _b为氢，R² _b为烷基或烯基；或者R¹ _b和R² _b共同构成异亚丙基；

D为N-烷基缬氨酰、N-烷基-2-乙基甘氨酰、N-烷基-2-叔丁基甘氨酰、N-烷基正亮氨酰、N-烷基异亮氨酰、N-烷基别异亮氨酰或N-烷基正缬氨酰残基；或者

II_d的α-氨基酸残基，

其中R_d为氢，或未取代或氟取代的烷基；R¹ _d为氢；R² _d为烷基、取代的烷基或烯基；或者R¹ _d和R² _d共同构成异亚丙基；或者

式III_d的α-氨基酸残基，

其中n_d为1或2；R³ _d为氢、烷基或氟取代的烷基；X_d为氢；或者n_d为1，X_d为氟、羟基、甲氧基或乙氧基；

E为脯氨酰、噻唑烷基-4-羰基、高脯氨酰或羟基脯氨酰残基；或者

式II_e的α-氨基酸残基，

其中n_e为0、1或2，R¹ _e为氢，或未取代或氟取代的烷基；R² _e和R³ _e各自独立为氢或烷基；R⁴ _e为氢、羟基或烷氧基；R⁵ _e为氢或氟；或者n_e为1，R³ _e和R⁴ _e共同构成一条双键；或者n_e为1，R⁴ _e和R⁵ _e共同构成双键的氧双基；或者n_e为1或2，R¹ _e和R² _e共同构成一条双键；或者

式III_e的氨基环戊烷羧酸残基，

其中R_e为烷基，R¹ _e为氢，或未取代或氟取代的烷基；

F为氮杂环烷羧酸残基，

G选自由下列基团组成的组：氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基烷基、烷基亚磺酰烷基、烷基磺酰烷基、芳基亚磺酰烷基、芳基磺酰烷基、烷基或芳基亚磺酰、烷基或芳基磺酰；或者

F为氮杂环烷基，G为杂芳基。