JPH08508048A

JPH08508048A - リガンド及びその金属錯体

Info

Publication number: JPH08508048A
Application number: JP7518934A
Authority: JP
Inventors: ノウォトニク，デビッド; ナンジャパン，パラニアッパ
Original assignee: ブラッコインターナショナルベスローテンフェンノートシャップ
Priority date: 1994-01-12
Filing date: 1995-01-06
Publication date: 1996-08-27
Also published as: ES2114735T3; EP0688313A1; CZ233995A3; US6660246B1; KR960700986A; CA2156605A1; DE69501981D1; DK0688313T3; DE69501981T2; ATE164833T1; EP0688313B1; CN1035997C; CN1122132A; US5651954A; NO953581D0; WO1995019338A1; US5663307A; GR3026679T3; NO953581L

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）で表わされる新規化合物及びそれらの化合物と金属との新規錯体は、診断及び治療方法において有用であり、ここで前記式（Ｉ）中、Ｒ，Ｒ^*及びＱは明細書に記載される通りであり、そしてＧ₁及びＧ₂の１つは−N（R²）₂であり、他の１つは−OH又は−N（R²）₂（ここでＲ²は明細書に記載される通りである）である。

Description

【発明の詳細な説明】リガンド及びその金属錯体発明の分野本発明は、新規化合物及びその化合物と金属との新規錯体に関する。本発明の新規化合物及び錯体は、診断及び治療法に利用できる。発明の背景金属錯体、たとえば放射性金属を含む錯体は、診断及び治療剤として用途が高い。対象の評価又は処置を促進するために所望する部位で選択的に取られ得る生物活性成分を含むそれらの錯体が特に興味の対象である。本発明は、リガンド及びそれから調製される錯体について当業界における必要性を提供する。発明の要約本発明は、下記一般式Ｉ：〔式中、Ｑは基−（C（RR））_m1−（Y₁）_n、−（C（RR））_m2−（Y²−（C（RR ））_m3）_n1−であり，ここでＹ¹及びＹ²はそれぞれ独立して、−NR−，−Ｏ−， −Ｓ−，−SO−，−SO₂−又は−Se−であり；ｎ及びｎ１はそれぞれ独立して０又は１であり；そしてｍ１，ｍ２及びｍ３はそれぞれ独立して０又は１〜４の整数であり；但し、ｍ１及びｍ２は両者とも０ではなく、ｍ１＋ｍ２＋ｎ＋ｎ１は６よりも少なく、そしてＲ基を担持する炭素原子は１つ以上のヘテロ原子に直接的に結合されておらず；個々のＲ及びＲ^*基は独立して下記の基であり：（ｉ）Ｒ¹；（ii）アルコキシ；（iii）ヒドロキシ；（iv）ハロゲン、特にフルオロ；（ｖ）ハロアルキル；（vi） −OR¹；（vii） −C（O）−OR¹；（viii）−C（O）−N（R¹）₂；（ix） −N（R¹）₂−；（ｘ） −N（R¹）−COR¹；（ｘｉ） −アルキル−C（O）−OR¹；（ｘii） −アルキル−C（O）−N（R¹）₂；（ｘiii） −アルキル−N（R¹）₂−；（ｘiv） −アルキル−N（R¹）−COR¹；（ｘｖ） −アリール−C（O）−OR¹；（ｘvi） −アリール−C（O）−N（R¹）₂；（ｘvii） −アリール−N（R¹）₂−；（ｘviii）−アリール−N（R¹）−COR¹；（ｘix）ニトリル；（ｘｘ）アシル；（xxｉ）アシルオキシ；（xxii）複素環式基；（xxiii）ヒドロキシアルキル；（xxiv）アルコキシアルキル；（xxｖ）ヒドロキシアリール；（xxvi）アリールアルキル；（xxvii） −SO₂−Ｒ¹；（xxviii）−アルキル−SO₂−Ｒ¹；（xxix） −（A）_p−Ｒ^a、ここでＡは結合基であり、ｐは０又は正の整数であり、そしてＲ^aは生物活性成分に共有結合を形成できる生物活性成分又は反応基であり；又は（xxx）結合される１又は複数の原子と共に取られる基のうち２種が、置換されていないか、又は上記（ｉ）〜（xxix）の基から選択された１又は複数の基により置換され得る、飽和又は不飽和化された、スピロ又は融合された炭素環式環（たとえば融合された１，２−フェニル）又は複素環式環を形成し；個々のＲ¹は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであり；そしてＧ¹及びＧ²はそれぞれ独立して、−OH又は−N（R²）₂であり、但し、Ｇ¹又はＧ²のうち少なくとも１種は−N（R²）₂であり、ここで個々のＲ²は独立して、水素、アルキル、アリール、アシル又は−（A）_p−Ｒ^aである〕で表わされる新規化合物（リガンドとしても言及される）を提供する。本発明はまた、金属、好ましくはレニウム又はテクネチウムと前述の式Ｉの化合物との錯体、及び診断及び治療法へのそれらの錯体の使用を提供する。さらに、本発明は、本発明の金属錯体を調製するためのキットを提供する。１つの態様においては、本発明は、器官又は器官系に選択的に局在化し、そして心臓、脳、肝胆管又は他の器官のイメージングのために有用である、特定の生物活性成分を含まない錯体を提供する。他の態様においては、本発明は、遊離成分の生化学的挙動性及び親和性を保持し、そして標的領域に選択的に所望する放射性核種の増量を急速に提供できる、生物活性成分、たとえばレセプター又は低酸素−局在化成分を含む錯体を提供する。本発明の一定の錯体は、適切な容易に使用できる放射性核種により周囲温度でラベル化され得；そしていくつかの錯体は膜透過性であり、細胞内供給を可能にできる。発明の記載本発明は次の通りにさらに記載される。定義下記に列挙されるものは、本発明を説明するために使用される用語の定義である。それらの定義は、特にことわらない限り、それらが明細書を通して使用されるような用語に適用する。本明細書において、単独で又は他の基の一部として使用される場合、用語“アルキル”又は“アルキ”とは、標準の鎖に１〜12個の炭素を有する、任意に置換された、直鎖及び枝分れ鎖の飽和炭化水素基を示す。最とも好ましくは、これらの基は低級アルキル基である。代表的な置換されていないアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニン、デシル、ウンデシル、ドデシル及び同様のものを包含する。代表的な置換基は、１又は複数の次の基を包含する：ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボキシル（−COOH）、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、複素環式又はチオール（−SH ）。好ましいアルキル基は、置換されていないアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル及びヒドロキシアルキル基である。本明細書に記載される場合、用語“低級アルキル”又は“低級アルキ”とは、アルキルについて上記に記載されるようなものであるが、しかし通常の鎖に１〜４個の炭素原子を有する任意に置換された基を示す。用語“アルコキシ”又は“アルキルチオ”とは、それぞれ酸素結合（−Ｏ−）又は硫黄結合（−Ｓ−）を通して結合される上記のようなアルキル基を示す。用語“アルキルカルボニル”とは、カルボニル基を通して結合されるアルキル基を示す。用語“アルキルカルボニルオキシ”とは、酸素結合を通して結合されているカルボニル基を通して結合されているアルキル基を示す。本明細書において単独で又は他の基の一部として使用される場合、用語“アルケニル”とは、鎖に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、そして好ましくは通常の鎖に２〜10個の炭素を有する、任意に置換された、直鎖及び枝分れ鎖の炭化水素基を示す。代表的な置換されていないアルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル及び同様のものを包含する。代表的な置換基は、上記のような１又は複数のアルキル基、及び／又はアルキル置換基として上記に記載されるような１又は複数の基を包含する。本明細書において単独で又は他の基の一部として使用される場合、用語“アルキニル”とは、鎖に少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、そして好ましくは通常の鎖に２〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された、直鎖及び枝分れ鎖の炭化水素基を示す。代表的な置換されていないアルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル及び同様のものを包含する。代表的な置換基は、上記のような１又は複数のアルキル基及び／又はアルキル置換基として上記に記載される１又は複数の基を包含する。本明細書において単独で又は他の基の一部として使用される場合、用語“シクロアルキル”とは、好ましくは１〜３個の環及び環当たり３〜７個の炭素を含む、任意に置換された飽和環状炭化水素環システムを示す。代表的な置換されていないシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル及びアダマンチルを包含する。代表的な置換基は、上記のような１又は複数のアルキル基及び／又はアルキル置換基として上記に示されるような１又は複数の基を包含する。本明細書において単独で又は他の基の一部として使用される場合、用語“シクロアルケニル”とは、部分的に飽和されていない環を形成する少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、シクロアルキルについて上記に記載されるような任意に置換された基を示す。本明細書において単独で又は他の基の一部として使用される場合、好ましくは１又は２個の環及び６〜12個の環炭素を含む、任意に置換されたホモ環状芳香族基を示す。代表的な置換されていないアリール基は、フェニル、ビフェニル及びナフチルを包含する。代表的な置換基は、１又は複数の、好ましくは３又はそれよりも少ないニトロ基、上記のようなアルキル基及び／又はアルキル置換基として上記に記載されるような基を包含する。好ましいアリール基は、置換されていないアリール及びヒドロキシアリールである。本明細書において単独で又は他の基の一部として使用される場合、用語“炭素環式”とは、任意に置換された飽和の、一部不飽和の又は芳香族ホモ環状炭化水素環システム、たとえば上記のようなシクロアルキル、シクロアルケニル又はアリール基を示す。本明細書において単独で又は他の基の一部として使用される場合、用語“複素環式（heterocyclo or heterocyclic）”とは、少なくとも１つの環に少なくとも１つのヘテロ原子を有する、任意に置換され、十分に飽和された又は飽和されていない芳香族又は非芳香族環の基、好ましくは個々の環に５又は６個の原子を有する単環又は二環の基を表わす。複素環式基は、たとえば１又は２個の酸素原子、１又は２個の硫黄原子、及び／又は１〜４個の窒素原子を環に有することができる。個々の複素環式基は、その環システムのいづれかの炭素又はヘテロ原子を通して結合され得る。好ましい基は、環システムのいづれかの原子を通して結合され得る次の式：〔式中、ｒは０又は１であり、そしてＴは−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｎ−Ｒ³又は−CH −Ｒ³（ここでＲ³は水素、アルキル、アリール又はアリールアルキルである）である〕で表わされる基を包含する。代表的な複素環式基は次のものを包含する：チエニル、フリル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、４−アルキルピペラジニル、４−アルキルピペリジニル、３−アルキルピロリジニル、オキサゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、ピリダジニル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、１，４−ジオキサニル、ベンゾキサジアゾリル及びベンゾフラザニル。代表的な置換基は、上記のような１又は複数のアルキル基及び／又はアルキル置換基として上記に記載される１又は複数の基を包含する。本明細書において単独で又は他の基の一部として使用される場合、用語“ハロゲン”及び“ハロ”とは、塩基、臭素、弗素及びヨウ素を示す。本明細書において単独で又は他の基の一部として使用される場合、用語“アシル”とは、有機カルボン酸の基−COOHからのヒドロキシル基の除去により形成される成分を表わす。代表的なアシル基は、アルキルカルボニル、アシルカルボニル又はカルボシクロ−ヘテロシクロカルボニルを包含する。本明細書において単独で又は他の基の一部として使用される場合、用語“アシルオキシ”とは、酸素結合（−Ｏ−）を通して結合される上記のようなアシル基を示す。上記の任意に置換された基に関しては、特定の置換基が言及され得るが、それは他の置換基の存在を排除するものではない。従って、たとえば、“ヒドロキシアルキル”とは、少なくとも１つのヒドロキシ置換基及び場合によっては、１又は複数の追加の置換基を担持する、直鎖又は枝分れ鎖の飽和炭化水素基である。 “チオール保護基”とは、本明細書で使用される場合、分子の残りを破壊しないでチオール基を生成するために硫黄から分解され得る基を表わす。 “生物活性基”及び“生物活性成分”とは、本明細書で使用される場合、代謝基質、触媒又はインヒビターとして機能でき、又はたとえば特定のレセプターに対する親和性を有することによって、対象の選択された部位で選択的に取られ得る基を表わす。用語“結合基”とは、本明細書においては、単独で又は１又は複数の他の基と共に、本発明の式Ｉの化合物の残りに生物活性基を共有結合する基を表わす。本発明のリガンドの種々の置換基は、安定した化合物を形成するために選択され得る。式Ｉの化合物本発明の式Ｉの化合物は、次の反応スケム及び次の例に例示されるような方法により調製され得る。上記反応スケムは、式Ｉの化合物の一般的な調製方法を例示する。反応Ａに示されるような反応スケムによれば、式IIの化合物は、ジケトンIVを形成するために約２又はそれ以上のモル当量のハロケトンIII（ここでＸはハロゲンである）と接触せしめられ得る。次に、式Ｉの化合物は、置換されたヒドラジンによる処理のような方法による化合物IVのケト基のヒドラゾン基への転換により反応Ｂにおいて調製され得る。他方、反応Ｃに示されるように、式IIの化合物は、式VIの化合物を得るために、第三アミン、たとえばジイソプロピルエチルアミンの存在下で、式Ｖ（ここでＸはハロゲン、好ましくはクロロである）の化合物の約１モル当量と接触せしめられ得る。次に、式VIの化合物は、式VIIの化合物を形成するためにハロケトンI IIと反応Ｄにおいて接触せしめられ得る。次に、式VIIの化合物のケト基は、式Ｉの化合物を形成するために反応Ｂについての上記のような方法によりヒドラゾン基に反応Ｅにおいて転換され得る。式IIの化合物は２つの末端基を有するので、保護されていないアミノ基を通して好ましい反応を得るためには、それらの基の１つを保護することが所望される。従って、式II_proの化合物は他の方法に使用され得る。反応Ｆに示されるように、式II_pro及びIIIの化合物は、式VIIIのモノケトンを形成するために約１モル当量比で接触される。化合物VIIIのケト基は、式IXの化合物を形成するために反応Ｂについて上記で記載したような方法によりヒドラゾン基に反応Ｇにおいて転換され得る。式IXの化合物は、さらなる反応のために式VIの化合物を形成するために反応Ｈにおいて保護解除される。次に、後者の化合物は、式VIIの化合物を得るために式IIIのハロケトンと接触せしめられ、そして反応Ｅが所望する式Ｉの化合物を得るために実施され得る。（式IIIの化合物は、Pfleidererなど.，Liebigs Ann.Chem.，99,3008（1966）により記載されるような方法により得られる。）さらに、式Ｉの化合物が調製され、ここでいづれかのＲ基が、所望するＲ基を担持するヒドラジンとモノオキシムとの反応により最後の反応段階においてリガンド中に容易に取込まれ得る。これは、Ｒ基が合成が難かしく又は生存できないほど不安定である場合に特に好都合である。本発明の化合物を調製するために記載されるすべての上記反応においては、基、たとえば硫黄基；アミン基及びケトン基が保護され得、ここで種々の反応の間、適切であり、そしてそのようにして保護された得られる生成物は、その後、既知の技法により保護解除される。好ましい化合物式Ｉの化合物が好ましく、ここでｎ，ｎ１及びｍ２はゼロであり、そして従ってＱは（C（RR））_m1であり；Ｒ及びＲ^*は独立してＨ又はアルキル基であり、特に置換されていない低級アルキル基、たとえばメチルであり；そして少なくとも１つのＲ²は水素である。特に好ましい化合物は、Ｑが（CH₂）₂又は（CH₂）₃であり；残りのＲ及びＲ^* 基はCH₃であり；Ｇ¹はOH又はNH₂であり；そしてＧ²はNH₂，NHCH₃，NHC₆H₅又はNH C（O）C₆H₅であるものである。好ましい結合基及び好ましいＲ^a基が下記に論ぜられる。金属錯体式Ｉの化合物は、金属錯体の形成のためのリガンドとして使用され得る。本発明の金属錯体は、放射性又は非放射性金属、たとえば原子番号22〜31，39 〜49又は73〜82を有する金属、特にレニウム又はテクネチウムにより式Ｉの化合物を塩基性条件下で錯化することによって形成され得る。本発明の金属錯体の形成のための代表的な方法は次のようなものである；所望する酸化状態において及び１又は複数の容易に置換できる（すなわち不安定性の）リガンド（たとえばH₂O、ハロゲン（たとえばCl）、NO₃又は糖）を含む状態における所望する金属の錯体又は塩が本発明のリガンドと共に所望する錯体を形成するために適切なpH値で混合される。不安定リガンドは、本発明の金属錯体を形成するために本発明のリガンドにより金属から置換される。それらの方法の例示は下記に示される：（1）（Met）（Lig_lab）₄＋（Lig_inv）→（Met）（Lig_inv）＋4（Lig_lab）ここで、Metは所望する酸化状態での金属であり；Lig_labは不安定リガンド、たとえばH₂O，Cl^-，Br^-，Ｆ^-、又はNO₃ ^-であり；そしてLig_invは本発明のリガンドである。（2）（Met）OCl₄＋（Lig_ing）→（Met）O（Lig_inv）＋4Cl^- （3）（Met）O₂（Lig_mono）₄＋（Lig_inv）→（Met）O₂（Lig_inv）＋4（Lig_mono）ここで、Lig_monoはモノテンテートリガンド、たとえばピリジン、ハロゲン、ホスフィン又はアミンである。（4）（Met）（Lig_bi）₂＋（Lig_inv）→（Met）（Lig_inv）＋2（Lig_bi）又は（5）（Met）O（Lig_bi）₂＋（Lig_inv）→（Met）O（Lig_inv）＋2（Lig_bi）ここで、Lig_biはヒデンテートリガンド、たとえば糖、ジオール、ビスアミン、ビピリジン又はホスフィンであり、そして上記の個々の等式（１）〜（５）に関しては、適切な電荷バランスが用いられる。他方、本発明の金属錯体は、所望する錯体の酸化状態とは異なる酸化状態での金属から調製され得る。そのような方法の例は、次のようなものである：還元剤又は酸化剤のいづれかが（使用される金属の酸化状態及び所望する最終生成物の酸化状態に依存する）、所望する酸化状態に金属をするためにその金属を含む反応混合物に添加される。酸化剤又は還元剤が、所望する酸化状態ではあるが、しかし次に本発明の所望するキレート化リガンドにより置換される不安定リガンドを有する中間錯体を形成するために任意に使用され得；又は酸化剤又は還元剤が、所望する酸化状態への変化及び単一段階での所望する金属へのキレート化を達成するために所望するリガンドと共に金属含有反応混合に添加され得る。本発明の代表的な金属錯体は、下記の式Ｉ：〔式中、Ｒ及びＲ^*基は上記の通りであり、そしてＭはその満たされていない配位部位に他のリガンドＷ¹及び／又はＷ²を任意に有する放射性又は非放射性金属である〕で表わされる錯体である。水素結合が、錯体形成上でＧ¹とＧ²との間に形成され得る。これは、非水素結合の錯体に対して錯体の安定性を高めるであろう。放射性金属、たとえばテクネチウムがそれらの錯体において好ましい。好ましくは、Ｍがレニウム又はテクネチウムである場合、前記それらの錯体を形成するための他の適切な補助リガンド（co-ligand）Ｗ¹及びＷ² は、リガンドＩと共に組合される場合、＋５酸化状態での金属を有する、特にテクネチウム又はレニウムの中性金属錯体を形成するモノ、ジ−又はトリデンテートリガンドを包含するが、但しこれだけには限定されない。本発明の金属錯体は、診断及び／又は治療剤として利用できる。従って、本発明は、疾病状態の存在及び／又は状態の診断のための、又は疾病状態の処置のための方法を提供し、ここで前記方法は必要な対象への本発明の金属錯体を投与する段階を含んで成る。本発明の金属錯体は、いづれかの適切な経路、たとえば経口、非経口（たとえば、静脈内、腹腔内、筋肉内又は皮下）、又はいづれか他の適切な方法により投与され得る。たとえば、本発明の錯体は、巨丸剤又は遅い浸剤の静脈内注射により対象に投与され得る。投与される量は、対象の器官又は他の部位の診断像又は所望する放射性治療効果を生成するために、当業界において知られている方法により、所望する用途に基づいて選択され得る。典型的な用量は、約30〜200mCiのレニウム（放射性治療のためには）又は約10〜60mCiのテクネチウム（イメージングのためには）を用いての量である。本発明の方法の“対象”は好ましくは、哺乳類、たとえば家畜、たとえばイヌ、ネコ、ウマ又は同様のもの、又は最とも好ましくはヒトである。使用される金属及びリガンドに依存して、本発明の錯体は、器官、たとえば心臓又は脳（ここで錯体は血液−脳バリヤーを交叉することができる）のイメージングのために又は肝胆管システムのイメージングのために有用なイメージング剤として使用され得る。本発明の錯体は、低酸素性組織のイメージングのために、及び治療剤、たとえば低酸素性組織細胞毒性又は放射性感作物質として、生物局在成分に結合される場合、特に有用である。 ¹⁴Ｃ−スクロースの透過性よりも高い、細胞膜、たとえば低酸素症−局在成分を含むそれらの膜を通しての透過性を有する金属錯体は、本発明の診断又は治療方法の１つの態様である。細胞透過性は、膜の内部構造内の外来分子（透過物）の移動性を説明する細胞膜の性質である（Stein，“Transport and Diffusion A cross Cell Membrane”．New York Academic Press Inc.（1986）；Kotykなど. ，Biophysical Chemistry of Membrane Functions，Chichester，UK；John Wile y & Sons（1988））。膜を透過性である分子は、反対側上での環境に達するためにその膜を透過できる。細胞透過性は、1993年４月27日にLinderなどにより出願されたアメリカ特許出願第08／054,120（アトニードケット番号RB90b）に記載されるような方法により決定され得る。本発明の好ましい錯体は、放射性核種、たとえばテクネチウム又はレニウムにより錯化された式Ｉの化合物を含んで成るものである。レニウムは放射性治療剤として有用である。使用されるレニウムは一般的に、放射性核種Re-186又はRe-188の１つ、又はRe-185及び／又はRe-187を含むことができるその混合物である。金属がレニウムである本発明の錯体の調製は、＋５又は＋７の酸化状態におけるレニウムを用いて達成され得る。レニウムがRe（VII ）で存在する化合物の例は、NH₄ReO₄又はKReO₄である。Re（Ｖ）は、たとえば〔 ReOCl₄〕（NBu₄），〔ReOCl₄〕（AsPh₄），ReOCl₃（PPh₃）₂及びReO₂（ピリジン）₄ ⁺そして利用できる。（Phはフェニルであり；Buはｎ−ブチルである）。他のレニウム試薬、たとえばレニウム錯体を形成できる“キャリヤーレニウム”がまた使用され得る。“キャリヤーレニウム”とは、使用されるレニウム化合物が非放射性レニウムを10^-nＭ以上の濃度で含む。テクネチウムは、診断用イメージング剤として特に有用である。使用されるテクネチウムは好ましくは、１又は複数の放射性核種^99mTc，^94mTc又は^94mTcである。医療用イメージングのための好ましい放射性同位体は^99mTcである。その140 KeVのγ−光子は広く利用できるγ−カメラに使用され得る。それは短い（６時間）半減期を有し、これは患者の線量法を考慮する場合に所望される。^99mTcは市販の⁹⁹Mo／^99mTc発生器システムを通して比較的低い費用で容易に利用できる。金属がテクネチウムである本発明の錯体の調製は、ペルテクネテートイオンの形でテクネチウムを用いて達成され得る。^99mTcに関しては、ペルテクネテートイオンは好ましくは、市販のテクネチウム−99ｍ親−娘発生器（parent-daughte r generators）から得られ；そのようなテクネチウムは＋７酸化状態で存在する。このタイプの発生器を用いてのペルテクネテートイオンの発生は当業界において良く知られており、そしてアメリカ特許第3,369,121号及び第3,920,995号により詳細に説明されている。それらの発生器は、一般的に塩溶液により希釈され、そしてペルテクネテートイオンはナトリウム塩として得られる。ペルテクネテートはまた、当業界において良く知られている方法を用いてシクロトロン−生成性放射性テクネチウムから調製され得る。テクネチウム錯体の形成は好ましくは、適切なリガンドと共に通常の塩溶液におけるペルテクネテートイオンを混合することによって達成される。適切な緩衝液又は生理学的に許容できる酸又は塩基が、リガンドをラベリングするために適切な値にそのpHを調整するために使用され得る。このpHの適切な値は、リガンドの性質に依存して変化し；たとえば式Ｉのリガンドに関しては、約5.5〜約9.5の間の範囲のpH、好ましくは 7.0〜8.5の範囲のpH値が適切である。次に、還元剤の源が添加され、リガンドによるキレート化のためにTc（Ｖ）の酸化状態にペルテクネテートが下げられる。第一錫イオンが好ましい還元剤であり、そして第一錫塩、たとえば塩化第一錫、弗化第一錫、酒石酸第一錫、ジエチレントリアミンペンタ酢酸第一錫又はクエン酸第一錫又は同様のものの形で導入され得る。反応は好ましくは、水性又は水性／アルコール混合物において、室温又はほぼ室温で、約１分〜約１時間の反応時間を用いて実施される。還元剤は好ましくは、５〜50μｇ／mLの濃度で存在する。リガンドは好ましくは、0.5〜２mg／mLの濃度で存在する。場合によっては、上記に論ぜられた補助−リガンドＷ¹及びＷ²が添加され得る。他方、本発明のテクネチウム錯体は、リガンド交換により調製され得る。不安定Tc（Ｖ）錯体は、不安定テクネチウム錯体を形成するリガンド、たとえばエチレングリコール、マンニトール又はヒドロキシカルボキシレートリガンドグルコヘプトネート、グルコネート、シトレート、マレエート又はタルトレートの存在下で、使用される交換リガンドのために適切であるpH値（通常、５〜８）で、Tc O₄の還元により調製され得る。還元剤、たとえば上記の第一錫塩が添加され、交換リガンドによりTcの還元された不安定錯体の形成が引き起こされる。次に、この還元されたTc錯体が、適切なpH値（上記に記載されるような）で、所望されるリガンドと共に混合される。不安定交換リガンドが所望するリガンドにより金属から置換され、従って、本発明のテクネチウム錯体が形成される。本発明の金属錯体が好ましく、ここで“好ましい化合物”の標題のセクション下に記載される化合物が金属、最とも好ましくはレニウム又はテクネチウムにより錯体化される。単一の中性錯体を形成するリガンドが好ましい。代表的な錯体は、次の構造を有するものである：〔式中、Ｍ¹はテクネチウムである〕。下記のような１又は複数の生物活性基を含む本発明の金属錯体は有用であるが、そのような基を欠いている本発明の錯体もまた、器官イメージングに有用である。生物活性基を欠いている好ましい錯体は、心臓、脳又は肝胆管システムをイメージングするために適切な親油性リガンド、又は腎臓又は肝機能をイメージングするために適切なアニオン又はカチオン基から生成されるものである。生物活性基本発明の化合物の生物活性基（Ｒ^a）は、非標的組織からの錯体のクリアランスにおいて助けるために、代謝基質、触媒又はインヒビターとして機能することができ；又は細胞認識部位、たとえばレセプター、酵素又は輸送機構のための親和性を有することによって、対象の選択された部位で選択的に取られ得；又はタンパク質へのカップリングのための反応性基を含み；又は他の生化学工程による組織局在化をもたらすことができる。従って、１又は複数の生物活性基が、そのように結合される場合、それらの所望する生物活性を保持する錯体の残りに結合されている本発明の錯体が好ましい。代表的な生物活性基は、アンフェタミン、バルビチュレート、スルホンアミド、モノアミンオキシダーゼ基質及びインヒビター、ホルモン、酵素、脂質、細胞膜レセプターのためのリガンド、抗高血圧剤、神経伝達物質、アミノ酸及びオリゴヌクレオチド、放射性感作物、ステロイド（たとえばエストロゲン又はエストラジオール）、モノクローナル又はポリクローナル抗体又はそのフラグメント、炭水化物（たとえばグルコース誘導体）、脂肪酸、ムスカリン様レセプターのための基質（たとえば３−キヌクリジニルベンジレート）、ドパミンレセプターのための基質（たとえばスピペロン）、ビオチン、特定のレセプターに結合するペプチド及びタンパク質、ベンゾジアゼピンレセプターのための基質及び低酸素局在化成分を包含する。生物活性基を含む本発明の錯体は、それらが、たとえば特定の部位又は機能のイメージング又は処置を提供するために特定の生化学的に活性な基のレセプター結合、代謝、等の性質を使用することにおいて有用である。特に、金属が^99mTc であるそれらの錯体は、遊離の生物活性基の摂取された性質を実質的に保持しながら、放射性核種錯体と生物活性基との間での共有結合により特徴づけられる診断用イメージング生成物を高い有効性を伴って比較的容易に使用する。本発明の錯体のための診断用途の例は、たとえば心臓、脳、肺又は腫瘍における低酸素組織のイメージング；生物活性基が親油性アミン含有化合物、たとえばアンフェタミンである場合の脳及び肺のイメージング；生物活性基が糖（たとえばグルコース誘導体）である場合の脳、心臓又は腫瘍のイメージング；生物活性基が脂肪酸である場合の心臓のイメージング；生物活性基がステロイド（たとえば乳癌をイメージングするためのエストロゲン）である場合のステロイドレセプター基のイメージング；及び生物活性基が感染の部位で局在する血液細胞タイプについての親和性を有する走化性ペプチドである場合の感染の部位のイメージングを包含するが、但しこれだけには限定されない。診断剤の他に、本発明はまた、放射性治療用示唆、たとえばアメリカ特許第4, 871,836号に記載される示唆のための安定して結合された錯体を供給する。たとえば、エストラジオールを含む本発明のRe錯体は、乳癌の処置に有用され得る。また、低酸素組織が腫瘍に存在することが知られる程度まで、生物活性基が低酸素局在化成分である本発明のRe錯体は放射性治療のために適切である。放射性治療に使用のための本発明の錯体（金属はReである）が好ましくは、ヒトに注入され、そして所望する部位で濃縮せしめられる。従って、高い特異性を伴って所望する部位への放射性核種の標的化が達成され得る。放射性治療は、十分な量の相互作用部位（たとえばエストロゲンレセプター又は低酸素組織）が処置を要する領域に治療レベルの放射性核種を付与するために存在するそれらの領域のために向けられる。生物活性基Ｒ^aがステロイドである場合、ステロイド、置換ステロイド誘導体又は非ステロイド誘導体のいづれかが使用され得ることが理解されるが、但し選択されるＲ^a基はステロイドレセプターのための親和性を有する。たとえば、Ｒ^a は下記式のステロイドエストラジオールであり得る：エストラジオール基は、分子上のいづれかの利用できる位置で錯体の残りに結合され得るが、しかし好ましくは、Ｂ環における原子又はＤ環における原子のいづれかに結合基を通して結合される。さらに、エストラジオール分子は、１又は複数のＲ基（ここでＲは上記の通りである）により利用できる位置で置換され得る。他方、ステロイド分子は、エストロゲンレセプターのための既知の親和性を有する下記式：〔式中、（A）_p及びＲは上記の通りである〕で表わされる非ステロイドジオールにより置換され得る。生物活性基がムスカリンレセプターのための基質である場合、錯体の−（A）_p −Ｒ^a部分は好ましくは、下記式：で表わされる基であり、ここで（A）_p及びＲは上記の通りであり、そしてＲ⁴は第三又は第四アミン、たとえば３−キヌクリジノール、又は置換された３−キヌクリジノール又は次の化合物である：結合基本発明の化合物の結合基（A）_pは、存在する場合（すなわち、ｐがゼロよりも大きい場合）、式Ｉの化合物又はその錯体の残りから生物活性基を物理的に引き離し又は分離するように作用することができるいづれかの１又は複数の成分であり得る。そのような結合基の存在が所望され、ここで生物活性基は錯体の残りによりその作用において阻止され得る。使用され得る種々の結合基を考慮する場合、ｐは所望する錯体のための選択に依存して、いづれかの便利な値であり得ることが理解される。好ましくは、ｐは≦20であり、そして最とも好ましくは≦10である。単独で（ここでｐは１である）、又は直鎖又は枝分れ鎖を形成するために一緒に（ここでｐは１よりも大きい）使用され得、そしていづれかの末端からリガンドの残りに結合され得る結合基の例は次のものである：−CH₂−，−CHR⁵−，−C R⁵R⁶−，−CH＝CH−，CH−CR⁵−，−CR⁵＝CR⁶−，−Ｃ≡Ｃ−、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール（たとえばｐ−フェニレン又はヒドロキシ置換されたｐ−フェニレン）、ヘテロシクロ、酸素、硫黄、−C（O）−，−NH− ，−HC＝Ｎ−，−CR⁵＝Ｎ−，−NR⁵及び−CS-；ここでＲ⁵及びＲ⁶はアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、５−又は６−員の窒素又は酸素含有複素環式物、ハロゲン、ヒドロキシ又はヒドロキシアルキルから独立して選択される。存在する場合、（A）_p（いづれかの末端からリガンドの残りに結合される）のための好ましい値は、アルキル、オキサ−アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルキルアミド、アルキルアミド、アルキルアミン及び（アルキルアミン）アルキルである。（A）_pのための最とも好ましい値は次のもの（いづれかの末端からリガンドの残りに結合される）から選択される：−（CH₂）_1-5−（特にメチル又はエチル）、−CH₂−CH＝CH−CH₂−，−（CH₂）_1-2−C（O）−NH−（CH₂）_1-3−，−C₆H₅− （CH₂）_1-2−，−（CH₂）_1-2−CH（OH）−CH₂−，−（CH₂）₂−Ｏ−，−CH₂CH（ OH）CH₂OCH₂−，−CH₂−C（O）−NH-CH-C₆H₅−，−（Ａ′−Ｏ−Ａ″）_1-3及び −（Ａ′−NH-Ａ″）_1-3；ここでＡ′及びＡ″は同じか又は異なったアルキル又はアリール基であり、そしてC₆H₅はｐ−フェニレンである。金属錯体を形成するためのキット錯体が使用される予定である部位で又はその近くで本発明の錯体を調製することが便利である。放射性核種イオン自体以外の本発明の錯体を調製するために必要とされる成分のすべてを含む単一の又は複数のバイアルキットは、本発明の構成要素の一部である。本発明の好ましい単一バイアルキットは、式Ｉのリガンド及び医薬的に許容できる還元剤、たとえば第一錫塩の源を含んで成る。最とも好ましくは、さらに、そのキットは上記のような錯体形成のための所望する値にpHを調整するために医薬的に許容できる酸又は塩基により緩衝される。キット内容物は凍結乾燥形で存在することが好ましい。そのような単一バイアルキットは、場合によっては、交換リガンド、たとえばグルコヘプトネート、グルコネート、マンニトール、マレート、クエン酸又は酒石酸を含むことができ、そしてまた、反応変性剤、たとえばジエチレントリアミンペンタ酢酸又はエチレンジアミンテトラ酢酸を含むこともできる。追加の添加剤、たとえば溶解剤（たとえばα−，β−又はγ−シクロデキストリン）、酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸）、充填剤（たとえば塩化ナトリウム）が、最終生成物の放射化学純度及び安定性を改良するために、又はキットの製造において助力になるように使用され得る。本発明の好ましい複数バイアルキットは、１つのバイアルに、上記のような不安定放射性核種（特にTc（Ｖ））錯体を形成するために必要とされる、放射性核種自体以外の成分、すなわち交換リガンド及び医薬的に許容できる還元剤、たとえば第一錫塩を含んで成る。使用される交換リガンドの量及びタイプ、及び還元剤及び緩衝剤の量及びタイプは、形成されるべき交換錯体の性質に基づいて選択され得る。本発明のリガンドＩは、第２のバイアルに含まれ、さらに最適な値に pHを調整するのに適切な任意の添加剤、たとえば緩衝液もそれに含まれ得る。単一バイアルキットは、放射性核種イオン、たとえばペルテクネテートの添加に続いての使用のために用意ができている。複数バイアルキットは、交換リガンド及び還元剤を含むバイアルへの放射性核種イオン、たとえばペルテクネテートの添加による使用のために用意ができており、そして不安定錯体の形成のために適切な時間、待った後、このバイアルの内容物が、所望するリガンドの源を含む第二バイアルに添加される。約１〜60分の反応時間の後、本発明の錯体が形成される。この複数バイアルキットの両バイアルの内容物は凍結乾燥されることが好都合である。単一バイアルキットについて記載されるように、追加の添加剤が、最終生成物の放射化学純度及び安定性を改良し、又はキットの生成を助けるために使用され得る。他方、複数バイアルキットは、１つのバイアルに所望するリガンド及び第２バイアルに還元剤、たとえば第一錫イオンの源を含むことができる。ペルテクネテートは、リガンドを含むバイアルに添加され得、そして次に、第２バイアルの内容物がラベリングを開始するために添加される。上記のように、リガンド、緩衝 pH及び還元剤の量及びタイプは、使用される所望するリガンドの性質に基づいて選択され得る。再び、両バイアルの内容物は凍結乾燥されることが好都合である。本発明の化合物及び錯体のすべての立体異性体は、単独で（すなわち、他の異性体を実質的に含まない）、一定の立体異性体の混合物として（たとえばラセミ体として）、又はそれらの他のいづれかの混合物として本発明においては向けられる。次の例は本発明の特定の態様を例示するものであって、本発明を限定するものではない。３，３，９，９−テトラメチル−４，８−ジアザウンデカン−２，10−ジオン２−ヒドラゾン 10−オキシムの合成Ａ．３−クロロ−３−メチル−２−ニトロソブタン２−メチルブト−２−エン（37ml、0.35モル）及びイソアミルニトリル（39.0 ml、0.29モル）の溶液を、四塩化炭素−ドライアイス浴において−10℃に冷却した。濃縮された塩酸（35ml）を−５℃で１時間にわたって滴下した。その緑色の溶液をさらに30分間撹拌した。沈殿された固体を濾過により分離し、冷エタノール（−20℃、３×10ml）により洗浄し、そして窒素の蒸気下で部分的に乾燥した。真空下で２時間乾燥した後、白色固体21.8ｇ（55％）を得た；mp．72〜74℃、¹ H NMR（CDCl₃）δ5.97（1，1H），1.68（s，3H），1.65（s，3H），1.50（d，3 H）Ｂ．３−ブロモ−３−メチル−２−ブタノン無水四塩化炭素（200ml）中、臭素（450ｇ）を、無水四塩化炭素（500ml）中、イソプロピルメチルケトン（258ｇ）の溶液に３時間にわたって滴下した。温度を０℃で維持し、そして湿気を反応容器から排除した。添加の後、反応混合物を室温で16時間撹拌した。四塩化炭素及び他の揮発物を50〜60℃でアスピレーター真空下で除去し、そして残留する暗色液体を、温度を100〜110℃にアスピレーター真空下で高めることによって蒸留した。このようにして得られた黄色の液体を、６インチの精留塔を用いて３度蒸留し、そして139〜142℃で煮沸する画分を集めた。収量：206ｇ；bp．139〜142℃。¹H NMR（CDCl₃）δ2.45（s，3H）及び1 .85（s，6H）。（Lit.Pfleiderer，W．；Zondel，H．Leibigs Ann．Chem．1966 ，99，3008）。Ｃ．Ｎ−（３−アミノプロピル）−１−アミノ−１，１−ジメチル−２−ブタノンオキシムメタノール（250ml）中、化合物Ａ（20.3ｇ、0.15モル）の溶液を、メタノール（100ml）中、１，３−ジアミノプロパン（50ml、0.60モル）の撹拌溶液に０℃で滴下した。添加の完結の後、反応混合物を６時間還流した。メタノールを回転蒸発器上で除去し、そして水（100ml）を添加した。得られた白色沈殿物を濾過により除去した。濾液を塩化ナトリウムにより飽和し、そしてジクロロメタンにより抽出した（５×100ml）。組合された有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして次に、減圧下で蒸発し、黄色の油状物を得た。アセトニトリルによる結晶化により白色の結晶性固体として生成物を得た（12.96 ｇ、50％）；mp．70〜72℃。MS（CI）：MS m/e（M+H）⁺＝174。¹H NMR（CDCl₃） δ2.77（t，2H），2.48（t，2H），1.48（s，3H），1.63（m，2H），1.24（s，6 H）。Ｄ．４，８−ジアザ−３，３，９，９−テトラメチルウンデカン−２，10−ジオンモノオキシム化合物Ｃ（0.53ｇ、3.06モル）及び化合物Ｂ（0.56ｇ、3.39モル）を、無水ジメチルホルムアミド（２ml）中、無水炭酸カリウム（0.47ｇ、3.62ｍモル）の懸濁液に添加した。その混合物を室温で窒素雰囲気下で18時間撹拌した。エーテル（30ml）を添加し、そしてその混合物を濾過し、沈殿された固体を除去した。溶媒を真空下で除去し、そして得られる半固体物をヘキサンと共に粉砕し、無色の結晶性固体として生成物を得た。収量：0.64ｇ（81％）；mp．71〜72℃；TLC〔シリカゲル、ジクロロメタン；メタノール９：１〕Rf0.30。¹H NMR（CDCl₃）δ1 .24（2s，12H，gem-CH₃），1.65（m，4H，NHCH₂CH₂），1.86（s，3H，N（OH）CC H₃），2.18（s，3H，COCH₃）及び2.45（t，4H，NHCH₂）；MS m/e（M+H）⁺＝258 。Ｅ．３，３，９，９−テトラメチル−４，８−ジアザウンデカン−２，10−ジオン２−ヒドラゾン 10−オキシムエタノール（３ml）中、化合物Ｄ（0.6ｇ、2.34ｍモル）及びヒドラジン水和物（0.31ｇ、4.70ｍモル）の溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合物は、溶媒の蒸発の後、無色の結晶性固体として生成物を付与した。収量：0.6 ｇ（95％）；mp．125〜126℃；TLC〔シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール８：２〕Rf 0.21。¹H NMR（CDCl₃）δ1.22（2s，12H，gem-CH₃），1.58（m，4H ，NHCH₂CH₂），1.76（s，3H，N（NH₂）CCH₃），1.86（s，3H，N（OH）CCH₃），2 .41（m，4H，NHCH₂）及び5.01（s，2H，NNH₂）；MS：（M+H）⁺＝272；C₁₃H₃₀N₅O （M+H）⁺についてのHRMS、計算値272.2540；実測値272.2457。C₁₃H₂₉N₅O・0.14H₂ Oについての分析。0.14ヘキサン：C，58.12；H，11.01；N，24.49。実測：C，5 8.14；H，11.18；N，24.29。３，３，９，９−テトラメチル−４，８−ジアザウンデカン−２，10−ジオン２−（２−メチルヒドラゾン） 10−オキシムの合成メタノール（３ml）中、例１からの化合物Ｄ（0.5ｇ、1.95ｍモル）の溶液を、メチルヒドラジン（0.17ｇ、3.70ｍモル）により処理し、そして15時間撹拌した。真空下で揮発物の蒸発から得られたペーストをHClにより飽和されたメタノール（５ml）により溶解した。溶媒を除去し、そして得られた固体をメタノール −エーテルから再結晶化し、無色の結晶性固体としてトリヒドロクロリド塩生成物を75％の収率（0.42ｇ）で得た；mp 175〜177℃。¹H NMR（D₂O）δ1.46（s，GH ，C（CH₃）₂）；1.55（s，6H，C（CH₃）₂）；1.85（s，3H，CCH₃）；2.06（m，2 H，CH₂CH₂CH₂）；2.14（s，3H，CCH₃）；3.01（s，3H，NHCH₃）；3.15（m，4H， NHCH₃）。MS：（M+H）⁺＝286。C₁₄H₃₂N₅O（M+H）⁺についてのHRMS、計算値286.2 607；実測値286.2595。C₁₄H₃₁N₆O・3HCl・0.60H₂Oについての分析、計算値C，41 .46；H，8.75；N，17.27；Cl，26.22。実測値C，41.66；H，9.13；N，17.11；Cl ，26.18。３，３，９，９−テトラメチル−４，８−ジアザウンデカン−２，10−ジオン２−（２−フェニルヒドラゾン） 10−オキシム無水メタノール（5.0ml）中、フェニルヒドラジン塩酸塩（0.425ｇ、2.94ｍモル）及び水酸化ナトリウム（0.12ｇ、3.0ｍモル）の溶液を０℃で１時間撹拌し、そして濾過し、形成された塩化ナトリウムを除去した。この溶液を、メタノール（１ml）中、例１からの化合物Ｄ（0.5ｇ、1.95ｍモル）に添加し、そしてその混合物を室温で15時間撹拌した。真空下で溶媒を蒸発した後、得られたペーストをヘキサンと共に粉砕し、そして形成された固体を分離し、そしてエーテルから再結晶化し、無色固体として60％の収率（0.40ｇ）で生成物を得た；mp 145〜146℃。¹H NMR（CDCl₃）δ1.22（s，6H，C（CH₃）₂）；1. 30（s，6H，C（CH₃）₂）；1.60（m，2H，CH₂CH₂CH₂）；1.89（s，3H，CCH₃）；2 .45（m，4H，NHCH₂）；6.96（s，2H，N＝NH）；6.82，7.08及び7.23（m，5H，C₆ H₅）。MS：（M+H）⁺＝348。C₁₉H₃₄N₅O（M+H）⁺についてのHRMS、計算値348.2763 、実測値348.2765。C₁₉H₃₃N₅Oについての分析：計算値C，65.67；H，9.57；N，2 0.15。実測値C，65.81，H，9.88；N，20.19。３，３，９，９−テトラメチル−４，８−ジアザウンデカン−２，10−ジオン２−（２−ベンゾイルヒドラゾン） 10−オキシムの合成安息香酸ヒドラジド（0.29ｇ、2.13ｍモル）を、メタノール（3.0ml）中、例１からの化合物Ｄ（0.5ｇ、1.95ｍモル）の溶液に添加し、そしてその反応混合物を室温で48時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、エーテルと共にその得られたクリーム色のペーストを粉砕し、結晶性固体として生成物を得た。追加の精製のために、前記化合物を逆相Ｃ₁₈カラム（4.60×25cm）上に負荷し、そして４％アセトニトリル／H₂O（0.1％ TFA）により溶出した。化合物（分析HPLCにより分析された）を有する画分を集め、そして凍結乾燥し、標記化合物を無色の固体として得た。収量：0.41ｇ（53％）；mp．95〜96℃（ビス− トリフルオロアセテート塩）。¹H NMR（D₂O）δl.42 & 1.55（2s，6H，C（CH₃）₂ ），1.80 & 2.05（2s，6H，CCH₃），2.12（m，2H，CH₂CH₂CH₂），3.18（m，4H ，NHCH₃）及び7.42，7.55 & 7.72（m，5H，C₆H₅）。MS：（M+H）⁺＝376。C₂₀H₃₄ N₅O₂（M+H）⁺についてのHRMS、計算値376.2713。実測値376.2714。C₂₀H₃₃N₅O₂・ 2CF₃COOH・1.26H₂Oについての分析、計算値C，46.03；H，6.04；N，11.18。実測値C，46.12；H，5.79；N，11.09。３，３，９，９−テトラメチル−４，８−ジアザウンデカン−２，10−ジオンビスヒドラゾンの合成Ａ．４，８−ジアザ−３，３，９，９−テトラメチルウンデカン−２，10−ジオン１，３−ジアミノプロパン（0.3ｇ、4.0ｍモル）及び例１からの化合物Ｂ（1. 65ｇ、10.0ｍモル）を、無水テトラヒドロフラン（10ml）中、無水炭酸カリウム（1.38ｇ、10.00ｍモル）の懸濁液に添加し、そしてその混合物を窒素雰囲気下で室温で18時間撹拌した。ジクロロメタンを添加し、そしてその混合物を10分間撹拌し、そして濾過した。濾液を真空下で蒸発し、溶離としてジクロロメタン中、２％メタノールを用いてシリカゲルカラム上で精製し、薄黄色の油状物を得た。生成物を有する画分を組合し、そして溶媒を蒸発し、94％の収率（0.92ｇ）で無色の油状物として化合物Ａを得た。¹H NMR（CDCl₃）δ1.88〔s，6H，C（CH₃）₂ 〕，1.55（m，2H，CH₂CH₂CH₂），1.85（bs，2H，NH），2.18（s，6H，COCH₃）及び2.40（m，4H，NHCH₂）。MS：（M＋H）⁺＝243。Ｂ．３，３，９，９−テトラメチル−４，８−ジアザウンデカン−２，10−ジオンビスヒドラゾンヒドラジン水和物（0.4ｇ、6.06ｍモル）を、メタノール（3ml）中、化合物Ａ（0.50ｇ、2.07ｍモル）の溶液に添加し、そしてその混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を回転蒸発器上で除去し、そして得られたペーストを石油エーテルと共に粉砕し（35〜60℃）、無色の固体を得た。その固体を単離し、そしてエチルアセテート−ヘキサンから結晶化し、80％の収率（0.45ｇ）で生成物を得た；mp 95〜96℃。¹H NMR（CDCl₃）δ1.98（s，12H，C（CH₃）₂），1.55（m，4H，CH₂CH₂ CH₂及びNHCH₂），1.74（s，6H，NCCH₃），2.40（t，J＝7.0Hz，4H，NHCH₂）及び4.95（s，4H，NHH₂）；MS（M＋H）⁺＝271。C₁₃H₃₁N₆（M＋H）⁺についてのHRMS 、計算値271.2610。実測値271.2599。C₁₃H₃₀N₆・0.44H₂Oについての分析：計算値：C，56.08；H，12.39；N，30.18。実測値：C，56.16;H，12.43;N，30.11。３，３，８，８−テトラメチル−４，８−ジアザデカン−２，９−ジオン２−（２−フェニルヒドラゾン）９−オキシムの合成Ａ．Ｎ−（２−アミノエチル）−３−アミノ−３−メチル−２−ブタノンオキシム例１からの化合物（10ｇ、73.8ｍモル）の溶液を、メタノール（10ml）中、1 ，2−ジアミノエタン（25ｇ、416.7ｍモル）の撹拌溶液に０℃で滴下した。添加の完結後、その混合物を室温で撹拌しながら一晩放置した。真空下でメタノールを除去し、薄黄色の油状物を得、これを水に溶解した。その溶液のpHを約11に調整した。溶媒を真空下で除去し、そして残留物を酢酸エチルにより抽出した。有機相を蒸発し、薄黄色の半固体を得、これをエーテルにより結晶化し、結晶性固体として生成物を得た。収量：5.89ｇ（50％）；mp．65〜67℃。¹H NMR（CDCl₃ ）δ1.22〔s，6H，C（CH₃）₂〕，1.87〔s，3H，C（＝N）CH₃〕，2.49（t，2H，C H₂NH₂）及び2.88（m，2H，NHCH₂）。MS：（M＋H）⁺＝160。Ｂ．４，７−ジアザ−３，３，８，８−テトラメチルデカン−２，９−ジオンモノオキシム例１からの化合物Ｂ（1.14ｇ、6.91ｍモル）及びK₂CO₃（0.95ｇ、6.91ｍモル）を、無水ジメチルホルムアミド（５ml）中、Ｎ−（２ −アミノエチル）−１−アミノ−１，１−ジメチル−２−ブタノンオキシム（1. 0ｇ、6.29ｍモル）の溶液に添加し、そしてその反応混合物を室温で15時間撹拌した。ジクロロメタンを前記混合物に添加し、次にそれを10分間撹拌し、そして濾過し、固体物質を除去した。真空下で溶媒を除去し、黄色のペーストを得、これをエーテル−ヘキサンから結晶化し、無色の固体として生成物を得た。収量： 1.15ｇ（75％）；mp．96〜97℃。¹H NMR（CDCl₃）δ1.25〔2s，12H，C（CH₃）₂ 〕，1.87〔s，3H，C（＝NOH）CH₃〕，2.22〔s，3H，C（＝O）CH₃〕及び2.52（s ，4H，CH₂NH）。MS：（M＋H）⁺＝244。Ｃ．４，７−ジアザ−３，３，８，８−テトラメチルデカン−２，９−ジオン− ２−オキシム９−フェニルヒドラゾンメタノール（５ml）中、化合物Ｂ（0.5ｇ、2.06ｍモル）の溶液を、フェニルヒドラジン・HCl（0.326ｇ、2.26ｍモル）及び酢酸ナトリウム（0.30ｇ、2.26ｍモル）により処理した。その反応混合物を室温で８時間撹拌した。溶媒の蒸発の後、得られた黄色のペーストをジクロロメタン−ヘキサンから結晶化し、無色の結晶性固体として生成物を得た；収量：0.25ｇ（58％）；mp．95〜97℃。¹H NMR （CDCl₃）δ1.98（s，12H，C（CH₃）₂），1.55（m，4H，CH₂CH₂CH₂及びNHCH₂），1.74（s，6H，NCCH₃），2.40（t，J＝7.0Hz，4H，NHCH₂）及び4.95（s，4H，N NH₂）；MS（M＋H）⁺＝334。C₁₈H₃₁N₅O・0.91H₂Oについての分析：計算値：C，61 .79；H，9.45；N，20.02。実測値：C，61.84；H，9.05；N，19.97。例７例１，２及び３におけるリガンドの^99mTc錯体の調製例１，２及び３のリガンド（約１ｍｇ）を、塩溶液（１ml）、0.1Ｍの炭酸水素ナトリウム（0.5ml）及びテクネチウム発生機用溶離剤（0.5ml）にそれぞれ別々に溶解した。塩溶液中、飽和酒石酸錫（50 μｌ）を添加した。室温で約５分間放置した後、個々の錯体の放射化学純度（HP LCにより測定される場合；PRP-1 10μｍ、アセトニトリル／0.1ＭのNH₄OAc pH 4.6〔70：30又は40：60のいづれか〕、１ml／分）は90％以上であった。例８例４におけるリガンドの^99mTc錯体の調製例４のリガンド（4.4mg）を、塩溶液（1ml）、0.1Ｍの炭酸水素ナトリウム（0 .5ml）及びテクネチウム発生機用溶離剤（0.5ml）に溶解した。塩溶液中、飽和酒石酸錫（50μｌ）を添加した。その反応は室温で５分以下で完結した。標記錯体の放射化学純度は、HPLC分析〔Nucleosil C8，60／40 ACN／0.02Ｍのリン酸ナトリウム（pH7.4）、１ml／分〕により測定される場合、約85％であった。その放射化学純度は、試験準備されたC18 Sep-Pak（Sep-Pak^TMプラス）上に反応混合物を負荷し、50％エタノール／塩溶液2mlにより洗浄し、そして次に、エタノール１mlにより溶離することによって改良された。約30％の活性を、エタノール溶液から回収した。エタノール中、精製された化合物の放射化学純度は97.6％であった。例９例３におけるリガンドの⁹⁹Tc錯体の調製 NaTc（O）（エチレングリコール）。（25.5mg、0.1ｍモル）をメタノール（5m l）に溶解し、そしてメタノール（5ml）中、例3のリカンド（34.7mg、0.1ｍモル）の溶液に添加した。その混合物を15分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。オレンジ色の油状残留物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルカラム上に負荷し、そしてジクロロメタン中、５％メタノールにより溶離した。オレンジ色の生成物を、ジクロロメタン／エーテル／ヘキサンにより再結晶化した。収量：11.2 mg（24％）。C₁₉H₃₀N₅O₂Tc・0.25CH₂Cl₂についての計算値：C，48.10；H，6.40；N，14.57。実測値：C，48.30；H，6.28；N，14.25。 NMR（CDCl₃）：δ7.26（t），6.95（t），6.85（d），3.5（m），3.23（t），2. 40（s），2.30（s），1.66（s），1.45（s），1.43（s），1.42（s）。MS（FAB+ ）：m/z＝460（M＋H），459（M），444（M＋H-O）。IR（KBr）：ν（cm^-1）：92 6（Tc＝O）。例10 例１におけるリガンドの⁹⁹Tc錯体の調製この化合物を、例９に記載の方法に従って調製した（収率：11％）。NMR（CDC l₃）．δ3.5（m），3.21（t），2.28（s），2.22（s），1.46（s），1.45（s），1.43（s），1.34（s）。MS（FAB+）：m/z＝384（M＋H），383（M）。IR（KBr ）ν（cm^-1）：920（Tc＝O）。例11 例４におけるリガンドの⁹⁹Tc錯体の調製エチレングリコール（30μｌ、0.55ｍモル）を、メタノール（１ml）及びテトラブチルアンモニウム⁹⁹Tc（O）Cl₄（32.3mg、0.065ｍモル）の撹拌溶液に添加した。次に、酢酸ナトリウム（0.75Ｍ、0.3ml）のメタノール溶液を滴下し、そしてその反応物を15分間撹拌した。その溶液は、テトラブチルアンモニウム〔Tc （O）（Eg）₂〕の形成を示す濃紫色に変わった。メタノール（１ml）中、例４のリガンド（40.6mg、0.065ｍモル）を添加した。その反応混合物を室温で15分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発した。カッ色の残留物を、ジクロロメタン５mlに溶解し、２×５mlの水により洗浄し、そして無水硫酸水素ナトリウム上で乾燥せしめた。ジクロロメタン溶液を約１mlに濃縮し、ジクロロメタン処理シリカゲルカラム（３／４″×４″）上に負荷し、そしてジクロロメタン中、２％メタノールにより溶離した。オレンジ色のバンドを集めた。生成物を−15℃でジクロロメタン／エーテルにより再結晶化した。オレンジ色の結晶を濾過により集め、３×１mlのエーテルにより洗浄し、そして真空下で乾燥せしめた。収率は5.2mg（16％）であった。MS〔m/z（種）〕：（FAB+）：488（M＋H），4 70（M-OH）；（FAB-）：486（M-H）。¹H NMR（CDCl₃）δ8.10（m，2H，フェニル），7.48（m，3H，フェニル），3.49（m，2H,CH₂），3.41（t，2H，CH₂），3.28 （t，2H，CH₂），2.39（s，3H，CH₃），2.28（s，3H，CH₃），1.67（s，3H，CH₃ ），1.51（s，3H，CH₃），1.45（s，3H，CH₃），1.44（s，3H，CH₃）。IR（KBr ）ν（cm^-1）：920（Tc＝O）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｃ 391/00 9450−4ＨＣ０７Ｆ 13/00 ＺＣ０７Ｆ 13/00 7431−4ＣＡ６１Ｋ 49/02 Ｂ 7431−4ＣＣ 8415−4Ｃ 43/00

Claims

【特許請求の範囲】１．下記一般式Ｉ：〔式中、Ｑは基−（C（RR））_m1−（Y₁）_n−（C（RR））_m2−（Y²−（C（RR））_m3 ）_n1−であり，ここでＹ¹及びＹ²はそれぞれ独立して、−NR−，−Ｏ−，−Ｓ −，−SO−，−SO₂−又は−Se−であり；ｎ及びｎ１それぞれ独立して０又は１であり；そしてｍ１，ｍ２及びｍ３はそれぞれ独立して０又は１〜４の整数であり；但し、ｍ１及びｍ２は両者とも０ではなく、ｍ１＋ｍ２＋ｎ＋ｎ１は６よりも少なく、そしてＲ基を担持する炭素原子は１つ以上のヘテロ原子に直接的に結合されておらず；個々のＲ及びＲ^*基は独立して下記の基であり：（ｉ）Ｒ¹；（ii）アルコキシ；（iii）ヒドロキシ；（iv）ハロゲン；（ｖ）ハロアルキル；（vi） −OR¹；（vii） −C（O）−OR¹；（viii）−C（O）−N（R¹）₂；（ix） −N（R¹）₂−；（ｘ） −N（R¹）−COR¹；（ｘｉ）−アルキル−C（O）−OR¹；（ｘii）−アルキル−C（O）−N（R¹）₂；（ｘiii）−アルキル−N（R¹）₂−；（ｘiv）−アルキル−N（R¹）−COR¹；（ｘｖ）−アリール−C（O）−OR¹；（ｘvi）−アリール−C（O）−N（R¹）₂；（ｘvii）−アリール−N（R¹）₂−；（ｘviii）−アリール−N（R¹）−COR¹；（ｘix）ニトリル；（ｘｘ）アシル；（xxｉ）アシルオキシ；（xxii）複素環式基；（xxiii）ヒドロキシアルキル；（xxiv）アルコキシアルキル；（xxｖ）ヒドロキシアリール；（xxvi）アリールアルキル；（xxvii）−SO₂−Ｒ¹；（xxviii）−アルキル−SO₂−Ｒ¹；（xxix）−（A）_p−Ｒ^a、ここでＡは結合基であり、ｐは０又は正の整数であり、そしてＲ^aは生物活性成分に共有結合を形成できる生物活性成分又は反応基であり；又は（xxx）結合される１又は複数の原子と共に取られる基のうち２種が、置換されていないか、又は上記（ｉ）〜（xxix）の基から選択された１又は複数の基により置換され得る、飽和又は不飽和化された、スピロ又は融合された炭素環式環又は複素環式環を形成し；個々のＲ¹は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであり；そしてＧ¹及びＧ²はそれぞれ独立して、−OH又は−N（R²）₂であり、但し、Ｇ¹又はＧ²のうち少なくとも１種は−N（R²）₂であり、ここで個々のＲ²は独立して、水素、アルキル、アリール、アシル又は−（A）_p−Ｒ^aである〕で表わされる化合物。２．少なくとも１つのＲ²が水素である請求の範囲第１項記載の化合物。３．ｎ，ｎ１及びｍ２が０であり、そしてＲ^*が独立してＨ又はアルキル基である請求の範囲第１項記載の化合物。４．ｎ，ｎ１及びｍ２が０であり、Ｒ及びＲ^*が独立してＨ又はアルキル基であり、そして少なくとも１つのＲ²が水素である請求の範囲第１項記載の化合物。５．Ｑが（CH₂）₂又は（CH₂）₃であり；残りのＲ及びＲ^*基がCH₃であり；Ｇ¹ がOH又はNH₂であり；そしてＧ²がNH₂，NHCH₃，NHC₆H₅又はNHC（O）C₆H₅である請求の範囲第２項記載の化合物。６．少なくとも１つのＲが−（A）_p−Ｒ^aである請求の範囲第１項記載の化合物。７．下記群：３，３，９，９−テトラメチル−４，８−ジアザウンデカン−２，10−ジオン２−ヒドラゾン10−オキシム；３，３，９，９−テトラメチル−４，８−ジアザウンデカン−２，10−ジオン２−（２−メチルヒドラゾン）10−オキシム；３，３，９，９−テトラメチル−４，８−ジアザウンデカン−２，10−ジオン２−（２−フェニルヒドラゾン）10−オキシム；３，３，９，９−テトラメチル−４，８−ジアザウンデカン−２，10−ジオン２−（２−ベンゾイルヒドラゾン）10−オキシム；３，３，９，９−テトラメチル−４，８−ジアザウンデカン−２，10−ジオンビスヒドラゾン；及び３，３，８，８−テトラメチル−４，８−ジアザデカン−２，９−ジオン２− （２−フェニルヒドラゾン）９−オキシムから選択される請求の範囲第１項記載の化合物。８．請求の範囲第１項記載の化合物及び金属を含んで成る錯体。９．下記式Ｉ：〔式中、Ｒ及びＲ^*基は上記の通りであり；そしてＭはその満たされていない配位部位に他の補リガンドＷ¹，Ｗ²又は両者を任意に有することができる放射性又は非放射性金属である〕で表わされる錯体を有する請求の範囲第８項記載の錯体。 10．前記金属がテクネチウム又はレニウムである請求の範囲第９項記載の錯体。 11．下記式：〔式中、Ｍ₁はテクネチウムである〕で表わされる構造を有する請求の範囲第８項記載の錯体。 12．テクネチウムが、下記群：３，３，９，９−テトラメチル−４，８−ジアザウンデカン−２，10−ジオン２−ヒドラゾン10−オキシム；３，３，９，９−テトラメチル−４，８−ジアザウンデカン−２，10−ジオン２−（２−メチルヒドラゾン）10−オキシム；３，３，９，９−テトラメチル−４，８−ジアザウンデカン−２，10−ジオン２−（２−フェニルヒドラゾン）10−オキシム；３，３，９，９−テトラメチル−４，８−ジアザウンデカン−２，10−ジオン２−（２−ベンゾイルヒドラゾン）10−オキシム；３，３，９，９−テトラメチル−４，８−ジアザウンデカン−２，10−ジオンビスヒドラゾン；及び３，３，８，８−テトラメチル−４，８−ジアザデカン−２，９−ジオン２− （２−フェニルヒドラゾン）９−オキシムから選択された化合物により錯化される請求の範囲第８項記載の錯体。 13．請求の範囲第８項記載の錯体をその必要な対象に投与し、そして前記対象をイメージングすることを含んで成る診断方法。 14．前記錯体の金属がテクネチウムである請求の範囲第13項記載の方法。 15．請求の範囲第８項記載の錯体をその必要な対象に投与することを含んで成る、疾病の処理方法。 16．請求の範囲第１項記載の化合物及び医薬的に許容できる還元剤を含んで成るキット。 17．前記キットが、請求の範囲第１項記載の前記化合物及び前記還元剤を含む単一バイアルを含んで成る請求の範囲第16項記載のキット。 18．第一及び第二バイアルを含んで成るキットであって、前記第一バイアルが請求の範囲第１項記載の化合物を含み、そして前記第二バイアルが医薬的に許容できる還元剤を含むことを特徴とするキット。