KR100632963B1 - 광학활성을갖는(3알,9알)또는(3에스,9에스)-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸운데칸-2,10-디온비스옥심유도체의제조방법 - Google Patents

광학활성을갖는(3알,9알)또는(3에스,9에스)-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸운데칸-2,10-디온비스옥심유도체의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생체내 기관을 영상화하여 진단할 수 있는 유용한 방사선 핵종인테크네티움-99m의 복합체를 만드는데 사용되는 화합물인 프로필렌 아민 옥심 유도체를 합성하는 방법으로서, HMPAO(Hexamethyl propyleneamine oxime)로 명명되는 화합물의 1 이성질체 또는 d 이성질체를 필요에 따라 원하지 않는 다른 이성질체의 오염없이, 입체선택적으로 합성하는 방법에 관한 것이다.
프로필렌아민 옥심 유도체, 테크네티움-99m,

Description

광학활성을 갖는 (3알, 9알) 또는 (3에스, 9에스)-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸운데칸-2,10-디온 비스옥심 유도체의 제조방법{Process for preparation of (3R,9R) or (3S,9S)-4,8-diaza-3,6,6,9-tetramethylundecane-2,10-dione bisoxime derivatives having optical activity}
본 발명은 d,l-HMPAO(d,l-Hexamethyl propyleneamine oxime)으로 명명되는 다음 화학식 15의 (3R,9R) 또는 (3S,9S)-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸운데칸-2,10-디온 비스옥심 유도체를 필요에 따라 입체선택적인 합성방법으로, 다른 입체 이성질체의 오염없이 순수하게 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 15]
Figure 111999500890765-pat00001
여기에서 R은 탄소수가 1개 내지 6개의 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기,-(CH2)n- 으로 나타낼 수 있는 환형태 또는 -(CH2)a-X-(CH2)b- 으로 나타낼 수 있는 환형태를 의미한다. 이때 X는 N, O, S 등을 의미하며 n, a, b는 각각 독립된 변수로서 n, a, b는 각각 1∼10을 의미한다. R1은 탄소수가 1개 내지 6개의 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기를 의미하며 R2는 탄소수가 1개 내지 10개인 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기, 저급알켄기, 저급알카인기 등을 의미하며 R3는 H 또는 탄소수가 1개 내지 6개의 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기 또는 벤질기를 의미한다.
l-HMPAO로 명명되어지는 다음 화학식 1의 (3R,9R)-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸운데칸-2,10-디온 비스옥심과 d-HMPAO로 명명되어지는 다음 화학식 2의 (3S,9S)-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸운데칸-2,10-디온 비스옥심 각각의 테크네티움-99m의 복혼합체는 뇌혈액관문(Blood-Brain-Barrier)을 통과하여 뇌 혈류량에 비례하여 뇌에 분포하고, 또한 뇌속에 들어가면 다시 혈류로 빠져나오지 않아 진단이 가능하도록 한다. HMPAO의 입체이성질체 중에서도 d,l 이성질체는 meso 이성질체보다 뇌에 대한 생체분포율이 더 좋으며 d,l 이성질체 중에서도 l 이성질체가 더좋은 것으로 알려져 있다.
[화학식 1]
Figure 111999500890765-pat00002
[화학식 2]
Figure 111999500890765-pat00003
본 발명은 광학활성을 가진 두 화합물을 출발물질로 하여 반응의 선택성이 뛰어나고 비교적 반응조건이 온화하여 제조공정이 편리하며, 각 단계의 수율이 비교적 높고, 또 고순도로 (3R,9R)-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸운데칸-2,10-디온 비스옥심 유도체 및 (3S,9S)4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸운데칸-2,10-디온 비스옥심 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
종래의 l-HMPAO와 d-HMPAO의 제조방법은 2,3-부탄디온 모노옥심과 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민을 출발물질로 하여 먼저 d,l 및 meso의 혼합물로서 HMPAO를 얻은 다음, 이로부터 여러번의 분별결정화(fractional crystallization)를 통하여 d,l 이성질체의 HMPAO를 분리하고, 이로부터 광학활성이 있는 산유도체를 이용하여 산부가물로 전환한 후 다시 여러번 분별결정화하여 l 이성질체의 HMPAO를 얻는 방법이다. 이 방법은 EP 194,843에 묘사되어 있으며 그 기본적인 합성방법은 반응식 1로 요약할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 111999500890765-pat00004
먼저 2당량의 2,3-부탄디온 모노옥심을 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민과 반응시켜 이민 형태의 화합물을 얻은 다음 소디움보로하이드라이드를 반응시켜 HMPAO를 만든다. 이때 소디움보로하이드라이드의 하이드라이드 공격이 위아래로 자유롭게 일어날 수 있기 때문에 얻어진 HMPAO는 3가지 이성질체의 혼합물 형태로 얻이진다. 영상화 효과가 적은 meso 이성질체는 연속적인 분별결정화 방법에 의해 d,1 이성질 체로부터 분리될 수 있으며, 또 HPLC 방법에 의해 분리될 수 있다. 이러한 2가지 순수화방법은 모두 큰 단점을 가지고 있다. 먼저 연속적 분별결정화 방법은 적어도 7번 이상의 재결정과정을 거쳐야 순수한 d,l-HMPAO를 얻기 때문에 작업시간이 길어지며, 수율도 극히 적다. 또한 HPLC에 의한 분리방법은 meso-HMPAO와 d,l-HMPAO와의 분리유지시간이 비슷하기 때문에, 분리효율이 떨어지며 Prep-HPLC를 사용한다 하더라도 다량의 시료분리에는 사용하기 힘들다.
또 d,l-HMPAO로부터 각각의 거울상인 l-HMPAO와 d-HMPAO를 분리하는 조작은(+)-타타릭산과 (-)-타타릭산을 이용하였다. 이 경우 각 거울상의 타타릭산·염을 여러번 재결정해야 하며, 얻어진 각각의 타타릭산·염을 염기화 한 후 다시 재결정을 해야 하는 어려움이 있다. 이렇게 얻어지는 각각의 거울상도 좋은 광학활성순도(optical purity)를 갖기 어렵기 때문에 다시 여러번의 재결정을 해야하는 문제점을 가지고 있다. 따라서 EP 194,843에 나타나 있는 1-HMPAO 와 d-HMPAO의 제조방법은 다량의 시료를 제조하기에는 어려운 분리방법의 단점을 가지고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 일반적으로 l-HMPAO 유도체 또는 d-HMPAO 유도체로 표시되는 화학식 15의 (3R,9R) 또는 (3S,9S)-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸운데칸-2,10-디온 비스옥심 화합물 유도체를 각각의 거울상의 생성없이 입체선택적으로, 그리고 높은 수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이며, 기존의 방법에서 사용하였던 분별 결정화(fractional crystallization) 및 광학분리법(optica1 resolution)이 배제되어 제조공정이 편리하고, 또 고순도 및 다량생산이 가능한 공 정으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
Figure 111999500890765-pat00005
본 발명의 또다른 목적은 일반적으로 l-HMPAO 유도체 또는 d-HMPAO 유도체로 표시되는 화학식 15의 (3R,9R) 또는 (3S,9S)-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸운데칸-2,10-디온 비스옥심 화합물 유도체를 제조하는 과정에서 생성되는 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명의 화학식 15로 표시되는 (3R,9R) 또는 (3S,9S)-4,8-디아자-3,6,6.9- 테트라메틸운데칸-2,10-디온 비스옥심 유도체는 다음과 같은 반응식 2에 의해 제조되며 테크네티움-99m과 복혼합체를 형성하여 뇌 혈류량의 측정에 의해, 생체내 기관을 진단할 수 있는 영상화 진단시약으로 사용될 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 l-HMPAO 유도체 또는 d-HMPAO 유도체로 명명되는 화학식 15의 (3R,9R) 또는 (3S,9S)-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸운데칸-2,10-디온 비스옥심 유도체를 산업적으로 편리한 제조공정에 의해 고순도 및 고수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
[반응식 2]
Figure 111999500890765-pat00006
(* : 비대칭탄소)
여기에서 R은 탄소수가 1개 내지 6개의 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기,-(CH2)n- 으로 나타낼 수 있는 환형태 또는 -(CH2)a-X-(CH2)b- 으로 나타낼수 있는 환형태를 의미한다. 이때 X는 N, O, S 등을 의미하며 n, a, b 는 각각 독립된 변수로서 n, a, b 는 각각 1∼10을 의미한다. R1은 탄소수가 1개 내지 6개의 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할수 있는 저급알킬기를 의미한다. P는 2차 아민과 결합하여 아마이드기를 만들 수 있는 아실 할라이드 유도체를 의미하며, R2는탄소수가 1개 내지 10개인 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할수 있는 저급알킬기, 저급알켄기, 저급알카인기 등을 의미한다. R3는 H 또는 탄소수가 1개 내지 6개의 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기 또는 벤질기를 의미한다.
위의 반응식 2에서 화학식 6과 같은 말로닉산 유도체를, 화학식 7의 d-알라닌 메틸에스터·염산염 유도체 또는 l-알라닌 메틸에스터·염산염 유도체와 반응시켜 광학활성을 갖는 화학식 8의 디에스데르 화합물을 만든다. 화학식 8의 화합물을 리튬알루미늄하이드라이드와 같은 환원제와 반응시켜 광학활성을 갖는 화학식 9인디알콜 화합물을 만든다. 이 화합물의 두 아민기를 적당한 보호기로 보호시켜, 화학식 9의 두 아민기가 보호된, 광학활성을 갖는 화학식 10의 디알콜 화합물을 제조한 다음, 이 화합물의 두 개의 알콜기를 적당한 산화제와 반응시켜 광학활성을 갖는 화학식 11인 디알데히드 화합물을 제조한다. 제조된 디알데히드 화합물에 적당한 그리그나드(Grignard)시약을 반응시켜 화학식 12인 디알콜 화합물을 만든 다음, 다시 적당한 산화제와 반응시켜 광학활성을 갖는 화학식 13인 디케토 화합물을 제조한다. 이 디케토 화합물은 산 존재하에 하이드록실아민 유도체와 반응하여 높은 수율로, 광학활성을 갖는 화학식 14인 디옥심 화합물로 전환되며, 마지막으로 적당한 탈보호기화 시약에 의해 보호기가 떨어져 광학활성을 갖는 화학식 15인 목적화합물을 제조하는 방법이다.
본 발명의 제조방법에 따른 대표적인 제조예를 반응식 3에 나타내었으며, 반응식 3은 화학식 3으로 표시되는 2,2-디메틸 말로닉산으로부터 8단계를 거쳐 화학식 1의 (3R,9R)-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸운데칸-2,10-디온 비스옥심을 얻는 것으로 구성된다.
진술한 바와 같이 반응의 첫 단계는 아마이드 형성반응으로서 George R.Pettit(J. Org. Chem. 50, 2323, 1985)의 조건을 사용하였다. 2,2-디메틸 말로닉산과 이소부틸클로로포르메트의 반응에 의해 얻어지는 중간체에 광학활성을 갖는 D-알라닌 메틸에스테르·염산염과 반응시켜 구조식 8'의 화합물을 높은 수율로 얻을 수 있다. 반응의 2번째 단계는 환원반응으로서 Jean-Claude Fiaud(J. Org. Chem. 52, 5320, 1987)의 조건을 사용하였다. 앞서 얻어진 구조식 8'의 에스테르 화합물을 환원시킨 결과 2개의 아마이드기와 2개의 에스테르기가 모두 환원된 구조식 9'인 디알콜 화합물을 얻을 수 있다. 2개의 아민기를 보호하는 3번째 단계는 공지의 방법에 따라 Boc의 보호기나 CBZ의 보호기로 이루어지며, 좋은 수율로 구조식10'인 디알콜 화합물이 얻어진다. 다음 4∼5 단계는 공지의 방법에 따라 다음과 같이 이루어진다. Daniel Swern(J. Org. Chem. 43, 2480, 1978)조건에 따라 구조식 10'인 디알콜 화합물의 두 1차 알콜의 산화반응은 에피머리제이션(epimerization)없이 좋은 수율로 화학식 11'인 디알데히드 화합물이 얻어진다. 이 화합물은 공지의 방법(Tetrahedron Lett. 29, 6905, 1988)에 따라 메틸마그네슘브로마이드의 그리그나드(Grignard)시약과 반응하여 화학식 12'인 2차 알콜의 화합물이 얻어지며, 다시 화학식 12'의 화합물은 앞서 언급한 Daniel Swern 의 조건에 따라 두 번째 산화반응을 거쳐 구조식 13'인 디케토 화합물이 좋은 수율로 얻어진다. 옥심 형성화반응은 공지의 특허(W0 97/38000)방법에 따라 산 존재하에 하이드록실아민과 반응하여 화학식 14'인 옥심 화합물이 얻어지게 되는데 이때 트란스 형태의 옥심이 주된 화합물로 얻어지게 된다. 마지막 8번째 단계는 팔라듐/카본 존재하에 촉매화 수소반응에 의해 보호기가 떨어져 원하는 l-HMPAO인 화학식 1의 화합물을 얻게 된다.
본 발명의 대부분의 반응은 각 단계의 반응수율이 비교적 높고 제조공정이 편리하며, 또 다른 거울상인 d-HMPAO가 전혀 생기지 않기 때문에 광학적으로 순수한 l-HMPAO를 얻을 수 있는 장점을 가지고 있다. 마찬가지 방법에 의해 화학식 3으로 표시되는 2,2-디메틸 말로닉산과 화학식 5로 표시되는 L-알라닌 메틸에스터·염산염을 출발물질로 하여 위에세 언급한 8단계를 똑같이 실행하여, l-HMPAO의 거울상인 구조식 2의 (3S,9S)-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸운데칸-2,10-디온 비스옥심을 얻을 수 있다.
다음의 반응식 3을 참고로 하여 본 발명의 제조방법을 상세히 설명하고자 한다.
[반응식 3]
Figure 111999500890765-pat00007
I. 제 1단계
(2R,8R)-3,7-디아자-5,5-디메틸-2,8-디메톡시카르보닐노난-4,6-디온 및(2S,8S)-3,7-디아자-5,5-디메틸-2,8-디메톡시카르보닐노난-4,6-디온의 제조
본 발명에서 2,2-디메틸 말로닉산과 알라닌 메틸에스테르·염산염과 같은 카르복실산과 아민의 아마이드화 반응은 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 카본테트라클로라이드등과 같은 protic용매나 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드등과 같은 aprotic용매에서 수행할 수 있으며 카르복실산의 활성화 반응은 트리에틸아민, 디 이소프로필아민, 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘, N-메틸몰포린, 몰포린등의 염기 존재하에 에틸클로로포르메이트, 이소부틸클로로포르메이트, t-부틸클로로포르메이트, 트리메틸아세틸클로라이드등과 반응시켜 생성할 수 있다. 반응온도는 -20℃에서 50℃까지가 바람직하나 -5℃에서 10℃까지가 더욱 바람직하다. 여기서 생긴 중간체와 아민과의 반응은 중간체 생성과정에 쓰인 용매를 그대로 사용하며, 아민의 염산염을 중화시키기위해 1당량 이상의 염기를 더 사용한다.
아마이드생성 반응온도는 0℃에서 50℃까지가 적당하며 반응시간은 3시간에서 24시간까지가 바람직하다. 또한 이 반응은 간단한 후처리 과정(work up)후 재결정 또는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 깨끗하게 정제될 수 있다. 이 아마이드형성 반응에 의해 D-알라닌 메틸에스테르·염산염으로부터는 (2R,8R)-3,7-디아자-5,5-디메틸-2,8-디메톡시카르보닐노난-4,6-디온이 얻어지며 L-알라닌 메틸에스테르·염산염으로부터는 (2S,8S)-3,7-디아자-5,5-디메틸-2,8-디메톡시카르보닐노난-4,6-디온이 얻어지게 된다.
II. 제 2단계
(2R,8R)-3,7-디아자-2,5,5,8-테트라메틸-1,9-디하이드록시노난 및(2S,8S)-3,7-디아자-2,5,5,8-테트라메틸-1,9-디하이드록시노난의 제조
구조식 8'와 이 화합물의 거울상으로 표시되는 (2R,8R)-3,7-디아자-5,5-디메틸-2,8-디메톡시카르보닐노난-4,6-디온과 (2S,8S)-3,7-디아자-5,5-디메틸-2,8-디메톡시카르보닐노난-4,6-디온은 각각 강력한 환원제인 리튬알루미늄하이드라이드를 적당한 용매중에서 반응시킴으로써 2개의 아마이드기와 2개의 에스테르기가 환원되 어 (2R,8R)-3,7-디아자-2,5,5,8-테트라메틸-1,9-디하이드록시노난 이 화합물의 거울상인 (2S,8S)-3,7-디아자-2,5,5,8-테트라메틸-1,9-디하이드록시노난이 각각 얻어진다. 여기에서 용매로는 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란등을 사용할 수 있으며, 특히 테트라하이드로퓨란 용액을 사용하는 것이 바람직하다. 반응온도는 환류되는 온도가 적당하며, 반응시간은 10시간에서 30시간이 좋으며 특히 20시간에서 25시간이 적당하다. 또한 이 반응은 간단한 후처리과정(work up)후 재결정 또는 실리카겔 크로마토그라피와 같은 특별한 정제과정없이 하기 설명된 제 3단계 반응에 그대로 사용되어질 수 있다.
III. 제 3단계
(2R,8R)-N,N-디벤질옥시카르보닐-3,7-디아자-2,5,5,8-테트라메틸-1,9-디하이드록시난 및 (2S,8S)-N,N-디벤질옥시카르보닐-3,7-디아자-2,5,5,8-테트라메틸-1,9-디하이드록시노난의 제조
구조식 9'와 이 화합물의 거울상으로 표시되는 (2R,8R)-3,7-디아자-2,5,5,8-테트라메틸-1,9-디하이드록시노난과 (2S,8S)-3,7-디아자-2,5,5,8-테트라메틸-1,9-디하이드록시노난은 각각 2개의 아민기가 보호되어 (2R,8R)-N,N-디벤질옥시카르보닐-3,7-디아자-2,5,5,8-테트라메틸-1,9-디하이드록시노난 및 (2S,8S)-N,N-디벤질옥시카르보닐-3,7-디아자-2,5,5,8-테트라메틸-1,9-디하이드록시노난이 각각 얻어진다. 보호기로는 메톡시카르보닐클로라이드, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐클로라이드, 디-t-부틸디카보네이트, 알릴옥시카르보닐클로라이드, 벤질클로로포르메이트, 4-니트로벤질옥시카르보닐클로라이드등이 사용될 수 있으며 특히 디-t-부틸디카보네이트 또는 벤질클로로포르메이트를 사용하는 것이 바람직하다. 염기로는 소디움비카보네이트, 소디움카보네이트, 소디움하이드록사이드, 포테시움하이드록사이드, 피리딘등이 사용될 수 있으며 특히 소디움카보네이트를 사용하는 것이 바람직하다. 반응용매로는 테트라하이드로퓨란/H2O, 아세토니트릴/H20, 디옥산/H20, 디메틸포름아미드/H2O, 디메틸술폭사이드/H2O등을 사용하며, 테트라하이드로퓨란/H2O 또는 디옥산/H2O을 사용하는 것이 비람직하다. 반응온도는 0℃에서 50℃가 바람직하나 상온에서 30℃까지가 더욱 바람직하며, 반응시간은 3시간에서 30시간이 바람직하나 5시간에서 10시간이 더욱 바람직하다. 또한 이 반응은 간단한 후처리과정(work up)후 실리카겔 크로마토그라피와 같은 정제과정을 거쳐 다음 반응에 사용될 수 있으며, 혹은 정제과정없이 그대로 사용되어질 수 있다.
IV. 제 4단계
(2R,8R)-N,N-디벤질옥시카르보닐-3,7-디아자-5,5-디메틸-2,8-디포르밀노난 및 (2S, 8S)-N,N-디벤질옥시카르보닐-3,7-디아자-5,5-디메틸-2,8-디포르밀노난의 제조
화학식 10'와 이 화합물의 거울상으로 표시되는 (2R,8R)-N,N-디벤질옥시카르보닐-3,7-디아자-2,5,5,8-테트라메틸-1,9-디하이드록시노난과 (2S,8S)-N,N-디벤질옥시카르보닐-3,7-디아자-2,5,5,8-테트라메틸-1,9-디하이드록시노난은 각각 2개의 하이드록시기가 산화되어 2개의 알데히드기를 갖는 (2R,8R)-N,N-디벤질옥시카르보닐-3,7-디아자-5,5-디메틸-2,8-디포르밀노난 및 (2S,8S)-N,N-디벤질옥시카르보닐- 3,7-디아자-5,5-디메틸-2,8-디포르밀노난으로 각각 전환된다. 본 발명에서는 대표적인 산화반응인 피리디움클로로크로메이트반응 또는 Swern 반응을 실시하였다.
반응 1
반응 용매로는 메틸렌클로라이드, 클로로포름등이 사용될수 있으며, 반응시약으로는 크로미움트리옥사이드·2피리딘/셀라이트, 피리디움클로로크로메이트/소디움아세테이트/몰리큘라시브, 피리디움디크로메이트 등이 사용될 수 있으며 피리디움클로로크로메이트/소디움아세테이트/몰리큘라시브를 사용하는 것이 바람직하다. 반응온도는 10℃에서 40℃가 가능하나 실온에서 반응시키는 것이 더욱 좋으며, 반응시간은 30분에서 3시간이 가능하나 30분에서 1시간 사이에 종결시키는 것이 더욱 바람직하다. 반응 종결후 디에틸에테르 또는 디이소프로필에테르등을 가해 과량의 피리디움클로로크로메이트를 깨끗하게 제거하는 것이 중요하다. 이 반응은 셀라이트를 통한 여과후 실리카겔 크로마토그라피와 같은 특별한 정제과정을 거치거나 혹은 정제과정 없이 다음반응에 그대로 사용되어질 수 있다.
반응 2
반응 용매로는 메틸렌클로라이드, 클로로포름등이 사용될 수 있으며 반응시약으로는 디메틸술폭사이드/옥살릴클로라이드/트리에틸아민, 디메틸술폭사이드/옥살릴클로라이드/N,N-디이소프로필에틸아민, 디메틸술폭사이드/디메틸술포닉언하이드라이드/트리에틸아민, 디메틸술폭사이드/싸이오닐클로라이드/트리에틸아민등이 사용될 수 있으며 특히 디메틸술폭사이드/옥살릴클로라이드/N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 반응온도는 -78℃에서 실온까지가 가능하 나 -78℃에서 -10℃사이에서 반응을 종결시키는 것이 더욱 바람직하며, 반응시간은 3시간에서 5시간안에 끝내는 것이 좋다. 이 반응은 간단한 후처리과정(work up)후 실리카겔 크로마토그라피와 같은 정제과정을 거친 후 다음반응에 사용되어진다.
V. 제 5단계
(3R,9R)-N,N-디벤질옥시카르보닐-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸-2,10-디하이드록시운데칸 및 (3S,9S)-N,N-디벤질옥시카르보닐-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸-2,10-디하이드록시운데칸의 제조
구조식 11'와 이 화합물의 거울상으로 표시되는 (2R,8R)-N,N-디벤질옥시카르보닐-3,7-디아자-5,5-디메틸-2,8-디포르밀노난 및 (2S,8S)-N,N-디벤질옥시카르보닐-3,7-디아자-5,5-디메틸-2,8-디포르밀노난은 각각 2개의 알데히드기에 그리나드(Grignard)시약의 친핵성 공격(nucleophilic attack)이 이루어져 2개의 2차 알콜기를 갖는 (3R,9R)-N,N-디벤질옥시카르보닐-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸-2,10-디하이드록시운데칸과 (3S,9S)-N,N-디벤질옥시카르보닐-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸-2,10-디하이드록시운데칸으로 각각 전환된다. 반응용매로는 디에틸에테르, 메틸렌클로라이드, 테트라하이드로퓨란등이 사용될 수 있으며 테트라하이드로퓨란을 사용하는 것이 바람직하다. 반응시약은 메틸브로마이드와 마그네슘조각을 사용하여 그리그나드시약을 만들어 사용해도 좋으며, 바람직하기는, 시판되는 적당농도의 그리그나드시약을 사용하는 것이 좋다. 반응온도는 -78℃에서 실온까지가 기능하나 -60℃에서 0℃까지 반응시키는 것이 바람직하며, 반응시간은 30분에서 2시간내에 실시하는 것이 좋다. 또한 이 반응은 TLC상 3개의 점(spot)이 보이며 간단한 후처리과정(work up)후 실리카겔 크로마토그라피와 같은 정제과정을 통해 3개의 점을 모두 분리하는 것이 중요하다.
VI. 제 6단계
(3R,9R)-N,N-디벤질옥시카르보닐-4,8-디아자-3,6,6,8-테트라메틸운데칸-2,10-디온 및 (3S,9S)-N,N-디벤질옥시카르보닐-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸운데칸-2,10-디온의 제조
구조식 12'와 이 화합물의 거울상으로 표시되는 (3R,9R)-N,N-디벤질옥시카르보닐-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸-2,10-디하이드록시운데칸 및 (3S,9S)-N,N-디벤질옥시카르보닐-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸-2,10-디하이드록시운테칸은 각각 앞서 설명한 제4단계의 두가지 방법중 Swern 산화반응에 의해 (3R,9R)-N,N-디벤질옥시카르보닐-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸운데칸-2,10-디온과 (3S,9S)-N,N-디벤질옥시카르보닐-4,8-디아자-3,6,6.9-테트라메틸운데칸-2,10-디온으로 각각 전환된다. 반응시약은 4단계에서 열거한 시약중 디메틸술폭사이드/옥살릴클로라이드/N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하는 것이 좋으며, 반응온도는 -78℃에서 실온사이에서 실시하는 것이 바람직하다. 이 반응은 간단한 후처리과정(work up)후 실리카겔 크로마토그라피와 같은 정제과정을 거친 후 다음 반응에 사용되어 진다.
VII. 제 7단계
(3R,9R)-N,N-디벤질옥시카르보닐-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸운데칸-2,10-디온 비스옥심 및 (3S,9S)-N,N-디벤질옥시카르보닐-4,8-디아자-3,6,6,9-테트 라메틸운데칸-2,10-디온 비스옥심의 제조
구조식 13'와 이 화합물의 거울상으로 표시되는 (3R,9R)-N,N-디벤질옥시카르보닐-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸운데칸-2,10-디온과 (3S,9S)-N,N-디벤질옥시카르보닐-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸운데칸-2,10-디온은 각각 2개의 케톤기가 하이드록실아민과 반응하여 2개의 옥심기를 갖는 (3R,9R)-N,N-디벤질옥시카르보닐-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸운데칸-2,10-디온 비스옥심과 (3S,9S) -N,N-디벤질옥시카르보닐-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸운데칸-2,10-디온 비스옥심으로 각각 전환된다. 반응용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올등이 사용될 수 있으나 메탄올을 사용하는 것이 바람직하다. 반응시약은 하이드록실아민 수용액, 하이드록실아민·염산염등이 사용될 수 있으며, 산촉매로는 아세트산, 개미산, 프로피온산등이 사용될 수 있다. 반응온도는 실온에서 70℃까지가 가능하나 50℃에서 60℃가 바람직하며, 반응시간은 2시간에서 5시간이 바람직하다. 이 반응에서 옥심은 주로 트란스(trans)형태를 가지는데 소량 생긴 시스(cis)형태는 간단한 후처리 과정(work up)후 실리카겔 크로마토그라피와 같은 정제과정에 의해 제거될 수 있다.
VIII. 제 8단계
(3R,9R)-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸운데칸-2,10-디온 비스옥심 및 (3S,9S)-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸운데칸-2,10-디온 비스옥심의 제조
구조식 14'와 이 화합물의 거울상으로 표시되는 (3R,9R)-N,N-디벤질옥시카르보닐-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸운데칸-2,10-디온 비스옥심과 (3S,9S)-N,N-디 벤질옥시카르보닐-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸운데칸-2,10-디온 비스옥심은 각각 수소화반응에 의해 2개의 아민보호기가 떨어져 (3R,9R)-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸운데칸-2,10-디온 비스옥심과 (3S,9S)-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸운데칸-2,10-디온 비스옥심으로 각각 전환된다. 반응용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸아세테이트, 테트라하이드로퓨란등이 사용될 수 있으며 에탄올을 사용하는 것이 바람직하다. 반응시약으로는 일반적인 수소화반응의 경우 팔라듐/카본을 촉매로하여 적당한 기압의 수소입력하에 수행하며, 상 이전(phase transfer)수소화 반응의 경우 팔라듐/카본을 촉매로하고 수소공급원으로는 1,3-사이클로헥사디엔, 1,4-사이클로헥사디엔, 암모니움포르메이트등을 사용하여 수행할 수 있다. 본 발명에서는 팔라듐/카본과 수소 또는 팔라듐/카본과 1,4-사이클로헥사디엔을 사용하여 수소화반응을 수행하였다. 반응온도는 20℃에서 40℃가 적당하며 반응시간은 2시간에서 5시간사이가 바람직하였다. 또한 이 반응은 셀라이트를 통한 간단한 여과조작후 농축하여 생긴 농축액을 에틸아세테이트/헥산, 메탄올/에틸아세테이트/헥산, 메 탄올/디에틸에테르/에틸아세테이트등의 용매을 사용한 재결정으로, 고순도의 (3R,9R)-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸운데칸-2,10-디온 비스옥심(1-HMPAO) 및 (3S,9S)-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸운데칸-2,10-디온 비스옥심(d-HMPAO)을 각각 얻을 수 있다.
본 발명에서 분자구조는 적외선분광법, 자외선가시광선분광법, 핵자기공명스펙트럼, 선광도측정법, 질량분석법, 대표적인 화합물의 원소분석 계산치와 실측치의 비교등에 의해 확인하였다. 또 화합물의 순도는 HPLC 분석법에 의해 확인하였 다.
이하 본 발명을 실시예에 의해 보다 상세히 설명한다. 다만 하기 실시예는 본 발명의 내용을 nm예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1
(2R,8R)-3,7-디아자-5,5-디메틸-2,8-디메톡시카르보닐노난-4,6-디온의 제조
2,2-디메틸 말로닉산(20g, 151.38mmol)을 메틸렌클로라이드 1.1L에 녹인 후 빙욕하에 0∼5℃로 냉각시킨다. 이 용액에 4-메틸몰포린(36.6ml, 333.0mmol) 및 이소부틸클로로포르메이트(43.2ml, 333.0mmol)을 서서히 적가한 후, 0℃∼5℃에서 2시간동안 반응시킨다. 이 용액에 4-메틸몰포린(36.6ml, 333.0mmol)을 추가로 투입한 후 D-알라닌 메틸에스테르·염산염(46.5g, 333.0mmol)을 메틸렌클로라이드 600ml에 희석하여 투입한다. 빙욕을 제거한 후 반응액의 온도를 실온으로 올린 후 24시간 교반시킨다. 반응액에 포화구연산수용액 1.5L를 가한 후 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기층을 포화중조수용액 및 포화소금물로 세척한 후 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 탈수시킨다. 여과하여 여액을 농축한 후 농축액을 그대로 실리카겔칼람 크로마토그라피(용매 ; 에틸아세테이트 : n-헥산 = 3 : 1)하여 목적화합물36.16g(79%)을 얻는다.
[α] = +60.5 (C=0.4, CH30H)
1H-NMR (200MHz, CDC13) : δ(7.04(bd,2H), 4.49(m,2H), 3.72(s,6H), 1.44(s,6H), 1.39(d,6H)
IR(neat) : 3350.6, 2992.5, 1748.7, 1673.3, 1522.5, 1221.0 cm-1
실시예 2
(2R,8R)-3,7-디아자-2,5,5,8-테트라메틸-1,9-디하이드록시노난의 제조
리튬알루미늄하이드라이드(23.5g, 619.2mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란 450ml에 가한 후 빙욕하에 0℃∼5℃로 냉각한다. 실시예 1에서 얻어진 (2R,8R)-3,7-디아자-5,5-디메틸-2,8-메톡시카르보닐노난-4,6-디온(20g, 66.15mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란 250ml에 녹인 후 이 용액을 적하펀넬(dropping funnel)을 사용하여 주의깊게 적가한다. 빙욕을 제거한 후 20시간 환류시킨다. 반응액을 0℃∼5℃로 냉각한 후 H20 24ml, 15% 소디움하이드록사이드수용액 48ml, H20 24ml를 차례로 주의깊게 서서히 가한 후 20분간 교반시킨다. 생성된 알루미늄혼합체를 셀라이트를 통과하여 여과시킨후 테트라하이드로퓨란 50ml를 사용하여 세척한다. 여액을 농축한 후 진공건조시켜 목적화합물 13.38g(99%)을 얻는다.
[α] = -33.5 (C=0.04, CH30H)
1H-NMR(200MHz, CDC13) : δ 3.53(dd,2H), 3.24(dd,2H), 2.72(m,2H), 2.63- 2 .26(m,4H), 0.99(d, 6H), 0.88(s, 6H)
IR(neat) : 3319.7, 2964.7, 1469.8, 1373.4, 1153.5 cm-1
실시예 3
(2R,8R)-N,N-디벤질옥시카르보닐-3,7-디아자-2,5,5,8-테트라메틸-1,9-디하이드록시노난의 제조
실시예 2에서 얻어진 (2R,8R)-3,7-디아자-2,5,5,8-테트라메틸-1,9-디히이드록시노난(13.38g, 61.28mmol)을 테트라하이드로퓨란 140ml에 녹인 후, H2O 80ml에 소디움카보네이트(19.4g, 183.0mmol)를 녹인 용액을 가한다. 이 용액을 빙욕하에서 0℃∼5℃로 냉각한 후 적하펀넬(dropping funnel)을 사용하여 벤질클로로포르메이트(34.7ml, 243.1mmol)를 서서히 적가한다. 적가가 끝난 후 빙욕을 제거하여 반응액을 실온에서 15시간 교반시킨다. 반응이 끝난 후 에틸아세테이트 400ml를 가한 후 포화구연산수용액, 포화중조수용액, 포화소금물로 세척한 후 유기층을 무수황산마그네슘으로 탈수시킨다. 여과후 여액을 농축하여 이 농축액을 실리카겔 칼람크로마토피(용매 ; 에틸아세테이트 : n-헥산 = 5 : 1)하여 목적화합물 23.8g(79.8%)을 얻는다.
[α] = -25.4 (C=0.1, CH30H)
1H-NMR(200MHz, CDCl3): δ 7.26(s, 10H), 5.04(s, 4H), 3.77(m, 4H), 3.40
- 2.85(m , 6H), 1.23(s , 6H), 8.86(s , 6H)
IR(neat) : 3447.0, 2978.2, 1678.1, 1290.3, 1215.2, 1026.1 cm-1
실시예 4
(2R,8R)-N,N-디벤질옥시카르보닐-3,7-디아자-5,5-디메틸-2,8-디포르밀노난의 제조
(실시예 4-1)
실시예 3에서 얻어진 (2R,8R)-N,N-디벤질옥시카르보닐-3,7-다아자-2,5,5,8-테트라메틸-1,9-디하이드록시노난(7.6g, 15.62mmol)을 메틸렌클로라이드 400ml에 녹인 후 소디움아세테이트(40g, 486.54mmol), 곱게 갈린 molecular sieve 3Å(25g), 피리디움클로로크로메이트(60.6g, 281.12mmol)를 차례로 가한 후 반응액을 실온에서 50분간 강하게 교반시킨다. 반응종결 후 디에틸에테르 700ml을 가하여 20분간 교반시킨 다음 생긴 고체를 셀라이트를 통과하여 여과시킨다. 여액을 농축하여 생긴 잔사를 에틸아세테이트 200ml에 녹인 후 포화중조수성용액으로 씻은 다음 유기층을 무수황산마그네슘으로 탈수하여 여과한다. 여액을 농축하여 생긴 잔사를 실리카겔 칼람 크로마토그라피(용매 ; 에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 1.5)하여 목적물 5.62g (74.6%)을 얻는다.
[α] = +18.5 (C=0.1, CH30H)
1H-NMR(200MHz, CDCl3) : δ 9.60(m, 2H), 7.29(s,1OH), 5.08(s, 4H), 3.70
-3.20(m, 4H), 3.10-2.70(m, 2H), 1.30(m, 6H),
0.90(m, 6H)
IR(ne:ａt) : 3378.9, 2964.3, 1701.6, 1428.6, 1277.7 cm-1
(실시예 4-2)
반응용기에 메틸렌클로라이드 1.24L를 가한 후 dry ice/acetone bath를 사용하여 -78℃까지 냉각시킨 다음 이 용액에 옥살릴클로라이드(34.5ml, 402.3mmol), 디메틸술폭사이드(53.3ml, 750.7mmol)를 차례로 서서히 적가한다. -78℃에서 20분간 교반 후 실시예 3에서 얻어진 (2R,8R)-N,N-디벤질옥시카르보닐-3,7-디아자-2,5,5,8-테트라메틸-1,9-디하이드록시노난(24.87g, 51.11 mmol)을 메틸렌클로라이드 300ml에 녹인 용액을 서서히 적가한 후 이 온도에서 30분간 교반시킨다. N,N-디이소프로필에틸아민(165.8ml, 974.9mmol)을 가한 후 반응온도를 -78℃에서 -5℃까지 상승시킨다. 이 온도에서 포화구연산수용액을 가한 후 실온까지 온도를 올린다. 이 혼합액에 메틸렌클로라이드를 가하여 추출한 다음 유기층을 포화중조수용액, 포화소금물로 씻어준 후 무수황산마그네슘로 탈수, 여과, 농축한다. 이 농축액을 실리카겔 칼람 크로마토그라피(용매 ; 에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 1.5)하여 목적화합물 21.7g(88%)을 얻었으며, 이 화합물의 분석 data는 실시예 4-1을 거쳐 얻어진 화합물과 동일하였다.
실시예 5
(3R,9R)-N,N-디벤질옥시카르보닐-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸-2,10-디하이드록시운데칸의 제조
실시예 4에서 얻어진 (2R,8R)-N,N-디벤질옥시카르보닐-3,7-디아자-5,5-디메 틸-2,8-디포르밀노난(20.0g, 41.44mmol)을 테트라하이드로퓨란 650ml에 녹인 후 dry ice/acetone bath를 사용하여 -78℃까지 냉각시킨다. 3M-메틸마그네슘브로마이드(138ml, 414.4mmol)를 주사기로 취하여 위 혼합액에 서서히 적가한다. 반응액을 -78℃에서 1시간 교반시킨 후 포화구연산수용액을 가한 후 반응온도를 실온까지 서서히 올린다. 에틸아세테이트 1.3L를 가하여 유기층을 분리한 다음 이 유기층을 포화중조수용액, 포화소금물로 세척한 후 무수황산마그네슘으로 탈수시킨다. 여과후여액을 농축하여 생긴 잔사를 실리카겔 칼람 크로마토그라피(용매 ; 에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 1.2 → 2.5 : 1)하여 목적화합물 13.44g (63%)을 얻는다.
[α] = -29.1 (C=O.1, CH3OH)
1H-NMR(200MHz, CDC13): δ 7.28(s, 10H), 5.03(s, 4H), 4.04(m, 2H),3.32(m, 2H), 2.78(m, 4H), 1.16(d, 6H), 1.06(s, 6H), 0.80(d, 6H)
IR(neat) : 3426.0, 2983.1, 1691.9, 1286.9, 1060.8 cm-1
실시예 6
(3R,9R)-N,N-디벤질옥시카르보닐-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸운데칸-2,10-디온의 제조
반응용기에 메틸렌클로라이드 300ml를 가한 후 dry ice/acetone bath를 사 용하여 -78℃까지 냉각시킨다. 이 용액에 옥살릴클로라이드(9.7ml, 111.2mmol), 디메틸술폭사이드(14.6ml, 205.7mmol)를 차례로 서서히 적가한다. -78℃에서 20분간 교반후 실시예 5에서 얻어진 (3R,9R)-N,N-디벤질옥시카르보닐-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸-2,10-디하이드록시운데칸(7.2g, 13.99mmol)을 메틸렌클로라이드 140ml에 녹인 용액을 서서히 적가한 후 이온도에서 20분간 교반한다. 이 반응액에 N,N-디이소프로필에틸아민(46.5ml, 266.9mmol)을 가한 후 반응온도를 -78℃에서 실온까지 상승시킨다. 이 용액에 포화구연산수용액을 가한 후 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기층을 포화중조수용액, 포화소금물로 씻어준 후 무수황산마그네슘으로 탈수하고 여과하여, 여액을 농축한다. 이 농축액을 실리카겔 칼람 크로마토그라피(용매 ; 에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 1.5 → 1.5 : 1)하여 목적화합물 6.43g(90%)을 얻는다.
[α] = +16.6(C=0.05, CH3OH)
1H-NMR(2OOMHz, CDCl3):δ 7.27(s, 10H), 5.03(s, 4H), 3.40-2.80(m, 6H),
2.18-1.80(m, 6H), 1.60-1.20(m, 6H), 1.10-0.90(m, 6H)
IR(neat) : 2973.7, 1711.0, 1418.9, 1277.5 cm-1
실시예 7
(3R,9R)-N,N-디벤질옥시카르보닐-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸운데칸-2,10-디온 비스옥심의 제조
실시예 6에서 얻어진 (3R,9R)-N,N-디벤질옥시카르보닐-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸운데칸-2,10-디온(4.7g, 9.20mmol)을 메탄올 150ml에 녹인 후 50% 하이 드록실아민수용액(17.9ml 271.0mmol), 아세트산(5.3ml, 92.6mmol)을 차례로 가한 후 50℃에서 3시간 교반한다. 반응종결 후 반응액을 실온으로 냉각하여 에틸아세테이트 300ml를 가한다. 유기층을 분리한 후 이 유기층을 포화구연산수용액, 포화중조수용액, 포화소금물로 차려로 씻어준다. 이 유기층을 무수황산마그네슘으로 탈수, 여과조작을 거친 후 농축한다. 이 농축액을 실리카겔 칼람 크로마토그라피(용매 ; 에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 2)하여 목적화합물 3.63g(72.9%)을 얻는다.
[α] = +12.2 (C=0.05, CH3OH)
1H-NMR(200MHz, CDCl3) : δ 9.03(s, 2H), 7.25(s, 10H), 5.05(s, 4H),
3.92(m, 2H), 3.20-2.90(m, 4H), 1.78(s, 6H), 1.44(s, 6H)
IR(neat) : 3388.3, 2936.0, 1701.6, 1418.9, 1277.5 cm-1
실시예 8
(3R,9R)-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸운데칸-2,10-디온 비스옥심(l-HMPAO)의 제조
(실시예 8-1)
실시예 7에서 얻어진 (3R,9R)-N,N-디벤질옥시카르보닐-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸운데칸-2,10-디온 비스옥심 (2.5g, 4.62mmol)을 에탄올 50ml에 녹인 후10% 팔라듐/카본(900mg)을 주의깊게 가한다. 반응액을 실온에서 수소기류하에서 2.5시간 교반시킨다. TLC상 출발물질이 없어지면 이 반응액을 셀라이트를 통과 하여 여과한 후 여액을 농축시킨다. 농축액이 약 2ml 정도될 때 에틸아세테이트 3ml를 가한 후 10분간 교반시킨다. 다시 헥산 6ml를 가하여 20분간 교반시킨 후 여과하고 얻어진 고체를 진공건조시켜 목적화합물 629mg(50%)을 얻는다.
[α] = -2.52 (C=4, CH30H)
1H-NMR(200MHz,DMSO-D6): δ 10.27(s, 2H), 3.10(m, 2H), 2.09(m, 4H),
1.63(s, 6H), 1.05(d, 2H), O.77(s, 6H)
IR(KBr) : 3237.5, 2987.9, 2879.4, 1361.8, 837.2 cm-1
(실시예 8-2)
실시예 7에서 얻어진 (3R,9R)-N,N-디벤질옥시카르보닐-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸운데칸-2,10-디온 비스옥심(1.9g, 3.51mmol)을 에탄올 50ml에 녹인 후 10% 팔라듐/카본(800mg) 및 1,4-사이클로헥사디엔(3.31ml 35mmol)을 서서히 가한다. 반응액을 실온에서 10시간 교반시킨다. TLC상 출발물질이 없어지면 반응액을 셀라이트를 통과한 후 여액을 농축시킨다. 농축액에 에틸아세테이트 3ml를 가한 후 10분간 교반시킨다. 다시 n-헥산 6ml를 가하여 20분간 교반시킨 후 여과하고 얻어진 고체를 진공 건조시켜 목적화합물 526mg(55%)을 얻는다.
(3S,9S)-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸운데칸-2,10-디온 비스옥심(d- HMPAO) 의 화합물은, 실시예 1의 D-알라닌 메틸에스터·염산염대신 L-알라닌 메틸에스터·염산염을 사용하여 실시예 1에서 실시예 8까지 열거한 방법에 의하여 합성 할 수 있으며, 반응 중간체들의 1H-NMR 및 IR data 는 같으므로 [α] 값만 다음에 열거하기로 한다.
실시예 9
(2S,8S)-3,7-디아자-5,5-디메틸-2,8-디메톡시카르보닐노난-4,6-디온의 제조
[α] = -65.6 (C=0.04, CH30H)
실시예 10
(2S,8S)-3,7-디아자-2,5,5,8-테트라메틸-1,9-디하이드록시노난의 제조
[α] = +32.1 (C=0.04, CH30H)
실시예 11
(2S,8S)-N,N-디벤질옥시카르보닐-3,7-디아자-2,5,5,8-테트라메틸-1,9-디하이드록시노난의 제조
[α] = +24.5 (C=0.1, CH30H)
실시예 12
(2S,2S)-N,N-디벤질옥시카르보닐-3,7-디아자-5,5-디메틸-2,8-디포르밀노난의 제조
[α] = -19.O (C=0.1, CH30H)
실시예 13
(3S,9S)-N,N-디벤질옥시카르보닐-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸-2,10-디하 이드록시운데칸의 제조
[α] = +25.9 (C=0.1, CH3OH)
실시예 14
(3S,9S)-N,N-디벤질옥시카르보닐-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸운데칸-2,10-디온의 제조
[α] = -17.8 (C=0.05, CH3OH)
실시예 15
(3S,9S)-N,N-디벤질옥시카르보닐-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸운데칸-2,10-디온 비스옥심의 제조
[α] = -12.5 (C=0.1, CH3OH)
실시예 16
(3S,9S)-4,8-디아자-3,6,6,9-테트라메틸운데칸-2,10-디온 비스 옥심(d- HMPAO)의 제조
[α] = +2.51 (C=4, CH30H)
본 발명은 광학활성을 가진 두 화합물을 출발물질로 하여 반응의 선택성이 뛰어나고 비교적 반응조건이 온화하여 각 단계의 수율이 비교적 높고 또 고순도의 목적물질을 얻을 수 있다.

Claims (15)

  1. 광학활성을 갖는 화학식 14의 화합물에 적절한 용매 및 적절한 탈보호기화제를 가하여 반응시키는 것을 특징으로 하는, 광학활성을 갖는 화학식 15의 화합물의 제조방법.
    Figure 712006001588851-pat00008
    이때 R은 탄소수가 1개 내지 6개의 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수있는 저급알킬기,-(CH2)n- 으로 나타낼 수 있는 환형태 또는 -(CH2)a-X-(CH2)b- 으로 나타낼 수 있는 환형태를 의미한다. 이때 X는 N, O, S 를 의미하며 n, a, b는 각각 독립된 변수로서 n, a, b는 각각 1∼10을 의미한다. R1은 탄소수가 1개 내지 6개의 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기를 의미하며, R2는 탄소수가 1개 내지 1O개인 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기, 저급알켄기, 저급알카인기를 의미한다. R3은 H 또는 탄소수가 1개 내지 6개의 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기 또는 벤질기를 의미하며 P는 메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐에서 선택된 보호기를 의미한다.
  2. 광학활성을 갖는 화학식 14의 화합물.
    Figure 712006001588851-pat00009
    이때 R은 탄소수가 1개 내지 6개의 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수있는 저급알킬기,-(CH2)n- 으로 나타낼 수 있는 환형태 또는 -(CH2)a-X-(CH2)b- 으로 나타낼 수 있는 환형태를 의미한다. 이때 X는 N, O, S 를 의미하며 n, a, b는 각각 독립된 변수로서 n, a, b는 각각 1∼1O을 의미한다. R1은 탄소수가 1개 내지 6개의 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기를 의미하며, R2는 탄소수가 1개 내지 10개인 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기, 저급알켄기, 저급알카인기를 의미한다. R3은 H 또는 탄소수가 1개 내지 6개의 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기 또는 벤질기를 의미하며 P는 메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐에서 선택된 보호기를 의미한다.
  3. 광학활성을 갖는 화학식 13의 화합물에 적절한 하이드록실아민 유도체 및 적절한 산을 가하여 반응시키는 것을 특징으로 하는, 광학활성을 갖는 화학식 14의 화합물의 제조방법.
    Figure 712006001588851-pat00010
    이때 R은 탄소수가 1개 내지 6개의 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기,-(CH2)n- 으로 나타낼 수 있는 환형태 또는 -(CH2)a-X-(CH2)b- 으로 나타낼 수 있는 환형태를 의미한다. 이때 X는 N, O, S 를 의미하며 n, a, b는 각각 독립된 변수로서 n, a, b는 각각 1∼1O을 의미한다. R1은 탄소수가 1개 내지 6개의 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기를 의미하며, R2는 탄소수가 1개 내지 10개인 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기, 저급알켄기, 저급알카인기를 의미한다. R3는 H 또는 탄소수가 1개 내지 6개의 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기 또는 벤질기를 의미하며 P는 메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐에서 선택된 보호기를 의미한다.
  4. 광학활성을 갖는 화학식 13의 화합물.
    Figure 712006001588851-pat00011
    이때 R은 탄소수가 1개 내지 6개의 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기,-(CH2)n- 으로 나타낼 수 있는 환형태 또는 -(CH2)a-X-(CH2)b-으로 나타낼 수 있는 환형태를 의미한다. 이때 X는 N, O, S 를 의미하며 n, a, b는 각각 독립된 변수로서 n, a, b는 각각 1∼10을 의미한다. R1은 탄소수가 1개 내지 6개의 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기를 의미하며, R2는 탄소수가 1개 내지 10개인 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기, 저급알켄기, 저급알카인기를 의미하며 P는 메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐에서 선택된 보호기를 의미한다.
  5. 화학식 12의 화합물에 적절한 산화제를 가하여 반응시키는 것을 특징으로 하는, 광학활성을 갖는 화학식 13의 화합물의 제조방법.
    Figure 712006001588851-pat00012
    이때 R은 탄소수가 1개 내지 6개의 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기,-(CH2)n- 으로 나타낼 수 있는 환형태 또는 -(CH2)a-X-(CH2)b-으로 나타낼 수 있는 환형태를 의미한다. 이때 X는 N, O, S 를 의미하며 n, a, b는 각각 독립된 변수로서 n, a, b는 각각 1∼10을 의미한다. R1은 탄소수가 1개 내지 6개의 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기를 의미하며, R2는 탄소수가 1개 내지 10개인 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기, 저급알켄기, 저급알카인기를 의미하며 P는 메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐에서 선택된 보호기를 의미한다.
  6. 화학식 12의 화합물.
    Figure 712006001588851-pat00013
    이때 R은 탄소수가 1개 내지 6개의 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수있는 저급알킬기,-(CH2)n- 으로 나타낼 수 있는 환형태 또는 -(CH2)a-X-(CH2)b- 으로 나타낼 수 있는 환형태를 의미한다. 이때 X는 N, O, S 를 의미하며 n, a, b는 각각 독립된 변수로서 n, a, b는 각각 1∼10을 의미한다. R1은 탄소수가 1개 내지 6개의 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기를 의미하며, R2는 탄소수가 1개 내지 10개인 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기, 저급알켄기, 저급알카인기를 의미하며 P는 메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐에서 선택된 보호기를 의미한다.
  7. 광학활성을 갖는 화학식 11의 화합물에 적절한 그리그나드(Grignard)시약을 가하여 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 12의 화합물의 제조방법.
    Figure 712006001588851-pat00014
    이때 R은 탄소수가 1개 내지 6개의 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수있는 저급알킬기, -(CH2)n- 으로 나타낼 수 있는 환형태 또는 -(CH2)a-X-(CH2)b- 으로 나타낼 수 있는 환형태를 의미한다. 이때 X는 N, O, S 를 의미하며 n, a, b는 각각 독립된 변수로서 n , a, b는 각각 1∼10을 의미한다. R1은 탄소수가 1개 내지 6개의 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기를 의미하며, R2는 탄소수가 1개 내지 10개인 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기, 저급알켄기, 저급알카인기를 의미하며 P는 메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐에서 선택된 보호기를 의미한다.
  8. 광학활성을 갖는 화학식 11의 화합물.
    Figure 712006001588851-pat00015
    이때 R은 탄소수가 1개 내지 6개의 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기, -(CH2)n- 으로 나타낼 수 있는 환형태 또는 -(CH2)b-X-(CH2)b- 으로 나타낼 수 있는 환형태를 의미한다. 이때 X는 N, O, S 를 의미하며 n, a, b는 각각 독립된 변수로서 n, a, b는 각각 1∼10을 의미한다. R1은 탄소수가 1개 내지 6개의 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기를 의미하며 P는 메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐에서 선택된 보호기를 의미한다.
  9. 광학활성을 갖는 화학식 10의 화합물에 적절한 산화제를 가하여 반응시키는 것을 특징으로 하는, 광학활성을 갖는 화학식 11의 화합물의 제조방법.
    Figure 712006001588851-pat00016
    이때 R은 탄소수가 1개 내지 6개의 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기,-(CH2)n- 으로 나타낼 수 있는 환형태 또는 -(CH2)a-X-(CH2)b- 으로 나타낼 수 있는 환형태를 의미한다. 이때 X는 N, O, S 를 의미하며 n, a, b는 각각 독립된 변수로서 n, a, b는 각각 1∼10을 의미한다. R1은 탄소수가 1개 내지 6개의 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기를 의미하며 P는 메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐에서 선택된 보호기를 의미한다.
  10. 광학활성을 갖는 화학식 10의 화합물.
    Figure 712006001588851-pat00017
    이때 R은 탄소수가 1개 내지 6개의 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기,-(CH2)n- 으로 나타낼 수 있는 환형태 또는 -(CH2)a-X-(CH2)b- 으로 나타낼 수 있는 환형태를 의미한다. 이때 X는 N, O, S 를 의미하며 n, a, b는 각각 독립된 변수로서 각각 1∼10을 의미한다. R1은 탄소수가 1개 내지 6개의 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기를 의미하며 P는 메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐에서 선택된 보호기를 의미한다.
  11. 광학활성을 갖는 화학식 9의 화합물에 적절한 염기 및 적절한 보호기화제를 가하여 반응시키는 것을 특징으로 하는, 광학활성을 갖는 화학식 10의 화합물의 제조방법.
    Figure 712006001588851-pat00018
    이때 R은 탄소수가 1개 내지 6개의 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기, -(CH2)n- 으로 나타낼 수 있는 환형태 또는 -(CH2)a-X-(CH2)b- 으로 나타낼 수 있는 환형태를 의미한다. 이때 X는 N, O, S 를 의미하며 n, a, b는 각각 독립된 변수로서 n, a, b는 각각 1∼10을 의미한다. R1은 틴소수가 1개 내지 6개의 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기를 의미하며 P는 메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐에서 선택된 보호기를 의미한다.
  12. 광학활성을 갖는 화학식 9의 학합물.
    Figure 712006001588851-pat00019
    이때 R은 탄소수가 1개 내지 6개의 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할수 있는 저급알킬기,-(CH2)n- 으로 나타낼 수 있는 환형태 또는 -(CH2)a-X-(CH2)b- 으로 나타낼 수 있는 환형태를 의미한다. 이때 X는 N, O, S 를 의미하며 n, a, b는 각각 독립된 변수로서 n, a, b는 각각 1∼10을 의미한다. R1은 탄소수가 1개 내지 6개의 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기를 의미한다.
  13. 광학활성을 갖는 화학식 8의 화합물에 적절한 환원제를 가하여 환류시키는 것을 특징으로 하는, 광학활성을 갖는 화학식 9의 화합물의 제조방법.
    Figure 712006001588851-pat00020
    8 9
    (* : 비대칭탄소)
    이때 R은 탄소수가 1개 내지 6개의 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수있는 저급알킬기,-(CH2)n- 으로 나타낼 수 있는 환형태 또는 -(CH2)a-X-(CH2)b- 으로 나타낼 수 있는 환형태를 의미한다. 이때 X는 N, O, S 를 의미하며 n, a, b는 각각 독립된 변수로서 각각 1∼10을 의미한다. R1은 탄소수가 1개 내지 6개의 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기를 의미한다.
  14. 광학활성을 갖는 화학식 8의 화합물.
    Figure 712006001588851-pat00021
    이때 R은 탄소수가 1개 내지 6개의 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기, -(CH2)n- 으로 나타낼 수 있는 환형태 또는 -(CH2)a-X-(CH2)b- 으로 나타낼 수 있는 환형태를 의미한다. 이때 X는 N, O, S 를 의미하며 n, a, b는 각각 독립된 변수로서 n, a, b는 각각 1∼1O을 의미한다. R1은 탄소수가 1개 내지 6개의 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기를 의미한다.
  15. 화학식 6의 화합물인 2,2-치환된 말로닉산 유도체에 적절한 염기, 에틸클로로포르메이트, 이소부틸클로로포르메이트, t-부틸클로로포르메이트, 트리메틸아세틸클로라이드에서 선택된 아실할로겐 유도체를 가한 반응액에 광학활성을 갖는 화학식 7의 화합물을 가하여 반응시키는 것을 특징으로 하는, 광학활성을 갖는 화학식 8의 화합물의 제조방법.
    Figure 712006001588851-pat00022
    이때 R은 탄소수가 1개 내지 6개의 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기,-(CH2)n- 으로 나타낼 수 있는 환형태 또는 -(CH2)a-X-(CH2)b- 으로 나타낼 수 있는 환형태를 의미한다. 이때 X는 N, O, S 를 의미하며 n, a, b는 각각 독립된 변수로서 각각 1∼10을 의미한다. R1은 탄소수가 1개 내지 6개의 일직선 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기를 의미한다.
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