EP1569946A1 - Derives de la colchicine, leur procede de preparation et utilisation - Google Patents

Derives de la colchicine, leur procede de preparation et utilisation

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Publication number
EP1569946A1
EP1569946A1 EP03796156A EP03796156A EP1569946A1 EP 1569946 A1 EP1569946 A1 EP 1569946A1 EP 03796156 A EP03796156 A EP 03796156A EP 03796156 A EP03796156 A EP 03796156A EP 1569946 A1 EP1569946 A1 EP 1569946A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
compound
general formula
product
halogenated aliphatic
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP03796156A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Christian Wehrey
Serge Droux
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer SA
Aventis Pharma SA
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Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer SA, Aventis Pharma SA filed Critical Rhone Poulenc Rorer SA
Publication of EP1569946A1 publication Critical patent/EP1569946A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates, in general and according to a first of its aspects, a new process for the preparation of colchicine derivatives.
  • the present invention relates to a process for the preparation of products of general formula 1:
  • the products of general formula 1 are derivatives of colchicine and colchicein.
  • Colchicine and colchicein are natural alkaloids extracted from Colchicum autumnale, a plant in the Liliaceae family.
  • Colchicine is known for its antimitotic properties and its ability to bind to tubulin (J.M. Andreu, S.N. Timasheff, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 79, 6753, (1982).
  • the protected phosphate group is condensed on the phenol of combretastatin by reaction in pyridine at 25 ° C for 15 h then at 90 ° C for 2.5 hours in the case of the first method, and at 60 ° C for 10 hours then at temperature room for 56 hours, in the case of the second method.
  • trialkylamines are preferred.
  • a more preferred trialkylamine is triethylamine.
  • One of the advantages of the invention is also that it makes it possible to carry out the entire coupling reaction at room temperature, without having to heat, as is the case in the process described by George R. Pettit et al.
  • Another advantage of the invention is that it makes it possible to easily isolate the product obtained by extraction using conventional techniques, easily adaptable to the production of large quantities of product.
  • the invention relates to a process for the preparation of a product of general formula 1: comprising a coupling step between a compound of general formula
  • R1, R2 are independently selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, substituted alkyl, substituted cycloalkyl,
  • R1 and R2 together form a single substituent chosen from alkyl, cycloalkyl, substituted alkyl, substituted cycloalkyl,
  • R3, R4 are labile substituents, in the presence of a compound comprising a non-aromatic amino function.
  • a compound comprising a preferred non-aromatic amino function is a trialkylamine, preferably triethylamine.
  • reaction advantageously carried out in the presence of a halogenated solvent.
  • a preferred halogenated solvent is dichloromethane.
  • R1 and R2 are advantageously halogenated aliphatic groups or together form a single halogenated aliphatic group.
  • An acceptable halogenated aliphatic group can be chosen from carbon chains substituted by at least one halogen selected from the group consisting of chlorine, bromine, iodine.
  • the carbon chain will advantageously comprise a perhalogenated free end portion, preferably having a pattern of the type -CH 2 -Rc ⁇ > Rci being a perchlorinated residue.
  • R1, R2 may each be a 2,2,2-trichloroethyl substituent.
  • R3 is advantageously chosen from H, Li, Na, K. A more preferred substituent R3 is H.
  • R4 is advantageously chosen from Cl, Br, I. A more preferred substituent R4 is Cl.
  • a process in accordance with the invention can be implemented in a particularly advantageous manner when the compound of general formula 1 is (5S) -5-Acetylamino-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo [a, c] bis- (2,2,2-trichloroethyl) cyclohepten-3-yl-phosphate.
  • a process in accordance with the invention can be implemented in a particularly advantageous manner when the compound of general formula 3 is N - [(5S) -3-Hydroxy-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro- 5 / - / - dibenzo [a, c] cyclohepten-5-yl] -acetamide, and the compound of general formula 4 is bis- (2,2,2-trichloroethyl) phosphochloride.
  • the coupling reaction between the compound of general formula 3 and the compound of general formula 4 is preferably carried out between 0 and 100 ° C, more preferably between 20 and 100 ° C, very preferably between 20 and 50 ° C.
  • the invention relates to the products obtained according to its first aspect.
  • the invention relates to a process for the preparation of a compound of formula 4: comprising a step in which a product according to its second aspect undergoes cleavage of the substituents R1 and R2 in the presence of at least one transition metal, preferably zinc.
  • the substituents R1 and R2 are more advantageously cleaved in the presence of two different transition metals, preferably zinc and copper.
  • the compound of formula 4 can also be purified by passage over an ion exchange resin.
  • the invention relates to the products obtained by a process in accordance with its fourth aspect.
  • the invention relates to a process for the preparation of a compound of general formula 5:
  • each of R5, R6 is independently selected from the group consisting of H, Li, Na, K, provided that at least one of R5, R6 is Li, Na or K, said method comprising a step in which a product according to its fifth aspect is salified with an alkaline compound of a metal cation, said metal cation being chosen from Li, Na, K.
  • An alkali compound of a preferred metal cation can be chosen from LiOH, NaOH, and KOH. NaOH will be preferred.
  • the invention relates to the products obtained by a process according to its sixth aspect.
  • the invention relates to pharmaceutical compositions comprising a product according to its fifth or seventh aspect, in combination with a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the invention relates to the use of a product according to its fifth or seventh aspect, for the manufacture of a medicament useful for treating a pathological condition, preferably cancer.
  • the invention relates to a product of general formula 1
  • R1 and R2 are independently distinct or identical substituents or R1 and R2 together form a single substituent; (ii) R1 and R2 can be cleaved in the presence of at least one transition metal to lead to the formation of a phosphate or phosphoric acid group; and
  • R1 and R2 are halogenated aliphatic groups, or (ii) R1 and R2 together form a single halogenated aliphatic group.
  • a preferred halogenated aliphatic group is a hydrocarbon chain, for example alkyl, cycloalkyl, comprising at least one halogen selected from the group consisting of chlorine, bromine, iodine.
  • the hydrocarbon chain will advantageously be chosen from those in which the free terminal part is perhalogenated, preferably from -CH 2 -Rc ⁇ , Rci being a linear or cyclic aliphatic perchlorinated residue.
  • R1 and R2 are each a 2,2,2-trichloroethyl substituent. Description of Figure 1
  • FIG. 1 represents a route for the synthesis of the sodium salt of colchinol phosphate (VI) starting from colchicein (I), implementing a process in accordance with the invention.
  • colchicein (I) is reacted with sodium hydroxide in the presence of iodine in order to lead to the flavored iodized derivative (II) with a yield of 70%.
  • the latter is then reduced by reaction with a zinc-acetic acid mixture to produce N-acetylcolchinol (III) with a yield of 82.9%.
  • the phenol function of N-acetylcolchinol (III) is esterified with a phosphoric acid derivative to yield the compound (IV) with a yield of 80%.
  • phosphoric ester on the compound (IV) is deprotected by a Zn-Cu amalgam to provide phosphoric acid (V) with a yield of 77%, then the latter is salified to result in colchinol phosphate ( VI), obtained with a yield of 98.3%.
  • a solution containing 2.6 L of acetic acid and 131 g of product (II) is introduced into a 6 L three-necked flask fitted with mechanical stirring, a nitrogen inlet and a refrigerant. 393 g of powdered Zinc are quickly added to the solution at room temperature (18 ° C). The resulting gray suspension is brought to the boil for 1 hour and then is cooled to room temperature. The solid residue is filtered, washed with twice 175 ml of acetic acid and the filtrates are collected in a 50 L decanter containing 17 L of ice water. The acidic aqueous phase is extracted with 1.5 L then 3 times 1 L of chloroform.
  • the solution is stirred for 2 hours then is decomposed by the addition of 750 ml of water.
  • the organic phase is separated, washed successively with (i) a solution containing 375 ml of water and 375 ml of a saturated NaHCO 3 solution , then with (ii) 750 ml of water.
  • the organic phase is dried over Na 2 S ⁇ 4 , and the solvent is evaporated under reduced pressure to obtain a green resin.
  • the precipitate is filtered, washed with twice 170 ml of diethyl ether, dried under reduced pressure at 40 ° C in the presence of CaCl 2 to obtain 63.39 g (98.3%) of the product (VI) expected under form of a white powder.

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Abstract

Procédé de préparation de dérivés de la colchicine, produits obtenus par ce procédé, et utilisation. L'invention concerne essentiellement un procédé de préparation de composés organophosphorés et leurs sels, ayant une activité thérapeutique, en particulier en oncologie.

Description

DERIVES DE LA COLCHICINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET UTILISATION
La présente invention concerne, de façon générale et selon un premier de ses aspects, un nouveau procédé de préparation de dérivés de la colchicine.
5 Plus particulièrement, la présente invention concerne un procédé de préparation de produits de formule générale 1 :
Les produits de formule générale 1 sont des dérivés de la colchicine et de la colchicéine. La colchicine et la colchicéine sont des alcaloïdes naturels 10 extraits de Colchicum autumnale, une plante de la famille des Liliaceae. La colchicine est connue pour ses propriétés antimitotiques, et sa capacité à se fixer sur la tubuline (J.M. Andreu, S.N. Timasheff, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 79, 6753, (1982).
De nombreux dérivés de la colchicine et de la colchicéine ont été préparés à 15 ce jour. Ainsi, les demandes de brevets WO 99/02166, WO 00/04434 et WO 00/40529 revendiquent des dérivés de la colchicine.
Ces demandes de brevets décrivent des produits de formule générale 1 , dans laquelle les substituants R1 et R2 sont des radicaux carbonés sélectionnés pour pouvoir être préparés au moyen de composés oxydants générateurs de
20 radicaux, par exemple l'acide metachloroperbenzoïque (MCPBA), puis être clivés par de l'acide trifluoroacétique (TFA), pour l'obtention d'un acide phosphorique de formule générale 1, dans laquelle R1 = R2 = H. Ce produit est appelé phosphate de colchinol, sans considération des contre-ions liés au phosphate.
25 Toutefois, l'utilisation de MCPBA pose certains problèmes, liés d'une part à sa relative instabilité, et d'autre part à la difficulté d'isolement et de purification des produits attendus. Par conséquent, un tel procédé pose des problèmes en matière d'industrialisation. En outre, les phosphates de colchinol sont notamment sensibles aux conditions de pH. Ainsi, un procédé de préparation acceptable devra mettre en œuvre des conditions réactionnelles et de traitement doux, sous peine de clivage du groupement phosphate, et/ou de racémisation du produit. George R. Pettit et al., Anti-Cancer Drug Design (1995), 10, 299-309, divulguent des procédés de préparation de dérivés de combrétastatine, en particulier des phosphates. Deux méthodes de préparation de ces produits sont présentées (pp. 304-306). Le groupement phosphate protégé est condensé sur le phénol de la combrétastatine par réaction dans la pyridine à 25°C pendant 15h puis à 90°C pendant 2.5 heures dans le cas de la première méthode, et à 60°C pendant 10 heures puis à température ambiante pendant 56 heures, dans le cas de la deuxième méthode.
L'utilisation des méthodes décrites dans Anti-Cancer Drug Design (1995), 10, 299-309 n'ont pas permis d'obtenir des résultats satisfaisants : Dans tous les cas, la réaction est très lente et se bloque à environ 20% de produit attendu. Des tentatives d'ajouts successifs de réactif phosphore n'ont pas permis d'améliorer ce rendement. Par ailleurs, l'isolement du produit est difficile.
De façon surprenante, et contre toute attente, il a été trouvé qu'il était possible d'obtenir des résultats nettement meilleurs en terme de rendement de condensation du groupement phosphate sur le colchinol en substituant la pvridine par un composé ^^^^^^^^^Λ^^^^^È àÈ^^^^ â-
Parmi les aminés non-aromatiques envisageables, les trialkylamines sont préférées. Une trialkylamine plus préférée est la triéthylamine.
Un des avantages de l'invention est aussi de permettre d'effectuer la totalité de la réaction de couplage à température ambiante, sans avoir à chauffer, comme c'est le cas dans pour le procédé décrit par George R. Pettit et al.
Un autre des avantages de l'invention est de permettre d'isoler facilement le produit obtenu par extraction à l'aide de techniques conventionnelles, facilement adaptables à la production de grandes quantités de produit.
Selon un premier aspect, l'invention concerne un procédé de préparation d'un produit de formule générale 1 : comprenant une étape de couplage entre un composé de formule générale
2 :
et un composé de formule générale 3 :
dans lequel
(i) R1 , R2 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par alkyle, cycloalkyle, alkyle substitué, cycloalkyle substitué,
(ii) ou bien R1 et R2 forment ensemble un seul substituant choisi parmi alkyle, cycloalkyle, alkyle substitué, cycloalkyle substitué, (iii) R3, R4 sont des substituants labiles, en présence d'un composé comprenant une fonction aminé non-aromatique.
Un composé comprenant une fonction aminé non-aromatique préféré est une trialkylamine, de préférence la triéthylamine.
La réaction avantageusement effectuée en présence d'un solvant halogène.
Un solvant halogène préféré est le dichlorométhane.
R1 et R2 sont avantageusement des groupements aliphatiques halogènes ou forment ensemble un seul groupement aliphatique halogène. Un groupement aliphatique halogène acceptable peut être choisi parmi les chaînes carbonées substituées par au moins un halogène sélectionné dans le groupe constitué par chlore, brome, iode.
La chaîne carbonée comprendra avantageusement une partie terminale libre perhalogenee, ayant de préférence un motif du type -CH2-Rcι> Rci étant un reste perchloré.
De manière plus préférée, R1 , R2 peuvent être chacun un substituant 2,2,2- trichloroéthyle.
R3 est avantageusement choisi parmi H, Li, Na, K. Un substituant R3 plus préféré est H.
R4 est avantageusement choisi parmi Cl, Br, I. Un substituant R4 plus préféré est Cl.
Un procédé conforme à l'invention peut être mis en œuvre de façon particulièrement avantageuse lorsque le composé de formule générale 1 est le (5S)-5-Acétylamino-9,10,11-triméthoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c] cyclohepten-3-yl-phosphate de bis-(2,2,2-trichloroéthyle).
Un procédé conforme à l'invention peut être mis en œuvre de façon particulièrement avantageuse lorsque le composé de formule générale 3 est le N-[(5S)-3-Hydroxy-9,10,11-triméthoxy-6,7-dihydro-5/-/-dibenzo[a,c] cyclohepten-5-yl]-acétamide, et le composé de formule générale 4 est le phosphochlorure de bis-(2,2,2-trichloroéthyle).
La réaction de couplage entre le composé de formule générale 3 et le composé de formule générale 4 s'effectue de préférence entre 0 et 100°C, plus préfèrentiellement entre 20 et 100°C, très préfèrentiellement entre 20 et 50°C.
Selon un second aspect, l'invention concerne les produits obtenus selon son premier aspect.
Selon un troisième aspect, l'invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule 4 : comprenant une étape dans laquelle un produit selon son second aspect subit un clivage des substituants R1 et R2 en présence d'au moins un métal de transition, de préférence du zinc.
Les substituants R1 et R2 sont clivés plus avantageusement en présence de deux métaux de transition différents, de préférence du zinc et du cuivre.
Le composé de formule 4 pourra en outre être purifié par passage sur résine échangeuse d'ions.
Selon un cinquième aspect, l'invention concerne les produits obtenus par un procédé conforme à son quatrième aspect.
Selon un sixième aspect, l'invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule générale 5 :
dans lequel chacun de R5, R6 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, Li, Na, K, sous réserve que l'un au moins de R5, R6 soit Li, Na ou K, ledit procédé comprenant une étape dans laquelle un produit selon son cinquième aspect est salifié par un composé alcalin d'un cation métallique, ledit cation métallique étant choisi parmi Li, Na, K.
Un composé alcalin d'un cation métallique préféré peut être choisi parmi LiOH, NaOH, et KOH. NaOH sera préféré.
Selon un septième aspect, l'invention concerne les produits obtenus par un procédé conforme à son sixième aspect. Selon un huitième aspect, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant un produit selon son cinquième ou son septième aspect, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Selon un neuvième aspect, l'invention concerne l'utilisation d'un produit selon son cinquième ou son septième aspect, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, de préférence le cancer.
Selon un dixième aspect, l'invention concerne un produit de formule générale 1
dans lequel
(i) R1 et R2 sont indépendamment des substituants distincts ou identiques ou bien R1 et R2 forment ensemble un seul substituant ; (ii) R1 et R2 peuvent être clivés en présence d'au moins un métal de transition pour conduire à la formation d'un groupement phosphate ou acide phosphorique ; et
(i) R1 et R2 sont des groupements aliphatiques halogènes, ou (ii) R1 et R2 forment ensemble un seul groupement aliphatique halogène.
Un groupement aliphatique halogène préféré est une chaîne hydrocarbonée, par exemple alkyle, cycloalkyle, comprenant au moins un halogène sélectionné dans le groupe constitué par chlore, brome, iode.
La chaîne hydrocarbonée sera avantageusement choisie parmi celles dont la partie terminale libre est perhalogenee, de préférence parmi -CH2-Rcι, Rci étant un reste perchloré aliphatique linéaire ou cyclique.
Des R1 et R2 très préférés sont chacun un substituant 2,2,2-trichloroéthyle. Description de la figure 1
La figure 1 représente une voie de synthèse du sel de sodium du colchinol phosphate (VI) au départ de la colchicéine (I), mettant en œuvre un procédé conforme à l'invention.
Dans une première étape, de la colchicéine (I) est mise en réaction avec de la soude en présence d'iode afin de conduire au dérivé iodé aromatisé (II) avec un rendement de 70 %. Ce dernier est ensuite réduit par réaction avec un mélange zinc-acide acétique pour produire du N-acétylcolchinol (III) avec un rendement de 82,9 %. La fonction phénol du N-acétylcolchinol (III) est estérifiée par un dérivé d'acide phosphorique pour conduire au composé (IV) avec un rendement de 80 %. Dans une quatrième étape, l'ester phosphorique sur le composé (IV) est déprotégé par un amalgame Zn-Cu pour fournir l'acide phosphorique (V) avec un rendement de 77 %, puis ce dernier est salifié pour aboutir au colchinol phosphate (VI), obtenu avec un rendemant de 98,3 %.
Les étapes présentées à la figure 1 sont maintenant décrites plus en détail par les exemples suivants :
Exemples
Produit (II) : N-[(5S)-3-Hydroxy-2-iodo-9,10,11-triméthoxy-6,7-dihydro- 5r -dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]-acétamide
3 L d'eau, 150 g de NaOH en pastilles et 150.2 g de colchicéine (I) sont chargées dans un réacteur de 30 L. La solution obtenue est refroidie entre 0 et 5°C, puis une solution contenant 15 L d'eau, 1,350 kg de Nal et 300 g d'l2 est coulée en 1 heure sous agitation sans dépasser 5°C. La solution orange obtenue est agitée 1 heure entre 0 et 5°C, puis 250 mL d'une solution aqueuse de Na2S2θ5-à 10 % en poids sont ajoutés. La solution résultante-est acidifiée par ajout de 185 mL d'une solution aqueuse d'HCI concentré, puis 70 mL de solution aqueuse de Na2S205 à 10 % en poids sont ajoutés. Le produit cristallise. La solution est agitée 1 heure entre 0 et 5°C, les cristaux sont filtrés, lavés avec 6 fois 125 mL d'eau, et sèches sous vide à 60°C. 177,7 g (94,5 %) de cristaux ocre sont collectés. Analyse : p.f.= 210°C La totalité du produit obtenu précédemment est dissoute dans 1 ,7 L d'éthanol bouillant, filtrée à chaud, puis refroidie. Le produit cristallise spontanément. Les cristaux sont collectés, lavés par 70 mL puis 2 fois 40 mL d'éthanol glacé, puis séchés sous vide à 60°C. 131 ,4 g (74 %) de cristaux verts du produit (II) sont collectés. Analyse : p.f.≈ 236°C. Rendement total = 70 %
Produit (111) : N-[(5S)-3-Hydroxy-9 0,11 riméthoxy-6,7-dihydro-5H- dibenzo[a,c] cyclohepten-5-yl]-acétamide
Une solution contenant 2,6 L d'acide acétique et 131 g de produit (II) est introduite dans un tricol de 6 L muni d'une agitation mécanique, d'une arrivée d'azote et d'un réfrigérant. 393 g de Zinc en poudre sont ajoutés rapidement à la solution à température ambiante (18°C). La suspension grise résultante est portée à ébullition pendant 1 heure puis est refroidie à température ambiante. Le résidu solide est filtré, lavé par 2 fois 175 mL d'acide acétique et les filtrats sont collectés dans un décanteur de 50 L contenant 17 L d'eau glacée. La phase aqueuse acide est extraite par 1 ,5 L puis 3 fois 1 L de chloroforme. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par 2 fois 1 L d'eau, séchées sur Na2Sθ4, puis le solvant est distillé sous pression réduite pour obtenir un résidu sous forme d'une mousse amorphe. Cette dernière est dissoute dans 200 mL d'éthanol, puis 400 mL d'eau sont progressivement ajoutés. La solution se trouble puis cristallise. Les cristaux sont collectés, rincés par 2 fois 40 mL d'une solution éthanol/eau : 1/2 (vol/vol) glacée, puis séchés sous vide à 60°C. 80,3 g (82,9 %) de cristaux verts du produit (III) sont obtenus. Analyse : p.f.= 157°C.
Produit (IV) : (5S)-5-Acétylamino-9,10,11-triméthoxy-6,7-dihydro-5H— dibenzo [a,c]cyclohepten-3-yl-phosphate de bis-(2,2,2-trichloroéthyle)
78,2 g de produit (III) en suspension dans 1,175 L de dichlorométhane sont introduits dans un tricol de 4 L muni d'une agitation mécanique, d'une arrivée d'azote et d'une ampoule de coulée. 61 ,5 mL de triéthylamine sont coulés sur une durée de 7 minutes à température ambiante. Le mélange brunit. La solution résultante est agitée pendant 20 minutes puis une solution contenant 166 g de CIP(0)(OCH2CCI3)2 (phosphochlorure de bis-(2,2,2-trichloroéthyle)) et 400 mL de dichlorométhane sont coulées sur une période de 40 minutes. La température du milieu réactionnel est régulée pour ne pas dépasser 28°C. La solution est agitée pendant 2 heures puis est décomposée par addition de 750 mL d'eau. La phase organique est séparée, lavée successivement par (i) une solution contenant 375 mL d'eau et 375 mL d'une solution saturée de NaHC03, puis par (ii) 750 mL d'eau. La phase organique est séchée sur Na2Sθ4, et le solvant est évaporé sous pression réduite pour obtenir une résine verte.
La totalité de la résine verte est chromatographiée sur gel de silice en utilisant un mélange 7/3 dichlorométhane/acétate d'éthyle. 122,67 g (80 %) d'une mousse blanche de produit (IV) sont collectés. Analyse: RMN 1H, 400 MHz, (CD3)SO; δ (ppm) : 1 ,88 (3H, s); 1 ,90 (1H, m); 2,03 (1H, m); 2,18 (1H, m); 2,53 (1H, m); 3,50 (3H, s); 3,78 (3H, s); 3,84 (3H, s); 4,50 (1H, m); 4,95 (4H, m); 6,79 (1H, s); 7,27 (2H, m); 7,36 (1H, d, J = 8,5Hz); 8,42 (1 H, d, J = 9,0Hz).
Produit (V) : Acide (SSJ-S-acétylamino-Θ^O^I-triméthoxy-β -dihydro- 5 /-dibenzo[a,c]cyclo-hepten-3-yl-phosphorique
3,065 L d'acide acétique et 111 ,2 g d'acétate de cuivre sont introduits dans un premier tricol de 6 L muni d'une agitation mécanique, d'une arrivée d'azote et d'un réfrigérant. La suspension est portée à 100°C, puis 228,8 g de zinc en poudre sont ajoutés rapidement sous agitation. Le chauffage est maintenu pendant 25 minutes puis la suspension est ramenée à température ambiante. La suspension est décantée, le surnageant est prélevé par succion sous atmosphère d'azote, 1700 mL d'acide acétique sont introduits dans le premier tricol. La suspension est agitée puis décantée. La surnageant est prélevé par succion. Les étapes de lavage, décantation, et de succion sont répétées deux fois avec 1 L de DMF. A l'issue de ces deux lavages supplémentaires, 1 L de DMF est introduit dans le premier tricol, et l'ensemble est laissé sous atmosphère d'azote.
122,6 g de produit (IV) en solution dans 1870 mL de DMF sont introduits dans un deuxième tricol de 6 L muni d'une agitation mécanique, d'une arrivée d'azote et d'un réfrigérant. 180,6 g de pentan-1 ,4-dione et 340 mL de DMF sont ensuite ajoutés. La suspension préparée dans le premier tricol est alors ajoutée rapidement au mélange, puis 240 mL de DMF sont introduits dans le deuxième tricol. Le milieu réactionnel est chauffé à 55°C pendant 1 heure, puis est refroidi à température ambiante. Le résidu est filtré, lavé par 2 fois 340 mL de DMF, les filtrats sont rassemblés et laissés une nuit à température ambiante, puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est dissous dans un mélange contenant 5780 mL d'acétonitrile et 1930 mL d'eau, puis 1600 g de résine Dowex 50WX8 préalablement lavée par 2 L puis 2 fois 1 L d'eau sont ajoutés à la solution. Le mélange est agité pendant environ 10 minutes, puis la résine est filtrée et lavée par 2 fois 450 mL d'un mélange acétonitrile/eau : 3/1 (vol/vol). Le filtrat est concentré sous pression réduite (50 à 60 mbar (50-60 hPa)) à une température comprise entre 30 et 35°C. Lorsque l'acétonitrile est évaporé, le produit cristallise dans l'eau. Les cristaux sont collectés puis séchés sous vide à 40°C en présence de CaCI2. 59,05 g (77 %) de cristaux blancs du produit (V) sont obtenus.
Analyse : RMN 1H, 400 MHz, (CD3)SO; δ (ppm) : 1,88 (3H, s); 1,88 (1H, m); 2,05 (1H, m); 2,15 (1H, m); 2,51 (1H, m); 3,51 (3H, s); 3,78 (3H, s); 3,84 (3H, s); 4,51 (1H, m); 6,77 (1H, s); 7,13 (2H, m); 7,28 (1H, d, J = 8,5Hz); 8,39 (1H, d, J = 9,0Hz). Produit (VI) : (5S)-5-Acétylamino-9,10,11-triméthoxy-6,7-dihydro-5W- dibenzo [a,c]cyclohepten-3-yl-phosphate de disodium
58,6 g du produit (V) obtenu précédemment sont suspendus dans 600 mL d'eau dans un tricol de 2 L muni d'une agitation mécanique. 263,5 mL de NaOH 1 N sont coulés progressivement sur la suspension en prenant garde à ce que la température du milieu réactionnel ne dépasse pas 10°C, jusqu'à obtention d'un 9 < pH < 10. La solution jaune pâle obtenue est filtrée, puis l'eau est évaporée à 30°C sous 15 à 20 mbar (15-20 hPa), pour l'obtention d'un résidu sous la forme d'une résine jaune. Cette dernière est dissoute dans 340 mL d'éthanol et le produit est précipité par l'ajout de 510 mL d'oxyde de dièthyle. Le précipité est filtré, lavé par 2 fois 170 mL d'oxyde de dièthyle, séché sous pression réduite à 40°C en présence de CaCI2 pour obtenir 63,39 g (98,3 %) du produit (VI) attendu sous la forme d'une poudre blanche.
Analyse : RMN 1H, 400 MHz, D20; δ (ppm) : 2,01 (1 H, m); 2,10 (3H, s); 2,26 (1 H, m); 2,26 (1 H, m); 2,54 (1 H, m); 3,63 (3H, s); 3,89 (6H, s); 4,51 (1 H, dd, J = 6,0 et 12,0Hz); 6,85 (1 H, s); 7,20 (1 H, d, J = 2,5Hz); 7,26 (1 H, dd, J = 2,5 et 8,5Hz); 7,35 (1 H, d, J = 8,5Hz). Pureté CLHP : 98,7%

Claims

REVENDICATIONS
Procédé de préparation d'un produit de formule générale 1
comprenant une étape de couplage entre un composé de formule générale 2 :
et un composé de formule générale 3:
dans lequel
(i) R1 , R2 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par alkyle, cycloalkyle, alkyle substitué, cycloalkyle substitué, (ii) ou bien R1 et R2 forment ensemble un seul substituant choisi parmi alkyle, cycloalkyle, alkyle substitué, cycloalkyle substitué,
(iii) R3, R4 sont des substituants labiles, en présence d'un composé comprenant une fonction aminé non-aromatique.
2. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le composé comprenant une fonction aminé non-aromatique est une trialkylamine.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la trialkylamine est la triéthylamine.
4. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un solvant halogène.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le solvant halogène est le dichlorométhane.
6. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que
(i) R1 et R2 sont des groupements aliphatiques halogènes, ou bien (ii) R1 et R2 forment ensemble un seul groupement aliphatique halogène.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le groupement aliphatique halogène est une chaîne carbonée, et en ce qu'elle comprend au moins un halogène sélectionné dans le groupe constitué par chlore, brome, iode.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la chaîne carbonée comprend une partie terminale libre perhalogenee.
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la chaîne carbonée comprenant une partie terminale libre perhalogenee est -CH2-Rcι, RCι étant un reste perchloré.
10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que R1 , R2 sont chacun un substituant 2,2,2-trichloroéthyle.
11. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que R3 est choisi parmi H, Li, Na, K.
12. Procédé selon la revendication 11 , caractérisé en ce que R3 est H.
13. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R4 est choisi parmi CI, Br, I.
14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que R4 est Cl.
15. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le composé de formule générale 1 est le (δSJ-δ-Acétylamino-Θ.IO.H-triméthoxy-βJ-dihydro-
5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-yl-phosphate de bis-(2,2,2-trichloroéthyle).
16 — Procédé selon la revendication ^caractérisé en ce que le composé-de- formule générale 3 est le N-[(5S)-3-Hydroxy-9,10,11-triméthoxy-6,7-dihydro- 5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]-acétamide, et en ce que le composé de formule générale 4 est le phosphochlorure de bis-(2,2,2-trichloroéthyle).
17. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que la réaction de couplage entre le composé de formule générale 3 et le composé de formule générale 4 s'effectue entre 0 et 100°C.
18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que la réaction de couplage s'effectue à une température comprise entre 20 et 100°C.
19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que la réaction de couplage s'effectue à une température comprise entre 20 et 50°C.
20. Procédé de préparation d'un composé de formule 4 :
caractérisé en ce qu'il comprend une étape dans laquelle un produit obtenu par un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, subit un clivage des substituants R1 et R2 en présence d'au moins un métal de transition.
21. Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que le métal de transition est du zinc.
22. Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que les substituants R1 et R2 sont clivés en présence de deux métaux de transition différents.
23. Procédé selon la revendication 22, caractérisé en ce que les deux métaux de transition différents sont du zinc et du cuivre.
24. Procédé selon l'une quelconque des revendications 20 à 23, —Θaraetérisé-en-ce-qu I -comprend en -outre une étape de purification -du composé de formule 4, par passage sur résine échangeuse d'ions.
25. Procédé de préparation d'un composé de formule générale 5 :
dans lequel chacun de R5, R6 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, Li, Na, K, sous réserve que l'un au moins de R5, R6 soit Li, Na ou K, caractérisé et en ce qu'il comprend une étape dans laquelle un produit obtenu par un procédé selon l'une quelconque des revendications 20 à 24, est salifié par un composé alcalin d'un cation métallique, ledit cation métallique étant choisi parmi Li, Na, K.
26. Procédé selon la revendication 25, caractérisé en ce que le composé alcalin d'un cation métallique est choisi parmi LiOH, NaOH, et KOH.
27. Procédé selon la revendication 26, caractérisé en ce que le composé alcalin d'un cation métallique est NaOH.
28. Composition pharmaceutique comprenant un produit obtenu par un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 27, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
29. Utilisation d'un produit obtenu par un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 27, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique.
30. Utilisation selon la revendication 29, caractérisée en ce que l'état pathologique est le cancer.
31. Produit de formule générale 1
caractérisé en ce que
(iii) R1 et R2 sont indépendamment des substituants distincts ou identiques ou bien R1 et R2 forment ensemble un seul substituant ; en ce que
(iv) R1 et R2 peuvent être clivés en présence d'au moins un métal de transition pour conduire à la formation d'un groupement phosphate ou acide phosphorique ; et en ce que (i) R1 et R2 sont des groupements aliphatiques halogènes, ou
(ii) R1 et R2 forment ensemble un seul groupement aliphatique halogène.
32. Produit selon la revendication 31 , caractérisé en ce que le groupement aliphatique halogène est une chaîne hydrocarbonée, et en ce qu'elle comprend au moins un halogène sélectionné dans le groupe constitué par chlore, brome, iode.
33. Produit selon la revendication 32, caractérisé en ce que la partie terminale libre du groupement aliphatique halogène est perhalogenee.
34. Produit selon la revendication 33, caractérisé en ce que le groupement aliphatique halogène est -CH2-Rcι, Rci étant un reste perchloré.
35. Produit selon la revendication 34, caractérisé en ce que R1 et R2 sont chacun un substituant 2,2,2-trichloroéthyle.
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