JP2006509023A

JP2006509023A - コルヒチン誘導体、その製造方法および使用

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Publication number: JP2006509023A
Application number: JP2004558168A
Authority: JP
Inventors: クリスティアン・ウェイリー; セルジュ・ドルー
Original assignee: アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム
Priority date: 2002-12-06
Filing date: 2003-12-04
Publication date: 2006-03-16
Also published as: FR2848212B1; EP1569946A1; FR2848212A1; AU2003298409A1; WO2004052895A1; US20040138182A1

Abstract

本発明は、コルヒチン誘導体の製造方法、該方法により得られる生成物およびその使用に関する。本発明は、本質的に、特に腫瘍学において治療活性を有する有機リン化合物およびそれらの塩の製造方法に関する。

Description

本発明は、一般的に、またその第一の態様によれば、コルヒチン誘導体の新規な製造方法に関する。

より特別には、本発明は、一般式１：

の生成物の製造方法に関する。

一般式１の生成物はコルヒチンおよびコルヒセインの誘導体である。コルヒチンおよびコルヒセインは、ユリ科の植物であるコルヒクム・オータムナレ (Colchicum autumnale)から抽出される天然アルカロイドである。コルヒチンはその抗有糸分裂特性およびチューブリンへのその結合能で知られている (J.M. Andreu, S.N. Timasheff, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 79, 6753, (1982))。

コルヒチンおよびコルヒセインの多くの誘導体がこれまでに製造されている。このように、特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／０４４３４およびＷＯ００／４０５２９はコルヒチン誘導体を特許請求している。

これらの特許出願は一般式１の生成物を記載しており、そこでは、置換基Ｒ１およびＲ２は、ラジカル生成酸化化合物、例えばメタ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）により生成可能であり、次いで、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈである一般式１のリン酸が得られるようにトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で開裂可能であるために選択された炭素系基である。この生成物はコルヒノールリン酸エステル（colchinol phosphate）と呼ばれ、検討される該リン酸エステルに結合した対イオンを持たない。

しかしながら、ＭＣＰＢＡの使用は、第一にその相対的不安定性、そして第二に期待される生成物の単離および精製の困難さに関連する幾つかの問題をもたらす。その結果、このような方法は工業化の点で問題をもたらす。

加えて、コルヒノールリン酸エステルはｐＨ条件に著しく敏感である。従って、許容できる製造方法では温和な反応および処理条件を用いる必要があるだろう。そうしないと、リン酸エステル基の切断および／または生成物のラセミ化の危険性がある。

George R. Pettit ら, Anti-Cancer Drug Design (1995), 10, 299-309 は、コンブレタスタチン誘導体、特にリン酸エステルの製造方法を開示している。これらの生成物を製造するための二つの方法が提示されている (pp. 304-306)。保護されたリン酸エステル基は、ピリジン中で、第一方法の場合には２５℃で１５時間の後に９０℃で２.５時間、第二方法の場合には６０℃で１０時間の後に周囲温度で５６時間反応させることにより、コ
ンブレタスタチンのフェノールと縮合される。

Anti-Cancer Drug Design (1995), 10, 299-309 に記載された方法の使用は、満足すべき結果を得ることを可能にしていない：全ての場合に反応は非常に遅く、そして期待される生成物の約２０％で留まった状態となる。リン含有試薬を逐次的に添加させる試みは、この収率の改善を可能にしていない。さらに、生成物の単離が困難である。

驚くべきことに、また全ての予期に反して、ピリジンの代わりに非芳香族アミン官能基を含む化合物を用いることにより、リン酸エステル基とコルヒノールとの縮合の収率の点で明らかに良好である結果を得ることが可能であることを見出した。

想定できる非芳香族アミンの中でもトリアルキルアミンが好ましい。より好ましいトリアルキルアミンはトリエチルアミンである。

また、本発明の利点の一つは、結合反応全体を周囲温度で行うことが可能になることであり、George R. Pettit らにより記載された方法の場合のようにその反応を加熱する必要がない。

本発明の利点のもう一つは、大量の生成物の製造に容易に適合できる従来の技術を用いる抽出によって、得られた生成物の容易な単離が可能になることである。

第一の態様によれば、本発明は、非芳香族アミン官能基を含む化合物の存在下に、
一般式２：

の化合物と一般式３：

の化合物とを結合させることからなる段階を含む、
一般式１：

の生成物の製造方法に関し、
式中、
(ｉ) Ｒ１およびＲ２はアルキル、シクロアルキル、置換されたアルキルおよび置換されたシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか、
(ii) またはそのほかに、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、アルキル、シクロアルキル、置換されたアルキルおよび置換されたシクロアルキルから選択される単一の置換基を形成し、
(iii) Ｒ３およびＲ４は不安定な置換基である。

非芳香族アミン官能基を含む好ましい化合物はトリアルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンである。

反応はハロゲン化溶剤の存在下に有利に行われる。

好ましいハロゲン化溶剤はジクロロメタンである
Ｒ１およびＲ２は、有利にはハロゲン化脂肪族基であるか、または一緒になって単一のハロゲン化脂肪族基を形成する
許容されるハロゲン化脂肪族基は、塩素、臭素およびヨウ素からなる群より選択される少なくとも１個のハロゲンで置換された炭素系鎖から選択することができる。

炭素系鎖は、有利にはペルハロゲン化遊離末端部分、好ましくは−ＣＨ₂−Ｒ_Cl型の単位を有するものを含むだろう。Ｒ_Clはペルクロロ化残基である。

より好ましくは、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ２,２,２−トリクロロエチル置換基であってよい。

Ｒ３は、有利にはＨ、Ｌｉ、ＮａおよびＫから選択される。より好ましい置換基Ｒ３はＨである。

Ｒ４は、有利にはＣｌ、ＢｒおよびＩから選択される。より好ましい置換基Ｒ４はＣｌである。

本発明に係る方法は、一般式１の化合物が(５Ｓ)−５−アセチルアミノ−９,１０,１１−トリメトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｃ]シクロヘプテン−３−イルリン酸ビス(２,２,２−トリクロロエチル)である場合に特に有利に用いることができる。

本発明に係る方法は、一般式３の化合物がＮ−[(５Ｓ)−３−ヒドロキシ−９,１０,１１−トリメトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｃ]シクロヘプテン−５−イル]アセトアミドであり、そして一般式４の化合物がビス(２,２,２−トリクロロエチル)ホスホクロリドである場合に特に有利に用いることができる。

一般式３と一般式４の化合物との結合反応は、好ましくは０〜１００℃、より好ましくは２０〜１００℃、極めて好ましくは２０〜５０℃の温度で行われる。

第二の態様によれば、本発明は、その第一の態様により得られた生成物に関する。

第三の態様によれば、本発明は、少なくとも１種の遷移金属、好ましくは亜鉛の存在下に、その第二の態様による生成物に置換基Ｒ１およびＲ２の切断を受けさせる段階を含む、式４：

の化合物の製造方法に関する。

置換基Ｒ１およびＲ２は２種の異なる遷移金属、好ましくは亜鉛および銅の存在下で、より有利に切断される。

また、式４の化合物は、それをイオン交換樹脂上に通すことにより精製することができる。

第五の態様によれば、本発明は、その第四の態様に従う方法により得られた生成物に関する。

第六の態様によれば、本発明は、その第五の態様による生成物を、金属カチオンのアルカリ化合物で加塩する段階を含み、該金属カチオンがＬｉ、ＮａおよびＫから選択される、一般式５：

（式中、Ｒ５およびＲ６の各々はＨ、Ｌｉ、ＮａおよびＫからなる群から独立して選択され、ただし、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方はＬｉ、ＮａまたはＫであるものとする）の化合物の製造方法に関する

金属カチオンの好ましいアルカリ化合物はＬｉＯＨ、ＮａＯＨおよびＫＯＨから選択することができる。ＮａＯＨが好ましいだろう。

第七の態様によれば、本発明は、その第六の態様に従う方法により得られた生成物に関する。

第八の態様によれば、本発明は、その第五または第七の態様による生成物を、製薬上許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物に関する。

第九の態様によれば、本発明は、病的状態、好ましくは癌の治療に有用である医療品を製造するための、その第五または第七の態様による生成物の使用に関する。

第十の態様によれば、本発明は、一般式１

の生成物に関し、
式中、
(ｉ) Ｒ１およびＲ２が独立して、同一または異なる置換基であるか、またはそのほかに、Ｒ１およびＲ２が一緒になって単一の置換基を形成し；
(ii) Ｒ１およびＲ２が、リン酸エステルまたはリン酸基の形成をもたらす少なくとも１種の遷移金属の存在下で切断可能である；
そして
(ｉ) Ｒ１およびＲ２がハロゲン化脂肪族基であり、または
(ii) Ｒ１およびＲ２が一緒になって単一のハロゲン化脂肪族基を形成する。

好ましいハロゲン化脂肪族基は炭化水素に基づく鎖、例えば、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択される少なくとも１個のハロゲンを含むアルキル、シクロアルキルである。

炭化水素に基づく鎖は、遊離末端部分がペルハロゲン化されているもの、好ましくは−ＣＨ₂−Ｒ_Clから有利に選択されるだろう。Ｒ_Clは脂肪族の直鎖または環状のペルクロロ化残基である。

極めて好ましい置換基Ｒ１およびＲ２は、それぞれ２,２,２−トリクロロエチル置換基である。

図１は、本発明に係る方法を用いて、コルヒセイン（Ｉ）から出発してコルヒノールリン酸エステルのナトリウム塩（ＶＩ）のための合成経路を示す。

第一段階において、芳香族ヨウ素化誘導体（ＩＩ）を７０％の収率で製造するために、コルヒセイ（Ｉ）をヨウ素の存在下に水酸化ナトリウムと反応させる。次いで、Ｎ−アセチルコルヒノール（ＩＩＩ）を８２.９％の収率で製造するために、該誘導体（ＩＩ）を亜鉛／酢酸混合物との反応により還元する。

Ｎ−アセチルコルヒノール（ＩＩＩ）のフェノール官能基をリン酸誘導体でエステル化して、化合物（ＩＶ）を８０％の収率で製造する。第四段階において、化合物（ＩＶ）上のリン酸エステルをＺｎ−Ｃｕアマルガムで脱保護してリン酸（Ｖ）を７７％の収率で与え、次いで後者を加塩してコルヒノールリン酸エステル（ＶＩ）を製造し、９８.３％の収率で得る。

図１に示した段階を下記の実施例によりさらに詳細に説明する。

生成物（ＩＩ）：Ｎ−[(５Ｓ)−３−ヒドロキシ−２−ヨード−９,１０,１１−トリメトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｃ]シクロヘプテン−５−イル]アセトアミド

３リットルの水、１５０ｇのＮａＯＨペレットおよび１５０.２ｇのコルヒセイン（Ｉ）を、３０リットルの反応器に装入する。得られた溶液を０〜５℃に冷却し、次いで１５リットルの水、１.３５０ｋｇのＮａＩおよび３００ｇのＩ₂を含む溶液を、攪拌しながら１時間にわたって５℃を超えないように加える。得られた有機溶液を０〜５℃で１時間攪拌し、次いで２５０ｍｌの１０重量％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₅水溶液を加える。生成した溶液を１８５ｍｌの濃ＨＣｌ水溶液の添加により酸性化し、次いで７０ｍｌの１０重量％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₅水溶液を加える。生成物を結晶化する。この溶液を０〜５℃で１時間攪拌し、結晶を濾別し、１２５ｍｌの水で６回洗浄し、６０℃で真空乾燥する。１７７.７ｇ（９４.５％）の黄土色結晶を集める。
分析：融点＝２１０℃。

上記で得た全生成物を１.７リットルの沸騰エタノールに溶解し、熱しながら濾過した後、冷却する。生成物は自然に結晶化する。結晶を集め、７０ｍｌの氷冷エタノール、次いで４０ｍｌの氷冷エタノールで２回洗浄した後、６０℃で真空乾燥する。１３１.４ｇ（７４％）の生成物（ＩＩ）の緑色結晶を集める。
分析：融点２３６℃。全収率＝７０％。

生成物（ＩＩＩ）：Ｎ−[(５Ｓ)−３−ヒドロキシ−９,１０,１１−トリメトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｃ]シクロヘプテン−５−イル]アセトアミド

２.６リットルの酢酸および１３１ｇの生成物（ＩＩ）を含む溶液を、機械的攪拌器、窒素注入口および冷却器を備えた６リットルの３頚フラスコに導入する。３９３ｇの亜鉛末をこの溶液に周囲温度（１８℃）で速やかに加える。生成した灰色懸濁液を沸点に１時間保ち、次いで周囲温度に冷却する。固体残留物を濾別し、１７５ｍｌの酢酸で２回洗浄し、１７リットルの氷冷水を入れた５０リットルの分離器中に濾液を集める。酸性水相を１.５リットルのクロロホルム、次いで１リットルのクロロホルムで３回抽出する。有機相をプールし、１リットルの水で２回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、次いで溶剤を減圧蒸留して残留物を非晶質泡状物の形で得る。後者を２００ｍｌのエタノールに溶解し、次いで４００ｍｌの水を徐々に加える。溶液は混濁状態となり、次いで結晶化する。結晶を集め、４０ｍｌのエタノール／水：１／２(vol/vol) の氷冷溶液で２回すすぎ、次いで６０℃で真空乾燥する。８０.３ｇ（８２.９％）の生成物（ＩＩＩ）の緑色結晶を得る。分析：融点＝１５７℃。

生成物（ＩＶ）： (５Ｓ)−５−アセチルアミノ−９,１０,１１−トリメトキシ−６,７
−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｃ]シクロヘプテン−３−イルリン酸ビス(２,２,２−ト
リクロロエチル)

７８.２ｇの生成物（ＩＩＩ）を１.１７５リットルのジクロロメタン中の懸濁液として、機械的攪拌器、窒素注入口および滴下ロートを備えた４リットルの３頚フラスコに導入する。６１.５ｍｌのトリエチルアミンを、７分の期間にわたって周囲温度で加える。混合物は褐色になる。生成した溶液を２０分間攪拌し、次いで１６６ｇのＣｌＰ(Ｏ)(ＯＣＨ₂ＣＣｌ₃)₂(ビス(２,２,２−トリクロロエチル)ホスホクロリド) および４００ｍｌのジクロロメタンを含む溶液を４０分の期間にわたって加える。反応媒質の温度を２８℃を超えないように調節する。この溶液を２時間攪拌し、次いで７５０ｍｌの水の添加により分解する。有機相を分離し、順次に、(ｉ) ３７５ｍｌの水および３７５ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を含む溶液、次いで (ii) ７５０ｍｌの水で洗浄する。有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、溶剤を減圧蒸発除去して緑色樹脂状物を得る。

この緑色樹脂状物の全部を、シリカゲル上で７／３ジクロロメタン／酢酸エチル混合物を用いてクロマトグラフィーにかける。１２２.６７ｇ（８０％）の生成物（ＩＶ）の白色泡状物を集める。
分析: ¹H NMR, 400 MHz, (CD₃)SO; δ (ppm) : 1.88 (3H, s); 1.90 (1H, 未分解ピーク); 2.03 (1H, 未分解ピーク); 2.18 (1H, 未分解ピーク); 2.53 (1H, 未分解ピーク); 3.50 (3H, s); 3.78 (3H, s); 3.84 (3H, s); 4.50 (1H, 未分解ピーク); 4.95 (4H, 未分解ピーク); 6.79 (1H, s); 7.27 (2H, 未分解ピーク); 7.36 (1H, d, J = 8.5Hz); 8.42 (1H, d, J = 9.0Hz)。

生成物（Ｖ）： (５Ｓ)−５−アセチルアミノ−９,１０,１１−トリメトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｃ]シクロ−ヘプテン−３−イルリン酸

３.０６５リットルの酢酸および１１１.２ｇの酢酸銅を、機械的攪拌器、窒素注入口および冷却器を備えた第一の６リットルの３頚フラスコに導入する。この懸濁液を１００℃にし、次いで２２８.８ｇの亜鉛末を攪拌しながら速やかに加える。加熱を２５分間維持し、次いでこの懸濁液を周囲温度に戻す。この懸濁液を沈降により分離し、上澄み液を窒素雰囲気中での吸引により吸収させ、１７００ｍｌの酢酸を第一の３頚フラスコに導入する。この懸濁液を攪拌し、沈降により分離する。上澄み液を吸引により吸収させる。洗浄、沈降による分離および吸引からなる段階を、１リットルのＤＭＦを用いて２回繰り返す。これら２回の追加の洗浄が終了したとき、１リットルのＤＭＦを第一の３頚フラスコに導入し、全混合物を窒素雰囲気中で放置する。

１２２.６ｇの生成物（ＩＶ）を１８７０ｍｌのＤＭＦ中の溶液として、機械的攪拌器、窒素注入口および冷却器を備えた第二の６リットルの３頚フラスコに導入する。次いで１８０.６ｇのペンテン−１,４−ジオンおよび３４０ｍｌのＤＭＦを加える。次いで第一の３頚フラスコ中で製造した懸濁液を、この混合物に速やかに加えた後、２４０ｍｌのＤＭＦを第二の３頚フラスコに導入する。反応媒質を５５℃で１時間加熱し、次いで周囲温度に冷却する。残留物を濾過し、３４０ｍｌのＤＭＦで２回洗浄し、濾液をプールし、周囲温度で一夜放置した後、溶剤を減圧蒸発させる。残留物を、５７８０ｍｌのアセトニトリルおよび１９３０ｍｌの水を含む混合物に溶解した後、２リットルの水、次いで１リットルの水で２回予備洗浄した１６００ｇのＤｏｗｅｘ５０ＷＸ８樹脂を溶液に加える。この混合物を約１０分間攪拌し、次いで樹脂を濾別し、４５０ｍｌのアセトニトリル／水：３／１(vol/vol) 混合物で２回洗浄する。濾液を３０〜３５℃の温度で減圧（５０〜６０ｍｂａｒ（５０〜６０ｈＰａ））下に濃縮する。アセトニトリルを蒸発除去すると、生成物は水から結晶化する。この結晶を集め、次いでＣａＣｌ₂の存在下に４０℃で真空乾燥する。５９.０５ｇ（７７％）の生成物（Ｖ）の白色結晶を得る。
分析: ¹H NMR, 400 MHz, (CD₃)SO; δ (ppm) : 1.88 (3H, s); 1.88 (1H, 未分解ピーク); 2.05 (1H, 未分解ピーク); 2.15 (1H, 未分解ピーク); 2.51 (1H, 未分解ピーク); 3.51 (3H, s); 3.78 (3H, s); 3.84 (3H, s); 4.51 (1H, 未分解ピーク); 6.77 (1H, s); 7.13 (2H, 未分解ピーク); 7.28 (1H, d, J = 8.5Hz); 8.39 (1H, d, J = 9.0Hz)。

生成物（ＶＩ）： (５Ｓ)−５−アセチルアミノ−９,１０,１１−トリメトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｃ]シクロヘプテン−３−イルリン酸二ナトリウム

５８.６ｇの上記で得た生成物（Ｖ）を、機械的攪拌器を備えた２リットルの３頚フラスコに入れた６００ｍｌの水中に懸濁させる。２６３.５ｍｌの１ＮＮａＯＨをこの懸濁液に、反応媒質の温度が１０℃を超えないように注意して、９≦ｐＨ≦１０が得られるまで、徐々に注ぐ。得られた淡黄色溶液を濾過し、次いで３０℃で１５〜２０ｍｂａｒ（１５〜２０ｈＰａ）で蒸発させて、残留物を黄色樹脂状物の形で得る。後者を３４０ｍｌのエタノールに溶解し、生成物を５１０ｍｌのジエチルエーテルの添加により沈殿させる。沈殿を濾別し、１７０ｍｌのジエチルエーテルで２回洗浄し、ＣａＣｌ₂の存在下に４０℃で減圧乾燥して、６３.３９ｇ（９８.３％）の予期した生成物（ＶＩ）を白色粉末の形態で得る。
分析: ¹H NMR, 400 MHz, D₂O; δ (ppm) : 2.01 (1H, 未分解ピーク); 2.10 (3H, s); 2.26 (1H, 未分解ピーク); 2.26 (1H, 未分解ピーク); 2.54 (1H, 未分解ピーク); 3.63 (3H, s); 3.89 (6H, s); 4.51 (1H, dd, J = 6.0 および 12.0Hz); 6.85 (1H, s); 7.20 (1H, d, J = 2.5Hz); 7.26 (1H, dd, J = 2.5 および 8.5Hz); 7.35 (1H, d, J = 8.5Hz)。HPLC 純度 : 98.7％

本発明に係る方法により、コルヒセイン（Ｉ）から出発してコルヒノールリン酸エステルのナトリウム塩（ＶＩ）を製造するための合成経路を示す。

Claims

非芳香族アミン官能基を含む化合物の存在下で、
一般式２：

の化合物と一般式３：

の化合物とを結合させることからなる段階を含む、
一般式１：

の生成物の製造方法であって、
式中、
(ｉ) Ｒ１およびＲ２はアルキル、シクロアルキル、置換されたアルキルおよび置換されたシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか、
(ii) または、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、アルキル、シクロアルキル、置換されたアルキルおよび置換されたシクロアルキルから選択される単一の置換基を形成し、
(iii) Ｒ３およびＲ４は不安定な置換基である、
上記の方法。
非芳香族アミン官能基を含む化合物がトリアルキルアミンであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
トリアルキルアミンがトリエチルアミンであることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
反応がハロゲン化溶剤の存在下に行われることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
ハロゲン化溶剤がジクロロメタンであることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
(ｉ) Ｒ１およびＲ２がハロゲン化脂肪族基であるか、または、
(ii) Ｒ１およびＲ２が一緒になって単一のハロゲン化脂肪族基を形成する
ことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
ハロゲン化脂肪族基が炭素系鎖であること、そしてそれが塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択される少なくとも１個のハロゲンを含むことを特徴とする、請求項６に記載の方法。
炭素系鎖がペルハロゲン化遊離末端部分を含むことを特徴とする、請求項７に記載の方法。
ペルハロゲン化遊離末端部分を含む炭素系鎖が−ＣＨ₂−Ｒ_Clであり、Ｒ_Clがペルクロロ化残基であることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ２,２,２−トリクロロエチル置換基であることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
Ｒ３がＨ、Ｌｉ、ＮａおよびＫから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
Ｒ３がＨであることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
Ｒ４がＣｌ、ＢｒおよびＩから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
Ｒ４がＣｌであることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
一般式１の化合物が(５Ｓ)−５−アセチルアミノ−９,１０,１１−トリメトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｃ]シクロヘプテン−３−イルリン酸ビス(２,２,２-トリクロロエチル)であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
一般式２の化合物がＮ-[(５Ｓ)-３-ヒドロキシ-９,１０,１１-トリメトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｃ]シクロヘプテン−５−イル]アセトアミドであること、そして一般式３の化合物がビス(２,２,２−トリクロロエチル)ホスホクロリドであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
一般式２の化合物と一般式３の化合物との結合反応が０〜１００℃の温度で行われることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
結合反応が２０〜１００℃の温度で行われることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
結合反応が２０〜５０℃の温度で行われることを特徴とする、請求項１８に記載の方法。
少なくとも１種の遷移金属の存在下で、請求項１〜１９の何れか１項に記載の方法により得られた生成物に置換基Ｒ１およびＲ２の切断を受けさせる段階を含むことを特徴とする、式４：

の化合物の製造方法。
遷移金属が亜鉛であることを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
置換基Ｒ１およびＲ２が２種の異なる遷移金属の存在下で切断されることを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
２種の異なる遷移金属が亜鉛および銅であることを特徴とする、請求項２２に記載の方法。
式４の化合物をイオン交換樹脂上に通すことによりそれを精製するための段階も含むことを特徴とする、請求項２０〜２３の何れか１項に記載の方法。
請求項２０〜２４の何れか１項に記載の方法により得られた生成物を、金属カチオンのアルカリ化合物で加塩する段階を含み、該金属カチオンがＬｉ、ＮａおよびＫから選択されることを特徴とする、一般式５：

（式中、Ｒ５およびＲ６の各々はＨ、Ｌｉ、ＮａおよびＫからなる群から独立して選択され、ただし、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方はＬｉ、ＮａまたはＫであるものとする）の化合物の製造方法。
金属カチオンのアルカリ化合物がＬｉＯＨ、ＮａＯＨおよびＫＯＨから選択されることを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
金属カチオンのアルカリ化合物がＮａＯＨであることを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
請求項１〜２７の何れか１項に記載の方法により得られた生成物を、製薬上許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
病的状態の治療に有用である医療品を製造するための、請求項１〜２７の何れか１項に記載の方法により得られた生成物の使用。
病的状態が癌であることを特徴とする、請求項２９に記載の使用。
一般式１

の生成物であって、
式中、
(iii) Ｒ１およびＲ２が独立して、同一または異なる置換基であるか、またはそのほかに、Ｒ１およびＲ２が一緒になって単一の置換基を形成すること；
(iv) Ｒ１およびＲ２が、リン酸エステルまたはリン酸基の形成に導くために少なくとも１種の遷移金属の存在下で切断可能であること；
そして
(ｉ) Ｒ１およびＲ２がハロゲン化脂肪族基であること、または
(ii) Ｒ１およびＲ２が一緒になって単一のハロゲン化脂肪族基を形成すること
を特徴とする、上記生成物。
ハロゲン化脂肪族基が炭化水素に基づく鎖であること、そしてそれが塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択される少なくとも１個のハロゲンを含むことを特徴とする、請求項３１に記載の生成物。
ハロゲン化脂肪族基の遊離末端部分がペルハロゲン化されていることを特徴とする、請求項３２に記載の生成物。
ハロゲン化脂肪族基が−ＣＨ₂−Ｒ_Clであり、Ｒ_Clがペルクロロ化残基であることを特徴とする、請求項３３に記載の生成物。
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ２,２,２−トリクロロエチルであることを特徴とする、請求項３４に記載の生成物。