CZ226398A3 - Perfluoralkylové skupiny obsahující kovové komplexy, způsob jejich výroby, prostředky tyto látky obsahující a jejich použití v NMR-diagnostice - Google Patents
Perfluoralkylové skupiny obsahující kovové komplexy, způsob jejich výroby, prostředky tyto látky obsahující a jejich použití v NMR-diagnostice Download PDFInfo
- Publication number
- CZ226398A3 CZ226398A3 CZ982263A CZ226398A CZ226398A3 CZ 226398 A3 CZ226398 A3 CZ 226398A3 CZ 982263 A CZ982263 A CZ 982263A CZ 226398 A CZ226398 A CZ 226398A CZ 226398 A3 CZ226398 A3 CZ 226398A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- mmol
- group
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 62
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title abstract description 14
- 239000002184 metal Substances 0.000 title abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 112
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 390
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 247
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 192
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims description 79
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 61
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 41
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 41
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- -1 organic base cations Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 18
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- 150000003978 alpha-halocarboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 11
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 8
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PGIVNKJNVKROAZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-10-[3-[[2-[ethyl(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctylsulfonyl)amino]acetyl]amino]-2-hydroxypropyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(=O)(=O)N(CC)CC(=O)NCC(O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 PGIVNKJNVKROAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000003977 halocarboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 9
- 238000003325 tomography Methods 0.000 abstract description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000178 monomer Substances 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 279
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 130
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 130
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 126
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 112
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 93
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 61
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 57
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 57
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 51
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 51
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 49
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 43
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 42
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 41
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 34
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 31
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 31
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 229940075613 gadolinium oxide Drugs 0.000 description 24
- 229910001938 gadolinium oxide Inorganic materials 0.000 description 24
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N gadolinium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 24
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 24
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 22
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 19
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 13
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCNCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 11
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 11
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 10
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 10
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 9
- BCFSXOVYBUXNCH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-amino-2-hydroxypropyl)-7,10-bis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound NCC(O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 BCFSXOVYBUXNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K gadopentetate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 5
- UHXQYPKIXGNGMZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-10-[3-[11-[ethyl(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctylsulfonyl)amino]undecanoylamino]-2-hydroxypropyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(CN1CCN(CCN(CCN(CC1)CC(=O)O)CC(=O)O)CC(=O)O)CNC(CCCCCCCCCCN(CC)S(=O)(=O)C(C(C(C(C(C(C(C(F)(F)F)(F)F)(F)F)(F)F)(F)F)(F)F)(F)F)(F)F)=O UHXQYPKIXGNGMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRJRKPMIRMSBNK-UHFFFAOYSA-N 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-tridecafluorooctan-1-ol Chemical compound OCCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F GRJRKPMIRMSBNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 4
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BHFJBHMTEDLICO-UHFFFAOYSA-N Perfluorooctylsulfonyl fluoride Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(F)(=O)=O BHFJBHMTEDLICO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 4
- MOFPHFUGHSLAIR-UHFFFAOYSA-I disodium;2-[bis[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl]amino]acetate;dysprosium(3+) Chemical compound [Na+].[Na+].[Dy+3].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(=O)[O-])CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O MOFPHFUGHSLAIR-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonic acid Substances CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FSQQMRBMRQRJLT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[carboxymethyl-[2-[carboxymethyl(ethyl)amino]ethyl]amino]ethyl-ethylamino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC)CCN(CC(O)=O)CCN(CC)CC(O)=O FSQQMRBMRQRJLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100440640 Drosophila melanogaster conu gene Proteins 0.000 description 3
- 150000000921 Gadolinium Chemical class 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical class OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002354 inductively-coupled plasma atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002927 oxygen compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGVATQDBDYEKKN-UHFFFAOYSA-N 11-[ethyl(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctylsulfonyl)amino]undecanoic acid Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(=O)(=O)N(CC)CCCCCCCCCCC(O)=O MGVATQDBDYEKKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDVKQSPDWQJNCI-UHFFFAOYSA-N 2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COCCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F XDVKQSPDWQJNCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFGSZRPFMNFGPD-UHFFFAOYSA-N 2-[1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctylsulfonyl(hexyl)amino]acetic acid Chemical compound CCCCCCN(CC(O)=O)S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F MFGSZRPFMNFGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKBGMXPTKTVNEI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]ethyl-ethylamino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O DKBGMXPTKTVNEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGDNINMHIRHYGS-UHFFFAOYSA-N 2-[4,10-bis(carboxymethyl)-7-[1-(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctylsulfonyl)-2-oxo-2-piperazin-1-ylethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound C1CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CCN1C(S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)C(=O)N1CCNCC1 SGDNINMHIRHYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKRBGTOAJPFYBO-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-10-[2-[2-[[2-[ethyl(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctylsulfonyl)amino]acetyl]amino]ethylamino]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound CCN(CC(=O)NCCNC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1)S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F SKRBGTOAJPFYBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXNLINQJLGGQQU-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctylsulfonyl)amino]acetic acid Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(=O)(=O)N(CC(=O)O)CC1=CC=CC=C1 MXNLINQJLGGQQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJLVLHNXEOQASX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C(Br)C(O)=O MJLVLHNXEOQASX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXVANOWCPYSZHN-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-n-(1,3,3,5-tetramethylcyclohexyl)acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C)CC(C)(C)CC1(C)NC(=O)CN1CCOCC1 PXVANOWCPYSZHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000819038 Chichester Species 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKIBNKKYNPBDRS-UHFFFAOYSA-N Mefluidide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(NS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C(C)C=C1C OKIBNKKYNPBDRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N N-benzyloxycarbonylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N dysprosium atom Chemical compound [Dy] KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003440 dysprosium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- NLQFUUYNQFMIJW-UHFFFAOYSA-N dysprosium(iii) oxide Chemical compound O=[Dy]O[Dy]=O NLQFUUYNQFMIJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K gadodiamide Chemical compound [Gd+3].CNC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)NC HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 2
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007769 metal material Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 2
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N ytterbium Chemical compound [Yb] NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCDQGOSXWGXOQQ-UHFFFAOYSA-H ytterbium(3+);tricarbonate Chemical compound [Yb+3].[Yb+3].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O JCDQGOSXWGXOQQ-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- OZCRKDNRAAKDAN-IWQZZHSRSA-N (z)-but-1-ene-1,4-diol Chemical compound OCC\C=C/O OZCRKDNRAAKDAN-IWQZZHSRSA-N 0.000 description 1
- HAASALIMZQKCJR-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8-heptadecafluoro-8-(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctoxy)octane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)OC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F HAASALIMZQKCJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCCYEAVBELUTSI-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluoro-n-hexyloctane-1-sulfonamide Chemical compound CCCCCCNS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F UCCYEAVBELUTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 1-bromodecane Chemical compound CCCCCCCCCCBr MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- IUDGNRWYNOEIKF-UHFFFAOYSA-N 11-bromo-undecanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCBr IUDGNRWYNOEIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLDUUYIXPMPEDL-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-2-(phenylmethoxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)(CO)COCC1=CC=CC=C1 SLDUUYIXPMPEDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAQQLEOTIPQUQO-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-10-[3-[6-[ethyl(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctylsulfonyl)amino]hexanoylamino]-2-hydroxypropyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(=O)(=O)N(CC)CCCCCC(=O)NCC(O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 PAQQLEOTIPQUQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJOUYYSKGCLBQP-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-10-[3-[[2-[1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctylsulfonyl(hexyl)amino]acetyl]amino]-2-hydroxypropyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound CCCCCCN(CC(=O)NCC(O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1)S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F KJOUYYSKGCLBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSCYKXRGWAQLNG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[[2-[benzyl(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctylsulfonyl)amino]acetyl]amino]-2-hydroxypropyl]-7,10-bis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound C1CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN1CC(O)CNC(=O)CN(S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)CC1=CC=CC=C1 DSCYKXRGWAQLNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUVKUIZTLXVCLI-UHFFFAOYSA-N 2-[decyl(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctylsulfonyl)amino]acetic acid Chemical compound CCCCCCCCCCN(CC(O)=O)S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F HUVKUIZTLXVCLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-M 2-bromopropanoate Chemical compound CC(Br)C([O-])=O MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QEYBMJSQGBIRHS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)COCC1=CC=CC=C1 QEYBMJSQGBIRHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQWDKLAIDBOLFE-UHFFFAOYSA-M 2-fluoro-1-methylpyridin-1-ium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C[N+]1=CC=CC=C1F.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 HQWDKLAIDBOLFE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WWILHZQYNPQALT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-morpholin-4-ylpropanal Chemical compound O=CC(C)(C)N1CCOCC1 WWILHZQYNPQALT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJSFZGPTEQNWCB-UHFFFAOYSA-N 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-tridecafluorooctanal Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)CC=O WJSFZGPTEQNWCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJUBFBTUBACDHW-UHFFFAOYSA-N 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-heptadecafluoro-1-decanol Chemical compound OCCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F JJUBFBTUBACDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDGIOTBLYAPNRR-UHFFFAOYSA-N 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-heptadecafluorodecanal Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)CC=O KDGIOTBLYAPNRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHZALOBDTRIINV-UHFFFAOYSA-N 3,4-diamino-1-bromobutan-2-one Chemical compound NCC(N)C(=O)CBr WHZALOBDTRIINV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVICISWLVMYDMF-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxypropylamino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(O)CNC(=O)CCC(O)=O IVICISWLVMYDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N Benzyl glycinate Chemical compound NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000914 Dysprosium Chemical class 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009849 Female Genital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 238000006052 Horner reaction Methods 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- CKRXVVGETMYFIO-UHFFFAOYSA-N N-ethylperfluorooctane sulfonamidoacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC)S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F CKRXVVGETMYFIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000004460 Tanacetum coccineum Species 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N Tetraethylene glycol, Natural products OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- ROVGZAWFACYCSP-MQBLHHJJSA-N [2-methyl-4-oxo-3-[(2z)-penta-2,4-dienyl]cyclopent-2-en-1-yl] (1r,3r)-2,2-dimethyl-3-(2-methylprop-1-enyl)cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CC1(C)[C@H](C=C(C)C)[C@H]1C(=O)OC1C(C)=C(C\C=C/C=C)C(=O)C1 ROVGZAWFACYCSP-MQBLHHJJSA-N 0.000 description 1
- DGUBPXVBOHLLBL-UHFFFAOYSA-N [Gd].[Na].[Na] Chemical compound [Gd].[Na].[Na] DGUBPXVBOHLLBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- BQADRZHPZVQGCW-LBPRGKRZSA-N benzyl (2s)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BQADRZHPZVQGCW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- MLTSBKJUUBAWGA-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(2-bromopropanoylamino)acetate Chemical compound CC(Br)C(=O)NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MLTSBKJUUBAWGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYMCIUJHFWRWGC-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-(1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl)propanoylamino]acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CNC(=O)C(C)N1CCNCCNCCNCC1 KYMCIUJHFWRWGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZHLFVCULXGSN-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-[4,7,10-tris[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]butanoylamino]acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CNC(=O)C(CC)N1CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1 KPZHLFVCULXGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRQXYWRYKDAOKA-UHFFFAOYSA-N benzyl 6-bromohexanoate Chemical compound BrCCCCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CRQXYWRYKDAOKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFXWAZGPFWJKBF-UHFFFAOYSA-N benzyl aziridine-1-carboxylate Chemical compound C1CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 PFXWAZGPFWJKBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFKWHIVTARSAJC-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[2-[ethyl(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctylsulfonyl)amino]ethyl]carbamate Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(=O)(=O)N(CC)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WFKWHIVTARSAJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- QWVSXPISPLPZQU-UHFFFAOYSA-N bromomethanamine Chemical compound NCBr QWVSXPISPLPZQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960005423 diatrizoate Drugs 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VCSZKSHWUBFOOE-UHFFFAOYSA-N dioxidanium;sulfate Chemical compound O.O.OS(O)(=O)=O VCSZKSHWUBFOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000003670 easy-to-clean Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- XPYGGHVSFMUHLH-UUSULHAXSA-N falecalcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C XPYGGHVSFMUHLH-UUSULHAXSA-N 0.000 description 1
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N fluorosulfonic acid Chemical compound OS(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- UZPIQWSRYNIAEI-UHFFFAOYSA-N gadolinium sodium Chemical compound [Na][Gd] UZPIQWSRYNIAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQORATIMOBOFKR-UHFFFAOYSA-H gadolinium(3+);oxalate Chemical compound [Gd+3].[Gd+3].[O-]C(=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)C([O-])=O SQORATIMOBOFKR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K gadoterate meglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K 0.000 description 1
- GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K gadoteric acid Chemical compound [Gd+3].OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 238000011554 guinea pig model Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N iopromide Chemical compound COCC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)N(C)CC(O)CO)=C1I DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- ZUBZATZOEPUUQF-UHFFFAOYSA-N isopropylhexane Natural products CCCCCCC(C)C ZUBZATZOEPUUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011656 manganese carbonate Substances 0.000 description 1
- 229940093474 manganese carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000006748 manganese carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000016 manganese(II) carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XMWCXZJXESXBBY-UHFFFAOYSA-L manganese(ii) carbonate Chemical compound [Mn+2].[O-]C([O-])=O XMWCXZJXESXBBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OFXSXYCSPVKZPF-UHFFFAOYSA-N methoxyperoxymethane Chemical class COOOC OFXSXYCSPVKZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXDVEFMNHWVJTA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-2-[4,7,10-tris(2-methoxy-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]propanoate Chemical compound COC(=O)CN1CCN(CC(=O)OC)CCN(C(CO)C(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1 YXDVEFMNHWVJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- GRXIBAUTCQPULC-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctane-1-sulfonamide Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(=O)(=O)NCC1=CC=CC=C1 GRXIBAUTCQPULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJODALGXCUSVFI-UHFFFAOYSA-N n-decyl-1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctane-1-sulfonamide Chemical compound CCCCCCCCCCNS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F KJODALGXCUSVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009203 neutron therapy Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000005414 paramagnetic center Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- BPHQIXJDBIHMLT-UHFFFAOYSA-N perfluorodecane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F BPHQIXJDBIHMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFSUTJLHUFNCNZ-UHFFFAOYSA-N perfluorooctane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F YFSUTJLHUFNCNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UTYVDVLMYQPLQB-UHFFFAOYSA-N phenylacetylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CC1=CC=CC=C1 UTYVDVLMYQPLQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 108700020395 polylysine-(Gd-DTPA) Proteins 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 229940015367 pyrethrum Drugs 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000637 radiosensitizating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003579 shift reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N succinic anhydride Chemical class O=C1CCC(=O)O1 RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- CCEKAJIANROZEO-UHFFFAOYSA-N sulfluramid Chemical compound CCNS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F CCEKAJIANROZEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- GNAWOQMRBUDXMM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[decyl(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctylsulfonyl)amino]acetate Chemical compound CCCCCCCCCCN(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F GNAWOQMRBUDXMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEQCFDOXEUJNPD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[ethyl(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctylsulfonyl)amino]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN(CC)S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F NEQCFDOXEUJNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D25/00—Details of other kinds or types of rigid or semi-rigid containers
- B65D25/14—Linings or internal coatings
- B65D25/16—Loose, or loosely-attached, linings
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D47/00—Closures with filling and discharging, or with discharging, devices
- B65D47/04—Closures with discharging devices other than pumps
- B65D47/06—Closures with discharging devices other than pumps with pouring spouts or tubes; with discharge nozzles or passages
- B65D47/08—Closures with discharging devices other than pumps with pouring spouts or tubes; with discharge nozzles or passages having articulated or hinged closures
- B65D47/0804—Closures with discharging devices other than pumps with pouring spouts or tubes; with discharge nozzles or passages having articulated or hinged closures integrally formed with the base element provided with the spout or discharge passage
- B65D47/0833—Hinges without elastic bias
- B65D47/0847—Hinges without elastic bias located within a flat surface of the base element
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D83/00—Containers or packages with special means for dispensing contents
- B65D83/0055—Containers or packages provided with a flexible bag or a deformable membrane or diaphragm for expelling the contents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/76—Metal complexes of amino carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/10—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových, monomerních, perfluoralkylsubstituovaných, paramagnetických kovových komplexů a komplexních solí, farmaceutických prostředků tyto sloučeniny
------------- -obsahuj-ící ch-,—-použ-i-t-í— těchto- komplexů—j ako -kon-tras-tn-ích-či - nidel v ^Η-NMR-diagnostice a spektroskopii, rentgenové diagnostice, radiodiagnostice a radioterapii, jakož i způsobu výroby těchto sloučenin a prostředků.
Dosavadní stav techniky _ /
d
Jadernje magnetická resonance (NMR) je dnes široce používaná metoda medicínské diagnosy, využívaná pro zobrazování in vivo, pomocí které se přes měření magnetických vlastností protonů v tělní tekutině může znázornit cévní systém a tělní tkáně (zahrnujíc nádory) . Používají se k tomu například kontrastní činidla, která ovlivněním určitých NMR-parametrů tělních protonů (například doby 1 9 relaxace T a T ) způsobuji zesílení obrazu ve výsledných obrazech, popřípadě způsobují, že tyto obrazy jsou teprve čitelné. Především nacházejí použití komplexy paramagnetických iontů, jako jsou například komplexy, obsahující p
gadolinium .(například Magnevist ) , na základě efektu paramagnetických iontů na zkrácení relaxační doby. Míra pro zkrácení relaxační doby je relaxivita, která se udává v t mM-sek 1 .
Paramagnetické ionty, jako je například Gd , Μη ,
Cr^+, Fe^+ a Cu2+ se nemohou aplikovat ve volné formě jako roztoky, neboř jsou silně toxické. Aby bylo možno tyto ionty uschopnit pro použití in-vivo, zpravidla se převádějí do komplexů, což bylo poprvé popsáno v EP 0 071 564 Al (komplexace s aminopolykarboxylovými kyselinami, například s kyselinou diethylentriaminpentaoctovou [DTPA]). Di-N-methylglukaminová sůl Gd-DTPA-komplexu je známá pod jménem MagnevistR a je používaná mimo jiné pro diagnosu nádorů
--------v^-l-i-dském-mozku-a-v—ledvinách.-..___________________ ________________ ____
Ve francouzském patentovém spise FR 25 39 996 popsaná meglumínová sůl Gd-DOTA (komplex trojmocného gadolinia s 1,4,7,10-tetrakarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyklododekanem) je další kontrastní činidlo, které se velmi dobře osvědčilo v jaderné spinové tomografii’a byloregistrováno pod ozna-------o čemm Dotarem .
Tato kontrastní činidla však nejsou ve všech případech ·· - - -použití uspokojivá. Tak se občas.klinicky používané kontrastní prostředky pro moderní zobrazující postupy, totiž jadernou spinovou tomografii (MRI) a počítačovou tomografii (CT) [MagnevistR, Pro HanceR, UltravistR a OmniscanR] rozptylují v celém extracelulárním prostoru těla (intravasální prostor a interstitium) .
Obzvláště pro zobrazení cév by mělo obzvláštní význam, aby se kontrastní látka, aplikovaná do vasálního prostoru, rozptýlila výlučně do prostoru cév a tím ho označovala (tzv.
blood-pool-agent) by měl umožňovat pomocí buněčné kou účinností (vysoký stupeň signální intensity při MRI) .
i
• ·
Bylo zkoušeno řešení tohoto problému použitím komplexotvorných činidel, která jsou vázána na makromolekuly nebo biomolekuly. Tento postup byl dosud úspěšný pouze velmi omezeně.
Tak není například počet paramagnetických center v komplexech, které jsou popsané v Evropských patentových přihláškách č. 0 088 695 a 0 150 844 , dostatečný pro přijatelnou tvorbu obrazu.
-* -------Zvyšuj-e»-l-i· se spočet- potřebných--kovových -iontů--v-íce—- ------násobným zavedením komplexotvorných jednotek do makromolekulami biomolekuly, tak je to spojeno s netolerovatelným ovlivněním afinity a/nebo specifity této biomolekuly (J.
Nucl. Med. 24, 1158 (1983)).
Makromolekuly mohou být obecně vhodné^j ako kontrastní látky pro angiografii. Albumin-GdDTPA (Radiology 1987:
162: 205) například však vykazuje 24 hodin po intravenosní aplikaci krysám obohacení ve tkáni jater, které činí asi % dávky. Kromě toho je za 24 hodin eliminováno pouze % dávky.
Makromolekulární polylysin-GdDTPA (EVvropská patentová přihláška 0 233 619 Al) se ukázal rovněž schopný jako blood-pool-agent . Tato sloučenina se skládá podle podmínek přípravy ze směsi molekul různé velikosti. Při vylučovacích pokusech na krysách, mohlo být ukázáno, že tyto makromolekuly jsou vylučovány glomerulární filtrací ledvinami nezměněné. Dle podmínek syntesy může polylysin-GdDTPA ale také obsahovat takové makromolekuly, které jsou tak veliké, že při glomerulární filtraci kapilárami ledvin pro• V • · · »· ·· >?
·« V • * • · . « ♦ · · · * ♦ • · • · ► · · jít nemohou a tak v těle zůstávají.
Také byly popsány makromolekulám! kontrastní látky na basi uhlohydrátů, například dextranu (EP 0 326 226 Al). Nevýhoda těchto sloučenin spočívá v tom, že tyto obsahují zpravidla pouze asi 5 % signál zesilujících paramagnetických kationtů.
Úkolem předloženého vynálezu tedy je připravit pro použití nové -NMR-kontrastní prostředky, které by neměly uváděné nedostatky a vykazovaly by obzvláště vyšší protonen-TreTaxivity _a“tím -by-dovolovaly -při--zvýšeni—i-nt-ensi-ty— signálu snížení dávky. Dále by měly být kontrastní prostředky stabilní, dobře přijatelné a především by měly
4, ζ. O j-j S C _l x C <2- v J_ <Ξίι2 iiiOS ui ? A «J ± vii retence ve zkoumaných orgánech měla být dostatečná, aby se pří nepatrné dávcedosáhl počet zobrazení, nutný pro j istou diagnosu a jednak by ale také mělo být zaručeno úplné “ vyloučení kovů z těla. Tento úkol je řešen předloženým vynálezem.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou perfluoralkylové skupiny obsahuj ící sloučeniny obecného vzorce I
RF-L-A (I) ve kterém
RF značí peřfluorováný, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec vzorce -CnF2nX » ve kterém • » • *
X značí koncový atom fluoru, chloru, bromu, jodu nebo vodíku značí číslo 4 až 30 , značí přímou vazbu, methylenovou skupinu, NHCO-skupinu, skupinu přičemž“
Ί 1
--(CFy-NHCOCH,—(CH,) -4—N— SO2— U . _ c p značí číslo 0 až 10, q a u značí nezávisle na sobě číslo 0 nebo 1 a r! značí vodíkový atom, methylovou skupinu, skupinu -C^OH , skupinu -CH2CO2H , nebo uhlíkatý řetězec, který je popřípadě přerušen 1 až 3 kyslíkovými atomy, 1 až 2 ketoskupinami nebo popřípadě substituovanou arylovou skupinou a/nebo je popřípadě substituován 1 až 4 hydroxyskupinami, 1 až 2 alkoxyskupinami s 1 až 4 uhlíkovými atomy, 1 až 2 karboxyskupinami nebo skupinou -SO3H , nebo přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec, který popřípadě obsahuje 1 až 10 kyslíkových atomů, 1 až 3 -Nr4-skupin, 1 až 2 atomy síry, piperazin, -CONR^-skupinu, -NR^CO-skupinu, -S02-skupinu, -NR^-CC^-skupinu, 1 až 2 -CO-skupiny, skupinu •
I · ·« * « 9 » 4 • · « *· ·»
-CO-N-T-NfR1)-SO2-RF
I nebo 1 až 2 popřípadě substituované aryly a/nebo je těmito skupinami přerušen á/nebo je popřípadě substituovaný 1 až 3 -OR1-skupinami, 1 až 2 oxoskupinami, až 2 -NH-COR1-skupinami, 1 až 2 -CONHR1-skupinami, 1 až 2 -(CH2)p-CO2H-skupinami nebo 1 až 2 skupinami -(CH2)p-(O)q-CH2CH2-RF , přičemž
R1, RF, p a q maj i výše uvedený význam a
T značí uhlíkový řetězec se 2 až 10 uhlíkovými atomy, který je popřípadě přerušen 1 až 2 kyslíkovými atomy nebo 1 až 2 -NHCO-skupinaA značí komplexotvornou látku nebo kovový komplex nebo jejich soli s organickými a/nebo anorganickými basemi, aminokyselinami nebo amidy aminokyselin a sice komplexotvornou látku nebo komplex obecného vzorce II '2
W/Λ
'CO2Z' /-CO/
N /CO—N N \
COY (II) ·« · * 4 • ♦ 1 • » »·
ve kterém r\ Z1 a Y jsou na sobě nezávislé a
- -j P
R3 má význam Rx nebo značí skupinu -(CH2)m-L-R , přičež L a rF mají výše uvedený význam a m značí číslo 0, 1 nebo 2,
Z1 značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo ekvivalent kovového iontu pořadového čísla 21 až 29, 39, 42, 44 nebo 57 až 83 a
Y ^žnači_75k^pinu^“0zl’_r r ^,CH;CH-í-Rr ' ~N \ ý neb° — N N-SO<L-Rr'
R \_/ 2 přičemž z\ L, R^ a R^ mají výše uvedený význam, nebo komplěxotvórnou látku nebo komplex obecného vzorce III
Q 1 O , ve kterém mají R a ZA výše uvedený význam a R má • » význam , nebo komplexotvornou látku nebo komplex obecného vzorce IV
^—co2ť (IV) ve kterém má Z* výše uvedený význam, nebo komplexotvornou látku nebo komplex obecného vzorce V
ve kterém má Z1 výše uvedený význam a o a q značí číslo 0 nebo 1 , přičemž suma o + q = 1, nebo *
« . ·4 ··« 9 »· · »· ·* komplexotvornou látku nebo komplex obecného vzorce VI
(VI) ve kterém má výše uvedený význam, nebo komplexotvornou látku nebo komplex obecného vzorce VII
fc.
(VII) ve kterém mají a Y výše uvedený význam, nebo komplexotvornou látku nebo komplex obecného vzorce
VIII ·· »· ·'9 • 9 »4 ·9 1zo2c
Z co,z
(VIII) π -i ve kterém mají R'’ a Z výše uvedený význam a
O 1
R·6 má význam R , nebo koraplexotvornou látku nebo komplex obecného vzorce IX
Η Ί ve kterém mají R a Zx výše uvedený význam, nebo komplexotvornou látku nebo komplex obecného vzorce X φφφ ♦ · 1 φ φ φ * • φ · φ φ ·· • · ·
I · φ φφ φ φφφ φ φ φ
(X) ve kterém mají R3 a Z1 výše uvedený význam, nebcT”'^ ~ — ......— ...... .......
komplexotvornou látku nebo komplex obecného vzorce XI
-co2z (XI)
CO,Z
[NH-C^-ÍCM-COjq-N
--VAW ve kterém mají Z1, p a q výše uvedený význam a
1
R má význam R , nebo komplexotvornou látku nebo komplex obecného vzorce XII
ρ 1 ve kterém mají L, R a Zx výše uvedený význam, nebo ' ' -------- -- —----------------- — komplexotvornou látku nebo komplex obecného vzorce
XIII
(XIII) ve kterém má Z výše uvedený význam.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí Z1 vodíkový atom a dále takové, kdy ve vzorci -CnF2nX značí n číslo 4 až 15 a X značí atom fluoru.
Uvedené sloučeniny mají překvapivě vysokou protonovou relaxivitu 20 - 50 [biM'Ás^, 39 °C, 0,47 T] . Ve srovnání k tomu je protonová relaxivita pro na trhu dostupné H-NMR · · » 0 0 0 000 0 · *· 0 » 0 00« ·«· * 0· · 00 ·· η ρ ρ kontrastní prostředky Magnevist , Dotarem , Omniscan a Pro Hance® v rozmezí 3,5 - 4,9 39 °C, 0,47 T].
Vedle toho jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu výborně vhodné pro rozeznání a lokalisací onemocnění oběhového systému, neboř se při aplikaci do intravasálního prostoru také výhradně v tomto rozptýlí. Sloučeniny podle předloženého vynálezu umožňují oddělit pomocí jaderné spinové tomografie dobře prokrvénou tkáň od tkáně špatně prokrvené a tím diagnostikovat ischemii. Také tkáň s náchylností k infarktu se dá na základě své anemie oddělit od okolní zdravé nebo ischemické tkáně, když se použije kontrastní prostředek podle předloženého vynálezu. Toto má obzvláštní význam, když to například vede k rozlišení srdečního infarktu od ischemie.
____ ^Na.rozdíl odmakromolekulárních sloučenin, používaných dosud jako blood-pool-agents, jako je například Gd-DTPÁ-polylysin, vykazují sloučeniny podle předloženého vynálezu rovněž vyšší hodnotu Ť^-relaxivity (viz tabulka 3) a vyznačují se tedy vyšším vzestupem intensity signálu při NMRzobrazeí. Vzhledem k tomu, že dedle toho mají prodlouženou retenci v krevním řečišti, mohou se také aplikovat v relativně menších dávkách (například sí 50 mmol Gd/kg tělesné hmotnosti) . Především se ale sloučeniny podle předloženého vynálezu, které nejsou polymerními sloučeninami, rychle a prakticky úplně z těla vylučují.
Dále se ukázalo, že sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou vhodné nejen jako blood-pool-agents, ale také se mohou výborně použít jako lymfálně specifické MRT-kontrastní prostředky (lymfo- grafika) .
* fe
V V V V • · ·· fefefefe · fefe * fefe ··
Znázornění mízních uzlin má centrální význam pro včasné rozpoznání metastatického napadení u pacientů s rakovinou. Kontrastní prostředky podle předloženého vynálezu dovolují rozlišit malé metastázy v nezvětšených mízních uzlinách (< 2 cm) od perplasií mízních uzlin bez maligního napadeni.
Při tom se mohou kontrastní prostředky aplikovat intravasálně nebo interstitielně/intrakutánně. Aplikace interstitielně/intrakutánně má výhodu v tom, že se substance transportuje přímo od rozptylovajícího ohniska (například primárního nádoru) odpovídající mízní cestou do potencionálně se vyskytujících, reginoálních míst mízních uzlin. Rovněž se může s nepatrnou dávkou dosáhnout vysoké koncentrace kontrastního prostředku v mízních uzlinách.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu splňují všechny předpoklady, které jsou vyžadovány od kontrastních činidel v nepřímé MRT-lymfografii : dobrou lokální přijatelnost, rychlou eliminaci z místa injekce, rychlé a prakticky úplné vyloučení z celého organismu. Dále vykazují vysoké obohacení přes více míst mízních uzlin a dovolují tédy relevantní diagnostický výrok. Tak mohlo být ukázáno na modelu morčat vysoké obohacení přes více oblastí mízních uzlin (popliteální, inguinální, iliakální) po subkutánním podání (2^5 až 10 pmol/kg tělesné hmotnosti, injekce do meziprstního prostoru zadní tlapky). V obzvláště vhodných případech se tak dosáhne ve druhé (inguinální) a třetí (iliakální) oblasti ještě koncentrace a 200 , popřípadě ž 300 gmol/l . Obvykle se pomocí sloučenin podle předloženého vynálezu získají koncentrace v mízních uzlinách v rozmezí 100 až 1000 gmol/l.
Při studiích MR-zobrazení na morčatech je možno φ · • φ φ φ · φφ φ φ φφ φ φφ·· * • φ · φφ · potvrdit obzvláštní vhodnost sloučenin podle předloženého vynálezu. Tak se 120 minut po subkutánní aplikaci 10 pmol/kg tělesné hmotnosti perfluorováného gadoliniového komplexu (morčata, zadní tlapka, meziprstní prostor) v T^ spin-echo zobrazení (TR 400 ms, TE 15 ms) pozoruje výrazný enhancement popliteálních mízních uzlin (270 %), jakož i inguinálních mízních uzlin (104 %) (viz obr. 1).
U lidí se mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu injikovat lokálně (buď subkutánně nebo přímo perkutánně do odpovídající tkáně). Je možný větší počet druhů injekcí (quadďel)* ”s odpovídajícím injekčním objemem 0,2 až 1 ml, seskupený okolo odpovídající oblasti (například nádoru). Injikovaný celkový objem by při tom v žádném případě neměl překročit 5 ral . To znamená, že se v přípravku musí vyskytovat koncentrace kovu 75 až 100 mmol/1 , aby se mohla s tímto objemem aplikovat potencionální klinická dávka 5 až 10 pmol/kg tělesné hmotnosti.
Místo aplikace závisí na tom, zda se má specificky vybarvit určitá mízní oblast z k ní přiřazené tkáně (například u gynekologických nádorů nebo nádorů v konečníku), nebo zda se má znázornit neznámá oblast určité lese (oblast pro možnou terapeutickou intervenci například při melanomu nebo mammakarcinomu).
Pro MR-zobrazení jsou v normální tkáni mízních uzlin, kde probíhá obohacování sloučeniny, potřebné koncentrace gadolinia alespoň 50 gmol/l a nejvýše 2500 gmol/l. Zobrazení se může provádět (vždy podle místa injekce a tkáně) po 30 minutách nebo až 4 až 6 hodinách po injekci sloučeniny podle předloženého vynálezu. Vzhledem k tomu, že pomocí sloučenin gadoliniových komplexů podle předloženého
9« · • * ·
• ·
ΜΦ · • · * * i * · , · • « h « · · Φ
W ’ « « ·« • ··« ♦ · • 9 · ·· ·* vynálezu se především ovlivňují -relaxační doby protonů vody tkáně mízních uzlin, jsou T^-sekvence nejlépe vhodné dokázat MRT-enthancement oblastí mízních uzlin. Mízní uzliny jsou velmi často uložené v tukové tkáni a tato má velmi vysokou intensitu signálu na takové sekvence, nabízejí se tukem potlačené měřící metody. Paramagnetické gadoliniové komplexy ve spojení s tukem potlačnými, T^-sekvencemi maj í proti prostředkům superparamagnetických částic oxidů železa velkou výhodu v tom, že dovolují MRT-obrazy s vyšším prostorovým rozeznáním, s menšími distorsními artefakty (na základě susteptibílisačních artefaktů) a s krátsímí dobami zobrazení 7 ' ' ......... ........“
Vzhledem k tomu, že probíhá positivní značení mízních uzlin (to znamená vzestup signálu), nejsou také MRT-zobrazení bez kontrastního činidla pro srovnání již nutně potřebA ná a celková doba zkoušky se pro pacienta může zkrátit.
Nové perfluoralkylové skupiny obsahující sloučeniny obecného vzorce I zahrnují jak komplexotvorné látky, tak také kovové komplexy. Sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém Z^ značí vodíkový atom, se označují jako komplexotvorné látky a sloučeniny, ve kterých alespoň jeden z možných substituentů značí ekvivalent kovového iontu, se . .
označují jako kovové komplexy.
Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu obsahují jako výhodné zbytky L následující skupiny :
-ch2-ch2ch2-(CH2>ss = 3 - 15 • · ·· * ···· · • * · ♦ · ··
-ch2-o-ch2ch2-CH2-(0-CH2-CH2-)t t = 2 - 6
-ch2-nh-co-CH2-NH-C0-CH2-N(CH2C00H)-so2-CH2-NH-CO-CH2-N(C2H5)-so2-CH2-NH-CO-CH2-N(C10H21)-so2-CH2-NH-C0-CH2-N(C6H13)-so2-CH2-NH-CO-(CH2)10-N(C2H5)-SO2-ch2-nh-co-ch2-n(-ch2-c6h5)-so2-CH2-NH-C0-CH2-N(-CH2-CH2-0H)S02-ch2-nhco-(CH2)10-s-ch2ch2-ch2-nhcoch2-o-ch2ch2---------- ----- .......
-CH2NHC0(CH2)10-0-CH2CH2 CH2C6H4’0_CH2CH2“
-ch2-o-ch2-c(ch2-och2ch2-c6f13)2-ch2-och2-ch2-ch2-nhcoch2ch2con-ch2ch2nhcoch2n(c2h5)so2c8f17
I ’ ČH2-ČH2ŇHCÓCH2N(C2H5)-SÓ2-CH2-O-CH2-CH(OC10H21)-CH2-O-CH2CH2-(CH2NHCO)4-CH2O-CH2CH2-(CH2NHCO)3-CH2O-CH2CH2-ch2-och2-C(CH2OH)2-ch2-o-ch2ch2-
\
COOH
-CH2-NHCOCH2N(C6H5)-so2-nhco-ch2-ch2-nhco-ch2-o-ch2ch2-NH-CO-NH-CO-CH2N(CH2COOH)-so2-NH-CO-CH2-N(C2H5)-so2-NH-CO-CH2-N(C10H21)-so2-NH-CO-CH2-N(C6H13)-so2-NH-CO-(CH2)1o-N(C2H5)-so2-NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-so2-NH-C0-CH2-N(-CH2-CH2-0H)S02-nh-co-ch2-ch2-o-c6h4-o-ch2-ch2-ch2-c6h4-o-ch2-ch2-N(C2H5)-SO2-N(C6H5)-SO2 -n(c10h21)-so2- ~..... . .............-............/
-N(C6H13)-SO2-N(C2H40H)-S02-N((CH2COOH)-SO2-N(CH2C6H5)-SO2.. t_-N-[CH(CH20H)2]-S02-____________ _ ' _ _
-N-[CH(CH2OH)CH(CH2OH)]-so2Podle předloženého, vynálezu jsou zcela obzvláště výhodné zbytky L sloučenin, uvedených dále v příkladech provedení.
, Další výhodné sloučeniny jsou takové, ve kterých X ve skupině -Cn F2nX značí atom fluoru a n značí číslo 4 až 15 .
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby perfluoralkylové skupiny obsahujících sloučenin obecného vzorce I , při kterém se i
*
a) sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém A značí skupinu obecného vzorce IX , vyrobí tak, že se nechají rea19 *99
V V V V «. -r
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9999 9
9 9 9 9 9
9 99 *9 govat sloučeniny obecného vzorce 20
R40
Ν N co2r4 ;n
NH
CO.R.
(20) ve kterém značí vodíkový atom, methylovou, ethylovou, isopropylovou nebo benzylovou skupinu, s epoxidy obecného vzorce 21
L'—R (21) ve d3 kterém má význam skupiny , popřípadě v chráněné formě, F nebo skupinu· (CH2)m-L-R , přičemž m začí číslo 0, 1 nebo 2,
L’ má význam L , popřípadě v chráněné formě a rF značí perfluorovaný uhlíkový řetězec,
4
- 20 v alkoholech, etherech, vodě nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla pří teplotě v rozmezí -10 °C až 180 °C za přídavku anorganické a/nebo organické base, potom se popřípadě přítomné ochranné skupiny odštěpí, takto získané komplexotvorné činidlo se nechá reagovat s alespoň jedním oxidem kovu prvku pořadového čísla 21-29, 39, 42, 44 nebo 57-83 při teplotě místnosti nebo zvýšené teplotě a potom se podle potřeby přítomné kyselé vodíkové atomy substituují kationty anorganických a/nebo organických basí, aminokyselin nebo amidů aminokyselin,
b) sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém A značí skupinu obecného vzorce VIII , připraví tak, že se sloučeniny obecného vzorce 20 o sobě známým způsobem alkylují se sloučeninami obecného vzorce 28
(28)
F 3 ve kterém mají R , L’ a R výše uvedený význam a o 1
R má význam R a
Hal značí atom chloru, bromu a jodu a potom se případně přítomné ochranné skupiny odštěpí a s takto získanými komplexotvornými činidly se postupuje stejně jako je uvedeno v odstavci a) ,
44« »1« 4 ·
4 4
44
c) sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém A značí skupinu obecného vzorce VII , připraví tak, že se sloučeniny obecného vzorce 20 nechají reagovat o sobě známým způsobem se sloučeninami obecného vzorce 34
ve kterém mají L’ a R výše uvedený význam a
Hal’ značí Hal , F, -OTs, OMs a
Y* značí zbytky -OH a -N-CH2-CH2-R1 načež se popřípadě přítomné ochranné skupiny odštěpí a s takto získanými komplexotvornými činidly se postupuje, stejně jako je uvedeno v odstavci a) ,
d) sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém A značí.skupinu obecného vzorce XI , ve kterém q značí číslo 0 , připraví tak, že se sloučeniny obecného vzorce 20 nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce 68
R—L’-SO2-”N
N—C— CH— Hal |2 (68) • fe fefe * fe · fefefe fe · • fefe· • »· ·♦
F Ί ve kterém mají R , L’, R a Hal výše uvedený význam, v organickém rozpouštědle při zvýšené teplotě po dobu několika hodin, načež se popřípadě přítomné ochranné skupiny odštěpí a s takto získanými komplexotvornými činidly se postupuje stejně jako je uvedeno v odstavci a),
e) sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém A značí skupinu obecného vzorce XI , ve kterém q značí číslo 1 , připraví, tak, že se sloučeniny obecného vzorce 20 nechají reagovat, se sloučeninami obecného vzorce 68a
N-C-CH,-(CH2)p-NH-C-CH-Hal (68a)
R'
F O ve kterém mají R , L’, R , pa Hal výše uvedený význam, v organickém rozpouštědle při zvýšené teplotě po dobu několika hodin, načež se popřípadě přítomné ochranné skupiny odštěpí a s takto získanými komplexotvornými činidly se postupuje stejně jako je uvedeno v odstavci a) .
Dále je předmětem předloženého vynálezu způsob výroby perfluoralkylové skupiny obsahujících sloučenin obecného vzorce I , při kterém se
a) sloučeniny obecného vzorce I ve kterém A značí skupinu obecného vzorce II , vyrobí tak, že se v případě, že Y ve vzorci II značí hydroxylovou skupinu, nechá4 4 4
4 4 4 • 4 4 • 4 4 « υ • · • ·
444 • 4 »· • 44* 4 4
4 4
44 jí reagovat sloučeniny obecného vzorce 48
ve kterém má výše uvedený význam, s aminem obecného vzorce 29
H .CH,CH2—L' \ c
I R' , r3- ... - . . .. ¢29)------ · - ”
F ve kterém mají R , L’ a R výše uvedený význam, v organickém rozpouštědle, popřípadě za přídavku anorganické a/nebo organické base, při zvýšené teplotě, potom se +
popřípadě přítomné ochranné skupiny odštěpí,, takto získané komplexotvorné činidlo se nechá reagovat s alespoň jedním oxidem kovu prvku pořadového čísla 21-29, 39, 42, 44 nebo 57-83 při teplotě místnosti nebo zvýšené teplotě a potom se podle potřeby přítomné kyselé vodíkové atomy substituují kationty anorganických a/nebo organických basí, aminokyselin nebo amidů aminokyselin, popřípadě pro případ, že Y v obecném, vzorci II značí
4 44
4444 4
4 4
44 * 4
Skupinu -N-CH2-CH2-L’-RF se nechá reagovat bisanhydrid kyseliny diethylentriamin-pentaoctové (Merck) obecného vzorce 49
' (49) za analogických podmínek s aminem obecného vzorce 29 a dále se postupuje stejně jako v prvním případě,
b) - sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém A značí skupinu obecného vzorce XII , vyrobí tak, že se bisaiihydrid obecného vzorce 49 nechá reagovat s derivátem piperazinu obecného vzorce 67
R L—SO, N N—H
V7 (67)
P ' ve kterém mají R a L’ výše uvedený význam, za stejných podmínek, jako je popsáno v odstavci a), potom se popřípadě přítomné ochranné skupiny odštěpí a dále se • * ·· • Φ · · ·»»
V * Φ * • · · « φ » φφφ • φφφ postupuje stejně, jako je popsáno v odstavci a) .
Dále je předmětem předloženého vynálezu způsob výroby perfluoralkylové skupiny obsahujících sloučenin obecného vzorce I , při kterém se
a) sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém A značí skupinu obecného vzorce III , vyrobí tak, že se nechají reagovat deriváty halogenkarboxylové kyseliny obecného vzorce 52 c°2R
HaK (52) ve kterém má a Hal výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce 51
(51)
F 2 3 ve kterém mají R , L’, R a R výše uvedený význam, o sobě známým způsobem, potom se popřípadě přítomné ochranné skupiny odštěpí, takto získané komplexotvorné činidlo se nechá reagovat s alespoň jedním oxidem kovu prvku pořadového čísla 21-29, 39, 42, 44 nebo 57-83 při teplotě místnosti nebo zvýšené teplotě a potom se podle potřeby přítomné kyselé vodíkové atomy substituují kationty anorganických a/nebo organických basí, aminokyselin nebo amidů aminokyselin,
b) sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém A značí skupinu obecného vzorce XIII , vyrobí tak, že se analogicky, jako je uvedeno v odstavci a) , nechají reagovat deriváty halogenkarboxylové kyseliny obecného vzorce 52 s deriváty piperazinu obecného vzorce 66
R—L’—S02 — N
N—0— CH—NH, (66)
F 2 ve kterém maj í R , L ’ a R výše uvedený význam, načež se popřípadě přítomné ochranné skupiny odštěpí a dále se postupuje stejně, jako je popsáno v odstavci a) .
Dále je předmětem předloženého vynálezu způsob výroby perfluoralkylové skupiny obsahujících sloučenin obecného vzorce I , při kterém se sloučeniny obecného vzorce I,, ve kterém A značí skupinu obecného vzorce IV ,· vyrobí tak, že se nechaj i reagovat hydroxykyseliňy, popřípadě estery obecného vzorce 56
999 9
\—co,r4 (56) ve kterém má výše uvedený význam, s halogenovanými sloučeninami obecného vzorce 55
Hal-L’-RF (55) *
ve kterém mají R , L’ a Hal. výše uvedený význam, ve směsi Organického rozpouštědla a pufru při lehce alkalickém pH při teplotě místnosti po dobu několika hodin, potom se popřípadě přítomné ochranné skupiny odštěpí, takto získané komplexotvorné činidlo se nechá reagovat s alespoň jedním oxidem kovu prvku pořadového čísla 21-29, 39, 42, 44' nebo 57-83 při teplotě místnosti nebo zvýšené teplotě a potom se podle potřeby přítomné kyselé vodíkové atomy substituují kationty anorganických a/nebo organických basí, aminokyselin nebo amidů aminokyselin.
Dále je předmětem předloženého vynálezu způsob výroby perfluoralkylové skupiny obsahujících sloučenin obecného r
vzorce I , pří kterém se
a) sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém A znáči skupinu obecného vzorce V , Vyrobí tak, že se o sobě známým způsobem nechají reagovat α-halogenkarboxylové kyše • · » · ·« · * • · · • · · 4 « « 4 ·· ·« líny nebo jejich estery obecného vzorce 18
Hal-CH2-C02Rť (18) ve kterém má R4 a Hal výše uvedený význam, s aminy obecného vzorce 39
(39)
P ve kterém mají R , L’, o a q výše uvedený význam, potom se popřípadě přítomné ochranné skupiny odštěpí, takto získané komplexotvorné činidlo se nechá reagovat s alespoň jedním oxidem kovu prvku pořadového čísla 21-29, 39, 42, 44 nebo 57-83 při teplotě místnosti nebo zvýšené teplotě a potom se podle potřeby přítomné kyselé vodíkové atomy substituují kationty anorganických a/nebo organických basí, aminokyselin nebo amidů aminokyselin,
b) sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém A značí skupinu obecného vzorce VI , vyrobí tak, že se nechají reagovat α-halogenkarboxylové kyseliny nebo jejich estery obecného vzorce 18 se sloučeninami obecného vzorce 36 /“λ .NH
NH ‘NH NH v;
(36) ·· · ·♦♦ · • * · »» ·· p
ve kterém mají R a L’ výše uvedený význam, o sobě známým způsobem a dále se postupuje stejně, jako je popsáno v odstavci a) ,
c) sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém A značí skupinu obecného vzorce X , vyrobí tak, že se nechají reagovat α-halogenkarboxylové kyseliny nebo jejich estery obecného vzorce 18 se sloučeninami obecného vzorce 70
(70)
F 3 ve kterém mají R , R a L’ výše uvedený význam a
Sg značí ochrannou skupinu, o sobě známým způsobem a dále se postupuje stejně, jako je popsáno v odstavci a) .
Sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém A má význam obecného vzorce XI , přičemž L obsahuje alespoň jednu -NHCO-skupinu, se mohou získat ze sloučenin obecného vzorce 14
ve kterém má výše uvedený význam,
Z1 značí ekvivalent kovového iontu pořadového čísla 21 až 29, 39, 42, 44 nebo 57 až 83 a
M1 má význam skupiny L , reakcí se sloučeninami obecného vzorce 15
ve kterém má R^ výše uvedený význam,
M má význam skupiny L a
Nu značí nukleofug .
Jako nukleofugy slouží výhodně zbytky :
Cí, F, -OTs, -OMs, φ φ φ
··· * φφφ ·· φ
Reakce se provádí ve směsi vody a organických rozpouštědel, jako je například isopropylalkohol, ethylalkohol, methylalkohol, butylalkohol, dioxan, tetrahydrofuran, dimethylformamid, dimethylacetamid, formamid nebo dichlormethan. Výhodné jsou ternární směsi z vody, isopropylalkoholu a dichlormethanu .
Reakce se provádí při teplotě v rozmezí -10 °C až 100 °C , výhodně 0 °C až 30 °C .
Jako akceptory kyselin slouží anorganické a organické base, jako je triethylamin, pyridin, N-methylmorfolin, diisopropylethylamin, dimethylaminopyridin, hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin a uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný.
* · * · · · · ··· · • · · · · · ♦ ···· ·· · ·· ··
Sloučeniny obecného vzorce 15 se získají ze sloučenin obecného vzorce 16
HO2C-M2-RF (16) n 2 ve kterém maj i R a M výše uvedený význam, po pro odborníky všeobecně známých způsobech aktivace kyselin, jako reakcí kyseliny s dicyklohexylkarbodiimídem, N-hydroxysukcinimid/dicyklohexylkarbodiimidem, karbonyldiiinidazolem, 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l, 2-dihydrochinolinem, dichloridem kyseliny oxalové nebo isobutylesterem kyseliny chlormravenčí, pomocí v literatuře popsaných způsobů : ’
- Aktivierung von Carbonsáuren. Přehled v Houben-Veyl,
Methoden der Organischen Chemie, Band XV/2, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 19. - Aktivierung mít Carbodiimiden. R. Schwyzer a H. Kappeler, Helv. 46: 1550 (1963).
- E. Vůnsch a kol., B. 100: 173 (1967).
- Aktivierung mit Carbodiimiden/Hydroxysuccinimid: J. Am. Chem. Soc. 86.: 1839 (1964) a J. Org. Chem. 53: 3583 (1988). Synthesis 453 (1972).
- Anhydridmethode, 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin: B. Belleau a kol., I. Am. Chem. Soc., 90: 1651 (1986), H. Kunz a kol., Int. J. Pept, Prot. Res., 26: 493 (1985) a J. R. Voughn, Am. Soc. 73: 3547 (1951).
- Imidazolid-Methode: B. F. Gisin, R. B. Menifield, D. C. Toeston, Am. Soc. 91: 2691 (1969).
- Sáurechlorid-Methoden, Thionylchlorid: Helv., 42: 1653 (1959).
- Oxalylchlorid: J. Org. Chem., 29: 843 (1964).
Sloučeniny obecného vzorce 16 jsou komerčně dostupné (Flurochem, ABCR) nebo se získají ze sloučenin obecného vzorce 17
H-Q-M3-RF (17) ve kterém
M3 má význam skupiny L a
Q značí atom kyslíku nebo síry, skupinu =C0 , skupinu -i 3 =NR nebo skupinu R -N-SO2- s vazbou od dusíkového na vodíkový atom, reakcí se sloučeninami obecného vzorce 18
Hal-CH2-C(=O)-OR4 (18) ve kterém
Hal značí atom chloru, bromu nebo jodu a
R4 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou • · v « • · β • · ··· · • · · • ·· ’ · • · • · « * ·· skupinu, terč.-butylovou skupinu, benzylovou skupinu, nebo isopropylovou skupinu, popsaných například C. F. Vardem, Soc. 121. 1161 (1922), pomocí pro odborníky známých metod, jako je alkylace alkoholů s alkylhalogeiiidy (Houben-Veyl, Methoden der Organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen I, část 3, Methoden zur Herstellung und Umwandlung von Ethern, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1965, Alkylierung von Alkoholen mít Alkylhalogeniden, str. 24, Alkylierung von Alkoholen mit AÍkylsulfaten, str. 33) nebo N-alkylací sulfonamidu alkylsulfonáty (Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie, XI/2 Stickstoffverbindungen, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1957, str. 680; J. E. Rickman a T. Atkins, Am. Chem. Soc. 96: 2268, 1974, 96: 1168; F. Chavéz a A. D. Sherry, J. Org. Chem. 1989, 54: 2990).
I
V případě, že Q značí skupinu =C0 , provádí se reakce s Vittigovým činidlem o struktuře (Ar)3P+-CH-(CH2)r-C02R4 , přičemž r znáči číslo 0 až 16 .
Při tom vzniklá dvojná vazba -CH=CH- může zůstat jako součást struktury nebo se převede katalytickou hydrogenací (Pd 5%/C) na skupinu -CH2-CH2- .
Sloučeniny obecného vzorce 18 jsou komerčně dostupné (Fluorochem, ABCR) .
Alternativně se mohou získat sloučeniny obecného φ
φ • φ • · · * * • · · φφ φ φ Φ· · φ φ Φ · Φ ·
Φ ΦΦ ΦΦ vzorce I , ve kterém A má význam obecného vzorce IX , ze sloučenin obecného vzorce 19
F 3 4 ve kterém maj í R , R a R výše uvedený význam a
L’ má význam L , popřípadě s chráněnými hydroxylovými nebo karboxylovými funkcemi, tak, že se v případě potřeby přítomné ochranné skupiny odštěpí a takto získaná komplexotvorná látka se nechá reagovat pomocí pro odborníky známých metod (EP 250 358, EP 255 471); s oxidy kovů nebo kovovými solemi při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě a potom v případě potřeby se přítomné kyselé vodíkové atomy substituují kationty anorganických a/nebo organických basí, aminokyselin nebo amidů aminokyselin.
Sloučeniny obecného vzorce 19 se získají ze sloučenin obecného vzorce 20 (D03A, popř. ester) • ·' ·· ·» R /—\ /^co2r4
-N N cq2r (20) ve kterém má výše uvedený význam, reakcí se sloučeninami obecného vzorce 21
R
ve kterém má R^ význam R^, popřípadě v chráněné formě,
F nebo značí skupinu -CH2)m-L’-Rr , přičemž m značí číslo F
0. 1 nebo 2 ,a L’ a R mají výše uvedený význam.
Reakce se provádí v alkoholech, jako je methylalkohol, ethylalkohol, isopropylalkohol nebo butylalkohol, etherech, jako je dioxan, tetrahydrofuran nebo dimethoxyethery, ve vodě nebo ve směsích z vody a některého z výše uvedených organických rozpouštědel, jakož i v acetonitrilu, acetonu, dimethylformamidu, dimethylacetamidu, dimethylsulfoxidu, dichlormethanu, dichlorethanu nebo chloroformu, při teplotě v rozmezí -10 °C až 180 °C , výhodně 20 °C až 100 °C .
Jako výhodný se ukázal přídavek organických nebo anorganických basí, jako je například triethylarain, pyridin, dimethylaminopyridin, N-methylmorfolin, diisopropylamin,
4, • v
4. 4
444 • 4
4. 4.
•
44ϋ 4 4
4 • 4 1 hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo jejich uhličitany a hydrogenuhličitaný, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný. V případě nízkovroucích epoxidů se reakce provádí v autoklávu.
Sloučeniny obecného vzorce 21 jsou komerčně dostupné (Fluorchem, ABCR) nebo je možno je získat ze sloučenin obecného vzorce 22
R3-CH=CH-L’-RF (22) ♦
epoxidací pomocí pro odborníky známých metod, například wolframátem katalysovanou oxidací pomocí peroxidu vodíku podle Payna, cyklisací halogenhydrinů nebo alkalickou oxidací pomocí peroxidu vodíku za přítomnosti nitrilů.
Obzvláště vhodná pro tuto reakci je kyselina 3-chlorperbenzoová v dichlormethanu při teplotě místnosti (HoubenVeyl, Methoden der organischen Chemie, Sauerstoffverbindungén I , Díl 3, Methoden zur Herstellung und Umwandlung dreigliedriger cyclische Ether (1,2-epoxide), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1965 ; G. B. Payne a P. H. Villiams, J. Org. Chem., 159, 24: 54; Y. Ogata a Y. Samaki, Tetrahedron 1964, 20: 2065 ; K. B. Sharpless a kol., Pure Appl. Chem. 55, 589 (1983)).
Sloučeniny obecného vzorce 22 se výhodně získají Vittigovou reakcí, popřípadě variantou podle Hornera, Schlossera nebo Bestmanna, Houben-Veyl, Methoden der Organischen Chemie XII/1, Organische Phosphorverbindungen část 1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1963, Phosphonium- 38
• fe » r ť F • · fefe 3 · «»· fe · • · · fefe fe fe Ί salze str. 79, Phosphoniumylide str. 112, Vittig-Reaktion str. 121 ; A. V. Johnson, Ylides and Imines of Phosphorus, John Viley & Sons, Inc., New York, Chíchester, Brisbane, Toronto, Singapore, 1993, Vittig-Reaktion str. 221 ; Schlosser-Modifikation der Vittig-Reaction str. 240 ; ValdsworthEdmonsons-Reaction str. 313 ; Horner Reaction str. 362, reakcí triarylfosfoniumylidu vzorce 23 Ar\.
AAP . Ar — CH —L'—R (23)
-p ' ve kterém mají L’ a R výše uvedený význam a arylovou skupinu, obzvláště fenylovou skupinu, s aldehydy obecného vzorce 24
Ar značí . OHC-R3 a
ve kterém může být R také vodíkový, atom, (24) což je komerční produkt (Merck, Fluka) , nebo sloučenina vyrobitelná pomocí pro odborníky známých metod, například oxidací primárních alkoholů pomocí systému oxid chromový/ pyridin, Houben-Veyl, Methoden der Organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen II, část 1, Aldehyde, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1954 .
Triarylfosfoniumylidy obecného vzorce 23 se vyrobí z odpovídaj ících halogenidů obecného vzorce 25
Hal-CH2-L’-RF (25) ve kterém maj í
L’ a R1 výše uvedený význam, • ·.· » · ·« ···· » • »ř * * ♦ 9 9 pomocí pro odborníky známých metod, například zahříváním trialkylfosfinu s alkylhalogenidem, HoUben-Veyl, Methoden der Organischen Chemie XII/1, Organische Phosphorverbindungen, část 1, Georg Thieme Verlag, Stúttgart, 1963, nebo A. V. Johnson, Yldes and Imines of Phosphorus, John Viley & Sons, Inc., New York., Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, 1993. Sloučeniny obecného vzorce 25 jsou komerčním produktem (Fluorochem, ABCR, 3M).
Sloučeniny obecného vzorce 21 , kde RJ = H , se výhodně získají ze sloučenin obecného vzorce 17
H-Q’-M3-RF (17) ve kterém
Q' má význam Q , ovšem neznačí skupinu =C0 , •3
M má význam skupiny L s výjimkou volné vazby a i?
R má výše uvedený význam, reakcí způsobem pro odborníky známým, totiž etherifíkací r‘ r nebo sulfonamidalkylací s epihalogenhydriny (Houben-Veyl, Methoden der Organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen I, část 3, Methoden zur Herstellung und Umwandlung von Ethern, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1965, Alkylierung von Alkoholen, str. 24, 33 ; Houben-Veyl, Methoden der Organischen Chemie, XI/2 Stickstoffverbindungen, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957, str. 680 ; j. E. Rickmann a T. J. J.
Atkins, Am. Chem. Soc. 1974, 96 : 2268 ; F. Chavez a A. D. Sherry, 1989, 54: 2990) obecného vzorce 26 n
CH2-HaJ' (26) »4 · k 4 4 4 fc 4 ve kterém
Hal’ značí Hal, F, -OTs nebo -OMs .
V případě nízkovroucích epoxidů se reakce provádí v autoklávu.
Sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém A značí
....... * t zbytek obecného vzorce VIII , se získají ze sloučenin obec ného vzorce 27
CO2R4 (27)
O /1 Tj ve kterém mají R , R , R\ L’ a Rť výše uvedený význam, odštěpením popřípadě přítomných ochranných skupin a komplexováním způsoby pro odborníky známými.
Sloučeniny obecného vzorce 27 se získají alkylači sloučenin obecného vzorce 20 se sloučeninami obecného vzorce 28 ♦ « · © · » • · · • · 4 ·· * © ©1 4 4|p *© • 4 ··
(28) • > 2 3 F ve kterém mají Hal, R , R , L’ a R výše uvedený význam, o sobě známým způsobem, například jak je popsáno v EP 0 232 751 BI (Squibb).
Sloučeniny obecného vzorce 28 se vyrobí ze sloučenin obecného vzorce 29
H .CH^-L/ ‘N (29)
F ve kterém mají L’, R a R výše uvedený význam a aktivované halogenkarboxylové kyseliny obecného vzorce 30
P
CH
Nu —CO Hal (30) ' o ve kterém mají Nu, R a Hal výše uvedený význam, pomocí pro odborníky známých metod tvorby amidů přes aktivované karboxylové kyseliny.
I · · » · · ·»· · · • ·ί· · · · · · ··· * · · «· ··
Sloučeniny obecného vzorce 30 je možno získat z kyselin podle C. Hell, B. 14; 891 (1881) ; J. Volhard, A 242. 141 (1887) ; N. Zelinsky, B. 20 : 2026, (1887) nebo z halogenkyselin po aktivačních metodách, jak je popsáno u sloučenin obecného vzorce 15 .
Sloučeniny obecného vzorce 29 se dají lehce získat pomocí pro odborníky Známých metod syntesy aminů (HoubenVeyl, Methoden der Organischen Chemie, Stickstoffverbindungen II, Amino, 1. Herstellung, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957) z komerčně dostupných sloučenin (Fluorchem, ABCR) 'obecného vzorce 31
Hal-CH2CH2-L’-RF (31) nebo obecného vzorce 32
H0-CH2CH2-L’-RF ' (32)
Λ například alkylací sloučeniny obecného vzorce 31 aminem ά vzorce PhCH2NHR a následuj ící deprotekci aminoskupiny katalytickou hydrogenací nebo Mitsunobuovou reakcí (H. Loibner a E. Zbiral, Helv. 59, 2100 (1976), A. K. Bose a B. Lal, Tetrahedron Lett. 3973 (1973)) sloučeniny obecného vzorce 32 š ftalimidem draselným a deprotekci s hydrazinhydrátem.
Sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém má A význam skupiny obecného vzorce VII , se získají ze sloučenin obecného vzorce 33 • ·· »· · • · I
R‘O2C ,N
COY'
RF (33)
F S ve kterém mají L’, R a R výše uvedený význam a
Y’ má význam Y , popřípadě s ochrannými skupinami odštěpením popřípadě přítomných ochranných skupin a komplexováním pomocí pro odborníky známých metod (Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, Τ. V. Greene a P. G. M. Vuts, John Viley & Sons, lne., New York, 1991 ; EP 0 130 934, EP 0 250 358).
Sloučeniny obecného vzorce 33' se získají zě sloučenin obecného vzorce 20 a sloučenin obecného vzorce 34
Hal’, L’ a RF ve kterém mají výše uvedený význam a
Y’ značí zbytky -OH nebo -N-CH2CH2-R1
R~ • t • · * · • · o sobě známým způsobem, například jak je popsáno v EP 0 232 751 Bl , EP 0 292 689 A2 (Oba Squibb) nebo EP 0 255 471 Al (Schering).
Výroba sloučenin obecného vzorce 34 se provádí pomocí známých metod, například podle Hell-Volhard-Zelinskyho z komerčně dostupného předstupně (ABCR) .
I
Sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém má A význam skupiny obecného vzorce VI , se získají ze sloučenin obecného vzorce 35
R4O2C^\ / \ Z^C0,R4 2 Μ M 2
F 4 ve kterém mají L’, R a R výše uvedený význam, případným odštěpením ochranných skupin a komplexováním i
pomocí, pro odborníky známých metod (Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T. V. Greene a P, G. M. Vuts, John Viley & Sons, lne., New York, 1991 ; EP 0 130 934, EP 0 250 358).
Sloučeniny obecného vzorce 35 se získají reakcí esterů kyselin α-halogenkarboxylóvých nebo kyselin a-halogenkarboxylových obecného vzorce 18 še sloučeninami obecného vzorce 36 • · · · · · *
9 9 9 ·· · · · * · i · · . · · 9 9‘Λ · *
NH NH 's.
NH NHX'-RF (36)
F ve kterém mají L’ a R výše uvedený význam, pomocí pro odborníky známých metod', jak jě například popsáno v EP 0 255 471 nebo US 4 885 363 .
Sloučeniny obecného vzorce 36 ’je možno získat odštěpením popřípadě přítomných ochranných skupin a následující redukcí diboranem pomocí známých metod ze. sloučenin obecného vzorce 37 .
(37)
F ve kterém mají L’ a R výše uvedený význam a
K značí ochrannou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce 37 jsou dostupné kondensační reakcí z aktivované, N-chráněné, iminodioctové kyše46 liny obecného vzorce 38 a aminu obecného vzorce 39
NuOC N
CONu (38)
(39) r
ve kterých mají L’, R , o, q, Nu a K výše uvedený význam. Jako nukleofug slouží výhodně N-hydroxysukcinimid a jako ochranná skupina benzyloxykarbonylová, trifluoracetylová nebo terč.-butyloxykarbonylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce 38 je možno získat po pro odborníky známých způsobech ochrany aminoskupiny a aktivaci karboxylové kyseliny (Protective Groups, Aktivierung von Carboxylgruppen, str. 11) přes chráněné iminodioctové kyseliny obecného vzorce 40 ho2c
NH
I
K co2h ve kterém K značí ochrannou skupinu, z iminodioctové kyseliny obecného vzorce 41 (40)
4 4 ♦ 9
9
HO^^^NH^COjH
Alternativně jsou dostupné sloučeniny obecného vzorce případným odštěpením ochranných skupin a redukcí diboranem pomocí postupu, popsaného u sloučeniny obecného vzorce , ze sloučenin obecného vzorce 42
(42)
Sloučeniny obecného vzorce 42 je možno získat uzavřením kruhu secco-sloučenin obecného vzorce 43
(43)
F > * ve kterém mají L’ a R výše uvedený význam, pomocí standardních postupů, například reakcí s Mukaiy- 48 φφφ φ* φ φ · ♦· • ··« · 1 ma-reagenz 2-fluor-l-methylpyridinium-tosylátem vzorce
Ν F TsO* CH, (J. Org. Chem. 1994, 59, 415 ; Synthetic Commununications 1995, 25, 1401) nebo s difenylesterazidem kyseliny . fosforecne vzorce
PhO.
PhO'
O
II :p—n.
(J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 3420 ; VO 94/15925).
Sloučeniny obecného vzorce 43 jsou dostupné kondensací aktivovaných kyselin obecného vzorce 44
O
K—HN- -1 <CONu
NH '
(44) ve kterém mají Nu a K výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce 45 H,N, A‘—Rf
F ve kterém máji L’, R a R výše uvedený význam, pomocí Známých postupů.
(45) «
• 4 * 4 « 4 4 ··
Sloučeniny obecného vzorce 44 jsou dostupné z komerčního triglycinu (Bachem, Fluka)' vzorce 46 0 o h^\JL JL ° (46) ochranou aminoskupiny s následující aktivací kyselinové funkce pomocí pro odborníky známých metod pro ochranu aminoskupiny a aktivaci karboxylové kyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce 45 je možno lehce získat ze sloučenin obecného vzorce 62 zavedením ochranné skupiny pomocí pro odborníky známých metod, například reesterifikací sulfitesteru.
Sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém má A význam skupiny obecného vzorce II , se získají ze sloučenin obecného vzorce 47
CH2GH—L'—Rř /'''CO—N 'N \ r»4 r4o2c n co2r4
N /-co2r4
COY' ve kterém mají L’, R^, r\ R^ a Y’ výše uvedený význam, v
(47) • « ··· 4 případným odštěpením ochranných skupin a komplexováním pomocí pro odborníky známých metod (Protective Groups,
EP 0 130 934, EP 0 250 358).
V případě, že Y’ v obecném vzorci 47 značí hydroxylovou skupinu, získají se tyto sloučeniny reakcí sloučeniny obecného vzorce 48
ve kterém má R4 výše uvedený význam, uvedené v DE 3 633 243, s aminem obecného vzorce 29 za již výše popsaných podmínek a následujícím odštěpením ochranných skupin.
Když ve vzorci 47 však Y’ značí skupinu
-n-ch2ch2-l*-rf , >3 '
R3 potom se reakce provádí s DTPA-bisanhydridem (komerční produkt, Merck) vzorce 49
(49)
za analogických podmínek.
Sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém má A význam skupiny obecného vzorce III , se získají ze sloučenin obecného vzorce 50
ve kterém mají L’
R^, R2, a R4 výše uvedený význam, případným odštěpením ochranných skupin a komplexováním pomoci pro odborníky známých metod (Protective Groups, EP 0 130 934, EP 0 071 564 a DE-OS 3 401 052).
Sloučeniny obecného vzorce 50 popsaným v J. Org. Chem. 1993, 58: obecného vzorce 51 se získají způsobem, 1151 , ze sloučenin
(51) a derivátů halogenkarboxylových kyselin obecného vzorce 52 * φ • » * φ v v • · φ φ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φφ φ φ φ φφ
Hal
(52) ve kterých mají R2, R2, R4, Hal, L’ a výše uvedený význam. Sloučeniny obecného vzorce 51 se vyrobí acylací aminu obecného vzorce 29 s aktivovanou N-chráněnou aminokyselinou obecného vzorce 53
NuCO-CH-NH-K
R2 (53) ve kterém má Nu výše uvedený význam a l>
K značí ochrannou skupinu, jako je Z, -BOC, FMOC, nebo
-cocf3 , a následujícím odštěpením ochranné skupiny.
Sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém má A význam skupiny obecného vzorce IV , se získají ze sloučenin
-L obecného vzorce 54
(54) »* · • · i
• * « · • · »« ·· · · • » ·
F 4 ve kterém maj í L’, R a R výše uvedený význam, případným odštěpením ochranných skupin a komplexováním pomocí pro odborníky známých metod, jak již byly popsané (Protective Groups, EP 0 130 934, EP 0 071 564 a DE-OS 3 401 052).
Sloučeniny obecného vzorce 54 se získají známým způsobem z halogenových sloučenin obecného vzorce 55
I
Hal-L’-RF (55) které jsou komerčně dostupné (Fluorchem, ABCR) , reakcí s hydroxykyselinami obecného vzorce 56
H
(56) ve kterém má R4 výše uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce 56 je možno získat o sobě známým způsobem podle J. Org. Chem. 58, 1151 (1993) , z komerčně dostupného serinesteru (Bachem, Fluka) obecného vzorce 57
HO
NH co2r4 (57) ·· · · • · ·
99
9 ve kterém má R4 výše uvedený význam a a esterů halogenkarboxylových kyselin obecného vzorce 58
Hal.
'N COjR cozFf (58) ve kterém má Hal a R4 výše uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém má 'A význam skupiny obecného vzorce V , se získají ze sloučenin obecného vzorce 59
(59) ve kterém mají výše uvedený význam, případným odštěpením ochranných skupin a komplexováním pomocí pro odborníky známých metod, jak již byly popsané (Protective Groups, EP 0 130 934, EP 0 071 564 a DE-OS 3 401 052).
Sloučeniny obecného vzorce 59 se získají známým způ« *
φ φφφφ φ · φ φφ φ « φφφ φ φ φ φ φ φ • φφ φφ sobem, například podle J. Org. Chem., 58., 1151 (1993) reakcí esterů karboxylových kyselin obecného vzorce 18
Hal-CH2CO2R4 (18) ve kterém má Hal a R4 výše uvedený význam a sloučeniny obecného vzorce 39
(39).
ve. kterém mají
L’, o, q a rF výše uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce 39 se v případě, že q = 0 , získají ze sloučenin obecného vzorce 60
(60) • · ♦ · 1 · · · » · »
- 56 > ·· I
V · »· »·· · 1 • · 4 ·· ··
L ve kterém mají L’, R a K výše uvedený význam, o sobě známým způsobem (Helv. Chim. Acta, 77 : 23 (1994)) redukcí diboranem a odštěpením ochranných skupin. Sloučeniny obecného vzorce 60 se získají aminolysou aktivovaných sloučenin obecného vzorce 61
RF-L’-CH-NH-K
CONu (61) ve kterém mají L’, Nu, Rť a K výše uvedený význam, s ethyl end i aminem.
Sloučeniny obecného vzorce 61 se získají pomocí známých metod chemie ochranných skupin (Protective Groups) z nechráněné kyseliny obecného vzorce 62
RF-L’-CH-NH2
I (62) co2h
F ve kterém mají L’ a R výše uvedený význam, a sice je v prvním kroku aminoskupina chráněná a následuje aktivace kyselinové skupiny ve druhém kroku.
Sloučeniny obecného vzorce 62 se dají získat metodami syntesy aminokyselin (Houben-Veyl, Methoden der Organischen Chemie, XI/2 Stickstoffverbindungen II a III, II Aminosáuren ; Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1958, StreckerReaktion, str. 305 ; Erlenmeyer-Reaktion, str. 306 ; Aminolyse von a-Halogencarbonsáuren, str. 309) z komerčně dostupných aldehydů obecného vzorce 63 • · »» * * · · « ♦ · ·· ·· · · I • · a ·· ··
HOC-L’-RF (63) například podle Streckera, přes Azalakton nebo přes kyanhydrin.
Sloučeniny obecného vzorce 39 se v případě, že o=0, získají ze sloučenin obecného vzorce 64
RF-L’-CH-NHC0-CH2-NH-K
I ' (64) co-nh2
F x ve kterém raaj i L’, R a K výše uvedený význam, o sobě známým způsobem odštěpením ochranných skupin a redukcí diboranem.
Sloučeniny obecného vzorce 64 jsou dostupné aminolysou N-chráněného aktivovaného glycinu obecného vzorce 53 se sloučeninami obecného vzorce 65
RF-L’-CH-NH2
I (65) co-nh2
F ve kterém mají L’ a R výše uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce 65 je možno získat jednoduchým způsobem·· ze sloučenin obecného vzorce 61 tvorbou amidu pomocí amoniaku a následujícím odštěpením ochranné skupiny.
Sloučeniny obecného vzorce XIII se mohou vyrobit analogicky jako sloučeniny obecného vzorce III tak, že se ne58 • · · · · *«999 • · 9 · 9 · · 9* • * · 9 99 * 9999 9
9 9 9 999
9*·9 99 9 99 99 chá reagovat derivát halogenkarboxylové kyseliny obecného vzorce 52 se sloučeninou obecného vzorce 66 /A I f£-L'—SO,—Ν N—C-CH-NHa (66)
F 2 ve kterém mají L’, R a R výše uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce 66 se vyrobí reakcí slou»· čeníny obecného vzorce 67
F
R-L'SOj*—N Ν—H
V/ .
(67) s aktivovanou, N-chráněnou aminokyselinou Obecného vzorce 53 analogicky jako při reakci aminu obecného vzorce 29 se sloučeninou obecného vzorce 53 .
Sloučeniny obecného vzorce 67 se mohou získat reakcí piperazinu, volného nebo parcielně chráněného, s fluoridy nebo chloridy kyseliny perfluoralkylsulfonové (tvorba sulfonamidů z aminu a sulfofluoridu je popsaná v DE-OS 2 118 190, a DE-OS 2 153 270 , oba Bayer AG).
Sloučeniny obecného vzorce XI , ve kterém q značí číslo 0 nebo 1 , se vyrobí analogicky jako sloučeniny obecného vzorce VIII tak, že se nechají reagovat sloučeni- 59 ny obecného vzorce 20 se sloučeninami obecného vzorce 68 • 9 9 - 9 « 9 9* • 9 99 9*
9*9 • 9 9 9
O 9 * 9·9 * 9
99 99
R—L'—SO — /Λ i
N N—O \_/
N—C- CH- Hal (68) po ve kterém mají L’, R , R a Hal výše uvedený význam, popřípadě se sloučeninami obecného vzorce 68a
R -L-SO2- N , ^N-C-CH<(CH2)p-NH-C-CH-Hal
R (68a) po ve kterém mají L’, R , R , p a Hal výše uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce 68 je možno získat ze sloučenin obecného vzorce 30 a derivátů piperazinu obecného vzorce 67 o sobě známým způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce 68a je možno získat ze sloučenin obecného vzorce 67 amidkopulací se sloučeninami obecného vzorce 68b
HOOC-CH2-(CH2)p-NH-CO-CHR2-Hal (68b)
-J ve kterém mají p, R a Hal výše uvedený význam.
»44 44 4
Φ 4 ·4 • 444 4 4 • 4 4
4·
Sloučeniny obecného vzorce XII se vyrobí analogicky jako sloučeniny obecného vzorce II , například reakcí sloučenin obecného vzorce 49 s deriváty piperazinu obecného vzorce 67 .
Sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém má A význam skupiny obecného vzorce X , se získají ze sloučenin obecného vzorce 69
(69) ve kterém mají L’, R^, R^ a R4 výše uvedený význam a ,
Sg značí ochrannou skupinu, případným odštěpením ochranných skupin a komplexováním pomocí pro odborníky známých metod (Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T, V. Greene a P. G. M. Vuts, John Viley-& Sons, lne., New York, 1991 ; EP 0 130 934, EP 0 250 358).
Sloučeniny obecného vzorce 69 se získají reakcí esterů kyselin α-halogenkarboxylových nebo. kyselin a-halogenkarboxylových obecného vzorce 18 se sloučeninami obecného vzorce 70 • ··
4 *
z
(70) ve kterém maj í L’
R3, RF a Sg výše uvedený význam, pomocí pro odborníky známých metod, jak je například popsáno v EP 0 255 471 nebo US 4 885 363 .
Sloučeniny obecného vzorce 70 je možno získat odštěpením popřípadě přítomných ochranných skupin a následuj ící redukcí diboranem pomocí známých metod' ze sloučenin obecného, vzorce 71
(71)
F 3 ' ve kterém mají L*, R , R a Sg výše uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce 71 jsou dostupné kondensačni reakcí z aktivovaného derivátu iminodioctové kyše> · · * • ♦ · •
* « *
« . · ·· liny obecného vzorce 72 a diethylentriaminu obecného vzorce 73
(72)
HjN
(73)
Jako nukleofug Ňu slouží výhodně N-hydroxysukcinimid.
Sloučeniny obecného vzorce 72 je možno získat ze sloučenin obecného vzorce 74
(74)
L ve kterém mají L’, R a Sg výše uvedený význam,
- 63 • 0 0 0
I · 0 · 0
V 0 0«
I ·* · · ··
000 0 4
0 « »0 ·♦ aktivací karboxylových kyselin analogicky jako je výše uvedeno u sloučenin obecného vzorce 15 .
Sloučeniny obecného vzorce 74 se získají reakcí esterů kyselin α-halogenkarboxylových nebo kyselin a-halogenkarboxylových obecného vzorce. 18 se sloučeninami obecného vzorce 75
' (?5)
F ve kterém maj í L ’ , R , R a Sg výše uvedený význam, přičemž popřípadě přítomné esterové skupiny se zmýdelní.
Sloučeniny obecného vzorce 75 se získají ze sloučenin obecného vzorce 76
(76)
F ve kterém mají L’, R , R , K a Sg výše uvedený význam, odštěpením ochranné skupiny K pomocí známých metod.
Sloučeniny obecného vzorce 76 se získají ze sloučenin ♦ ·· »· · « fefe i • · obecného vzorce 77
(77)
F ve kterém mají L’, R , R a K výše uvedený význam, zavedením ochranné skupiny Sg pomocí pro odborníky známých metod, h
Sloučeniny obecného vzorce 77 se získají ze sloučenin obecného vzorce 78
K— NH\ ✓ CHO
L' ' rf (78) ve kterém mají L’, R a K výše uvedený význam, pomocí pro odborníky známých metod (Houben-Veyl, Methoden der Organischen Chemie, XIΓΙ 2a, Metallorganische Verbíndungen, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1973, str. 285 a další, Umsetzung magnesiumorganischer Verbindungen mit Aldehyden ; str. 809 a další, Umsetzung von zinkorganischen Verbindungen mit Aldehyden ; Houben-Veyl, Methoden der Organischen Chemie,. XIII/1 , Metallorganische Verbin dungen, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1970, str. 175 a další, Umsetzung lithiumorganischer Verbindungen mit Aldehyden) reakcí s organokovovými sloučeninami, získatelnými ze » » ’
9·9 β·9 · » · ·
9# ·» • 9 (79) • · ·
• 9 «
9 sloučenin obecného vzorce 79
Hal-R' ve kterém mají Hal a RJ výše uvedený význam, jako jsou hořečnaté, lithné nebo zinečnaté sloučeniny.
Sloučeniny obecného vzorce 79 jsou komerčně dostupné (ABCR, Fluka) .
Sloučeniny obecného vzorce 78 se vyrobí ze sloučenin obecného vzorce 80
K — NH·
COjMe (80) ve kterém máji L’, Rr a K výše uvedený význam, redukcí pomocí diisobutylaluminiumhydridu (Tett. Lett. 1962,, 619; Tett. Lett., 1969, 1779 ; Synthesis, 1975, 617).
Sloučeniny obecného vzorce 80 se vyrobí ze sloučenin obecného vzorce 45
HjN·
CO2Me (45) ♦ » ·· · · * · . · , * , * , ί · ·» « ί > i < I · ··· · ·
ρ ve kterém mají L’ a R výše uvedený význam, pomocí pro odborníky známých metod zavedením ochranné skupiny K .
Neutralisace eventuelně ještě přítomných karboxyskupin se provádí pomocí anorganických basí, například hydroxidů, uhličitanů nebo hydrogenuhličitanů, například sodíku, draslíku, lithia, hořčíku nebo vápníku a/nebo organických basí, jako mimo jiné primárních, sekundárních a terciárních aminů, jako je například ethanolamin, morfolin, glukamin, N-methylglukamin a N,N-dimethylglukamin, jakož i basických aminokyselin, jako je například lysin, arginin a ornithin, nebo amidů původně neutrálních nebo kyselých aminokyselin.
Pro výrobu neutrálních komplexních sloučenin se může například ke kyselým komplexním solím ve vodném roztoku nebo suspensi přidávat tolik požadované base, až se dosáhne bodu neutrality. Získaný roztok se může potom za vakua zahustit do sucha. Často je výhodné, když se vytvořené neutrální soli vysráží přídavkem s vodou mísitelných rozpouštědel, jako jsou například nižší alkoholy (methylalkohol, ethylalkohol, isopropylalkohol a podobně) , nižší ketony (aceton a podobně) nebo polární ethery (tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan a podobně) , čímž se získají lehce isolovatelné a dobře čistitelné krystalisáty. Jako obzvláště výhodné se ukázalo přidáváni požadovaných basí k reakční směsi již během tvorby komplexů, čímž se ušetří jeden reakční krok.
Předmětem předloženého vynálezu jsou dále farmaceutické prostředky, které obsahují alespoň jednu fyziologicky * * • W . .-• · » · · ·* ' * » * « ·»·· • · · 4 * . *· · «· ·· přijatelnou sloučeninu obecného vzorce I , popřípadě s přísadami , obvyklými v galenice.
Výroba farmaceutických prostředků podle předloženého vynálezu se provádí rovněž pomocí o sobě známých způsobů . tak, že se komplexní sloučeniny podle předloženého vynálezu, popřípadě za přídavku v galenice obvyklých přísad, suspendují nebo rozpustí ve vodném mediu a potom se popřípadě suspense nebo roztok sterilisuje. Jako vhodné přísady je možno uvést například fyziologicky neškodné pufry (například tromethamin) , přísady komplexotvorných látek nebo slabých komplexů (například kyselina diethylentriaminpentaoctová nebo kovovým komplexům podle předloženého vynálezu korespondující Ca-komplexy) , nebo pokud je zapotřebí elektrolyty, například chlorid sodný, nebo pokud je zapotřebí antioxidanty, například kyselina askorbová.
I
Když jsou pro enterální, popřípadě parenterální aplikaci nebo j iné účely požadovány suspense nebo roztoky prostředků podle předloženého vynálezu ve vodě nebo fyziologickém solném roztoku, smísí se s jednou nebo několika v galenice obvyklými pomocnými látkami (například methylcelulosou, laktosou nebo mannitem) a/nebo tensidy (napřiklad lecitinem, Tweenem nebo Myrjeiri ) a/nebo aromatickými látkami pro korekci chuti (například etherickými oleji).
Principielně je také možné vyrobit farmaceutické prostředky podle předloženého vynálezu také bez isolace komplexu. V každém případě se musí brát obzvláštní zřetel na to, aby byly komplexy podle předloženého vynálezu prakticky prosté nekomplexovaných toxicky působících kovových iontů.
Toto je možno zajistit například pomocí barevných in··· · dikátorů, jako je xylenoloranž, kontrolní titrací během procesu výroby. Předmětem opředloženého vynálezu je tedy také způsob výroby komplexních sloučenin a jejich solí.
Jako poslední zabezpečení zůstává čištění isolovaného komplexu.
Farmaceutické prostředky podle předloženého vynálezu obsahují výhodně 0,1 μιηοΐ až 1 mol/1 komplexu a dávkuji se zpravidla v množství 0,0001 až 5 mmol/kg. Jsou určené pro enterální a parenterální aplikaci. Komplexní sloučeniny podle předloženého vynálezu přicházejí v úvahu pro použití
1. pro NMR-diagnostiku a rentgenovou diagnostiku ve formě svých komplexů s ionty prvků s pořadovými čísly 21 až 29, '39, 42, 44 a 57 až 83 ;
2. pro radiodiagnostiku a radioterapii ve formě svých komplexů s radioisotopy prvků pořadových čísel 27,
29, 31, 32, 37 až 39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 a 77 .
Prostředky podle předloženého vynálezu splňuji nejrůznější předpoklady pro vhodnost jako kontrastní činidla pro jadernou spinovou tomografii. Tak jsou výborně vhodné k tomu, aby po orální nebo parenterální aplikaci zvýšením intensity signálu výrazně zlepšovaly obraz, získaný pomocí jaderné spinové tomografie. Dále vykazují vysokou účinnost, která je potřebná k tomu, aby se tělo zatěžovalo pokud možno nepatrnými množstvími cizích látek a také dobrou přijatelnost, která je nutná k tomu, aby se zachoval neinvasivní charakter zkoušek.
Dobrá rozpustnost ve vodě a nepatrná osmolalita prostředků podle předloženého vynálezu dovoluje výrobu vysoce * * *
«· ·» ♦ ·
............., 1 1 — U-Jijfr-- · * ί JU- ^Λ£- — “· ~ t koncentrovaných roztoků a tím udržení objemového zatížení oběhu v přijatelných hranicích a vyrovnání zředění tělními tekutinami. Dále vykazují prostředky podle předloženého vynálezu nejen vysokou stabilitu in vitro, ale také překvapivě vysokou stabilitu in vivo, takže uvolnění nebo výměna iontů - samých o sobě jedovatých - které nejsou v komplexech kovalentně vázané, v průběhu doby, v nových kontrastních činidlech úplně opět vylučovaných, probíhá zcela pomalu.
Všeobecně se prostředky podle předloženého vynálezu dávkují pro použití jako NMR-diagnostika v množství 0,0001 až 5 mmol/kg , výhodně 0,005 až 0,5 mmol/kg . Obzvláště •f nízké dávky (pod 1 mg/kg tělesné hmotnosti) organospecifických NMR-diagnostik jsou použitelné například pro důkaz tumorů a srdečního infarktu.
Dále mohou být komplexní sloučeniny podle předloženého vynálezu výhodně použity jako susceptibilitní řeagencie a jako shíft-reagencie pro in-vivo-NMŘ-spektroskopii.
Prostředky podle předloženého vynálezu jsou na základě svých výborných radioaktivních vlastností a dobré stability v nich obsažených komplexních sloučenin vhodné jako rádiodiagnostika. Detaily o jejich použití a dávkování jsou popsány například v publikaci Radiotracers for Medical Applications, CRC- Press, Boča Raton, Florida.
Sloučeniny a prostředky podle předloženého vynálezu se mohou použít také v positronové emisní tomografii, která využívá positrony emitující isotopy, jako je například 43Sc, 44Sc, 52Fe, 55Co a 68Ga (Heiss, V. D.,Phelps, Μ. E; Positron Emission Tomográphy of Brain,. Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York, 1983) .
♦ ♦♦ · * « · · ♦ · ·· • « • « • ·
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou překvapivě vhodné také pro diferenciaci maligních a benigních tumorech v oblastech bez bariery krev-mozek.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se také vyznačují tím, že jsou z těla úplně eliminovány a tím jsou dobře přij atelné.
Vzhledem k tomu, že se látky podle předloženého vynálezu obohacují v maligních tumorech (žádná difuse do zdravé tkáně, ale vysoká prostupnost cévami tumoru), mohou také podporovat ozařovací terapii maligních tumorů. Toto se odlišuje od odpovídající diagnostiky pouze množstvím a druhem použitého isotopu. Cílem je při tom rozrušení buněk tumoru na energii bohatým krátkovlnným zářením s pokud možno nepatrným dosahem. K tomu se využívá vzájemného působení kovů, obsažených v komplexech (například železa nebo gadolinia) s ionisujícím zářením (například rentgenovými paprsky) nebo s neutronovým zářením. Tímto efektem se signifikantně zvýší lokální dávka ozáření na místě, kde se nachází kovový komplex (například v tumoru). Aby se dosáhlo stejné dávky záření v maligní tkáni, může se při použití takovýchto kovových komplexů zatížení zdravé tkáně zářením podstatně zredukovat a tím snížit zatěžující vedlejší účinky pro pacienty. Konjugáty kovových komplexů podle předloženého vynálezu jsou tedy vhodné také jako radiosénsibilisující látky při ozařovací terapii maligních tumorů (například využitím Mossbauerova efektu při neutronové terapii) . Vhodné (3-emitující ionty jsou například 4^Sc, 4^Sc, 4®Sc, ^^Ga·, ^^Ga a ^θγ , Vhodné α-emitující ionty s nepatrnými poločasy rozpadu jsou například ^^^Bi a 214bí , přičemž výhodný je Bi . Vhodný fotony a elektrony emitu• 4
158 ; i<7 jící iont je Gd , který se může získat ze Gd bombardováním neutrony.
- 71 4 4 4 4 4 » • * 4 4 4 ·«
4 4 4 4 ·4* · *
4 · ·· ·· • 4 4 «
Když je prostředek podle předloženého vynálezu určen pro použití ve variantě ozařovací terapie, navržené R. L. Millsem a kol. (Nátuře Vol. 336, (1988), str. 787) , tak musí být centrální iont odvozen od Mópbauerova isotopu, jako je například nebo .
Při aplikaci in vivo prostředků podle předloženého vynálezu se mohou tyto aplikovat společně s vhodným nosičem, jako je například sérum nebo fyziologický roztok chloridu sodného a společně s jiným proteinem, jako je například lidský sérový albumin. Dávkování je při tom závislé na druhu celulární poruchy, ná používaném, kovovém iontu a na druhu obraz poskytuj ící metody.
Prostředky podle předloženého vynálezu se aplikuj í parenterálně, výhodně intravenoshě. ‘-‘Mohou se také aplikovat, jak již bylo řečeno, intravasálně nebo interstitiell/intřakutánně, vždy podle toho, zda se má zkoumat krevní oběh nebo tkáň.
Prostředky podle předloženého vynálezu jsou výborně vhodné jako rentgenová kontrastní činidla, přičemž obzvláště je třeba vyzdvihnout to, že ses nimi nedají poznat v biochemicko farmakologických zkouškách žádné příznaky reakcí podobných anafylaxii, známých z použití jod obsahujících kontrastních činidel i Obzvláště cenné jsou kvůli dobrým absorpčním vlastnostem v oblastech vysokých napětí pro digitální substrakční techniky;
Všeobecně se prostředky podle předloženého vynálezu
72. ti • 9
9 9 *
9· « 9 ·· ♦ « ··· 9 · «! 9 9 9 • 99 9» dávkuji pro použití jako rentgenová kontrastní činidla analogicky jako například u raeglumin-diatrizoátu v množství 0,1 až 5 mmol/kg , výhodně 0,25 až 1 mmol/kg .
Vcelku se podařilo syntetisovat nové komplexotvorné látky, kovové komplexy a kovové komplexní soli, které otevírají nové možnosti v diagnostické a terapeutické mediciv ne.
Následující příklady provedení slouží k bližšímu objasnění .předmětu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Přikladl.
a) Terč.-butylester kyseliny N-ethyl-N-(perfluoroktylsulfonyl)-amino-octové g (37,94 mmol) N-ethylperfluorooktylsulfonamidu a 15,‘73 g (113,8 mmol) uhličitanu draselného se suspeni duje ve 200 ml acetonu a při teplotě 60 °C se přikape 14,80 g (75,87 mmol) terč,-butylesteru kyseliny bromoctové. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 60 °C , soli se odfiltrují a filtrát se ve vakuu odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexan/dichlormethan/aceton (10 : 10 : 1). Po odpaření produkt obsahujících frakcí se získaný zbytek překrystalisuje ze směsi methylalkoholu a diethyletheru. Výtěžek : 21,66 g (89 % teorie) voskovité bezbarvé pevné látky.
Elementární analysa :
Vypočteno : C 29,96 H 2,51 F 50,36 N 2,18 S 5,00 zjištěno : C 29,81 H 2,70 F 50,15 N 2,30 S 4,83
b) Kyselina N-ethyl-N- (perfluořoktylsulfonylj -amino-octová g (31,18 mmol) sloučeniny, uvedené v názvu příkladu la) , se rozpustí ve 200 ml kyseliny trifluoroctové a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Potom se odpař! ve vakuu do sucha a získaný zbytek se překrystalisuje ze směsi methylalkoholu a diethyletheru.
Výtěžek : 17,34 g (95 % teorie) bezbarvé krystalické pevné látky
Elementární analysa :
·* já
Vypočteno : C 24,63 H 1,38 F 55,19 N 2,39 S 5,48 zjištěno : C 24,48 H 1,50 . F 55,01 N 2,17 ,S 5,59
c) Gadoliniový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluoroktylsulfonyl)-nonyl]-1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu g (17,09 mmol) sloučeniny, uvedené v názvu příkladu lb) a 1,97 g (18,79 mmol) N-hydroxysukcinimidu se rozpustí ve směsi 50 ml dimethylformamidu a 50 ml chloroformu. Při teplotě 0 °C se přidá 3,88 g (18,79 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom 3 hodin při teplotě místnosti. Potom se znovu ochladí na teplotu 0 °C a přidá se 10,78 g (18,79 mmol) gadoliniového komplexu 10-(3-amino-2-hydroxypřopyl)-1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,1000 «
*
000
0' 0 0 0 0
0 0 00
0 0*0 0 · 0 0 0 0 0 00 00
-tetraazacyklododekanu (VO 95/17451) , rozpuštěných v 50 ml vody a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Potom se odpaří do sucha, ziskaný zbytek se vyjme do směsi 200 ml methylalkoholu a 100 ml chloroformu a odfiltruje se dicyklohexylmočovina. Filtrát se odpaří do sucha a čistí se pomocí RP-chromátografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/n-propanol/acetonitril).
Výtěžek : 16,37 g.(78 % teorie) bezbarvé sklovité pevné látky
Obsah vody : 7,1 %
T^-relaxivita (L/mmol.s) při 20 MHz, 37 °C :
(voda) (lidská plasma)
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno: C 30,58 H 3,18 F 28,31 Gd 13,78 N 7,37 S 2,81 zjištěno : C 30,40 H 3,29 F 28,14 Gd 13,55 N 7,28 S 2,65
d) 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluoroktylsulfonyl)-nonyl]-1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan g (8,76 mmol) sloučeniny, uvedené v názvu příkladu 1c) , se rozpustí ve směsi 100 ml vody a 100 ml ethylalkoholu a přidá se 1,73 g (13,71 mmol) dihydrátu kyseliny šřavelové, načež se reakční směs zahřívá po dobu 8 hodin na teplotu 80 °C . Potom se ochladí na teplotu 80 °C , odfiltruje se vysrážený šřavelan gadolinia, filtrát se odpaří do sucha a získaný zbytek se čistí na RP-18 (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/i-propanol/acetonitril).
Výtěžek : 8,96 g (94 % teorie) bezbarvé sklovité pevné • 4 · · · · • 4 ♦
4 4 • · ·
4 4 4 *4 · 4 4 44
4 4 44« 4 >
4 ·4·
| látky | |||
| Obsah vody : 9,3 % | |||
| Elementární analysa (vztaženo | na bezvodou | látku) | |
| Vypočteno : C 35,30 H 3,98 | F 32,73 | N 8,52 | S 3,25 |
| zjištěno : C 35,10 H 4,15 | F 32,51 | N 8,35 | S 3,15 |
e) Manganový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7- (perfluoroktylsulfonyl) -nonyl] -1,4,7-tris- (karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododékan (jako sodná sůl) g (5,07 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu ld) se rozpustí ve 100 ml vody a přidá se 0,58 g (5,07 mmol) uhličitanu manganatého, načež se reakční směs smíchá po dobu 3 hodin při teplotě 80 °C . . Roztok se potom přefiltruje, hodnota pH filtrátu se upraví pomocí 1 N hydroxidu sodného na 7,2 a lyofilisuje se.
Výtěžek : 5,87 g (kvantitativní) bezbarvé amorfní práškovíté látky
Obsah vody : 8,4 %
T^-relaxivita (L/mmol.s) při 20 MHz, 37 °C :
2,7 (voda)
4,2 (lidská plasma)
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 32,81 H 3,42 F 30,42 Mn 5,17 N 7,92 Na 2,17 S 3,02 zjištěno : C 32,62 H 3,57 F 30,21 Mn 5,06 N 7,80 Na 2,01 S 2,90 • · φ ·Φ *
φ. φ φφ φφφ · · φ φ φ φφ φφ
f) Yttěrbiový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7- (perfluoroktyl-sulfonyl) -nonyl]-l,4,7-tris- (karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan
K 5 g (5,07 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu ld) ve 100 ml vody a 30 ml ethylalkoholu se přidá 1,33 g (2,53 mmol) uhličitanu ytterbia a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 80 °C . Potom se roztok přefiltruje a filtrát se ve vakuu odpaří do sucha.
Výtěžek : 6,36 g (kvantitativní) sklovité pevné látky obsah vody : 7,8 %
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 30,11 H 3,14 F 27,92 N 7,27 S 2,77 Yb 14,96 zjištěno : C 30,02 H 3,27 F 27,80 N 7,10 S 2,68 Yb 14,75
g) Dysprosiový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7- (perf luoroktyl-sulfonýl) -nonyl] -1,4,7-třis- (karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan
K 5 g (5,07 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu ld) ve 100 ml vody a 30 ml ethylalkoholu se přidá 0,95 g (2,53 mmol) oxidu dysprosia a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 80 °C . Potom se roztok přefiltruje a filtrát se ve vakuu odpaří do sucha.
Výtěžek : 6,35 g (kvantitativní) bezbarvé sklovité pevné látky obsah vody : 8,5 %
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku)
Vypočteno : C 30,39 H 3,17 F 28,18 N-7,33 S 2,80 Dy 14,18 · · ·
9 99
• 9 ·
• · * · zjištěno : C 30,17 Η 3,25 F 28,03 N 7,21 S 2,65 Dy 14,00
Příklad 2
a) Terč.-butylester kyseliny 13,13,13,12,12,11,11,10,10,9,
9,8,8,7,7,6,6-heptadekafluor-3-oxa-tridekanové
Ke směsi 10 g (21,55 mmol) IH, IH, 2H, 2H-perfluordekan-l-olu a 0,73 g (2,15 mmol) . tetrabutylamoniumhydro4 gensulfátu ve 100 ml 60% hydroxidu draselného a 50 ml toluenu se za silného míchání přikape při teplotě 0 °C 10,51 g (53,9 mmol) terč.-butylesteru kyseliny bromoctové a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C . Potom se přidá 200 ml toluenu, vodná fáze se oddělí a dvakrát se extrahuje vždy 50 ml toluenu. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu horečnatého a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek Se chromatografuje na silikagelu (hexan/dichlormethan/aceton = 20 : 10 : 1) . Výtěžek : 9,72 g (78 % teorie) bezbarvé viskosní olejovité látky
Elementární analysa :
Vypočteno : C 33,23 H 2,61 F 55,85 zjištěno : C 33,09 H 2,78 F 55,71
b) Kyselina 13,13,13,12,12„11,11,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-heptadekafluor- 3-oxa-1r idekanová
9,0 g (15,56 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 2a) se rozpustí ve 180 ml kyseliny trifluoroctové a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Směs se potom odpaří ve vakuu do sucha a získaný zbytek se překrystalisuje ze směsi methylalkoholu a diethyletheru.
Výtěžek : 7,80 g (96 % teorie) bezbarvé pevné látky
Elementární analysa :
Vypočteno : C 27,60 H 1,35 F 61,85 zjištěno : C 27,48 H 1,49 F 61,66
c) Gadoliniový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-7-oxa10,10,11,11,12,12.13,13,14,14,15,15,16,16,17,17,17-heptadekafluor-heptadecyl]-1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan
7,0 g (13,41 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 2b) a 1,70 g (14,75 mmol) N-hydroxysukcinimidu se rozpustí ve směsi 30 ml dimethylf ormamidu a 20 ml chloroformu. Při teplotě 0 °C se přidá 3,04 g (14,75 iňmol) dicyklohexylkarbodiimidu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom 3 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu ochladí na teplotu 0 °C , přidá se 4,48 g (44,25 mmol) triethylaminu v 50 ml 2-propanolu a potom 8,46 g (14,75 mmol) gadoliniového komplexu 10-(3-amino-2-hydroxypropyl)-1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7, 10-tetraazacyklododekanu, rozpuštěného ve 40 ml vody a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Směs se potom odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do směsi 100 ml methylalkoholu a 30 ml chloroformu a odfiltruje se dicyklohexylmočovina. Filtrát se odpaří do sucha a čisti se pomocí RP-chromátografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/n-propanol/acetonitril) .
Výtěžek ; 11,8 g (75 % teorie) bezbarvé sklovité pevné látky
Obsah vody : 8,2 %
T-£-relaxivita (L/mmol.s) při 20 MHz, 37 °C :
• ·
(voda) (lidská plasma)
Elementární analysa :
Vypočteno : C 32,32 H 3,27 F 29,96 Gd 14,59 N 6,50 zjištěno : C 32,16 H 3,42 F 29,78 Gd 14,39 N 6,40
Příklad 3
a) 1,2-epoxy-4-oxa-lH,IH,2H,3H,3H,5H, 5H,6H,6H-perfluor-tetradekan
Ke směsi 20 g (43,09 mmol) IH,IH,2H,2H-perfluor děkan-1-olu a 0,79 g (2,32 mmol) tetrabutylamoniumhydrogensulfátu ve 200 ml 60% hydroxidu draselného a 100 ml toluenu se za silného míchání přikape při teplotě 10 °C 7,97 g (86,18 mmol) epichlorhydrinu a dává se pozor na to·, aby teolota reakčního roztoku nebyla vyšší než 20 °C . Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 15 °C, načež se přidá, jak je uvedeno výše, 3,99 g (43,09 mmol) epichlorhydrinu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se přidá 100 ml methyl-terc.-butyletheru, vodná fáze se odděl! a dvakrát se extrahuje vždy 50 ml toluenu. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek se chromátografuje na silikagelu (hexan/dichlormethan/aceton = 10 : 20 : 1).
Výtěžek ; 19,05 g (85 % teorie) bezbarvé viskosní olejovité látky « 9 ·
- 80 • 99» · »9* 9 9
9 9 9 9 9 ·· 9 99 ··
Elementární analysa :
Vypočteno : C 30,02 H 1,74 F 62,09 zjištěno : C 29,87 H 1,95 F 61,81
b) 10- [2-hydroxy-4-oxa-lH,lH,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-perfluor-tetradecyl] -1,4,7-tris- (karboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyklododekan
Ke 12,0 g (34,60 mmol) l,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu v 50 ml vody se přidá 8,3 g (207,6 mmol) hydroxidu sodného, přikape se roztok 18,0 g (34,60 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 3a) ve směsi 60 ml n-butanolu a 60 ml 2-propanolu a roztok se zahřívá přes noc na teplotu 70 °C . Reakční směs se potom ve vakuu odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do 300 ml vody a hodnota pH se upraví pomocí 3 N kyseliny chlorovodíkové na 3 , načež se extrahuje dvakrát vždy 200 ml n-butylalkoholu. Spojené butanolové fáze se ve vakuu zahustí do sucha a získaný zbytek se čistí pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyhlivá fáze : gradient voda/n-butanol/acetonitril).
Výtěžek : 26,61 g (79 % teorie)
Obsah vody : 11,0 %
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 37,42 H 4,07 F 37,27 N 6,47 zjištěno : C 37,25 H 4,19 F 37,08 N 6,30
c) Gadoliniový komplex 10-[2-hydroxy-4-oxa-lH,IH,2H,3H,
3H,5H,5H,6H,6H-perfluor-tetradecyl]-1,4,7-tris-(karboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyklododekanu • * *
• « • 4 ·· • Μ *
4
4 4
4 4 g (11,54 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 3b) se rozpustí ve směsi 100 ml vody a 50 ml 2-propanolu, načež se přidá 2,09 g (5,77 mmol) oxidu gadolinia a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 80 °C . Roztok se potom přefiltruje a ve vakuu se odpaří do sucha.
Výtěžek : 12,48 g (kvantitativní)
Obsah vody : 5,6%
T^-relaxivita (L/mmol.s) při 20 MHz, 37 °C :
15,2 (voda)
27,5 (lidská plasma)
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 31,77 H 3,16 F 31,64 Gd 15,40 N 5,49 zjištěno : C 31,55 H 3,30 F 31,49 Gd 15,28 N 5,35
Příklad 4
a) 1,2-epoxy-4-oxa-lH,lH,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-perfluor-dodekan
Ke směsi 20 g (54,93 mmol) IH,IH,2H,2H-perfluoroktan-l-olu a 1,87 g (5,5 mmol) tetrabutylamoniumhydrogensulfátu ve 200 ml 60% vodného hydroxidu draselného a 100 ml toluenu se za silného míchání přikape při teplotě 10 °C 10,17 g (109,9 mmol) epichlorhydrinu a dává se pozor na to, aby teolota reakčního roztoku nebyla vyšší než 20 °C . Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 15 °C, načež se přidá, jak je uvedeno výše, 5,08 g (54,93 mmol) epichlorhydrinu a reakční směs se míchá přes *
99« 9 · · ·
Η 9* noc při teplotě místnosti. Potom se přidá 100 ml toluenu a 100 ml methyl-terc.-butyletheru, vodná fáze se oddělí a dvakrát se extrahuje vždy 50 ml toluenu. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu horečnatého a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (hexan/dichlormethan/aceton =10 ; 20 : 1). Výtěžek : 19,15 g (83 % teorie) bezbarvé viskosní olej ovité látky
Elementární analysa ;
Vypočteno : C 31,44 H 2,16 F 58,78 zjištěno : C 31,40 H.2,29 F 58,55
b) 10- [ 2-hydroxy-4-oxa-lH, IH, 2H, 3H, 3H, 5H, 5H,6H,6H-perfluor-dodecyl]-1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan
Ke 14,84 g (42,84 mmol) 1,4,7-tris-(karboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyklododekanu (DO3A) v 70 ml vody še přidá 10,3 g (257 mmol) hydroxidu sodného, přikape se roztok 18 g (42,84 mmol) sloučeniny uvedené v názvu přikladu 4a) ve směsi 80 ml n-butanolu a 60 ml 2-propanolu a roztok se zahřívá přes noc na teplotu 70 °C . Reakční směs se potom ve vakuu odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do 300 ml vody a hodnota pH se upraví pomocí 3 N kyseliny chlorovodíkové na 3 , načež se extrahuje dvakrát vždy 200 ml n-butylalkoholu. Spojené butanolové fáze se ve vakuu zahustí do sucha a získaný zbytek še čistí pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/n-butanol/acetonitril).
Výtěžek ; 27,4 g (75 % teorie) sklovité pevné látky
Obsah vody : 10,1% ·· · ♦
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 39,17 H 4,60 F 32,22 N 7,31 zjištěno : C 39,05 H 4,85 F 32,05 N 7,19
c) Gadoliniový komplex 10-[2-hydroxy-4-oxa-lH,IH,2H,3H,
3H,5H,5H,6H,6H-perfluor-dodecyl]-1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4;7,10-tetraazacyklododekanu g (13,04 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 4b) se rozpustí ve směsi 100 ml vody a 50 ml' 2-propanolu, načež se přidá 2,36 g (6,52 mmol) oxidu gadolinia a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 80 °C . Roztok se potom přefiltruje a ve vakuu se odpaří do sucha.
Výtěžek : 12,48 g (kvantitativní) sklovité pevné látky Obsah vody : 6,1 %
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 32,61 H 3,50 F 26,82 Gd 17,08 N 6,08 zjištěno : C 32,43 H 3,69 F 26,67 Gd 16,85 N 5,91 ' i *
Příklad' 5'
a) Terč.-butylester kyseliny 9,9,9,8,8,7,7,6,6-nonafluor-3-oxa-nonanové
Ke směsi 20 g (75,73 mmol) IH, IH, 2H, 2H-per fluor hexan-l-olu a 2,57 g (7,57 mmol) tetrabutylamoniumhydrogensulfátu ve směsi 300 ml 60% vodného hydroxidu draselného *· • · · >
• · ··
998 · · ·· ·· a 200 ml toluenu se za silného mícháni při teplotě 0 °C přikape 29,54 g (151,5 mmol) terč.-butylesteru kyseliny bromoctové a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C . Potom se přidá 100 ml toluenu, vodná fáze se oddělí a dvakrát se extrahuje vždy 50 ml toluenu. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu horečnatého a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (hexan/dichlormethan/aceton = 20 :
: 1).
| Výtěžek : 21,48 g (75 % teorie) bezbarvé viskosní olejovité | íf | ||
| - | látky | ||
| Elementární analysa : | |||
| Vypočteno : C 38,11 | H 4,00 | F 45,21 | |
| zjištěno : C 37,95 | H 4,18 | F 45,03 |
. b) Kyselina 9,9,9,8,8,7,7,6,6-nonafluor-3-oxa-nonanová g (52,88 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 5a) se rozpustí ve 300 ml kyseliny trifluoroctové a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Směs se potom odpaří ve vakuu do sucha a získaný zbytek se překrystalisuje ze směsi hexanu a diethyletheru.
Výtěžek : 14,82 g (87 % teorie) bezbarvé krystalické pevné látky
Elementární analysa :
Vypočteno : C 29,83 H 2,19 F 53,08 zjištěno : C 29,71 H 2,40 F 52,90
c) Gadoliniový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-7-oxai.
• * · * « *
10,10,11,11,12,12,13,13,13-nonafluor-tridecyl]-1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan
7,41 g (23,01 mmol) sloučeniny uvedené v názvu přikladu 5b) a 2,91 g (25,31 mmol) N-hydroxysukcinimidu se rozpustí ve směsi 40 ml dimethylformamidu a 20 ml chloroformu. Při teplotě 0 °C se přidá 5,22 g (25,31 mmol) dicyklohexylkarbodiiraidu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom 3 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu ochladí na teplotu 0 °C , přidá se 6,98 g (69 mmol) triethylaminu ve 30 ml 2-própanolu a potom 13,2 g (23,01 mmol) gadoliniového komplexu 10-(3-amino-2-hydroxypropyl)-1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7, 10-tetraazacyklododekanu, rozpuštěného ve 40 ml vody a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě místnosti.. Směs še potom odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do směsi 200 ml methylalkoholu a 30 ml chloroformu a odfiltruje se dicyklohexylmočovina. Filtrát se odpaří do sucha a čistí se pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/n-propanol/acetonitril).
Výtěžek : 15,20 g (71 % teorie) bezbarvé sklovité pevné látky
Obsah vody : 5,7 %
Elementární analysa (vztaženo ňa bezvódou látku) :
Vypočteno : C 34,21 H 4,02 F 19,48 Gd 17,91 N 7,98 zjištěno : C 34,09 H 4,18 F 19,31 Gd 17,74 N 7,87
Příkladó * ·
a) N-(2-aminoethyl)-amid kyseliny N-ethyl-N-(perfluoroktylsulfonyl)-aminooctové 't • 9 ·
9 ·
9 ·
9 · · » • 9 9· g (25,63 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu lb) a 3,24 g (28,19 mmol) n-hydroxysukcinimidu se rozpustí v 80 ml dimethylformamidu a při teplotě 0 °C se přidá 5,82 g (28,19 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě .0 °C a potom po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, načež se odfiltruje vysrážená dicyklohexylmočovina a filtrát se v průběhu 30 minut přikape do roztoku 46,21 g (768,9 mmol) ethylendíaminu ve 300 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti, načež se smísí s 1000 ml vody a organická fáze se oddělí. Tato se dvakrát promyje vždy 500 ml vody, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí do sucha. Čištění se provádí pomocí chromatografíe na silikagelu (dichlormethan/2-propanol = 15 : 1) .
Výtěžek : 11,79 g (75 % teorie) bezbarvé voskovité pevné látky
Elementární analysa :
Vypočteno : C 27,42 H 2,30 F 52,66 N 4,57 S 5,23 zjištěno : C 27,20 H 2,41 F 52,48 N 4,38 S 5,10
b) N-[2-(bromacetyl)-aminoethyl]-amid kyseliny N-ethyl-N-(perfluoroktylsulfonyl)-araino-octové g (16,3 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 6a) a 2,02 g (20 mmol) triethylaminu se rozpustí ve 40 ml dichlormethanu, při teplotě -10 °C se přikape během 30 minut 3,29 g (16,3 mmol) bromacetylbromidu a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C . Roztok se potom vlije do 300 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a dobře • · se promíchá. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu horečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/aceton = 20 : 1) .
Výtěžek : 11,1 g (91 % teorie) lehce žlutě zbarvené voskovité pevné látky
Elementární analysa :
Vypočteno : C 25,68 H 2,02 Br 10,68 F 43,16 N-5,62 S 4,29 zjištěno : C 25,47 H 2,18 Br 10,45 F 43,29 N 5,47 S 4,10
c) 10-[2-oxo-3-aza-6-aza-7-oxo-9-aza-9-(perfluoroktylsulfonyl)-undecyl]-1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan
K 10 g (13,36 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 6b) ve 180 ml methylalkoholu se přidá 4,63 g (13,36 mmol) 1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu (DO3A) a 18,5 g. (133,6 mmol) uhličitanu draselného a reakční směs se vaří po dobu 12 hodin pod zpětným chladičem. Anorganické soli se potom odfiltrují a filtrát se odpaří do sucha. Získaný zbytek sé vyjme do 100 ml vody a.hodnota pH se upraví pomocí 5 N kyseliny chlorovodíkové na 3 . Potom se dvakrát extrahuje vždy 150 ml n-butanolu, spojené organické fáze se ve vakuu odpaří do sucha a získaný zbytek se čistí pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/n-butanol/acetonitril).
Výtěžek : 10,43 g (67 % teorie) bezbarvé sklovité pevné látky
Obsah vody : 13,0 % α
·· • 9 9 9 9 φ « 9 99 ♦·· 9 9
9 9 • 9 99
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 35,55 H 3,98 F 31,86 N 9,67 S 3,16 zjištěno : C 35,37 H 3,75 F 31,64 N 9,78 S 3,25
d) Gadoliniový komplex 10-[2-oxo-3-aza-6-aza-7-oxo-9-aza9-(perfluoroktylsulfonyl)-undecyl]-1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu g (9,86 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu
6c) se rozpustí ve směsi 50 ml vody a 20 ml ethylalkoholu, načež se přidá 1,79 g (4,93 mmol) oxidu gadolinia a reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 80 °C . Roztok se potom přefiltruje a ve vakuu se odpaří do sucha. Výtěžek : 12,4 g (kvantitativní)
Obsah vody : 7,1 %
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 30,85 H 3,19 F 27,65 Gd 13,46 N 8,39 S 2,75 zjištěno : C 30,64 H 3,35 F 27,58 Gd 13,29 N 8,28 S 2,65
Příklad 7
a) Ester kyseliny IH, IH, 2H, 2H-perfluordekan-l-ol-p-toluensulfonové
Ke 30 g (64,64 mmol) IH, IH,2H,2H-perfluorděkan-1-olu ve 300 ml dichlormethanu a 10,12 g (100 mmol) triethylaminu se při teplotě 0 °C přidá 12,57 g (65,93 mmol) chloridu kyseliny p-toluensulfonové a reakční směs se míchá ·· · ···· • · · · · · ·· • · » · · ··· · · * · · · · · «· « ·· ··
-Ρ.4 '~ po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C a potom po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se potom vlije do 500 ml studené 2 N kyseliny chlorovodíkové a silně se promíchá. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se do sucha. Získaný zbytek se překrystalisuje z malého množství methylalkoholu.
Výtěžek : 39,97 g (95 % teorie) bezbarvé krystalické práškovité látky
Elementární analysa :
Vypočteno : C 33,02 H 1,79 F 52,23 S 5,19 zjištěno : C 32,81 H 1,93 F 52,04 S 5,05
b) 10-[(l-hydroxymethyl-l-karboxy)-methyl]-1,4,7-tris-(karboxymethyl)-i,4,7,10-tetraazacyklododekan
K roztoku 20 g (57,78 mmol) 1,4,7-tris-(karboxymethyl) -1 , 4 , 7 , 10-tetraazacyklododekanu (DO3A) , 31,21 g (780 mmol) hydroxidu sodného a 2 g (Í2 mmol) jodidu draselného ve 100 ml dimethylformamidu se přidá 37,2 g (173,4 mmol) kyseliny 2-chlor-3-benzyloxy-propanové a reakční směs se míchá po dobu 3 dnů při teplotě 60 °C.
Potom se odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do 300 ml vody, hodnota pH se nastaví pomocí 3 N kyseliny chlorovodíkové na 3 a extrahuje se dvakrát vždy 250 ml dichlormethanu. K vodné fázi se přidají 4 g palladiového katalysátoru (10% Pd/C) a hydrogenuje se po dobu 5 hodin při teplotě 60 °C . Katalýsátor se potom odfiltruje a filtrát se zahustí do sucha. Získaný zbytek se čistí pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblívá fáze : gradient voda/2-propanol/acetonitril).
Výtěžek : 5,92 g (21 % teorie, vztaženo na D03A) bezbarvé • · · · ···· • « · .. · · · ·· • * · · · ··· * · ·· ··· · · · ··« * ·· · «· ·· sklovité pevné látky Obsah vody : 11,1 % k
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 47,00 H 6,96 N 12,90 zjištěno : C 46,81 H 6,78 N 12,99
c) 10-[1-hydroxymethyl-l-(methoxykarbonyl)-methyl]-1,4,7-tris-(methoxykarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan
Ke 200 ml methylalkoholu se při teplotě 0 °C přikape 9,53 g (80 mmol) thionylchloridu, potom se přidá 5.8 g (13,35 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 7b) a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom po dobu 6 hodin při teplotě 60 °C . Směs se potom odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do 150 ml methylenchloridu a extrahuje se třikrát vždy 200 ml 8% vodného roztoku uhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořeěnatého a Odpaří se do sucha.
Výtěžek : 6,09 g (93 % teorie) lehce žlutavě zbarvené olejovité látky
Elementární analysa :
Vypočteno : C 51,42 H 7,81 N 11,42 zjištěno : C 51,20 H 7,95 N 11,28
d) 10-[1-(methoxykarbonyl)-3-oxá-IH, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H,5H-per fluortridecyl]-1,4,7-tris-(methoxykarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan
4 · 4 4« 4
4 4 4 *· 4 · • 4 4 444 4 4
4 4 4 4 ·► ·· 4 44 44
Κ 6 g (12,23 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 7c) ve 40 ml dimethylformamidu se přidá 0,44 g (14,68 mmol) hydridu sodného (80% suspense v minerálním oleji) a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě -10 °C Potom se přidá 8,32 g (13,45 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 7a) a míchá se po dobu 8 hodin při teplotě místnosti. Potom se opatrně smísí se 400 ml ledové vody a extrahuje se dvakrát vždy 300 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené ethylacetátové fáze se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/methylalkohol = 20 : 1) .
Výtěžek : 7,68 g (67 % teorie) vazké žlutě zbarvené olejovité látky
Elementární analysa :
Vypočteno : C 39,75 H 4,41 F 34,48 N 5,98 zjištěno : C 39,58 H 4,60 F 34,27 N 5,75
e) 10-[l-karboxy-3-oxa-lH,2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridecyl]-1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan
7,5 g (8,01 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 7d) se suspenduje ve směsi 50 ml vody a 30 ml ethylalkoholu a potom se přidá 3,84 g (96 mmol) hydroxidu sodného. Reakční směs se zahřívá přes noc k varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí ná teplotu místnosti a hodnota pH se upraví pomocí 3 N kyseliny chlorovodíkové na 3 . Směs se potom odpaří do sucha a získaný zbytek Se čistí pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/n-butanol/acetonitril) .
Výtěžek : 6,84 g (87 % teorie) sklovité pevné látky Obsah vody : 10,3 %
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
í
Vypočteno : C 36,83 . H 3,78 · F 36,68 N 6,36 zjištěno : C 36,67 H 3,90 F 36,49 N 6,25
f) Gadoliniový komplex 10-[l-karboxy-3-oxa-lH,2H,2H,4H,4H, 5H,5H-(perfluortridecyl]-1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu (jako sodná sůl) g (6,81 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 7e) se suspenduje v 80 ml vody, načež se přidá 1,23 g (3,4 mmol) oxidu gadolinia a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 90 °C . Roztok se potom ochladí na teplotu místnosti, pomocí 2 N hydroxidu sodného se hodnota pH upraví na 2 , roztok se přefiltruje a lyofilisuje se.
Výtěžek : 7,83 g (kvantitativní) bezbarvé vločkovité práškové látky
Obsah vody ; 8,1 %
Elementární ana.lysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 30,69 H 2,77 F 30,56 Gd 14,88 N 5,30 Na 2,18 zjištěno : C 30,48 H 2,85 F 30,37 Gd 14,69 N 5,17 Na 1,95
Příklad 8
a) 2H,2H-perfluoroktanal g (82,4 mmol) IH,IH,2H,2H-perfluoroktan-1-olu se rozpustí v 500 ml dichlormethanu a přidá se 17,76 g (82,4 mmol) pyridiniumchlorchromátu, načež se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se přefiltruje přes krátký sloupec, naplněný oxidem hlinitým (neutrálním), filtrát se odpaří do sucha a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/hexan/aceton = 10 : 10 : 1). Výtěžek : 26,55 g (89 % teorie) voskovité pevné látky
Elementární analysa :
Vypočteno : C 26,54 H 0,84 F 68,21 zjištěno : C 26,47 H 1,05 F 68,10
b) Kyselina 2-amino-2H,3H,3H-perfluornonanová (jako hydrochlorid)
7,04 g (143,6 mmol) kyanidu sodného a 8,45 g (158 mmol) chloridu amonného se rozpustí ve 30 ml vody a k tomuto roztoku se přidá 40 ml ethylalkoholu a 26 g (71,8 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 8a) Reakční směs se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 45 °C , potom se přidá 300 ml vody a extrahuje se třikrát vždy 200 ml benzenu. Spojené benzenové fáze se třikrát promyjí vždy 200 ml vody a organická fáze se ve vakuu odpaří do sucha. Získaný zbytek se vyjme do směsi 100 ml 6 N vodné kyseliny chlorovodíkové a 50 ml methylalkoholu apo dobu 2 hodin sé zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Potom se směs odpaří do sucha a získaný zbytek se překrystalisuje fefefe fe· · • fefe fe « • · z malého množství směsi 2-propylalkoholu a methyl-terc.butyletheru.
Výtěžek : 11,15 g (35 % teorie) krystalické pevné látky
Elementární analysa :
Vypočteno : C 24,37 H 1,59 Cl 7,99 F 55,68 N 3,16 zjištěno : C 24,15 H 1,72 Cl 7,65 F 55,51 N 3,05
c) Kyselina 2-[ (N-benzyloxykarbonyl)-triglycidyl]-amino-2H,3H,3H-perfluornonanová
8,37 g (24,8 mmol) N-benzyloxykarbonyl-triglycinu a 3,14 g (27,28 mmol) N-hydroxysukcinimidu se rozpustí v 80 ml dimethylformamidu a při teplotě 0 °C se přidá 5,63 g (27,78 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, načež se ochladí na teplotu 0 °C , přidá se 7,53 g (74,4 mmol) triethylaminu a 11 g (24,8 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 8b) a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Potom še směs odpaří ve vakuu do sucha, získaný zbytek se vyjme do 300 ml 5% vodné kyseliny citrónové a extrahuje se třikrát vždy 200 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve.vakuu se odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/n-propanol = 20 : 1) . Výtěžek :.11,83 g (67 % teorie) bezbarvé šupinkovité práškovité látky
Elementární analysa :
Vypočteno : C 38,78 H 2,97 F 34,67 N 7,86 • 9:
··· · 9» ~· W I I IW l—ψ -i .. -r zjištěno : C 38,59 H 2,85 F 34,48 N 7,91
d) Kyselina 2- (triglycidyl)-amino-2H, 3H, 3H-perfluornonanová
Í-.
11,5 g (16,14 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 8c) se rozpustí ve 200 ml 2-propanolu, přidají se 3 g palladiového katalysátoru (10% Pd/C) a hydrogenuje se přes noc při teplotě místnosti. Potom sé katalysátor odfiltruje a filtrát se odpaří do sucha.
Výtěžek : 9,33 g (kvantitativní) bezbarvé pevné látky.
Elementární analysa :
Vypočteno : C 31,15 H 2,61 F 42,71 N 9,69 ''zjištěno : C 31,29 H 2,80 F 42,53 N 9,48 /
e) 2- (IH,ΙΗ-perfluorheptyl) -1,4,7,10-tetraaza-3,6, 9,12-tetraoxo-cyklododekan
9,2 g (15,91 mmol) v názvu příkladu 8d) uvedené sloučeniny se rozpustí v 1000 ml dimethylformamidú a k t
tomuto roztoku se přidá 3,93 g (15,91 mmol) 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolinu. Reakční směs se míchá po dobu 3 dnů při teplotě místnosti, načež se odpaří do sucha a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/2-propanol - 20 : 1).
Výtěžek : 4,54 g (51 % teorie) voskovité pevné látky.
Elementární analysa :
Vypočteno : C 32,16 H 2,34 F 44,08 N 10,00 zjištěno : C 32,05 H 2,47 F 43,87 N 9,89 • · φ φ» φ • φ φφ • · * · φ • Φ ··
f) 2-(IH,ΙΗ-perfluorheptyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan (jako tetrahydrochlorid)
Ke 4,4 g (7,85 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 8e) se přidá 200 ml 1 M roztoku boran-tetrahydrofuranového komplexu a reakční směs se po dobu 2 dnů zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Potom se ve vakuu odpaří do sucha a získaný zbytek se vyjme do 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Potom se přidá 100 ml ethylalkoholu a po dobu 8 hodin se zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se ve vakuu odpaří do sucha a získaný zbytek se překrystalisuje z ethylalkoholu.
Výtěžek : 4,75 g (93 % teorie) bezbarvé krystalické práškové látky.
Elementární analysa :
Vypočteno : C 27,71 H 3,88 Cl 21,81 F 37,99 N 8,62 zjištěno : C 27,65 H 3,95 Cl 21,40 F 37,69 N 8,41
g) 2-(1H,1H-perfluorheptyl)-1,4,7,10-tetra-(karboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyklododekan
4,6 g (7,07 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 8f) a 4,0 g (42,4 mmol) kyseliny chloroctové se rozpustí ve 40 ml vody a hodnota pH se upraví přídavkem 30% vodného hydroxidu sodného na 10 . Reakční směs se zahřívá po dobu 8 hodin na teplotu 70 °C a hodnota pH se při tom udržuje v rozmezí 8 až 10 přídavkem 30% vodného hydroxidu draselného. Potom se roztok ochladí na teplotu místnosti, hodnota pH se pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové upraví na 2 a směs se odpaří do sucha. Získaný zbytek se vyjme do ISO ml methylalkoholu, soli se «φ
• Φ 4 · » • · ΦΦΦ φ Φ «ΦΦ · ·
Φ Φ Φ Φ odfiltrují a filtrát se ve vakuu odpaří do sucha. Získaný zbytek se čistí pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/2-propanol/acetonitril).
Výtěžek : 5,03 g (87 % teorie) sklovité pevné látky *
Obsah vody : 10,1% *
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 37,51 H 3,97 F 32,53 N 7,61 zjištěno: C 37,35 H 4,12 F 33,40 N 7,45
h) Gadoliniový komplex 2-(IH,IH-(perfluorheptyl]-1,4,7,10-tetra-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu (jako sodná sůl)
4,5 g (6,11 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 8g) se suspenduje ve 100 ml vody, načež se přidá 1,107 g (3,05 mmol) oxidu gadolinia a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 90 °C . Roztok se potom ochladí na teplotu místnosti, pomocí 2 N hydroxidu sodného se hodnota pH upraví na 2 , roztok se přefiltruje a lyofilisujě se.
Výtěžek : 6,03 g (kvantitativní) bezbarvé práškovité látky Obsah vody : 7,5 %
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 30,23 H 2,87 F 27,03 Gd 17,21 N 6,13 Na 2,52 zjištěno : C 30,10 H 3,05 F 26,81 Gd 17,15 N 5,95 Na 2,30
Příklad 9
a) 10-[2-hydroxy-lH,IH,2H,3H,3H-perfluornonyl]-1,4, 7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan
K 15 g (43,4 mmol) 1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu v 50 ml vody se přidá 13,85 g (346,4 mmol) hydroxidu sodného, načež se přikape' roztok 27,68 g (64,95 mmol) 1,2-époxy-lH,IH,2H,3H,3H-perfluornonanu ve směsi 50 ml n-butanolu a 50 ml 2-propanolu a roztok se zahřívá přes noc na teplotu 80 °C. Směs se potom ve vakuu odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do 200 ml vody a hodnota pH se pomocí 3 N kyseliny chlorovodíkové upraví na 3 . Potom se dvakrát extrahuje vždy 200 ml n-butanolu, spojené butanolové fáze se ve vakuu zahustí do sucha a získaný zbytek se čistí pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/n-butanol/ acetonitril).
Výtěžek : 30,34 g (78 % teorie) sklovité pevné látky Obsah vody :.13,7 96
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) ;
Vypočteno : C 37,32 H 4,04 F 36,89 N 7,25 zjištěno : C 37,15 H 4,21 F 36,70 N 7,19
b) Gadoliniový komplex 10-[2-hydroxy-lH,2H,2H,3H,3H-perfluornonyl]-1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu g (12,94 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 9a) se rozpustí ve směsi v 100 ml vody a 50 ml ethylalkoholu, načež se přidá 2,34 g (6,47 mmol) oxidu * 9 • 9 9 9 99
9 9 · · · 9 9 · 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 gadolinia a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 80 °C . Roztok se potom přefiltruje a ve vakuu se odpaří do sucha.
Výtěžek ; 13,16 g (kvantitativní) bezbarvé sklovité pevné látky
Obsah vody : 9,1%
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 31,11 H 3,05 F 30,75 Gd 16,97 N 6,05 zjištěno : C 31,01 H 3,19 F 30,55 Gd 16,71 N 5,88
Příklad 10
a) 9H,9H,10H,11H,12H,12H-perfluoreikos-10-en
24,77 g (52,26 mmol) IH,IH,2H,2H-perfluordecyl-1-jodidu a 13,71 g (52,26 mmol) trifenylfosfinu se v 500 ml acetonu zahřívá za míchání na teplotu 70 °C. . Zprvu čirý roztok se rychle mléčně zakalí a vyloučí se bezbarvá fosfoniová sůl, která se odfiltruje a usuší se ve vakuu při teplotě 40 °C .
Výtěžek : 38,9 g (89 % teorie)
Tato fosfoniová sůl se bez čištění použije přímo v následující reakci :
Ke 38,9 g (46,5 mmol) výše uvedené fosfoniové soli ve 250 ml dichlormethanu se přidá 5,22 g (46,5 mmol) terc.butylátu draselného , 0,20 g (0,75 mmol) 18-krone-6 a 19,54 g (42,28 mmol) 2H,2H-perfluordekanalu a reakční směs se míchá po dobu 10 hodin při teplotě místnosti. Potom se odpaří do sucha a získaný zbytek se chromatografuje našili100 φ · φ φ φφ ·« «
* φ φφ ·
ί.
kagelu (dichlormethan/n-hexaíi/diethylether = 10 : 20 : 1) . Výtěžek : 30,3 g (65 % teorie, vztaženo na použitý jodid) bezbarvé voskovité pevné látky.
Elementární analysa :
Vypočteno zjištěno :
C 26,92 H 0,68 F 72,40 C 26,81 H 0,79 F 72,20
b) 10,ll-epoxy-9H,9H,10H,11H,12H,12H-perfluoreikosan
Ke 25 g (28,02 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 10a) , rozpuštěným ve 250 ml dichlormethanu, se přidá při teplotě 0 °C 10,47 g (36,42 mmol) kyseliny
3-chlorperoxybenzoové (asi 60%) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti) načež se smísí se 300 ml 5% vodného roztoku uhličitanu sodného a dobře se promíchá. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (n-hexan/dichlormethan/diethylether = 10 : 10 : 1) . ·
Výtěžek : 24,17 g (95 % teorie) bezbarvé pevné látky.
Elementární analysa :
Vypočteno : C 26,45 H 0,67 F 71,12 zjištěno : C 26,25 H 0,88 F 71,35
c) 10-[1-(lH,lH-perfluornonyl)-2-hydroxy-lH,2H,3H,3H-perfluorundecyl]-1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan
K 7,63 g (22,02 mmol) 1,4,7-tris-(karboxymethyl)101 *
• »
t.
-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu ve 35 ml vody se přidá 7,04 g (0,176 mmol) hydroxidu sodného, k této směsi se přikape roztok 20 g (22,02 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 10b) , rozpuštěných ve směsi 50 ml n-butylalkoholu a 40 ml 2-propylalkoholu a roztok se zahřívá přes noc v autoklávu na teplotu 120 °C . Potom se reakční směs ve vakuu odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do 200 ml vody a hodnota pH se upraví pomocí 3 N kyseliny chlorovodíkové na 3 . Roztok se dvakrát extrahuje vždy 300 ml n-butylalkoholu, spojené butanolové fáze se ve vakuu zahustí do sucha a získaný zbytek se čistí pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/n-buta-
| nol/acetonitril). Výtěžek : 9,97 g (31 % teorie) bezbarvé sklovité pevné látky Obsah vody :12,5% | ||||
| Elementární analysa | (vztaženo na bezvodou látku) : | |||
| Vypočteno : C 32,55 | H 2,57 | F 51,49 | N 4,47 | |
| zjištěno : C 32,38 | H 2,75 | F 51,29 | N 4,28 |
d) Gadoliniový komplex 10-[1-(ΙΗ,ΙΗ-perfluornonyl)-2-hydroxy-IH, 2H, 3H, 3H-perf luorundecyl] -1,4,7-tris - (karboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyklododekanu g (6,38 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 10c) se rozpustí ve směsi 50 ml vody, 40 ml ethylalkoholu a 20 ml chloroformu, načež se přidá 1,16 g (3,19 mmol) oxidu gadolinia a reakčiií směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 90 °C v autoklávu. Roztok se potom přefiltruje a ve vakuu se odpaří do sucha.
Výtěžek : 9,47 g (kvantitativní) bezbarvé sklovité pevné
102 ··· • · · · φ « · • · * · 99 ♦ «* ·* látky
Obsah vody : 5,2 %
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 28,99 H 2,07 F 45,85 Gd 11,16 N 3,98 zjištěno : C 28,81 H 2,19 F 45,71 Gd 11,03 N 4,12
P ř í k 1 a d 11 ,
a) 7H,7H,8H,9H,10H,lOH-perfluořhexadec-8-en
18,7 g (50 mmol) lH,lH,2H,2H-pérfluoroktyl-l-jodidu a 13,11 g (50 mmol) trifenylfosf inu se v 500 ml acetonu' zahřívá za míchání na teplotu 70°C . Zprvu čirý roztok se rychle mléčně zakalí a vyloučí se bezbarvá fosfoniová sůl, která se odfiltruje a usuší se ve vakuu při teplotě 40 °C . Výtěžek : 28,95 g (91 % teorie) ’
Tato fosfoniová sůl se bez čištění použije přímo v následující reakci :
Ke 28,95 g (45,5 mmol) výše uvedené fosforiiové soli ve 200 ml dichlormethanu se přidá 5,05 g (45,5 mmol) terč,i butylátu draselného ,0,20 g (0,75 mmol) 18-krone-6 a 14,98 g (41,36 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 8a) a reakční směs se míchá po dobu 10 hodin při teplotě místnosti. Potom se odpaří do sucha a získaný'zbytek se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/n-hexan/diethylether = 10 : 20 : 1).
Výtěžek : 19,65 g (61 96 teorie) bezbarvé voskovité pevné látky.
103
'•0 00
Elementární analysa :
Vypočteno : C 22,38 H 0,94 F 76,69 zjištěno : C 22,20 H 0,99 F 76,51
b) 8,9-epoxy-7H,7H,8H,9H,10H,lOH-perfluorhexadekan
K 19 g (29,5 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 11a) , rozpuštěných ve 200 ml dichlormethanu, se přidá při teplotě 0 °C 11,03 g (38,35 mmol) kyseliny 3-chlorperoxybenzoové (asi 60%) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se přidá 300 ml 5% vodného roztoku uhličitanu sodného a dobře se promíchá. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu
Γ hořečnatého a ve vakuu se odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/n-hexan/diethylether =10 : 20 : 1).
Výtěžek : 19,43 g (93 % teorie) bezbarvé pevné látky.
Elementární analysa :
Vypočteno : C 27,14 H 0,85 F 69,75 zjištěno : C 27,01 H 0,97 F 69,60
c) 10- [1- (IH,ΙΗ-perfluorheptyl) -2-hydroxy-lH, 2H,3H, 3H-perfluornonyl]-1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyk1ododekan
K 9,3 g (26,83 mmol) 1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu v 50 ml vody se přidá 8,59 g (214,6 mmol) hydroxidu sodného, k této směsi se přikape roztok 19 g (26,83 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 11b) , rozpuštěných ve směsí 70 ml n-buϊ
104 «
4 I
4« 44
4 tylalkoholu a 60 ml 2-propylalkoholu a roztok se zahřívá přes noc v autoklávu na teplotu 120 °C . Potom se reakční směs ve vakuu odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do 200 ml vody a hodnota pH se upraví pomocí 3 N kyseliny chlorovodíkové na 3 . Roztok se dvakrát extrahuje vždy 300 ml n-butylalkoholu, spojené butanolové fáze se ve vakuu zahustí do sucha a získaný zbytek se čistí pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/n-butanol/acetonitril).
Výtěžek : 9,4 g (29 % teorie) bezbarvé sklovité pevné látky
Obsah vody : 12,7 %
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku)
Vypočteno zj ištěno
C 34,17 H 3,06 F 46,84 C 33,98 H 3,18 F 46,65
N 5,31 N 5,20
d) Gadoliniový komplex. 10-[1-(IH,ΙΗ-perfluorheptyl)-2-hydroxy-IH,2H,3H,3H-perfluornonyl]-1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10 -tetraazacyklododekanu g (8,53 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 11c) se rozpustí ve směsi 60 ml vody, 40 ml ethylalkoholu a 30 ml chloroformu, načež se přidá 1,54 g (4,27 mmol) oxidu gadolinia a reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 90 °C v autoklávu. Roztok se potom přefiltruje a ve vakuu se odpaří do sucha.
Výtěžek : 11,45 g (kvantitativní) bezbarvé sklovité pevné látky
Obsah vody : 10,2 ?
105 ’ 9 · ·· 9 9999
9 · · 9 9 9 9999 9 « 999 999
999· ·· 9 99 φ·
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 29,81 H 2,42 F 40,86 Gd 13,01 N 4,63 zjištěno : C 29,60 H 2,60 F 40,63 Gd 12,84 N 4,51
Příklad 12
a) 7,12-dioxa-5H,5H,6H,6H,8H,8H,9H, 10H,11,11H,13H,13H,14H, 14H-perfluoroktadec-9-en g (91,74 mmol) IH, IH,2H,2H-perfluorhexyl-1-bromidu se rozpustí ve 100 ml toluenu, přidá se 3,23 g (36,7 mmol) cis-1,4-buten-diolu a 1 g (2,95 mmol) tetrabutyl' amoniumhydrogensulfátu, ochladí se na teplotu 0. °C a přidá se 16 g (400 mmol) jemně práškovitého hydroxidů sodného. Potom se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a přes noc při teplotě místnosti, pevná látka se odfiltruje a filtrát se dvakrát promyje vždy 200 ml vody. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu horečnatého, ve vakuu se odpaří a získaný zbytek se chromatograf uj e. na silikagelu (dichlormethan/n-hexan/diethylether =15 : 15 : i) .
Výtěžek : 11,71 g (55 % teorie), voskovité pevné látky.
Elementární analysa :
Vypočteno : C 33,12 H 2,43 F 58,93 zjištěno : C 33,05 H 2,61 F 58,73
b) 9,10-epoxy-7,12-dioxa-5H,5H,6H,6H,8H,8H,9H,10H,11,11H, 13H,13H,14H,14H-perfluoroktadekan ·
• 9
106 <lí
9 99
9··9 9
9 9
9 99
K 11 g (18,96 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 12a) , rozpuštěným ve 100 ml dichlormethanu se přidá při teplotě 0 °C 7,08 g (24,64 mmol) kyseliny 3-chlorperoxybenzoové (asi 60%) a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Potom se smísí se 150 ml 5% vodného roztoku uhličitanu sodného a dobře se promíchá. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/n-hexan/diethylether = 10 : 10 : i).
Výtěžek ; 10,74 g (95 % teorie) bezbarvé pevné látky.
Elementární analysa :
Vypočteno : C 32,23 H 2,37 F 57,35 zjištěno : C 32,13 H 2,51 F 57,20
c) 10- [1- (2-oxa-lH,IH, 3H, 3H, 4H, 4H-perfluoroktyl) -2-hydroxy-4-oxa-IH,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-perfluordecyl1-1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan
K 6,1 g (17,61 mmol) 1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu ve 40 ml vody se přidá 5,63 g (141 mmol) hydroxidu sodného, přikape se roztok 10,5 g (17,61 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 12b) , rozpuštěných ve směsi 50 ml n-butanolu a 40 ml 2-propanolu a reakční směs se zahřívá přes noc v autoklávu na teplotu 120 °C . Potom se reakční směs ve vakuu odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do 200 ml vody a hodnota pH se upraví pomocí 3 N kyseliny chlorovodíkové na 3 . Roztok se dvakrát extrahuje vždy 300 ml n-butylalkoholu, spojené butanolové fáze se ve vakuu zahustí do sucha a získaný zbytek se čistí pomocí RP-chromatografie (RP-18/ pohyblivá fáze : gradient voda/n-butanol/acetonitril).
107 • · • · 19 1* • 4 4 · 44 · 44 4 4 4 • 4 4 4 4 »4 ·4
Výtěžek : 4,96 g (27 % teorie) bezbarvé sklovité pevné
| látky | ||||
| Obsah vody : | : 9,7 % | |||
| Elementární | analysa | (vztaženo | na bezvodou | látku) |
| Vypočteno : | C 38,27 | H 4,17 | F 36,32 | N 5,95 |
| zjištěno : | C 38,12 | H 4,20 | F 36,20 | N 5,81 |
d) Gadoliniový komplex 10-[1-(2-oxa-lH,IH,3H,3H,4H,4H- perf luor oktyl) -2-hydroxy-4-oxa-lH, 2H, 3H, 3H, 5H, 5H, 6H.6H-perfluordecyl]-1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu
4,7 g (5 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu
12c) se rozpustí ve směsi 30 ml vody, 30 ml ethylalkoholu a 20 ml chloroformu, načež se přidá 0,90 g (2,5 mmol) oxidu gadolinia a reakční směs se míchá po dobu, 3,5 hodin při teplotě 90 °C v autoklávu. Roztok se potom přefiltruje a ve vakuu se odpaří do sucha.
Výtěžek : 5,89 g (kvantitativní) bezbarvé sklovité pevné látky
Obsah vody : 7,1 %
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 32,88 H 3,31 F 31,21 Gd 14,35 N 5,11 zjištěno : C 32,67 H 3,45 F 31,04 Gd 14,18 N 5,02
P ř í k 1 a d 13
a) l-fenyl-2,6-dioxa-lH,lH,3H,3H,4H,5H,5H,7H,7H,8H,8H-per• 44 4 · I
4 «
4· • 4
108 fluorhexadekan-4 - ol
K 7,14 g (39,2 mmol) glycerol-l-monobenzyletheru a 25 g (43,55 mmol) IH,IH,2H,2H-perfluordecyl-jodidu ve 100 ml toluenu se přidá 1 g (2,94 mmol) tetrabutylamoniumhydrogensulfátu, ochladí se na teplotu 0 °C a přidá se 15,6 g (390 mmol) jemně práŠkovitého hydroxidu sodného, Potom se reakční směs míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti, pevná látka se odfiltruje a filtrát se dvakrát promyje 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, ve vakuu se odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (n-hexan/aceton =15 : 1).
Výtěžek : 19,95 g (81 % teorie) olejovité bezbarvé látky.
Elementární analysa : '
Vypočteno : C 38,23 H 2,73 F 51,40 zjištěno : C 38,10 H 2,89 F 51,25
b) 1-fenyl-4-(decyloxy)-2,6-dioxa-IH,IH,3H,3H,4H,5H,5H, 7H, 7H,8H,8H-perfluorhexadekan
K 19,5 g (31,03 mmól) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 13a) , rozpuštěným ve 100 ml dimethylformamidu, se po částech přidá 1,12 g (37,24 mmol) hydridu sodného (80% suspense v minerálním oleji) a míchá se po dobu 2 hodin při.teplotě místnosti, načež se přidá 8,24 g (37,24 mmol) n-decylbromidu a míchá se přes noc při teplotě 50 °C . Potom se přidá 150 ml ledové, vody a extrahuje se dvakrát vždy 150 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát vždy 150 ml vody, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořeěnatého a ve vakuu se odpaří do * ·
- 109 fe • ♦ · · · • · ··· • 4 ··· · . · • ♦ · · • ·· ·· sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (n-hexan/aceton =20 : 1).
Výtěžek : 22,66 g (95 % teorie) voskovíté pevné látky.
Elementární analysa :
L
Vypočteno : C 46,88 H 4,85 F 42,02 zjištěno : C 46,64 H 4,97 F 41,87
c) 2- (decyloxy) - 4-oxa-lH, IH, 2H,3H,3H, 5H, 5H, 6H, ĎHrperf luortetradekan-1-ol g (26,02 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 13b) se rozpustí ve 200 ml isopropylalkoholu a přidá se 3 g palladiového katalysátoru (10% Pd/C) . Hydrogenuje se přes noc při teplotě místnosti, potom se katalýsátor odfiltruje a filtrát se ve vakuu odpaří do sucha.
Výtěžek : 17,65 (kvantitativní) bezbarvé pevné látky.
Elementární analysa :
Vypočteno : C 40,72 H 4,61 F 47,60 zjištěno : C 40,55 H 4,76 F 47,43 ft
d) 1,2-epoxy-4-oxa-6-(decyloxy)-8-oxa-lH,IH,2H,3H,3H,5H, 5H, 6H,7H.7H,9H,9H,10H,ΙΟΗ-perfluoroktadekan
Ke směsi 17 g (25,06 mmol) sloučeniny uvedené V názvu příkladu 13c) a 2 g (5,89 mmol) tetrabutylamoniumhydrogensulfátu ve 300 ml 60% vodného hydroxidu draselného a 100 ml toluenu se za silného míchání fjřikape při teplotě 10 °C 9,25 g (100 mmol) epichlorhydrinu a dává se pozor na to, aby teplota reakčního roztoku nebyla vyšší fe · fefe fefefefe. « • · fe • fe fefe
110 fe • fe • fe • · fe . fe · fefe « než 20 °C . Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 15 °C, načež se přidá, jak je uvedeno výše, 4,63 g (50 mmol) epichlorhydrinu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se přidá 100 ml toluenu a methyl-terc.-butyletheru, vodná fáze se oddělí a dvakrát se extrahuje vždy 100 ml toluenu. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (hexan/dichlormethan/aceton = 10 : 20 : 1).
Výtěžek : 14,91 g (81 % teorie) bezbarvé pevné látky.
Elementární analysa :
Vypočteno : C 42,51 H 4,80 F 43,97 zjištěno : C 42,37 H 4,96 F 43,68
e) 10-[2-hydroxy-4,8-dioxa-6-(decyloxy)-IH,IH,2H,3H,3H, 5H, 5H,6H,6H,7H,7H,9H,9H,10H,ΙΟΗ-perfluoroktadecyl]-1,4,7-tris-(karboxymethýl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan
K 6,6 g (19,06 mmol) 1,4,7-tris-(karboxymethyl),-1,4,7·,10-tetraazacyklododekanu v '60 ml vody se přidá 6,11 g (152,8 mmol) hydroxidu sodného, přikape se roztok 14 g (19,06 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 13d) ve směsi 80 ml n-butanolu a 40 ml 2-propanolu a roztok se zahřívá přes noc na teplotu 80 °C . Reakční směs se potom ve vakuu odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do 200 ml vody a hodnota pH se upraví pomocí 3 N kyseliny chlorovodíkové na 3 , načež se extrahuje dvakrát vždy 300 ml n-butylalkoholu. Spojené butanolové fáze se ve vakuu zahustí do sucha a získaný zbytek se čistí pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/n-butariol/acetonitril).
- 111 • · «· · · · ' a • · ‘ a ♦ · ··
Výtěžek : 17,88 g (76 % teorie)
Obsah vody : 12,5 %
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 44,49 H 5,60 F 29,91 N 5,19 zjištěno : C 44,31 H 5,75 F 29,70 N 5,03
I
f) Gadoliniový komplex 10-[2-hydroxy-4,8-dioxa-6-(decyloxy)-lH,lH,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H,7H,7H,9H,9H,10H,10Hperfluor-oktadecyl]-1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu •Λ g (9,26 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 13e) se rozpustí ve směsi 30 ml vody a 100 ml ethylalkoholu a 30 ml chloroformu, načež se přidá 1,68 g (4,63 mmol) oxidu gadolinia a reakční směs se míchá po dobu 3,5 hodin při teplotě 90 °C v autoklávu. Roztok se potom přefiltruje a ve vakuu se odpaří do sucha.
Výtěžek ; 12,39 g (kvantitativní) bezbarvé sklovité pevné látky
Obsah vody
Elementární
Vypočteno : zjištěno :
7,8 % analysa (vztaženo na bezvodou látku)
C 38,93 H 4,66 F 26,17 Gd 12,74 N 4,54 C 38,71 H 4,82 F 26,01 Gd 12,55 N 4,38
Příklad
a) l-fenyl-2-oxa-4,4,4-tris-(2-oxa-lH,IH,3H,3H,4H,4H-perfluordecyl)-butan • > · ♦ · »112 ««· ··
Ke 4,24 g (18,74 mmol) pentaerythrit-monobenzylretheru a 40 g (93,7 mmol) lH,lH,2H,2H-perfluoroktyl-l-bromidu ve 150 ml toluenu se přidají 2 g (5,89 mmol) tetrabutylamoniumhydrogensulfátu 22,48 g (562 mmol) jemně práškovítého hydroxidu sodného. Potom se reakční směs míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti, pevná látka se odfiltruje a filtrát se dvakrát promyje 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, ve vakuu se odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (n-hexan/aceton = : 1).
Výtěžek : 14,45 g (61 % teorie, vztaženo na benzylether) bezbarvé voskovité pevné látky.
Elementární analysa : ?
+
Vypočteno : C 34,19 H 2,15 F 58,59 zjištěno : C 34,02 H 2,31 F 58,41 T -a
b) 2,2,2-tris-(2-oxa-lH,IH,3H, 3H, 4H,4H-perfluordecyl)-ethan-l-ol g (11,07 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 14a) se rozpustí ve směsi 100 ml isopropylalkoholu a 100 ml tetrahydrofuranu a přidají se 3 g palladiového katalysátoru (10% Pd/C) . Hydrogenuje se přes noc při teplotě místnosti. Katalysátor se potom odfiltruje a filtrát sé ve vakuu zahustí do sucha.
Výtěžek : 13 g (kvantitativní) bezbarvé pevné látky.
- 113 113 • ♦ φ φφφ φ φ φ φ φ· * · Φ φφφ I Φ φ φ φ φ · φ φ · ·
Elementární analysa :
Vypočteno* : C 29,66 Η 1,80 F 63,09 zjištěno : C 29,45 H 1,97 F 62,91
c) 1,2-epoxy-4-oxa-6,6,6-tris- (2-oxa-lH,IH,3H,3H,4H,4H-perfluordecyl)-hexan
Ke směsi 12,5 g (10,64 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 14b) a 1 g (2,95 mmol) tetrabutylamoniumhydrogensulfátu ve směsi 150 ml 60% vodného hydroxidu draselného a 50 ml toluenu se za silného mícháni přikape při teplotě 10 °C 3,94 g (42,57 mmol) epichlorhydrinu a dává se pozor na to, aby teplota reakčního roztoku nebyla vyšší než 20 °C . Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 15 °C, načež se přidá, jak je uvedeno výše, 1,97 g (21,29 mmol) epichlorhydrinu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se přidá 100 ml toluenu a 100 ml methyl-terc,-butyletheru, vodná. fáze. se oddělí , a dvakrát se extrahuje vždy 50 ml toluenu. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (hexan/dichlormethan/aceton = 10 : 20 : 1) . Výtěžek : 8,12 g (62 % teorie) bezbarvé pevné látky. .
Elementární analysa ;
Vypočteno : C 31,24 H 2,05 F 60,22 zjištěno : C 31,09 H 2,19 F 60,10
d) 10-[2-hydroxy-4-oxa-6,6,Ó-tris-(2-oxa-lH,lH,,3H,3H,4H, 4H-perfluordecyl)-hexyl]-1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan « · • *
114 • φ «« φ t φ φ • · φ* • φφφφ φ φ · φ «φ φφ
Ke 2,25 g (6,50 mmol) l,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu ve 30 ml vody se přidá 2,08 g (52 mmol) hydroxidu sodného, přikape se roztok 8,0 g (6,50 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 14c) ve směsi 50 ral n-butanolu a 30 ml 2-propanolu a roztok se zahřívá přes noc na teplotu 100 °C v autoklávu. Reakční směs se potom ve vakuu odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do 200 ml vody a hodnota pH se upraví pomočí 3 N Nkyseliny chlorovodíkové na 3 , načež se extrahuje dvakrát vždy 300 ml n-bu- tylalkoholu. Spojené butanolové fáze se ve vakuu zahustí do sucha a získaný zbytek se čistí pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/n-butanol/acetonitril).
Výtěžek : 7,79 g (67 % teorie) bezbarvé sklovité pevné látky
| Obsah vody : 11,9% Ί Elementární analysa | (vztaženo na bezvodou látku) | |||
| Vypočteno : C 35,06 | H 3,20 | F | 47,02 | N 3,56 |
| zjištěno : C 34,90 | H 3,38 | F | 46,86 | N 3,47 |
e) Gadoliniový komplex 10-[2-hydroxy-4-oxa-6,6,tris-(2-oxa-1H,IH,3H,3H,4H,4H-perfluordecyl)-hexyl]-1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu g (4,44 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu
14d) se rozpustí ve směsi 30 ml vody, 50 ml ethylalkoholu a 50 ml chloroformu, načež.se přidá 0,80 g (2,22 mmol) oxidu gadolinia a reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 90 °C v autoklávu. Roztok se potom přefiltruje a ve vakuu se odpaří do sucha.
Výtěžek : 8,34 g (kvantitativní) bezbarvé sklovité pevné
115 »· · ·
| látky | ||||||
| Obsah vody : 8,1 % | ||||||
| Elementární analysa | (vztaženo | na | bezvodou látku) | • | ||
| Vypočteno : C 31,94 | H 2,74 | F | 42,83 | Gd 9,09 | N | 3,24 |
| zjištěno : C 31,74 | H 2,91 | F | 42,67 | Gd 8,85 | N | 3,15 |
Příklad
a) 1,7-bis-[acetyl-2-(N-ethyl-N-perfluoroktylsufonylamino)]1,4,7-triazaheptan g (34,17 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu lb) a 4,33 g (37,59 mmol) N-hydroxysukcinimidu se rozpustí ve . 150 ml dimethylformamidú. Při teplotě 0 °C se přidá 7,76 g (37,59 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při .teplotě místnosti.. Potom se odfiltruje dicýklohexylmočovina a filtrát se přikape k roztoku 1,76 g (17,09 mmol) diethylentriaminu a 13,83 g (136,7 mmol) triethylaminu ve 200 ml dimethylformamidu při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se ve vakuu odpaří do sucha. Získaný zbytek se vyjme do 200 ml 5% roztoku uhličitanu sodného, extrahuje se dvakrát vždy 150 ml dichlormethanu, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/2-propanol = 20 : 1) .
Výtěžek : 16,5 g (78 % teorie) voskovité pevné látky.
116
Elementární analysa :
Vypočteno : C 27,17 H 2,04 F 52,19 N 5,66 S 5,18 zjištěno : C 27,03 H 2,17 F 52,04 N 5,49 S 5,07
b) 4-(3-karboxypropanoyl)-1,7-bis-(acetyl-[2-(N-ethyl-N-perfluoroktylsulfonylamino)]}-l,4,7-triazaheptan
K 16 g (12,93 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 15a) ve 100 ml methylenchloridu se přidá 3,92 g (38,78 mmol) triethylaminu a roztok se ochladí na teplotu 0 °C . Potom se přidá 2,59 g (25,86 mmol) anhydridů kyseliny jantarové a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 0 °C a potom přes noc při teplotě místností, načež se přidá 200.ml 5% vodné kyseliny chlorovodíkové a dobře se protřepe. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, ve vakuu se zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (dichlor methan/2-propanol = 15 : 1) . - , ............
Výtěžek : 15,74 g (91 % teorie) bezbarvé pevné látky.
Elementární analysa :
Vypočteno : C 28,73 H 2,19 F 48,29 N 5,24 S 4,79 zjištěno : C 28,58 H 2,40 F 48,17 N 5,17 S 4,65
c) 10-[Ν,Ν-bis-(3-aza-4-oxo-6-aza-6-perfluoroktylsulfony1)-oktyl)-amid kyseliny 7-hydroxy-5-aza-4-oxo-oktanové]-1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan g (11,21 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 15b) a. 1,42 g (12,33 mmol) N-hydroxysukcinimidu se » « φ φ
ΦΦ Φ φ 4 ♦ Φ I
Φ Φ « Φ
117 rozpustí ve směsi 80 ml dimethylformamidu a 30 ml chloroformu, při teplotě 0 °C se přidá 2,54 g (12,33 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu ochladí na teplotu 0 °C a přidá se 4,05 g (40 mol) triethylaminu v 50 ml 2-propylalkoholu. Potom se přidá 7,07 g (12,33 mmol) gadoliniového komplexu 10-[2-hydroxy-3-aminopropyl]-1,4,7-tris-(karboxymethyl) -1 , 4 , 7, 10-tetraazacyklododekanu, rozpuštěného ve 30 ml vody a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Směs se odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do směsi 100 ml methylalkoholu a 50 ml chloroformu a dicyklohexylmočovina se odfiltruje. Filtrát se odpaří do sucha a získaný zbytek se čistí pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohybliva fáze : gradient voda/n-butanol/acetonitril) . Výtěžek : 17,76 g (78 % teorie) bezbarvé sklovité pevné látky
Obsah, vody : 6,8 % . . _ , r......
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 31,08 H 3,03 F 34,12 Gd 8,31 N 7,40 S 3,39 zjištěno : C 30,89 H 3,15 F 34,01 Gd 8,14 N 7,25 S 3,24
Příklad 16
Gadoliniový komplex 1,4,7-tris-(karboxymethyl)-10-(2-hydroxy-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26-heptadekafluor-4,7,10,13,16-pentaoxa-hexakosan)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan
118
a) 16,16,17,17,18,18,19,19,20,20,21,21,22-heptadekafluor-3,6,9,12-tetraoxa-dokosan-l-ol
Směs 20 g (32,35 mmol) 1-p-toluensulfonyloxy-lH, lH,2H,2H-perfluordekanu (viz příklad 7a)) , 1 g tetrabutylamoniumhydrogensulfátu, 62,83 g (323,5 mmol) tetraethylenglykolu, 300 ml dichlormethanu a 100 ml 50% hydroxidu sodného se při teplotě asi 5 °C intensivně míchá po dobu 24 hodin. Potom se reakční směs zředí 200 ml dichlormethanu, fáze se oddělí a dichlormethanová fáze se promyje vodou. Organická fáze se usuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří. Získá se takto 18,5 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě světle žluté olejovité kapaliny.
b) 1,2-epoxy-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26, 26-heptadekafluor-4,7,10,13,16-pentaoxa-hexakosan
Směs 17 g 16,16,17,17,18,18,19,19,20,20,21,21,22-heptadekafluor-3,6,9,12-tetraoxa-dokosan-l-olu, 0,5 g tetrabutylamoniumhydrogensulfátu, 2,94 epichlorhýdrinu, 200 ml dichlormethanu a 50 ml 50% hydroxidu sodného se intensivně míchá po dobu 8 hodin při teplotě místnosti. Fáze se potom oddělí, vodná fáze se vytřepe 100 ml dichlormethanu, organické fáze se spojí, vytřepou se 50 ml vody, vysuší se pomočí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (hexan/5 až 50 % ethylacetát) .
Výtěžek : 12,92 g ve formě olejovité kapaliny.
Elementární analysa ;
Vypočteno : C 36,22 H 3,62 F 46,38
119 •44 «
4
44 zjištěno : C 36,00 H 3,78 F 46,20
c) 1,4,7-tris-(karboxymethyl)-10-(2-hydroxy-19,19,20,20,21, 21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26-heptadekafluor-4,7,10,13,16-pentaoxa-hexakosan)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan
K roztoku 6 g (17,3 mmol) l,4,7-(triskarboxylátomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu a 4 g hydroxidu sodného ve 30 ml vody se přidá roztok 12,05 g (17,3 mmol) 1,2-epoxy-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26-heptadekafluor-4,7,10,13,16-pentaoxa-hexakosanu v 50 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě 70 °C . Potom se ve vakuu odpaří do sucha, získaný ' zbytek se vyjme do 150 ml vody, hodnota pH se upraví pomocí r
N kyseliny chlorovodíkové na 3 a extrahuje se několikrát n-butylalkoholem. Spojené extrakty se ve vakuu odpaří a získaný zbytek se. čistí pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient--voda/n-butanol/aceto- nitril).
Výtěžek : 17,76 g, žluté viskosní olejovité kapaliny.
Elementární analysa :
Vypočteno : C 40,31 H 4,93 F 30,97 N 5,37 zjištěno: C 40,08 H 5,21 F 30^77 N 5,29
d) Gadoliniový komplex 1,4,7-tris-(karboxymethyl)-10-(2-hydroxy-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26, 26-heptadekafluor-4,7,10,13,16-pentaoxa-hexakosan)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu
Směs 5 g (4,79 mmol) 1,4,7-tris-(karboxymethyl)1 ··· · • α * a
120 • ·
-10-(2-hydroxy-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,
26,26-heptadekafluor-4,7,10,13,16-pentaoxa-hexakosan)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu, 50 ml vody a 30 ml ethylalkoholu se smísí s 869 mg (2,397 mmol) oxidu gadolinia a reakční směs se zahřívá po dobu 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Horký roztok se přefiltruje a ve vakuu se odpaří. Získá se takto 5,60 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě sklovité pevné látky s obsahem vody 4,1 % .
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 35,12 H 4,04 F 26,98 Gd 13,14 N 4,68 zjištěno : C 34,90 H 4,38 F 26,70 Gd 13,10 N 4,62
Příklad 17
Gadoliniový komplex 1,4,7-tris-(karboxymethyl)-10-(4-aza-2-hydroxy-26,26,26,25,25,24,24,23,23,22,22,21,21,20,20,19, 19-heptadekafluor-5-oxo-16-thia-hexakosyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu
a) 22,22,22,21,21,20,20,19,19,18,18,17,17,16,16,15,15-heptadekafluor-12-thia-dokosanová kyselina
Smísí se roztok 10 g (37,71 mmol) kyseliny 11-brom undekanové ve 150 ml dichlormethanu s 11,43 g triethylaminu a 18,11 g (37,71 mmol) IH,IH,2H,2H-perfluordecylmerkaptanu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. získaný roztok se extrahuje několikrát 2 N kyselinou chlorovodíkovou, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve *· ·
121 ·· • » ·· t · • · • · vakuu se odpaří. Získá se takto 21,5 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě žluté olej ovité látky.
Elementární analysa :
Vypočteno : C 37,96 H 3,79 F 48,61 S 4,83 zjištěno : C 38,30 H 4,01 F 48,40 S 5,20
b) Gadoliniový komplex 1,4,7-tris-(karboxymethyl)-10-(4-aza-2-hydroxy-26,26,26,25,25,24,24,23,23,22,22,21,21, 20,20,19,19-heptadekafluor-5-oxo-16-thia-hexakosyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu 'ϊ g (7,52 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 17a) a 0,95 g N-hydroxysukcinimidu še rozpustí ve směsi 25 ml dimethylformamidu a 15 ml chloroformu, při teplotě 0 °C se přidá 1,71 g dicyklohexylkarbodiimidu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom po dobu 3 hodin při_ teplotě místnosti.Reakční. směs se. znovu ochladí na teplotu 0 °C a přidá se 3 ml triethylaminu ve 20 ml 2-propylalkoholu. Potom se přidá 4,75 g (8,27 mmol) gadoliniového komplexu 10-[2-hydroxy-3-aminopropyl]-l,4,7-tris-(karbóxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu, rozpuštěných Ve 25 ml vody a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Směs se odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do směsi 55 ml methylalkoholu a 20 ml chloroformu a dicyklohexylmočovina se odfiltruje. Filtrát se odpaří do sucha a získaný zbytek se čistí pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/n-butanol/acetonitril). Získá se takto 6,15 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě sklovité pevné látky s obsahem vody 2,3 % .
-x
122 *·«
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku)
Vypočteno : C 37,41 H 4,38 F 26,47 Gd 12,89 N 5,74 S 2,63 zjištěno : C 37,08 H 4,60 F 26,30 Gd 12,68 N 5,91 S 2,49
Příklad 18
Gadoliniový komplex 1,4,7-tris-(karboxylátomethyl)-10-[1-(1,2-dihydroxyethyl)-3-oxa-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-tridekafluor ] -undekan-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu
a) 1-p-toluensulfonyloxy-ΙΗ,IH,2H,2H-perfluoroktan
K roztoku 25 g (68,7 mmol) IH,IH,2H,2H-perfluoroktan-l-olu ve 300 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C * přidá 20 ml pyridinu a za míchání se potom po částech přidá 13,49 g (70,76 mmol) chloridu kyseliny p-toluensulfonové. Reakční směs se míchá ještě po dobu 3 hodin při teplotě 0 °C a potom se při teplotě místnosti ve vakuu odtáhne dichlormethan. Zbylý-pyridinový roztok se smísí s ledovou vodou, přičemž se vysráží požadovaný produkt. Tento se oddekantuje, rozpustí se v dichlormethanu, roztok se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu horečnatého a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (hexan/5 až 40 % ethylacetát) . Získá se takto 29,2 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě vazké pěnovité látky.
Elementární analysa :
Vypočteno : C 34,76 H 2,14 F 47,65 S 6,19 zjištěno: C 34,98 H 2,38 F 47,39 S 6,42
9
999« 9
9 9
9 99
123 « * ·· ·
b) 1,4,7-tris-(benzyloxykarbonyl)-10-[1-(2,2-dímethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-tridekaf luor-3-oxa]-undekan-1,4,7,10-tetraazacyklododekan
K 7,33 g (10 mmol) 1,4,7-tris-(benzyloxykarbonyl)-10-[2-hydroxy-1-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)]-ethyl-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu (J . Mag. Res. Imag. 5.: 7-10 (1955)) , rozpuštěným ve 100 ml dichlormethanu se přidá postupně 20 ml 50% hydroxidu sodného, 0,5 g tetrabutylamoniumhydrogensulfátu a 5,18 g (10 mmol) 1-p-toluen-sulfonyloxy-IH,IH,2H,2H-perfluoroktanu (viz příklad 18a)) a reakční směs se míchá intensivně přes noc při teplotě místnosti. Fáze sé potom oddělí, organická fáze se několikrát promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a've vakuu se odpaří. Získaný zbytek se. chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/1 až 10 % ethylalkohol) . Získá se takto 8,02 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě vazké olejovité látky-.
Elementární analysa :
Vypočteno : C 53,01 H 5,02 F 23,19 N 5,26 zjištěno : C 53,30 H 5,39 F 23,01 N 5,40
c) 1-[1-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-6,6,7,7,8,8,9,9,
10,10,11,11,11-tridekafluor-3-oxa]-undekan-1,4,7,10-tetraazacyklododekan
Roztok 7 g (6,57 mmol) 1,4,7-tris-(benzyloxykarbonyl) -10-[1-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-6,6,7,7,8,8,9,
9,10,10,11,11,11-tri-dekafluor-3-oxa]-undekan-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu ve 100 ml isopropylalkoholu se smísí s
4 • 4
124
4 • 4 4 4 4 ·
4 4
44
0,7 g palladia na uhlí (10%) a třepe se po dobu 3 hodin pod vodíkovou atmosférou. Katalysátor se potom odfiltruje a roztok se ve vakuu odpaří. Získá se takto 4,2 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě sklovité pěnové látky.
Elementární analysa :
Vypočteno : C 41,70 H 5,32 F 37,28 N 8,46 zjištěno : C 41,61 H 5,57 F 37,10 N 8,59
d) 1,4,7-tris-(karboxylátomethyl)-10-[1-(1,2-dihydroxyethyl)-3-oxa-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-tridekafluor]-undekan-1,4,7,10-tetraazacyklododekan
3,36 g (24,15 mmol) kyseliny bromoctové se rozpustí v .50 ml vody a smísí se s 6 N hydroxidem sodným až do
I dosažení hodnoty pH 7 . Při teplotě 40 °C se přikape za míchání současně roztok 4 g (6,04 mmol) 1-[1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) - 6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11--. -tridekafluor-3-oxa] -undekan-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu. ve 20. ml isopropylalkoholu a tolik 6 N hydroxidu sodného, aby se udržela hodnota pH 9 až 10 . Potom se přidává polokoncentrovaná kyselina chlorovodíková až do dosažení hodnoty pH 1 a reakční směs se míchá po dobu dalších 3 hodin při teplotě 60 °C . Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, extrahuje se několikrát n-butylalkoholem, organická fáze se oddělí a odpaří se ve vakuu. Získaný zbytek se čistí pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/n-butanol/acetonitril). Získá se takto 3,85 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě žluté olejovité látky s obsahem vody 3,9 % .
·« ·
125 • · · · • · · · * • · · · * · · • · ·· «· · 4 · • · » • · · ·
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 39,20 H 4,68 F 31,00 N 7,03 zjištěno : C 39,08 H 4,98 F 30,72 N 7,29
e) Gadoliniový komplex 1,4,7-tris-(karboxylátomethyl)-10-[1-(1,2-dihydroxyethyl)-3-oxa-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,
11,ll-tridekafluor]-undekan-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu
Smísí se směs 1,59 g (2 mmol) l,4,7-tris-(karboxylátomethyl)-10-[1-(1,2-dihydroxyethyl)-3-oxa-6,6,7,7,8,8,
9,9,10,10,11,11,ll-tridekafluor]-undekan-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu, 25 ml vody a 15 ml ethylalkoholu se 363 mg (1 mmol) oxidu gadolinia a reakční směs se zahřívá po dobu 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Horký roztok se potom přefiltruje a odpaří se ve vakuu. Získá se takto 1,85 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě sklovité pevné látky s obsahem vody 4,2 % .- .... .. .... ..... .. ..
| Elementární | analysa | (vztaženo | na | bezvodou látku) : | |||
| Vypočteno : | C 32,84 | H 3,60 | F | 25,98 | Gd 16,54 | N | 5,89 |
| zjištěno : | C 32,53 | H 3,71 | F | 25,72 | Gd 16,39 | N | 5,93 |
| P ř í k 1 a | d 19 |
Gadoliniový komplex 1,4,7-tris-(karboxylátomethyl)-10-{2-hydroxy-4-oxa-4-[4-(2H,2H,3H,3H-1-oxa-perfluorundec-1-yl-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu
a) l-hydroxy-4-(2H,2H, 3H,3H-l-oxa-perfluorundec-l-yl)-benzen
126
100 ml
9 g (45,41 mmol) hydrochinonu se smísí se acetonu a za míchání se postupně přidá 13,8 g uhličitanu draselného a 14,04 g (22,7 mmol) 1-p-toluenSulfonyloxy-1H,1H,2H,2H-perfluorděkanu (viz příklad 7a)). Reakční směs se zahřívá po dobu 6 hodin k varu pod zpětným chladičem, potom se ve vakuu zahustí, získaný zbytek se zředí 200 ml vody, hodnota pH se upraví pomocí kyseliny citrónové na 3 a extrahuje se několikrát dichlormethanem. Organický extrakt se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (hexan/5 až 30 % ethylacetát) . Získá se takto 8,20 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě vazké olejovité látky.
Elementární analysa :
Vypočteno : C 34,55 H 1,63 F 58,07 zjištěno : C 34,31- H 1,79 F 58,01
b) 1- (3,4-epoxy-l-oxa-but-l-yl)-4- (2H, 2H, 3H, 3H-l-oxa-per-r fluorundec-1-yl)-benzen
Směs 8 g (14,38 mmol) l-hydroxy-4-(2H,2H,3H,3H-1-oxa-perfluorundec-l-yl)-benzenu, 0,4 g tetrabutylaluminiumhydrogensulfátu, 1,60 g (17,26 mmol) epichlorhydrinu, 150 ml dichlormethanu a 30 ml 50% hydroxidu sodného se intensivně míchá po dobu 30 minut v ledové lázni a potom po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Fáze se potom oddělí, organická fáze se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (hexan/5 až 30 % ethylacetát). Získá se takto 6,60 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě
I · * · * · · · • · · · *
127 •
vazké olejovité látky.
Elementární analysa :
Vypočteno : C 37,27 H 2,41 F 52,75 zjištěno : C 37,10 H 2,66 F 52,80
c) 1,4,7-tris-(karboxylátomethyl)-10-{2-hydroxy-4-oxa-4- [4- (2H,2H,3H,3H-l-oxa-perfluorundec-l-yl-1,4,7,10-tetraazacyklododekan
K roztoku 3,46 g (10 mmol) 1,4,7-tris-(karboxylátomethyl) -1,4, 7,10- tetraazacyklododekanu a 2,5 g hydroxidu sodného ve 25 ml vody se přidá roztok 6,12 g (10 mmol) 1-(3,4-epoxy-l-oxa-but-l-yl)-4-(2H,2H,3H, 3H-l-oxa-perfluorundec-1-yl)-benzenu ve 25 ml tetrahydrofuranu a reakční smés se zahřívá po dobu 24 hodin za varu pod zpětným vařičem, potom se,ve vakuu odpaří, získaný zbytek se rozpustí ve vodě, hodnota pH se upraví pomocí. 6-N kyseliny chlorovodíkové na 3 á extrahuje se několikrát n-butanolem. Spojené extrakty se ve vakuu odpaří a získaný zbytek se čistí pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohýblivá fáze : gradient voda/n-butanol/acetonitril). Získá se takto 6,71 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě viskosní olejovité látky.
Elementární analysa :
Vypočteno : C 41,35 H 4,10 F 33,69 N 5,84 zjištěno : C 41,58 H 4,38 F 33,50 N 5,91
d) Gadoliniový komplex 1,4,7-tris-(karboxylátomethyl)-10-{2-hydroxy-4-oxa-4-[4-(2H,2H,3H,3H-l-oxa-perfluorundec128
4*4 4 ·
4» a ί»
-1-yl-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu
Smísí se směs 4,79 g (5 mmol) l,4,7-tris-(karboxylátomethyl)-10-{2-hydroxy-4-oxa-4-[4-(2H,2H,3H,3H-l-oxa-perfluorundec-l-yl-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu, 50 ml vody a 30 ml ethylalkoholu s 906 mg (2,5 mmol) oxidu gadolinia a reakční směs se zahřívá po dobu 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Horký roztok se potom přefiltruje a odpaří se ve vakuu. Získá se takto 5,50 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě sklovité pevné látky s obsahem vody 4,9 % .
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 35,62 H 3,26 F 29,02 Gd 14,13 N 5,03 zjištěno : C 35,40 H 3,50 F 28,81 Gd 14,01 N 5,18 <.'· v
Příklad 20 '
Gadoliniový komplex dvojsodné soli dikyseliny 3,9-bis-(karboxymethyl-6- [(1-karboxy)-IH,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortridecyl]-3,6,9-triazaundekanové
a) N-t-butoxykarbonyl-ser in- (IH, IH, 2H, 2H-perf luor decyl) -ether-benzylester
Do roztoku 2,953 g (10 mmol) N-t-butyloxykarbonylserin-benzylesteru (komerčně dostupný, Bachem) ve 30 ml vysušeného dimethylformamidu se po částech přidá 300 mg (10 mmol) hydridu sodného (80% v oleji) . Po jeho rozpuštění se smísí se 6,02 g (10 mmol) tosylátu, vyrobeného podle příkladu 7a) a reakční směs se míchá po dobu 12 ho129 • «· • · · · »
I», din při teplotě místnosti. Potom se vlije do 500 ml ledové vody, produkt se vyjme do dichlormethanu, organický roztok se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se do sucha. Získaný zbytek se čistí pomocí chromátografie na silikagelu za použití dichlormethanu se stoupajícím přídavkem methylalkoholu.
Výtěžek : 5,902 g (96 % teorie) sirupovité látky.
Elementární analysa :
Vypočteno : C 40,50 H 3,26 F 43,56 N 1,89 zjištěno : C 40,64 H 3,37 F 43,49 N 1,83
b) Šeřin-(IH,IH,2H,2H-perfluordecyl)-ether-benzylester ,, (jako sůl s kyselinou trifluoroctovou) •í -t ‘i t V 50 ml směsi kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu v poměru 2:1 se rozpustí 7,14 g (10 mmol) N-chráněné sloučeniny, vyrobené podle příkladu 20a) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se zahustí do sucha a odstraní se zbytky kyseliny trifluoroctové kodestilací s ethylalkoholem, V názvu uvedená sloučenina se získá jako sůl kyseliny trifluoroctové.
Výtěžek : 7,418 g (98,2 % teorie.
Elementární analysa :
Vypočteno : C 34,98 H2.27 F 50,30 N1.85 zjištěno : C 34,89 H 2,31 F 50,39 N 1,80
c) Di-t-butylester kyseliny 3,9-bis-(karboxymethyl), -6-[(1-karboxy)-IH,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortridecyl]-3,6,9-triazaundekanové • · · 1 • · ·« ·· · 4 • · « • · «·
130
- 130 ·· «
Do směsi 10 ml acetonitrilu a 20 ml fosfátového pufru s hodnotou pH 8,0 se přidá 3,777 g (5 mmol) amintrifluoracetátu, vyrobeného podle příkladu 20b) a 3,523 g (10 mmol) Ν,Ν-bis-(t-butoxykarbonylmethyl)-2-(brométhyl)-aminu a reakční směs se intensivně míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Potom se oddělí pufrová fáze, extrahuje se 10 ml acetonitrilu a tento extrakt se přidá k organické fázi. Po přídavku 20 ml čerstvého pufru se míchá ještě po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Organická fáze se oddělí, zahustí se a získaný zbytek se rozdělí mezi 100 ml fosfátového pufru (pH 8,0) a 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za použití dichlormethanu se stoupajícím přídavkem methylalkoholu. V názvu uvedená sloučenina še získá ve formě sklovité pevné látky.
Výtěžek : 3,162 g (53; 4 % teorie).
Elementární analysa :
Vypočteno : C 48,69 H 5,62 F 27,28 N. 3,55 zjištěno : C 48,82 H 5,72 F 27,37 N 3,50
d) Kyselina 3,9-bis-(karboxymethyl)-6-[(1-karboxy)-lH;2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortridecyl]-3;6,9-triazaundekanová
Do směsi 25 ml kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu v poměru 2 : 1 se přidá 5,920 g (5 mmol) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 20c) . Reakční směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti, potom se zahustí do
131
9 • 9 ·
9 sucha, získaný zbytek se vyjme do 100 ml 3 N kyseliny chlorovodíkové a zahřívá se po dobu 3 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se odpaří ve vakuu do sucha a získaný zbytek se vyjme do 160 ml směsi vody, ethylalkoholu a chloroformu (10 : 5 : 1) . Hodnota pH roztoku se přídavkem iontoměniče IRA 67 (OH-forma) upraví na konstantní hodnotu (asi 3) . Směs se rychle odsaje, zahustí a zís·<
ká se v názvu uvedená sloučenina ve formě sklovité pevné látky.
| Výtěžek : 3,080 g (71,3 % teorie) | |||
| obsah vody : 11,3 % | |||
| Elementární analysa | (vztaženo na | bezvodou látku) : | |
| Vypočteno : C 34,53 | H 3,25 F | 37,15 | N 4,83 |
| zjištěno : C 34,41 | H 3,32 F | 37,29 | N 4,90 |
e) Gadoliniový komplex dvojsodné soli dikyseliny 3,9-bis-(karboxymethyl-6-[(l-karboxy)-lH,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortridecyl]-3,6,9-triazaundekanové
Dó směsi z 60 ml destilované vody a 30 ml ethylalkoholu se přidá 2,941 g (3,0 mmol, počítáno na obsah vody 11,3 %) kyseliny, vyrobené podle příkladu 20d). Za míchání a zahřívání na teplotu 50 °C se po částech přidá 543,8 mg (1,5 mmol) oxidu gadolinia a po ukončení přídavku se směs míchá až do vytvoření roztoku. Hodnota pH roztoku se přídavkem hydroxidu sodného uprav! na 7,2a roztok se potom zahustí, přičemž lze očekávat silné pěnění. Získaný zbytek se kodestiluje s destilovanou vodou. Získá se takto v názvu uvedená sloučenina ve formě sklovité pevné látky.
Výtěžek : 3.489 g (kvantitativní) obsah vody : 8,2 % .
132 Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 28,12 H 2,17 F 30,25 Gd 14,73 N 3,94 Na 4,31 zjištěno : C 28,25 H 2,26 F 30,40 Gd 14,85 N 3,99 Na 4,38 r
Příklad 21 , *
Λ
Gadoliniový komplex mono-N-{ethyl-2-amino-[karboxymethyl-amino-(N-ethyl-N-perfluoroktylsulfonyl)]}-amidu monosodné soli dikyseliny 3,6,9-tris-(karboxymethyl)-3,6,9-triazaundekanové ta) Mono-N-{ethyl-2-amiiio- [karbonylmethyl-amino-N-ethyl-N» -perfluoroktylsulfonyl)]}-amid dikyseliny 3,6,9-tris*' -(karboxylátomethyl)-3,6,9-triazaundekanové . . ·
Ve 200 ml směsi dimethylformamidu a dichlormethanu v poměru 4:1 se suspenduje 17,87 g (50 mmol) bisanhydridu kyseliny diethylentriaminpentaoctové a po částech se Za silného míchání smísí se směsí 3,137 g (5 mmol) N-(2-aminoethyl)-amidu kyseliny [N-(2-aminoethyl)-N-perfluoroktylsulf onyl] -aminooctové a 6,50 g (64,2 mmol) triethylaminu. Reakční směs se nechá míchat po dobu 5 hodin, potom se zahustí do sucha, získaný zbytek se smísí se 300 ml ledové vody a hodnota pH se nastav! pomocí 3 N kyseliny chlorovodíkové na asi 3 . Extrahuje se dvakrát vždy 200 ml n-butylalkoholu, organické roztoky se spojí a zahustí. Produkt se čistí pomocí chromatografie na silikagelu RP-18 za použití vody a tetrafuranu jako elučního činidla. V názvu uvedená sloučenina se získá ve formě sklovité pevné látky. Výtěžek : 2,722 g (54,3 % teorie) • · fe •fe » fefe· · • · · fefefe • * fe fefe fefe obsah vody : 9,7 % .
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 33,54 H 3,52 F 32,21 N 8,38 S 3,20 zjištěno : C 33,65 H 3,60 F 32,14 N 8,51 S 3,29
b) Gadoliniový komplex mono-N-{ethyl-2-amino-[karboxymethyl-amino-(N-ethyl-N-perfluoroktylsulfonyl)]}-amidu monosodné soli dikyseliny 3,6,9-tris-(karboxymethyl)-3,6,9-triazaundekanové ť
Do 90 ml směsi destilované vody a ethylalkoholu (2 : 1) se dá 3,259 g: (3 mmol, počítáno na obsah vody $ 9,7 %) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 21a). Za míchá| ní še po částech přidá 543,8 mg (1,5 mmol) oxidu gadolinia a po ukončeni přídavku se směs míchá až do vytvoření roztoku. Hodnota pH roztoku se přídavkem hydroxidu sodného upraví na 7,2 a roztok se potom zahustí, přičemž lze očekávat silné pěnění. Získaný zbytek se kodestiluje s destilovanou vodou. Získá se takto v názvu uvedená sloučenina ve formě sklovitě pevné látky.
Výtěžek : 3.861 g (kvantitativní) obsah vody : 8,4 % .
•i
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 28,53 H 2,65 F 27,40 Gd 13,34 N 7,13 Na 1,95 S 2,72 zjištěno : C 28,61 H 2,68 F 27,48 Gd 13,40 N 7,08 Na 1,99 S 2,76
134 * · · φ φ φ ΦΦ • φ φ φ φ φ Φ·Φ · φ • φ φ · φ · φ • ·· φ ΦΦ ΦΦ
Příklad 22
Gadoliniový komplex monosodné soli dikyseliny 3,9-bis-(karboxymethyl)-6-1Η,1Η,4Η,4Η,5Η,5Η,8Η,8Η,10Η,10Η,11Η,11Η-2,7-dioxo-3,6-diaza-9-oxa-perfluormonodecyl]-3,6,9-triazaundekanové
a) (IH,IH,2H,2H-perfluordecyl)-ether-N-(2-aminoethyl)-amid kyseliny glykolové ,
V 80 ml dichlormethanu se rozpustí 10,44 g (20 mmol) sloučeniny z příkladu 2b) a smísí se se 2,30 g (20 mmol) N-hydroxysukcinimidu a 4,13 g (20 mmol) dicyklohexylkarbodiiraidu. Reakční směs se nechá přes noc míchat, £ dicyklohexylmočovina se odfiltruje a filtrát se převede do roztoku 60,1 g (1000 mmol) ethylendiaminu ve 100 ml· f dichlormethanu. Směs se nechá míchat přes noc, smísí se s
1,5 1 vody a organická fáze se oddělí. Dichlormethanový roztok se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se do sucha a získaný zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za použití dičhlormethanu se stoupajícím přídavkem isopropylalkoholu.
Výtěžek : 9,615 g (85,2 % teorie).
« ' · ' ' 4
Elementární analysa ;
Vypočteno : C 29,80 H 2,32 F 57,24 N 4,69 zjištěno : C 29,96 H 2,37 F 57,12 N 5,01
b) (IH,1H,2H,2H-perfluordecyl)-ether-Ň-[ethyl-(2-benzyloxykarbonylaminomethylkarbonylamino)]-amid kyseliny glykolové
135
V 15 ml dichlormethanu se rozpustí 2,092 g (10 mmol) benzyloxykarbonylglycinu a smísi se s 1,151 g (10 mmol) N-hydroxysukcinimidu a 2,063 g (10 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se nechá přes noc míchat, odfiltruje se dicyklohexylmočovina a filtrát se zahustí do sucha. Získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu, přičemž jako elučni činidlo slouží směs dichlormethanu a ethylalkoholu. V názvu uvedená sloučenina se získá ve formě sklovité pevné látky.
Výtěžek : 6,905 g (91,4 % teorie).
Elementární analysa :
I*
Vypočteno : C 38,16 H 2,94 F 42,75 N 5,56 zjištěno : C 38,28 H 2,98 F 42,82 N 5,50 4 c) (IH, IH, 2H, 2H-perf luordecyl) - ether-N- [ethyl- (2-aminomethylkarboxylamino)]-amid kyseliny glykolóvé
Ve 100 ml směsi tetrahydrofuranu a ethylalkoholu v poměru 2:1 se hydrogenuje 3,777 g (5 mmol) sloučeniny vyrobené podle přikladu 22b) za přítomnosti 0,2 g Pearlmanova katalysátoru (Pd 20%/C) až do spotřeby vodíku 112 ml . Katalysátor se potom odsaje, promyje se ethylalkoholem a filtrát se odpaří do sucha. V názvu uvedená sloučenina se získá ve formě sklovité pevné látky.
Výtěžek : 3,097 g (99,7 % teorie).
Elementární analysa :
Vypočteno : C 30,93 H 2,60 F 51,98 N 6,76 zjištěno: C 30,87 H 2,64 F52.ll N 6,82
136 • β · · · • · » · • » · « · • · · · ··♦ φ ν· ► · · 4
I · ·· ··· · a • ♦ 4 • · · «
d) Bis-(ΐ-butylester dikyseliny 3,9-bis-(t-butoxykarbonylmethyl) - 6-IH,IH,4H,4H,5H,5H,8H,8H,10H,10H,11H,11H-2,7-dioxo-3,ó-diaza-9-oxa-perfluormonodecyl]-3,6,9-triazaundekanové
Do směsi 10 ral acetonitrilu a 20 ml fosfátového pufru s hodnotou pH 8,0 se přidá 3,107 g (5 mmol) aminu, vyrobeného podle příkladu 22c) a 3,523 g (10 mmol)
Ν,Ν-bis-(t-butoxykarbonylmethyl)-2-(bromethyl)-aminu a reakční směs se intensivně míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Potom se oddělí pufrová fáze, extrahuje se 10 ml acetonitrilu a tento extrakt se přidá k organické fázi.
Po přídavku' 20 ml čerstvého pufru se míchá ještě po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Organická fáze se oddělí, zahustí se a získaný zbytek se rozdělí mezi 100 ml fosfátového pufru (pH 8,0) a 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za použití dichlormethanu se stoupajícím přídavkem methylalkoholu. V názvu uvedená sloučenina se získá ve formě sklovité pevné látky.
Výtěžek : 3,044 g (52,3 % teorie).
Elementární analysa :
Vypočteno : C 45,40 H 5,71 F 27,75 N 6,02 zjištěno : C 45,47 H 5,78 F 27,68 N 6,10
e) Dikyselina 3,9-bis-(karboxymethyl)-6-IH, IH, 4H, 4H, 5H, 5H, 8H,8H,10H,10H,11H,11H-2,7-dioxo-3,6-diaza-9-oxa-perfluormonodecyl]-3,6,9-triazaundekanová
0 • · a »
0 • 0 00 0 000· 0 ·· · 00 00
Do směsi 120 ml kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu v poměru 2:1 se přidá 5,820 g (5 mmol) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 22d) . Reakční směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti, potom se zahustí do sucha, zbytky kyseliny trifluoroctové se odstraní kodestilací s ethylalkoholem a získaný zbytek se vyjme do 240 ml směsi vody, ethylalkoholu a chloroformu. Hodnota pH roztoku se přídavkem iontoměniče IRA 67 (OH-forma) upraví na konstantní hodnotu (asi 3) . Směs se rychle odsaje, zahustí, a získá se v názvu uvedená sloučenina ve formě sklovité pevné látky.
Výtěžek : 3,214 g (68,4 % teorie)
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno zj istěno :
C 35,79 C 35,90
H 3,65 F 34,37 N 7,45 H 3,72 F 34,31 N 7,51
f) Gadoliniový komplex monosodné soli dikyseliny 3,9-bis-(karboxymethyl)-6-IH,IH,4H,4H,5H,5H,8H,8H,10H,10H, 11H, 11H-2,7-dioxo-3,6-diaza-9-oxa-perfluormonodecyl]-3,6,9-triazaundekanové
Do směsi z 60 ml destilované vody a 30 ml ethylalkoholu se přidá 3,143 g (3,0 mmol, počítáno na obsah vody 10,3 %) kyseliny, vyrobené podle příkladu 22e). Za mícháni a zahříváni na teplotu 50 °C se po částech přidá 543,8 mg (1,5 mmol) oxidu gadolinia a po ukončení přídavku se směs míchá až do vytvoření roztoku. Hodnota pH roztoku se přídavkem hydroxidu sodného upraví na 7,2 a roztok se potom zahustí, přičemž lze pozorovat silné pěnění. Ziskaný zbytek se kodestiluje s destilovanou vodou. Získá se takto v názvu
- 1 t uvedená sloučenina ve formě sklovité pevné látky.
138 ·« · · · φ · • * · · · φ φ ♦· • φ · · φφ φ φφφφ · «» · φ · φφφ φφφφ ·Φ φ · · ··
Výtěžek : 3.635 g (kvantitativní) obsah vody :7,9%.
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 30,14 H 2,71 F 28,95 Gd 14,09 N 6,28 Na 2,06 zjištěno : C 30,21 H 2,78 F 29,03 Gd 14,16 N 6,22 Na 2,11
P ř i k 1 a d 23
Gadoliniový komplex bis-{N-[2-aminoethyl-(N-ethyl‘-N-perfluoroktylsulfonyl)]-amid} dikyseliny 3,6,9-tris-(karboxymethyl) -3,6,9-triazaundekaňové
a) Amid kyseliny N-ethyl-(2-benzyloxykarbonylamino-ethyl)-perfluoroktylsulfonové
Ve 30 ml dimethylformamidu se rozpustí 5,272 g (10 mmol) N-ethylamidu kyseliny perfluoroktylsulfonové a za zabránění přístupu vlhkosti se smísi se 330 mg (11 mmol) hydridu sodného (80% v oleji). Po ukončení vývinu plynu se přikape roztok 2,093 g (10 mmol) N-benzyloxykarbonylaziridinu. Reakční směs se potom vlije do 300 ml ledové vody, extrahuje se dichlormethanem, organický roztok se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se do sucha. Získaný zbytek se chromatógrafuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methylalkoholu.
Získá se takto v názvu uvedená sloučenina ve formě sklovité pevné látky.
Výtěžek : 6,149 g (87,4 % teorie).
- 139 • 9 9 4 9·· · · ·* • 9 · · · · · · • · · · ·
| Elementární | analysa : | ||||
| Vypočteno : | C 34,10 | H 2,43 | F 45,85 | N 3,99 | S 4,55 |
| zjištěno : | C 34,00 | H 2,49 | F 45,97 | N 4,06 | S 4,49 |
b) N-ethyl-N-2-(aminoethyl)-perfluoroktylsulfonamid
Ve 100 ml směsi tetrahydrofuranu a ethylalkoholu v poměru 2:1 se hydrogenuje 3,522 g (5 mmol) sloučeniny vyrobené podle příkladu 23a) za přítomnosti 0,2 g Pearlmanova katalysátoru (Pd 20%/C) až do spotřeby vodíku 112 ml . Katalysátor se potom odsaje, promyje se ethylalkoholem a filtrát se odpaří do sucha. V názvu uvedená sloučenina se získá ve formě amorfní pevné látky.
Výtěžek : 2,814 g (98,7 % teorie).
Elementární analysa :
Vypočteno : C 25,27 H 1,94 F 56,64 N 4,91 S 5,62 zjištěno : C 25,39 H 1,99 F 56,57 N 4,96 S 5,53
c) bis-{N-[2-aminoethyl-(N-ethyl-N-perfluorsulfonyl) ]-amid} dikyseliny 3,6,9-tris-(karboxymethyl)-3,6,9-triazaundekanové
Ve 30 ml dimethylformamidú se rozpustí 5,703 g (10 mmol) sloučeniny vyrobené podle přikladu 23b) á 1,518 g triethylaminu a po částech se za míchání a zamezení přístupu vlhkosti smísí s 1,787 g (5 mmol) bisanhydridu kyseliny diethylentriamin-pentaoctové. Reakční směs se nechá míchat přes noc, potom.se zahustí, získaný zbytek se smísí s vodou, hodnota pH se pomocí 3 N kyseliny chlorovodíkové upraví na asi 3 a dvakrát se extrahuje vždy 100 ml n-butylalkoholu.
140 • · « · ·♦· · · • · · · * · ·· · ·· ·»
Organické roztoky se spojí, zahustí a získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu RP-18 , přičemž jako eluční činidlo slouží voda atetrahydrofuran. Získá se takto v názvu uvedená sloučenina ve formě sklovité pevné látky'. Výtěžek : 6,172 g (82,4 % teorie)
| obsah vody : 9,8% . | (vztaženo na bezvodou látku) : | ||||
| Elementární | analysa | ||||
| Vypočteno : | C 30,47 | f H 2,76 | F | 43,12 N 6,55 | S 4,28 |
| zjištěno : | C 30,59 | H 2,81 | F | 43,00 N 6,61 | S 4,33 |
d) Gadolinióvý komplex bis-{N-[2-aminoethyl-(N-ethyl-N-perfluoroktylsulfonyl)J-amid} dikyseliny 3,6,9-tris-(karboxymethyl)-3,6,9-triazaundekanové
Do směsi z 120 ml destilované vody, 60 ml ethylalkoholu a 20 ml chloroformu se přidá 6,570 g (4,0 mmol, počítáno na obsah vody 9,8 %) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 23c). Za míchání a zahřívání na teplotu 50 °C se po částech přidá 725 mg (82,0 mmol) oxidu gadolinia a po ukončení přídavku se směs míchá až do vytvoření roztoku, přičemž lze pozorovat silné pěnění. Kodestilace se dvakrát
I.
opakuje. Získaný zbytek se kodestiluje s destilovanou vodou. Získá se takto v názvu uvedená sloučenina ve formě sklovité pevné látky.
Výtěžek : 7.191 g (kvantitativní) obsah vody -:8,1%.
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 27,63 H 2,32 F 39,10 Gd 9,52 N 5,93 S 3,88 zjištěno : C 27,50 H 2,37 F 39,22 Gd 9,61 N 5,85 S 3,95
9
141
9* 9*
Příklad 24
Gadoliniový komplex bis-{N-<2-aminoethyl-[glykolová kyselina- (IH,IH,2H,2H-perfluordecyl-ether)-amid]>-amid} dikyseliny 3,6,9-tris-(karboxymethyl)-3,6,9-triazaundekanové
a) bis-(N-<2-aminoethyl-[glykolová kyselina-(IH,IH,2H,2Hperfluordecyl-ether)-amid]>-amid} dikyseliny
3,6,9-tris-(karboxymethyl)-3,6,9-triazaundekanové
Ve 40 ml vysušeného dimethylformamidu se rozpustí 6,771 g (12 mmol) sloučeniny vyrobené podle příkladu 22a) a 1,821 g (18 mmol) triethylaminu a po částech se za míchání a zamezení přístupu vlhkosti smísí se 2,144 g (6 mmol) bisanhydridu kyseliny diethylentriamin-pentaoctové. Reakční směs se nechá míchat přes noc, potom se zahustí, získaný zbytek se smísí se 20 ml vody, hodnota pH se pomocí 3 N kyseliny chlorovodíkové upraví na asi 3 a dvakrát se extrahuje vždy 150 ml n-butylalkoholu. Organické roztoky se spoji, zahustí a získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu RP-18 , přičemž jako eluční činidlo slouží voda a tetrahydrofuran. Získá se takto v názvu uvedená sloučenina ve formě sklovité pevné látky.
Výtěžek : 6,989 g (78,4 % teorie) obsah vody : 7,1 % .
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 33,95 H 3,05 F 43,47 N 6,60 zjištěno : C 34,06 H 3,11 F 43,40 N 6,67
b) Gadoliniový komplex bis-{N-<2-aminoethyl-[glykolová kyše142 lina-(IH,IH,2H,2H-perfluordecyl-ether)-amid]>-amid} diky seliny 3,6,9-tris-(karboxymethyl)-3,6,9-triazaundekanové
Do sraési z 120 ml destilované vody, 50 ml ethylalkoholu á 20 ml chloroformu se přidá 4,798 g (3,0 mmol, počítáno na obsah vody 7,1 %) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 24a). Za míchání a zahřívání na teplotu 50 °C se po částech přidá 543,8 mg (1,5 mmol) oxidu gadolinia a po ukončení přídavku se smés míchá až do vytvoření roztoku, ·*· přičemž lze pozorovat silné pěnění. Získaný zbytek se několikrát kodestiluje s destilovanou vodou. Získá se takto v názvu uvedená sloučenina ve formě sklovité pevné látky. Výtěžek : 5,285 g (kvantitativní) obsah vody : 6,9 % .
>
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 30,76 H 2,58 F 39,39 Gd 9,59 N 5,98 zjištěno ; C 30,87 H 2,65 F 39,51 Gd 9,69 N 6,11
Příklad 25
Gadoliniový komplex sodné soli dikyseliny 3,9-bis-(karboxymethyl) -6-[N-(IH,IH,2H,2H-perfluordecyl)-aminokarbonylmethyl-3,6,9-triazaundekanové
a) N-benzyloxykarbonylglycin-N-(IH,lH,2H,2H-perfluordecyl-amid
V 70 ml dichlormethanu se rozpustí 7,877 g (15 mmol) IH,IH,2H,2H-perfluordecylaminu (J. Fluor. Chem 55.
(1991)) a smísí se s 1,726 g (15 mmol) N-hydroxy143 « · 4 4« 4 ♦ ·4 · · · *4 · 44 · 4 * «4 · 4 · ··· • 44 4 ·· 4 44 44 sukcinimidu, 3,095 g (15 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a 3,138 g (15 mmol) N-benzylkarbonylglycinu (komerční produkt, Bachem), Reakční směs se nechá míchat přes noc, odfiltruje se dicyklohexylmočovina, filtrát se zahustí a získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylalkoholu. V názvu uvedená sloučenina se získá ve formě pevné látky. Výtěžek : 8,951 g (91,2 % teorie)
Elementární analysa :
Vypočteno : C 36,71 H 2,31 F 49,36 N 4,28 zjištěno : C 36,87 H 2,39 F 49,51 N 4,37
b) Glycin-N-(lH,lH,2H,2H-perfluordecyl)-amid
Ve 150 ml směsi tetrahydrofuranu a ethylalkoholu v poměru 2:1 se hydrogenuje 7,594 g (10 mmol) sloučeniny vyrobené podle příkladu 28a) za přítomnosti 0,25 g Pearlmanova katalysátoru (Pd 20%/C) až do spotřeby vodíku 224 ml . Katalysátor se potom odsaje, promyje se ethylalkoholem a filtrát se odpaří do sucha. V názvu uvedená sloučenina se získá ve formě amorfní pevné látky.
Výtěžek ; 6,21 g (98,7 % teorie).
Elementární analysa :
Vypočteno : C 25,37 H 1,60 F 56,84 N 4,93 zjištěno : C 25,28 H 1,65 F 56,92 N 4,99
c) Di-(t-butylester) dikyseliny 3,9-bis-(t-butoxykarbonylmethyl)-6-N-[lH,lH,2H,2H-perfluordecyl]-aminokarbonylmethyl-3,6,9-triázaundekanové - ’
144
Do směsi 10 ml acetonitrilu a 20 ml fosfátového pufru s hodnotou pH 8,0 se přidá 2,841 g (5 mmol) aminu, vyrobeného podle příkladu 25b) a 3,875 g (11 mmol)
Ν,Ν-bis-(t-butoxykarbonylmethyl)-2-(brométhyl)-aminu a reakční směs se intensivně míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Potom se oddělí pufrová fáze, extrahuje se 10 ml acetonitrilu a tento extrakt se přidá k organické fázi.
Po přídavku 20 ml čerstvého pufru se míchá ještě po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Organická fáze se oddělí, zahusti se a získaný zbytek se rozdělí mezi 100 ml fosfátového pufru (pH 8,0) a 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za použití dichlormethanu se stoupajícím přídavkem methylalkoholu. V názvu uvedená sloučenina se získá ve formě sklovité pevné látky.
Výtěžek : 4,161 g (78,3 % teorie).
Elementární analysa :
Vypočteno : C 45,20 H 5,59 F 30,39 N 5,27 zjištěno : ‘C 45,35 H 5,67 F 30,47 N 5,34
d) Dikyselina 3,9-bis-(karboxymethyl)-6-N-[IH,IH,2H,2H-perfluordecyl]-aminokarbonylmethyl-3,6,9-triazaundekanová
Do směsi 100 ml kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu v poměru 2:1 se přidá 4,783 g (4,5 mmol) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 25c) . Reakční směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti, potom se zahustí do sucha, zbytky kyseliny trifluoroctové se odstraní kodestilací s ethylalkoholem a získaný zbytek se vyjme do 160 ml
145
Β 9 9 99·9 9
9 9 9 999 «999 «99 9999 směsi vody, ethylalkoholu a chloroformu (10 : 5 : 1). Hodnota pH roztoku se přídavkem iontoměniče IRA 67 (OH-forma) upraví na konstantní hodnotu (asi 3) . Směs se rychle odsaje, zahustí a získá se v názvu uvedená sloučenina ve formě sklovité pevné látky.
Výtěžek : 3,007 g (79,7 % teorie)
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku)
I,
Vypočteno : C 34,38 H 3,25 F 38,52 N 6,68 zjištěno : C 34,29 H 3,33 F 38,65 N 6,77
e) Gadoliniový komplex sodně soli dikyseliňy 3,9-bis-(karboxymethyl-6-[N-(lH,lH,2H,2H-perfluordecyl)-aminokarbonylmethyl-3,6,9-triazaundekanové
Do směsi Z 60 ml destilované vody a 30 ml ethylalkoholu se přidá 2,823 g (3,0 mmol, počítáno na obsah vody 10,9 %) kyseliny, vyrobené podle příkladu 25d). Za míchání a zahřívání na teplotu 50 °C se po částech přidá 543,8 mg (1,5 mmol) oxidu gadolinia a po ukončení přídavku se směs míchá až do vytvoření roztoku. Hodnota pH roztoku se přídavkem hydroxidu sodného upraví na 7,2 a roztok se potom zahustí, přičemž lze pozorovat silné pěnění. Získaný zbytek se dvakrát kodestiluje s destilovanou vodou. Získá se takto v názvu uvedená sloučenina ve formě sklovité pevné látky.
Výtěžek : 3.635 g (kvantitativní) obsah vody : 9,2 % .
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 28,41 H 2,28 F 31,83 Gd 15,50 N 5,52 Na 2,27 zjištěno : C 28,51 H 2,33 F 31,76 Gd 15,57 N 5,46 Na 2,35 • » · · • · ©·
146 '1
© » • * · © • · · © * · © © · «
Příklad 26
Gadoliniový komplex dvojsodné soli dikyseliny 3,6,9-tris-(karbóxymethyl)-4-[N-(IH,IH,2H,2H-perfluordecyloxy)-benzyl] -3 , 6,9-triazaundekanové
a) Di-(t-butylester) dikyseliny 3,6,9-tris-(t-butoxykarbonylmethyl)-4-[4-(IH,IH,2H,2H-perfluordecyloxy)-benzyl]-3,6,9-triazaundekanové
Do 50 ml vysušeného dimethylformamidu se dá 6,131 g (5 mmol) di-(t-butylesteru) dikyseliny 3,6,9-tris-(t-butyloxykarbonylmethyl) -4- (4-hydroxybenzyl) -3,6,9-triazaundekanové, vyrobené podle PCT VO 88/07521 a po částech se za míchání a zamezení přístupu vlhkosti smísí se 150 g (5 mmol) hydridu sodného (80% v oleji) . Po rozpuštění se smísí se 3,092 g (5 mmol) tosylátu, vyrobeného podle příkladu 7a , načež se reakční směs míchá po dobu 12 hodin při teplotě 40 °C . Potom se směs vlije do 500 ml ledové vody, produkt se vyjme do dichlormethanu, organický roztok se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se do ducha. Získaný zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu, přičemž jako elučni činidlo se použije směs dichlormethanu, isopropylalkoholu a hexanu v poměru 20 : 1 : 5 . Získá se takto v názvu uvedená sloučenina ve formě amorfní pevné látky.
Výtěžek : 5,015 g (81,8 % teorie).
Elementární analysa :
Vypočteno: C 49,96 H 5,92 F 26,34 N 3,43 zjištěno : C 50,11 H 6,00 F 26,43 N 3,38 fe fefe • fefefe I
147
*** · ·· • fe fefe
b) Dikyselina 3,6,9-tris-(karboxymethyl)-4-[4-(IH,IH,2H, 2H-perfluordecyloxy)-benzyl]-3,6,9-triazaundekanová
Do 100 ml směsi kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu v poměru 2:1 se přidá 3,678 g (3 mmol) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 26a) a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se potom zahustí do sucha, zbytky kyseliny trifluoroctové se odstraní kodestilací s ethylalkoholem a získaný zbytek se vyjme do 160 ml směsi vody, ethylalkoholu a chloroformu (10 : 5 : 1). Hodnota pH roztoku se přídavkem iontoměniče IRA 67 (OH-forma) upraví na konstantní hodnotu (asi 3) . Směs se rychle odsaje, zahustí a získá se v názvu uvedená sloučenina ve formě sklovité pevné látky.
Výtěžek : 2,357 g (83,1 % teorie).
Obsah vody : 11,3 % .
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 39,38 H 3,41 F 34,16 N 4,44 zjištěno : C 39,52 H 3,47 F 34,32 N 4,36.
c) Gadoliniový komplex dvojsodné soli dikyseliny 3,6,9-tris-(karboxymethyl)-4-[N-(1H,1H,2H,2H-perfluordecyloxy) -benzyl] -3, 6, 9-triazaundekanové
Do směsi z 60 ml destilované vody a 30 ml ethylalkoholu se přidá 3,145 g (3,0 mmol, počítáno na obsah vody 11,3 %) kyseliny, vyrobené podle příkladu 26b). Za míchání a zahřívání na teplotu 50 °C se po částech přidá 543,8 mg (1,5 mmol) oxidu gadolinia a po ukončení přídavku se směs míchá až do vytvoření roztoku. Hodnota pH roztoku se
148 « · · · · «ο··
- I i · · · · · · · · · · · ·* · ♦ · · · · ·*« · ·· ♦ ·* ·· přídavkem hydroxidu sodného upraví na 7,2 a roztok se potom zahustí, přičemž lze pozorovat silné pěněni. Získaný zbytek se dvakrát kodestiluje s destilovanou vodou. Získá se takto v názvu uvedená sloučenina ve formě sklovité pevné látky. Výtěžek : 3.804 g (kvantitativní) obsah vody : 9,8% .
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 32,55 H 2,38 F 28,24 Gd 13,75 N 3,67 Na 4,02 zjištěno : C 32,44 H 2,43 F 28,30 Gd 13,66 N 3,71 Na 4,10
Přiklad 27
Gadoliniový komplex 10-[(perfluoroktyl-sulfonyl)-pipeřazin-1-yl-karbonylmethyl]-1,4,7-tris-(karboxymethyl)- -1,4,7,10-tetraazacyklododekanu
a) 1-perfluoroktylsulf ony1-piperazin
34,39 g (398,3 mmol) piperazinu, 50 g (99,6 mmol) perfluoroktylsulfonylfluoridu a 10,12 g (100 mmol) triethylaminu se zahřívá po dobu 24 hodin na teplotu 85 °C. Potom se přidá 500 ml vody a extrahuje se dvakrát vždy 200 ml dichlormethanu. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a 2-propanolu 25 : 1 .
Výtěžek : 17,55 g (31 % teorie) bezbarvé amorfní pevné látky.
• * • φ
F 56,84
F 56,65
N 4,93
N 4,81
149 φ φ * · · φ φ φ φφφφ φ * φ φφφ φ φ • φ φ φφφ φφ φ φ« φφ
Elementární analysa
Vypočteno zj ištěno
C 25,36 C 25,15
H 1,60 H 1,80
S 5,64 S 5,70
b) 1-(2-bromacetyl)-4-perfluoroktylsulfonyl-piperazin g (29,9 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 27a) a 5,1 g (50 mmol) triethylaminu se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu, při teplotě -10 °C se přikape v průběhu 30 minut 9,1 g (44,9 mmol) bromacetylbromidu a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C . Potom se směs vlije do 200 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a dobře se promíchá. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí.’ Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a acetonu 20 : 1 .
Výtěžek : 18,55 g (90 % teorie) lehce žlutě zbarvené voskovité pevné látky.
Elementární analysa :
Vypočteno : C 24,40 H 1,46 F 46,86 N 4,06 S 4,65 Br 11,59 zjištěno : C 24,22 H 1,60 F 46,75 N 3,97 S 4,48 Br 11,41
c) 10- [ (perf luoroktyl-sulfonyl) -piperazin-l-yl-karbonylmet' hyl]-1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan
K 17,78 g (20 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 27b) ve 180 ml methylalkoholu se přidá 4,63 g (13,36 mmol) 1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu (D03A) a 18,5 g (133,6 mmol) uhličitanu
150
0
0 ·-: * • - · >·· · ♦ , · 0 L * ·
•t · ·· ··· · ' · • · 'l *· ·· draselného a reakční směs se vaří po dobu 12 hodin pod zpětným chladičem. Anorganické soli se odfiltrují a filtrát se odpaří do sucha. Získaný zbytek se vyjme do 100 ml vody a hodnota pH se pomocí 5 N kyseliny chlorovodíkové upraví na 3 . Tento roztok se dvakrát extrahuje vždy 150 ml n-butylalkoholu, spojené organické fáze se ve vakuu odpaří do sucha a získaný zbytek se čistí pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/n-butanol/acetonitril) .
Výtěžek : 12,79 g (67 % teorie) bezbarvé pevné látky
| obsah vody | : 8,5 % . | |||||
| Elementární | analysa | (vztaženo | na | bezvodou látku) | ; | |
| Vypočteno : | C 35,23 | H 3,70 | F | 33,83 | N 8,80 | S 3,36 |
| zj ištěno : | C 35,17 | H 3,81 | F | 33,67 | N 8,65 | S 3,18 |
d) Gadoliniový komplex 10-[(perfluoroktyl-sulfonyl)-piperazih-l-yl-karbonylmethyl]-l,4,7-tris-(karboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyklododekanu g (10,47 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 27c) se rozpustí ve směsi 50 ml vody a 20 ml ethylalkoholu a přidá se 1,90 g (5,23 mmol) oxidu gadolinia, načež se reakční směs míchá po dobu 4 hodin při teplotě 80 °C . Roztok se potom přefiltruje a ve vauu se odpaří do sucha.
Výtěžek : 12,2 g (kvantitativní) obsah vody : 5,1 % .
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 30,33 H 2,91 F 29,13 Gd 14,18 S 2,89
151 « 4 9 9 · * 9« • «99> 9 ·♦· ·
4 9» 94 zjištěno : C 30,39 Η 2,81 F 29,02 Gd 14,01 S 2,78
Přiklad 28
Gadoliniový komplex monosodné soli dikyseliny 3,9-bis-(karboxymethyl)-6-[(4-perfluoroktyIsulfonyl)-piperazin-1-karbonylmethyl]-3,6,9-triazaundekanové
a) 1-(2-benzyloxykarbonylamino)-methyl-karbonyl-4-(perfluoroktylsulf onyl)-piperazin
V 80 ml dichlormethanu se rozpustí 8,524 g (15 mmol) derivátu pyrazinu, vyrobeného podle příkladu 27a) a smísí se s 1,726 g (15 mmol) N-hydroxysukcinimidu, 3,095 g (15 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a 3,138 g (15 mmol) N-benzyloxykarbonylglycinu (komerční produkt, Bachem) . Reakční směs se nechá míchat přes noc, dicyklohexylmočovina se odfiltruje, filtrát se zahustí a získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylalkoholu, jako elučního činidla. V názvu uvedená sloučenina se získá ve formě pevné látky.
Výtěžek : 10,16 g (89,2 % teorie).
Elementární analysa :
Vypočteno : C 34,79 H 2,39 F 42,53 N 5,53 S 4,22 zjištěno: C 34,60 H 2,43 F 42,65 N 5,66 54,17
b) 1-(2-amino)-acetyl-4-(perfluoroktyl)-sulfonyl-piperazin
Ve 150 ml směsi tetrahydrofuranu á ethylalkoholu
T I’..
• •9 9 4 • 9 1
99
- 152 9' 9 slouče0,25 g v poměru 2:1 se hydrogenuje 7,594 g (10 mmol) niny vyrobené podle příkladu 28a) za přítomnosti Pearlmanova katalysátoru (Pd 20%/C) až do spotřeby vodíku 224 ml . Katalysátor se potom odsaje, promyje se ethylalkoholem a filtrát se odpaří do sucha. V názvu uvedená sloučenina se získá ve formě amorfní pevné látky.
Výtěžek : 6,21 g (99,3 % teorie).
Elementární analysa :
h
Vypočteno : C 26,89 H 1,93 F 51,65 N 6,72 S 5,13 zjištěno : C 27,03 H 1,97 F 51,77 N 6,58 S 5,20
c) Di-(t-butylester) kyseliny 3,9-bis-(t-butoxykarbonylmethyl)-6-[ (4-)-perfluoroktylsulfonyl)-piperazin-1-karbonylmethyl]-3,6,9-triazaundekandikarboxylové
Do směsi 10 ml acetonitrilu a 20 ml fosfátového pufru s hodnotou pH 8,0 se přidá 3,127 g (5 mmol) aminu, vyrobeného podle příkladu 28b) a 3,875 g (11 mmol)
Ν,Ν-bis-(t-butoxykarbonylmethyl)-2r(bromethyl)-aminu a reakční směs se intensivně míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Potom se oddělí pufrová fáze, extrahuje se 10 ml acetonitrilu a tento extrakt se přidá k organické fázi.
Po přídavku 20 ml čerstvého pufru se míchá ještě po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Organická fáze se oddělí, zahustí se a získaný zbytek se rozdělí mezi 100 ml fosfátového pufru (pH 8,0) a 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se Čistí pomocí chromatografíe na šilikagelu za použití dichlormethanu se stoupajícím přídavkem methylalkoholu. V názvu uvedená sloučenina se získá ve
153 • [4 4
4 4 4
4 4
4
444 4 4 4
4«
4' formě sklovité pevné látky. Výtěžek : 4,481 g (76,3 % teorie).
Elementární.analysa
Vypočteno zjištěno
C 43,71 C 43,84
H 5,42 H 5,47
F 27,99 F 28,10
N 4,85 N 5,00
S 2,78 S 2,69
d) Dikyselina 3,9-bis-(karboxymethyl)-6-[(4-perfluoroktyl-sulfonyl) -piperazin-l-yl-kar bony lmethyl] -3,6,9-triazaundekanová
Do směsi 100 ml kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu. v poměru 2:1 se přidá 5,193 g (4,5 mmol) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 28c) . Reakční směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti, potom se zahustí do sucha, zbytky kyseliny trifluoroctové se odstraní kodestilací s ethylalkoholem a’získaný zbytek se vyjme do 160 ml směsi vody, ethylalkoholu a chloroformu (10 : 5 : 1). Hodnota pH roztoku se přídavkem iontoměniČe IRA 67 (OH-forma) upraví na konstantní hodnotu (asi 3) . Směs se rychle odsaje, zahustí a získá se v názvu uvedená sloučenina ve formě sklovité pevné látky.
Výtěžek : 3,718 g (79,2 % teorie) obsah vody : 10,9 % .
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku)
Vypočteno : C 33,59 H 3,25- F 34,74 N 6,03 S 3,45 zjištěno : C 33,69 H 3,36 F 34,82 N 6,10 S 3,38
e) Gadoliniový komplex moiíošodné soli dikyseliny 3,9-bis- (karboxymethyl) -6- [ (4-perfluoroktylsulfonyl) -piperazin' * * · ·· · · t • · * ·· »·
154 • · * · • · ··
Fi «
·· ·
-1-karbonyImethy1]-3,6,9 -triazaundekanové
Do směsi z 60 ml destilované vody a 30 ml ethylalkoholu se přidá 3,13 g (3,0 mmol, počítáno na obsah vody 10,9 %) kyseliny, vyrobené podle příkladu 28d) . Za míchání a zahřívání na teplotu 50 °C se po částech přidá 543,8 mg (1,5 mmol) oxidu gadolinia a po ukončení přídavku se směs míchá až do vytvoření roztoku. Hodnota pH roztoku se přídavkem hydroxidu sodného upraví na 7,2a roztok Se potom zahustí, přičemž lze pozorovat silné pěnění. Získaný zbytek se dvakrát kodestiluje, s destilovanou vodou. Získá se takto v názvu uvedená sloučenina ve formě sklovité pevné látky. Výtěžek : 3.678 g (kvantitativní) obsah vody : 9,2 % .
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 28,24 H 2,37 F 29,21 Gd 14,22 N 5,07 Na 2,08 S 2,90 zjištěno : C 28,36 H 2,41 F 29,14 Gd 14,30 N 5,15 Na 2,12 S 2,83
Příklad 29
Gadoliniový komplex bis-[(4-perfluoroktylsulfonyl)-piperazin]-amidu dikyseliny 3,6,9-tris-(karboxymethyl)-3,6,9-triazinundekanové
a) Bis-[(4-perfluoroktylsulfonyl)-piperazin]-amid dikyseliny 3,6,9-tris-(karboxymethyl)-3,6,9-triazinundekanové
Ve 30 ml vysušeného dimethylformamidu se rozpustí
155 • φ » » »·»* • · · · · r • · · ···· · • · · · · · ··» » Μ · ·· ·♦
5,683 g (10 mmol) sloučeniny vyrobené podle příkladu 27a) a 1,518 g (15 mmol) triethylaminu a po částech se za míchání a zamezení přístupu vlhkosti smísí s 1,787 g (5 mmol) bisanhydridu kyseliny diethylentriamin-pentaoctové. Reakční směs se nechá míchat přes noc, potom se zahustí, získaný zbytek se smísí s vodou, hodnota pH se pomocí 3 N kyseliny chlorovodíkové upraví na asi 3 a dvakrát se extrahuje vždy 100 ml n-butylalkoholu. Organické roztoky se spojí, zahustí a získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu RP-18 , přičemž jako eluční činidlo slouží voda a tetrahydrofuran. Získá se takto v názvu uvedená sloučenina ve formě sklovité pevné látky.
Výtěžek : 6,741 g (81,4 % teorie) obsah vody : 9,8% .
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 30,55 H 2,50 F 43,24 N 6,56 S 4,29 zjištěno : C 30,67 H 2,55 F 43,33 N 6,49 S 4,21
b) Gadoliniový komplex bis-[(4-perfluoroktylsulfonyl)-piperazin]-amidu dikyseliny 3,6,9-tris-(kárboxymethyl)-3,6,9-triazinundekanové
Do směsi 120 ml destilované vody, 60 ml ethylalkokoholu a 20 ml chloroformu se přidá 6,570 g (4,0 mmol, počítáno na obsah vody 9,8 %) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 23c). Za míchání a zahřívání na teplotu 50 °C se po částech přidá 725 mg (82,0 mmol) oxidu gadolinia a po ukončení přídavku se směs míchá až do vytvoření roztoku. Potom se roztok zahustí, přičemž, lze pozorovat silné pěnění, Získaný zbytek se dvakrát kodestiluje s destilovanou vodou. Získá se takto v názvu uvedená sloučenina ve formě sklovité ff
156 pevné látky.
Výtěžek : 7.191 g (kvantitativní) obsah vody : 8,1 % .
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 27,69 H 2,08 F 39,19 Gd 9,54 N 5,95 S 3,89 zjištěno : C 27,83 H 2,15 F 39,10 Gd 6,91 N 6,03 S 3,88
Příklad 30
a) Benzylester kyseliny 11-[N-ethyl-N-(perfluoroktylsulfonyl)-amino]-undekanové +
g (37,94 mmol) N-ethyl-N-perfluoroktylsulfonamidu a 15,73 g (113,8 mmol) uhličitanu draselného še suspenduje ve 200 ml acetonu a při teplotě 60 °C se přikape 26,96 g (75,87, mmol) benzylesteru kyseliny 11-bromundekaríové. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin»při teplotě 60 °C , soli se potom odfiltrují a filtrát se ve vakuu odpaří dó sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu, dichlormethanu a acetonu 10 : 10 : 1 . Po odpaření produkt obsahujících frakci se získaný zbytek překrystalisuje ze směsi methylalkoholu a diethyletheru.
Výtěžek : 26,46 g (87 % teorie) bezbarvé krystalické práškovité kátky.
Elementární analysa :
Vypočteno : C 41,95 H 4,02 N 1,75 F 40,29 S 4,00 zjištěno : C 41,78 H4,17 N 1,68 F 40,12 S 3,88
157 a · ·♦ ··
b) Kyselina 11-[N-ethyl-N-(perfluoroktylsulfonyl)-amino] undekanová g (24,95 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 30a) se rozpustí ve směsi 300 ml isopropylalkoholu a 200 ml dichlormethanu, přidají se 3 g palladiového katalysátoru (10% Pd/C) a hydrogenuje se přes noc při teplotě místnosti. Katalysátor se potom odfiltruje a filtrát se ve vakuu odpaří do sucha. Získaný zbytek se překrystalisuje ze směsi diethyletheru a hexanu.
Výtěžek : 16,69 g (94 % teorie) bezbarvé krystalické pevné látky.
Elementární analysa :
Vypočteno : C 35,45 H 3,68 N 1,97 F 45,39 S 4,51 zjištěno : C 35,31 H 3,81 N 1,85 F 45,25 S 4,42
c) Gadoliniový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-16-aza-16-(perfluoroktylsulfonyl)-oktadecyl]-1,4,7-tris-(karboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyklododekanu
12,16 g (17,09 mmol) sloučeniny, uvedené v názvu příkladu 30b) a 1,97 g (18,79 mmol) N-hydroxysukcinimidu se rozpustí ve směsi 50 ml dimethylformamidu a 50 ml chloroformu. Při teplotě 0 °C se přidá 3,88 g (18,79 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom 3 hodin při teplotě místnosti. Potom se znovu ochladí na teplotu 0 °C a přidá se 5,19 g (51,27 mmol) triethylaminu v 50 ml 2-propylalkoholu. Potom se přidá 10,78 g (18,79 mmol) gadoliniového komplexu 10-(3-amino-2-hydroxypropyl)-1,4,7158 * « · · · ♦ · · *··· ·· * · * ··
-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu (VO 95/17451) , rozpuštěných v 50 ml vody a reakčni směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Potom se odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do směsi 200 ml methylalkoholu a 100 ml chloroformu a odfiltruje se dicyklohexylmočovina. Filtrát se odpaří do sucha a čistí se pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/n-propanol/acetonitril).
Výtěžek : 16,82 g (71 % teorie) bezbarvé sklovité pevné látky
Obsah vody : 7,1 %
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 36,02 H 4,30 F 25,49 Gd 12,41 N 6,63 S 2,53 zjištěno : C 35,87 H 4,45 F 25,28 Gd 12,29 N 6,50 S 2,41 <
d) 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-16-aza-16-(perfluoroktylsulfonyl)-oktadecyl]-1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan
11,1 g (8,76 mmol) sloučeniny, uvedené v názvu příkladu 30c) , se rozpustí ve směsi 100 ml vody a 100 ml ’ ethylalkoholu a přidá se 1,73 g (13,71 mmol)· dihydrátu kyseliny šfavelové, načež se reakční směs zahřívá po dobu 8 hodin ňa teplotu 80 °C . Potom se ochladí na teplotu 0 °C , odfiltruje se vysrážený šťavelan gadolinia, filtrát se odpaří do sucha a získaný zbytek se čistí na RP-18 (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/i-propanol/acetonitril).
Výtěžek : 9,80 g (92 % teorie) bezbarvé sklovité pevné látky
Obsah vody : 8,5 %
159 * · • · · fefefefe · • « · · · · · ··· · fefefe fefe fefe
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 41,01 H 5,16 F 29,02 N 7,55 S 2,88 zjištěno : C 40,87 H 5,31 F 28,85 N 7,40 S 2,73
e) Ytterbiový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-16-aza-16-(perfluoroktyl-sulfonyl)-oktadecyl]-1,4,7-tris-(karboxymethyl )-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu
K 5,64 g (5,07 mmol) sloučeniny uvedené v názvu r příkladu 30d) ve 100 ml vody a 50 ml ethylalkoholu se přidá 1,33 g (2,53 mmol) uhličitanu ytterbia a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 80 °C . Potom se roztok přefiltruje a filtrát se ve vakuu odpaří do sucha. Výtěžek : 7,08 g (kvantitativní) sklovité pevné látky obsah vody : 8,1 %
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 35,58 H 4,24 F 25,17 N 6,55 S 2,50 Yb 13,49 zjištěno : C 35,43 H 4,37 F 25,05 N 6,48 S 2,39 Yb 13,35
f) Dysprosiový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-16-aza-16-(perfluoroktyl-sulfonyl)-oktadecyl]-1,4,7-tris-(karboxymethhyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu
K 5,64 g (5,07 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 30d) ve 100 ml vody á 30 ml ethylalkoholu se přidá 0,95 g (2,53 mmol) oxidu dysprosia a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 80 °C . Potom se roztok přefiltruje a filtrát se ve vakuu odpaří do sucha.
Výtěžek : 7,10 g (kvantitativní) bezbarvé sklovité pevné
160 * · látky obsah vody :.9,1%
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 35,87 H 4,28 F 25,38 N 6,60 S 2,52 Dy 12,77 zjištěno : C 35,69 H 4,39 F 25,18 N 6,49 S 2,43 Dy 12,70
P ř i k 1 a d 31
a) Terč.-butylester kyseliny 11,11,11,10,10,9,
9,8,8,7,7-tridekafluor- 3-oxa-undekanové
Ke směsi 27,57 g (75,73 mmol) !H,lH,2H,2H-perfluoroktan-l-olu a 2,57 g (7,57 mmol) tetrabutylámoniumhydrogensulfátu ve 300 ml 60% vodného hydroxidu draselného a 50 ml toluenu se za silného míchání přikape při teplotě 0 °C 19,51 g (100,0 mmol) terč.-butýlesteru kyseliny bromoctové a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C . Potom se vodná fáze oddělí a dvakrát se extrahuje vždy 50 ml toluenu. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu.
Výtěžek : 28,97 g (80 % teorie) bezbarvé viskosní olej ovité látky
Elementární analysa :
Vypočteno : C 35,16 H 3,16 jištěno : C 35,08 H 3,20
F 51,64 F 51,70
161
b) Kyselina 11,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7,-tridekafluor-3-oxa-undekanová
25,29 g (52,88 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 31a) se rozpustí ve 300 ml kyseliny trifluoroctové a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Směs se potom t
odpaří ve vakuu do sucha a získaný zbytek se překrystalisuje ze směsi hexanu a diethyletheru.
Výtěžek : 20,54 g (92 % teorie) bezbarvé pevné krystalické látky
Elementární analysa :
Vypočteno : C 28,45 H 1,67 F 58,51 zjištěno : C 28,36 H 1,60 F 58,62
c) Gadoliniový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-7-oxa10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,15-tridekafluoř-pentadecylj-1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan
7,21 g (17,09 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 31b) a 1,97 g (18,79 mmol) N-hydroxysukcihimidu se rozpustí ve směsi 50 ml dimethylformamidu a 50 ml chloroformu. Při teplotě 0 °C se přidá 3,88 g (18,79 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom 3 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu ochladí na teplotu 0 °C , přidá se 5,19 g (51,27 mmol) triethylaminu v 50 ml 2-propanolu a potom 10,78 g (18,79 mmol) gadoliniového komplexu 10-(3-amino-2-hydroxypropyl)-1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu (VO 95/17451) , rozpuštěného v 50 ml vody a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě míst162 ♦ * * · nosti. Směs se potom odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do směsi 200 ml methylalkoholu a 100 ml chloroformu a odfiltruje se dicyklohexylmočovina. Filtrát se odpaří do sucha a čistí se pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/n-propanol/acetonitril).
Výtěžek : 12,68 g (71 % teorie) bezbarvé sklovité pevné látky
I
Obsah vody : 8,2 %
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 33,16 H 3,61 F 25,26 Gd 16,08 N 7,16 zjištěno : C 32,85 H 3,84 F 25,01 Gd 15,87 N 7,03
Přiklad 32
a) Terč.-butylester kyseliny 15,14,14,13,13,12,12,11,11,
10,10,9,9,8,8,7,7-henikosafluor-3-oxa-pentadekanové
Ke směsi 42,72 g (75,73 mmol) IH,IH,2H,2H-perfluoroktan-l-olu a 2,57 g (7,57 mmol) tetrabutylamoniumhyďrogensulfátu ve 300 ml 60% vodného hydroxidu draselného a 200 ml toluenu se za silného míchání přikape při teplotě 0 °C 19,51 g (100,0 mmol) terč.-butylesteru kyseliny bromoctové a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C . Potom se vodná fáze oddělí a dvakrát se extrahuje vždy 50 ml toluenu. Spojené organické fáze se vysuší pomoci bezvodého síranu sodného a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu.
Výtěžek : 42,12 g (82 % teorie) bezbarvé viskosní olejovité látky
Ί £-1 ι · · · · · · ··* · ·
- 10 j » · *·· ··· ··· » ·· · ·· ··
Elementární analysa :
Vypočteno : C 31,87 H 2,23 F 58,82 zjištěno : C 31,73 H 2,20 F 58,90
b) Kyselina 15,15,15,14,14,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,
7,7-henikosafluor-3-oxa-pentadekanová
35,87 g (52,88 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu la) se rozpustí ve 380 ml kyseliny trifluoroctové a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Směs se potom odpaří ve vakuu do sucha a získaný zbytek se překrystalisUje ze směsi hexanu a diethyletheru.
Výtěžek : 30,60 g (93 % teorie) bezbarvé krystalické pevné látky
Elementární analysa
Vypočteno : C 27,03 H 1,13 F 64,12 zjištěno : C 26,91 H 1,20 F 64,02
c) Gadoliniový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-7-oxa10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17,18,18,
19,19-henikosafluor-nonadecyl]-1,4,7-tris-(karboxymethyl) -1,4,7,10 -tetraazacyklododekan
10,63 g (17,09 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 32b) a 1,97.g (18,79 mmol) N-hydroxysukcinimidu se rozpustí ve směsi 50 ml dimethylformamidu a 50 ml chloroformu. Při teplotě 0 °C se přidá 3,88 g (18,79 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom 3 hodin při teplotě místnosti. Re164 akční směs se znovu ochladí na teplotu 0 °C , přidá se 5,19 g (51,27 mmol) triethylaminu v 50 ml 2-propanolu a potom 10,78 g (18,79 mmol) gadoliniového komplexu 10-(3-amino-2-hydroxypropyl)-1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu (VO 95/17451) , rozpuštěného ve 40 ml vody a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Směs se potom odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do směsi 200 ml methylalkoholu a 100 ml chloroformu a odfiltruje se dicyklohexylmočovina. Filtrát Se odpaří do sucha a čistí se pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/n-propanol/acetonitril).
Výtěžek : 14,73 g (69 % teorie) bezbarvé sklovité pevné látky
Obsah vody :5,7%
| Elementární | analysa | (vztaženo | na bezvodou | látku) | * | ||
| Vypočteno : | C 31,61 | H 2,99 | F | 33,87 | Gd | 13,35 | N 5,95 |
| zjištěno : | C 31,49 | ' H 3,15 | F | 33,68 | Gd | 13,21 | N 6,01 |
P ř í k 1 a d 33 * *
a) Benzylester N-(2-brompropionyl)-glycinu *
Ke 100 g (296,4 mmol) soli kyseliny p-toluensulfonové glycinbenzylesteru a 33,0 g (326,1 mmol) tzriethylaminu ve 400 ml methylenchloridu se přikape při teplotě 0 °C 55,9 g (326,1 mmol) chloridu kyseliny 2-brompropionové, přičemž se teplota nenechá přestoupit 5 °C . Po ukončení přídavku se reakční směs michá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs smísí s 500 ml ledové
165 • 9 • 9 • 9
9 9
9T.
• 49 • · 9
9 9
9« 9
9 99
449 9 ·
9 4 ·· 4· vody a hodnota pH vodné fáze se upraví pomocí 10% vodné kyseliny chlorovodíkové na 2 . Organická fáze se oddělí, promyje se 300 ml 5% vodného roztoku uhličitanu sodného a 400 ml vody, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří do sucha. Získaný zbytek se překrystalisuje z diisopropyletheru.
Výtěžek : 68,51 g (75 % teorie) bezbarvé krystalické práškoví té látky teplota tání : 69 - 70 °C .
Elementární analysa :
Vypočteno zjištěno
C 48,02 C 47,91
H 4,70 H 4,82
N 4,67 N 4,51
Br 26,62 Br 26,47
b) 1-[4-(benzyloxykarbonyl)-l-methyl-2-oxo-3-azabutyl]-1,4,7,10-tetraazácyklododekan
K 55,8 g (324,4 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu, rozpuštěným v 600 ml chloroformu, se přidá 50 g (162,2 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu la) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se přidá 500 ml vody^ organická fáze se oddělí, promyje se ještě dvakrát vždy 400 ml vody, vysuší se pomocí bezvodého ‘síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří, do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi chloroform/methylalkohol/vodný 25% amoniak =10 : 5 : 1. Výtěžek : 40,0 g (63 % teorie, vztaženo na použitou sloučeninu la)) lehce žlutavé vazké olejovité látky.
166 • 4 · · • 4 · · • · 4 ♦ · • · 4 · 4 · ·· · w » w » • 4 · · «··* *
4 4
4»
Elementární analysa :
Vypočteno : C 61,36 H 8,50 N 17,89 zjištěno : C 61,54 H 8,68 N 17,68
c) 10-[4-(benzyloxykarbonyl)-l-raethyÍ-2-oxo-3-azabutyl]-1,4,7-tris-(terč.-butoxykarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan (natriumbromidový komplex)
Ke 20 g (51,08 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 1b) a 17,91 g (169 mmol) uhličitanu sodného ve 300 ml acetonitrilu se přidá 33 g (169 mmol) terc.-butylesteru kyseliny bromoctové a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě 60 °C . Potom se ochladí na teplotu 0 °C , odfiltrují se soli a filtrát se odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a ethylalkoholu 15 : 1 .produkt obsahující frakce se odpaří a získaný zbytek se překrystalisuje z diisopropyletheru.
Výtěžek : 34,62 g (81 % teorie) bezbarvé krystalické práškovité látky teplota tání : 116 - 117 °C .
k
Elementární analysa :
Vypočteno zjištěno
C 54,54 H 7,59 C 54,70 H 7,65
N 8,37 Na 2,74 Br 9,56 N 8,24 Na 2,60 Br 9,37
d) 10-(4-karboxy-l-methyl-2-oxo-3-azabutyl)-1,4,7-tris- (terč, -butoxykarbonylmethyl) -1,4,7,10-te.traazacyklododekan (natriumbromidový komplex) g (35,85 mmol) sloučeniny uvedené v názvu pří-
• · • ·
167 kladu lc) se rozpustí v 500 ml isopropylalkoholu a přidají se 3 g palladiového katalysátoru (10% Pd/C) , načež se hydrogenuje přes noc při teplotě místnosti. Katalysátor se potom odfiltruje, filtrát se ve vakuu odpaří do sucha a překrystalisuje se z acetonu.
Výtěžek : 22,75 g (85 % teorie) bezbarvé krystalické práš.kovité látky teplota tání : 225 °C . ·
Elementární analysa :
Vypočteno : C 49,86 H 7,69 N 9,38 Na 3,07 Br 10,71 zjištěno : C 49,75 H 7,81 N 9,25 Na 2,94 Br 10,58 *
e) 10-[l-methyl-2-oxo-3-aza-5-oxo-5-(4-perfluorooktylsulfonyl-piperazin-l-yl)-pentyl]-1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan g (13,39 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 33d) a 7,61 g (13,39 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 27a) se rozpustí ve 150 ml tetrahydrofuranu, při teplotě 0 °C se přidá 3,97 g (16,07 mmol) N-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolinu (EEDQ) a reakční směs se t B' michá po dobu 3 hodin při teplotě' 0 °C a potom po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Směs se potom odpaří ve vakuu do sucha, získaný zbytek se vyjme do 150 ml kyseliny trifluoroctové a míchá se po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Potom se odpaří do sucha, získaný zbytek se rozpustí ve vodě a pomocí 10% vodného hydroxidu sodného se upraví hodnota pH na 3,2 . Pro čištění se použije chromatografie RP-18 (gradient voda/acetonitril/tetrahydrofuran), Výtěžek : 9,67 g (63 % teorie) hygroskopické pevné látky obsah vody : 10,5 % .
o
168
S 3,13
S 3.02
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 36,30 H 3,93 N 9,56 F 31,49 zjištěno : C 36,14 H3.98 N 9,40 F 31,67
f) Gadoliniový komplex 10-[l-methyl-2-oxo-3-aza-5-oxo-5-(4-perfluorooktylsulfonyl-piperazin-l-yl)-pentyl]-1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu g (4,87 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu
33e) se rozpustí v 60 ml vody a přidá se 0,883 g (2,44 mmol) oxidu gadolinia. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 90 °C , získaný roztok se přefiltruje a filtrát se lyofilisuje.
Výtěžek : 6,47 g (kvantitativní) voluminesní amorfní práškovité látky obsah vody :11,3%.
-Γ,
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 31,56 H 3,16 N 8,31 F 27,37 S 2,72 Gd 13(33 zjištěno : C 31,37. H 3,35 N 8,18 F 27,19 S 2,92 Gd 13,05
Př i k 1 a d 34
a) Kyselina 4-perfluoroktansulfonylpiperazin-l-yl-pentadiamová
K suspensi 11,41 g. (100,0 mmol) anhydridu kyseliny glutaróvé ve 100 ml tetrahydrofuranu se přikape za silného míchání při teplotě 0 °C roztok 10,62 g (105,0 mmol) φ · »· i «·ν ·
169 triethylaminu a 59,67 g (105,0 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 27a) v 50 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se nechá přes noc zahřát na teplotu místnosti. Potom se reakční směs okyselí 100 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se třikrát vždy 100 ml tetrahydrofuranu. Spojené organické extrakty se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Získaný zbytek se překrystalisuje ze směsi 2-propylalkohol’u a ethylesteru kyseliny octové.
Výtěžek : 52,30 g (73 % teorie) bezbarvé krystalické pevné látky
Elementární analysa :
Vypočteno : C 29,92 H 2,22 N 4,11 F 47,33 S 4,70 zjištěno : C 29,90 H 2,18 N 4,07 F 47,42 S 4,79
b).Gadoliniový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5,9-dioxo-9-{4-(perfluoroktyl)-piperazin-l-yl}-nonyl]-1,4,7-tris- (karh boxymethyl)-1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu
11,66 g (17,09 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 34a) a 1,97 g (18,79 mmol) N-hydroxysukcinimidu se rozpustí ve směsi 50 ml dimethylformamidu a 50 ml chloroformu. Při teplotě 0 °C se přidá 3,88 g (18,79 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom 3 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu ochladí na teplotu 0 °C , přidá se
5,19 g (51,27 mmol) triethylaminu v 50 ml 2-přopanolu a potom 10,78 g (18,79 mmol) gadoliniového komplexu 10-(3-amino-2-hydroxypropyl)-1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododékanu (VO 95/17451) .rozpuštěného • *
170
4.1 v 50 ml vody a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Směs se potom odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do směsi 200 ml methylalkoholu a 100 ml chloroformu a odfiltruje se dicyklohexylmočovina. Filtrát se odpaří do sucha a čistí se pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze ·: gradient voda/n-propanol/acetonitril) .
Výtěžek : 16,7 g (73 % teorie) bezbarvé sklovité pevné látky
Obsah vody.: 7,5%
Elementární analysa (vztaženo na bezvodou látku) :
Vypočteno : C 32,99 H 3,50 F 26,09 Gd 12,70 N 7,92 S 2,59 zjištěno : C 32,75 H 3,68 F 25,88 Gd 12,55 N 7,84 S 2,63 v
Příklad 35
a) N-benzylperfluoroktansulfonamid
Ke směsi 10,62 g (105,0 mmol) triethylaminu a 10,72 g (100,0 mmol) benzylaminu se přikape při teplotě 80 °C za silného míchání 50,21 g (100,0 mmol) perfluoroktansulf onyl fluoridu a reakčni směs se michá po dobu 2 dnů při teplotě 80 °C . Potom se smísí se 300 ml vody a ex* trahuje se třikrát ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické extrakty se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethaň/methylalkohol = 4:1.
Výtěžek : 45,96 g (78 % teorie) bezbarvé kapaliny.
Elementární analysa :
171
Μ
S 5,44
S 5,50
F 54,81
F 54,90
Vypočteno zjištěno :
C 30,57 C 30,49
H 1,37 H 1,30
N 2,38 N 2,42
b) Terč.-butylester kyseliny N-benzyl-N-(perfluoroktylsulfonyl) -aminooctové
22,4 g (37,94 minol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 35a) a 15,73 g (113,8 mmol) uhličitanu draselného se suspendujeve 200 ml acetonu á při teplotě 60 °C se přikape 14,80 g (75,87 mmol) terč.-butylesteru kyseliny bromoctové. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 60 °C , soli se potom odfiltrují a filtrát se ve vakuu odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu, dichlormethanu a acetonu 10 : 10 : 1 . Po odpaření produkt obsahujících frakcí se získaný zbytek překrystalisuje ze směsi methylalkoholu a diethyletheru.
Výtěžek : 24,02 g (90 % teorie) bezbarvé voskovité pevné látky.
Elementární analysa :
Vypočteno : C 35,86 H 2,58 N 1,99 S 4,56 F 45,91 zjištěno : C 35,67 H 2,71 N 2,13 S 4,45 F 45;83
c) Kyselina N-benzyl-N-(perfluoroktylsulfonyl)-aminooctová g (28,43 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 35b) se rozpustí ve 200 ml kyseliny trifluoroctové a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Potom se ve vakuu odpaří do sucha a získaný zbytek se překrystalisuje ze směsi methylalkoholu a diethyletheru.
* v · *
172 • 9
Výtěžek : 17,48 g (95 % teorie) bezbarvé krystalické pevné látky.
Elementární analysa :
Vypočteno : C 31,54 H 1,56 N 2,16 S 4,95 F 49,89 zjištěno : C 31,38 H 1,70 N 2,05 S 4,87 F 49,71
d) Gadoliniový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluoroktylsulfonyl)-8-fenyl-oktyl]-1,4,7-tris - (karboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyklododekanu
11,06 g (17,09 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 35c) a 1,97 g (18,79 mmol) N-hydroxysukcinimidu se rozpustí ve směsi 50 ml dimethylformamidu a 50 ml chloroformu. Při teplotě 0 °C se přidá 3,88 g (18,79 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom 3 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu ochladí na teplotu 0 °C , přidá se
5,19 g (51,27 mmol) triethylaminu v 50 ml 2-propanolu a potom 10,78 g (18,79 mmol) gadoliniového komplexu 10-(3-amino-2-hydroxypropyl)-1,4,7-tris-(karboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyklododekanu (VO 95/17451) , rozpuštěného v 50 ml vody a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Směs se potom odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do směsi 200 ml methylalkoholu a 100 ml chloroformu a odfiltruje se dicyklohexylmočovina. Filtrát še odpaří do sucha a čistí se pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/n-propanol/acetonitril).
Výtěžek : 16,49 g (75 % teorie) bezbarvé sklovité pevné látky
Obsah vody : 6,5 %
173 φφφ φ
Elementární analysa :
Vypočteno : C 33,95 H 3,18 N 6,99 S 2,67 F 26,85 Gd 13,07 zjištěno : C 33,81 H 3,24 N 6,82 S 2,54 F 26,64 Gd 12,91
Příklad 36
a) N-decylperfluoroktansulfonaraid
Ke směsi 10,62 g (105,0 mmol) triethylaminu a 15,73 g (100,0 mmol) decylaminu se při teplotě 80 °C přikape za silného míchání 50,21 g (100,0 mmol) perfluoroktansulfoňylf luor idu. Reakční směs se míchá po dobu 2 dnů při teplotě 80 °C , načež se smísí se 300 ml vody a extrahuje se třikrát ethylesterem kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methylalkoholu 4:1.
Výtěžek : 43,48 g (68 % teorie) bezbarvé viskosní kapaliny.
Elementární analysa :
Vypočteno : C 33,81 H 3,47, N 2,19 S 5,02 F 50,51 zjištěno : C 33,71 H 3,39 N 2,15 S 4,93 . F 50,31
b) Terč.-butylester kyseliny N-decyl-N-(perfluoroktylsulfonyl)-aminooctové
24,26 g (37,94 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 36a) a 15,73 g (113,8 mmol) uhličitanu draselného se suspenduje ve 200 ml acetonu a při teplotě 60 °C se ’ τ » »
Φ ί ·** φ
174 přikape 14,80 g (75,87 mmol) terč.-butylesteru kyseliny bromoctové. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 60 °C , soli se potom odfiltrují a filtrát se ve vakuu odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu, dichlormethanu a acetonu 10 : .10 : 1 . Po odpaření produkt obsahujících frakcí se získaný zbytek překrystalisuje ze směsi methylalkoholu a diethyletheru.
Výtěžek : 24,87 g (87 % teorie) bezbarvé voskovité pevné látky.
Elementární analysa :
Vypočteno : C 38,25 H 4,28 N 1,86 S 4,26 F 42,86 zjištěno : C 38,09 H 4,41 N 1,74 S 4,10 F 42,67 í
c) Kyselina N-decyl-N-(perfluoroktylsulfonyl)-aminooctová g (26,54 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 36b) se rozpustí ve 200 ml kyseliny trifluoroctové. a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Potom se ve vakuu odpaří do sucha a získaný zbytek se překrystalisuje ze směsi methylalkoholu a diethyletheru.
Výtěžek : 17,22 g (93 % teorie) bezbarvé krystalické pevné látky.
Elementární analysa :
Vypočteno; C 34,44 H 3,47 N 2,01 S 4,60 F 46,31 zjištěno ; C 34,28 H 3,30 N 1,95 S 4,65 F 46,28
d) Gadoliniový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluoroktylsulfonyl)-heptadecyl]-1,4,7-tris-(kar175 boxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu
11,92 g (17,09 mmol) sloučeniny uvedené v názvu přikladu 36c) a 1,97 g (18,79 mmol) N-hydroxysukcinimidu se rozpustí ve směsi 50 ml dimethylformamidu a 50 ml chloroformu. Při teplotě 0 °C se přidá 3,88 g (18,79 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom 3 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu ochladí na teplotu 0 °C , přidá se
5,19 g (51,27 mmol) triethylaminu v 50 ml 2-propanolu a potom 10,78 g (18,79 mmol) gadoliniového komplexu 10-(3-amino-2-hydroxypropyl)-1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu (VO 95/17451) , rozpuštěného v 50 ml vody a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Směs se potom odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do směsi 200 ml methylalkoholu a 100 ml chloroformu a odfiltruje se dicyklohexylmočovina. Filtrát se odpaří do sucha a čistí se pomoci RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/n-propanol/acetonitril).
Výtěžek : 16,76 g (71 % teorie) bezbarvé sklovité pevné látky
Obsah vody : 6,5 %
Elementární analysa :
Vypočteno : C 35,46 H 4,18 N 6,71 S 2,56 F 25,77 Gd 12,55 zjištěno : C 35,28 H 4,33 N 6,80 S 2,61 F 25,65 Gd 12,41
Příklad 37
a) N-hexylperfluoroktansulfonamid
176
Ke směsi 10,62 g (105,0 mmol) triethylaminu a 10,12 g (100,0 mmol) benzylaminu se při teplotě 80 °C přikape za silného míchání 50,21 g (100,0 mmol) perfluoroktansulfonylfluoridu. Reakční směs se míchá po dobu 2 dnů při teplotě 80 °C , načež se smísí se 300 ml vody a extrahuje se třikrát ethylesterem kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methylalkoholu 4:1.
Výtěžek : 43,48 g (68 % teorie) bezbarvé kapaliny.
Elementární analysa :
Vypočteno : Č 28,83 H 2,42 N 2,40 S 5,50 F 55,37 zjištěno : C 28,29 H 2,39 N 2,44 S 5,55 F 55,50
b) Terč.-butylester kyseliny N-hexyl-N-(perfluoroktylsulfonyl)-aminooctové
22,13 g (37,94 mmol) sloučeniny uvedené v názvu přikladu 37a) a 15,73 g (113,8 mmol) uhličitanu draselného se suspenduje ve 200 ml acetonu a při teplotě 60 °C se přikape 14,80 g (75,87 mmol) terč.-butylesteru kyseliny bromoctové. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 60 °C , soli se potom odfiltrují a filtrát se ve vakuu odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu, dichlormethanu a acetonu 10 : 10 : 1 . Po odpaření produkt obsahujících frakci se získaný zbytek překrystalisuje ze směsi methylalkoholu a diethyletheru.
Výtěžek : 23,02 g (87 % teorie) bezbarvé voskovité pevné látky.
177 *« *
H 3,47 N 2,01 S 4,60 F 46,31 H 3,61 N 1,97 S 4,65 F 46.25
Elementární analysa :
Vypočteno : C 34,44 zjištěno : C 34,31
c) Kyselina N-hexyl-N-(perfluoroktylsulfonyl)-aminooctová g (28,43 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 37b) se rozpust! ve 200 ml kyseliny trifluoroctové a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Potom se ve vakuu odpaří do sucha a získaný zbytek se překrystalisuje ze směsi methylalkoholu a diethyletheru.
Výtěžek : 16,74 g (91 % teorie) bezbarvé krystalické pevné látky.
Elementární analysa :
Vypočteno : C 29,96 H 2,51 N 2,18 S 5,00 F 50,36 zjištěno : C 29,87 H 2,70 N 2,05 S 4,84 F 50,17
d) Gadoliniový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluoroktylsulfonyl)-tridecyl]-1,4,7-tris-(karboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyklododekanu
10,96 g (17,09 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 37c) a 1,97 g (18,79 mmol) N-hydroxysukcinimidu se rozpustí ve směsi 50 ml dimethylformamidu a 50 ml chloroformu. Při teplotě 0 °C se přidá 3,88 g (18,79 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom 3 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu ochladí na teplotu 0 °C , přidá se
5,19 g (51,27 mmol) triethylaminu v 50 ml 2-propanolu
178 • * • fe a potom 10,78 g (18,79 mmol) gadoliniového komplexu 10-(3-amino-2-hydroxypropyl)-1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu (VO 95/17451) , rozpuštěného v 50 ml vody a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Směs se potom odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do směsi 200 ml methylalkoholu a 100 ml chloroformu a odfiltruje se dicyklohexylmočovina. Filtrát se odpaří do sucha a čistí se pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/n-propanol/acetonitril).
.Výtěžek : 16,46 g (75 % teorie) bezbarvé sklovité pevné látky
Obsah vody : 6,8%
Elementární analysa :
Vypočteno : C 33,11 H 3,70 N 7,02 S 2,68 F 26,98 Gd 13,14 zjištěno ; C 33,01 H 3,84 N 6,95 S 2,57 F 26,85 Gd 13,03
Příklad 38,
a) Benzylester kyseliny 11-[N-ethyl-N-(perfluoroktylsulfonyl)-amino]-hexanové g (37,94 mmol) N-ethyl-N-perfluoroktylsulfonylamidu a 15,73 g (113,8 mmol) uhličitanu draselného se suspenduje ve 200 ml acetonu a při teplotě 60 °C se přikape 21,64 g (75,87 mmol) benzylesteru kyseliny 6-bromhexanové. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 60 °C , soli se potom odfiltrují a filtrát se ve vakuu odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu, dichlormethanu a acetonu 10 : 10 : 1 . Po odpaření produkt obsahujících frakcí se ’ · «
179 získaný zbytek překrystalisuje ze směsi methylalkoholu a diethyletheru.
Výtěžek : 25,26 g (91 % teorie) bezbarvé krystalické práš-
| kovité | látky. | ||||
| Elementární | analysa : | ||||
| Vypočteno : | C 37,77 | H 3,03 | N 1,91 | S 4,38 | F 44,15 |
| zjištěno : | C 37,61 | H 3,18 | N 1,84 | S 4,27 | F 44,01 |
b) Kyselina 11-[N-ethyl-N-(perfluoroktylsulfonyl)-amino]-hexanová g (27,34 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 38b) se rozpustí ve směsi 300 ml isopropylalkoholu a 200 ml dichlormethanu, přidají se 3 g palladiového katalysátoru (10% Pd/C) a hydrogenuje se přes noc při teplotě místnosti. Potom se katalysátor odfiltruje, filtrát se ve vakuu odpaří do sucha a získaný zbytek se překrystalisuje ze směsi diethyletheru a hexanu.
Výtěžek : 16,13 g (92 % teorie) bezbarvé krystalické pevné látky.
Elementární analysa :
Vypočteno : C 29,96 H 2,51 N 2,18 S 5,00 F 50,36 zjištěno : C 29,81 H 2,70 N 2,09 S 4,93 F 50,14
d) Gadoliniový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-llraza-ll-(perfluoroktylsulfonyl)-tridecyl]-1,4,7-tris-(karboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyklododekanu i
10,96 g (17,09 mmol) sloučeniny uvedené v názvu pří«I v « ·
180 Λ · · ··* 4 kladu 38b) a 1,97 g (18,79 mmol) N-hydroxýsukcinimidu se rozpustí ve směsi 50 ml dimethylformamidú a 50 ml chloroformu. Při teplotě 0 °C se přidá 3,88 g (18,79 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom 3 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu ochladí na teplotu 0 °C , přidá se
5,19 g (51,27 mmol) triethylaminu v 50 ml 2-propanolu a potom 10,78 g (18,79 mmol) gadoliniového komplexu 10-(3-amino-2-hydroxypropyl)-1,4,7-tris-(karboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyklododekanu (VO 95/17451) , rozpuštěného v 50 ml vody a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Směs se potom odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do směsi 200 ml methylalkoholu a 100 ml chloroformu a odfiltruje se dicýklohexylmočovina. Filtrát se odpaří do sucha a Čistí se pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/.n-propanol/acetonitril) .
Výtěžek : 15,0 g (69 % teorie) bezbarvé sklovité pevné látky
Obsah vody : 6,8 %
Elementární analysa :
Vypočteno : C 33,11 H 3,70 N 7,02 S 2,68 F 26,98 Gd 13,14 zjištěno : C 33,01 H 3,83 N 6,91 S 2,49 F 26,83 Gd 13,05.
> φ *
♦ ·φ
181 φ- . · «φ
J φφφ * ·· Φ·
Fyziologické zkoušky
Příklad 39
Eliminační kinetika kontrastních činidel z krve
ElimínaČní kinetika kontrastních činidel z krve se zkouší na krysách (Han. Vistar, Schering SPF, => 250 g tělesné hmotnosti). Pro to se po jednorázové intravenosní aplikaci (via Caudalvene) substance (dávka 50 až 100 gmol Me pro kg tělesné hmotnosti) stanovuje koncentrace substance v krvi (s ohledem na obsah Gd, popřípadě Dy) po časové období až 300 minut p.i. pomocí ICP-AES . Farmakokinetické parametry : objem rozptýlení (Vss) , celkové odstranění (CLtot) a poločas eliminace (ΐβ) se počítají pomocí specielního počítačového programu (TOPFIT 2.0 ; Thomae, Schering,
Gódecke) , přičemž základem je jedno-, popřípadě dvou-kompartmentní distribuční model.
Ve srovnání s Dý-DTPA (dysprosiový analog Magnevistu^) vykazují fluorové sloučeniny podle předloženého vynálezu (například podle příkladu lc)) podstatně pomalejší eliminaci z krve a kromě toho menší objem rozptýlení (viz obr. 1 a tabulka 1) .
Bylo zjištěno, že tyto sloučeniny mají překvapivě prodlouženou retenci v krevním řečišti a jsou tedy vhodné jako blood pool kontrastní činidla, například pro zobrazení cév pomocí vhodných technik, také v relativně malých dávkách s 50 gmol Gd pro kg tělesné hmotnosti.
Na obr. 1 je znázorněna eliminace z krve (v % injikované dávky) Dy-DTPA (dávka ; 100 pmol Dy pro kg tělesné
182 ··· · •
*·· hmotnosti, η = 3) a sloučeniny podle předloženého vynálezu z příkladu lc (dávka : 50 gmol Gd pro kg tělesné hmotnosti, n = 2) po jednorázové intravenosní aplikaci substance na krysách (Han Vistar, Schering SPF, - 250 g tělesné hmotnosti)
Pomocí ICP-AES byly zjištěny obsahy Gd a Dy v krvi, uvedené na obr. 1 .
Tabulka 1
Farmakokinetické parametry : objem rozptýlení (Vss) , celkové odstranění (CLtot) a poločas eliminace (tp) Dy-DTPA a fluorové sloučeniny podle předloženého vynálezu podle příkladu lc (počítáno pomocí počítačového programu (TOPFIT 2.0 ; jedno-, popřípadě dvou-kompartmentní model).
| Vss MEAN | (1/kg) SD | CL tot (ml/(min.kg)) | tp (min) | |||
| MEAN | SD | MEAN | SD | |||
| Dy-DTPA | 0.17 | 0.00 | 9.27 | 0.60 | 14.98 | 0.73 |
| Př. lc | 0.14 | 0.02 | 1.07 | 0.09 | 95.01 | 10.37 |
Příklad 40
Obohacení v mízních uzlinách u morčat
Různé fluor obsahující komplexy gadolinia a manganu se zkoušejí 90 minut až 24 hodin po subkutánním podání (2,5 až 10 gmol celkového gadolinia/kg tělesné hmotnosti, zadní tlapka s.c.) na stimulovaných morčatech (kompletní Freundovo adjuvans; vždy 0,1 ml i.m. do pravého a levého horního
183 ·:· · ··· * _· · a dolního stehna, 2 týdny před podáním zkoušené látky) se zřetelem na jejich obohacení v mízních uzlinách ve třech po sobě následujících místech mízních uzlin (popliteal, ingui4 nal, iliakal) . Při tom se získají výsledky, uvedené v následující tabulce 2 (zjištění koncentrace gadolinia pomocí ICP-AES
Tabulka 2
| Substance Př. | doba odvodu z mízních uzlin (dávka) | koncentrace Gd, popř. Mn ve třech po sobě následujících mízních uzlinách (gmol/l) (% dávky/g tkáně) | |||
| Popliteal | inguinal | iliakal | poměr | ||
| lc) | 4h (2.5 gmol/kg) | 120 gmol/l 17.2 % | 29 gmol/l 4.2 % | 40 gmol/l 5.6 % | 10:2.4:3.3 |
| 2c) | 4h (10 gmol/kg) | 435 gmol/l 10.5 % | 84 gmol/l 4.2 % | 150 gmol/l 3.6 % | 10:2.0:3.5 |
| le) | 90 min (10 gmol/kg) | 559 gmol/l 15.0 %' | 224 gmol/l 6.0 % | 290 gmol/l 7.8 % | 10:4.0:5.2 |
| 3c) | 90 min (10 gmol/kg) | 880 μιηοΐ/ΐ 21.4 % | 227 gmol/l 6.7 % | 339 gmol/l 8.3 % | 10:3.1:3.9 |
Tabulka 2 ukazuje, že je zaznamenáno vysoké obohacení kontrastního činidla ve třech po sobě následujících místech mízních uzlin.
Příklad 41 *
Zobrazení mízních uzlin (MRT) po interstitielním podání kontrastního činidla
184 ·' · • · • · *· • ϊί · · · • . ·· ·· • ···» ·
·. · A ' ·* .·
Obr. 2 ukazuje MR-snímky poplitealních a inguinálních mízních uzlin jak před (levá strana: prekontrast) , tak také 120 minut po (pravá strana) subkutánní aplikaci (morčata, zadní tlapka, meziprstní prostor) GD-komplexu z příkladu 2c (v obr. označeno jako Gd-DO3A-g-aminoamidperfluoroktylether).(10 μ mol Gd/kg tělesné hmotnosti). T^-Spin-Echo-snímky (TR 400 ms, TE 15 ms) ukazují silný vzestup signálu v poplitealních a inguinálních mízních uzlinách injikované části ve srovnání s neinjikovanou částí.
Příklad 42
Vylučování kontrastního prostředku po i.p. podání
Po podání perfluorovaného gadoliniového komplexu podle předloženého vynálezu (100 gmol celkového gadolinia/kg tě·; lesné hmotnosti) do intraperitoneálního prostoru krys se zkouší 14 dnů po aplikaci retence kovu v játrech, jakož i ve zbytku těla. Při tomto pokusu se používá fluor obsahující sloučenina 2c) . 14 dnů po aplikaci činí koncentrace gadolinia v játrech 0,22 % a ve zbytku těla 1,1 % aplikované dávky.
Ve srovnání s tím se Gd-DPTA-polylysin jako polymerní materiál neúplně vylučuje. Po 14 dnech je ještě v těle obsaženo 7 % původní dávky.
Příklad 43
Stanovení T^-relaxivity zvolených sloučenin ·' ·
185
ΣΤ · *’· η 99 ··· 9} 9 . · · 9
Relaxivita následujících sloučenin byla stanovována pomocí Minispec pc 20 (20 MHz, 0,47T) při teplotě 37 °C ve vodě a v lidské plasmě a byla srovnávána s Gd-DTPA-Polyp lysinem a Magnevistem jako srovnávacími látkami. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 3 .
Tabulka3
| substance Př. č. | R1 [L/mmol.s] při 0.47 T a 37 °C | |
| « | voda | plasma |
| lc) | 41 | 49 |
| 2c) | 19 | 33 |
| 3c) | 15.2 | 27.5 |
| 22f) | 6.9 | 20.5 |
| 30c) | 21.1 | 26.9 |
| 31c) | 5.2 | 29.1 |
| 32c) | 19.4 | 24.8 |
| 33f) | 31.5 | 35.7 |
| 34b) | 25.9 | 24.9 |
| 35d) | 23.1 | 34.0 |
| 37d) | 19.9 | n. b. |
| 38c) | 23.3 | 30.5 |
| srovnávací látka | ||
| Magnevist Gd-DTPA-Polylysin1) | 3.8 | 4.8 |
| 13.1 | 16.8 |
n.b. = nestanoveno
1) z Invest. radiol. 1992, 346 .
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Perfluoralkylové skupiny obsahující sloučeniny obecného vzorce IRF-L-A (I) ve kterémFR značí perfluorovaný, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec vzorce -CnF2nX » ve kterémX značí koncový atom fluoru, chloru, bromu, jodu nebo vodíku n značí číslo 4 až 30 , značí přímou vazbu, methylenovou skupinu, NHCO-skupinu, skupinu (CH2)-NHCOCH2—(CH2)p—f— N— SO2pncemz p značí číslo 0 až 10, q a u značí nezávisle na sobě číslo 0 nebo 1 aRl značí vodíkový atom, methylovou skupinu, skupinu -CH2OH , skupinu -CH2CO2H , nebo uhlíkatý řetězec, který je popřípadě přerušen 1 až 3 v Φ ♦ * • *187 iT • φφ « φ φ φφ kyslíkovými atomy, 1 až 2 ketoskupinami nebo popřípadě substituovanou arylovou skupinou a/nebo je popřípadě substituován 1 až 4 hydroxy skupinami , 1 až 2 alkoxyskupinami s 1 až 4 uhlíkovými atomy, 1 až 2 karboxyskupinami nebo skupinou -SOgH , nebo přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec, který popřípadě obsahuje 1 až 10 kyslíkových atomů, 1 až 3 -NR^-skupin, 1 až 2 atomy síry, piperazin, -C0NRF-skupinu, -NR^CO-skupinu, -S02-skupinu, -NRl-CO2-skupinu, 1 až 2 -CO-skupiny, skupinu-CO-N-T-N(R1)-SO2-RFI nebo 1 až 2 popřípadě substituované aryly a/nebo je těmito skupinami přerušen a/nebo je popřípadě substituovaný 1 až 3 -OŘI-skupinami, 1 až 2 oxoskupinami, 1 až 2 -NH-CORF-skupinami, 1 až 2 -CONHRF-skupinami , 1 až 2 -(CH2)p-CO2H-skupinami nebo 1 až 2 skupinami -(CH2)p-(O)q-CH2CH2-RF , přičemž1 FR , R , p a q máji výše uvedený Význam aT značí uhlíkový řetězec se 2 až 10 uhlíkovými atomy, který je popřípadě přerušen 1 až 2 kyslíkovými atomy nebo 1 až 2 -NHCO-skupinami a- A značí komplexotvornou látku nebo kovový komplex nebo jejich soli s organickými a/ňebo anorganickými basemi,188 »«· · aminokyselinami nebo amidy aminokyselin a sice komplexotvornou látku nebo komplex obecného vzorce IIWASVCOY (Π)3 1 ve kterém R , Z a Y jsou na sobě nezávislé aRJ má význam RA nebo značí skupinu -(CH2)m-L-R , F přičež L a R maj í výše uvedený význam a m značí číslo 0, 1 nebo 2, τλ značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo ekvivalent kovového iontu pořadového čisla 21 až 29, 39, 42, 44 nebo 57 až 83 aY značí skupinu -OZ^· ,CI-LCH—L-R nebo N-SO2-L-R1 F 3 přičemž Z , L, R a R mají výše uvedený význam, nebo • · · · ·♦ ·189 **·· · . ·' · ·· • ···# 4Li · · * komplexotvornou látku nebo komplex obecného vzorce III y-COjZ1 ccv (III)3 1 9 ve kterém mají R a Z výše uvedený význam a Rz má význam , nebo komplexotvornou látku nebo komplex obecného vzorce IV co2z (IV) ve kterém má il· výše uvedený význam, nebo komplexotvornou látku nebo komplex obecného vzorce V *«* · · >a * * h|190 <1 ve kterém má Z výše uvedený význam a o a q značí číslo 0 nebo 1 , přičemž suma o + q = 1, nebo komplexotvornou látku nebo komplex obecného vzorce VI (VI) ve kterém má τλ výše uvedený význam, nebo komplexotvornou látku nebo komplex obecného vzorce VII191 ve kterém maj í a Y výše uvedený význam, nebo · komplexotvornou látku nebo komplex obecného vzorce VIII ve kterém mají R3 a Z1 výše uvedený význam aR^ má význam r\ nebo komplexotvornou látku nebo komplex obecného vzorce IX192I · « Φ ΦΦ Φ ΦI β φφ iΦ Φ » · · ΦΦ · (IX) α ι ve kterém maj ί RJ a ΖΑ výše uvedený význam, nebo komplexotvornou látku nebo komplex obecného vzorce XΖΌ ,c^\ / \ /^co,z1 ,N N, ‘N NCO2ZOHR (X)3 1 ve kterém mají R a Z výše uvedený význam, nebo komplexotvornou látku nebo komplex obecného vzorce XICO^Z1ZO2C—K \N\ (Xi) co,z [^-CH^CHO-COJq-N^] so,ΛΛΛΛΛΛIV ··· ·193 * · « · ··· · ve kterém mají ZF, p a q výše uvedený význam a má význam R1, nebo komplexotvornou látku nebo komplex obecného vzorce XII (Xii)F i ve kterém mají L, R a Z výše uvedený význam, nebo komplexotvornou látku nebo komplex obecného vzorce XIII *1 ve kterém má Z výše uvedený význam.(XIII) * *194
- 2. Perfluoralkylové skupiny obsahující sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém značí Z^ vodíkový atom.
- 3. Perfluoralkylové skupiny obsahující sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I , ve kterém značí n ve vzorci -CnF2nX číslo 4 až 15 .
- 4. Perfluoralkylové skupiny obsahující sloučeniny podle některého z nároků 1 až 3, obecného vzorce I , ve kterém značí X ve vzorci -CnF2nX atom fluoru.
- 5. Perfluoralkylové skupiny obsahující sloučeniny podle některého z nároků 1 až 4, obecného vzorce I , ve kterém značí L skupiny-ch2-ch2ch2-(CH2)s- s = 3 - 15-ch2-o-ch2ch2-CH2-(O-CH2-CH2-)t t = 2 - 6-ch2-nh-co-CH2-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-so2-CH2-NH-C0-CH2-N(C2H5)-so2-CH2-NH-CO-CH2-N(C10H21)-so2-CH2-NH-CO-CH2-N(C6H13)-so2-CH2-NH-C0-(CH2)10-N(C2H5)-so2-ch2-nh-co-ch2-n(-ch2-c6h5)-so2-CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)SO2-ch2-nhco-(CH2)1o-S-CH2CH2-ch2-nhcoch2-o-ch2ch2-CH2NHCO(CH2)1q-0-CH2CH2-CH2'C6H4’°‘CH2'CH2· • 44 ·195 β · · • 1 f . ·4 4 4 4 · · • · · · » 44 44 · «· *·-CH2-O-CH2-C(CH2-OCH2CH2-C6F13)2-CH2-0CH2-CH2-CH2-NHC0CH2CH2C0N-CH2CH2NHC0CH2N(C2H5)S02C8F17ICH2-CH2NHC0CH2N(C2Hs)-so2-CH2-O-CH2-CH(OC10H21)-ch2-o-ch2ch2- (CH2NHC0)4-ch2o-ch2ch2- (CH2NHCO)3-ch2o-ch2ch2-CH2-0CH2-C(CH20H)2-CH2-0-CH2CH2-COOH-CH2-NHeOCH2N(C6H5)-SO2-nhco-ch2-ch2-nhco-ch2-o-ch2ch2-NH-CQ-NH-C0-CH2N(CH2C00H)-so2-NH-CO-CH2-N(C2H5)-so2-NH-CO-CH2-N(C10H21)-so2-NH-CO-CH2-N(C6H13)-so2-NH-CO-(CH2)10-N(C2H5)-SO2-nh-co-ch2-n(-ch2-c6h5)-so2-NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)SO2- -nh-co-ch2-ch2-o-c6h4-o-ch2-ch2-ch2-c6h4-o-ch2-ch2-N(C2H5)-SO2-N(C6H5)-SO2-N(CioH2i)-S02-N(C6hi3)-SO2-N(C2H40H)-Š02- • · · • fl · ·196-N((CH2C00H)-S02-N(CH2C6H5)-SO2-N-[CH(CH2OH)2]-SO2-N-[CH(CH20H)CH(CH20H)]-S02- .
- 6. Perfluoralkylové skupiny obsahující sloučeniny podle některéo z nároků 1 až 5, obecného vzorce I , kterými jsou gadoliniový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluoroktylsulfonyl)-nonyl]-1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan a gadoliniový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-7-oxa-10,10, ll,ll,12,12,13;13,14,14,15,15,16,16,17,17,17-heptadekafluor-heptádecyl]-1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan.
- 7. Způsob'výroby perfluoralkylové skupiny obsahujících sloučenin obecného: vzorce I , vyznačující se tím, že sea) ‘ sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém A značí sku• pinu obecného vzorce IX , vyrobí tak, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce 20CO.R (20)4 ·4 44 4197 i'•4 ΐ4 44 4444 44 4 4«4*4 4 44 4 444 44 ve kterémR4 značí vodíkový atom, methylovou, ethylovou, isopropylovou nebo benzylovou skupinu, s epoxidy obecného vzorce 21R ve kterémR má význam skupiny R , popřípadě v chráněné formě,P nebo skupinu (CH2)m-L-R , přičemž m začí číslo 0, 1 nebo 2,L’ má význam L , popřípadě v chráněné formě a pR značí perfluorovaný uhlíkový řetězec, v alkoholech, etherech, vodě nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla při teplotě v rozmezí -10 °C až 180 °C za přídavku anorganické a/nebo organické base, potom se popřípadě přítomné ochranné skupiny odštěpí, takto získané komplexotvorné činidlo se nechá reagovat s alespoň jedním oxidem kovu prvku pořadového čísla 21-29, 39, 42, 44 nebo 57-83 při teplotě místnosti nebo zvýšené teplotě a potom se podle potřeby přítomné kyselé vodíkové atomy substituuj i kationty anorganických a/nebo organických basí, aminokyselin nebo amidů aminokyselin,198 «*« *b) sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém A značí skupinu obecného vzorce VIII , připraví tak, že se sloučeniny obecného vzorce 20 o sobě známým způsobem alkýlují se sloučeninami obecného vzorce 28F S ve kterém mají R , L’ a R výše uvedený význam aR má význam R aHal značí atom chloru, bromu a jodu a potom se případně přítomné ochranné skupiny odštěpí a s takto získanými komplexotvornými činidly se postupuje stejně jako je uvedeno v odstavci a) ,c) sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém A značí skupinu obecného vzorce VII , připraví tak, že se sloučeniny obecného vzorce 20 nechají reagovat o sobě známým způsobem se sloučeninami obecného vzorce 34 (34)199 fe • fefefe I • · I fefe fefeP ve kterém mají L’ a R výše uvedený význam aHal’ značí Hal , F, -OTs, OMs aY’ značí zbytky -OH a -N-CH2-CH2-RF načež se popřípadě přítomné ochranné skupiny odštěpí a s takto získanými komplexotvornými činidly se postupuje stejně jako je uvedeno v odstavci a),d) sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém A značí skuznačí číslo 0 , vzorce 20 nevzorce 68 pinu obecného vzorce XI , ve kterém q připraví tak, že se sloučeniny obecného chaj i reagovat se sloučeninami obecnéhoR— L'-SO2—’N0 iN—C—CH— Hal (68) p 2 ve kterém mají R , L’, R a Hal výše uvedený význam, v organickém rozpouštědle při zvýšené teplotě po dobu několika hodin, načež se popřípadě přítomné ochranné skupiny odštěpí a s takto získanými komplexotvornými činidly se postupuje stejně jako je uvedeno v odstavci a),e) sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém A značí skupinu obecného vzorce XI , ve kterém q značí číslo 1 , připraví tak, že se sloučeniny obecného vzorce 20 ne200 « « » ·1 Φ · φ* φ φ φ * φφ φφ chají reagovat se sloučeninami obecného vzorce 68aRf-L’-SO2- n wF 2 >>ve kterém mají R , L’, R , pa Hal výše uvedený význam, v organickém rozpouštědle při zvýšené teplotě po dobu několika hodin, načež se popřípadě přítomné ochranné skupiny odštěpí a s takto získanými komplexotvornými činidly se postupuje stejně jako je uvedeno v odstavci a) .
- 8. Způsob výroby perfluoralkylové skupiny obsahujících sloučenin obecného vzorce I , vyznačující se tím, že sea) sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém A značí skupinu obecného vzorce II , vyrobí tak, že se v případě, že Y ve vzorci II značí hydroxylovou skupinu, nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce 48 .0 ve kterém má R4 výše uvedený význam,201 s aminem obecného vzorce 29 .CHnCH, — L'ŘF (29)s. 7 p > w ve kterém mají R , L’ a R výše uvedený význam, v -7 v organickém rozpouštědle, popřípadě za přídavku anorganické a/nebo organické base, při zvýšené teplotě, potom se popřípadě přítomné ochranné skupiny odštěpí, takto získané kómplexotvorné činidlo se nechá reagovat s alespoň jedním oxidem kovu prvku pořadového čísla 21-29, 39, 42, 44 nebo 57-83 při teplotě místnosti nebo zvýšené teplotě a potom se podle potřeby přítomné kyselé vodíkové atomy substituují kationty anorganických a/nebo organických básí, aminokyselin nebo amidů aminokyselin, popřípadě pro případ, že Y v obecném vzorci II značí skupinu -N-CH2-CH2-L’-RF se nechá reagovat bisanhydrid kyseliny diethyleňtriamin-pentaoctové (Merck) .obecného vzorce 49 (49)202 • · * « >r ··· · za analogických podmínek s aminem obecného vzorce 29 a dále se postupuje stejně jako v prvním případě,b) sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém A značí skupinu obecného vzorce XII , vyrobí tak, že se bisanhydrid-obecného vzorce 49 nechá reagovat s derivátem piperazinu obecného vzorce 67FR-L' (67)F * ve kterém mají R a L’ výše uvedený význam, za stejných podmínek, jako je popsáno v odstavci a), potom se popřípadě přítomné ochranné skupiny odštěpí a dále se postupuje stejně, jako je popsáno v odstavci a) .
- 9. Způsob výroby perfluoralkylové skupiny obsahujících sloučenin obecného vzorce I , v y z n a Č u j i 'c'í se tím , že se · a) sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém A značí skupinu obecného vzorce III , vyrobí tak, že se nechají reagovat deriváty halogenkarboxylové kyseliny obecného vzorce 52COjRHal ,N .CO,R (52)203 · · ι* · * · ··· · .<£Φ · · ·ι ·κ ·Φ φ » · · ··· · · » ·.: · Φ * ΦΦ» · ·· ·· ve kterém má R4 a Hal výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce 51F 2 3 ve kterém mají R , L*, R a R výše uvedený význam, o sobě známým způsobem, potom se popřípadě přítomné ochranné skupiny odštěpí, takto získané komplexotvorné činidlo se nechá reagovat s alespoň jedním oxidem kovu prvku pořadového čísla 21-29, 39, 42, 44 nebo 57-83 při teplotě místnosti nebo zvýšené teplotě a potom se podle potřeby přítomné kyselé vodíkové atomy substituují kationty anorganických a/nebo organických basí, aminokyselin nebo amidů aminokyselin, .b) sloučeniny obecného vzorce I y ve kterém Á značí skupinu obecného vzorce XIII , vyrobí tak, že se analogicky, jako je uvedeno v odstavci a) , nechají reagovat deriváty halogenkarboxylové kyseliny obecného vzorce 52 s deriváty piperazinu obecného vzorce 66 ,-v OR-L'-SO2—NN—C—CH-NH, (66)4*204 * 9 •99 9Ϊ »* ··· 9 · • 9 ·99 99F 9 ζ ve kterém mají R , L’ a R výše uvedený význam, načež se popřípadě přítomné ochranné skupiny odštěpí a dále se postupuje stejně, jako je popsáno v odstavci a) .<
- 10. Způsob výroby perfluoralkylové skupiny obsahujících sloučenin obecného vzorce I , vyznačující še tím, že se sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém A značí skupinu obecného vzorce IV , vyrobí tak, že se nechají reagovat hydroxykyseliny, popřípadě estery obecného vzorce 56 ve kterém má. R4 výše uvedený význam, s halogenovanými sloučeninami obecného vzorce 55Hal-L’-RF (55) ve kterém mají RF, L’ a Hal výše uvedený význam, ve směsi organického rozpouštědla a pufru při lehce alkalickém pH při teplotě místnosti po dobu několika hodin, • 4205 ··· 4 44 4 4 potom se popřípadě přítomné ochranné skupiny odštěpí, takto získané komplexotvorné činidlo se nechá reagovat s alespoň jedním oxidem kovu prvku pořadového čísla 21-29, 39, 42, 44 nebo 57-83 při teplotě místnosti nebo zvýšené teplotě a potom se podle potřeby přítomné kyselé vodíkové atomy substituují kationty anorganických a/nebo organických basí, aminokyselin nebo amidů aminokyselin.
- 11. Způsob výroby perfluoralkylové skupiny obsahujících sloučenin obecného vzorce I , vyznačující se tím, že sea) sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém A značí skupinu obecného vzorce V , vyrobí tak, že se o sobě známým způsobem nechají reagovat α-halogenkarboxylové kyseliny nebo jejich estery obecného vzorce 18Hal-CH2;C02R^ (18) ve kterém má R^ á Hal výše uvedený význam, s aminy obecného vzorce 39NH (CH2)q (39)F ve kterém mají R , L’, o a q výše uvedený význam, potom se popřípadě přítomné ochranné skupiny odštěpí, takto206 • · · · · · • · * · · ··· » ·· ··.♦ ·· ·· získané komplexotvorné činidlo se nechá reagovat s alespoň jedním oxidem kovu prvku pořadového Čísla 21-29, 39, 42, 44 nebo 57-83 při teplotě místnosti nebo zvýšené teplotě a potom se podle potřeby přítomné kyselé vodíkové atomy substituují kationty anorganických a/nebo organických basí, aminokyselin nebo amidů aminokyselin,b) sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém A značí skupinu obecného vzorce VI , vyrobí tak, že se nechají reagovat α-halogenkarboxylové kyseliny nebo jejich estery obecného vzorce 18 se sloučeninami obecného vzorce 36NH NH ^nh nh L‘-RF - \_/ (36)F ve kterém mají R a L’ výše uvedený význam, o sobě známým způsobem a dále se postupuje stejně, jako je popsáno v odstavci a) ,c) sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém A značí skupinu obecného vzorce X , vyrobí tak, že se nechají reagovat α-halogenkarboxylové kyseliny nebo jejich estery obecného vzorce 18 se sloučeninami obecného vzorce 702079 999 ·NHNV/RL'F (70) ve kterém mají RF, R^ a L’ výše uvedený význam aSg značí ochrannou skupinu, o sobě známým způsobem a dále se postupuje stejně, jako je popsáno v odstavci a) .
- 12. Farmaceutický prostředek , vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu fyziologicky přijatelnou sloučeninu podle nároku 1 , popřípadě s přísadami obvyklými v galenice.
- 13. Použití alespoň jedné fyziologicky přijatelné sloučeniny podle nároku 1 nebo farmaceutického prostředku podle nároku 12 jako kontrastního prostředku v ^H-NMR-diagnostice a Ifl-NMR-spektroskopii;
- 14. Použití alespoň jedné fyziologicky přijatelné sloučeniny podle nároku 1 nebo farmaceutického prostředku podle nároku 12 jako kontrastního prostředku v rentgenové diagnostice.
- 15. Použití alespoň jedné fyziologicky přijatelné sloučeniny podle nároku 1 nebo farmaceutického prostředku podle208 \í nároku 12 jako kontrastního prostředku v radiodiagnostice a radioterapii.
- 16. Použití podle nároku 13 nebo 14 jako blood-pool-agents.
- 17. Použití podle nároku 13 nebo 14 jako lymfografik.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19603033A DE19603033A1 (de) | 1996-01-19 | 1996-01-19 | Perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ226398A3 true CZ226398A3 (cs) | 1998-11-11 |
| CZ298769B6 CZ298769B6 (cs) | 2008-01-23 |
Family
ID=7783921
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0226398A CZ298769B6 (cs) | 1996-01-19 | 1997-01-16 | Kovové komplexy, obsahující perfluoralkylové skupiny, způsob jejich výroby, prostředky tyto látky obsahující a jejich použití v NMR-diagnostice |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6468502B1 (cs) |
| EP (1) | EP0874645B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000506511A (cs) |
| KR (1) | KR100539041B1 (cs) |
| CN (1) | CN1203898C (cs) |
| AT (1) | ATE215386T1 (cs) |
| AU (1) | AU716788B2 (cs) |
| BG (1) | BG62914B1 (cs) |
| BR (1) | BR9707053B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ298769B6 (cs) |
| DE (2) | DE19603033A1 (cs) |
| DK (1) | DK0874645T3 (cs) |
| EE (1) | EE04298B1 (cs) |
| ES (1) | ES2174215T3 (cs) |
| HK (1) | HK1018404A1 (cs) |
| HU (1) | HU226199B1 (cs) |
| IL (1) | IL125311A (cs) |
| IS (1) | IS2127B (cs) |
| NO (1) | NO319680B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ330579A (cs) |
| PL (1) | PL187466B1 (cs) |
| PT (1) | PT874645E (cs) |
| RU (1) | RU2242477C2 (cs) |
| SK (1) | SK283576B6 (cs) |
| TW (1) | TW542841B (cs) |
| UA (1) | UA65533C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997026017A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA97419B (cs) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19603033A1 (de) * | 1996-01-19 | 1997-07-24 | Schering Ag | Perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik |
| UA59384C2 (uk) * | 1996-12-20 | 2003-09-15 | Пфайзер, Інк. | Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі |
| DE19729013A1 (de) * | 1997-07-03 | 1999-02-04 | Schering Ag | Oligomere, perfluoralkylhaltige Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik |
| US6495118B1 (en) * | 1997-09-26 | 2002-12-17 | Schering Aktiengesellschaft | Lipophilic metal complexes for necrosis and infarction imaging |
| DE19744004C1 (de) * | 1997-09-26 | 1999-07-22 | Schering Ag | Lipophile Metall-Komplexe für Nekrose und Infarkt-Imaging |
| DE19914101C1 (de) * | 1999-03-22 | 2000-10-12 | Schering Ag | Perfluoralkylamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung in der Diagnostik |
| US6461587B1 (en) | 1999-03-22 | 2002-10-08 | Schering Aktiengesellschaft | Perfluoroalkylamides, their production and their use in diagnosis |
| DE19948650A1 (de) * | 1999-09-29 | 2001-07-19 | Diagnostikforschung Inst | Galenische Formulierungen |
| DE19948651B4 (de) * | 1999-09-29 | 2006-10-05 | Schering Ag | Para- und diamagnetische perfluorhaltige Verbindungen enthaltende galenische Formulierungen, deren Herstellung und Verwendung |
| EP1088559A3 (de) * | 1999-09-29 | 2002-10-02 | INSTITUT FÜR DIAGNOSTIKFORSCHUNG GmbH AN DER FREIEN UNIVERSITÄT BERLIN | Galenische Formulierungen |
| DE10040858C2 (de) * | 2000-08-11 | 2003-12-18 | Schering Ag | Perfluoralkylhaltige Komplexe mit polaren Resten, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
| US6818203B2 (en) * | 2000-08-11 | 2004-11-16 | Schering Aktiengesellschaft | Use of perfluoroalkyl-containing metal complexes as contrast media in MR-imaging for visualization of plaque, tumors and necroses |
| US6641797B2 (en) | 2000-08-11 | 2003-11-04 | Schering Aktiengesellschaft | Perfluoroalkyl-containing complexes with sugar radicals, process for their production and their use |
| DE10040380B4 (de) * | 2000-08-11 | 2006-03-09 | Schering Ag | Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Plaques |
| DE10066210B4 (de) * | 2000-08-11 | 2008-02-28 | Bayer Schering Pharma Ag | Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Plaques |
| US6676928B2 (en) | 2000-08-11 | 2004-01-13 | Schering Aktiengesellschaft | Perfluoroalkyl-containing complexes with polar radicals, process for their production and their use |
| DE10040381C1 (de) * | 2000-08-11 | 2002-06-06 | Schering Ag | Perfluoralkylhaltige Komplexe mit Zuckerresten, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
| DE10135356C1 (de) | 2001-07-20 | 2003-04-17 | Schering Ag | Makrocyclische Metallkomplexe und deren Verwendung zur Herstellung von Konjugaten mit Biomolekülen |
| CA2456052A1 (en) | 2001-08-03 | 2003-02-20 | Glaxo Group Limited | Surfactant compounds and uses thereof |
| NO20015814D0 (no) * | 2001-11-28 | 2001-11-28 | Amersham Health As | Metallkompleksforbindelser |
| DE10231799B4 (de) * | 2002-07-10 | 2006-10-05 | Schering Ag | Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Intravasalen Thromben |
| WO2004006934A2 (de) * | 2002-07-10 | 2004-01-22 | Hans Robert Kalbitzer | 1,4,7,10-tetraazacyclododecane als modulatoren des guanin-nukleotid bindenden roteins zur behandlung von tumoren |
| US7344704B2 (en) | 2002-07-10 | 2008-03-18 | Schering Ag | Use of perfluoroalkyl-containing metal complexes as contrast media in MR-imaging for visualization of intravascular thrombi |
| CN101098916A (zh) | 2005-01-13 | 2008-01-02 | 金文申有限公司 | 含有碳纳米颗粒的复合材料 |
| DE102005008309A1 (de) * | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Schering Ag | Pharmazeutische Mittel enthaltend fluoralkylhaltige Metallkomplexe und Epothilone |
| DE102005033902B3 (de) * | 2005-07-15 | 2007-04-05 | Schering Ag | Perfluoralkylhaltige Komplexe, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| DE102005033903B4 (de) * | 2005-07-15 | 2007-08-09 | Bayer Schering Pharma Ag | Perfluoralkylhaltige Komplexe, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| DE102006021495A1 (de) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Bayer Schering Pharma Ag | Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel zur Diagnose der Alzheimer Krankheit |
| WO2007141767A2 (en) * | 2006-06-09 | 2007-12-13 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Elimination of contrast agent concentration dependency in mri |
| DE102006049821A1 (de) | 2006-10-18 | 2008-04-24 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Metallchelate mit perfluoriertem PEG-Rest, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung |
| GB0708411D0 (en) * | 2007-05-01 | 2007-06-06 | Univ Durham | Lanthanide probes |
| WO2010056590A2 (en) * | 2008-11-14 | 2010-05-20 | University Of Maryland, Baltimore | Conjugates of 19f mr imaging tracers for use in multi-chromic mri imaging |
| KR20170093888A (ko) * | 2014-12-08 | 2017-08-16 | 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 | 하이드로플루오로올레핀 및 그의 사용 방법 |
| EP3101012A1 (en) | 2015-06-04 | 2016-12-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | New gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging |
| CN114890941A (zh) | 2015-08-13 | 2022-08-12 | 通用医疗公司 | 用于mr分子成像的基于锰的螯合缀合物 |
| WO2018096082A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | High relaxivity gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging |
| MX2021006024A (es) | 2018-11-23 | 2021-07-06 | Bayer Ag | Formulacion de medios de contraste y proceso para prepararlos. |
| US20200397924A1 (en) * | 2019-01-28 | 2020-12-24 | Hubei Tianshu Pharmaceutical Co., Ltd | Preparation method of intermediate of gadolinium-based ionic contrast agent and use thereof |
| CN110922365B (zh) * | 2019-12-13 | 2021-04-27 | 山东铂源药业有限公司 | 一种高纯度轮环藤宁的制备方法 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4859584A (en) | 1986-10-31 | 1989-08-22 | Smithkline Beckman Corporation | Cell growth rate determination by measurement of changes in cyanine dye levels in plasma membranes |
| US4762701A (en) | 1986-10-31 | 1988-08-09 | Smithkline Beckman Corporation | In vivo cellular tracking |
| US5672334A (en) | 1991-01-16 | 1997-09-30 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Invivo agents comprising cationic metal chelators with acidic saccharides and glycosaminoglycans |
| US5114703A (en) * | 1989-05-30 | 1992-05-19 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Percutaneous lymphography using particulate fluorocarbon emulsions |
| DE3930674A1 (de) * | 1989-09-11 | 1991-03-21 | Diagnostikforschung Inst | Bifunktionelle chelatbildner zur komplexierung von tc- und re-isotopen, verfahren zu ihrer herstellung und darstellung von konjugaten daraus sowie deren verwendung in diagnostik und therapie |
| US5248498A (en) * | 1991-08-19 | 1993-09-28 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Fullerene compositions for magnetic resonance spectroscopy and imaging |
| JPH06181890A (ja) * | 1992-10-06 | 1994-07-05 | Terumo Corp | Ｍｒｉ造影剤 |
| US5401493A (en) * | 1993-03-26 | 1995-03-28 | Molecular Biosystems, Inc. | Perfluoro-1H,-1H-neopentyl containing contrast agents and method to use same |
| DE4317588C2 (de) * | 1993-05-24 | 1998-04-16 | Schering Ag | Fluorhaltige makrocyclische Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung |
| JPH0797340A (ja) * | 1993-06-03 | 1995-04-11 | Terumo Corp | Ｍｒｉ造影剤組成物 |
| DE19603033A1 (de) * | 1996-01-19 | 1997-07-24 | Schering Ag | Perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik |
| US6019959A (en) * | 1997-07-31 | 2000-02-01 | Schering Aktiengesellschaft | Oligomeric compounds that contain perfluoroalkyl, process for their production, and their use in NMR diagnosis |
| US6461587B1 (en) * | 1999-03-22 | 2002-10-08 | Schering Aktiengesellschaft | Perfluoroalkylamides, their production and their use in diagnosis |
| EP1088559A3 (de) * | 1999-09-29 | 2002-10-02 | INSTITUT FÜR DIAGNOSTIKFORSCHUNG GmbH AN DER FREIEN UNIVERSITÄT BERLIN | Galenische Formulierungen |
| US6818203B2 (en) * | 2000-08-11 | 2004-11-16 | Schering Aktiengesellschaft | Use of perfluoroalkyl-containing metal complexes as contrast media in MR-imaging for visualization of plaque, tumors and necroses |
| US6641797B2 (en) * | 2000-08-11 | 2003-11-04 | Schering Aktiengesellschaft | Perfluoroalkyl-containing complexes with sugar radicals, process for their production and their use |
| US6676928B2 (en) * | 2000-08-11 | 2004-01-13 | Schering Aktiengesellschaft | Perfluoroalkyl-containing complexes with polar radicals, process for their production and their use |
-
1996
- 1996-01-19 DE DE19603033A patent/DE19603033A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-01-16 ES ES97902179T patent/ES2174215T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-16 HU HU9901295A patent/HU226199B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-01-16 RU RU98115579/04A patent/RU2242477C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-01-16 EP EP97902179A patent/EP0874645B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-16 WO PCT/EP1997/000209 patent/WO1997026017A2/de active IP Right Grant
- 1997-01-16 CZ CZ0226398A patent/CZ298769B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-01-16 IL IL12531197A patent/IL125311A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-01-16 KR KR1019980705523A patent/KR100539041B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-01-16 SK SK990-98A patent/SK283576B6/sk unknown
- 1997-01-16 DK DK97902179T patent/DK0874645T3/da active
- 1997-01-16 JP JP9525698A patent/JP2000506511A/ja not_active Ceased
- 1997-01-16 CN CNB971917701A patent/CN1203898C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-16 AT AT97902179T patent/ATE215386T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-16 DE DE59706863T patent/DE59706863D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-16 EE EE9800204A patent/EE04298B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-16 BR BRPI9707053-0A patent/BR9707053B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-01-16 PL PL97327931A patent/PL187466B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-01-16 NZ NZ330579A patent/NZ330579A/xx unknown
- 1997-01-16 AU AU15977/97A patent/AU716788B2/en not_active Ceased
- 1997-01-16 UA UA98084472A patent/UA65533C2/uk unknown
- 1997-01-16 PT PT97902179T patent/PT874645E/pt unknown
- 1997-01-17 ZA ZA9700419A patent/ZA97419B/xx unknown
- 1997-01-18 TW TW086100514A patent/TW542841B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-30 IS IS4790A patent/IS2127B/xx unknown
- 1998-07-15 BG BG102632A patent/BG62914B1/bg unknown
- 1998-07-16 NO NO19983287A patent/NO319680B1/no unknown
-
1999
- 1999-08-13 HK HK99103506A patent/HK1018404A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-08 US US09/435,918 patent/US6468502B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-07-18 US US10/197,421 patent/US6916461B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-10-05 US US10/957,628 patent/US7226578B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ226398A3 (cs) | Perfluoralkylové skupiny obsahující kovové komplexy, způsob jejich výroby, prostředky tyto látky obsahující a jejich použití v NMR-diagnostice | |
| SK177997A3 (en) | Cascade polymer complexes | |
| JP2002507977A (ja) | ペルフルオロアルキル含有のオリゴマー化合物、その製造方法およびｎｍｒ診断法におけるその使用 | |
| EP0882010B1 (de) | Pharmazeutische mittel enthaltend perfluoralkylhaltige metallkomplexe und ihre verwendung in der tumortherapie und interventionellen radiologie | |
| CA2304458A1 (en) | Contrasting agent for infarct and necrosis imaging | |
| US20090297454A1 (en) | Perfluoroalkyl-Containing Complexes, Process For Their Production As Well As Their Use | |
| RU2289579C2 (ru) | Перфторалкилсодержащие коплексы с полярными остатками, способ их получения, фармацевтическое средство | |
| US20060239913A1 (en) | Peptide conjugate for magnetic resonance imaging | |
| JP5475454B2 (ja) | 過弗素化されたｐｅｇ基を有する金属キレート類、それらの製剤方法、及びそれらの使用 | |
| US6676928B2 (en) | Perfluoroalkyl-containing complexes with polar radicals, process for their production and their use | |
| CA2243316C (en) | Metal complexes that contain perfluoroalkyl, process for their production and their use in nmr diagnosis | |
| JP2006514081A (ja) | エナンチオマー純粋な（４Ｓ，８Ｓ）−及び（４Ｒ，８Ｒ）−４−ｐ−ニトロベンジル−８−メチル−３，６，９−トリアザ−３Ｎ，６Ｎ，９Ｎ−トリカルボキシメチル−１，１１−ウンデカン二酸及びそれらの誘導体、それらの製造方法並びに医薬品の製造のためのそれらの使用 | |
| US6180113B1 (en) | Pharmaceutical agents that contain perfluoroalkyl-containing metal complexes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090116 |