CZ298769B6 - Kovové komplexy, obsahující perfluoralkylové skupiny, způsob jejich výroby, prostředky tyto látky obsahující a jejich použití v NMR-diagnostice - Google Patents

Abstract

Monomerní, perfluoralkylsubstituované, paramagnetické kovové komplexy a komplexní soli obecného vzorce I: R.sup.F.n.-L-A, farmaceutické prostředky tyto sloučeniny obsahujících, použití těchto komplexů jako kontrastních činidel v .sup.1.n.H-NMR-diagnostice a spektroskopii, rentgenové diagnostice, radiodiagnostice a radioterapii, jakož i způsoby výroby těchto sloučenin a prostředků.

Description

(57) Anotace:

Monomemí, perfluoralkylsubstituované, paramagnetické kovové komplexy a komplexní soli obecného vzorce I: R^F-LA, farmaceutické prostředky tyto sloučeniny obsahujících, použití těchto komplexů jako kontrastních činidel v ’Η-NMR-diagnostice a spektroskopii, rentgenové diagnostice, radiodiagnostice a radioterapii, jakož i způsoby výroby těchto sloučenin a prostředků.

Kovové komplexy, obsahující perfluoralkylové skupiny, způsob jejich výroby, prostředky tyto látky obsahující a jejich použití v NMR-diagnostice

Oblast techniky

Vynález se týká nových, monomemích, perfluoralkyl- substituovaných, paramagnetických kovových komplexů a komplexních solí, farmaceutických prostředků tyto sloučeniny obsahujících, použití těchto komplexů jako kontrastních činidel v 'H-NMR-diagnostice a spektroskopii, rentgenové diagnostice, radiodiagnostice a radioterapii, jakož i způsobu výroby těchto sloučenin a prostředků.

Dosavadní stav techniky

Jaderná magnetická rezonance (NMR) je dnes široce používaná metoda medicínské diagnózy, využívaná pro zobrazování in vivo, pomocí které se přes měření magnetických vlastností protonů v tělní tekutině může znázornit cévní systém a tělní tkáně (zahrnujíc nádory). Používají se k tomu například kontrastní činidla, která ovlivněním určitých NMR-parametrů tělních protonů (například doby relaxace T¹ a T²) způsobují zesílení obrazu ve výsledných obrazech, popřípadě způsobují, že tyto obrazy jsou teprve čitelné. Především nacházejí použití komplexy paramagnetických iontů, jako jsou například komplexy, obsahující gadolinium (například Magnevist®), na základě efektu paramagnetických iontů na zkrácení relaxační doby. Míra pro zkrácení relaxační doby je relaxivita, která se udává v mM^.sek“¹.

Paramagnetické ionty, jako je například Gd³⁺, Mn²⁺, Cr³⁺, Fe³⁺ a Cu²⁺ se nemohou aplikovat ve volné formě jako roztoky, neboť jsou silně toxické. Aby bylo možno tyto ionty uschopnit pro použití in-vivo, zpravidla se převádějí do komplexů, což bylo poprvé popsáno v EP 0 071 564 Al (komplexace s aminopolykarboxylovými kyselinami, například s kyselinou diethylentriaminpentaoctovou [DTPA]). Di-N-methylglukaminová sůl Gd-DTPA-komplexu je známá pod jménem Magnevist® a je používaná mimo jiné pro diagnózu nádorů v lidském mozku a v ledvinách.

Ve francouzském patentovém spise FR 25 39 996 popsaná megluminová sůl Gd-DOTA (komplex trojmocného gadolinia s 1,4,7,10-tetrakarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyklododekanem) je další kontrastní činidlo, které se velmi dobře osvědčilo v jaderné spinové tomografii a bylo registrováno pod označením Dotarem®.

Tato kontrastní činidla však nejsou ve všech případech použití uspokojivá. Tak se občas klinicky používané kontrastní prostředky pro moderní zobrazující postupy, totiž jadernou spinovou tomografii (MRI) a počítačovou tomografií (CT) [Magnevist®, Pro Hance®. Ultravist® a Omniscan®] rozptylují v celém extracelulámím prostoru těla (intravasální prostor a interstitium).

Obzvláště pro zobrazení cév by mělo obzvláštní význam, aby se kontrastní látka, aplikovaná do vasálního prostoru, rozptýlila výlučně do prostoru cév a tím ho označovala (tzv. „blood-poolagent“).

Bylo zkoušeno řešení tohoto problému použitím komplexotvomých činidel, která jsou vázána na makromolekuly nebo biomolekuly. Tento postup byl dosud úspěšný pouze velmi omezeně.

Tak není například počet paramagnetických center v komplexech, které jsou popsané v Evropských patentových přihláškách 0 088 695 a 0 150 844, dostatečný pro přijatelnou tvorbu obrazu.

Zvyšuje-li se počet potřebných kovových iontů vícenásobným zavedením komplexotvomých jednotek do makromolekulámí biomolekuly, tak je to spojeno s netolerovatelným ovlivněním afinity a/nebo specifity této biomolekuly (J. Nucl. Med. 24, 1158 (1983)).

-1 CZ 298769 B6

Makromolekuly mohou být obecně vhodné jako kontrastní látky pro angiografii. AlbuminGdDTPA (Radiology 1987; 162: 205) například však vykazuje 24 hodin po intravenosní aplikaci krysám obohacení ve tkáni jater, které činí asi 30 % dávky. Kromě toho je za 24 hodin eliminováno pouze 20 % dávky.

Makromolekulám! polylysin-GdDTPA (evropská patentová přihláška 0 233 619 Al) se ukázal rovněž schopný jako „blood-pool-agent“. Tato sloučenina se skládá podle podmínek přípravy ze směsi molekul různé velikosti. Při vylučovacích pokusech na krysách, mohlo být ukázáno, že tyto ío makromolekuly jsou vylučovány glomerulámí filtrací ledvinami nezměněné. Dle podmínek syntesy může polylysin-GdDTPA ale také obsahovat takové makromolekuly, které jsou tak veliké, že při glomerulámí filtraci kapilární ledvin projít nemohou a tak v těle zůstávají.

Také byly popsány makromolekulámí kontrastní látky na bázi uhlohydrátů, například dextranu (EP 0 326 226 Al). Nevýhoda těchto sloučenin spočívá v tom, že tyto obsahují zpravidla pouze asi 5 % signál zesilujících paramagnetických kationtů.

Úkolem předloženého vynálezu tedy je připravit pro použití nové ’Η-NMR-kontrastní prostředky, které by neměly uváděné nedostatky a vykazovaly by obzvláště vyšší „protonen-relaxivity“ a tím by dovolovaly při zvýšení intensity signálu snížení dávky. Dále by měly být kontrastní prostředky stabilní, dobře přijatelné a především by měly mít organospecifické vlastnosti, přičemž by jednak jejich retence ve zkoumaných orgánech měla být dostatečná, aby se při nepatrné dávce dosáhl počet zobrazení, nutný pro jistou diagnosu, a jednak by ale také mělo být zaručeno úplné vyloučení kovů z těla. Tento úkol je řešen předloženým vynálezem.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I r^f-l-a (I), obsahující perfluoralkylové skupiny, ve kterém

R^f značí perfluorovaný, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec vzorce -C_nF_2nX, ve kterém

X značí koncový atom fluoru, chloru, bromu, jodu nebo vodíku n značí číslo 4 až 30,

L značí přímou vazbu, methylenovou skupinu, NHCO-skupinu, skupinu

R

--(CHj)—NHCOCHj^-(CHjJp--N—SO₂— přičemž p značí číslo 0 až 10, q a u značí nezávisle na sobě číslo 0 nebo 1 a

R¹ značí vodíkový atom, methylovou skupinu, skupinu -CH₂OH, skupinu -CH₂CO₂H, nebo uhlíkatý řetězec se 2 až 15 uhlíkovými atomy, který je popřípadě přerušen 1 až 3 kyslíkovými atomy, 1 až 2 ketoskupinami nebo popřípadě substituovanou arylovou

-2CZ 298769 B6 skupinou a/nebo je popřípadě substituován 1 až 4 hydroxyskupinami, 1 až 2 alkoxyskupinami s 1 až 4 uhlíkovými atomy, 1 až 2 karboxyskupinami nebo skupinou -SO3H, nebo přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec se 2 až 30 uhlíkovými atomy, který popřípadě obsahuje 1 až 10 kyslíkových atomů, 1 až 3 -NR¹skupin, 1 až 2 atomy síry, piperazin, -CONR¹- skupinu, -NR’CO- skupinu, -SO2- skupinu, -NR^!-CO₂- skupinu, 1 až 2 -CO-skupiny, skupinu

-CO-N-T-N(R’)-SO₂-R^F nebo 1 až 2 popřípadě substituované aryly a/nebo je těmito skupinami přerušen a/nebo je popřípadě substituovaný 1 až 3 -OR¹ skupinami, 1 až 2 oxoskupinami, 1 až 2 -NH-COR¹skupinami, 1 až 2 -CONHR¹- skupinami, 1 až 2 -(CH₂)_P-CO₂H- skupinami nebo 1 až 2 skupinami -(CH₂)_p-(O)q-CH₂CH₂-R^F, přičemž

R¹, R^F, p a q mají výše uvedený význam a

T značí uhlíkový řetězec se 2 až 10 uhlíkovými atomy, který je popřípadě přerušen 1 až 2 kyslíkovými atomy nebo 1 až 2 -NHCO-skupinami a

A značí komplexotvomou látku nebo kovový komplex nebo jejich soli s organickými a/nebo anorganickými bázemi, aminokyselinami nebo amidy aminokyselin, přičemž A značí komplexotvomou látku nebo komplex obecného vzorce II

COY (II) ve kterém R³, Z¹ a Y jsou na sobě nezávislé a

R³ má význam R¹ nebo značí skupinu -{CH₂)_m-L-R^F, přičemž L a R^F mají výše uvedený význam a m značí číslo 0, 1 nebo 2,

Z¹ značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo ekvivalent kovového iontu atomového čísla 21 až 29, 39, 42, 44 nebo 57 až 83 a

Y značí skupinu -OZ¹, ^CH CH₂— L-R^f / \ —nebo — N N-SO₂-L-R^F

R³ '-/ přičemž Z¹, L, R^F a R³ mají výše uvedený význam, nebo

A značí komplexotvomou látku nebo komplex obecného vzorce III

-3CZ 298769 B6 /-CO₂Z¹

\-co₂z¹ ve kterém mají R³ a Z¹ výše uvedený význam a R² má význam R¹, nebo (III) /

A značí komplexotvomou látku nebo komplex obecného vzorce IV

(TV) l

ve kterém má Z¹ výše uvedený význam, nebo

A značí komplexotvomou látku nebo komplex obecného vzorce V

ZO₂C

ve kterém má Z¹ výše uvedený význam a o a q značí číslo 0 nebo 1, přičemž suma o + q = 1, nebo (V) /

A značí komplexotvomou látku nebo komplex obecného vzorce VI

-4CZ 298769 B6

(VI) /

ve kterém má Z¹ výše uvedený význam, nebo

A značí komplexotvomou látku nebo komplex obecného vzorce VII

ve kterém má Z¹ a Y výše uvedený význam, nebo (VII)

I

A značí komplexotvomou látku nebo komplex obecného vzorce VIII

(VIII) ve kterém mají R³ a Z¹ výše uvedený význam a

R² má význam R¹, nebo

A značí komplexotvomou látku nebo komplex obecného vzorce IX

-5CZ 298769 B6 ve kterém mají R³ a Z¹ výše uvedený význam, nebo

A značí komplexotvomou látku nebo komplex obecného vzorce X

(X) ve kterém mají R³ a Z¹ výše uvedený význam nebo

A značí komplexotvomou látku nebo komplex obecného vzorce XI

ΛΛΛΛΛΛ ve kterém mají Z¹, p a q výše uvedený význam, nebo

A značí komplexotvomou látku nebo komplex obecného vzorce XII

O //

(xii), ve kterém mají L, R^F a Z¹ výše uvedený význam, nebo

A značí komplexotvomou látku nebo komplex obecného vzorce XIII

-6CZ 298769 B6

(XIII)

I ve kterém má Z¹ výše uvedený význam.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí Z¹ vodíkový atom a dále takové, kdy ve vzorci -C_nF2„X značí n číslo 4 až 15 a X značí atom fluoru.

Uvedené sloučeniny mají překvapivě vysokou protonovou relaxivitu 20- 50 [mM ’.s^_1, 39 °C, 0,47 T], Ve srovnání ktomu je protonová relaxivita pro na trhu dostupné 'H-NMR kontrastní prostředky Magnevist®, Dotarem®, Omniscan® a Pro Hance® v rozmezí 3,5 - 4,9 [mM^_1.s^_1, ío 39 °C, 0,47 T],

Vedle toho jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu výborně vhodné pro rozeznání a lokalizaci onemocnění oběhového systému, neboť se při aplikaci do intravasálního prostoru také výhradně v tomto rozptýlí. Sloučeniny podle předloženého vynálezu umožňují oddělit pomocí ja15 děrné spinové tomografie dobře prokrvenou tkáň od tkáně špatně prokrvené a tím diagnostikovat ischemii. Také tkáň s náchylností k infarktu se dá na základě své anemie oddělit od okolní zdravé nebo ischemické tkáně, když se použije kontrastní prostředek podle předloženého vynálezu. Toto má obzvláštní význam, když to například vede k rozlišení srdečního infarktu od ischemie.

Na rozdíl od makromolekulámích sloučenin, používaných dosud jako blood-pool-agents, jako je například Gd-DTPA-polylysin, vykazují sloučeniny podle předloženého vynálezu rovněž vyšší hodnotu Τ’-relaxivity (viz tabulka 3) a vyznačují se tedy vyšším vzestupem intenzity signálu při NMR-zobrazení. Vzhledem ktomu, že vedle toho mají prodlouženou retenci v krevním řečišti, mohou se také aplikovat v relativně menších dávkách (například <50 mmol Gd/kg tělesné hmotnosti). Především se ale sloučeniny podle předloženého vynálezu, které nejsou polymemími sloučeninami, rychle a prakticky úplně z těla vylučují.

Dále se ukázalo, že sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou vhodné nejen jako blood-poolagents, ale také se mohou výborně použít jako lymfálně specifické MRT-kontrastní prostředky (lymfografika).

Znázornění mízních uzlin má centrální význam pro včasné rozpoznání metastatického napadení u pacientů s rakovinou. Kontrastní prostředky podle předloženého vynálezu dovolují rozlišit malé metastázy v nezvětšených mízních uzlinách (< 2 cm) od perplasií mízních uzlin bez maligního napadení.

Při tom se mohou kontrastní prostředky aplikovat intravazálně nebo interstitielně/intrakutánně. Aplikace interstitielně/intrakutánně má výhodu v tom, že se substance transportuje přímo od rozptylovajícího ohniska (například primárního nádoru) odpovídající mízní cestou do potencio40 nálně se vyskytujících, regionálních míst mízních uzlin. Rovněž se může s nepatrnou dávkou dosáhnout vysoké koncentrace kontrastního prostředku v mízních uzlinách.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu splňují všechny předpoklady, které jsou vyžadovány od kontrastních činidel v nepřímé MRT-lymfografii : dobrou lokální přijatelnost, rychlou eliminaci z místa injekce, rychlé a prakticky úplné vyloučení z celého organismu. Dále vykazují vysoké

-7CZ 298769 B6 obohacení přes více míst mízních uzlin a dovolují tedy relevantní diagnostický výrok. Tak mohlo být ukázáno na modelu morčat vysoké obohacení přes více oblastí mízních uzlin (popliteální, inguinální, iliakální) po subkutánním podání (2,5 až 10 pmol/kg tělesné hmotnosti, injekce do meziprstního prostoru zadní tlapky). V obzvláště vhodných případech se tak dosáhne ve druhé (inguinální) a třetí (iliakální) oblasti ještě koncentrace > 200, popřípadě >300 pmol/l. Obvykle se pomocí sloučenin podle předloženého vynálezu získají koncentrace v mízních uzlinách v rozmezí 100 až 1000 pmol/l.

Při studiích MR-zobrazení na morčatech je možno potvrdit obzvláštní vhodnost sloučenin podle ío předloženého vynálezu. Tak se 120 minut po subkutánní aplikaci 10 pmol/kg tělesné hmotnosti perfluorovaného gadoliniového komplexu (morčata, zadní tlapka, meziprstní prostor) v T¹ spinecho zobrazení (TR 400 ms, TE 15 ms) pozoruje výrazný enhancement popliteálních mízních uzlin (270 %), jakož i inguinálních mízních uzlin (104 %) (viz obr. 1).

U lidí se mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu injikovat lokálně (buď subkutánně nebo přímo perkutánně do odpovídající tkáně). Je možný větší počet druhů injekcí (quaddel) s odpovídajícím injekčním objemem 0,2 až 1 ml, seskupený okolo odpovídající oblasti (například nádoru). Injikovaný celkový objem by při tom v žádném případě neměl překročit 5 ml. To znamená, že se v přípravku musí vyskytovat koncentrace kovu 75 až 100mmol/l, aby se mohla s tímto objemem aplikovat potencionální klinická dávka 5 až 10 pmol/kg tělesné hmotnosti.

Místo aplikace závisí na tom, zda se má specificky vybarvit určitá mízní oblast z k ní přiřazené tkáně (například u gynekologických nádorů nebo nádorů v konečníku), nebo zda se má znázornit neznámá oblast určité lese (oblast pro možnou terapeutickou intervenci například při melanomu nebo mammakarcinomu).

Pro MR-zobrazení jsou v normální tkáni mízních uzlin, kde probíhá obohacování sloučeniny, potřebné koncentrace gadolinia alespoň 50 pmol/l a nejvýše 2500 pmol/l. Zobrazení se může provádět (vždy podle místa injekce a tkáně) po 30 minutách nebo až 4 až 6 hodinách po injekci sloučeniny podle předloženého vynálezu. Vzhledem k tomu, že pomocí sloučenin gadoliniových komplexů podle předloženého vynálezu se především ovlivňují T'-relaxační doby protonů vody tkáně mízných uzlin, jsou T^]-sekvence nejlépe vhodné dokázat MRT-enthancement oblastí mízních uzlin. Mízní uzliny jsou velmi často uložené v tukové tkáni a tato má velmi vysokou intensitu signálu má takové sekvence, nabízejí se tukem potlačené měřicí metody. Para35 magnetické gadoliniové komplexy ve spojení stukem potlačenými, Τ’-sekvencemi mají proti prostředkům superparamagnetických částic oxidů železa velkou výhodu vtom, že dovolují MRT-obrazy s vyšším prostorovým rozeznáním, s menšími distorsními artefakty (na základě susteptibilizačních artefaktů) a s kratšími dobami zobrazení.

Vzhledem k tomu, že probíhá pozitivní značení mízních uzlin (to znamená vzestup signálu), nejsou také MRT-zobrazení bez kontrastního činidla pro srovnání již nutně potřebná a celková doba zkoušky se pro pacienta může zkrátit.

Nové perfluoralkylové skupiny obsahující sloučeniny obecného vzorce I zahrnují jak komplexo45 tvomé látky, tak také kovové komplexy. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z¹ značí vodíkový atom, se označují jako komplexotvomé látky a sloučeniny, ve kterých alespoň jeden z možných substituentů Z¹ značí ekvivalent kovového iontu, se označují jako kovové komplexy.

Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu obsahují jako výhodné zbytky L následující skupiny:

-CH₂-ch₂ch₂4CH₂)_ss = 3 - 15

-8CZ 298769 B6

-CH₂-O-CH₂CH₂-CH₂-(O-CH₂-CH₂-)t t = 2 - 6

-CHj-NH-CO-CH₂-NH-CO-CH₂-N(CH₂COOH)-SO₂5 -CH₂-NH-CO-CH₂-N(C₂H₅)-SO₂-CH₂-NH-CO-CH₂-N(Ci₀H₂i)-SO₂-CH₂-NH-CO-CH₂-N(C₆H,₃)-SO₂-CH₂-NH-CO-(CH2)io-N(C₂H5)-S0₂-CH₂-NH-CO-CH₂-N(-CH₂-CH₂-OH)SO₂10 -CH₂-NHCCHCH₂)₁₀-S-CH₂CH2-ch₂-nhcoch₂-o-ch₂ch₂-CH₂NHCO(CH₂)io-0-CH₂CH₂-CH₂-C₆H4-O-CH₂-CH2-CH₂-O-CH₂-C(CH₂-OCH₂CH₂-C₆Fi₃)₂-CH₂-OCH₂-CH₂15 -CH₂-NHCOCH₂CH₂CON-CH₂CH₂NHCOCH₂N(C₂H₅)SO₂C₈Fi7

CH₂-CH₂NHCOCH₂N(C₂H₅)-SO₂-CH₂-O-CH₂-CH(OC_l0H_2l)-CH₂-O-CH₂CH₂20 -(CH₂NHCO)4-CH₂O-CH₂CH₂-(CH₂NHCO)₃-CH₂O-CH₂CH₂-CH₂-OCH₂-C(CH₂OH)₂-CH₂-O-CH₂CH₂-

\

COOH

-CH₂-NHCOCH₂N(C₆H₅)-SO₂25 -nhco-ch₂-ch₂-nhco-ch₂-o-ch₂ch₂-NH-CO-NH-CO-CH₂N(CH₂COOH)-SO₂-NH-CO-CH₂-N(C₂H₅)-SO₂—NH-CO-CH₂-N(C₁₀H₂i)-SO₂30 -NH-CO-CH₂-N(C₆H₁₃)-SO₂-NH-CO-(CH₂)_1(r-N(C₂H₅)-SO₂-NH-CO-CH₂-N(-CH₂-C₆H₅)-SO₂_

-NH-CO-CH₂-N(-CH₂-CH₂-OH)SO₂-nh-co-ch₂35 —CH₂—O^-C₆H₄-O—CH₂—ch₂—

-CH₂-C₆H4-O-CH₂-CH₂-N(C₂Hj)-SO₂-N(C₆H₅)-SO₂-N(C₁₀H₂₁)-SO₂40 -N(C₆Hi₃)-SO₂-N(C₂H4OH)-SO₂-N((CH₂COOH)-SO₂-N(CH₂C₆H₅)-SO₂-N-[CH(CH₂OH)₂]-SO₂45 -N-[CH(CH₂OH)CH(CH₂OH)]-SO₂Podle předloženého vynálezu jsou zcela obzvláště výhodné zbytky L sloučenin, uvedených dále v příkladech provedení.

Další výhodné sloučeniny jsou takové, ve kterých X ve skupině -C_nF_2nX značí atom fluoru a n značí číslo 4 až 15.

-9CZ 298769 B6

Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, obsahujících perfluoralkylové skupiny, při kterém se

a) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu obecného vzorce IX, vyrobí tak, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce 20 r⁴o₂c-—\ /—\ /^co₂r⁴

N NH \_Z

CO₂R⁴ /

ve kterém

R⁴ značí vodíkový atom, methylovou, ethylovou, isopropylovou nebo benzylovou skupinu, s epoxidy obecného vzorce 21

L*— R' (20, ve kterém

R³' má význam skupiny R¹, popřípadě v chráněné formě, nebo skupinu (CH₂)_m-L-R^F, přičemž 15 m značí číslo 0, 1 nebo 2,

L' má význam L, popřípadě v chráněné formě a

R^f značí perfluorovaný uhlíkový řetězec, v alkoholech, etherech, vodě nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla při teplotě v rozmezí -10 až 180 °C za přídavku anorganické a/nebo organické báze, potom se popřípadě přítomné ochranné skupiny odštěpí, takto získané komplexotvomé činidlo se nechá reagovat s alespoň jedním oxidem kovu prvku atomového čísla 21-29, 39, 42, 44 nebo 57-83 při teplotě místnosti nebo zvýšené teplotě a potom se podle potřeby přítomné kyselé vodíkové atomy substituují kationty anorganických a/nebo organických bází, aminokyselin nebo amidů aminokyselin,

b) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu obecného vzorce VIII, připraví tak, že se sloučeniny obecného vzorce 20 o sobě známým způsobem alkylují se sloučeninami obecného vzorce 28

-10CZ 298769 B6

ve kterém mají R^F, L' a R³ výše uvedený význam a

R² má význam R¹ a

Hal značí atom chloru, bromu a jodu a potom se případně přítomné ochranné skupiny odštěpí a s takto získanými komplexotvomými činidly se postupuje stejně jako je uvedeno v odstavci a),

c) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu obecného vzorce Vil, připraví tak, že se sloučeniny obecného vzorce 20 nechají reagovat o sobě známým způsobem se sloučeninami obecného vzorce 34

(34) ve kterém mají L' a R^F výše uvedený význam a

Hal' značí Hal, F, -O-tosylát, -O-mesylát a

Y' značí zbytky -OH a -N-CH₂-CH₂-R^F 20 |

R³ načež se popřípadě přítomné ochranné skupiny odštěpí a s takto získanými komplexotvomými činidly se postupuje stejně jako je uvedeno v odstavci a),

d) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu obecného vzorce XI, ve kterém q značí číslo 0, připraví tak, že se sloučeniny obecného vzorce 20 nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce 68 rE-l· —so₂

ΑΛ i

N N—c— CH” Hal (68) /

ve kterém mají R^F, L', R² a Hal výše uvedený význam,

-11 CZ 298769 B6 v organickém rozpouštědle při zvýšené teplotě po dobu několika hodin, načež se popřípadě přítomné ochranné skupiny odštěpí a s takto získanými komplexotvomými činidly se postupuje stejně jako je uvedeno v odstavci a),

e) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu obecného vzorce XI, ve kterém q značí číslo 1, připraví tak, že se sloučeniny obecného vzorce 20 nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce 68a

R^F-L'-SO₂-N N-C-CH₂-(CH₂)_P-NH-C-CH-Hai (^68a^ \_/ ío ve kterém mají R^F, L', R², p a Hal výše uvedený význam, v organickém rozpouštědle při zvýšené teplotě po dobu několika hodin, načež se popřípadě přítomné ochranné skupiny odštěpí a s takto získanými komplexotvomými činidly se postupuje stejně jako je uvedeno v odstavci a).

Dále je předmětem předloženého vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, obsahujících perfluoralkylové skupiny, při kterém se

a) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu obecného vzorce II, vyrobí tak, že 20 se v případě, že Y ve vzorci II značí hydroxylovou skupinu, nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce 48

ve kterém má R⁴ výše uvedený význam, s aminem obecného vzorce 29

L'

ve kterém mají R³, L' a R^F výše uvedený význam, v organickém rozpouštědle, popřípadě za přídavku anorganické a/nebo organické báze, při zvýše30 né teplotě, potom se popřípadě přítomné ochranné skupiny odštěpí, takto získané komplexotvorné činidlo se nechá reagovat s alespoň jedním oxidem kovu prvku atomového čísla 21-29, 39, 42, nebo 57-83 při teplotě místnosti nebo zvýšené teplotě a potom se podle potřeby přítomné kyselé vodíkové atomy substituují kationty anorganických a/nebo organických bází, aminokyselin nebo amidů aminokyselin,

- 12CZ 298769 B6 a v případě, že Y v obecném vzorci II značí skupinu

-N-CH₂-CH₂-L'-R^f se nechá reagovat bisanhydrid kyseliny diethylentriamin-pentaoctové (Merck) obecného vzorce 49

za analogických podmínek s aminem obecného vzorce 29 a dále se postupuje stejně jako v předchozím případě,

b) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu obecného vzorce XII, vyrobí tak, že se bisanhydrid obecného vzorce 49 nechá reagovat s derivátem piperazinu obecného vzorce 67

R—L‘— SO₂—

N N—H \_7 (67)

I ve kterém mají R^F a L' výše uvedený význam, za stejných podmínek, jako je popsáno v odstavci a), potom se popřípadě přítomné ochranné skupiny odštěpí a dále se postupuje stejně, jako je popsáno v odstavci a).

Dále je předmětem předloženého vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, obsahujících perfluoralkylové skupiny, při kterém se

a) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu obecného vzorce III, vyrobí tak, že se nechají reagovat deriváty halogenkarboxylové kyseliny obecného vzorce 52

Hal co₂r⁴

N^.COjR⁴

(52), ve kterém má R⁴ a Hal výše uvedený význam,

- 13 CZ 298769 B6 ve kterém mají R^F, L', R² a R³ výše uvedený význam, o sobě známým způsobem, potom se popřípadě přítomné ochranné skupiny odštěpí, takto získané komplexotvomé činidlo se nechá reagovat s alespoň jedním oxidem kovu prvku atomového čísla

21-29, 39, 42, 44 nebo 57-83 při teplotě místnosti nebo zvýšené teplotě a potom se podle potřeby přítomné kyselé vodíkové atomy substituují kationty anorganických a/nebo organických bází, aminokyselin nebo amidů aminokyselin,

b) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu obecného vzorce XIII, vyrobí tak, že se analogicky, jako je uvedeno v odstavci a), nechají reagovat deriváty halogenkarboxylové kyseliny obecného vzorce 52 s deriváty piperazinu obecného vzorce 66 /-\ O

K—L’“SO,

N Nw

-c—ch-nh₂ L (66)_f ve kterém mají R^F a L' a R² výše uvedený význam, načež se popřípadě přítomné ochranné skupiny odštěpí a dále se postupuje stejně, jako je popsáno 15 v odstavci a).

Dále je předmětem předloženého vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, obsahujících perfluoralkylové skupiny, při kterém se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu obecného vzorce IV, vyrobí tak, že se neachají reagovat hydroxykyseliny, popřípadě estery obecného vzorce 56

co₂r ve kterém má R⁴ výše uvedený význam, (56)

I s halogenovanými sloučeninami obecného vzorce 55 25

Hal-L'-R^F (55), ve kterém mají R^F, L' a Hal výše uvedený význam, ve směsi organického rozpouštědla a pufru při lehce alkalickém pH při teplotě místnosti po dobu několika hodin, potom se popřípadě přítomné ochranné skupiny odštěpí, takto získané komplexotvomé činidlo se nechá reagovat s alespoň jedním oxidem kovu prvku atomového čísla 21-29, 39, 42, 44 nebo 57-83 při teplotě místnosti nebo zvýšené teplotě a potom se podle potřeby přítomné kyselé vodíkové atomy substituují kationty anorganických a/nebo organických bází, aminokyselin nebo amidů aminokyselin.

- 14CZ 298769 B6

Dále je předmětem předloženého vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, obsahujících perfluoralkylové skupiny, při kterém se

a) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu obecného vzorce V, vyrobí tak, že 5 se o sobě známým způsobem nechají reagovat α-halogenkarboxylové kyseliny nebo jejich estery obecného vzorce 18

Hal-CH₂-CO₂R⁴ (18), ve kterém má R⁴ a Hal výše uvedený význam, io s aminy obecného vzorce 39

ve kterém mají R^F, L', o a q výše uvedený význam, potom se popřípadě přítomné ochranné skupiny odštěpí, takto získané komplexotvomé činidlo se nechá reagovat s alespoň jedním oxidem kovu prvku atomového čísla 21-29, 39, 42, 44 nebo

57-83 při teplotě místnosti nebo zvýšené teplotě a potom se podle potřeby přítomné kyselé vodíkové atomy substituují kationty anorganických a/nebo organických bází, aminokyselin nebo amidů aminokyselin,

b) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu obecného vzorce VI, vyrobí tak, že se nechají reagovat α-halogenkarboxylové kyseliny nebo jejich estery obecného vzorce se sloučeninami obecného vzorce 36

NH NH

NH NH ^L· — R^f \_/ (36), ve kterém mají R^F a L' výše uvedený význam, o sobě známým způsobem a dále se postupuje stejně, jako je popsáno v odstavci a),

c) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu obecného vzorce X, vyrobí tak, že se nechají reagovat α-halogenkarboxylové kyseliny nebo jejich estery obecného vzorce 18 se sloučeninami obecného vzorce 70

L‘ (70)

- 15CZ 298769 B6 ve kterém mají R^F, R³ a L' výše uvedený význam a

Sg značí ochrannou skupinu, o sobě známým způsobem a dále se postupuje stejně, jako je popsáno v odstavci a).

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A má význam obecného vzorce XI, přičemž L obsahuje alespoň jednu -NHCO-skupinu, se mohou získat ze sloučenin obecného vzorce 14

ve kterém má R³ výše uvedený význam,

Z¹ značí ekvivalent kovového iontu pořadového čísla 21 až 29, 39, 42, 44 nebo 57 až 83 a M¹ má význam skupiny L, reakcí se sloučeninami obecného vzorce 15 ve kterém má R^F výše uvedený význam, M² má významy skupiny L a Nu značí nukleofug.

Jako nukleofugy slouží výhodně zbytky:

Cl, F, -OTs, -OMs,

Cl, F, —OTs , —OMs .

F F — O—o m:

(15) _z no₂

F F no₂ \\ // no₂

- 16CZ 298769 B6

Reakce se provádí ve směsi vody a organických rozpouštědel, jako je například isopropylalkohol, ethylalkohol, methylalkohol, butylalkohol, dioxan, tetrahydrofuran, dimethylformamid, dimethylacetamid, formamid nebo dichlormethan. Výhodné jsou temámí směsi z vody, isopropylalkoholu a dichlormethanu.

Reakce se provádí při teplotě v rozmezí -10 až 100 °C, výhodně 0 až 30 °C.

Jako akceptoiy kyselin slouží anorganické a organické báze, jako je triethylamin, pyridin, ío jV-methylmorfolin, diisopropylethylamin, dimethylaminopyridin, hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin a uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný.

Sloučeniny obecného vzorce 15 se získají ze sloučenin obecného vzorce 16

HO₂C-M²-R^F (16), ve kterém mají R^r a M² výše uvedený význam, po pro odborníky všeobecně známých způsobech aktivace kyselin, jako reakcí kyseliny s dicyklohexylkarbodiimidem, N-hydroxysukcinimid/dicyklohexylkarbodiimidem, karbonyldiimidazolem, 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolinem, dichloridem kyseliny oxalové nebo isobutylesterem kyseliny chlormravenčí, pomocí v literatuře popsaných způsobů:

- Aktivierung von Carbonsáuren. Přehled v Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band XV/2, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 19.

- Aktivierung mít Carbodiimidem. R. Schwyzer a H. Kappeler, Helv. 46: 1550 (1963).

- E. Wůnsch a kol., B. 100: 173 (1967).

- Aktivierung mit Carbodiimiden/Hydroxysuccinimid: J. Am. Chem. Soc. 86: 1839 (1964) a

J. Org. Chem. 53: 3583 (1988). Synthesis 453 (1972).

- Anhydridmethode, 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin: B. Belleau a kol., J. Am. Chem. Soc., 90: 1651 (1986), H. Kunz a kol., Int. J. Pept. Prot. Res., 26: 493 (1985) a J. R. Voughn, Am. Soc. 73: 3547 (1951).

- Imidazolid-Methode: B. F. Gisin, R. B. Menifield, D. C. Toeston, Am. Soc. 9k 2691 (1969).

- Sáurechlorid-Methoden, Thionylchlorid: Helv., 42: 1653 (1959).

- Oxalylchlorid: J. Org. Chem., 29: 843 (1964).

Sloučeniny obecného vzorce 16 jsou komerčně dostupné (Flurochem, ABCR) nebo se získají ze sloučenin obecného vzorce 17

H-Q-M³-R^f (17), ve kterém

M³ má význam skupiny L a

Q značí atom kyslíku nebo síry, skupinu =CO, skupinu =NR³ nebo skupinu R³—N—SO₂— s vazbou od dusíkového na vodíkový atom, reakcí se sloučeninami obecného vzorce 18

- 17CZ 298769 B6

Hal-CH₂-C(=O)-OR⁴ (18), ve kterém

Hal značí atom chloru, bromu nebo jodu a

R⁴ značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, terc-butylovou skupinu, benzylovou skupinu, nebo isopropylovou skupinu, popsaných například C. F. Wardem, Soc. 121, 1161 (1922), pomocí pro odborníky známých metod, jako je alkylace alkoholů s alkylhalogenidy (HoubenWeyl, Methoden der Organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen I, část 3, Methoden zur

Herstellung und Umwandlung von Ethemm Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1965, Alkylierung von Alkoholem mít Alkylhalogeniden, str. 24, Alkylierung von Alkoholen mít Alkylsulfaten, str. 33) nebo N-alkylací sulfonamidu alkylsulfonáty (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, XI/2 Stickstofíverbindungen, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1957, str. 680; J. E. Rickman a T. Atkins, Am. Chem. Soc. 96: 2268, 1974, 96: 1168; F. Chavez a A. D. Sherry,

J. Org. Chem. 1989, 54: 2990).

V případě, že Q značí skupinu =CO, provádí se reakce s Wittigovým činidlem o struktuře (Ar₃)P⁺-C~H-(CH₂)_r-CO₂r⁴, přičemž r značí číslo 0 až 16.

Při tom vzniklá dvojná vazba -CH=CH- může zůstat jako součást struktury nebo se převede katalytickou hydrogenací (Pd 5%/C) na skupinu -CH₂-CH₂Sloučeniny obecného vzorce 18 jsou komerčně dostupné (Fluorochem, ABCR).

Alternativně se mohou získat sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A má význam obecného vzorce IX, ze sloučenin obecného vzorce 19

R (19), ve kterém mají R^F, R³ a R⁴ výše uvedený význam a

L' má význam L, popřípadě s chráněnými hydroxylovými nebo karboxylovými funkcemi, tak, že se v případě potřeby přítomné ochranné skupiny odštěpí a takto získaná komplexotvomá látka se nechá reagovat pomocí pro odborníky známých metod (EP 250 358, EP 255 471) s oxidy kovů nebo kovovými solemi při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě a potom v případě

-18CZ 298769 B6 potřeby se přítomné kyselé vodíkové atomy substituují kationty anorganických a/nebo organických bází, aminokyselin nebo amidů aminokyselin.

Sloučeniny obecného vzorce 19 se získají ze sloučenin obecného vzorce 20 (DO3A, popř. ester)

R*O_SC—\ /-\ /~ΌθΧ

ve kterém má R⁴ výše uvedený význam, reakcí se sloučeninami obecného vzorce 21

ío ve kterém má R³ význam R¹, popřípadě v chráněné formě, nebo značí skupinu -CH₂)_m-L'-R^F, přičemž m značí číslo 0, 1 nebo 2 a L' a R^F mají výše uvedený význam.

Reakce se provádí v alkoholech, jako je methylalkohol, ethylalkohol, isopropylalkohol nebo butylalkohol, etherech, jako je dioxan, tetrahydrofuran nebo dimethoxyethery, ve vodě nebo ve směsích z vody a některého z výše uvedených organických rozpouštědel, jakož i v acetonitrilu, acetonu, dimethylformamidu, dimethylacetamidu, dimethylsulfoxidu, dichlormethanu, dichlorethanu nebo chloroformu, při teplotě v rozmezí -10 až 180 °C, výhodně 20 až 100 °C. Jako výhodný se ukázal přídavek organických nebo anorganických bází, jako je například triethylamin, pyridin, dimethylaminopyridin, /V-methylmorfolin, diisopropylamin, hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo jejich uhličitany a hydrogenuhličitany, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný. V případě nízkovroucích epoxidů se reakce provádí v autoklávu.

Sloučeniny obecného vzorce 21 jsou komerčně dostupné (Fluorochem, ABCR) neboje možno je získat ze sloučenin obecného vzorce 22

R³-CH=CH-L'-R^f (22) epoxidací pomocí pro odborníky známých metod, například wolframátem katalysovanou oxidací pomocí peroxidu vodíku Podle Payna, cyklizací halogenhydrinů nebo alkalickou oxidací pomocí peroxidu vodíku za přítomnosti nitrilů.

Obzvláště vhodná pro tuto reakci je kyselina 3-chlorperbenzoová v dichlormethanu při teplotě místnosti (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Sauerstofíverbindungen 1, Díl 3, Methoden zur Herstellung und Umwandlung dreigliedriger cyclische Ether (1,2-epoxide), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1965; G. B. Payne a P. H. Williams, J. Org. Chem., 159, 24: 54;

-19CZ 298769 B6

Y. Ogata a Y. Samaki, Tetrahedron 1964, 20: 2065; K. B. Sharpless a kol., Pure Appl. Chem. 55,

589(1983)).

Sloučeniny obecného vzorce 22 se výhodně získají Wittigovou reakcí, popřípadě variantou podle 5 Homera, Schlossera nebo Bestmanna, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie XII/1,

Organische Phosphorverbindungen část 1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1963, Phosphoniumsalze str. 79, Phosphoniumylide str. 112, Wittig-Reaktion str. 121; A. W. Johnson, Ylides and Imines of Phosphorus, John Wiley & Sons, lne., New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, 1993, Wittig-Reaktion str. 221; Schlosser-Modifikation der Wittig-Reaction str. 240; ío Waldsworth-Edmonsons-Reaction str. 313; Homer Reaction str. 362, reakcí triarylfosfoniumylidu vzorce 23 ^A\ ₊ - p

Ar-φΡ —CH —L'—R^h ve kterém mají L' a R^F výše vedený význam a Ar značí arylovou skupinu, obzvláště fenylovou skupinu, s aldehydy obecného vzorce 24

OHC-R³ (24), ve kterém může být R³ také vodíkový atom, což je komerční produkt (Merck, Fluka), nebo sloučenina vyrobitelná pomocí pro odborníky známých metod, například oxidací primárních alkoholů pomocí systému oxid chromový/pyridin, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, sauerstoffverbindungen II, část 1, Aldehyde, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1954.

Triarylfosfoniumylidy obecného vzorce 23 se vyrobí z odpovídajících halogenidů obecného vzorce 25

Hal-CH₂-F'-R^F (25), ve kterém mají F' a R^F výše uvedený význam, pomocí pro odborníky známých metod, například zahříváním trialkylfosfinu s alkylhalogenidem, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie XII/1, Organische Phosphorverbindungen, část 1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1963, nebo A. W. Johnson, Yldes and Imines of Phosphorus, John Wiley & Sons, lne., New York., Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore,

1 993. Sloučeniny obecného vzorce 25 jsou komerčním produktem (Fluorochem, ABCR, 3M).

Sloučeniny obecného vzorce 21, kde R³ = H, se výhodně získají ze sloučenin obecného vzorce 17

H-Q'-M³-R^f (17), ve kterém

Q' má význam Q, ovšem neznačí skupinu =CO,

M má význam skupiny L s výjimkou volné vazby a F r

R má výše uvedený význam, reakcí způsobem pro odborníky známým, totiž etherifikací nebo sulfonamidalkylací s epihalogenhydriny (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen I, část

-20CZ 298769 B6

3, Methoden zur Herstellung und Umwandlung von Ethem, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1965, Alkylierung von Alkoholen, str. 24, 33; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, XI/2 Stickstofíverbindungen, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957, str. 680; J. E. Rickmann a T. J. J. Atkins, Am. Chem. Soc. 1974, 96: 2268; F. Chavez a A. D. Sherry, 1989, 54:

2990) obecného vzorce 26

O ve kterém

CH,-Hal¹ (26) /

Hal' značí Hal, F, -OTs nebo -OMs.

V případě nízkovroucích epoxidů se reakce provádí v autoklávu.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí zbytek obecného vzorce VIII, se získají ze sloučenin obecného vzorce 27

ve kterém mají R², R³, R⁴, F' a R^F výše uvedený význam, odštěpením popřípadě přítomných ochranných skupin a komplexováním způsoby pro odborníky známými.

Sloučeniny obecného vzorce 27 se získají alkylací sloučenin obecného vzorce 20 se sloučeninami obecného vzorce 28

ve kterém mají Hal, R², R³, L' a R^F výše uvedený význam, o sobě známým způsobem, například jak je popsáno v EP 0 232 751 Bl (Squibb). Sloučeniny obecného vzorce 28 se vyrobí ze sloučenin obecného vzorce 29

-21 CZ 298769 B6

(29)_z ve kterém mají L', R³ a R^F výše uvedený význam a aktivované halogenkarboxylové kyseliny obecného vzorce 30

(30) ve kterém mají Nu, R² a Hal výše uvedený význam, pomocí pro odborníky známých metod tvorby amidů přes aktivované karboxylové kyseliny.

Sloučeniny obecného vzorce 30 je možno získat z kyselin podle C. Hell, B. 1_4: 891 (1881); J. Volhard, A 242, 141 (1987); N. Zelinsky, B. 20: 2026, (1887) nebo z halogenkyselin po ío aktivačních metodách, jak je popsáno u sloučenin obecného vzorce 15.

Sloučeniny obecného vzorce 29 se dají lehce získat pomocí pro odborníky známých metod syntesy aminů (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Stickstoffverbindungen II, Amino, 1. Herstellung, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957) z komerčně dostupných sloučenin (Fluorchem, ABCR) obecného vzorce 31

Hal-CH₂CH₂-L'-R^F (31), nebo obecného vzorce 32

HO-CH₂CH₂-L'-R^f (32), například alkylací sloučeniny obecného vzorce 31 aminem vzorce PhCH₂NHR³ a následující deprotekcí aminoskupiny katalytickou hydrogenaci nebo Mitsunobuovou reakcí (H. Loibner a E. Zbiral, Helv. 59, 2100 (1976), A. K. Bose a B. Lal, Tetrahedron Lett. 3973 (1973)) sloučeniny obecného vzorce 32 s ftalimidem draselným a deprotekcí s hydrazinhydrátem.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém má A význam skupiny obecného vzorce VII, se získají ze sloučenin obecného vzorce 33 r⁴o₂c

c /^co₂r⁴

COY¹

COjR .4

(33) ve kterém mají L', R^F a R^$ výše uvedený význam a Y' má význam Y, popřípadě s ochrannými skupinami

-22CZ 298769 B6 odštěpením popřípadě přítomných ochranných skupin a komplexováním pomocí pro odborníky známých metod (Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd Edition, T. W. Greene a P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, lne., New York, 1991; EP 0 130 934, EP 0 250 358).

Sloučeniny obecného vzorce 33 se získají ze sloučenin obecného vzorce 20 a sloučenin obecného vzorce 34

ve kterém mají Hal', L' a R^F výše uvedený význam a ίο Y' značí zbytky-OH nebo -N-CH₂CH₂-R^F R³ o sobě známým způsobem, například jak je popsáno vEP 0 232 751 Bl, EP 0 292 689 A2 15 (Oba Squibb) nebo EP 0 255 471 Al (Schering).

Výroba sloučenin obecného vzorce 34 se provádí pomocí známých metod, například podle Hell-Volhard-Zelinskyho z komerčně dostupného předstupně (ABCR).

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém má A význam skupiny obecného vzorce VI, se získají ze sloučenin obecného vzorce 35

ve kterém mají L', R^F a R⁴ výše uvedený význam, případným odštěpením ochranných skupin a komplexováním pomocí pro odborníky známých metod (Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd Edition, T. W. Greene a P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, lne., New York, 1991; EP 0 130 934, EP 0 250 358).

Sloučeniny obecného vzorce 35 se získají reakcí esterů kyselin α-halogenkarboxylových nebo kyselin a—halogenkarboxylových obecného vzorce 18 se sloučeninami obecného vzorce 36 /~\ NH NH

(36) /

-23CZ 298769 B6 ve kterém mají L' a R^F výše uvedený význam, pomocí pro odborníky známých metod, jak je například popsáno v EP 0 255 471 nebo US 4 885 363.

Sloučeniny obecného vzorce 36 je možno získat odštěpením popřípadě přítomných ochranných skupin a následující redukcí diboranem pomocí známých metod ze sloučenin obecného vzorce 37

ve kterém mají L' a R^F výše uvedený význam a K značí ochrannou skupinu.

(37)

Sloučeniny obecného vzorce 37 jsou dostupné kondenzační reakcí z aktivované, N-chráněné, iminodioctové kyseliny obecného vzorce 38 a aminu obecného vzorce 39

NuOC

CONu (38) /

NH,

NH (39)_z ve kterých mají L', R^F, o, q, Nu a Kvýše uvedený význam. Jako nukleofug slouží výhodně N-hydroxysukcinimid a jako ochranná skupina benzyloxykarbonylová, trifluoracetylová nebo Zerc-butyloxykarbonylová skupina.

Sloučeniny obecného vzorce 38 je možno získat po pro odborníky známých způsobech ochrany 20 aminoskupiny a aktivaci karboxylové kyseliny (Protective Groups, Aktivierung von

Carboxylgruppen, str. 11) přes chráněné iminodioctové kyseliny obecného vzorce 40

HO₂C

co₂h

-24CZ 298769 B6 (41).

ve kterém K značí ochrannou skupinu, z iminodioctové kyseliny obecného vzorce 41

Alternativně jsou dostupné sloučeniny obecného vzorce 36 případným odštěpením ochranných skupin a redukcí diboranem pomocí postupu, popsaného u sloučeniny obecného vzorce 37, ze sloučenin obecného vzorce 42

Sloučeniny obecného vzorce 42 je možno získat uzavřením kruhu secco-sloučenin obecného vzorce 43

(43).

ve kterém mají L' a R^F výše uvedený význam, pomocí standardních postupů, například reakcí s Mukaiyma-reagenz 2-fluor-l-methy 1pyridinium-tosylátem vzorce ⁺ I!

V I

CH,

TsO' (J. Org. Chem. 1994, 59, 415; Synthetic Communications 1995, 25, 1401) nebo s bifenylesterazidem kyseliny fosforečné vzorce

O

PhO ||

Gp-^N3

PhO^ (J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 3420; WO 94/15925).

Sloučeniny obecného vzorce 43 jsou dostupné kondenzací aktivovaných kyselin obecného vzorce 44

-25CZ 298769 B6

K—HN

IH

CONu

NH (44) ve kterém mají Nu a K výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce 45 H_ZN L' —R^F

COjR*

ve kterém mají L', R⁴ a R^F výše uvedený význam, 5 pomocí známých postupů.

Sloučeniny obecného vzorce 44 jsou dostupné z komerčního triglycinu (Bachem, Fluka) vzorce 46

O

O

OH (46) ío ochranou aminoskupiny s následující aktivací kyselinové funkce pomocí pro odborníky známých metod pro ochranu aminoskupiny a aktivaci karboxylové kyseliny.

Sloučeniny obecného vzorce 45 je možno lehce získat ze sloučenin obecného vzorce 62 zavedením ochranné skupiny R⁴ pomocí pro odborníky známých metod, například reesterifikací sulfitesteru.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém má A význam skupiny obecného vzorce II, se získají ze sloučenin obecného vzorce 47

CH₂CH—L‘—R^?

V.

COY’ (47) ve kterém mají L', R^F, R³, R⁴ a Y' výše uvedený význam, případným odštěpením ochranných skupin a komplexováním pomocí pro odborníky známých metod (Protective Groups, EP 0 130 934, EP 0 250 358).

V případě, že Y' v obecném vzorci 47 značí hydroxylovou skupinu, získají se tyto sloučeniny reakcí sloučeniny obecného vzorce 48

-26CZ 298769 B6

COJH

CCuR⁴ (4S)_z ve kterém má R⁴ výše uvedený význam, uvedené v DE 3 633 243, s aminem obecného vzorce 29 za již výše popsaných podmínek a následujícím odštěpením ochranných skupin.

Když ve vzorci 47 však Y' značí skupinu -N-CH₂CH₂-L'-R^F, potom se reakce provádí s DTPA-bisanhydridem (komerční produkt, Merck) vzorce 49

ío za analogických podmínek.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém má A význam skupiny obecného vzorce III, se získají ze sloučenin obecného vzorce 50

(50) r

ve kterém mají L', R^F, R², R³ a R⁴ výše uvedený význam, případným odštěpením ochranných skupin a komplexováním pomocí pro odborníky známých metod (Protective Groups, EP 0 130 934, EP 0 071 564 a DE-OS 3 401 052).

Sloučeniny obecného vzorce 50 se získají způsobem, popsaným v J. Org. Chem. 1993, 58: 1151, ze sloučenin obecného vzorce 51

-27CZ 298769 B6

NHj (51) a derivátů halogenkarboxylových kyselin obecného vzorce 52 r‘ ,co₂r .C0,R⁴ (52) ve kterých mají R², R³, R⁴, Hal, L' a R^F výše uvedený význam. Sloučeniny obecného vzorce 51 se vyrobí acylací aminu obecného vzorce 29 s aktivovanou N-chráněnou aminokyselinou obecného vzorce 53

NuCO-CH-NH-K (53), ve kterém má Nu výše uvedený význam a ίο K značí ochrannou skupinu, jako je Z, -BOC, FMOC, nebo -COCF₃, a následujícím odštěpením ochranné skupiny.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém má A význam skupiny obecného vzorce IV, se získají 15 ze sloučenin obecného vzorce 54

Y-CO,R' _(J4) ve kterém mají L', R^F a R⁴ výše uvedený význam, případným odštěpením ochranných skupin a komplexováním pomocí pro odborníky známých 20 metod, jak již byly popsané (Protective Groups, EP 0 130 934, EP 0 071 564 a DE-OS

401 052).

Sloučeniny obecného vzorce 54 se získají známým způsobem z halogenových sloučenin obecného vzorce 55

Hal-L'-R^F (55), které jsou komerčně dostupné (Fluorochem, ABCR), reakcí s hydroxykyselinami obecného vzorce 56

-28CZ 298769 B6

Η

ve kterém má R⁴ výše uvedený význam.

co₂r (56)

Sloučeniny obecného vzorce 56 je možno získat o sobě známým způsobem podle J. Org. Chem. 58, 1151 (1993), z komerčně dostupného serinesteru (Bachem, Fluka) obecného vzorce 57

HO

NH, co₂r~ (57) ve kterém má R⁴ výše uvedený význam a esterů halogenkarboxylových kyselin obecného vzorce 58 Hal.

'CO,R⁴

C0₂Ff (58) ve kterém má Hal a R⁴ výše uvedený význam.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém má A význam skupiny obecného vzorce V, se získají ze sloučenin obecného vzorce 59

(59), ve kterém mají F', o, q, R^h a R⁴ výše uvedený význam, případným odštěpením ochranných skupin a komplexováním pomocí pro odborníky známých metod, jak již byly popsané (Protective Groups, EP 0 130 934, EP 0 071 564 a DE-OS 3 401 052).

-29CZ 298769 B6

Sloučeniny obecného vzorce 59 se získají známým způsobem, například podle J. Org. Chem., 58, 1151 (1993) reakcí esterů karboxylových kyselin obecného vzorce 18

Hal-CH₂CO₂R⁴ (18), ve kterém má Hal a R⁴ výše uvedený význam a sloučeniny obecného vzorce 39

NHj

NH (^o _L<

\ σ (39), ve kterém mají L', o, q a R^F výše uvedený význam.

Sloučeniny obecného vzorce 39 se v případě, že q = 0, získají ze sloučenin obecného vzorce 60

NH2

NH

NH-K

L' \

(60) ve kterém mají L', R^F a K výše uvedený význam, o sobě známým způsobem (Helv. Chim. Acta, 15 27: 23 (1994)) redukcí diboranem a odštěpením ochranných skupin. Sloučeniny obecného vzorce 60 se získají aminolýzou aktivovaných sloučenin obecného vzorce 61

R^F-L’-CH-NH-K

CONu (61).

ve kterém mají L', Nu, R^F a K výše uvedený význam, s ethylendiaminem.

Sloučeniny obecného vzorce 61 se získají pomocí známých metod chemie ochranných skupin (Protective Groups) z nechráněné kyseliny obecného vzorce 62

R -L’-CH-NH₂ co₂h (62) ve kterém mají L' a R^F výše uvedený význam,

-30CZ 298769 B6 a sice je v prvním kroku aminoskupina chráněná a následuje aktivace kyselinové skupiny ve druhém kroku.

Sloučeniny obecného vzorce 62 se dají získat metodami syntézy aminokyselin (Houben-Weyl, 5 Methoden der Organischen Chemie, XI/2 Stickstoffverbindungen II a III, II Aminosáuren; Georg

Thieme Verlag Stuttgart, 1958, Strecker-Reaktion, str. 305; Erlenmeyer-Reaktion, str. 306; Aminolyse von α-Halogencarbonsáuren, str. 309) z komerčně dostupných aldehydů obecného vzorce 63 io

HOC-L'-R^f (63) například podle Streckera, přes Azalakton nebo přes kyanhydrin.

Sloučeniny obecného vzorce 39 se v případě, že o = 0, získají ze sloučenin obecného vzorce 64

R^F-L’-ch-nhco-ch₂-nh-k

I (64) co-nh₂ ¹ ve kterém mají L', R^F a K výše uvedený význam, o sobě známým způsobem odštěpením ochranných skupin a redukcí diboranem.

Sloučeniny obecného vzorce 64 jsou dostupné aminolýzou N-chráněného aktivovaného glycinu obecného vzorce 53 se sloučeninami obecného vzorce 65

R^F-L’-CH-NH₉

I (65) co-nh₂ ^z ve kterém mají L' a R^F výše uvedený význam.

Sloučeniny obecného vzorce 65 je možno získat jednoduchým způsobem ze sloučenin obecného vzorce 61 tvorbou amidu pomocí amoniaku a následujícím odštěpením ochranné skupiny.

Sloučeniny obecného vzorce XIII se mohou vyrobit analogicky jako sloučeniny obecného vzorce III tak, že se nechá reagovat derivát halogenkarboxylové kyseliny obecného vzorce 52 se sloučeninou obecného vzorce 66

Ř— L'—SO₂—N /“λ I

N—G—CH— NHj (66) ve kterém mají L', R^F a R² výše uvedený význam.

Sloučeniny obecného vzorce 66 se vyrobí reakcí sloučeniny obecného vzorce 67

F

R—L¹ z~\

SO-—N N—H \_y (67)

-31 CZ 298769 B6 s aktivovanou, N-chráněnou aminokyselinou obecného vzorce 53 analogicky jako při reakci aminu obecného vzorce 29 se sloučeninou obecného vzorce 53.

Sloučeniny obecného vzorce 67 se mohou získat reakcí piperazinu, volného nebo parcielně 5 chráněného, s fluoridy nebo chloridy kyseliny perfluoralkylsulfonové (tvorba sulfonamidů z aminu a sulfofluoridu je popsaná v DE-OS 2 118 190, a DE-OS 2 153 270, oba Bayer AG).

Sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém q značí číslo 0 nebo 1, se vyrobí analogicky jako sloučeniny obecného vzorce VIII tak, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce 20 se sloučeninami obecného vzorce 68

FČ-L· •so, (68), ve kterém mají L', R^F, R² a Hal výše uvedený význam, popřípadě se sloučeninami obecného vzorce 68a /\ ? ?

R -L'-SQ₂- ^N-C-CH,-(CH₂)_p-NH-C-CH-HaI

R' (68a) ve kterém mají L', R^F, R², p a Hal výše uvedený význam.

Sloučeniny obecného vzorce 68 je možno získat ze sloučenin obecného vzorce 30 a derivátů piperazinu obecného vzorce 67 o sobě známým způsobem.

Sloučeniny obecného vzorce 68a je možno získat ze sloučenin obecného vzorce 67 amidkopulací se sloučeninami obecného vzorce 68b

HOOC-CH₂-(CH₂)_p-NH-CO-CHR²-Hal (68b), ve kterém mají p, R² a Hal výše uvedený význam.

Sloučeniny obecného vzorce XII se vyrobí analogicky jako sloučeniny obecného vzorce II, například reakcí sloučenin obecného vzorce 49 s deriváty piperazinu obecného vzorce 67.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém má A význam skupiny obecného vzorce X, se získají ze sloučenin obecného vzorce 69

-32CZ 298769 B6 ve kterém mají L', R^F, R³ a R⁴ výše uvedený význam a Sg značí ochrannou skupinu, případným odštěpením ochranných skupin a komplexováním pomocí pro odborníky známých 5 metod (Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd Edition, T. W. Greene a P. G. M. Wuts, John

Wiley & Sons, Inc., New York, 1991; EP 0 130 934, EP 0 250 358).

Sloučeniny obecného vzorce 69 se získají reakcí esterů kyselin α-halogenkarboxylových nebo kyselin α-halogenkarboxylových obecného vzorce 18 se sloučeninami obecného vzorce 70

^π (70) /

ve kterém mají L', R³, R^F a Sg výše uvedený význam, pomocí pro odborníky známých metod, jak je například popsáno v EP 0 255 471 nebo US 4 885 363.

Sloučeniny obecného vzorce 70 je možno získat odštěpením popřípadě přítomných ochranných skupin a následující redukcí diboranem pomocí známých metod ze sloučenin obecného vzorce 71

συ, ve kterém mají L', R^F, R³ a Sg výše uvedený význam.

Sloučeniny obecného vzorce 71 jsou dostupné kondenzační reakcí zaktivovaného derivátu iminodioctové kyseliny obecného vzorce 72 a diethylentriaminu obecného vzorce 73

-33 CZ 298769 B6

(72) _z

Η,Ν

K.N (73) ve kterých mají L', R^F, R³, Sg a Nu výše uvedený význam.

Jako nukleofug Nu slouží výhodně N-hydroxysukcinimid.

Sloučeniny obecného vzorce 72 je možno získat ze sloučenin obecného vzorce 74

ve kterém mají L', R^F a Sg výše uvedený význam, (74), aktivací karboxylových kyselin analogicky, jako je výše uvedeno u sloučenin obecnéhc vzorce 15.

Sloučeniny obecného vzorce 74 se získají reakcí esterů kyselin α-halogenkarboxylových nebe kyselin a—halogenkarboxylových obecného vzorce 18 se sloučeninami obecného vzorce 75

(75) ₍ ve kterém mají L', R³, R^F a Sg výše uvedený význam,

-34CZ 298769 B6 přičemž popřípadě přítomné esterové skupiny se zmýdelní.

Sloučeniny obecného vzorce 75 se získají ze sloučenin obecného vzorce 76

(76)_z ve kterém mají L', R³, R^F, K a Sg výše uvedený význam, odštěpením ochranné skupiny K pomocí známých metod.

Sloučeniny obecného vzorce 76 se získají ze sloučenin obecného vzorce 77

(77), ve kterém mají L', R³, R^F a K výše uvedený význam, zavedením ochranné skupiny Sg pomocí pro odborníky známých metod.

Sloučeniny obecného vzorce 77 se získají ze sloučenin obecného vzorce 78

K-NH% /CHO

L* (78)/ ve kterém mají L', R^FaK výše uvedený význam, pomocí pro odborníky známých metod (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, XIII 20 2a, Metallorganische Verbindungen, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1973, str. 285 a další,

Umsetzung magnesiumorganischer Verbindungen mít Aldehyden; str. 809 a další, Umsetzung von zinkorganischen Verbindungen mít Aldehyden; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, XIII/1, Metallorganische Verbin dungen, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1970, str. 175 a další, Umsetzung lithiumorganischer Verbindungen mít Aldehyden) reakcí s organokovovými sloučeninami, získatelnými ze sloučenin obecného vzorce 79

Hal-R³ (79), ve kterém mají Hal a R³ výše uvedený význam, jako jsou hořečnaté, lithné nebo zinečnaté sloučeniny.

-35CZ 298769 B6

Sloučeniny obecného vzorce 79 jsou komerčně dostupné (ABCR, Fluka).

Sloučeniny obecného vzorce 78 se vyrobí ze sloučenin obecného vzorce 80

K —NH\ / CO₂Me (80) ₍ ve kterém mají L', R^F a K výše uvedený význam, redukcí pomocí diisobutylaluminiumhydridu (Tett. Lett. 1962, 619; Tett. Lett., 1969, 1779; Synthesis, 1975, 617).

Sloučeniny obecného vzorce 80 se vyrobí ze sloučenin obecného vzorce 45

(45) _f ve kterém mají L' a R^F výše uvedený význam, pomocí pro odborníky známých metod zavedením ochranné skupiny K.

Neutralizace eventuelně ještě přítomných karboxyskupin se provádí pomocí anorganických bází, například hydroxidů, uhličitanů nebo hydrogenuhličitanů, například sodíku, draslíku, lithia, hořčíku nebo vápníku a/nebo organických bází, jako mimo jiné primárních, sekundárních a terciárních aminů, jako je například ethanolamin, morfolin, glukamin, TV-methylglukamin a N,Ndimethylglukamin, jakož i bazických aminokyselin, jako je například lysin, arginin a omithin, nebo amidů původně neutrálních nebo kyselých aminokyselin.

Pro výrobu neutrálních komplexních sloučenin se může například ke kyselým komplexním solím ve vodném roztoku nebo suspensi přidávat tolik požadované báze, až se dosáhne bodu neutrality. Získaný roztok se může potom za vakua zahustit do sucha. Často je výhodné, když se vytvořené neutrální soli vysráží přídavkem s vodou mísitelných rozpouštědel, jako jsou například nižší alkoholy (methylalkohol, ethylalkohol, isopropylalkohol a podobně), nižší ketony (aceton a podobně) nebo polární ethery (tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan a podobně), čímž se získají lehce izolovatelné a dobře čistitelné krystalizáty. Jako obzvláště výhodné se ukázalo přidávání požadovaných bází k reakční směsi již během tvorby komplexů, čímž se ušetří jeden reakční krok.

Předmětem předloženého vynálezu jsou dále farmaceutické prostředky, které obsahují alespoň jednu fyziologicky přijatelnou sloučeninu obecného vzorce I, popřípadě s přísadami, obvyklými v galenice.

Výroba farmaceutických prostředků podle předloženého vynálezu se provádí rovněž pomocí o sobě známých způsobů tak, že se komplexní sloučeniny podle předloženého vynálezu, popřípa40 dě za přídavku v galenice obvyklých přísad, suspendují nebo rozpustí ve vodném médiu a potom

-36CZ 298769 B6 se popřípadě suspenze nebo roztok sterilizuje. Jako vhodné přísady je možno uvést například fyziologicky neškodné pufry (například tromethamin), přísady komplexotvomých látek nebo slabých komplexů (například kyselina diethylentriaminpentaoctová nebo kovovým komplexům podle předloženého vynálezu korespondující Ca-komplexy), nebo pokud je zapotřebí elektrolyty, například chlorid sodný, nebo pokud je zapotřebí antioxidanty, například kyselina askorbová.

Když jsou pro enterální, popřípadě parenterální aplikaci nebo jiné účely požadovány suspenze nebo roztoky prostředků podle předloženého vynálezu ve vodě nebo fyziologicky solném roztoku, smísí se sjednou nebo několika v galenice obvyklými pomocnými látkami (například methyl10 celulózou, laktózou nebo mannitem) a/nebo tensidy (například lecitinem, Tweenem® nebo Myrjem®) a/nebo aromatickými látkami pro korekci chuti (například etherickými oleji).

Principielně je také možné vyrobit farmaceutické prostředky podle předloženého vynálezu také bez izolace komplexu. V každém případě se musí brát obzvláštní zřetel na to, aby byly komplexy podle předloženého vynálezu prakticky prosté nekomplexovaných toxicky působících kovových iontů.

Toto je možno zajistit například pomocí barevných indikátorů, jako je xylenoloranž, kontrolní titrací během procesu výroby. Předmětem předloženého vynálezu je tedy také způsob výroby komplexních sloučenin a jejich solí. Jako poslední zabezpečení zůstává čištění izolovaného komplexu.

Farmaceutické prostředky podle předloženého vynálezu obsahují výhodně 0,1 pmol až 1 mol/1 komplexu a dávkují se zpravidla v množství 0,0001 až 5 mmol/kg. Jsou určené pro enterální a parenterální aplikaci. Komplexní sloučeniny podle předloženého vynálezu přicházejí v úvahu pro použití

1. pro NMR-diagnostiku a rentgenovou diagnostiku ve formě svých komplexů s ionty prvků s pořadovými čísly 21 až 29, 39, 42, 44 a 57 až 83;

2. pro radiodiagnostiku a radioterapii ve formě svých komplexů s radioizotopy prvků pořadových čísel 27, 29, 31, 32, 37 až 39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 a ΊΊ.

Prostředky podle předloženého vynálezu splňují nejrůznější předpoklady pro vhodnost jako kontrastní činidla pro jadernou spinovou tomografii. Tak jsou výhodně vhodné ktomu, aby po orální nebo parenterální aplikaci zvýšením intenzity signálu výrazně zlepšovaly obraz, získaný pomocí jaderné spinové tomografie. Dále vykazují vysokou účinnost, která je potřebná ktomu, aby se tělo zatěžovalo pokud možno nepatrnými množstvími cizích látek a také dobrou přijatelnost, která je nutná k tomu, aby se zachoval neinvazivní charakter zkoušek.

Dobrá rozpustnost ve vodě a nepatrná osmolalita prostředků podle předloženého vynálezu dovoluje výrobu vysoce koncentrovaných roztoků a tím udržení objemového zatížení oběhu v přijatel40 ných hranicích a vyrovnání zředění tělními tekutinami. Dále vykazují prostředky podle předloženého vynálezu nejen vysokou stabilitu in vitro, ale také překvapivě vysokou stabilitu in vivo, takže uvolnění nebo výměna iontů - samých o sobě jedovatých - které nejsou v komplexech kovalentně vázané, v průběhu doby, v nových kontrastních činidlech úplně opět vylučovaných, probíhá zcela pomalu.

Všeobecně se prostředky podle předloženého vynálezu dávkují pro použití jako NMR-diagnostika v množství 0,0001 až 5 mmol/kg, výhodně 0,005 až 0,5 mmol/kg. Obzvláště nízké dávky (pod 1 mg/kg tělesné hmotnosti) organospecifických NMR-diagnostik jsou použitelné například pro důkaz tumorů a srdečního infarktu.

Dále mohou být komplexní sloučeniny podle předloženého vynálezu výhodně použity jako suscepitibilitní reagencie a jako shifit-reagencie pro in-vivo-NMR-spektroskopii.

-37CZ 298769 B6

Prostředky podle předloženého vynálezu jsou na základě svých výborných radioaktivních vlastností a dobré stability v nich obsažených komplexních sloučenin vhodné jako radiodiagnostika. Detaily o jejich použití a dávkování jsou popsány například v publikaci „Radiotracers for Medical Applications“, CRC- Press, Boča Raton, Florida.

Sloučeniny a prostředky podle předloženého vynálezu se mohou použít také v positronové emisní tomografii, která využívá positrony emitující izotopy, jako je například ⁴³Sc, ⁴⁴Sc, ⁵²Fe, ⁵⁵Co a ⁶⁸Ga (Heiss, W. D., Phelps, Μ. E; Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York, 1983).

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou překvapivě vhodné také pro diferenciaci maligních a benigních tumorech v oblastech bez bariery krev-mozek.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se také vyznačují tím, že jsou z těla úplně eliminovány a tím j sou dobře přij atelné.

Vzhledem ktomu, že se látky podle předkládaného vynálezu obohacují v maligních tumorech (žádná difuse do zdravé tkáně, ale vysoká prostupnost cévami tumoru), mohou také podporovat ozařovací terapii maligních tumorů. Toto se odlišuje od odpovídající diagnostiky pouze množ20 stvím a druhem použitého izotopu. Cílem je při tom rozrušení buněk tumoru na energii bohatým krátkovlnným zářením s pokud možno nepatrným dosahem. K tomu se využívá vzájemného působení kovů, obsažených v komplexech (například železa nebo gadolinia) s ionizujícím zářením (například rentgenovými paprsky) nebo s neutronovým zářením. Tímto efektem se signifikantně zvýší lokální dávka ozáření na místě, kde se nachází kovový komplex (například v tumoru). Aby se dosáhlo stejné dávky záření v maligní tkáni, může se při použití takovýchto kovových komplexů zatížení zdravé tkáně zářením podstatně zredukovat a tím snížit zatěžující vedlejší účinky pro pacienty. Konjugáty kovových komplexů podle předloženého vynálezu jsou tedy vhodné také jako radiosensibilizující látky při ozařovací terapii maligních tumorů (například využitím Móssbauerova efektu při neutronové terapii). Vhodné β-emitující ionty jsou například ⁴⁶Sc, ⁴⁷Sc, ⁴⁸Sc, ⁷²Ga, ⁷³Ga a ⁹⁰Y. Vhodné α-emitující ionty s nepatrnými poločasy rozpadu jsou například ²²¹Bi, ²¹²Bi, ²¹³Bi a ²¹⁴Bi, přičemž výhodný je ²¹²Bi. Vhodný fotony a elektrony emitující iont je ¹⁵⁸Gd, který se může získat ze ¹⁵⁷Gd bombardováním neutrony.

Když je prostředek podle předloženého vynálezu určen pro použití ve variantě ozařovací terapie, navržené R. L. Millsem a kol. (Nátuře Vol. 336, (1988), str. 787), tak musí být centrální iont odvozen od Mópbauerova izotopu, jako je například ⁵⁷Fe nebo ¹⁵¹Eu.

Při aplikaci in vivo prostředků podle předloženého vynálezu se mohou tyto aplikovat společně s vhodným nosičem, jako je například sérum nebo fyziologický roztok chloridu sodného a spo40 léčně s jiným proteinem, jako je například lidský sérový albumin. Dávkování je při tom závislé na druhu celulámí poruchy, na používaném kovovém iontu a na druhu obraz poskytující metody.

Prostředky podle předloženého vynálezu se aplikují parenterálně, výhodně intravenosně. Mohou se také aplikovat, jak již bylo řečeno, intravasálně nebo interstitiell/intrakutánně, vždy podle toho, zda se má zkoumat krevní oběh nebo tkáň.

Prostředky podle předloženého vynálezu jsou výborně vhodné jako rentgenová kontrastní činidla, přičemž obzvláště je třeba vyzdvihnout to, že se s nimi nedají poznat v biochemicko farmakologických zkouškách žádné příznaky reakcí podobných anafýlaxii, známých z použití jod obsahu50 jících kontrastních činidel. Obzvláště cenné jsou kvůli dobrým absorpčním vlastnostem v oblastech vysokých napětí pro digitální substrakční techniky.

Všeobecně se prostředky podle předloženého vynálezu dávkují pro použití jako rentgenová kontrastní činidla analogicky jako například u meglumin-diatrizoátu v množství 0,1 až

5 mmol/kg, výhodně 0,25 až 1 mmol/kg.

-38CZ 298769 B6

Vcelku se podařilo syntetizovat nové komplexotvomé látky, kovové komplexy a kovové komplexní soli, které otevírají nové možnosti v diagnostické a terapeutické medicíně.

Následující příklady provedení slouží k bližšímu objasnění předmětu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

a) Terc-butylester kyseliny V-ethyl-/V-(perfluoroktylsulfonyl)-amino-octové g (37,94 mmol) V-ethylperfluorooktylsulfonamidu a 15,73 g (113,8 mmol) uhličitanu drasel15 ného se suspenduje ve 200 ml acetonu a při teplotě 60 °C se přikape 14,80 g (75,87 mmol) tercbutylesteru kyseliny bromoctové. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 60 °C, soli se odfiltrují a filtrát se ve vakuu odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexan/dichlormethan/aceton (10 : 10 : 1). Po odpaření produkt obsahujících frakcí se získaný zbytek překrystalizuje ze směsi methylalkoholu a diethyletheru.

Výtěžek: 21,66 g (89 % teorie) voskovité bezbarvé pevné látky.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 29,96 H2,51 F 50,36 N2,18 S 5,00 zjištěno: C 29,81 H2,70 F 50,15 N 2,30 S 4,83

b) Kyselina 7V-ethyl-V-(perfluoroktylsulfonyl)-amino-octová g (31,18 mmol) sloučeniny, uvedené v názvu příkladu la), se rozpustí ve 200 ml kyseliny trifluoroctové a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Potom se odpaří ve vakuu do sucha a získaný zbytek se překrystalizuje ze směsi methylalkoholu a diethyletheru.

Výtěžek: 17,34 g (95 % teorie) bezbarvé krystalické pevné látky Elementární analýza:

Vypočteno: C 24,63 H 1,38 F 55,19 N 2,39 S 5,48 zjištěno: C 24,48 H 1,50 F 55,01 N2,17 S 5,59

c) Gadoliniový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluoroktylsulfonyl)nonyl]-l ,4,7-tris-(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu

10 g (17,09 mmol) sloučeniny, uvedené v názvu příkladu lb) a 1,97 g (18,79 mmol) V-hydroxysukcinimidu se rozpustí ve směsi 50 ml dimethylformamidu a 50 ml chloroformu. Při teplotě 0 °C se přidá 3,88 g (18,79 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom 3 hodin při teplotě místnosti. Potom se znovu ochladí na teplotu 0 °C a přidá se 10,78 g (18,79 mmol) gadoliniového komplexu 10-(3-amino-2-hydroxy45 propyl)-l,4,7-tris-(karboxymethyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu (WO 95/17451), rozpuštěných v 50 ml vody a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Potom se odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do směsi 200 ml methylalkoholu a 100 ml chloroformu a odfiltruje se dicyklohexylmočovina. Filtrát se odpaří do sucha a čistí se pomocí RP-chromatografíe (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/n-propanol/acetonitril).

Výtěžek: 16,37 g (78 % teorie) bezbarvé sklovité pevné látky Obsah vody: 7,1 %

Ij-relaxivita (F/mmol.s) při 20 MHz, 37 °C:

(voda)

-39CZ 298769 B6 (lidská plasma)

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 30,58 H3,18 F 28,31 Gd 13,78 N 7,37 S2,81 zjištěno: C 30,40 El 3,29 F 28,14 Gd 13,55 N 7,28 S 2,65

d) 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluoroktylsulfonyl)-nonyl]-l ,4,7-tris(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan ío 10 g (8,76 mmol) sloučeniny, uvedené v názvu příkladu lc), se rozpustí ve směsi 100 ml vody a 100 ml ethylalkoholu a přidá se 1,73 g (13,71 mmol) dihydrátu kyseliny šťavelové, načež se reakční směs zahřívá po dobu 8 hodin na teplotu 80 °C. Potom se ochladí na teplotu 80 °C, odfiltruje se vysrážený šťavelan gadolinia, filtrát se odpaří do sucha a získaný zbytek se čistí na RP-18 (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/i-propanol/acetonitril).

Výtěžek: 8,96 g (94 % teorie) bezbarvé sklovité pevné látky obsah vody: 9,3 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 35,30 H3,98 F 32,73 N 8,52 S 3,25 zjištěno: C 35,10 H4,15 F 32,51 N 8,35 S3,15

e) Manganový komplex 10-[2-hydroxy-A-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluoroktylsulfonyl)nonyl]-l,4,7-tris-(karboxymethyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekan (jako sodná sůl)

5 g (5,07 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu ld) se rozpustí ve 100 ml vody a přidá se

0,58 g (5,07 mmol) uhličitanu manganatého, načež se reakční směs smíchá po dobu 3 hodin při teplotě 80 °C. Roztok se potom přefiltruje, hodnota pH filtrátu se upraví pomocí 1 N hydroxidu sodného na 7,2 a lyofilizuje se.

Výtěžek: 5,87 g (kvantitativní) bezbarvé amorfní práškovité látky

Obsah vody: 8,4 %

Ti-relaxivita (L/mmol.s) při 20 MHz, 37 °C:

2,7 (voda)

4,2 lidská plasma)

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 32,81 H3,42 F 30,42 Mn5,17 N 7,92 Na 2,17 S 3,02 zjištěno: C 32,62 H 3,57 F 30,21 Mn 5,06 N 7,80 Na 2,01 S 2,90

f) Ytterbiový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluoroktyl-sulfonyl)40 nonyl]-l ,4,7-tris-(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan

K 5g (5,07 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu ld) ve 100 ml vody a 30 ml ethylalkoholu se přidá 1,33 g (2,53 mmol) uhličitanu ytterbia a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 80 °C. Potom se roztok přefiltruje a filtrát se ve vakuu odpaří do sucha.

Výtěžek: 6,36 g (kvantitativní) sklovité pevné látky obsah vody: 7,8 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 30,11 H3,14 F 27,92 N 7,27 S 2,77 Yb 14,96 zjištěno: C 30,02 H 3,27 F 27,80 N 7,10 S 2,68 Yb 14,75

g) Dysprosiový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7-{perfIuoroktyl-sulfonyl)nonyl]-l ,4,7-tris-(karboxymethyl)-l ,4,7,10—tetraazacyklododekan

-40CZ 298769 B6

K 5 g (5,07 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu ld) ve 100 ml vody a 30 ml ethylalkoholu se přidá 0,95 g (2,53 mmol) oxidu dysprosia a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 80 °C. Potom se roztok přefiltruje a filtrát se ve vakuu odpaří do sucha.

Výtěžek: 6,35 g (kvantitativní) bezbarvé sklovité pevné látky Obsah vody: 8,5 %

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 30,39 H3,17 F 28,18 N 7,33 S 2,80 Dy 14,18 ío zjištěno: C 30,17 H 3,25 F 28,03 N 7,21 S 2,65 Dy 14,00

Příklad 2

a) Terc-butylester kyseliny 13,13,13,12,12,11,1 l,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-heptadekafluor-3-oxa15 tridekanové

Ke směsi 10 g (21,55 mmol) IH, 1H,2H, 2H-perfluordekan-l-olu a 0,73 g (2,15 mmol) tetrabutylamoniumhydrogensulfátu ve 100 ml 60% hydroxidu draselného a 50 ml toluenu se za silného míchání přikape při teplotě 0 °C 10,51 g (53,9 mmol) /erc-butylesteru kyseliny brom20 octové a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C. Potom se přidá 200 ml toluenu, vodná fáze se oddělí a dvakrát se extrahuje vždy 50 ml toluenu. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (hexan/dichlormethan/aceton = 20 : 10 : 1).

Výtěžek: 9,72 g (78 % teorie) bezbarvé viskózní olejovité látky

Elementární analýza:

Vypočteno: C 33,23 H2,61 F 55,85 zjištěno: C 33,09 H2,78 F 55,71

b) Kyselina 13,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-heptadekafluor-3-oxa-tridekanová

9,0 g (15,56 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 2a) se rozpustí ve 180 ml kyseliny trifluoroctové a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Směs se potom odpaří ve vakuu do sucha a získaný zbytek se překrystalizuje ze směsi methylalkoholu a diethyletheru.

Výtěžek: 7,80 g (96 % teorie) bezbarvé pevné látky

Elementární analýza:

Vypočteno: C 27,60 H 1,35 F 61,85 zjištěno: C 27,48 H 1,49 F 61,66

c) Gandoliniový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-7-oxa-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17,17-heptadekafluor-heptadecyl]-l ,4,7-tris-(karboxymethyl)-l ,4,7,10tetraazacyklododekan

7,0 g (13,41 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 2b) a 1,70 g (14,75 mmol) /V-hydroxysukcinimidu se rozpustí ve směsi 30 ml dimethylformamidu a 20 ml chloroformu. Při teplotě 0 °C se přidá 3,04 g (14,75 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom 3 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu ochladí na teplotu 0 °C, přidá se 4,48 g (44,25 mmol) triethylaminu v 50 ml 2-propanolu a potom 8,46 g (14,75 mmol) gadoliniového komplexu 10-(3-amino-2-hydroxypropyl)-l,4,7-tris-(karboxymethyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu, rozpuštěného ve 40 ml vody a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Směs se potom odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do směsi 100 ml methylalkoholu a 30 ml chloroformu a odfiltruje se dicyklohexylmočovina. Filtrát se

-41 CZ 298769 B6 odpaří do sucha a čistí se pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/npropanol/acetonitril).

Výtěžek: 11,8 g (75 % teorie) bezbarvé sklovité pevné látky Obsah vody: 8,2 %

T]-relaxivita (L/mmol.s) při 20 MHz, 37 °C:

19(voda) (lidská plasma)

Elementární analýza:

ío Vypočteno: C 32,32 H3,27 F 29,96 Gd 14,59 N 6,50 zjištěno: C 32,16 H3,42 F 29,78 Gd 14,39 N 6,40

Příklad 3

a) l,2-epoxy-4-oxa-lH,!H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-perfluor-tetradekan

Ke směsi 20 g (43,09 mmol) lH,lH,2H,2H-perfluordekan-l-olu a 0,79 g (2,32 mmol) tetrabutylamoniumhydrogensulfátu ve 200 ml 60% hydroxidu draselného a 100 ml toluenu se za silného míchání přikape při teplotě 10 °C 7,97 g (86,18 mmol) epichlorhydrinu a dává se pozor na to, aby teplota reakčního roztoku nebyla vyšší než 20 °C. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 15 °C, načež se přidá, jak je uvedeno výše, 3,99 g (43,09 mmol) epichlorhydrinu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se přidá 100 ml methylZerc-butyletheru, vodná fáze se oddělí a dvakrát se extrahuje vždy 50 ml toluenu. Spojené orga25 nické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (hexan/dichlormethan/aceton = 10 : 20 : 1).

Výtěžek: 19,05 g (85 % teorie) bezbarvé viskózní olejovité látky Elementární analýza:

Vypočteno: C 30,02 H 1,74 F 62,09 zjištěno: C 29,87 H 1,95 F 61,81

b) 10-[2-hydroxy-4-oxa-lH,lH,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-perfluor-tetradecyl]-l,4,7-tris(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan

Ke 12,0 g (34,60 mmol) 1,4,7-tris-(karboxymethyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu v 50 ml vody se přidá 8,3 g (207,6 mmol) hydroxidu sodného, přikape se roztok 18,0 g (34,60 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 3 a) ve směsi 60 ml n-butanolu a 60 ml 2-propanolu a roztok se zahřívá přes noc na teplotu 70 °C. Reakční směs se potom ve vakuu odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do 300 ml vody a hodnota pH se upraví pomocí 3 N kyseliny chlorovodíkové na 3, načež se extrahuje dvakrát vždy 200 ml n-butylalkoholu. Spojené butanolové fáze se ve vakuu zahustí do sucha a získaný zbytek se čistí pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/n-butanol/acetonitril).

Výtěžek: 26,61 g (79 % teorie)

Obsah vody: 11,0%

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 37,42 H 4,07 F 37,27 N 6,47 zjištěno: C 37,25 H4,19 F 37,08 N 6,30

c) Gadoliniový komplex 10-[2-hydroxy-4-oxa-lH,lH,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-perfluortetradecylj-1,4,7-tris-(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu

-42CZ 298769 B6 g (11,54 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 3b) se rozpustí ve směsi 100 ml vody a 50 ml 2-propanolu, načež se přidá 2,09 g (5,77 mmol) oxidu gadolinia a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 80 °C. Roztok se potom přefiltruje a ve vakuu se odpaří do sucha. Výtěžek: 12,48 g (kvantitativní)

Obsah vody: 5,6 %

Ti-relaxivita (L/mmol.s) při 20 MHz, 37 °C:

15,2 (voda)

27,5 (lidská plasma) ío Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 31,77 H3,16 F 31,64 Gd 15,40 N 5,49 zjištěno: C 31,55 H3,30 F 31,49 Gd 15,28 N 5,35

Příklad 4

a) 1,2-epoxy-4-oxa-lH, 1 H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-perfluor-dodekan

Ke směsi 20 g (54,93 mmol) lH,lH,2H,2H-perfluoroktan-l-olu a 1,87 g (5,5 mmol) tetra20 butylamoniumhydrogensulfátu ve 200 ml 60% vodného hydroxidu draselného a 100 ml toluenu se za silného míchání přikape při teplotě 10 °C 10,17 g (109,9 mmol) epichlorhydrinu a dává se pozor na to, aby teplota reakčního roztoku nebyla vyšší než 20 °C. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 15 °C, načež se přidá, jak je uvedeno výše, 5,08 g (54,93 mmol) epichlorhydrinu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se přidá 100 ml toluenu a 100 ml methyl-/erc-butyletheru, vodná fáze se oddělí a dvakrát se extrahuje vždy 50 ml toluenu. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (hexan/dichlormethan/aceton = 10:20: 1).

Výtěžek: 19,15 g (83 % teorie) bezbarvé viskózní olejovité látky

Elementární analýza:

Vypočteno: C 31,44 H2,16 F 58,78 zjištěno: C 31,40 H 2,29 F 58,55

b) 10-[2-hydro xy-4—oxa-1 H, lH,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-perfluor-dodecyl]-l ,4,7-tris(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan

Ke 14,84 g (42,84 mmol) l,4,7-tris-(karboxymethyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu (DO3A) v 70 ml vody se přidá 10,3 g (257 mmol) hydroxidu sodného, přikape se roztok 18 g (42,84 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 4a) ve směsi 80 ml n-butanolu a 60 ml

2-propanolu a roztok se zahřívá přes noc na teplotu 70 °C. Reakční směs se potom ve vakuu odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do 300 ml vody a hodnota pH se upraví pomocí 3 N kyseliny chlorovodíkové na 3, načež se extrahuje dvakrát vždy 200 ml n-butylalkoholu. Spojené butanolové fáze se ve vakuu zahustí do sucha a získaný zbytek se čistí pomocí

RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/n-butanol/acetonitril).

Výtěžek: 27,4 g (75 % teorie) sklovité pevné látky obsah vody: 10,1 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 39,17 H4,60 F 32,22 N7,31 zjištěno: C 39,05 H4,85 F 32,05 N7,19

-43 CZ 298769 B6

c) Gadoliniový komplex 10-[2-hydroxy-4-oxa-lH,lH,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-perfluordodecyl]-l ,4,7-tris-(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu g (13,04 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 4b) se rozpustí ve směsi 100 ml vody a

50 ml 2-propanolu, načež se přidá 2,36 g (6,52 mmol) oxidu gadolinia a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 80 °C. Roztok se potom přefiltruje a ve vakuu se odpaří do sucha. Výtěžek: 12,48 g (kvantitativní) sklovité pevné látky obsah vody: 6,1 %.

ío Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 32,61 H3,60 F 26,82 Gd 17,08 N 6,08 zjištěno: C 32,43 H3,69 F 26,68 Gd 16,85 N 5,91

Příklad 5

a) 7erc-butylester kyseliny 9,9,9,8,8,7,7,6,6-nonafluor-3-oxa-nonanové

Ke směsi 20 g (75,73 mmol) lH,lH,2H,2H-perfluorhexan-l-olu a 2,57 g (7,57 mmol) tetra20 butylamoniumhydrogensulfátu ve směsi 300 ml 60% vodného hydroxidu draselného a 200 ml toluenu se za silného míchání při teplotě 0 °C přikape 29,54 g (151,5 mmol) /erc-butylesteru kyseliny bromoctové a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C. Potom se přidá 100 ml toluenu, vodná fáze se oddělí a dvakrát se extrahuje vždy 50 ml toluenu. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (hexan/dichlormethan/aceton = 20 : 10 : 1).

Výtěžek: 21,48 g (75 % teorie) bezbarvé viskózní olejovité látky

Elementární analýza:

Vypočteno: C 38,11 H4,00 F 45,21 zjištěno: C 37,95 H4,18 F 45,03

b) Kyselina 9,9,9,8,8,7,7,6,6-nonafluor-3-oxa-noniová g (52,88 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 5a) se rozpustí ve 300 ml kyseliny trifluoroctové a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Směs se potom odpaří ve vakuu do sucha a získaný zbytek se překrystalizuje ze směsi hexanu a diethyletheru.

Výtěžek: 14,82 g (87 % teorie) bezbarvé krystalické pevné látky Elementární analýza:

Vypočteno: C 29,83 H2,19 F 53,08 zjištěno: C 29,71 H 2,40 F 52,90

c) Gadoliniový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-7-oxa-10,10,11,11,12,12,13,13,13nonafluor-tridecyl]-l ,4,7-tris-(karboxymethy 1)— 1,4,7,10-tetraazacyklododekan

7,41 g (23,01 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 5b) a 2,91 g (25,31 mmol) V-hydroxysukcinimidu se rozpustí ve směsi 40 ml dimethylformamidu a 20 ml chloroformu. Při teplotě 0 °C se přidá 5,22 g (25,31 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu ochladí na teplotu

0 °C, přidá se 6,98 g (69 mmol) triethylaminu ve 30 ml 2-propanolu a potom 13,2 g (23,01 mmol) gadoliniového komplexu 10-(3-amino-2-hydroxypropyl)-l ,4,7-tris-(karboxymethyl)-l ,4,7,10tetraazacyklododekanu, rozpuštěného ve 40 ml vody a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Směs se potom odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do směsi 200 ml methyl-44CZ 298769 B6 alkoholu a 30 ml chloroformu a odfiltruje se dicyklohexylmočovina. Filtrát se odpaří do sucha a čistí se pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/n-propanol/acetonitril).

Výtěžek: 15,20 g (71 % teorie) bezbarvé sklovité pevné látky 5 obsah vody: 5,7 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 34,21 H4,02 F 19,48 Gd 17,91 N 7,98 zjištěno: C 34,09 H4,18 F 19,31 Gd 17,74 N 7,87

Příklad 6

a) N-(2-aminoethyl)-amid kyseliny A-ethyl-A-(perfluoroktylsulfonyl)-aminooctové g (25,63 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu lb) a 3,24 g (28,19 mmol) n-hydroxysukcinimidu se rozpustí v 80 ml dimethylformamidu a při teplotě 0 °C se přidá 5,82 g (28,19 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, načež se odfiltruje vysrážená dicyklo20 hexylmočovina a filtrát se v průběhu 30 minut přikape do roztoku 46,21 g (768,9 mmol) ethylendiaminu ve 300 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti, načež se smísí s 1000 ml vody a organická fáze se oddělí. Tato se dvakrát promyje vždy 500 ml vody, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí do sucha. Čištění se provádí pomocí chromatografie na silikagelu (dichlormethan/2-propanol =15:1).

Výtěžek: 11,79 g (75 % teorie) bezbarvé voskovité pevné látky Elementární analýza:

Vypočteno: C 27,42 H2,30 F 52,66 N4,57 S 5,23 zjištěno: C 27,20 H2,41 F 52,48 N4,38 S 5,10

b) N-[2-(bromacetyl)-aminoethyl]-amid kyseliny N-ethyl-N-(perfluoroktylsulfonyl)-aminooctové

10 g (16,3 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 6a) a 2,02 g (20 mmol) triethylaminu se rozpustí ve 40 ml dichlormethanu, při teplotě -10 °C se přikape během 30 minut 3,29 g (16,3 mmol) bromacetylbromidu a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C. Roztok se potom vlije do 300 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a dobře se promíchá. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/aceton = 20 : 1).

Výtěžek: 11,1 g (91 % teorie) lehce žlutě zbarvené voskovité pevné látky Elementární analýza:

Vypočteno: C 25,68 H 2,02 Br 10,68 F 43,16 N 5,62 S 4,29 zjištěno: C 25,47 H2,18 Br 10,45 F 43,29 N 5,47 S4,10

c) 10-[2-oxo-3-aza-6-aza-7-oxo-9-aza-9-(perfluoroktylsulfonyl)-undecyl]-l ,4,7-tris(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan

K lOg (13,36 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 6b) ve 180 ml methylalkoholu se přidá 4,63 g (13,36 mmol) l,4,7-tris-(karboxymethyl)-],4,7,10-tetraazacyklododekanu (DO3A) a 18,5 g (133,6 mmol) uhličitanu draselného a reakční směs se vaří po dobu 12 hodin pod zpětným chladičem. Anorganické soli se potom odfiltrují a filtrát se odpaří do sucha. Získaný

-45 CZ 298769 B6 zbytek se vyjme do 100 ml vody a hodnota pH se upraví pomocí 5 N kyseliny chlorovodíkové na 3. Potom se dvakrát extrahuje vždy 150 ml n-butanolu, spojené organické fáze se ve vakuu odpaří do sucha a získaný zbytek se čistí pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/n-butanol/acetonitril).

Výtěžek: 10,43 g (67 % teorie) bezbarvé sklovité pevné látky obsah vody: 13,0 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 35,55 H3,98 F 31,86 N 9,67 S3,16 ío zjištěno: C 35,37 H 3,75 F 31,64 N 9,78 S 3,25

d) Gadoliniový komplex 10-[2-oxo-3-aza-6-aza-7-oxo-9-aza-9-(perfluoroktylsulfony 1)undecyl]-l ,4,7-tris-(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu

10 g (9,86 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 6c) se rozpustí ve směsi 50 ml vody a ml ethylalkoholu, načež se přidá 1,79 g (4,93 mmol) oxidu gadolinia a reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 80 °C. Roztok se potom přefiltruje a ve vakuu se odpaří do sucha. Výtěžek: 12,4 g (kvantitativní) obsah vody: 7,1 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 30,85 H3,19 F 27,65 Gd 13,46 N 8,39 S 2,75 zjištěno: C 30,64 H3,35 F 27,58 Gd 13,29 N 8,28 S 2,65

Příklad 7

a) Ester kyseliny lH,lH,2H,2H-perfluordekan-l-ol-p-toluensulfonové

Ke 30 g (64,64 mmol) lH,lH,2H,2H-perfluordekan-l-olu ve 300 ml dichlormethanu a 10,12 g (100 mmol) triethylaminu se při teplotě 0 °C přidá 12,57 g (65,93 mmol) chloridu kyseliny p-toluensulfonové a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C a potom po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se potom vlije do 500 ml studené 2 N kyseliny chlorovodíkové a silně se promíchá. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se do sucha. Získaný zbytek se překrystalizuje z malého množství methylalkoholu.

Výtěžek: 39,97 g (95 % teorie) bezbarvé krystalické práškovité látky Elementární analýza:

Vypočteno: C 33,02 H 1,79 F 52,23 S 5,19 zjištěno: C 32,81 H 1,93 F 52,04 S 5,05

b) 10-[(l-hydroxymethyl-l-karboxy)-methyl]-l ,4,7-tris-(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan

K roztoku 20 g (57,78 mmol) 1,4,7-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu (DO3A), 31,21 g (780 mmol) hydroxidu sodného a 2 g (12 mmol) jodidu draselného ve 100 ml dimethylformamidu se přidá 37,2 g (173,4 mmol) kyseliny 2-chlor-3-benzyloxy-propanové a reakční směs se míchá po dobu 3 dnů při teplotě 60 °C. Potom se odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do 300 ml vody, hodnota pH se nastaví pomocí 3 N kyseliny chlorovodíkové na 3 a extrahuje se dvakrát vždy 250 ml dichlormethanu. K vodné fázi se přidají 4 g palladiového katalyzátoru (10% Pd/C) a hydrogenuje se po dobu 5 hodin při teplotě 60 °C. Katalyzátor se potom

-46CZ 298769 B6 odfiltruje a filtrát se zahustí do sucha. Získaný zbytek se čistí pomocí RP-chromatografie (RP18/pohyblivá fáze : gradient voda/2-propanol/acetonitril).

Výtěžek: 5,92 g (21 % teorie, vztaženo na DO3A) bezbarvé sklovité pevné látky obsah vody: 11,1 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 47,00 H 6,96 N 12,90 zjištěno: C 46,81 H6,78 N 12,99

c) 10-[ 1 -hydroxymethy 1-1 -(methoxykarbony l)-methy 1]-1,4,7-tri s-(methoxykarbony 1methyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan

Ke 200 ml methylalkoholu se při teplotě 0 °C přikape 9,53 g (80 mmol) thionylchloridu, potom se přidá 5,8 g (13,35 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 7b) a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom po dobu 6 hodin při teplotě 60 °C. Směs se potom odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do 150 ml methylenchloridu a extrahuje se třikrát vždy 200 ml 8% vodného roztoku uhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a odpaří se do sucha.

Výtěžek: 6,09 g (93 % teorie) lehce žlutavě zbarvené olejovité látky

Elementární analýza:

Vypočteno: C 51,42 H7,81 N 11,42 zjištěno: C 51,20 H 7,95 N 11,28

d) 10—[ 1 -(methoxykarbony lý-3-oxa-l H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridecyl]-l ,4,7—tri s— (methoxykarbony lmethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan

K 6 g (12,23 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 7c) ve 40 ml dimethylformamidu se přidá 0,44 g (14,68 mmol) hydridu sodného (80% suspenze v minerálním oleji) a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě -10 °C. Potom se přidá 8,32 g (13,45 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 7a) a míchá se po dobu 8 hodin při teplotě místnosti. Potom se opatrně smísí se 400 ml ledové vody a extrahuje se dvakrát vždy 300 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené ethylacetátové fáze se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/methylalkohol = 20 : 1).

Výtěžek: 7,68 g (67 % teorie) vazké žlutě zbarvené olejovité látky Elementární analýza:

Vypočteno: C 39,75 H4,41 F 34,48 N 5,98 zjištěno: C 39,58 H 4,60 F 34,28 N 5,75

e) 10-[l-karboxy-3-oxa-lH,2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridecyl]-l,4,7-tris-(karboxy methyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan

7,5 g (8,01 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 7d) se suspenduje ve směsi 50 ml vody a ml ethylalkoholu a potom se přidá 3,84 g (96 mmol) hydroxidu sodného. Reakční směs se zahřívá přes noc k varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí na teplotu místnosti a hodnota pH se upraví pomocí 3 N kyseliny chlorovodíkové na 3. Směs se potom odpaří do sucha a získaný zbytek se čistí pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/n50 butanol/acetonitril).

Výtěžek: 6,84 g (87 % teorie) sklovité pevné látky obsah vody: 10,3 %.

-47CZ 298769 B6

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 36,83 H 3,78 F 36,68 N 6,36 zjištěno: C 36,67 H3,90 F 36,49 N 6,25

f) Gadoliniový komplex 10-[l-karboxy-3-oxa-lH,2H,2H,4E[,4H,5H,5H-(perfluortridecyl]l,4,7-tris-(karboxymethyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu (jako sodná sůl) g (6,81 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 7e) se suspenduje v 80 ml vody, načež se přidá 1,23 g (3,4 mmol) oxidu gadolinia a reakční směs se míchá po dobu 3 hodiny při teplotě ío 90 °C. Roztok se potom ochladí na teplotu místnosti, pomocí 2 N hydroxidu sodného se hodnota pH upraví na 2, roztok se přefiltruje a lyofilizuje se.

Výtěžek: 7,83 (kvantitativní) bezbarvé vločkovité práškové látky obsah vody: 8,1 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 30,69 H2,77 F 30,56 Gd 14,88 N 5,30 Na2,18 zjištěno: C 30,48 H2,85 F 30,37 Gd 14,69 N5,17 Na 1,95

Příklad 8

a) 2H,2H-perfluoroktanol g (82,4 mmol) lH,lH,2H,2H-perfluoroktan-l-olu se rozpustí v 500 ml dichlormethanu a přidá se 17,76 g (82,4 mmol) pyridiniumchlorchromátu, načež se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se přefiltruje přes krátký sloupec, naplněný oxidem hlinitým (neutrálním), filtrát se odpaří do sucha a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/hexan/aceton = 10 : 10 : 1).

Výtěžek: 26,55 g (89 % teorie) voskovité pevné látky

Elementární analýza:

Vypočteno: C 26,54 H 0,84 F 68,21 zjištěno: C 26,47 H 1,05 F 68,10

b) Kyselina 2-amino-2H,3H,3H-perfluomonanová (jako hydrochlorid)

7,04 g (143,6 mmol) kyanidu sodného a 8,45 g (158 mmol) chloridu amonného se rozpustí ve ml vody a k tomuto roztoku se přidá 40 ml ethylalkoholu a 26 g (71,8 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 8a). Reakční směs se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 45 °C, potom se přidá 300 ml vody a extrahuje se třikrát vždy 200 ml benzenu. Spojené benzenové fáze se třikrát promyjí vždy 200 ml vody a organická fáze se ve vakuu odpaří do sucha. Získaný zbytek se vyjme do směsi 100 ml 6 N vodné kyseliny chlorovodíkové a 50 ml methylalkoholu a po dobu 2 hodin se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Potom se směs odpaří do sucha a získaný zbytek se překrystalizuje z malého množství směsi 2-propylalkoholu a methyl-ferc-butyletheru. Výtěžek: 11,15 g (35 % teorie) krystalické pevné látky

Elementární analýza:

Vypočteno: C 24,37 H 1,59 Cl 7,99 F 55,68 N3,16 zjištěno: C 24,15 H 1,72 Cl 7,65 F 55,51 N 3,05

c) Kyselina 2-[(N-benzyloxykarbonyl)-triglycidyl]-amino-2H,3H,3H-perfluomonanová

8,37 g (24,8 mmol) V-benzyloxykarbonyl-triglycinu a 3,14 g (27,28 mmol) N-hydroxysukcinimidu se rozpustí v 80 ml dimethylformamidu a při teplotě 0 °C se přidá 5,63 g (27,78 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a

-48CZ 298769 B6 potom po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, načež se ochladí na teplotu 0 °C, přidá se 7,53 g (74,4 mmol) triethylaminu a 11 g (24,8 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 8b) a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Potom se směs odpaří ve vakuu do sucha, získaný zbytek se vyjme do 300 ml 5% vodné kyseliny citrónové a extrahuje se třikrát vždy 200 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/npropanol = 20 : 1).

Výtěžek: 11,83 g (67 % teorie) bezbarvé šupinkovité práškovité látky ío Elementární analýza:

Vypočteno: C 38,78 H2,97 F 34,67 N 7,86 zjištěno: C 38,59 H2,85 F 34,48 N 7,91

d) Kyselina 2-(triglycidyl)-amino-2H,3H,3H-perfluomonanová

11,5 g (16,14 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 8c) se rozpustí ve 200 ml 2-propanolu, přidají se 3 g palladiového katalyzátoru (10% Pd/C) a hydrogenuje se přes noc při teplotě místnosti. Potom se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří do sucha.

Výtěžek: 9,33 g (kvantitativní) bezbarvé pevné látky.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 31,15 H2,61 F 42,71 N 9,69 zjištěno: C 31,29 H2,80 F 42,53 N 9,48

e) 2-( 1 Η, 1 H-perfluorheptyl)-l ,4,7,10-tetraaza-3,6,9,12-tetraoxo-cyklododekan

9,2 g (15,91 mmol) v názvu příkladu 8d) uvedené sloučeniny se rozpustí v 1000 ml dimethylformamidu a k tomuto roztoku se přidá 3,93 g (15,91 mmol) 2-ethoxy-l-ethoxykarbony 1—1,2— dihydrochinolinu. Reakční směs se míchá po dobu 3 dnů při teplotě místnosti, načež se odpaří do sucha a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/2-propanol = 20 : 1). Výtěžek: 4,54 g (51 % teorie) voskovité pevné látky.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 32,16 H2,34 F 44,08 N 10,00 zjištěno: C 32,05 H 2,47 F 43,87 N 9,89

f) 2-( 1 Η, 1 H-perfluorheptyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekan (jako tetrahydrochlorid)

Ke 4,4 g (7,85 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 8e) se přidá 200 ml 1 M roztoku boran-tetrahydrofuranového komplexu a reakční směs se po dobu 2 dnů zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Potom se ve vakuu odpaří do sucha a získaný zbytek se vyjme do 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Potom se přidá 100 ml ethylalkoholu a po dobu 8 hodin se zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se ve vakuu odpaří do sucha a získaný zbytek se překrystalizuje z ethylalkoholu.

Výtěžek: 4,75 g (93 % teorie) bezbarvé krystalické práškové látky.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 27,71 H 3,88 Cl 21,81 F 37,99 N 8,62 zjištěno: C 27,65 H3,95 Cl 21,40 F 37,69 N8,41

g) 2-( 1H, 1 H-perfluorheptyl)-l ,4,7,10-tetra-(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan

4,6 g (7,07 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 8f) a 4,0 g (42,4 mmol) kyseliny chlor50 octové se rozpustí ve 40 ml vody a hodnota pH se upraví přídavkem 30% vodného hydroxidu sodného na 10. Reakční směs se zahřívá po dobu 8 hodin na teplotu 70 °C a hodnota pH se při

-49CZ 298769 B6 tom udržuje v rozmezí 8 až 10 přídavkem 30% vodného hydroxidu draselného. Potom se roztok ochladí na teplotu místnosti, hodnota pH se pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové upraví na 2 a směs se odpaří do sucha. Získaný zbytek se vyjme do 150 ml methylalkoholu, soli se odfiltrují a filtrát se ve vakuu odpaří do sucha. Získaný zbytek se čistí pomocí

RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/2-propanol/acetonitril).

Výtěžek: 5,03 (87 % teorie) sklovité pevné látky obsah vody: 10,1 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

ío Vypočteno: C 37,51 H3,97 F 32,53 N7,61 zjištěno: C 37,35 H4,12 F 33,40 N 7,45

h) Gadoliniový komplex 2-( 1H,1 H-(perfluorheptyl]-l,4,7,10-tetra-(karboxymethyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu (jako sodná sůl)

4,5 g (6,11 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 8g) se suspenduje ve 100 ml vody, načež se přidá 1,108 g (3,05 mmol) oxidu gadolinia a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 90 °C. Roztok se potom ochladí na teplotu místnosti, pomocí 2 N hydroxidu sodného se hodnota pH upraví na 2, roztok se přefiltruje a lyofilizuje se.

Výtěžek: 6,03 g (kvantitativní) bezbarvé práškovité látky obsah vody: 7,5 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 30,23 H2,87 F 27,03 Gd 17,21 N6,13 Na 2,52 zjištěno: C30,10 H3,05 F26,81 Gd 17,15 N 5,95 Na2,30

Příklad 9

a) 10-[2-hydroxy-l Η, 1 H,2H,3H,3H-perfluomonyl]-l ,4,7-tris-(karboxymethyl)-l ,4,7,

10-tetraazacyklododekan

K 15 g (43,4 mmol) l,4,7-tris-(karboxymethyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu v 50 ml vody se přidá 13,85 g (346,4 mmol) hydroxidu sodného, načež se přikape roztok 27,68 g (64,95 mmol) l,2-epoxy-ÍH,lH,2H,3H,3H-perfluorononanu ve směsi 50 ml n-butanolu a 50 ml 2-propanolu a roztok se zahřívá přes noc na teplotu 80 °C. Směs se potom ve vakuu odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do 200 ml vody a hodnota pH se pomocí 3 N kyseliny chlorovodíkové upraví na 3. Potom se dvakrát extrahuje vždy 200 ml n-butanolu, spojené butanolové fáze se ve vakuu zahustí do sucha a získaný zbytek se čistí pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze :

gradient voda/n-butanol/acetonitril).

Výtěžek: 30,34 g (78 % teorie) sklovité pevné látky obsah vody: 13,7 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 37,32 H 4,04 F 36,89 N 7,25 zjištěno: C 37,15 H4,21 F 36,70 N7,19

b) Gadoliniový komplex 10-[2-hydroxy-l H,2H,2H,3H,3H-perfluomonyl]-l ,4,7—tris— (karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu g (12,94 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 9a) se rozpustí ve směsi v 100 ml vody a 50 ml ethylalkoholu, načež se přidá 2,34 g (6,47 mmol) oxidu gadolinia a reakční směs se

-50CZ 298769 B6 míchá po dobu 3 hodin při teplotě 80 °C. Roztok se potom přefiltruje a ve vakuu se odpaří do sucha.

Výtěžek: 13,16 g (kvantitativní) bezbarvé sklovité pevné látky obsah vody: 9,1 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 31,11 H 3,05 F 30,75 Gd 16,97 N 6,05 zjištěno: C 31,01 H3,19 F 30,55 Gd 16,71 N 5,88 io

Příklad 10

a) 9H,9H, 1 OH, 11 Η, 12H, 12H-perfluoreikos-l 0-en

24,77 g (52,26 mmol) lH,lH,2H,2H-perfluordecyl-l-jodidu a 13,71 g (52,26 mmol) trifenylfosfinu se v 500 ml acetonu zahřívá za míchání na teplotu 70 °C. Zprvu čirý roztok se rychle mléčně zakalí a vyloučí se bezbarvá fosfoniová sůl, která se odfiltruje a usuší se ve vakuu při teplotě 40 °C.

Výtěžek: 38,9 g (89 % teorie)

Tato fosfoniová sůl se bez čištění použije přímo v následující reakci:

Ke 38,9 g (46,5 mmol) výše uvedené fosfoniové soli ve 250 ml dichlormethanu se přidá 5,22 g (46,5 mmol) řerc-butylátu draselného, 0,20 g (0,75 mmol) 18-krone-6 a 19,54 g (42,28 mmol) 2H,2H-perfluordekanalu a reakční směs se míchá po dobu 10 hodin při teplotě místnosti. Potom se odpaří do sucha a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/nhexan/diethylether = 10 : 20 : 1).

Výtěžek: 30,3 g (65 % teorie, vztaženo na použitý jodid) bezbarvé voskovité pevné látky. Elementární analýza:

Vypočteno: C 26,92 H 0,68 F 72,40 zjištěno: C 26,81 H 0,79 F 72,20

b) 10,1 l-epoxy-9H,9H, 1 OH, 11 Η, 12H, 12H-perfluoreikosan

Ke 25 g (28,02 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 10a), rozpuštěným ve 250 ml dichlormethanu, se přidá při teplotě 0 °C 10,47 g (36,42 mmol) kyseliny 3-chlorperoxybenzoové (asi 60%) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se smísí se 300 ml 5% vodného roztoku uhličitanu sodného a dobře se promíchá. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (n-hexan/dichlormethan/diethylether = 10 : 10 : 1).

Výtěžek: 24,17 g (95 % teorie) bezbarvé pevné látky.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 26,45 H 0,67 F 71,12 zjištěno: C 26,25 H 0,88 F 71,35

c) 10-[ l-( 1 Η, 1 H-perfluomonyl)-2-hydroxy-l H,2H,3H,3H-perfluorundecyl]-l ,4,7-tris(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan

K 7,63 g (22,02 mmol) l,4,7-tris-(karboxymethyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu ve 35 ml vody se přidá 7,04 g (0,176 mmol) hydroxidu sodného, ktéto směsi se přikape roztok 20 g (22,02 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 10b), rozpuštěných ve směsi 50 ml n-butylalkoholu a 40 ml 2-propylalkoholu a roztok se zahřívá přes noc v autoklávu na teplotu

-51 CZ 298769 B6

120 °C. Potom se reakční směs ve vakuu odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do 200 ml vody a hodnota pH se upraví pomocí 3 N kyseliny chlorovodíkové na 3. Roztok se dvakrát extrahuje vždy 300 ml n-butylalkoholu, spojené butanolové fáze se ve vakuu zahustí do sucha a získaný zbytek se čistí pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/n-butanol/acetonitril).

Výtěžek: 9,97 g (31 % teorie) bezbarvé sklovité pevné látky obsah vody: 12,5 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

ío Vypočteno: C 32,55 H2,57 F 51,49 N 4,47 zjištěno: C 32,38 H2,75 F 51,29 N 4,28

d) Gadoliniový komplex 10-[l-(lH,lH-perfluomonyl)-2-hydroxy-lH,2H,3H,3H-perfluorundecyl]-l ,4,7-tris-(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu g (6,38 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 10c) se rozpustí ve směsi 50 ml vody, 40 ml ethylalkoholu a 20 ml chloroformu, načež se přidá 1,16 g (3,19 mmol) oxidu gadolinia a reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 90 °C v autoklávu. Roztok se potom přefiltruje a ve vakuu se odpaří do sucha.

Výtěžek: 9,47 g (kvantitativní) bezbarvé sklovité pevné látky obsah vody: 5,2 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 28,99 H2,07 F 45,85 Gd 11,16 N3,98 zjištěno: C 28,81 H2,19 F 45,71 Gd 11,03 N4,12

Příklad 11

a) 7H,7H,8H,9H,10H,10H-perfluorhexadec-8-en

18,7 g (50 mmol) lH,lH,2H,2H-perfluoroktyl-l-jodidu a 13,11 g (50 mmol) trifenylfosfinu se v 500 ml acetonu zahřívá za míchání na teplotu 70 °C. Zprvu čirý roztok se rychle mléčně zakalí a vyloučí se bezbarvá fosfoniová sůl, která se odfiltruje a usuší se ve vakuu při teplotě 40 °C.

Výtěžek: 28,95 g (91 % teorie)

Tato fosfoniová sůl se bez čištění použije přímo v následující reakci:

Ke 28,95 g (45,5 mmol) výše uvedené fosfoniové soli ve 200 ml dichlormethanu se přidá 5,05 g (45,5 mmol) Zerc-butylátu draselného, 0,20 g (0,75 mmol) 18-krone-6 a 14,98 g (41,36 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 8a) a reakční směs se míchá po dobu 10 hodin při teplotě místnosti. Potom se odpaří do sucha a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/n-hexan/diethylether = 10 : 20 : 1).

Výtěžek: 19,65 g (61 % teorie) bezbarvé voskovité pevné látky.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 22,38 H 0,94 F 76,69 zjištěno: C 22,20 H 0,99 F 76,51

b) 8,9-epoxy-7H,7H,8H,9H, 1 OH, 1 OH-perfluorhexadekan

K 19 g (29,5 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 1 la), rozpuštěných ve 200 ml dichlormethanu, se přidá pří teplotě 0 °C 11,33 g (38,35 mmol) kyseliny 3-chlorperoxybenzoové (asi 60%) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se přidá 300 ml 5% vodného

-52CZ 298769 B6 roztoku uhličitanu sodného a dobře se promíchá. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/n-hexan/diethylether = 10 : 20 : 1).

Výtěžek: 19,43 g (93 % teorie) bezbarvé pevné látky.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 27,14 H 0,85 F 69,75 zjištěno: C 27,01 H 0,97 F 69,60 ío c) 10-[ l-( 1 Η, 1 H-perfluorheptyl)-2-hydroxy-l H,2H,3H,3H-perfluomonyl]-l ,4,7—tris— (karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan

K 9,3 g (26,83 mmol) l,4,7-tris-(karboxymethyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu v 50 ml vody se přidá 8,59 g (214,6 mmol) hydroxidu sodného, ktéto směsi se přikape roztok 19 g (26,83 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 1 lb), rozpuštěných ve směsi 70 ml n-butylalkoholu a 60 ml 2-propylalkoholu a roztok se zahřívá přes noc v autoklávu na teplotu 120 °C. Potom se reakční směs ve vakuu odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do 200 ml vody a hodnota pH se upraví pomocí 3 N kyseliny chlorovodíkové na 3. Roztok se dvakrát extrahuje vždy 300 ml n-butylalkoholu, spojené butanolové fáze se ve vakuu zahustí do sucha a získaný zbytek se čistí pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/n-butanol/acetonitril).

Výtěžek: 9,4 g (29 % teorie) bezbarvé sklovité pevné látky obsah vody: 12,7 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 34,17 H 3,06 F 46,84 N5,31 zjištěno: C 33,98 H3,18 F 46,65 N 5,20

d) Gadoliniový komplex 10-[l-(lH,lH-perfluorheptyl)-2-hydroxy-lH,2H,3H,3H-perfluor30 nonyl]-l ,4,7-tris-(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu

9g (8,53 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 11c) se rozpustí ve směsi 60 ml vody, 40 ml ethylalkoholu a 30 ml chloroformu, načež se přidá 1,54 g (4,27 mmol) oxidu gadolinia a reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 90 °C v autoklávu. Roztok se potom přefiltruje a ve vakuu se odpaří do sucha.

Výtěžek: 11,45 g (kvantitativní) bezbarvé sklovité pevné látky obsah vody: 10,2 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 29,81 H2,42 F 40,86 Gd 13,01 N 4,63 zjištěno: C 29,60 H 2,60 F 40,63 Gd 12,84 N4,51

Příklad 12

a) 7,12-dioxa-5H,5H,6H,6H,8H,8H,9H,10H,l 1,1 lH,13H,13H,14H,14H-perfluoroktadec-9-en g (91,74 mmol) lH,lH,2H,2H-perfluorhexyl-l-bromidu se rozpustí ve 100 ml toluenu, přidá se 3,23 g (36,7 mmol) cis-l,4-buten-diolu a 1 g (2,95 mmol) tetrabutylamoniumhydrogensulfá50 tu, ochladí se na teplotu 0 °C a přidá se 16 g (400 mmol) jemně práškovitého hydroxidu sodného. Potom se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a přes noc při teplotě místnosti, pevná látka se odfiltruje a filtrát se dvakrát promyje vždy 200 ml vody. Organická fáze

-53 CZ 298769 B6 se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, ve vakuu se odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/n-hexan/diethylether = 15 : 15 : 1).

Výtěžek: 11,71 g (55 % teorie) voskovité pevné látky.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 33,12 H2,43 F 58,93 zjištěno: C 33,05 H2,61 F 58,73

b) 9,10-epoxy-7,12-dioxa-5H,5H,6H,6H,8H,8H,9H, 1 OH, 11,11H, 13H, 13H, 14H, 14H-perio fluoroktadekan

K 11 g (18,96 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 12a), rozpuštěným ve 100 ml dichlormethanu se přidá při teplotě 0 °C 7,08 g (24,64 mmol) kyseliny 3-chlorperoxybenzoové (asi 60%) a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Potom se smísí se 150 ml 5% vodného roztoku uhličitanu sodného a dobře se promíchá. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/n-hexan/diethylether = 10 . 10 : 1).

Výtěžek: 10,74 g (95 % teorie) bezbarvé pevné látky.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 32,23 H2,37 F 57,35 zjištěno: C 32,13 H2,51 F 57,20

c) 10-[l-(2-oxa-lH,lH,3H,3H,4H,4H-perfluroktyl)-2-hydroxy-4-oxa-lH,2H,3H,3H,5H,25 5H,6H,6H-perfluordecyl]-l ,4,7-tris-(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan

K 6,1 g (17,61 mmol) l,4,7-tris-(karboxymethyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu ve 40 ml vody se přidá 5,63 g (141 mmol) hydroxidu sodného, přikape se roztok 10,5 g (17,61 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 12b), rozpuštěných ve směsi 50 ml n-butanolu a 40 ml

2-propanolu a reakční směs se zahřívá přes noc v autoklávu na teplotu 120 °C. Potom se reakční směs ve vakuu odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do 200 ml vody a hodnota pH se upraví pomocí 3 N kyseliny chlorovodíkové na 3. Roztok se dvakrát extrahuje vždy 300 ml n-butylalkoholu, spojené butanolové fáze se ve vakuu zahustí do sucha a získaný zbytek se čistí pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/n-butanol/acetonitril).

Výtěžek: 4,96 g (27 % teorie) bezbarvé sklovité pevné látky obsah vody: 9,7 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 38,27 H4,17 F 36,32 N 5,95 zjištěno: C 38,12 H 4,20 F 36,20 N 5,81

d) Gadoliniový komplex 10-[l-(2-oxa-lH,lH,3H,3H,4H,4H-perfluoroktyl)-2-hydroxy-4oxa-lH,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-perfluoroktyl]-l,4,7-tris-(karboxymethyl)-l,4,7,10tetraazacyklododekanu

4,7 g (5 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 12c) se rozpustí ve směsi 30 ml vody, 30 ml ethylalkoholu a 20 ml chloroformu, načež se přidá 0,90 g (2,5 mmol) oxidu gadolinia a reakční směs se míchá po dobu 3,5 hodin při teplotě 90 °C v autoklávu. Roztok se potom přefiltruje a ve vakuu se odpaří do sucha.

Výtěžek: 5,89 g (kvantitativní) bezbarvé sklovité pevné látky obsah vody: 7,1 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

-54CZ 298769 B6

Vypočteno: C 32,88 H3,31 F 31,21 Gd 14,35 N5,ll zjištěno: C 32,67 H 3,45 F 31,04 Gd 14,18 N 5,02

Příklad 13

a) l-fenyl-2,6-dioxa-lH,lH,32H,3H,4H,5H,5H,7H,7H,8H,8H-perfluorhexadekan-4-ol

K 7,14 g (39,2 mmol) glycerol- 1-monobenzyletheru a 25 g (43,55 mmol) 1 Η, 1 H,2H,2H-perío fluordecyl-jodidu ve 100 ml toluenu se přidá 1 g (2,94 mmol) tetrabutylamoniumhydrogensulfátu, ochladí se na teplotu 0 °C a přidá se 15,6 g (390 mmol) jemně práškovitého hydroxidu sodného. Potom se reakční směs míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti, pevná látka se odfiltruje a filtrát se dvakrát promyje 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, ve vakuu se odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (n-hexan/aceton =15:1).

Výtěžek: 19,95 g (81 % teorie) olejovité bezbarvé látky.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 38,23 H2,73 F 51,40 zjištěno: C 38,10 H2,89 F 51,25

b) l-fenyl-4-(decyloxy)-2,6-dioxa-lH,lH,3H,3H,4H,5H,5H,7H,7H,8H,8H-perfluorhexaděkan

K 19,5 g (31,03 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 13a), rozpuštěným ve 100 ml dimethylformamidu, se po částech přidá 1,12 g (37,24 mmol) hydridu sodného (80% suspenze v minerálním oleji) a míchá se po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, načež se přidá 8,24 g (37,24 mmol) n-decylbromidu a míchá se přes noc při teplotě 50 °C. Potom se přidá 150 ml ledové vody a extrahuje se dvakrát vždy 150 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát vždy 150 ml vody, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (n-hexan/aceton = 20 : 1).

Výtěžek: 22,66 g (95 % teorie) voskovité pevné látky.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 46,88 H4,85 F 42,02 zjištěno: C 46,64 H4,97 F 41,87

c) 2-(decyloxy)-4-oxa-l Η, 1 H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-perfluortetradekan-l-ol g (26,02 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 13b) se rozpustí ve 200 ml isopropylalkoholu a přidá se 3 g palladiového katalyzátoru (10% Pd/c). Hydrogenuje se přes noc při teplotě místnosti, potom se katalyzátor odfiltruje a filtrát se ve vakuu odpaří do sucha.

Výtěžek: 17,65 g (kvantitativní) bezbarvé pevné látky.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 40,72 H4,61 F 47,60 zjištěno: C 40,55 H4,76 F 47,43

d) l,2-epoxy-4-oxa-6-(decyloxy)-8-oxa-lH,lH,2H,3H,3H,5H,5H,6H,7H,7H,9H,9H,10H,1 OH-perfluoroktadekan

Ke směsi 17 g (25,06 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 13c) a 2 g (5,89 mmol) tetrabutylamoniumhydrogensulfátu ve 300 ml 60% vodného hydroxidu draselného a 100 ml toluenu

-55 CZ 298769 B6 se za silného míchání přikape při teplotě 10 °C 9,25 g (100 mmol) epichlorhydrinu a dává se pozor na to, aby teplota reakčního roztoku nebyla vyšší než 20 °C. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 15 °C, načež se přidá, jak je uvedeno výše, 4,63 g (50 mmol) epichlorhydrinu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se přidá 100 ml toluenu a methyl-/erc-butyletheru, vodná fáze se oddělí a dvakrát se extrahuje vždy 100 ml toluenu. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (hexan/dichlormethan/aceton = 10 : 20 : 1). Výtěžek: 14,91 g (81 % teorie) bezbarvé pevné látky.

ío Elementární analýza:

Vypočteno: C 42,51 H4,80 F 43,97 zjištěno: C 42,37 H4,96 F 43,68

e) 10-[2-hydroxy-A,8-dioxa-6-(decyloxy)-lH,lH,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H,7H,7H,9H,9H,15 1 OH, 10H-perfluoroktadecyl]-l ,4,7-tris-(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan

K 6,6 g (19,06 mmol) l,4,7-tris-(karboxymethyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu v 60 ml vody se přidá 6,11 (152,8 mmol) hydroxidu sodného, přikape se roztok 14 g (19,06 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 13d) ve směsi 80 ml n-butanolu a 40 ml 2-propanolu a roztok se zahřívá přes noc na teplotu 80 °C. Reakční směs se potom ve vakuu odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do 200 ml vody a hodnota pH se upraví pomocí 3 N kyseliny chlorovodíkové na 3, načež se extrahuje dvakrát vždy 300 ml n-butylkalkoholu. Spojené butanolové fáze se ve vakuu zahustí do sucha a získaný zbytek se čistí pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/n-butanol/acetonitril).

Výtěžek: 17,88 g (76 % teorie) obsah vody: 12,5 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 44,49 H 5,60 F 29,91 N5,19 zjištěno: C 44,31 H 5,75 F 29,70 N 5,03

f) Gadoliniový komplex 10-[2-hydroxy-4,8-dioxa-6-(decyloxy)-lH,lH,2H,3H,3H,5H,5H, 6H,6H,7H,7H,9H,9H, 1 OH, 10H-perfluor-oktadecyl]-l ,4,7-tris-(karboxymethyl)-l ,4,7,10tetraazacyklododekanu g (9,26 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 13e) se rozpustí ve směsi 30 ml vody a 100 ml ethylalkoholu a 30 ml chloroformu, načež se přidá 1,68 g (4,63 mmol) oxidu gadolinia a reakční směs se míchá po dobu 3,5 hodin při teplotě 90 °C v autoklávu. Roztok se potom přefiltruje a ve vakuu se odpaří do sucha.

Výtěžek: 12,39 g (kvantitativní) bezbarvé sklovité pevné látky obsah vody: 7,8 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 38,93 H4,66 F 26,17 Gd 12,74 N 4,54 45 zjištěno: C 38,71 H4,82 F 26,01 Gd 12,55 N4,38

Příklad 14

a) l-fenyl-2-oxa-4,4,4-tris-(2-oxa-lH,l H,3H,3H,4H,4H-perfluordecyl)-butan

Ke 4,24 g (18,74 mmol) pentaerythrit-monobenzyletheru a 40 g (93,7 mmol) lH,lH,2H,2H-perfluoroktyl-l-bromidu ve 150 ml toluenu se přidají 2 g (5,89 mmol) tetrabutylamoniumhydrogen-56CZ 298769 B6 sulfátu 22,48 g (562 mmol) jemně práškovitého hydroxidu sodného. Potom se reakční směs míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti, pevná látka se odfiltruje a filtrát se dvakrát promyje 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, ve vakuu se odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (n-hexan/5 aceton = 25 : 1).

Výtěžek: 14,45 g (61 % teorie, vztaženo na benzylether) bezbarvé voskovité pevné látky.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 34,19 H2,15 F 58,59 zjištěno: C 34,02 H2,31 F 58,41

b) 2,2,2-tris-(2-oxa-lH,lH,3H,3H,4H,4H-perfluordecyl)-ethan-l-ol g (11,07 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 14a) se rozpustí ve směsi 100 ml isopropylalkoholu a 100 ml tetrahydrofuranu a přidají se 3 g palladiového katalyzátoru (10% Pd/C). Hydrogenuje se přes noc při teplotě místnosti. Katalyzátor se potom odfiltruje a filtrát se ve vakuu zahustí do sucha.

Výtěžek: 13 g (kvantitativní) bezbarvé pevné látky.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 29,66 H 1,80 F 63,09 zjištěno: C 29,45 H 1,97 F 62,91

c) 1,2-epoxy-4-oxa-6,6,6-tris-(2-oxa-l Η, 1 H,3H,3H,4H,4H-perfluordecyl)-hexan

Ke směsi 12,5 g (10,64 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 14b) a 1 g (2,95 mmol) tetrabutylamoniumhydrogensulfátu ve směsi 150 ml 60% vodného hydroxidu draselného a 50 ml toluenu se za silného míchání přikape při teplotě 10 °C 3,94 g (42,57 mmol) epichlorhydrinu a dává se pozor na to, aby teplota reakčního roztoku nebyly vyšší než 20 °C. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 15 °C, načež se přidá, jak je uvedeno výše, 1,97 g (21,29 mmol) epichlorhydrinu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se přidá 100 ml toluenu a 100 ml methyl-terc-butyletheru, vodná fáze se oddělí a dvakrát se extrahuje vždy 50 ml toluenu. Spojené organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (hexan/dichlor35 methan/aceton = 10 : 20 : 1).

Výtěžek: 8,12 g (62 % teorie) bezbarvé pevné látky.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 31,24 H 2,05 F 60,22 zjištěno: C 31,09 H2,19 F 60,10

d) 10-[2-hydroxy-A-oxa-6,6,6-tris-(2-oxa-l Η, 1 H,3H,3H,4H,4H-perfluordecyl)-hexyl]1,4,7-tris-(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan

Ke 2,25 g (6,50 mmol) l,4,7-tris-(karboxymethyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu ve 30 ml vody se přidá 2,08 g (52 mmol) hydroxidu sodného, přikape se roztok 8,0 g (6,50 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 14c) ve směsi 50 ml n-butanolu a 30 ml 2-propanolu a roztok se zahřívá přes noc na teplotu 100 °C v autoklávu. Reakční směs se potom ve vakuu odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do 200 ml vody a hodnota pH se upraví pomocí 3 N kyseliny chlorovodíkové na 3, načež se extrahuje dvakrát vždy 300 ml n-butylalkoholu. Spojené butanolové fáze se ve vakuu zahustí do sucha a získaný zbytek se čistí pomocí RP—chromatografie (RP— 18/pohyblivá fáze : gradient voda/n-butanol/acetonitril).

Výtěžek: 7,79 g (67 % teorie) bezbarvé sklovité pevné látky

-57CZ 298769 B6 obsah vody: 11,9 %.

Elementární analýza vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 35,06 H 3,20 F 47,02 N3,56 zjištěno: C 34,90 H 3,38 F 46,86 N 3,47

e) Gadoliniový komplex 10-[2-hydroxy-4-oxa-6,6,6-tris-(2-oxa-lH,lH,3H,3H,4H,4H-perfluordecyl)-hexyl]-l ,4,7-tris-(karboxymethyl)-l ,4,7,10—tetraazacyklododekanu ío 7 g (4,44 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 14d) se rozpustí ve směsi 30 ml vody, 50 ml ethylalkoholu a 50 ml chloroformu, načež se přidá 0,80 g (2,22 mmol) oxidu gadolinia a reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 90 °C v autoklávu. Roztok se potom přefiltruje a ve vakuu se odpaří do sucha.

Výtěžek: 8,34 g (kvantitativní) bezbarvé sklovité pevné látky obsah vody: 8,1 %.

Elementární analýza vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 31,94 H2,74 F 42,83 Gd 9,09 N 3,24 zjištěno: C 31,74 H2,91 F 42,67 Gd 8,85 N3,15

Příklad 15

a) 1,7-bis-[acetyl-2-(N-ethyl-N-perfluoroktylsulfonylamino)]-l ,4,7-triazaheptan g (34,17 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu lb) a 4,33 g (37,59 mmol) V-hydroxysukcinimidu se rozpustí ve 150 ml dimethylformamidu. Při teplotě 0 °C se přidá 7,76 g (37,59 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Potom se odfiltruje dicyklohexylmočovina a filtrát se přikape k roztoku 1,76 g (17,09 mmol) diethylentriaminu a 13,83 g (136,7 mmol) triethylaminu ve 200 ml dimethylformamidu při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se ve vakuu odpaří do sucha. Získaný zbytek se vyjme do 200 ml 5% roztoku uhličitanu sodného, extrahuje se dvakrát vždy 150 ml dichlormethanu, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/2-propanol = 20 : 1).

Výtěžek: 16,5 g (78 % teorie) voskovité pevné látky.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 27,17 H2,04 F 52,19 N 5,66 S 5,18 zjištěno: C 27,03 H2,17 F 52,04 N 5,49 S 5,07

b) 4-(3-karboxypropanoyl)-l ,7-bis-{acetyl-[2-CV-ethyl-V-perfluoroktylsulfonylamino)] }1,4,7-triazaheptan

K 16 g (12,93 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 15a) ve 100 ml methylenchloridu se přidá 3,92 g (38,78 mmol) triethylaminu a roztok se ochladí na teplotu 0 °C. Potom se přidá 2,59 g (25,86 mmol) anhydridů kyseliny jantarové a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 0 °C a potom přes noc se míchá při teplotě místnosti, načež se přidá 200 ml 5% vodného kyseliny chlorovodíkové a dobře se protřepe. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvo50 dého síranu hořečnatého, ve vakuu se zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/2-propanol = 15 : 1).

Výtěžek: 15,74 g (91 % teorie) bezbarvé pevné látky.

-58CZ 298769 B6

Elementární analýza:

Vypočteno: C 28,73 H2,19 F 48,29 N 5,24 S 4,79 zjištěno: C 28,58 H2,40 F 48,17 N5,17 S 4,65

c) 10-[jV,V-bis-(3-aza-4-oxo-6-aza-6-perfluoroktylsulfonyl)-oktyl)-amid kyseliny

7-hydroxy-5-aza-4-oxo-oktanové]-l ,4,7-tris-(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan g (11,21 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 15b) a 1,42 g (12,33 mmol) V-hydroxy10 sukcinimidu se rozpustí ve směsi 80 ml dimethylformamidu a 30 ml chloroformu, při teplotě 0 °C se přidá 2,54 g (12,33 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu ochladí na teplotu 0 °C a přidá se 4,05 g (40 mol) triethylaminu v 50 ml 2-propylalkoholu. Potom se přidá 7,07 g (12,33 mmol) gadoliniového komplexu 10-[2-hydroxy-3-aminopropyl]-l,4,7-tris-(kar15 boxymethyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu, rozpuštěného ve 30 ml vody a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Směs se odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do směsi 100 ml methylalkoholu a 50 ml chloroformu a dicyklohexylmočovina se odfiltruje. Filtrát se odpaří do sucha a získaný zbytek se čistí pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/n-butanol/acetonitril).

Výtěžek: 17,76 g (78 % teorie) bezbarvé sklovité pevné látky obsah vody: 6,8 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 31,08 H 3,03 F 34,12 Gb8,31 N 7,40 S 3,39 zjištěno: C 30,89 H3,15 F 34,01 Gb 8,14 N 7,25 S 3,24

Příklad 16

Gadoliniový komplex l,4,7-tris-(karboxymethyl)-10-(2-hydroxy-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26-heptadekafluor-4,7,10,13,16-pentaoxa-hexakosan)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan

a) 16,16,17,17,18,18,19,19,20,20,21,21,22-heptadekafluor-3,6,9,12-tetraoxa-dokosan-l -ol

Směs 20 g (32,35 mmol) l-p-toluensulfonyloxy-lH,lH,2H,2H-perfluordekanu (viz příklad 7a)), 1 g tetrabutylamoniumhydrogensulfátu, 62,83 g (323,5 mmol) tetraethylenglykolu, 300 ml dichlormethanu a 100 ml 50% hydroxidu sodného se při teplotě asi 5 °C intenzivně míchá po dobu 24 hodin. Potom se reakční směs zředí 200 ml dichlormethanu, fáze se oddělí a dichlor40 methanová fáze se promyje vodou. Organická fáze se usuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří. Získá se takto 18,5 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě světle žluté olejovité kapaliny.

b) 1,2-epoxy-l9,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26-heptadekafluor-4,7,10,13,1645 pentaoxa-hexakosan

Směs 17 g 16,16,17,17,18,18,19,19,20,20,21,21,22,-heptadekafluor-3,6,9,12-tetraoxa-dokosan1-olu, 0,5 g tetrabutylamoniumhydrogensulfátu, 2,94 epichlorhydrinu, 200 ml dichlormethanu a 50 ml 50% hydroxidu sodného se intenzivně míchá po dobu 8 hodin při teplotě místnosti. Fáze se potom oddělí, vodná fáze se vytřepe 100 ml dichlormethanu, organické fáze se spojí, vytřepou se 50 ml vody, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (hexan/5 až 50 % ethylacetát).

Výtěžek: 12,92 g ve formě olejovité kapaliny.

-59CZ 298769 B6

Elementární analýza:

Vypočteno: C 36,22 El 3,62 F 46,38 zjištěno: C 36,00 H3,78 F 46,20

c) 1,4,7-tris-(karboxymethyl)-l 0-(2-hydroxy-l 9,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,

26.26- heptadekafluor-4,7,10,13,16-pentaoxa-hexakosan)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan

K roztoku 6 g (17,3 mmol) l,4,7-(triskarboxylátometbyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu a 4 g hydroxidu sodného ve 30 ml vody se přidá roztok 12,05 g (17,3 mmol) 1,2-epoxy-19,19,20,20,10 21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26-heptadekafluor-4,7,10,13,16-pentaoxa-hexakosanu v 50 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě 70 °C. Potom se ve vakuu odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do 150 ml vody, hodnota pH se upraví pomocí 6 N kyseliny chlorovodíkové na 3 a extrahuje se několikrát n-butylalkoholem. Spojené extrakty se ve vakuu odpaří a získaný zbytek se čistí pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/n-butanol/acetonitril).

Výtěžek: 17,76 g žluté viskózní olejovité kapaliny.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 40,31 H4,93 F 30,97 N 5,37 zjištěno: C 40,08 H 5,21 F 30,77 N 5,29

d) Gadoliniový komplex l,4,7-tris-(karboxymethyl)-10-(2-hydroxy-19,19,20,20,21,21,22,22.23.23.24.24.25.25.26.26- heptadekafluor-4,7,10,13,16-pentaoxa-hexakosan)-l ,4,7,10tetraazacyklododekanu

Směs 5g 4,79 mmol) l,4,7-tris-(karboxymethyl)-10-(2-hydroxy-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26-heptadekafluor-4,7,10,13,16-pentaoxa-hexakosan)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu, 50 ml vody a 30 ml ethylalkoholu se smísí s 869 mg (2,397 mmol) oxidu gadolinia a reakční směs se zahřívá po dobu 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Horký roztok se přefiltruje a ve vakuu se odpaří. Získá se takto 5,60 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě sklovité pevné látky s obsahem vody 4,1 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C35,12 H4,04 F 26,98 Gd 13,14 N4,68 zjištěno: C 34,90 H4,38 F 26,70 Gd 13,10 N 4,62

Příklad 17

Gadoliniový komplex l,4,7-tris-(karboxymethyl)-10-(4-aza-2-hydroxy-26,26,25,25,24,24,23,23,22,22,21,21,20,20,19,19-heptadekafluor-5-oxo-l 6-thia-hexakosyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu

a) 22,22,22,21,21,20,20,19,19,18,18,17,17,16,16,15,15-heptadekafluor-l 2-thia-dokosanová kyselina

Smísí se roztok 10 g (37,71 mmol) kyseliny 11-bromundekanové ve 150 ml dichlormethanu s 11,43 g triethylaminu a 18,11 g (37,71 mmol) lH,lH,2H,2H-perfluordecylmerkaptanu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Získaný roztok se extrahuje několikrát 2 N kyselinou chlorovodíkovou, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří. Získá se takto 21,5 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě žluté olejovité látky.

-60CZ 298769 B6

Elementární analýza:

Vypočteno: C 37,96 H3,79 F 48,61 S 4,83 zjištěno: C 38,30 H4,01 F 48,40 S 5,20

b) Gadoliniový komplex l,4,7-tris-(karboxymethyl)-10-(4-aza-2-hydroxy-26,26,26,25,25, 24,24,23,23,22,22,21,21,20,20,19,19-heptadekafluor-5-oxo-l 6-thia-hexakosyl)-l ,4,7,10tetraazacyklododekanu g (7,52 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 17a) a 0,95 g N-hydroxysukcinimidu se ío rozpustí ve směsi 25 ml dimethylformamidu a 15 ml chloroformu, při teplotě 0 °C se přidá 1,71 g dicyklohexylkarbodiimidu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom po dobu hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu ochladí na teplotu 0 °C a přidá se 3 ml triethylaminu ve 20 ml 2-propylalkoholu. Potom se přidá 4,75 g (8,27 mmol) gadoliniového komplexu 10-[2-hydroxy-3-aminopropyl]-l ,4,7-tris-(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklo15 dodekanu, rozpuštěných ve 25 ml vody a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Směs se odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do směsi 55 ml methylalkoholu a 20 ml chloroformu a dicyklohexylmočovina se odfiltruje. Filtrát se odpaří do sucha a získaný zbytek se čistí pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/n-butanol/acetonitril). Získá se takto 6,15 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě sklovité pevné látky s obsahem vody 2,3 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 37,41 H4,38 F 26,47 Gd 12,89 N 5,74 S 2,63 zjištěno: C 37,08 H4,60 F 26,30 Gd 12,68 N 5,91 S 2,49

Příklad 18

Gadoliniový komplex l,4,7-tris-(karboxylátomethyl)-10-[l-(l,2-dihydroxyethyl)-3-oxa-6,6,30 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,1 l-tridekafluor]-undekan-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu

a) l-p-toluensulfonyloxy-lH,lH,2H,2H-perfluoroktan

K roztoku 25 g (68,7 mmol) ÍH,lH,2H,2H-perfluoroktan-l-olu ve 300 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá 20 ml pyridinu a za míchání se potom po částech přidá 13,49 g (70,76 mmol) chloridu kyseliny p-toluensulfonové. Reakční směs se míchá ještě po dobu 3 hodin při teplotě 0 °C a potom se při teplotě místnosti ve vakuu odtáhne dichlormethan. Zbylý pyridinový roztok se smísí s ledovou vodou, přičemž se vysráží požadovaný produkt. Tento se oddekantuje, rozpustí se v dichlormethanu, roztok se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečna40 tého a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (hexan/5 až 40 % ethylacetát). Získá se takto 29,2 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě vazké pěnovité látky. Elementární analýza:

Vypočteno: C 34,76 H2,14 F 47,65 S 6,19 zjištěno: C 34,98 H2,38 F 47,39 S 6,42

b) l,4,7-tris-(benzyloxykarbonyl)-10-[l-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11 -tridekafluor-3-oxa]-undekan-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan

K 7,33 g (10 mmol) l,4,7-tris-(benzyloxykarbonyl)-10-[2-hydroxy-l-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)]-ethyl-l,4,7,l0-tetraazacyklododekanu (J. Mag. Res. Imag. 5: 7-10 (1955)), rozpuštěným ve 100 ml dichlormethanu se přidá postupně 20 ml 50% hydroxidu sodného, 0,5 g tetrabutylamoniumhydrogensulfátu a 5,18 g (10 mmol) l-p-toluen-sulfonyloxy-lH,lH,2H,2H-61 CZ 298769 B6 perfluoroktanu (viz příklad 18a)) a reakční směs se míchá intenzivně přes noc při teplotě místnosti. Fáze se potom oddělí, organická fáze se několikrát promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/1 až 10 % ethylalkohol). Získá se takto 8,02 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě vazké olejovité látky.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 53,01 H 5,02 F 23,19 N 5,26 zjištěno: C 53,30 H 5,39 F 23,01 N 5,40

c) l-[l-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,l 1,11,1 l-tridekafluor-3oxa]-undekan-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan

Roztok 7 g (6,57 mmol) l,4,7-tris-(benzyloxykarbonyl)-10-[l-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-415 yl)-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,1 l-tri-dekafluor-3-oxa]-undekan-l, 4,7,10-tetraazacyklododekanu ve 100 ml isopropylalkoholu se smísí s 0,7 g palladia na uhlí (10%) a třepe se po dobu hodin pod vodíkovou atmosférou. Katalyzátor se potom odfiltruje a roztok se ve vakuu odpaří. Získá se takto 4,2 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě sklovité pěnové látky.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 41,70 H 5,32 F 37,28 N 8,46 zjištěno: C 41,61 H 5,57 F 37,10 N 8,59

d) 1,4,7-tris-(karboxylátomethyl)-l 0-[ l-( 1,2-dihydroxyethyl)-3-oxa-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,25 11,11,1 l-tridekafluor]-undekan-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan

3,36 g (24,15 mmol) kyseliny bromoctové se rozpustí v 50 ml vody a smísí se s 6 N hydroxidem sodným až do dosažení hodnoty pH 7. Při teplotě 40 °C se přikape za míchání současně roztok g (6,04 mmol) l-[l-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,l 1,11,11-tride30 kafluor-3-oxa]-undekan-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu ve 20 ml isopropylalkoholu a tolik

N hydroxidu sodného, aby se udržela hodnota pH 9 až 10. Potom se přidává polokoncentrovaná kyselina chlorovodíková až do dosažení hodnoty pH 1 a reakční směs se míchá po dobu dalších 3 hodin při teplotě 60 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, extrahuje se několikrát n-butylalkoholem, organická fáze se oddělí a odpaří se ve vakuu. Získaný zbytek se čistí pomocí

RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/n-butanol/acetonitril). Získá se takto 3,85 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě žluté olejovité látky s obsahem vody 3,9 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 39,20 H 4,68 F 31,00 N 7,03 zjištěno: C 39,08 H 4,98 F 30,72 N 7,29

e) Gadoliniový komplex l,4,7-tris-(karboxylátomethyl)-10-[l-(l,2-dihydroxyethyl)-3-oxa6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,1 l-tridekafluor]-undekan-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu

Smísí se směs 1,59 g (2 mmol) l,4,7-tris-(karboxylátomethyl)-10-[l-(l,2-dihydroxyethyl)-3oxa-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,1 l-tridekafluor]-undekan-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu, 25 ml vody a 15 ml ethylalkoholu se 363 mg (1 mmol) oxidu gadolinia a reakční směs se zahřívá po dobu 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Horký roztok se potom přefiltruje a odpaří se ve vakuu. Získá se takto 1,85 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě sklovité pevné látky s obsahem vody 4,2 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 32,84 H3,60 F 25,98 Gd 16,54 N 5,89

-62CZ 298769 B6 zjištěno: C 32,53 H3,71 F 25,72 Gd 16,39 N 5,93

Příklad 19

Gadoliniový komplex 1,4,7-tris-(karboxylátomethyl)-l 0-{2-hydroxy-4-oxa-[4-(2H,2H,3H,3H-l-oxa-perfluorundec-l-yl-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu

a) 1 -hydroxy-A-(2H,2H,3 H,3 Η-1 -oxa-perfluorundec-1 -y l)-benzen g (45,41 mmol) hydrochinonu se smísí se 100 ml acetonu a za míchání se postupně přidá 13,8 g uhličitanu draselného a 14,04 g (22,7 mmol) l-p-toluensulfonyloxy-lH,lH,2H,2H-perfluordekanu (viz příklad 7a)). Reakční směs se zahřívá po dobu 6 hodin k varu pod zpětným chladičem, potom se ve vakuu zahustí, získaný zbytek se zředí 200 ml vody, hodnota pH se upraví pomocí kyseliny citrónové na 3 a extrahuje se několikrát dichlormethanem. Organický extrakt se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (hexan/5 až 30 % ethylacetát). Získá se takto 8,20 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě vazké olejovité látky.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 34,55 H 1,63 F 58,07 zjištěno: C 34,31 H 1,79 F 58,01

b) 1 -(3,4-epoxy-1 -oxa-but-1 -y 1)-4-(2 H ,2 H ,3 H,3 Η-1 -oxa-perfluorundec-1 -y l)-benzen

Směs 8 g (14,38 mmol) l-hydroxy-4-(2H,2H,3H,3H-l-oxa-perfluorundec-l-yl)-benzenu, 0,4 g tetrabutylaluminiumhydrogensulfátu, 1,60 g (17,26 mmol) epichlorhydrinu, 150 ml dichlormethanu a 30 ml 50% hydroxidu sodného se intenzivně míchá po dobu 30 minut v ledové lázni a potom po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Fáze se potom oddělí, organická fáze se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (hexan/5 až 30 % ethylacetát). Získá se takto 6,60 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě vazké olejovité látky.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 37,27 H2,41 F 52,75 zjištěno: C 37,10 H2,66 F 52,80

c) 1,4,7-tris-(karboxylátomethyl)-l 0-{2-hydroxy-4-oxa-4-[4-(2H,2H,3 H,3 Η-1 -oxa-perfluorundec- 1-y 1-1,4,7,10-tetraazacyklododekan

K roztoku 3,46 g (10 mmol) 1,4,7-tris-(karboxylátomethyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu a 2,5 g hydroxidu sodného ve 25 ml vody se přidá roztok 6,12 g (10 mmol) 1-(3,4-epoxy-1-oxabut-l-yl)-4-(2H,2H,3H,3H-l-oxa-perfluorundec-l-yl)-benzenu ve 25 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se zahřívá po dobu 24 hodin za varu pod zpětným vařičem, potom se ve vakuu odpaří, získaný zbytek se rozpustí ve vodě, hodnota pH se upraví pomocí 6 N kyseliny chlorovodíkové na 3 a extrahuje se několikrát n-butanolem. Spojené extrakty se ve vakuu odpaří a získaný zbytek se čistí pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/nbutanol/acetonitril). Získá se takto 6,71 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě viskózní olejovité látky.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 41,35 H4,10 F 33,69 N 5,84 zjištěno: C 41,58 H 4,38 F 33,50 N 5,91

-63CZ 298769 B6

d) Gadoliniový komplex l,4,7-tris-(karboxylátomethyl)-10-{2-hydroxy-G-oxa-4-[4-(2H, 2H,3H,3H-l-oxa-perfluorundec-l-yl-l ,4,7,1O-tetraazacyklododekanu

Smísí se směs 4,79 g (5 mmol) 1,4,7-tris-(karboxylátomethyl)-10-{2-hydroxy-4-oxa-4-[4(2H,2H,3H,3H-l-oxaperfluorundec-l-yl-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu, 50 ml vody a 30 ml ethylalkoholu s 906 mg (2,5 mmol) oxidu gadolinia a reakční směs se zahřívá po dobu 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Horký roztok se potom přefiltruje a odpaří se ve vakuu. Získá se takto 5,50 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě sklovité pevné látky s obsahem vody 4,9 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 35,62 H3,26 F 29,02 Gd 14,13 N 5,03 zjištěno: C 35,40 H3,50 F 28,81 Gd 14,01 N5,18

Příklad 20

Gadoliniový komplex dvoj sodné soli dikyseliny 3,9-bis-(karboxymethyl-6-[(l-karboxy)lH,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortridecyl]-3,6,9-triazaundekanové

a) N-t-butoxykarbonyl-serin-( 1 Η, 1 H,2H,2H-perfluordecy l)-ether-benzy lester

Do roztoku 2,953 g (10 mmol) N-t-butyloxykarbonylserin-benzylesteru (komerčně dostupný, Bachem) ve 30 ml vysušeného dimethylformamidu se po částech přidá 300 mg (10 mmol) hydridu sodného (80% v oleji). Po jeho rozpuštění se smísí se 6,02 g (10 mmol) tosylátu, vyrobe25 ného podle příkladu 7a) a reakční směs se míchá po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Potom se vlije do 500 ml ledové vody, produkt se vyjme do dichlormethanu, organický roztok se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se do sucha. Získaný zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za použití dichlormethanu se stoupajícím přídavkem methylalkoholu.

Výtěžek: 5,902 g (96 % teorie) sirupovité látky.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 40,50 H3,26 F 43,56 N 1,89 zjištěno: C 40,64 H 3,37 F 43,49 N 1,83

b) Serin-(lH,lH,2H,2H-perfluordecyl)-ether-benzylester (jako sůl s kyselinou trifluoroctovou)

V 50 ml směsi kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu v poměru 2 : 1 se rozpustí 7,14 g (10 mmol) N-chráněné sloučeniny, vyrobené podle příkladu 20a) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se zahustí do sucha a odstraní se zbytky kyseliny trifluoroctové kodestilací s ethylalkoholem. V názvu uvedená sloučenina se získá jako sůl kyseliny trifluoroctové.

Výtěžek: 7,418 g (98,2 % teorie).

Elementární analýza:

Vypočteno: C 34,98 H2,27 F 50,30 N 1,85 zjištěno: C 34,89 H2,31 F 50,39 N 1,80

c) Di-t-butylester kyseliny 3,9-bis-(karboxymethyl)-6-[(l-karboxy)-lH,2H,2H,4H,4H,5H,

5H-3-oxa-perfluortridecyl]-3,6,9-triazaundekanové

Do směsi 10 ml acetonitrilu a 20 ml fosfátového pufru s hodnotou pH 8,0 se přidá 3,777 g (5 mmol) amintrifluoracetátu, vyrobeného podle příkladu 20b) a 3,523g (10 mmol) N,N-bis-(t-64CZ 298769 B6 butoxykarbonylmethyl)-2-(bromethyl)-aminu a reakční směs se intenzivně míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Potom se oddělí pufrová fáze, extrahuje se 10 ml acetonitrilu a tento extrakt se přidá k organické fázi. Po přídavku 20 ml čerstvého pufru se míchá ještě po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Organická fáze se oddělí, zahustí se a získaný zbytek se rozdělí mezi 100 ml fosfátového pufru (pH 8,0) a 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za použití dichlormethanu se stoupajícím přídavkem methylalkoholu. V názvu uvedená sloučenina se získá ve formě sklovité pevné látky.

Výtěžek: 3,162 g (53,4 % teorie).

Elementární analýza:

Vypočteno: C 48,69 H 5,62 F 27,28 N 3,55 zjištěno: C 48,82 H 5,72 F 27,37 N3,50

d) Kyselina 3,9-bis-(karboxymethyl)-6-[(l-karboxy)-l H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortridecyl]-3,6,9-triazaundekanová

Do směsi 25 ml kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu v poměru 2 : 1 se přidá 5,920 g (5 mmol) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 20c). Reakční směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti, potom se zahustí do sucha, získaný zbytek se vyjme do 100 ml 3 N kyseliny chlorovodíkové a zahřívá se po dobu 3 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se odpaří ve vakuu do sucha a získaný zbytek se vyjme do 160 ml směsi vody, ethylalkoholu a chloroformu (10 : 5 : 1). Hodnota pH roztoku se přídavkem iontoměniče IRA 67 (OH-forma) upraví na konstantní hodnotu (asi 3). Směs se rychle odsaje, zahustí a získá se v názvu uvedená sloučenina ve formě sklovité pevné látky.

Výtěžek: 3,080 g (71,3 % teorie) obsah vody: 11,3 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 34,53 H3,25 F 37,15 N 4,83 zjištěno: C 34,41 H3,32 F 37,29 N 4,90

e) Gadoliniový komplex dvoj sodné soli dikyseliny 3,9-bis-(karboxymethyl-6-[(l-karboxy)35 lH,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortridecyl]-3,6,9-triazaundekanové

Do směsi z 60 ml destilované vody a 30 ml ethylalkoholu se přidá 2,941 g (3,0 mmol, počítáno na obsah vody 11,3 %) kyseliny, vyrobené podle příkladu 20d). Za míchání a zahřívání na teplotu 50 °C se po částech přidá 543,8 mg (1,5 mmol) oxidu gadolinia a po ukončení přídavku se směs míchá až do vytvoření roztoku. Hodnota pH roztoku se přídavkem hydroxidu sodného upraví na

7,2 a roztok se potom zahustí, přičemž lze očekávat silné pěnění. Získaný zbytek se kodestiluje s destilovanou vodou. Získá se takto v názvu uvedená sloučenina ve formě sklovité pevné látky. Výtěžek: 3,489 g (kvantitativní) obsah vody: 8,2 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C28,12 H2,17 F 30,25 Gd 14,73 N 3,94 Na4,31 zjištěno: C 28,25 H2,26 F 30,40 Gd 14,85 N 3,99 Na 4,38

-65CZ 298769 B6

Příklad 21

Gadoliniový komplex mono-N-{ethyl-2-amino-[karboxymethyl-amino-(N-ethyl-N-perfluoroktylsulfonyl)]}-amidu monosodné soli dikyseliny 3,6,9-tris-(karboxymethyl)-3,6-triaza5 undekanové

a) Mono-jV-{ethyl-2-amino-[karbonylmethyl-amino-N-ethyl-N-perfluoroktylsulfonyl)]}amid dikyseliny 3,6,9-tris-(karboxylátomethyl)-3,6,9-triazaundekanové ío Ve 200 ml směsi dimethylformamidu a dichlormethanu v poměru 4 : 1 se suspenduje 17,87 g (50 mmol) bisanhydridu kyseliny diethylentriaminpentaoctové a po částech se za silného míchání smísí se směsí 3,137 g (5 mmol) V-(2-aminoethyl)-amidu kyseliny [V-(2-aminoethyl)-V-perfluoroktylsulfonylj-aminooctové a 6,50 g (64,2 mmol) triethylaminu. Reakční směs se nechá míchat po dobu 5 hodin, potom se zahustí do sucha, získaný zbytek se smísí se 300 ml ledové vody a hodnota pH se nastaví pomocí 3 N kyseliny chlorovodíkové na asi 3. Extrahuje se dvakrát vždy 200 ml n-butylalkoholu, organické roztoky se spojí a zahustí. Produkt se čistí pomocí chromatografie na silikagelu RP-18 za použití vody a tetrafuranu jako elučního činidla. V názvu uvedená sloučenina se získá ve formě sklovité pevné látky.

Výtěžek: 2,722 g (54,3 % teorie) obsah vody: 9,7 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 33,54 H3,52 F 32,21 N 8,38 S 3,20 zjištěno: C 33,65 H3,60 F 32,14 N8,51 S 3,29

b) Gadoliniový komplex mono-N-{ethyl-2-amino-[karboxymethyl-amino-(N-ethyl-N-perfluoroktylsulfonyl)]}-amidu monosodné soli dikyseliny 3,6,9-tris-(karboxymethyl)-3,6,9triazaundekanové

Do 90 ml směsi destilované vody a ethylalkoholu (2 : 1) se dá 3,259 g (3 mmol, počítáno na obsah vody 9,7 %) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 21a). Za míchání se po částech přidá 543,8 mg (1,5 mmol) oxidu gadolinia a po ukončení přídavku se směs míchá až do vytvoření roztoku. Hodnota pH roztoku se přídavkem hydroxidu sodného upraví na 7,2 a roztok se potom zahustí, přičemž lze očekávat silné pěnění. Získaný zbytek se kodestiluje s destilovanou vodou.

Získá se takto v názvu uvedená sloučenina ve formě sklovité pevné látky.

Výtěžek: 3,861 g (kvantitativní) obsah vody: 8,4 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 28,53 H 2,65 F 27,40 Gd 13,34 N7,13 Na 1,95 S 2,72 zjištěno: C 28,61 H 2,68 F 27,48 Gd 13,40 N 7,08 Na 1,99 S 2,76

Příklad 22 45

Gadoliniový komplex monosodné soli dikyseliny 3,9-bis-(karboxymethyl)-6-lH,lH,4H,4H,5H,5H,8H,8H, 1 OH, 10H, 11H, 1 lH-2,7-dioxo-3,6-diaza-9-oxa-perfluormonodecyl]-3,6,9-triazaundekanové

a) (lH,lH,2H,2H-perfluordecyl)-ether-N-(2-aminoethyl)-amid kyseliny glykolové

V 80 ml dichlormethanu se rozpustí 10,44 g (20 mmol) sloučeniny z příkladu 2b) a smísí se se 2,30 g (20 mmol) N-hydroxysukcinimidu a 4,13 g (20 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se nechá přes noc míchat, dicyklohexylmočovina se odfiltruje a filtrát se převede

-66CZ 298769 B6 do roztoku 60,1 g (1000 mmol) ethylendiaminu ve 100 ml dichlormethanu. Směs se nechá míchat přes noc, smísí se s 1,5 1 vody a organická fáze se oddělí. Dichlormethanový roztok se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se do sucha a získaný zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za použití dichlormethanu se stoupajícím přídavkem isopropylalkoholu.

Výtěžek: 9,615 g (85,2 % teorie).

Elementární analýza:

Vypočteno: C 29,80 H2,32 F 57,24 N4,69 ío zjištěno: C 29,96 H2,37 F 57,12 N 5,01

b) (1 Η, 1 H,2H,2H-perfluordecyl)-ether-N-[ethyl-(2-benzyloxykarbonylaminomethylkarbonylamino)]-amid kyseliny glykolové

V 15 ml dichlormethanu se rozpustí 2,092 g (10 mmol) benzyloxykarbonylglycinu a smísí se s 1,151 g (10 mmol) N-hydroxysukcinimidu a 2,063 g (10 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se nechá přes noc míchat, odfiltruje se dicyklohexylmočovina a filtrát se zahustí do sucha. Získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu, přičemž jako eluční činidlo slouží směs dichlormethanu a ethylalkoholu. V názvu uvedená sloučenina se získá ve formě sklovité pevné látky.

Výtěžek: 6,905 g (91,4 % teorie).

Elementární analýza:

Vypočteno: C 38,16 H2,94 F 42,75 N 5,56 zjištěno: C 38,28 H2,98 F 42,82 N 5,50

c) (1 Η, 1 H,2H,2H-perfluordecyl)-ether-N-[ethyl-(2-aminomethylkarboxylamino)]-amid kyseliny glykolové

Ve 100 ml směsi tetrahydrofuranu a ethylalkoholu v poměru 2 : 1 se hydrogenuje 3,777 g (5 mmol) sloučeniny vyrobené podle příkladu 22b) za přítomnosti 0,2 g Pearlmanova katalyzátoru (Pd 20%/C) až do spotřeby vodíku 112 ml. Katalyzátor se potom odsaje, promyje se ethylalkoholem a filtrát se odpaří do sucha. V názvu uvedená sloučenina se získá ve formě sklovité pevné látky.

Výtěžek: 3,097 g (99,7 % teorie).

Elementární analýza:

Vypočteno: C 30,93 H2,60 F 51,98 N 6,76 zjištěno: C 30,87 H2,64 F 52,11 N 6,82

d) Bis-(t-butylester dikyseliny 3,9-bis-(t-butoxykarbonylmethyl)-6-lH,lH,4H,4H,5H,5H,8H,8H, 1 OH, 1 OH, 11 Η, 11 H-2,7-dioxo-3,6-diaza-9-oxa-perfluormonodecyl]-3,6,9-triazaundekanové

Do směsi 10 ml acetonitrilu a 20 ml fosfátového pufru s hodnotou pH 8,0 se přidá 3,107 g (5 mmol) aminu, vyrobeného podle příkladu 22c) a 3,523 g (10 mmol) N,N-bis-(t-butoxykarbonylmethyl)-2-{bromethyl)-aminu a reakční směs se intenzivně míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Potom se oddělí pufrová fáze, extrahuje se 10 ml acetonitrilu a tento extrakt se přidá k organické fázi. Po přídavku 20 ml čerstvého pufru se míchá ještě po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Organická fáze se oddělí, zahustí se a získaný zbytek se rozdělí mezi 100 ml fosfátového pufru (pH 8,0) a 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný

-67CZ 298769 B6 zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za použití dichlormethanu se stoupajícím přídavkem methylalkoholu. V názvu uvedená sloučenina se získá ve formě sklovité pevné látky. Výtěžek: 3,044 g (52,3 % teorie).

Elementární analýza:

Vypočteno: C 45,40 H5,71 F 27,75 N 6,02 zjištěno: C 45,47 H 5,78 F 27,68 N6,10

e) Dikyselina 3,9-bis-(karboxymethyl)-6-lH,lH,4H,4H,5H,5H,8H,8H,10H,10H,l ΙΗ,11H-2,1 o 7-dioxo-3,6-diaza-9-oxa-perfluormonodecyl]-3,6,9-triazaundekanová

Do směsi 120 ml kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu v poměru 2 : 1 se přidá 5,820 g (5 mmol) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 22d). Reakční směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti, potom se zahustí do sucha, zbytky kyseliny trifluoroctové se odstraní kodestilací s ethylalkoholem a získaný zbytek se vyjme do 240 ml směsi vody, ethylalkoholu a chloroformu. Hodnota pH roztoku se přídavkem iontoměniče IRA 67 (OH-forma) upraví na konstantní hodnotu (asi 3). Směs se rychle odsaje, zahustí a získá se v názvu uvedená sloučenina ve formě sklovité pevné látky.

Výtěžek: 3,214 g (68,4 % teorie)

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 35,79 H 3,65 F 34,37 N 7,45 zjištěno: C 35,90 H3,72 F 34,31 N7,51

f) Gadoliniový komplex monosodné soli dikyseliny 3,9-bis-(karboxymethyl)-6-lH,lH,4H, 4H,5H,5H,8H,8H, 1 OH, 1 OH, 1H, 11 H-2,7-dioxo-3,6-diaza-9-oxa-perfluormonodecyl]-3,

6,9-triazaundekanové

Do směsi z 60 ml destilované vody a 30 ml ethylalkoholu se přidá 3,143 g (3,0 mmol, počítáno na obsah vody 10,3 %) kyseliny, vyrobené podle příkladu 22e). Za míchání a zahřívá na teplotu 50 °C se po částech přidá 543,8 mg (1,5 mmol) oxidu gadolinia a po ukončení přídavku se směs míchá až do vytvoření roztoku. Hodnota pH roztoku se přídavkem hydroxidu sodného upraví na

7,2 a roztok se potom zahustí, přičemž lze pozorovat silné pěnění. Získaný zbytek se kodestiluje s destilovanou vodou. Získá se takto v názvu uvedená sloučenina ve formě sklovité pevné látky.

Výtěžek: 3,635 g (kvantitativní) obsah vody: 7,9 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 30,14 H2,71 F 28,95 Gd 14,09 N 6,28 Na 2,06 zjištěno: C 30,21 H2,78 F 29,03 Gd 14,16 N 6,22 Na 2,11

Příklad 23

Gadoliniový komplex bis-{A-[2-aminoethyl-(V-ethyl-JV-perfluoroktylsulfonyl)]-amid} dikyseliny 3,6,9-tris-(karboxymethyl)-3,6,9-triazaundekanové

a) Amid kyseliny A-ethyl-(2-benzyloxykarbonylamino-ethyl)-perfluoroktylsulfonové

Ve 30 ml dimethylformamidu se rozpustí 5,272 g (10 mmol) N-ethylamidu kyseliny perfluoroktylsulfonové a za zabránění přístupu vlhkosti se smísí se 330 mg (11 mmol) hydridu sodného (80% v oleji). Po ukončení vývinu plynu se přikape roztok 2,093 g (10 mmol) V-benzyloxykarbonylaziridinu. Reakční směs se potom vlije do 300 ml ledové vody, extrahuje se dichlormetha-68CZ 298769 B6 nem, organický roztok se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methylalkoholu. Získá se takto v názvu uvedená sloučenina ve formě sklovité pevné látky. Výtěžek: 6,149 g (87,4 % teorie).

Elementární analýza:

Vypočteno: C 34,10 H2,43 F 45,85 N 3,99 S 4,55 zjištěno: C 34,00 H2,49 F 45,97 N 4,06 S 4,49

b) N-ethyl-N-2-(aminoethyl)-perfluoroktylsulfonamid

Ve 100 ml směsi tetrahydrofuranu a ethylalkoholu v poměru 2 : 1 se hydrogenuje 3,522 g (5 mmol) sloučeniny vyrobené podle příkladu 23 a) za přítomnosti 0,2 g Pearlmanova katalyzátoru (Pd 20%/C) až do spotřeby vodíku 112 ml. Katalyzátor se potom odsaje, promyje se ethylalkoholem a filtrát se odpaří do sucha. V názvu uvedená sloučenina se získá ve formě amorfní pevné látky.

Výtěžek: 2,814 g (98,7 % teorie).

Elementární analýza:

Vypočteno: C 25,27 H 1,94 F 56,64 N4,91 S 5,62 zjištěno: C 25,39 H 1,99 F 56,57 N4,96 S 5,53

c) bis-{/V-[2-aminoethyl-(V-ethyl-jV-perfluorsulfonyl)]-amid} dikyseliny 3,6,9-tris— (karboxymethyl)-3,6,9-triazaundekanové

Ve 30 ml dimethylformamidu se rozpustí 5,703 g (10 mmol) sloučeniny vyrobené podle příkladu 23b) a 1,518 g triethylaminu a po částech se za míchání a zamezení přístupu vlhkosti smísí s 1,787 g (5 mmol) bisanhydridu kyseliny diethylentriamin-pentaoctové. Reakční směs se nechá míchat přes noc, potom se zahustí, získaný zbytek se smísí s vodou, hodnota pH se pomocí 3 N kyseliny chlorovodíkové upraví na asi 3 a dvakrát se extrahuje vždy 100 ml n-butylalkoholu. Organické roztoky se spojí, zahustí a získaný zbytek se čistí chromatografii na silikagelu RP-18, přičemž jako eluční činidlo slouží voda a tetrahydrofuran. Získá se takto v názvu uvedená sloučenina ve formě sklovité pevné látky.

Výtěžek: 6,172 g (82,4 % teorie) obsah vody: 9,8 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 30,47 H2,76 F 43,12 N 6,55 S 4,28 zjištěno: C 30,59 H2,81 F 43,00 N6,61 S 4,33

d) Gadoliniový komplex bis-{N-[2-aminoethyl-(N-ethyl-N-perfluoroktylsulfonyl)]-amid} dikyseliny 3,6,9-tris-(karboxymethyl)-3,6,9-triazaundekanové

Do směsi z 120 ml destilované vody, 60 ml ethylalkoholu a 20 ml chloroformu se přidá 6,570 g (4,0 mmol, počítáno na obsah vody 9,8 %) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 23c). Za míchání a zahřívání na teplotu 50 °C se po částech přidá 725 mg (82,0 mmol) oxidu gadolinia a po ukončení přídavku se směs míchá až do vytvoření roztoku, přičemž lze pozorovat silné pěnění. Kodestilace se dvakrát opakuje. Získaný zbytek se kodestiluje s destilovanou vodou. Získá se takto v názvu uvedená sloučenina ve formě sklovité pevné látky.

Výtěžek: 7,191 g (kvantitativní) obsah vody: 8,1 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

-69CZ 298769 B6

Vypočteno: C 27,63 H2,32 F 39,10 Gd9,52 Na 5,92 S 3,88 zjištěno: C 27,50 H2,37 F 39,22 Gd9,61 Na 5,85 S 3,95

Příklad 24

Gadoliniový komplex bis-{N-<2-aminoethyl-[glykolová kyselina-0H, 1 H,2H,2H-perfluordecyl-ether)-amid]>-amid} dikyseliny 3,6,9-tris-(karboxymethyl)-3,6,9-triazaundekanové ío a) bis-{N-<2-aminoethyl-[glykolová kyselina-(lH,lH,2H,2H-perfluordecyl-ether)-amid]>amid} dikyseliny 3,6,9-tris-(karboxymethyl)-3,6,9-triazaundekanové

Ve 40 ml vysušeného dimethylformamidu se rozpustí 6,771 g (12 mmol) sloučeniny vyrobené podle příkladu 22a) a 1,821 g (18 mmol) triethylaminu a po částech se za míchání a zamezení přístupu vlhkosti smísí se 2,144 g (6 mmol) bisanhydridu kyseliny diethylentriamin-pentaoctové. Reakční směs se nechá míchat přes noc, potom se zahustí, získaný zbytek se smísí se 20 ml vody, hodnota pH se pomocí 3 N kyseliny chlorovodíkové upraví na asi 3 a dvakrát se extrahuje vždy 150 ml n-butylalkoholu. Organické roztoky se spojí, zahustí a získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu RP-18, přičemž jako eluční činidlo slouží voda a tetrahydrofuran.

Získá se takto v názvu uvedená sloučenina ve formě sklovité pevné látky.

Výtěžek: 6,989 g (78,4 % teorie) obsah vody: 7,1 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 33,95 H 3,05 F 43,47 N 6,60 zjištěno: C 34,06 H3,ll F 43,40 N 6,67

b) Gadoliniový komplex bis-{N-<2-aminoethyl-[glykolová kyselina-(lH,lH,2H,2H-perfluordecyl-ether)-amid]>-amid} dikyseliny 3,6,9-tris-(karboxymethyl)-3,6,9-triazaun30 děkanové

Do směsi z 120 ml destilované vody, 50 ml ethylalkoholu a 20 ml chloroformu se přidá 4,798 g (3,0 mmol, počítáno na obsah vody 7,1 %) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 24a). Za míchání a zahřívá na teplotu 50 °C se po částech přidá 543,8 mg (1,5 mmol) oxidu gadolinia a po ukončení přídavku se směs míchá až do vytvoření roztoku, přičemž lze pozorovat silné pěnění. Získaný zbytek se několikrát kodestiluje s destilovanou vodou. Získá se takto v názvu uvedená sloučenina ve formě sklovité pevné látky.

Výtěžek: 5,285 g (kvantitativní) obsah vody: 6,9 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 30,76 H2,58 F 39,39 Gd9,59 N 5,98 zjištěno: C 30,87 H2,65 F 39,51 Gd 9,69 N 6,11

Příklad 25

Gadoliniový komplex sodné soli dikyseliny 3,9-bis-(karboxymethyl)-6-[N-(lH,lH,2H,2H-perfluordecyl)-aminokarbonylmethyl-3,6,9-triazaundekanové

a) N-benzyloxykarbonylglycin-N-( 1 Η, 1 H,2H,2H-perfluordecylamid

V 70 ml dichlormethanu se rozpustí 7,877 g (15 mmol) lH,lH,2H,2H-perfluordecylaminu (J. Fluor. Chem. 55, 85 (1991)) a smísí se s 1,726 g (15 mmol) N-hydroxysukcinimidu, 3,095 g

-70CZ 298769 B6 (15 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a 3,138 g (15 mmol) V-benzylkarbonylglycinu (komerční produkt, Bachem). Reakční směs se nechá míchat přes noc, odfiltruje se dicyklohexylmočovina, filtrát se zahustí a získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylalkoholu. V názvu uvedená sloučenina se získá ve formě pevné látky.

Výtěžek: 8,951 g (91,2 % teorie)

Elementární analýza:

Vypočteno: C 36,71 H2,31 F 49,36 N 4,28 ío zjištěno: C 36,87 H2,39 F 49,51 N 4,37

b) Glycin-N-( 1 Η, 1 H,2H,2H-perfluordecyl)-amid

Ve 150 ml směsi tetrahydrofuranu a ethylalkoholu v poměru 2 : 1 se hydrogenuje 7,594 g (10 mmol) sloučeniny vyrobené podle příkladu 28a) za přítomnosti 0,25 g Pearlmanova katalyzátoru (Pd 20%/C) až do spotřeby vodíku 224 ml. Katalyzátor se potom odsaje, promyje se ethylalkoholem a filtrát se odpaří do sucha. V názvu uvedená sloučenina se získá ve formě amorfní pevné látky.

Výtěžek: 6,21 g (98,7 % teorie).

Elementární analýza:

Vypočteno: C 25,37 H 1,60 F 56,84 N4,93 zjištěno: C 25,28 H 1,65 F 56,92 N 4,99

c) Di-(t-butylester) dikyseliny 3,9-bis-(t-butoxykarbonylmethyl)-6-N-[lH,lH,2H,2H-perfluordecyl]-aminokarbonylmethyl-3,6,9-triazaundekanové

Do směsi 10 ml acetonitrilu a 20 ml fosfátového pufru s hodnotou pH 8,0 se přidá 2,841 g (5 mmol) aminu, vyrobeného podle příkladu 25b) a 3,875 g (11 mmol) N,N-bis-(t-butoxykarbo30 nylmethyl)-2-(bromethyl)-aminu a reakční směs se intenzivně míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Potom se oddělí pufrová fáze, extrahuje se 10 ml acetonitrilu a tento extrakt se přidá k organické fázi. Po přídavku 20 ml čerstvého pufru se míchá ještě po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Organická fáze se oddělí, zahustí se a získaný zbytek se rozdělí mezi 100 ml fosfátového pufru (pH 8,0) a 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za použití dichlormethanu se stoupajícím přídavkem methylalkoholu. V názvu uvedená sloučenina se získá ve formě sklovité pevné látky. Výtěžek: 4,161 g (78,3 % teorie).

Elementární analýza:

Vypočteno: C 45,20 H 5,59 F 30,39 N 5,27 zjištěno: C 45,35 H 5,67 F 30,47 N 5,34

d) Dikyselina 3,9-bis-(karboxymethyl)-6-N-[ 1 Η, 1 H,2H,2H-perfluordecyl]-aminokarbonyl45 methyl-3,6,9-triazaundekanová

Do směsi 100 ml kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu v poměru 2 : 1 se přidá 4,783 g (4,5 mmol) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 25c). Reakční směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti, potom se zahustí do sucha, zbytky kyseliny trifluoroctové se odstraní kodesti50 lácí s ethylalkoholem a získaný zbytek se vyjme do 160 ml směsi vody, ethylalkoholu a chloroformu (10:5:1). Hodnota pH roztoku se přídavkem iontoměniče IRA 67 (OH-forma) upraví na konstantní hodnotu (asi 3). Směs se rychle odsaje, zahustí a získá se v názvu uvedená sloučenina ve formě sklovité pevné látky.

-71 CZ 298769 B6

Výtěžek: 3,007 g (79,7 % teorie)

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 34,38 H3,25 F 38,52 N 6,68 zjištěno: C 34,29 H3,33 F 38,65 N 6,77

e) Gadoliniový komplex sodné soli dikyseliny 3,9-bis-(karboxymethyl-6-[N-(lH,lH,2H,2Hperfluordecyl)-aminokarbonylmethyl-3,6,9-triazaundekanové ío Do směsi z 60 ml destilované vody a 30 ml ethylalkoholu se přidá 2,823 g (3,0 mmol, počítáno na obsah vody 10,9 %) kyseliny, vyrobené podle příkladu 25d). Za míchání a zahřívání na teplotu 50 °C se po částech přidá 543,8 mg (1,5 mmol) oxidu gadolinia a po ukončení přídavku se směs míchá až do vytvoření roztoku. Hodnota pH roztoku se přídavkem hydroxidu sodného upraví na

7,2 a roztok se potom zahustí, přičemž lze pozorovat silné pěnění. Získaný zbytek se dvakrát kodestiluje s destilovanou vodou. Získá se takto v názvu uvedená sloučenina ve formě sklovité pevné látky.

Výtěžek: 3,635 g (kvantitativní) obsah vody: 9,2 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C28,41 H2,28 F31,83 Gd 15,50 N 5,52 Na2,27 zjištěno: C 28,51 H 2,33 F 31,76 Gd 15,57 N 5,46 Na 2,35

Příklad 26

Gadoliniový komplex dvoj sodné soli dikyseliny 3,6,9-tris-(karboxymethyl)-4-[N-(lH,lH,2H,2H-perfluordecyloxy)-benzyl]-3,6,9-triazaundekanové

a) Di-(t-butylester) dikyseliny 3,6,9-tris-(t-butoxykarbonylmethyl)-4-[4-(lH,lH,2H,2Hperfluordecyloxy)-benzyl]-3,6,9-triazaundekanové

Do 50 ml vysušeného dimethylformamidu se dá 6,131 g (5 mmol) di-(t-butylesteru) dikyseliny

3,6,9-tris-(t-butyloxykarbonylmethyl)-4-(4-hydroxybenzyl)-3,6,9-triazaundekanové, vyrobené podle PCT WO 88/07521 a po částech se za míchání a zamezení přístupu vlhkosti smísí se 150 g (5 mmol) hydridu sodného (80% v oleji). Po rozpuštění se smísí se 3,092 g (5 mmol) tosylátu, vyrobeného podle příkladu 7a, načež se reakční směs míchá po dobu 12 hodin při teplotě 40 °C. Potom se směs vlije do 500 ml ledové vody, produkt se vyjme do dichlormethanu, organický roztok se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se do sucha.

Získaný zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu, přičemž jako eluční činidlo se použije směs dichlormethanu, isopropylalkoholu a hexanu v poměru 20 : 1 : 5. Získá se takto v názvu uvedená sloučenina ve formě amorfní pevné látky.

Výtěžek: 5,015 g (81,8 % teorie).

Elementární analýza:

Vypočteno: C 49,96 H 5,92 F 26,34 N 3,43 zjištěno: C 50,11 H 6,00 F 26,43 N 3,38

b) Dikyselina3,6,9-tris-(karboxymethyl)-4-[4-(lH,lH,2H,2H-perfluordecyloxy)-benzyl]-3,50 6,9-triazaundekanová

Do 100 ml směsi kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu v poměru 2 : 1 se přidá 3,678 g (3 mmol) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 26a) a míchá se přes noc při teplotě místnosti.

-72CZ 298769 B6

Reakční směs se potom zahustí do sucha, zbytky kyseliny trifluoroctové se odstraní kodestilací s ethylalkoholem a získaný zbytek se vyjme do 160 ml směsi vody, ethylalkoholu a chloroformu (10 : 5 : 1). Hodnota pH roztoku se přídavkem iontoměniče IRA 67 (OH-forma) upraví na konstantní hodnotu (asi 3). Směs se rychle odsaje, zahustí a získá se v názvu uvedená sloučenina ve formě sklovité pevné látky.

Výtěžek: 2,357g (83,1 % teorie) obsah vody: 11,3 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

ío Vypočteno: C 39,38 H3,41 F 34,16 N 4,44 zjištěno: C 39,52 H3,47 F 34,32 N 4,36

c) Gadoliniový komplex dvoj sodné soli dikyseliny 3,6,9-tris-(karboxymethyl)-4-[V-( 1 Η, 1H,2H,2H-perfluordecyloxy)-benzyl]-3,6,9-triazaundekanové

Do směsi z 60 ml destilované vody a 30 ml ethylalkoholu se přidá 3,145 g (3,0 mmol, počítáno na obsah vody 11,3 %) kyseliny, vyrobené podle příkladu 26b). Za míchání a zahřívání na teplotu 50 °C se po částech přidá 543,8 mg (1,5 mmol) oxidu gadolinia a po ukončení přídavku se směs míchá až do vytvoření roztoku. Hodnota pH roztoku se přídavkem hydroxidu sodného upraví na

7,2 a roztok se potom zahustí, přičemž lze pozorovat silné pěnění. Získaný zbytek se dvakrát kodestiluje s destilovanou vodou. Získá se takto v názvu uvedená sloučenina ve formě sklovité pevné látky.

Výtěžek: 3,804 g (kvantitativní) obsah vody: 9,8 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 32,55 H2,38 F 28,24 Gd 13,75 N 3,67 Na 4,02 zjištěno: C 32,44 H2,43 F 28,30 Gd 13,66 N 3,71 Na4,10

Příklad 27

Gadoliniový komplex 10-[(períluoroktyl-sulfonyl)-piperazin-l-yl-karbonylmethyl]-l ,4,7-tris(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu

a) 1-perfluoroktylsulfonyl-piperazin

34,39 g (398,3 mmol) piperazinu, 50 g (99,6 mmol) períluoroktylsulfonylfluoridu a 10,12 g (100 mmol) triethylaminu se zahřívá po dobu 24 hodin na teplotu 85 °C. Potom se přidá 500 ml vody a extrahuje se dvakrát vždy 200 ml dichlormethanu. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a 2-propanolu 25 : 1.

Výtěžek: 17,55 g (31 % teorie) bezbarvé amorfní pevné látky.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 25,36 H 1,60 F 56,84 N 4,93 S 5,64 zjištěno: C 25,15 H 1,80 F 56,65 N4,81 S 5,70

b) l-(2-bromacetyl)-4-perfluoroktylsulfonyl-piperazin g (29,9 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 27a) a 5,1 g (50 mmol) triethylaminu se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu, při teplotě -10 °C se přikape v průběhu 30 minut 9,1 g (44,9 mmol) bromacetylbromidu a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C.

-73CZ 298769 B6

Potom se směs vlije do 200 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a dobře se promíchá. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a acetonu 20 : 1.

Výtěžek: 18,55 g (90 % teorie) lehce žlutě zbarvené voskovité pevné látky.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 24,40 H 1,46 F 46,86 N 4,06 S 4,65 Br 11,59 zjištěno: C 24,22 El 1,60 F 46,75 N 3,97 S 4,48 Br 11,41 ío c) 10-[(perfluoroktyl-sulfonyl)-piperazin-1 -yl-karbonylmethyl]-1,4,7-tris-(karboxymethyl)1,4,7,10-tetraazacyklododekan

K 17,78 g (20 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 27b) ve 180 ml methylalkoholu se přidá 4,63 g (13,36 mmol) 1,4,7-tris-(karboxymethyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu (DO3A) a 18,5 g (133,6 mmol) uhličitanu draselného a reakční směs se vaří po dobu 12 hodin pod zpětným chladičem. Anorganické soli se odfiltrují a filtrát se odpaří do sucha. Získaný zbytek se vyjme do 100 ml vody a hodnota pH se pomocí 5 N kyseliny chlorovodíkové upraví na 3. Tento roztok se dvakrát extrahuje vždy 150 ml n-butylalkoholu, spojené organické fáze se ve vakuu odpaří do sucha a získaný zbytek se čistí pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze :

gradient voda/n-butanol/acetonitril).

Výtěžek: 12,79 g (67 % teorie) bezbarvé pevné látky obsah vody: 8,5 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 35,23 H 3,70 F 33,83 N 8,80 S 3,36 zjištěno: C 35,17 H3,81 F 33,67 N 8,65 S3,18

d) Gadoliniový komplex 10-[(perfluoroktyl-sulfonyl)-piperazin-l-yl-karbonylmethyl]-l ,4,7tris-(kaboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu g (10,47 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 27c) se rozpustí ve směsi 50 ml vody a 20 ml ethylalkoholu a přidá se 1,90 g (5,23 mmol) oxidu gadolinia, načež se reakční směs míchá po dobu 4 hodiny při teplotě 80 °C. Roztok se potom přefiltruje a ve vakuu se odpaří do sucha. Výtěžek: 12,2 g (kvantitativní) obsah vody: 5,1 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 30,33 H2,91 F 29,13 Gd 14,18 S 2,89 zjištěno: C 30,39 H2,81 F 29,02 Gd 14,01 S 2,78

Příklad 28

Gadoliniový komplex monosodné soli dikyseliny 3,9-bis-(karboxymethyl)-6-[(4-perfluoroktyl45 sulfonyl)-piperazin-l-karbonylmethyl]-3,6,9-triazaundekanové

a) l-(2-benzyloxykarbonylamino)-methyl-karbonyM-(perfluoroktylsulfonyl)-piperazin

V 80 ml dichlormethanu se rozpustí 8,524 g (15 mmol) derivátu pyrazinu, vyrobeného podle příkladu 27a) a smísí se s 1,726 g (15 mmol) A-hydroxysukcinimidu, 3,095 g (15 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a 3,138 g (15 mmol) N-benzyloxykarbonylglycinu (komerční produkt, Bachem). Reakční směs se nechá míchat přes noc, dicyklohexylmočovina se odfiltruje, filtrát se zahustí a získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi

-74CZ 298769 B6 dichlormethanu a ethylalkoholu jako elučního činidla. V názvu uvedená sloučenina se získá ve formě pevné látky.

Výtěžek: 10,16 g (89,2 % teorie).

Elementární analýza:

Vypočteno: C 34,79 H2,39 F 42,53 N 5,53 S 4,22 zjištěno: C 34,60 H2,43 F 42,65 N 5,66 S4,17

b) 1 -(2-am ino)-acety 1—4—(per fl uorokty 1)—s ul fony 1-p i perazin

Ve 150 ml směsi tetrahydrofuranu a ethylalkoholu v poměru 2 : 1 se hydrogenuje 7,594 g (10 mmol) sloučeniny vyrobené podle příkladu 28a) za přítomnosti 0,25 g Pearlmanova katalyzátoru (Pd 20%/C) až do spotřeby vodíku 224 ml. Katalyzátor se potom odsaje, promyje se ethylalkoholem a filtrát se odpaří do sucha. V názvu uvedená sloučenina se získá ve formě amorfní pevné látky.

Výtěžek: 6,21 g (99,3 % teorie).

Elementární analýza:

Vypočteno: C 26,89 H 1,93 F 51,65 N 6,72 S 5,13 zjištěno: C 27,03 H 1,97 F 51,77 N 6,58 S 5,20

c) Di-(t-butylester) kyseliny 3,9-bis-(t-butoxykarbonylmethyl)-6-[(4-)-perfluoroktylsulfonyl)-piperazin-l-karbonylmethyl]-3,6,9-triazaundekandikarboxylové

Do směsi 10 ml acetonitrilu a 20 ml fosfátového pufru s hodnotou pH 8,0 se přidá 3,127 g (5 mmol) aminu, vyrobeného podle příkladu 28b) a 3,875 g (11 mmol) N,N-bis-(t-butoxykarbonylmethyl)-2-(bromethyl)-aminu a reakční směs se intenzivně míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Potom se oddělí pufrová fáze, extrahuje se 10 ml acetonitrilu a tento extrakt se přidá k organické fázi. Po přídavku 20 ml čerstvého pufru se míchá ještě po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Organická fáze se oddělí, zahustí se a získaný zbytek se rozdělí mezi 100 ml fosfátového pufru (pH 8,0) a 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za použití dichlormethanu se stoupajícím přídavkem methylalkoholu. V názvu uvedená sloučenina se získá ve formě sklovité pevné látky.

Výtěžek: 4,481 g (76,3 % teorie).

Elementární analýza:

Vypočteno: C 43,71 H 5,42 F 27,99 N 4,85 S 2,78 zjištěno: C 43,84 H 5,47 F 28,10 N 5,00 S 2,69

d) Dikyselina 3,9-bis-(karboxymethyl)-6-[(4-perfluoroktylsulfonyl)-piperazin-l-ylkarbonylmethyl]-3,6,9-triazaundekanová

Do směsi 100 ml kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu v poměru 2 : 1 se přidá 5,193 g (4,5 mmol) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 28c). Reakční směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti, potom se zahustí do sucha, zbytky kyseliny trifluoroctové se odstraní kodestilací s ethylalkoholem a získaný zbytek se vyjme do 160 ml směsi vody, ethylalkoholu a chloroformu (10:5:1). Hodnota pH roztoku se přídavkem iontoměniče IRA 67 (OH-forma) upraví na konstantní hodnotu (asi 3). Směs se rychle odsaje, zahustí a získá se v názvu uvedená sloučenina ve formě sklovité pevné látky.

Výtěžek: 3,718 g (79,2 % teorie) obsah vody: 10,9 %.

-75CZ 298769 B6

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 33,59 H3,25 F 34,74 N 6,03 S 3,45 zjištěno: C 33,69 H3,36 F 34,82 N6,10 S 3,38

e) Gadoliniový komplex monosodné soli dikyseliny 3,9-bis-(karboxymethyl)-6-[(4-perfluoroktylsulfonyl)-piperazin-l-karbonylmethyl]-3,6,9-triazaundekanové

Do směsi z 60 ml destilované vody a 30 ml ethylalkoholu se přidá 3,13 g (3,0 mmol, počítáno na obsah vody 10,9 %) kyseliny, vyrobené podle příkladu 28d). Za míchání a zahřívání na teplotu 50 °C se po částech přidá 543,8 mg (1,5 mmol) oxidu gadolinia a po ukončení přídavku se směs míchá až do vytvoření roztoku. Hodnota pH roztoku se přídavkem hydroxidu sodného upraví na

7,2 a roztok se potom zahustí, přičemž lze pozorovat silné pěnění. Získaný zbytek se dvakrát kodestiluje s destilovanou vodou. Získá se takto v názvu uvedená sloučenina ve formě sklovité pevné látky.

Výtěžek: 3,678 g (kvantitativní) obsah vody: 9,2 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 28,24 H2,37 F 29,21 Gd 14,22 N 5,07 Na 2,08 S 2,90 zjištěno: C 28,36 H2,41 F 29,14 Gd 14,30 N5,15 Na 2,12 S 2,83

Příklad 29

Gadoliniový komplex bis-[(4-perfluoroktylsulfonyl)-piperazin]-amidu dikyseliny 3,6,9-tris(karboxymethyl)-3,6,9-triazinundekanové

a) Bis-[(4-perfluoroktylsulfonyl)-piperazin]-amid dikyseliny 3,6,9-tris-(karboxymethyl)-3,30 6,9-triazinundekanové

Ve 30 ml vysušeného dimethylformamidu se rozpustí 5,683 g (10 mmol) sloučeniny vyrobené podle příkladu 27a) a 1,518 g (15 mmol) triethylaminu a po částech se za míchání a zamezení přístupu vlhkosti smísí s 1,787 g (5 mmol) bisanhydridu kyseliny diethylentriamin-pentaoctové.

Reakční směs se nechá míchat přes noc, potom se zahustí, získaný zbytek se smísí s vodou, hodnota pH se pomocí 3 N kyseliny chlorovodíkové upraví na asi 3 a dvakrát se extrahuje vždy 100 ml n-butylalkoholu. Organické roztoky se spojí, zahustí a získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu RP-18, přičemž jako eluční činidlo slouží voda a tetrahydrofuran. Získá se takto v názvu uvedená sloučenina ve formě sklovité pevné látky.

Výtěžek: 6,741 g (81,4 % teorie) obsah vody: 9,8 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 30,55 H2,50 F 43,24 N 6,56 S 4,29 zjištěno: C 30,67 H 2,55 F 43,33 N 6,49 S4,21

b) Gadoliniový komplex bis-[(4-perfluoroktylsulfonyl)-piperazin]-amidu dikyseliny

3,6,9-tris-(karboxymethyl)-3,6,9-triazinundekanové

Do směsi 120 ml destilované vody, 60 ml ethylalkoholu a 20 ml chloroformu se přidá 6,570 g (4,0 mmol, počítáno na obsah vody 9,8 %) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 23c). Za míchání a zahřívá na teplotu 50 °C se po částech přidá 725 mg (82,0 mmol) oxidu gadolinia a po ukončení přídavku se směs míchá až do vytvoření roztoku. Potom se roztok zahustí, přičemž lze pozorovat

-76CZ 298769 B6 silné pěnění. Získaný zbytek se dvakrát kodestiluje s destilovanou vodou. Získá se takto v názvu uvedená sloučenina ve formě sklovité pevné látky.

Výtěžek: 7,191 g (kvantitativní) obsah vody: 8,1 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 27,69 H2,08 F 39,19 Gd9,54 N 5,95 S 3,89 zjištěno: C 27,83 H2,15 F 39,10 Gd6,91 N 6,03 S 3,88

Příklad 30

a) Benzylester kyseliny 1 l-[N-ethyl-N-(perfluoroktylsulfonyl)-amino]-undekanové

20 g (37,94 mmol) V-ethyl-V-perfluoroktylsulfonamidu a 15,73 g (113,8 mmol) uhličitanu draselného se suspenduje ve 200 ml acetonu a při teplotě 60 °C se přikape 26,96 g (75,87 mmol) benzylesteru kyseliny 11-bromundekanové. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 60 °C, soli se potom odfiltrují a filtrát se ve vakuu odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu, dichlormethanu a acetonu 10 : 10 : 1. Po odpaření produkt obsahujících frakcí se získaný zbytek překrystalizuje ze směsi methylalkoholu a diethyletheru.

Výtěžek: 26,46 g (87 % teorie) bezbarvé krystalické práškovité látky.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 41,95 H4,02 N 1,75 F 40,29 S 4,00 zjištěno: C 41,78 H4,17 N 1,68 F 40,12 S 3,88

b) Kyselina 1 l-[N-ethyl-N-(perfluoroktylsulfonyl)-amino]-undekanová

20 g (24,95 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 30a) se rozpustí ve směsi 300 ml isopropylalkoholu a 200 ml dichlormethanu, přidají se 3 g palladiového katalyzátoru (10% Pd/c) a hydrogenuje se přes noc při teplotě místnosti. Katalyzátor se potom odfiltruje a filtrát se ve vakuu odpaří do sucha. Získaný zbytek se překrystalizuje ze směsi diethyletheru a hexanu. Výtěžek: 16,69 g (94 % teorie) bezbarvé krystalické pevné látky.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 35,45 H3,68 N 1,97 F 45,39 S4,51 zjištěno: C 35,31 H3,81 N 1,85 F 45,25 S 4,42

c) Gadoliniový komplex 10-[2-hydroxy-A-aza-5-oxo-16-aza-16-(perfluoroktylsulfonyl)oktadecyl]-l ,4,7-tris-(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu

12,16 g (17,09 mmol) sloučeniny, uvedené v názvu příkladu 30b) a 1,97 g (18,79 mmol) V-hydroxysukcinimidu se rozpustí ve směsi 50 ml dimethylformamidu a 50 ml chloroformu. Při teplotě 0 °C se přidá 3,88 g (18,79 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom 3 hodin při teplotě místnosti. Potom se znovu ochladí na teplotu 0 °C a přidá se 5,19 g (51,27 mmol) triethylaminu v 50 ml 2-propylalkoholu. Potom se přidá 10,78 g (18,79 mmol) gadoliniového komplexu 10-(3-amino-2-hydroxypropyl)-l,4,7tris-(karboxymethyl)-l,4,7,l0-tetraazacyklododekanu (WO 95/17451), rozpuštěných v 50 ml vody a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Potom se odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do směsi 200 ml methylalkoholu a 100 ml chloroformu a odfiltruje se dicyklohexylmočovina. Filtrát se odpaří do sucha a čistí se pomocí RP—chromatografíe (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/n-propanol/acetonitril).

-77CZ 298769 B6

Výtěžek: 16,82 g (71 % teorie) bezbarvé sklovité pevné látky obsah vody: 7,1 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 36,02 H4,30 F 25,49 Gd 12,41 N 6,63 S 2,53 zjištěno: C 36,87 H4,45 F 25,28 Gd 12,29 N 6,50 S 2,41

d) 10-[2-hydroxy-M-aza-5-oxo-16-aza-16-(perfluoroktylsulfbnyl)-oktadecyl]-l,4,7-tris(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan

11,1 g (8,76 mmol) sloučeniny, uvedené v názvu příkladu 30c), se rozpustí ve směsi 100 ml vody a 100 ml ethylalkoholu a přidá se 1,73 g (13,71 mmol) dihydrátu kyseliny šťavelové, načež se reakční směs zahřívá po dobu 8 hodin na teplotu 80 °C. Potom se ochladí na teplotu 0 °C, odfiltruje se vysrážený šťavelan gadolinia, filtrát se odpaří do sucha a získaný zbytek se čistí na

RP-18 (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/i-propanol/acetonitril).

Výtěžek: 9,80 g (92 % teorie) bezbarvé sklovité pevné látky obsah vody: 8,5 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 41,01 H5,16 F 29,02 N 7,55 S 2,88 zjištěno: C 40,87 H5,31 F 28,85 N 7,40 S 2,73

e) Ytterbiový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-16-aza-16-(perfluoroktyl-sulfonyl)oktadecyl]-l ,4,7-tris-(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu

K 5,64 g (5,07 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 30d) ve 100 ml vody a 50 ml ethyl25 alkoholu se přidá 1,33 g (2,53 mmol) uhličitanu ytterbia a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 80 °C. Potom se roztok přefiltruje a filtrát se ve vakuu odpaří do sucha.

Výtěžek: 7,08 g (kvantitativní) sklovité pevné látky obsah vody: 8,1 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 35,58 H4,24 F 25,17 N6,55 S 2,50 Yb 13,49 zjištěno: C 35,43 H4,37 F 25,05 N 6,48 S 2,39 Yb 13,35

f) Dysprosiový komplex 10-[2-hydroxyA—aza-5—oxo—16—aza-16—(perfluoroktyl—sulfonyl)— oktadecyl]-l ,4,7-tris-(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu

K 5,64 g (5,07 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 30d) ve 100 ml vody a 30 ml ethylalkoholu se přidá 0,95 g (2,53 mmol) oxidu dysprosia a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 80 °C. Potom se roztok přefiltruje a filtrát se ve vakuu odpaří do sucha.

Výtěžek: 7,10 g (kvantitativní) bezbarvé sklovité pevné látky obsah vody: 9,1 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 35,87 H4,28 F 25,38 N 6,60 S 2,52 Dy 12,77 zjištěno: C 35,69 H 4,39 F 25,18 N 6,49 S 2,43 Dy 12,70

Příklad 31

a) 7erc-butylester kyseliny 11,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7-tridekafluor-3-oxa-undekanové

Ke směsi 27,57 g (75,73 mmol) lH,lH,2H,2H-perfluoroktan-l-olu a 2,57 g (7,57 mmol) tetrabutylamoniumhydrogensulfátu ve 300 ml 60% vodného hydroxidu draselného a 50 ml toluenu se

-78CZ 298769 B6 za silného míchání přikape při teplotě 0 °C 19,51 g (100,0 mmol) Zcrc-butylesteru kyseliny bromoctové a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C. Potom se vodná fáze oddělí a dvakrát se extrahuje vždy 50 ml toluenu. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu.

Výtěžek: 28,97 g (80 % teorie) bezbarvé viskózní olejovité látky

Elementární analýza:

Vypočteno: C 35,16 H3,16 F 51,64 ío zjištěno: C 35,08 H3,20 F 51,70

b) Kyselina 11,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7-tridekafIuor-3-oxa-undekanová

25,29 g (52,88 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 3 la) se rozpustí ve 300 ml kyseliny trifluoroctové a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Směs se potom odpaří ve vakuu do sucha a získaný zbytek se překrystalizuje ze směsi hexanu a diethyletheru.

Výtěžek: 20,54 g (92 % teorie) bezbarvé pevné krystalické látky Elementární analýza:

Vypočteno: C 28,45 H 1,67 F 58,51 zjištěno: C 28,36 H 1,60 F 58,62

c) Gadoliniový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-7-oxa-10,10,l 1,11,12,12,13,13,14,14,15,15,15-tridekafluorpentadecyl]-l ,4,7-tris-(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklo25 dodekan

7,21 g (17,09 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 31b) a 1,97 g (18,79 mmol) N-hydroxysukcinimidu se rozpustí ve směsi 50 ml dimethylformamidu a 50 ml chloroformu. Při teplotě 0 °C se přidá 3,88 g (18,79 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom 3 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu ochladí na teplotu 0 °C, přidá se 5,19 g (51,27 mmol) triethylaminu v 50 ml 2-propanolu a potom 10,78 g (18,79 mmol) gadoliniového komplexu 10-(3-amino-2-hydroxypropyl)-l,4,7-tris-(karboxymethyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu (WO 95/17541), rozpuštěného v 50 ml vody a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Směs se potom odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do směsi 200 ml methylalkoholu a 100 ml chloroformu a odfiltruje se dicyklohexylmočovina. Filtrát se odpaří do sucha a čistí se pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/n-propanol/acetonitril).

Výtěžek: 12,68 g (71 % teorie) bezbarvé sklovité pevné látky obsah vody: 8,2 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 33,16 H3,61 F 25,26 Gd 16,08 N7,16 zjištěno: C 32,85 H3,84 F 25,01 Gd 15,87 N 7,03

Příklad 32

a) Terc-butylester kyseliny 15,14,14,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7-henikosafluor-3oxa-pentadekanové

Ke směsi 42,72 g (75,73 mmol) lH,lH,2H,2H-perfluoroktan-l-olu a 2,57 g (7,57 mmol) tetrabutylamoniumhydrogensulfátu ve 300 ml 60% vodného hydroxidu draselného a 200 ml toluenu se za silného míchání přikape při teplotě 0 °C 19,51 g (100,0 mmol) Zerc-butylesteru kyseliny

-79CZ 298769 B6 bromoctové a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C. Potom se vodná fáze oddělí a dvakrát se extrahuje vždy 50 ml toluenu. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu.

Výtěžek: 42,12 g (82 % teorie) bezbarvé viskózní olejovité látky

Elementární analýza:

Vypočteno: C 31,87 H2,23 F 58,82 zjištěno: C 31,73 H2,20 F 58,90

b) Kyselina 15,15,15,14,14,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7-henikosafluor-3-oxa-pentadekanová

35,87 g (52,88 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu la) se rozpustí ve 380 ml kyseliny trifluoroctové a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Směs se potom odpaří ve vakuu do sucha a získaný zbytek se překrystalizuje ze směsi hexanu a diethyletheru.

Výtěžek: 30,60 g (93 % teorie) bezbarvé krystalické pevné látky Elementární analýza:

Vypočteno: C 27,03 H 1,13 F 64,12 zjištěno: C 26,91 H 1,20 F 64,02

c) Gadoliniový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-7-oxa-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17,18,18,19,19-henikosafluor-nonadecyl]-l ,4,7-tris-(karboxymethyl)25 1,4,7,10-tetraazacyklododekan

10,63 g (17,09 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 32b) a 1,97 g (18,79 mmol) /V-hydroxysukcinimidu se rozpustí ve směsi 50 ml dimethylformamidu a 50 ml chloroformu. Při teplotě 0 °C se přidá 3,88 g (18,79 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom 3 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu ochladí na teplotu 0 °C, přidá se 5,19 g (51,27 mmol) triethylaminu v 50 ml 2-propanolu a potom 10,78 g (18,79 mmol) gadoliniového komplexu 10-(3-amino-2-hydroxypropyl)-l,4,7-tris-(karboxymethy 1)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu (WO 95/17451), rozpuštěného ve 40 ml vody a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Směs se potom odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do směsi 200 ml methylalkoholu a 100 ml chloroformu a odfiltruje se dicyklohexylmočovina. Filtrát se odpaří do sucha a čistí se pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/n-propanol/acetonitril).

Výtěžek: 14,73 g (69 % teorie) bezbarvé sklovité pevné látky obsah vody: 5,7 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 31,61 H2,99 F 33,87 Gd 13,35 N 5,95 zjištěno: C 31,49 H3,15 F 33,68 Gd 13,21 N6,01

Příklad 33

a) Benzylester N-(2-brompropionyl)-glycinu

Ke 100 g (296,4 mmol) soli kyseliny p-toluensulfonové glycinbenzylesteru a 33,0 g (326,1 mmol) triethylaminu ve 400 ml methylenchloridu se přikape při teplotě 0 °C 55,9 g (326,1 mmol) chloridu kyseliny 2-brompropionové, přičemž se teplota nenechá přestoupit 5 °C. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom po dobu 2 hodin

-80CZ 298769 B6 při teplotě místnosti. Potom se reakční směs smísí s 500 ml ledové vody a hodnota pH vodné fáze se upraví pomocí 10% vodné kyseliny chlorovodíkové na 2. Organická fáze se oddělí, promyje se 300 ml 5% vodného roztoku uhličitanu sodného a 400 ml vody, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří do sucha. Získaný zbytek se překrystaluje z diiso5 propyletheru.

Výtěžek: 68,51 g (75 % teorie) bezbarvé krystalické práškovité látky teplota tání: 69 až 70 °C.

Elementární analýza:

ío Vypočteno: C 48,02 H4,70 N 4,67 Br 26,62 zjištěno: C 47,91 El 4,82 N4,51 Br 26,47

b) l-[4-(benzyloxykarbonyl)-l-methyl-2-oxo-3-azabutyl]-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan

K 55,8 g (324,4 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu, rozpuštěným v 600 ml chloroformu, se přidá 50 g (162,2 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu la) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se přidá 500 ml vody, organická fáze se oddělí, promyje se ještě dvakrát vždy 400 ml vody, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi chloroform/methyl20 alkohol/vodný 25% amoniak =10:5:1.

Výtěžek: 40,0 g (63 % teorie, vztaženo na použitou sloučeninu la)) lehce žlutavé vazké olejovité látky.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 61,36 H 8,50 N 17,89 zjištěno: C 61,54 H 8,68 N 17,68

c) 10-[4-(benzyloxykarbonyl)-l-methyl-2-oxo-3-azabutyl]-l,4,7-tris-fórc-butoxykarbonylmethyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekan (natriumbromidový komplex)

Ke 20 g (51,08 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu lb) a 17,91 g (169 mmol) uhličitanu sodného ve 300 ml acetonitrilu se přidá 33 g (169 mmol) terč-butylesteru kyseliny bromoctové a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě 60 °C. Potom se ochladí na teplotu 0 °C, odfiltrují se soli a filtrát se odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a ethylalkoholu 15:1, produkt obsahující frakce se odpaří a získaný zbytek se překrystalizuje z diisopropyletheru.

Výtěžek: 34,62 g (81 % teorie) bezbarvé krystalické práškovité látky teplota tání: 116 až 117 °C.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 54,54 H 7,59 N 8,37 Na 2,74 Br 9,56 zjištěno: C 54,70 H 7,65 N 8,24 Na 2,60 Br9,37

d) 10-(4-karboxy-l-methyl-2-oxo-3-azabutyl)-l ,4,7-tris-(/erc-butoxykarbonylmethyl)-l ,45 4,7,10-tetraazacyklododekan (natriumbromidový komplex) g (35,85 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu lc) se rozpustí v 500 ml isopropylalkoholu a přidají se 3 g palladiového katalyzátoru (10% Pd/C), načež se hydrogenuje přes noc při teplotě místnosti. Katalyzátor se potom odfiltruje, filtrát se ve vakuu odpaří do sucha a překrysta50 lizuje se z acetonu.

Výtěžek: 22,75 g (85 % teorie) bezbarvé krystalické práškovité látky teplota tání: 225 °C

-81 CZ 298769 B6

Elementární analýza:

Vypočteno: C 49,86 H 7,69 N9,38 Na 3,07 Br 10,71 zjištěno: C 49,75 H7,81 N 9,25 Na 2,94 Br 10,58

e) 10-[l-methyl-2-oxo-3-aza-5-oxo-5-(4-perfluoroktylsulfonyl-piperazin-l-yl)-pentyl]1,4,7-tris-(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan g (13,39 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 33d) a 7,61 g (13,39 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 27a) se rozpustí ve 150 ml tetrahydrofuranu, při teplotě 0 °C se přidá

3,97 g (16,07 mmol) V-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolinu (EEDQ) a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 0 °C a potom po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Směs se potom odpaří ve vakuu do sucha, získaný zbytek se vyjme do 150 ml kyseliny trifluoroctové a míchá se po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Potom se odpaří do sucha, získaný zbytek se rozpustí ve vodě a pomocí 10% vodného hydroxidu sodného se upraví hodnota pH na 3,2. Pro čištění se použije chromatografie RP-18 (gradient voda/acetonitril/tetrahydrofuran).

Výtěžek: 9,67 g (63 % teorie) hygroskopické pevné látky obsah vody: 10,5 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 36,30 H3,93 N 9,56 F 31,49 S 3,13 zjištěno: C 36,14 H 3,98 N 9,40 F 31,67 S 3,02

f) Gadoliniový komplex 10-[l-methyl-2-oxo-3-aza-5-oxo-5-(4-perfIuoroktylsulfonylpiperazin-l-yl)-pentyl]-l,4,7-tris-(karboxymethyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu g (4,87 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 33e) se rozpustí v 60 ml vody a přidá se 0,883 g (2,44 mmol) oxidu gadolinia. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 90 °C, získaný roztok se přefiltruje a filtrát se lyofilizuje.

Výtěžek: 6,47 g (kvantitativní) voluminesní amorfní práškovité látky obsah vody: 11,3 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C31,56 H3,16 N8,31 F 27,37 S 2,72 Gd 13,33 zjištěno: C 31,37 H3,35 N 8,18 F 27,19 S 2,92 Gd 13,05

Příklad 34

a) Kyselina 4-perfluoroktansulfonylpiperazin-l-yl-pentadiamová

K suspenzi 11,41 g (100,0 mmol) anhydridu kyseliny glutarové ve 100 ml tetrahydrofuranu se přikape za silného míchání při teplotě 0 °C roztok 10,62 g (105,0 mmol) triethylaminu a 59,67 g (105,0 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 27a) v 50 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se nechá přes noc zahřát na teplotu místnosti. Potom se reakční směs okyselí 100 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se třikrát vždy 100 ml tetrahydrofuranu. Spojené organické extrakty se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Získaný zbytek se překrystalizuje ze směsi 2-propylalkoholu a ethylesteru kyseliny octové.

Výtěžek: 52,30 g (73 % teorie) bezbarvé krystalické pevné látky

Elementární analýza:

Vypočteno: C 29,62 H2,22 N4,ll F 47,33 S 4,70 zjištěno: C 29,90 H2,18 N 4,07 F 47,42 S 4,79

-82CZ 298769 B6

b) Gadoliniový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5,9-dioxo-9-{4-(perfluoroktyl)-piperazin-lyl}-nonyl]-l ,4,7-tris-(karboxymethyl)-l ,4,7-tris-(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu

11,66 g (17,09 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 34a) a 1,97 g (18,79 mmol) /V-hydroxysukcinimidu se rozpustí ve směsi 50 ml dimethylformamidu a 50 ml chloroformu. Při teplotě 0 °C se přidá 3,88 g (18,79 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom 3 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu ochladí na teplotu 0 °C, přidá se 5,19 g (51,27 mmol) triethylaminu v 50 ml 2-propanolu a potom 10,78 g io (18,79 mmol) gadoliniového komplexu 10-(3-amino-2-hydroxypropyl)-l,4,7-tris-(karboxymethyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu (WO 95/17451), rozpuštěného v 50 ml vody a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Směs se potom odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do směsi 200 ml methylalkoholu a 100 ml chloroformu a odfiltruje se dicyklohexylmočovina.

Filtrát se odpaří do sucha a čistí se pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient 15 voda/n-propanol/acetonitril).

Výtěžek: 16,7 g (73 % teorie) bezbarvé sklovité pevné látky obsah vody: 7,5 %.

Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku):

Vypočteno: C 32,99 H 3,50 F 26,09 Gd 12,70 N 7,92 S 2,59 zjištěno: C 32,75 H 3,68 F 25,88 Gd 12,55 N 7,84 S 2,63

Příklad 35

a) N-benzylperfluoroktansulfonamid

Ke směsi 10,62 g (105,0 mmol) triethylaminu a 10,72 g (100,0 mmol) benzylaminu se přikape při teplotě 80 °C za silného míchání 50,21 g (100,0 mmol) perfluoroktansulfonylfluoridu a reakční směs se míchá po dobu 2 dnů při teplotě 80 °C. Potom se smísí se 300 ml vody a extrahuje se třikrát ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické extrakty se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethan/methylalkohol = 4:1.

Výtěžek: 45,96 g (78 % teorie) bezbarvé kapaliny.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 30,57 H 1,37 N2,38 S 5,44 F 54,81 zjištěno: C 30,49 H 1,30 N2,42 S 5,50 F 54,90

b) Terč—butylester kyseliny N— benzyl-/V—(perfluoroktylsulfonyl)—aminooctové

22,4 g (37,94 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 35a) a 15,73 g (113,8 mmol) uhličitanu draselného se suspenduje ve 200 ml acetonu a při teplotě 60 °C se přikape 14,80 g (75,87 mmol) Zerc-butylesteru kyseliny bromoctové. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 60 °C, soli se potom odfiltrují a filtrát se ve vakuu odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu, dichlormethanu a acetonu 10 : 10 : 1. Po odpaření produkt obsahujících frakcí se získaný zbytek překrystalizuje ze směsi methylalkoholu a diethyletheru.

Výtěžek: 24,02 g (90 % teorie) bezbarvé voskovité pevné látky.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 35,86 H2,58 N 1,99 S 4,56 F 45,91 zjištěno: C 35,67 H2,71 N2,13 S 4,45 F 45,83

-83CZ 298769 B6

c) Kyselina V-benzyl-/V-(perfluoroktylsulfonyl)-aminooctová g (28,43 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 35b) se rozpustí ve 200 ml kyseliny trifluoroctové a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Potom se ve vakuu odpaří do sucha a získaný zbytek se překrystalizuje ze směsi methylalkoholu a diethyletheru.

Výtěžek: 17,48 g (95 % teorie) bezbarvé krystalické pevné látky.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 31,54 H 1,66 N2,16 S 4,95 F 49,89 zjištěno: C 31,38 H 1,70 N2,05 S 4,87 F 49,71

d) Gadoliniový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluoroktylsulfonyl)-8fenyl-oktyl]-l,4,7-tris-(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu ll,06g (17,09 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 35c) a 1,97 (18,79 mmol)

N-hydroxysukcinimidu se rozpustí ve směsi 50 ml dimethylformamidu a 50 ml chloroformu. Při teplotě 0 °C se přidá 3,88 g (18,79 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom 3 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu ochladí na teplotu 0 °C, přidá se 5,19 g (51,27 mmol) triethylaminu v 50 ml 2-propanolu a potom 10,78 g (18,79 mmol) gadoliniového komplexu 10-(3-amino-2-hydroxypropyl)-l,4,7-tris-(karboxy20 methyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu (WO 95/17451), rozpuštěného v 50 ml vody a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Směs se potom odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do směsi 200 ml methylalkoholu a 100 ml chloroformu a odfiltruje se dicyklohexylmočovina. Filtrát se odpaří do sucha a čistí se pomocí RP-chromatografíe (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/n-propanol/acetonitril).

Výtěžek: 16,49 g (75 % teorie) bezbarvé sklovité pevné látky obsah vody: 6,5 %.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 33,95 H3,18 N 6,99 S 2,67 F 26,85 Gd 13,07 zjištěno: C 33,81 H 3,24 N 6,82 S 2,54 F 26,64 Gd 12,91

Příklad 36

a) N-decylperfluoroktylsulfonamid

Ke směsi 10,62 g (105,0 mmol) triethylaminu a 15,73 g (100,0 mmol) decylaminu se při teplotě 80 °C přikape za silného míchání 50,21 g (100,0 mmol) perfluoroktansulfonylfluoridu. Reakční směs se míchá po dobu 2 dnů při teplotě 80 °C, načež se smísí se 300 ml vody a extrahuje se třikrát ethylesterem kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methylalkoholu 4:1.

Výtěžek: 43,48 g (68 % teorie) bezbarvé viskózní kapaliny.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 33,81 H 3,47 N2,19 S 5,02 F 50,51 zjištěno: C 33,71 H3,39 N2,15 S 4,93 F 50,31

b) Terc-butylester kyseliny V-decyl-V-(perfluoroktylsulfonyl)-aminooctové

24,26 g (37,94 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 36a) a 15,73 g (113,8 mmol) uhličitanu draselného se suspenduje ve 200 ml acetonu a při teplotě 60 °C se přikape 14,80 g (75,87 mmol) fórc-butylesteru kyseliny bromoctové. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 60 °C, soli se potom odfiltrují a filtrát se ve vakuu odpaří do sucha. Získaný zbytek se

-84CZ 298769 B6 chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu, dichlormethanu a acetonu 10 : 10 : 1. Po odpaření produkt obsahujících frakcí se získaný zbytek překrystalizuje ze směsi methylalkoholu a diethyletheru.

Výtěžek: 24,87 g (87 % teorie) bezbarvé voskovité pevné látky.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 38,25 H4,28 N 1,86 S 4,26 F 42,86 zjištěno: C 38,09 H4,41 N 1,74 S 4,10 F 42,67 ío c) Kyselina/V-decyl-JV-(pe^rfluoroktylsulfonyl)-aminooctová g (26,54 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 36b) se rozpustí ve 200 ml kyseliny trifluoroctové a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Potom se ve vakuu odpaří do sucha a získaný zbytek se překrystalizuje ze směsi methylalkoholu a diethyletheru.

Výtěžek: 17,22 g (93 % teorie) bezbarvé krystalické pevné látky.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 34,44 H 3,47 N2,01 S 4,60 F 46,31 zjištěno: C 34,28 H3,30 N 1,95 S 4,65 F 46,28

d) Gadoliniový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluoroktylsulfonyl)heptadecyl]-l ,4,7-tris-(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu

11,92 g (17,09 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 36c) a 1,97 g (18,79 mmol) V-hy25 droxysukcinimidu se rozpustí ve směsi 50 ml dimethylformamidu a 50 ml chloroformu. Při teplotě 0 °C se přidá 3,88 g (18,79 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom 3 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu ochladí na teplotu 0 °C, přidá se 5,19 g (51,27 mmol) triethylaminu v 50 ml 2-propanolu a potom 10,78 g (18,79 mmol) gadoliniového komplexu 10-(3-amino-2-hydroxypropyl)-l,4,7-tris-(karboxy30 methyl)-l,4,7,l0-tetraazacyklododekanu (WO 95/17451), rozpuštěného v 50 ml vody a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Směs se potom odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do směsi 200 ml methylalkoholu a 100 ml chloroformu a odfiltruje se dicyklohexylmočovina. Filtrát se odpaří do sucha a čistí se pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/n-propanol/acetonitril).

Výtěžek: 16,76 g (71 % teorie) bezbarvé sklovité pevné látky obsah vody: 6,5 %.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 35,46 H4,18 N6,71 S 2,56 F 25,77 Gd 12,55 zjištěno: C 35,28 H4,33 N 6,80 S 2,61 F 25,65 Gd 12,41

Příklad 37

a) N-hexylperfluoroktansulfonamid

Ke směsi 10,62 g (105,0 mmol) triethylaminu a 10,12 g (100,0 mmol) benzylaminu se při teplotě 80 °C přikape za silného míchání 50,21 g (100,0 mmol) perfluoroktansulfonylfluoridu. Reakční směs se míchá po dobu 2 dnů při teplotě 80 °C, načež se smísí se 300 ml vody a extrahuje se třikrát ethylesterem kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methylalkoholu 4:1.

Výtěžek: 43,48 g (68 % teorie) bezbarvé kapaliny.

-85CZ 298769 B6

Elementární analýza:

Vypočteno: C 28,83 H 2,42 N 2,40 S 5,50 F 55,37 zjištěno: C 28,29 H2,39 N2,44 S 5,55 F 55,50

b) Terc-butylester kyseliny V-hexyl-/V-(perfluoroktylsulfonyl)-aminooctové

22,13 g (37,94 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 37a) a 15,73 g (113,8 mmol) uhličitanu draselného se suspenduje ve 200 ml acetonu a při teplotě 60 °C se přikape 14,80 g ío (75,87 mmol) Zcrc-butylesteru kyseliny bromoctové. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 60 °C, solí se potom odfiltrují a filtrát se ve vakuu odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu, dichlormethanu a acetonu 10 : 10 : 1. Po odpaření produkt obsahujících frakcí se získaný zbytek překrystalizuje ze směsi methylalkoholu a diethyletheru.

Výtěžek: 23,02 g (87 % teorie) bezbarvé voskovité pevné látky.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 34,44 H 3,47 N2,01 S 4,60 F 46,31 zjištěno: C34,31 H3,61 N 1,97 S 4,65 F 46,25

c) Kyselina V-hexyl-V-(perfluoroktylsulfonyl)-arninooctová g (28,43 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 37b) se rozpustí ve 200 ml kyseliny trifluoroctové a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Potom se ve vakuu odpaří do sucha a získaný zbytek se překrystalizuje ze směsi methylalkoholu a diethyletheru.

Výtěžek: 16,74 g (91 % teorie) bezbarvé krystalické pevné látky.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 29,96 H2,51 N2,18 S 5,00 F 50,36 zjištěno: C 29,87 H 2,70 N2,05 S 4,84 F 50,17

d) Gadoliniový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluoroktylsulfonyl)-tridecyl]-l ,4,7-tris-(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu

1 0,96 g (17,09 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 37c) a 1,97 g (18,79 mmol)

V-hydroxysukcinimidu se rozpustí ve směsi 50 ml dimethylformamidu a 50 ml chloroformu. Při teplotě 0 °C se přidá 3,88 g (18,79 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom 3 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu ochladí na teplotu 0 °C, přidá se 5,19 g (51,27 mmol) triethylaminu v 50 ml 2-propanolu a potom 10,78 g (18,79 mmol) gadoliniového komplexu 10-(3-amino-2-hydroxypropyl)-l,4,7-tris-(karboxymethyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu (WO 95/17451), rozpuštěného v 50 ml vody a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Směs se potom odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do směsi 200 ml methylalkoholu a 100 ml chloroformu a odfiltruje se dicyklohexylmočovina. Filtrát se odpaří do sucha a čistí se pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/n-propanol/acetonitril).

Výtěžek: 16,46 g (75 % teorie) bezbarvé sklovité pevné látky obsah vody: 6,8 %.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 33,11 H 3,70 N 7,02 S 2,68 F 26,98 Gd 13,14 zjištěno: C 33,01 H 3,84 N 6,95 S 2,57 F 26,85 Gd 13,03

-86CZ 298769 B6

Příklad 38

a) Benzylester kyseliny 1 l-[/V-ethyl-/V-(perfluoroktylsulfonyl)-amino]-hexanové

20 g (37,94 mmol) 7V-ethyl-7V-perfluoroktylsulfonylamidu a 15,73 g (113,8 mmol) uhličitanu draselného se suspenduje ve 200 ml acetonu a při teplotě 60 °C se přikape 21,64 g (75,87 mmol) benzylesteru kyseliny 6-bromhexanové. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 60 °C, soli se potom odfiltrují a filtrát se ve vakuu odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu, dichlormethanu a acetonu 10 : 10 : 1. Po odpaření ío produkt obsahujících frakcí se získaný zbytek překrystalizuje ze směsi methylalkoholu a diethyletheru.

Výtěžek: 25,26 g (91 % teorie) bezbarvé krystalické práškovité látky.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 37,77 H3,03 N 1,91 S 4,38 F 44,15 zjištěno: C 37,61 H3,18 N 1,84 S 4,27 F 44,01

b) Kyselina 1 l-[/V-ethyl-/V-(perfluoroktylsulfonyl)-amino]-hexanová

20 g (27,34 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 38b) se rozpustí ve směsi 300 ml isopropylalkoholu a 200 ml dichlormethanu, přidají se 3 g palladiového katalyzátoru (10% Pd/C) a hydrogenuje se přes noc při teplotě místnosti. Potom se katalyzátor odfiltruje, filtrát se ve vakuu odpaří do sucha a získaný zbytek se překrystalizuje ze směsi diethyletheru a hexanu. Výtěžek: 16,13 g (92 % teorie) bezbarvé krystalické pevné látky.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 29,96 H2,51 N2,18 S 5,00 F 50,36 zjištěno: C 29,81 H 2,70 N 2,09 S 4,93 F 50,14

d) Gadoliniový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-l 1-aza-l 1-(perfluoroktylsulfonyl)tridecyl]—1,4,7-tris-(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu

10,96 g (17,09 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 38b) a 1,97 g (18,79 mmol) /V-hydroxysukcinimidu se rozpustí ve směsi 50 ml dimethylformamidu a 50 ml chloroformu. Při teplotě 0 °C se přidá 3,88 g (18,79 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a míchá se po jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom 3 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu ochladí na teplotu 0 °C, přidá se 5,19 g (51,27 mmol) triethylaminu v 50 ml 2-propanolu a potom 10,78 g (18,79 mmol) gadoliniového komplexu 10-(3-amino-2-hydroxypropyl)-l,4,7-tris-(karboxymethyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu (WO 95/17451), rozpuštěného v 50 ml vody a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Směs se potom odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do směsi 200 ml methylalkoholu a 100 ml chloroformu a odfiltruje se dicyklohexylmočovina. Filtrát se odpaří do sucha a čistí se pomocí RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáze : gradient voda/n-propanol/acetonitril).

Výtěžek: 15,0 g (69 % teorie) bezbarvé sklovité pevné látky obsah vody: 6,8 %.

Elementární analýza:

Vypočteno: C 33,11 H 3,70 N 7,02 S 2,68 F 26,98 Gd 13,14 zjištěno: C 33,01 H 3,83 N6,91 S 2,49 F 26,83 Gd 13,05.

-87CZ 298769 B6

Fyziologické zkoušky

Příklad 39

Eliminační kinetika kontrastních činidel z krve

Eliminační kinetika kontrastních činidel z krve se zkouší na krysách (Han. Wistar, Schering SPF, « 250 g tělesné hmotnosti). Pro to se po jednorázové intravenózní aplikaci (via Caudalvene) substance (dávka 50 až 100 pmol Me pro kg tělesné hmotnosti) stanovuje koncentrace substance v krvi (s ohledem na obsah Gd, popřípadě Dy) po časové období až 300 minut p.i. pomocí ICPAES. Farmakokinetické parametry : objem rozptýlení (Vss), celkové odstranění (CLtot) a ío poločas eliminace (ίβ) se počítají pomocí speciálního počítačového programu (TOPFIT 2.0; Thomae, Schering, Godecke), přičemž základem je jedno-, popřípadě dvou-kompartmentní distribuční model.

Ve srovnání s Dy-DTPA (dysprosiový analog Magnevistu®) vykazují fluorové sloučeniny podle předloženého vynálezu (například podle příkladu lc)) podstatně pomalejší eliminaci z krve a kromě toho menší objem rozptýlení (viz obr. 1 a tabulka 1).

Bylo zjištěno, že tyto sloučeniny mají překvapivě prodlouženou retenci v krevním řečišti ajsou tedy vhodné jako „blood pool kontrastní činidla“, například pro zobrazení cév pomocí vhodných technik, které v relativně malých dávkách < 50 μιηοΐ Gd pro kg tělesné hmotnosti.

Na obr. 1 je znázorněna eliminace z krve (v % injikované dávky) Dy-DTPA (dávka : 100 μιηοΐ Dy pro kg tělesné hmotnosti, n = 3) a sloučeniny podle předloženého vynálezu z příkladu lc (dávka : 50 pmol Gd pro kg tělesné hmotnosti, n = 2) po jednorázové intravenózní aplikaci substance na krysách (Han Wistar, Schering SPF, « 250 g tělesné hmotnosti).

Pomocí ICP-AES byly zjištěny obsahy Gd a Dy v krvi, uvedené na obr. 1.

Tabulka 1

Farmakokinetické parametry : objem rozptýlení (Vss), celkové odstranění (CLtot) a poločas eliminace (ΐβ) Dy-DTPA a fluorové sloučeniny podle předloženého vynálezu podle příkladu lc (počítáno pomocí počítačového programu (TOPFIT 2.0; jedno-, popřípadě dvou-kompartmentní model).

	Vss MEAN	(1/kg) SD	CL tot (ml/(min.kg))	ΐβ (min)
MEAN	SD	MEAN	SD
Dy-DTPA	0,17	0,00	9,27	0,60	14, 98	0,73
Př. lc	0,14	0,02	1,07	0,09	95,01	10,37

Příklad 40

Obohacení v mízních uzlinách u morčat

Různé fluor obsahující komplexy gadolinia a manganu se zkoušejí 90 minut až 24 hodin po subkutánním podání (2,5 až 10 μιηοΐ celkového gadolinia/kg tělesné hmotnosti, zadní tlapka s.c.) na stimulovaných morčatech (kompletní Freundovo adjuvans; vždy 0,1 ml i.m. do pravého a levého horního a dolního stehna, 2 týdny před podáním zkoušené látky) se zřetelem na jejich obohacení v mízních uzlinách ve třech po sobě následujících místech mízních uzlin (popliteal, inguinal, iliakal). Při tom se získají výsledky, uvedené v následující tabulce 2 (zjištění koncentrace gadolinia pomocí ICP-AES.

-88CZ 298769 B6

Tabulka 2

Substance Př.	doba odvodu z mízních uzlin (dávka)	koncentrace Gd, popř. Mn ve třech po sobě následuj ících mízních uzlinách (gmol/1) (% dávky/g tkáně)
		Popliteal	inguinal	iliakal	poměr
lc)	4h (2,5 gmol/kg)	120 gmol/1 17/2 %	29 gmol/1 4,2 %	40 gmol/1 5,6 %	10:2,4:3,3
2c)	4h (10 gmol/kg)	435 gmol/1 10,5 %	84 gmol/1 4,2 %	150 gmol/1 3,6 %	10:2,0:3,5
le)	90 min (10 gmol/kg)	559 gmol/1 15,0 %	224 gmol/1 6,0 %	290 gmol/1 7,8 %	10:4,0:5,2
3c)	90 min (10 gmol/kg)	880 gmol/1 21,4 %	227 gmol/1 6,7 %	339 gmol/1 8,3 %	10:3,1:3,9

Tabulka 2 ukazuje, že je zaznamenáno vysoké obohacení kontrastního činidla ve třech po sobě následujících místech mízních uzlin.

Příklad 41

Zobrazení mízních uzlin (MRT) po interstitielním podání kontrastního činidla

Obr. 2 ukazuje MR-snímky poplitealních a inguinálních mízních uzlin jak před (levá strana: prekontrast), tak také 120 minut po (pravá strana) subkutánní aplikaci (morčata, zadní tlapka, meziprstní prostor) GD-komplexu z příkladu 2c (v obr. označeno jako Gd-DO3A-g-aminoamidperfluoroktylether) (10 pmol Gd/kg tělesné hmotnosti). Τ'-Spin-Echo-snímky (TR 400 ms,

TE 15 ms) ukazují silný vzestup signálu v popliteálních a inguinálních mízních uzlinách injikované části ve srovnání s neinjikovanou částí.

Příklad 42

Vylučování kontrastního prostředku po i.p. podání

Po podání perfluorovaného gadoliniového komplexu podle předloženého vynálezu (100 pmol celkového gadolinia/kg tělesné hmotnosti) do intraperitoneálního prostoru krys se zkouší 14 dnů po aplikaci retence kovu v játrech, jakož i ve zbytku těla. Při tomto pokusu se používá fluor obsahující sloučenina 2c). 14 dnů po aplikaci činí koncentrace gadolinia vjátrech 0,22 % a ve zbytku těla 1,1 % aplikované dávky.

Ve srovnání s tím se Gd—DPTA—polylysin jako polymemí materiál neúplně vylučuje. Po 14 dnech je ještě v těle obsaženo 7 % původní dávky.

Příklad 43

Stanovení Τ'-relaxivity zvolených sloučenin

Relaxivita následujících sloučenin byla stanovována pomocí Minispec pc 20 (20 MHz, 0,47T) při teplotě 37 °C ve vodě a v lidské plazmě a byla srovnávána s Gd-DTPA-Polylysinem a Magnevistem® jako srovnávacími látkami. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 3.

-89Tabulka 3

substance Př.č.	R1 [L/mmol.s] při 0.47 T a 37 °C
	voda	plasma
lc)	41	49
2c)	19	33
3c)	15,2	27,5
22f)	6 9	20,5
30c)	21,1	26 9
31c)	5,2	29,1
32c)	19,4	24,8
33f)	31,5	35,7
34b)	25,9	24 9
35d)	23,1	34j0
37d)	19,9	n, b.
38c)	23,3	30,5
srovnávací látka
Magnevist	3,8	4,8
Gd-DTPA-Polylysin1)	13,1	16,8

n.b. = nestanoveno

Claims (15)

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučeniny obecného vzorce I

R^f-L-A (I), obsahující perfluoralkylové skupiny, ve kterém

R^f značí perfluorovaný, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec vzorce -C_nF_2nX, ve kterém

X značí koncový atom fluoru, chloru, bromu, jodu nebo vodíku n značí číslo 4 až 30,

L značí přímou vazbu, methylenovou skupinu, NHCO-skupinu, skupinu

NHCOCHj—(CHj)

N—SO₂— přičemž p značí číslo 0 až 10, q a u značí nezávisle na sobě číslo 0 nebo 1 a

-90CZ 298769 B6

R¹ značí vodíkový atom, methylovou skupinu, skupinu -CH₂OH, skupinu -CH₂CO₂H, nebo uhlíkatý řetězec se 2 až 15 uhlíkovými atomy, který je popřípadě přerušen 1 až 3 kyslíkovými atomy, 1 až 2 ketoskupinami nebo popřípadě substituovanou arylovou skupinou a/nebo je popřípadě substituován 1 až 4 hydroxyskupinami, 1 až 2 alkoxy5 skupinami s 1 až 4 uhlíkovými atomy, 1 až 2 karboxyskupinami nebo skupinou -SO₃H, nebo L značí přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec se 2 až 30 uhlíkovými atomy, který popřípadě obsahuje 1 až 10 kyslíkových atomů, 1 až 3 -NR’-skupin, 1 až 2 atomy síry, piperazin, -CONR¹- skupinu, -NR'CO- skupinu,

2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, obsahující perfluoralkylové skupiny, ve kterém značí Z¹ vodíkový atom.

2 kyslíkovými atomy nebo 1 až 2 -NHCO-skupinami a

A značí komplexotvomou látku nebo kovový komplex nebo jejich soli s organickými a/nebo anorganickými bázemi, aminokyselinami nebo amidy aminokyselin, přičemž

A značí komplexotvomou látku nebo komplex obecného vzorce II CHjCHj-— “COY (Π) ve kterém R³, Z¹ a Y jsou na sobě nezávislé a

R³ má význam R¹ nebo značí skupinu —(CH₂)_m—L—R^F, přičemž L a R^F mají výše uvedený význam a m značí číslo 0, 1 nebo 2,

Z¹ značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo ekvivalent kovového iontu atomového čísla 21 až 29, 39, 42, 44 nebo 57 až 83 a

Y značí skupinu -OZ¹, ^CH CH₅—L-R / 'v '^N\ nebo —N N-SO₂-L-R^F

R³ '-/

-91 CZ 298769 B6 v·v 1 F 3 přičemž Z , L, R a R mají výše uvedený význam, nebo

CO₂Z (III) /

ve kterém mají R³ a Z¹ výše uvedený význam a R² má význam R¹, nebo

A značí komplexotvomou látku nebo komplex obecného vzorce IV ^C°2^Z (IV) /

ve kterém má Z¹ výše uvedený význam, nebo

A značí komplexotvomou látku nebo komplex obecného vzorce V ve kterém má Z¹ výše uvedený význam a

-92CZ 298769 B6 o a q značí číslo 0 nebo 1, přičemž suma o + q = 1, nebo ve kterém má Z¹ výše uvedený význam, nebo

A značí komplexotvomou látku nebo komplex obecného vzorce VII ve kterém má Z¹ a Y výše uvedený význam, nebo (VII)

I ve kterém mají R³ a Z¹ výše uvedený význam a

R² má význam R¹, nebo

A značí komplexotvomou látku nebo komplex obecného vzorce IX

-93CZ 298769 B6 (IX)

I ve kterém mají R³ a Z¹ výše uvedený význam, nebo

A značí komplexotvomou látku nebo komplex obecného vzorce X ve kterém mají R³ a Z¹ výše uvedený význam nebo

A značí komplexotvomou látku nebo komplex obecného vzorce XI ve kterém mají Z¹, p a q výše uvedený význam, nebo

A značí komplexotvomou látku nebo komplex obecného vzorce XII

O // (ΧΠ),

-94CZ 298769 B6 ve kterém mají L, R^F a Z¹ výše uvedený význam, nebo

A značí komplexotvomou látku nebo komplex obecného vzorce XIII (ΧΙΠ) ve kterém má Z¹ výše uvedený význam.

2 skupinami -(CH₂)_p-(O)q-CH₂CH₂-R^F, přičemž

R¹, R^F, p a q mají výše uvedený význam a

20 T značí uhlíkový řetězec se 2 až 10 uhlíkovými atomy, který je popřípadě přerušen 1 až

3»

R

3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, obsahující perfluoralkylové skupiny, ve kterém značí n ve vzorci -C_nF_2nX číslo 4 až 15.

4. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 3, obecného vzorce I, obsahující perfluoralkylové

15 skupiny, ve kterém značí X ve vzorci -C_nF_2nX atom fluoru.

5 ve kterém mají R^F a L' výše uvedený význam, za stejných podmínek, jako je popsáno v odstavci a), potom se popřípadě přítomné ochranné skupiny odštěpí a dále se postupuje stejně, jako je popsáno v odstavci a).

ío

5 ve kterém

R^3, má význam skupiny R¹, popřípadě v chráněné formě, nebo skupinu (CH₂)_m-L-R^F, přičemž m značí číslo 0, 1 nebo 2,

L' má význam L, popřípadě v chráněné formě a

R^f značí perfluorovaný uhlíkový řetězec, v alkoholech, etherech, vodě nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla při teplotě v rozmezí -10 až 180 °C za přídavku anorganické a/nebo organické báze, potom se popřípadě přítom15 né ochranné skupiny odštěpí, takto získané komplexotvomé činidlo se nechá reagovat s alespoň jedním oxidem kovu prvku atomového čísla 21-29, 39, 42, 44 nebo 57-83 při teplotě místnosti nebo zvýšené teplotě a potom se podle potřeby přítomné kyselé vodíkové atomy substituují kationty anorganických a/nebo organických bází, aminokyselin nebo amidů aminokyselin,

20 b) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu obecného vzorce VIII, připraví tak, že se sloučeniny obecného vzorce 20 o sobě známým způsobem alkylují se sloučeninami obecného vzorce 28 t

ve kterém mají R^F, L' a R³ výše uvedený význam a

R² má význam R¹ a

Hal značí atom chloru, bromu a jodu

30 a potom se případně přítomné ochranné skupiny odštěpí a s takto získanými komplexotvomými činidly se postupuje stejně jako je uvedeno v odstavci a),

c) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu obecného vzorce VII, připraví tak, že se sloučeniny obecného vzorce 20 nechají reagovat o sobě známým způsobem se

35 sloučeninami obecného vzorce 34

-97CZ 298769 B6 (34)

Υ' ve kterém mají L' a R^F výše uvedený význam a

Hal' značí Hal, F, -O-tosylát, -O-mesylát a

Y' značí zbytky -OH a -N-CH₂-CH₂-R^F R³ přičemž R³ má výše uvedený význam, načež se popřípadě přítomné ochranné skupiny odštěpí a s takto získanými komplexotvomými činidly se postupuje stejně jako je uvedeno v odstavci a),

d) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu obecného vzorce XI, ve kterém q značí číslo 0, připraví tak, že se sloučeniny obecného vzorce 20 nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce 68 •L’— SO,

ΛΛ i • N |s}—C— CH— Hat

V7 (68) ve kterém mají R^F, L', R² a Hal výše uvedený význam, v organickém rozpouštědle při zvýšené teplotě po dobu několika hodin, načež se popřípadě přítomné ochranné skupiny odštěpí a s takto získanými komplexotvomými činidly se postupuje stejně jako je uvedeno v odstavci a),

e) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu obecného vzorce XI, ve kterém q značí číslo 1, připraví tak, že se sloučeniny obecného vzorce 20 nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce 68a

RÚL-SCC- N

O

II

N-C-CH,-(CH_) -NH-C-CH-Hai (^68a> \/ ^{2 2 P} | ) ve kterém mají R^F, L', R², p a Hal výše uvedený význam,

30 v organickém rozpouštědle při zvýšené teplotě po dobu několika hodin, načež se popřípadě přítomné ochranné skupiny odštěpí a s takto získanými komplexotvomými činidly se postupuje stejně jako je uvedeno v odstavci a).

-98CZ 298769 B6

5. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 4, obecného vzorce I, obsahující perfluoralkylové skupiny, ve kterém značí L skupiny

-CH₂20 -CH₂CH₂-(CH₂)_s- s = 3 —15

-ch₂-o-ch₂ch₂-CH₂-(O-CH₂-CH₂-)_t t = 2 - 6

-CH₂-NH-CO25 -CH₂-NH-CO-CH₂-N(CH₂COOH)-SO₂-CH₂-NH-CO-CH₂-N(C₂H₅)-SO₂-CH₂-NH-CO-CH₂-N(C₁₀H₂₁)-SO₂-CH₂-NH-CO-CH₂-N(C₆H,₃)-SO₂-CH₂-NH-CO-(CH₂)₁o-N(C₂H₅)-S0₂30 -CH₂-NH-CO-CH₂-N(-CH₂-CH₂-OH)SO₂-CH₂-NHC(MCH₂)_](r-S-CH₂CH₂-CH₂-NHCOCH₂-O-CH₂CH₂-CH₂NHCO(CH₂),0-O-CH₂CH₂-CH₂-C₆H₄-O-CH₂-CH₂35 -CH₂-0-CH₂-C(CH₂-OCH₂CH₂-C₆F₁₃)₂-CH₂-OCH₂-CH₂-CH₂-NHCOCH₂CH₂CON-CH₂CH₂NHCOCH₂N(C₂H₅)SO₂C_gF₁₇

CH₂-CH₂NHCOCH₂N(C₂H₅)-SO₂40 -CH₂-O-CH₂-CH(OC₁₀H₂i)-CH₂-O-CH₂CH₂-(CH₂NHCO)₄-CH₂O-CH₂CH₂-(CH₂NHCO)₃-CH₂O-CH₂CH₂-CH₂-OCH₂-C(CH₂OH)₂-CH₂-O-CH₂CH₂-95CZ 298769 B6 \

COOH

-CH₂-NHCOCH₂N(C₆H₅)-SO₂-nhco-ch₂-ch₂5 -nhco-ch₂-o-ch₂ch₂-NH-CO-NH-CO-CH₂N(CH₂COOH)-SO₂-NH-CO-CH₂-N(C₂H₅)-SO₂-NH-CO-CH₂-N(C_I0H₂i)-SO2io -NH-CO-CH₂-N(C₆Hi₃)-SO2-NH-CO-(CH₂)₁o-N(C₂H5)-S02-NH-CO-CH₂-N(-CH₂-C₆H₅)-SO₂-NH-CO-CH₂-N(-CH₂-CH₂-OH)SO₂-nh-co-ch₂15 -CH₂-O-C₆H₄-O-CH₂-CH₂-CH₂-C₆H₄-O-CH₂-CH₂-N(C₂H₅)-SO₂-N(C₆H₅)-SO₂-N(C₁₀H₂₁)-SO₂20 -N(C₆H₁₃)-SO₂-N(C₂H₄OH)-SO₂-N((CH₂COOH)-SO₂-N(CH₂C₆H₅)-SO₂-N-[CH(CH₂OH)₂]-SO₂25 -N-[CH(CH₂OH)CH(CH₂OH)]-SO₂-.

6. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5, obecného vzorce I, obsahující perfluoralkylové skupiny, kterými jsou gadoliniový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-

7-aza-7-(perfluoroktylsulfonyl)-nonyl]-l,30 4,7-tris-(karboxymethyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekan a gadoliniový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-7-oxa-10,10,ll,ll,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17-heptadekafluor-heptadecyl]-l ,4,7-tris-(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan.

35 7. Způsob výroby sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, obsahujících perfluoralkylové skupiny, vyznačující se tím, že se

a) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu obecného vzorce IX, vyrobí tak, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce 20 ve kterém

-96CZ 298769 B6

R⁴ značí vodíkový atom, methylovou, ethylovou, isopropylovou nebo benzylovou skupinu, s epoxidy obecného vzorce 21

8. Způsob výroby sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, obsahujících perfluoralkylové skupiny, vyznačující se tím, že se

a) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu obecného vzorce II, vyrobí tak, že 5 se v případě, že Y ve vzorci II značí hydroxylovou skupinu, nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce 48 ve kterém má R⁴ výše uvedený význam, ío s aminem obecného vzorce 29 — L' ve kterém mají R³, L' a R^F výše uvedený význam, v organickém rozpouštědle, popřípadě za přídavku anorganické a/nebo organické báze, při zvýše15 né teplotě, potom se popřípadě přítomné ochranné skupiny odštěpí, takto získané komplexotvorné činidlo se nechá reagovat s alespoň jedním oxidem kovu prvku atomového čísla 21-29, 39, 42,

44 nebo 57-83 při teplotě místnosti nebo zvýšené teplotě a potom se podle potřeby přítomné kyselé vodíkové atomy substituují kationty anorganických a/nebo organických bází, aminokyselin nebo amidů aminokyselin, nebo v případě, že Y v obecném vzorci II značí skupinu -N-CH₂-CH₂-L'-R^F R³

25 se nechá reagovat bisanhydrid kyseliny diethylentriamin-pentaoctové obecného vzorce 49 za analogických podmínek s aminem obecného vzorce 29 a dále se postupuje stejně jako v předchozím případě,

-99CZ 298769 B6

b) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu obecného vzorce XII, vyrobí tak, že se bisanhydrid obecného vzorce 49 nechá reagovat s derivátem piperazinu obecného vzorce 67

R—L’—SO₂—N

N— H (67) )

9. Způsob výroby sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, obsahujících perfluoralkylové skupiny vyznačující se tím, že se

a) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu obecného vzorce III, vyrobí tak, že se nechají reagovat deriváty halogenkarboxylové kyseliny obecného vzorce 52

Hal' .CO₂R .fC ^CO_nR⁴ (52), ve kterém má R⁴ a Hal výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce 51 (51),

20 ve kterém mají R^r, L', R² a R³ výše uvedený význam, o sobě známým způsobem, potom se popřípadě přítomné ochranné skupiny odštěpí, takto získané komplexotvomé činidlo se nechá reagovat s alespoň jedním oxidem kovu prvku atomového čísla 21 až 29, 39, 42, 44 nebo 57 až 83 při teplotě místnosti nebo zvýšené teplotě a potom se podle

25 potřeby přítomné kyselé vodíkové atomy substituují kationty anorganických a/nebo organických bází, aminokyselin nebo amidů aminokyselin,

b) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu obecného vzorce XIII, vyrobí tak, že se analogicky, jako je uvedeno v odstavci a), nechají reagovat deriváty halogenkarboxylové kyseliny obecného vzorce 52 s deriváty piperazinu obecného vzorce 66

R—L’—SO₂—N

N~C—CH-NH₂ R² (66)_f ve kterém mají R^F a L' a R² výše uvedený význam,

-100CZ 298769 B6 načež se popřípadě přítomné ochranné skupiny odštěpí a dále se postupuje stejně, jako je popsáno v odstavci a).

5

10. Způsob výroby sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, obsahujících perfluoralkylové skupiny, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu obecného vzorce IV, vyrobí tak, že se nechají reagovat hydroxykyseliny, popřípadě

CO₂R⁴ (56) (55), ío ve kterém má R⁴ výše uvedený význam, s halogenovanými sloučeninami obecného vzorce 55

Hal-L'-R^F ve kterém mají R^F, L' a Hal výše uvedený význam, ve směsi organického rozpouštědla a pufru při lehce alkalickém pH při teplotě místnosti po dobu několika hodin, potom se popřípadě přítomné ochranné skupiny odštěpí, takto získané komplexo20 tvomé činidlo se nechá reagovat s alespoň jedním oxidem kovu prvku atomového čísla 21 až 29, 39, 42, 44 nebo 57 až 83 při teplotě místnosti nebo zvýšené teplotě a potom se podle potřeby přítomné kyselé vodíkové atomy substituují kationty anorganických a/nebo organických bází, aminokyselin nebo amidů aminokyselin.

25

10 —SO₂— skupinu, -NR’-CO₂- skupinu, 1 až 2 -CO-skupiny, skupinu

-CO-N-T-N(R¹)-SO2-R^F nebo 1 až 2 popřípadě substituované aryly a/nebo je těmito skupinami přerušen a/nebo je 15 popřípadě substituovaný 1 až 3 -OR¹ skupinami, 1 až 2 oxoskupinami, 1 až 2 -NH-COR¹skupinami, 1 až 2 -CONHR¹- skupinami, 1 až 2 -(CH₂)_P-CO₂H- skupinami nebo 1 až

11. Způsob výroby sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, obsahujících perfluoralkylové skupiny, vyznačující se tím, že se

a) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu obecného vzorce V, vyrobí tak, že se o sobě známým způsobem nechají reagovat α-halogenkarboxylové kyseliny nebo jejich

30 estery obecného vzorce 18

Hal-CH₂-CO₂R⁴ (18), ve kterém má R⁴ a Hal výše uvedený význam, s aminy obecného vzorce 39

- 101 NH,

NH (ch₂)₀ (CH,),

L— R^F (39) i

ve kterém mají R^F, L', o a q výše uvedený význam, potom se popřípadě přítomné ochranné skupiny odštěpí, takto získané komplexotvomé činidlo se 5 nechá reagovat s alespoň jedním oxidem kovu prvku atomového čísla 21 až 29, 39, 42, 44 nebo

57 až 83 při teplotě místnosti nebo zvýšené teplotě a potom se podle potřeby přítomné kyselé vodíkové atomy substituují kationty anorganických a/nebo organických bází, aminokyselin nebo amidů aminokyselin, ío b) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu obecného vzorce VI, vyrobí tak, že se nechají reagovat α-halogenkarboxylové kyseliny nebo jejich estery obecného vzorce 18 se sloučeninami obecného vzorce 36

NH NH (36), ve kterém mají R^F a L' výše uvedený význam,

15 o sobě známým způsobem a dále se postupuje stejně, jako je popsáno v odstavci a),

c) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu obecného vzorce X, vyrobí tak, že se nechají reagovat α-halogenkarboxylové kyseliny nebo jejich estery obecného vzorce 18 se sloučeninami obecného vzorce 70 (70)

20 / ve kterém mají R^F, R³ a L' výše uvedený význam a Sg značí ochrannou skupinu, o sobě známým způsobem a dále se postupuje stejně, jako je popsáno v odstavci a).

25

12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu fyziologicky přijatelnou sloučeninu podle nároku 1, popřípadě s přísadami obvyklými v galenice.

-102CZ 298769 B6

13. Použití alespoň jedné fyziologicky přijatelné sloučeniny podle nároku 1 nebo farmaceutického prostředku podle nároku 12 pro výrobu kontrastního prostředku v 'H-NMR-diagnostice a 'H-NMR-spektroskopii.

14. Použití alespoň jedné fyziologicky přijatelné sloučeniny podle nároku 1 nebo farmaceutického prostředku podle nároku 12 pro výrobu kontrastního prostředku v rentgenové diagnostice.

15. Použití alespoň jedné fyziologicky přijatelné sloučeniny podle nároku 1 nebo farmaceutickéío ho prostředku podle nároku 12 pro výrobu kontrastního prostředku v radiodiagnostice a radioterapii.

16. Použití podle nároku 13 nebo 14 pro výrobu blood-pool-agents.

15 17. Použití podle nároku 13 nebo 14 pro výrobu lymfografik.