<EMI ID=1.1>
Tadao Shibanuma et Yoshinobu Nagano.
<EMI ID=2.1>
la présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux dérivés de la céphalosporine représentés par la formule :
<EMI ID=3.1>
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe
<EMI ID=4.1>
1 ou 2 atomes d'azote, un noyau quinoléine ou un noyau thiopyranne, R et R<2> qui peuvent être semblables ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alcoylthio infé-
<EMI ID=5.1>
tant 1 à 4 atomes d'azote et/ou 0 à 1 atome de soufre, un noyau à 6 membres comportant deux atomes d'azote ou un noyau triazolo-1,2,
<EMI ID=6.1>
ou différents, représentent chacun s'ils sont présents un atome d'hydrogène, un groupe oxo, un groupe alcoyle inférieur ou un grou-
<EMI ID=7.1>
E représente un groupe alcoylène ou un groupe phénylène, G représente un groupe carboxy ou un groupe sulfo, n a pour valeur
0 ou 1, quand m a pour valeur 0 et n a pour valeur 1 quand m a pour valeur 1
et les sels non toxiques de ceux-ci.
Comme les composés de la présente invention présentent une activité antibactérienne, pour une large gamme de bactéries grampositives et de bactéries gram-négatives, et présentent en particulier une excellente activité antibactérienne contre les souches
<EMI ID=8.1>
aux animaux comme agents pour traiter différentes maladies provoquées par ces bactéries.
On ne connaissait pas jusqu'ici de dérivés de la céphalosporine efficaces contre le Pseudomonas mais par la découverte des <EMI ID=9.1> ces souches.
Des exemples de noyaux à 5 ou 6 membres comportant 1 ou 2 atomes d'azote représentés par le noyau� dans la présente invention sont un noyau pyrrole, un noyau imidazole, un noyau pyrazole, un noyau pyridine, un noyau pyrimidine, un noyau pyridazine, un noyau pyrazine, etc. Ces noyaux peuvent être partiellement saturés. Dès exemples de noyaux à 5 membres comportant 1 à 4 atomes d'azote et/ou 0 à 1 atome de soufre représentés par le noyau � sont un noyau pyrrole, un noyau imidazole, un noyau pyrazole, un noyau triazole, un noyau tétrazole, un noyau thiazole, un noyau isothiazole, un noyau thiadiazole-1,2,4, un noyau thiadiazole-1,3,4, etc. Des exemples de noyau 3 6 membres comportant 2 atomes d'azote sont un
noyau pyrimidine, un noyau pyrazine, un noyau pyridazine, etc. Ces noyaux peuvent être partiellement saturés. Un exemple d'un groupe alcoyle inférieur en R1-R4 ou d'un groupe alcoyle inférieur formant un groupe alcoxy inférieur ou un groupe alcoylthio inférieur en R1-R4 sont un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe propyle, un groupe isopropyle, un groupe butyle, etc. De plus, des exemples d'un groupe alcoylène pour le substituant E sont, par exemple, un groupe.méthylène, un groupe éthylène, un groupe triméthylène, un
<EMI ID=10.1>
etc.
Le composé de la présente invention représenté par la formule V peut être préparé, par exemple,- en faisant réagir le composé représenté par la formule générale I
<EMI ID=11.1>
dans laquelle R a la même signification que dans la formule générale V et l'acide carboxylique hétérocyclique représenté par la formule générale II
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
formule générale V
ou un dérivé réactif de celui-ci pour produire le composé représenté par la formule générale III
<EMI ID=14.1>
et ensuite en faisant réagir le produit avec un composé à noyau hétêrocyclique substitué par un groupe mercapto représenté par la formule générale IV
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
fication que dans la formule générale V
ou plus précisément un composé hétérocyclique substitué par un groupe carboxyle ou un groupe sulfo, et un groupe mercapto.
Les réactions sont illustrées par les formules réactionnelles suivantes :
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
ont la même signification que dans la formule ci-dessus.
La réaction de stade 1 est effectuée en faisant-réagir le
<EMI ID=20.1>
ou en excès du composé de formule II ou d'un dérivé réactif de celui-ci.
Lorsque le composé de la formule II est utilisé à l'état libre ou sous forme de son sel, la réaction est effectuée d'une manière préférentielle en présence d'un agent de condensation tel que du N,N-dicyclohexylcarbodiimide, un ester trialcoylique d'acide phosphorique, par exemple du phosphate triéthyle, un oxyhalogénure de phosphore, par exemple l'oxychlorure de phosphore, un trihalogénure de phosphore, par exemple le trichlorure de phosphore, un halogénure de thionyle, par exemple du chlorure de thionyle, un chlorure d'oxazolyle et similaire.
Des exemples des dérivés réactifs préférentiels des composés de la formule II sont, par exemple, des halogénures d'acides, des azides d'acide , des anhydrides d'acide , des anhydrides d'acide mixtes tels que l'anhydride d'acide mixte d'acide alcoylcarboxylique, l'anhydride d'acide mixte d'acide alcoylphosphorique, l'anhydride d'acide mixte d'acide dialcoylphosphoreux, l'anhydride d'acide mixte d'acide sulfurique, etc. aussi bien qu'une amide active avec l'imidazole, un ester actif tel que l'ester p-nitrophénylique, etc.
Quand on utilise un anhydride d'acide mixte d'acide alcoylcarboxylique, un halogénure d'acide, etc. comme dérivé réactif
du composé de formule II, on effectue habituellement la réaction dans un solvant organique tel que l'acétone, le tétrahydrofurane,
<EMI ID=21.1>
méthylphosphoramide (hexamétapol), etc. ou un solvant mixte de ceux-ci en présence d'une base tel que la triéthylamine, la diméthylaniline, etc. sous refroidissement ou à température ambiante.
Le composé de la formule III formé est habituellement isolé puis purifié par un processus chimique usuel tel qu'une extraction, une recristallisation, etc, et, le cas échéant, le mélange réactionnel contenant le corrposê de formule III peut être mis en réaction avec le composé de formule IV sans isolation ou purification supplémentaire.
<EMI ID=22.1>
ou en excès du composé de la formule IV. Cette réaction est habituellement effectuée en solution aqueuse, dans un solvant organique inerte tel que l'acétone, l'éther, la chloroforme, le nitrobenzène,
<EMI ID=23.1>
etc., ou un mélange de ceux-ci. On effectue aussi la réaction dans un état neutre ou dans un état légèrement alcalin, et, dans le cas de l'utilisation du composé de formule IV dans lequel M est un atome d'hydrogène, on effectue la réaction en présence d'un matériau basique tel que, par exemple, un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin, de la triéthylamine, etc. On peut effectuer la réaction à température ambiante mais il n'y a aucune limite particulière pour la température de la réaction et, par exemple, le système réactionnel peut être chauffé jusqu'au point d'ébullition du solvant utilisé dans la réaction.
L'ordre des réactions du stade 1 et du stade 2 peut être inversé. Le produit de formule V recherché peut être isolé et purifié par une opération chimique usuelle telle qu'une extraction, une recristallisation etc, De plus le composé de formule V peut être converti en un sel acceptable pharmaceutiquement, par exemple en des sels minéraux tels qu'un sel de métal alcalin, un sel d'ammonium, etc. et en des sels organiques tels que de tri-
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
groupe hydroxy ou un groupe oxo, le noyau�est un noyau thiazole, un noyau thiadiazole ou un noyau tétraz�le, D est un atome de soufre, E est un groupe alcoylène ayant 1 à 2 atomes de carbone,
G est un groupe carboxy, m a pour valeur 0 ou 1 et n a pour valeur
1.
Dans le composé préférentiel de la formule V de la présente invention, le noyau 0 comporte un groupe hydrcxy ou un groupe oxo dans sa position 4, le groupe alcoylène est un groupe méthylène,
G est un groupe carboxy, D est un atome de soufre, le noyau thia-
<EMI ID=26.1>
thiadiazole-1,3,4 et m a pour valeur 1.
Des exemples pratiques des composés de formule V sont les <EMI ID=27.1>
Maintenant pour illustrer les excellentes propriétés pharmacologiques des composés de la présente invention, les valeurs MIC (y/ml) des composés contre diverses bactéries sont indiquées dans le Tableau I, dans lequel les composés de la présente invention utilisés sont représentés par des numéros d'Exemple.
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
Un autre mérite de la présente invention est que les sels,
<EMI ID=47.1>
dissous dans l'eau au pH du corps humain, ce qui les rend appropriés pour des injections sous concentration élevée. La solubilité de ces composés est indiqué dans le Tableau 2 ensemble avec un échantillon de contrôle.
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
carboxylique-4
Un autre mérite des composés de la présente invention est
<EMI ID=51.1>
gram-négatives..
Par exemple, on a recherché la relation entre la quantité
(y/ml) de l'échantillon essayé non altérée pour une concentration initiale de l'échantillon de 100 y/ml , par le B-lactamase isolé à partir du Pseudomonas aeruginosa 21 pour différentes dilutions de l'enzyme.
Les résultats de cette recherche sont donnés dans le Tableau 3.
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
Un autre mérite des composés de la présente invention est qu'ils ne sont pas rendus inactifs dans les organes internes du corps. Par exemple, lorsque les composés de la présente invention et de la céphalothine sont homogénéisés avec les organes internes, les composés de la présente invention ne sont pas décomposés tandis que la céphalothine est décomposée.
La relation entre la durée de la réaction et l'activité antibactérienne (activité résiduelle , %) lorsque ces composés sont incubés avec le plasma et un homogenat du foie d'un rat mâle Sprague-Dowley est indiquée dans le Tableau 4. L'activité antibactérienne résiduelle a été mesurée par un procédé de coupelle
en couche mince pour le Bacillus subtilis ATCC 6633.
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
Les composés de la présente invention sont habituellement administrés par injection intraveineuse ou injection intramuscu-
<EMI ID=56.1>
et la quantité peut être augmentée jusqu'à 5 g selon l'état de la maladie et du patient. Le dosage pour un enfant est de 20-40mg/kg et la quantité peut être augmentée jusqu'à 100 mg par kilo selon l'état de la maladie et du patient.
Exemple 1 - a
A 100 ml de dichlorométhane ont été ajoutés 4,2 g de céphaloglycine monohydratée, 3,0 g de sulfate de magnésium anhydre
<EMI ID=57.1>
une heure à la température ambiante, le sulfate de magnésium a été éliminé par filtraticn pour fournir une solution dans le dichlorométhane du sel de triéthylamine de la céphaloglycine. La solution
a été refroidie jusqu'à -30[deg.]C et, ensuite, 1,75 g de chlorure d'oxo-
<EMI ID=58.1>
ajoutés à la solution après quoi on a brassé pendant 1 heure.
La température du mélange a été alors ramenée à la température ambiante et après brassage pendant une heure, le dichlorométhane a été chassé par distillation sous pression réduite. De l'eau a ensuite été ajoutée au résidu formé et le pH en a été réglé à 2 en ajoutant goutte à goutte au mélange de l'acide phos- <EMI ID=59.1>
d'un mélange de butanol et d'acétate d'éthyle dans un rapport en volume de 1 : 1. L'extrait a été lavé avec de l'eau, lavé deux fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et après élimination par filtration des matières insolubles, le filtrat a été séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Ensuite, après adjonction d'une solution butanolique à 30% d'éthyl-2-hexanoate
de sodium, des précipités se sont formés qui ont été récupérés par filtration, lavés avec de l'acétate d'éthyle et de l'éther et ensuite reprécipités à partir d'un mélange de méthanol et d'éther
<EMI ID=60.1>
fusion de 185 - 195[deg.]'C (décomposition).
Spectre d'absorption infrarouge :
<EMI ID=61.1>
max
1610 (carboxylate) et 1740 (ester).
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
Exemple 1 - b
<EMI ID=64.1>
(mercapto-5-thiodiazol-l,3,4-yl-2)-succinamique ont été mis en suspension dans 50 ml d'eau et ensuite après avoir ajouté 3 ml d'une solution aqueuse à 10% de bicarbonate de sodium à la suspension, le mélange a été brassé pendant 23 heures tout en chauffant à 55[deg.]C. Après achèvement de la réaction, les matières insolubles ont été éliminées par filtration du mélange réactionnel et le pH du filtrat a alors été réglé à 2 en y ajoutant de l'acide chlorhydrique IN.
<EMI ID=65.1>
soigneusement avec de l'eau, et ensuite avec de l'éther et séchés sous pression réduite sur du pentoxyde de phosphore. Le produit
<EMI ID=66.1>
avoir ajouté à la solution 0,9 ml d'une solution n-butanolique d'êthyl-2-hexanoate de sodium à 30%, le mélange a été brassé pendant 5 minutes. Ensuite 120 ml d'acétate d'éthyle ont été ajoutés au mélange réactionnel et le mélange résultant a été brassé pendant
10 minutes. Les précipités ainsi formés ont été récupérés par filtration, lavés soigneusement avec de l'acétate d'éthyle et ensuite de l'éther, et séchés sur du pentoxyde de phosphore, sous pression réduite, pour fournir 480 mg d'un sel disodique d'acide
<EMI ID=67.1>
A<3>-céphem-carboxylique-4.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20) .
<EMI ID=68.1>
Spectre d'absorption infrarouge :
<EMI ID=69.1>
max
Exemple 2 - a
<EMI ID=70.1>
heure.
Le mélange a alors été de plus brassé pendant 17 heures à
<EMI ID=71.1>
dichlorométhane ont été ajoutés au mélange réactionnel et le mélange a été extrait trois fois à chaque fois avec 40 ml d'une solution aqueuse à 1,5% de bicarbonate de sodium. La couche aqueuse récupérée a été lavée avec du dichlorométhane, le pH de la solution
<EMI ID=72.1>
précipités formés ont été ensuite extraits avec 60 ml d'un mélange de butanol et d'acétate d'éthyle dans un rapport volumique 1 : 1. L'extrait a été lavé avec de l'eau et ensuite avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séché sur du sulfate de magnésium anhydre. On a ajouté à la solution 1,3 ml d'une solution <EMI ID=73.1>
formés ont été récupérés par filtration, lavés avec de l'acétate d'éthyle et ensuite de l'éther et séchés sous pression réduite sur
<EMI ID=74.1>
6 8,16 , 8,30 (hydrogène du noyau de la pyridazine).
Spectre d'absorption infrarouge :
<EMI ID=75.1>
Exemple 2 - b
<EMI ID=76.1>
suspension dans 25 ml d'eau et on a ensuite ajouté à la suspension 1,5 ml d'une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium. Le mélange résultant a été brassé pendant 20 heures à 60[deg.]C. Après achèvement de la réaction, les matières insolubles formées ont été éliminées du mélange réactionnel par filtration et le pH du
<EMI ID=77.1>
Les précipités ainsi formés ont été récupérés par filtration, lavés soigneusement avec de l'eau, avec 25 ml d'un mélange de méthanol et d'éther dans un rapport volumique de 1 : 5, et ensuite de l'éther, et séchés sous pression réduite sur du pentoxyde de phosphore.
Le produit obtenu a été dissous dans 4 ml de diméthylsulfoxyde et après avoir ajouté à la solution 0,5 ml d'une solution n-butanolique d'êthyl-2-hexanoate de sodium à 30%, le mélange résultant a été brassé pendant 5 minutes. On a ajouté au mélange réactionnel 50 ml d'acétate d'éthyle et le mélange a été brassé pendant 10 minutes. Les précipités ainsi formés ont été récupérés par filtration, lavés soigneusement avec de l'acétate d'éthyle et ensuite de l'éther et séchés sur du pentoxyde de phosphore pour
<EMI ID=78.1>
que 4.
<EMI ID=79.1>
max
Exemple 3-a
Après refroidissement d'une solution de 1,55 g d'un sel de triéthylamine de la céphaloglycine et de 25 ml de dichlorométhane
à -30[deg.]C on a ajouté 0,60 g de chlorure d'acide dihydroxy-2,4-pyridine-carboxylique-5 et le mélange a été brassé pendant 2 heures à des températures comprises entre -20[deg.]C et -30[deg.]C, et ensuite pendant deux heures à la température ambiante. après achèvement de
la réaction, le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite et on a ajouté ensuite 30 ml d'eau au concentrât. Le pH de la solution a été ensuite réglé à 2 en ajoutant de l'acide chlorhydrique IN et les précipités formés ont été ensuite extraits avec
<EMI ID=80.1>
volumique de 1 : 1.
Les extraits ont été lavés successivement avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre puis filtrés. Au filtrat, on a ajouté 1,8 ml d'une solution n-butanolique à 30% d'éthyl-2-hexanoate de sodium et les précipités formés ont été récupérés par filtration, lavés avec de l'acétate d'éthyle et ensuite de l'éther et séchés sous pression réduite sur du pentoxyde de phosphore pour
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
Spectre d'absorption infrarouge :
<EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>
1,5 ni d'une solution aqueuse à 10% de bicarbonate de sodium, le mélange a été brassé pendant 22 heures sous chauffage à 55[deg.]C. Après <EMI ID=85.1>
éliminées par filtration du mélange réactionnel et le pH du filtrat a été réglé à 2 en y ajoutant de l'acide chlorhydrique IN. Les précipités formés ont été récupérés par filtration, lavés soigneusement avec de l'eau et ensuite de l'éther et séchés sous pression
<EMI ID=86.1>
Exemple 4-a
1,4 g d'acide hydroxy-4-nicotinique ort été mis en suspension dans 40 ml de dichlorométhane et après addition de 1,4 ml de triêthylamine à la suspension, le mélange a été brassé pendant
30 minutes à la température ambiante pour former une solution pratiqueront transparente. La solution a été refroidie jusqu'3 0-5[deg.] C, et 10 ml de dichlorométhane contenant 0,74 g de chlorure de thionyle ont été ajoutés goutte à goutte à la solution à la même température. Le mélange a été ensuite brassé pendant une heure à la température ambiante pour fournir une suspension de chlorure d'hydroxy-4-nicotinoyle.
4,25 g de monohydrate de céphaloglycine ont été mis en
<EMI ID=87.1>
fate de magnésium anhydre ont été ajoutés au système et après brassage du mélange pendant environ 10 minutes à la température ambiante, le mélange a été filtré pour fournir une solution d'un
<EMI ID=88.1>
froidie jusqu'à -20[deg.]C et la suspension de chlorure d'hydroxy-4nicotinoyle préparée ci-dessus a été ajoutée goutte à goutte à la solution sous brassage. Ensuite, le bain de refroidissement a été supprimé pour accroître la température jusqu'à la température ambiante et le mélange a été brassé pendant environ 1 heure à la température ambiante.
<EMI ID=89.1>
pérature, sous pression réduite et le résidu solide formé a été dissous dans 100 ml d'eau froide. Lorsque le pH de la solution a été réglé à 2 avec de l'acide chlorhydrique, des cristaux blancs ont précipité, qui ont été récupérés par filtration, lavés avec de l'eau et une petite quantité d'acétone et ensuite séchés.
Les cristaux ainsi récupérés ont été dissous dans 30 ml de
<EMI ID=90.1>
minées par filtration. Une solution n-butanolique d'éthyl-2-hexanoate de potassium à 30% a été alors ajoutée au filtrat jusqu'à ce que la précipitation cesse.
De plus, 100 ml d'éther ont été ajoutés à la suspension et après avoir laissé le mélange au repos pendant un certain temps, les précipités ont été récupérés par filtration et lavés avec de l'acétone. Ensuite, en purifiant les précipités en les dissolvant
<EMI ID=91.1>
7-céphalosporanate de potassium sous forme de cristaux poudreux brun jaunâtres. Point de fusion : 195 - 202[deg.]C ( décomposition) .
Spectre d'absorption infrarouge :
<EMI ID=92.1>
1655 (amide), 1600 (carboxylate).
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CD30D + D6-D��O):
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
de bicarbonate de sodium et le mélange a été brassé pendant 22 heures à 55[deg.]C. Ensuite, le pH du mélange réactionnel a été réglé à
<EMI ID=96.1>
sement à la glace et les précipités blancs formés ont été récupérés par filtration, lavés soigneusement avec de l'eau et ensuite de l'éther et séchés pour fournir 400 mg d'acide (D-a-(hydroxy-4-
<EMI ID=97.1>
Point de fusion : environ 250[deg.]C (Graduellement décomposé).
Spectre d'absorption infrarouge :
<EMI ID=98.1>
Exemple 5
<EMI ID=99.1>
que et 283 mg de bicarbonate de sodium et ensuite le mélange a été brassé pendant 2 heures à 55[deg.]C. Ensuite, en traitant le produit comme dans l'Exemple 4-b, on a obtenu 520 mg d'acide (D-a-(hydroxy-
<EMI ID=100.1>
Point de fusion : environ 250[deg.]C (décomposition).
Spectre d'absorption infrarouge :
<EMI ID=101.1>
Exemple 6
A 40 ml d'eau ont été ajoutés 615 mg de (D-a-(hydroxy-4-
<EMI ID=102.1> <EMI ID=103.1>
que et 218 mg de bicarbonate de sodium et le mélange a été brasse pendant 2 heures à 55[deg.]C. Ensuite, en traitant le produit comme dans
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
Point de fusion : environ 250[deg.]C (décomposition)
Spectre d'absorption infrarouge :
<EMI ID=106.1>
Exemple 7-a
A une suspension constituée de 4,23 g de monohydrate de céphaloglycine, 2,0 g de sulfate de magnésium anhydre et 70 ml de chlorure de méthylène ont été ajoutés 3,1 ml de triéthylamine et après brassage du mélange pendant une heure à température ambiante, le sulfate de magnésium a été filtre pour fournir une solution de sel de triéthylamine de la céphaloglycine. A la solution on a ajouté goutte à goutte une solution de chlorure de nicotinoyle
<EMI ID=107.1>
de thionyle à une solution constituée de 1,39 g d'acide nicotinique
<EMI ID=108.1>
sous refroidissement à la glace, suivi d'un brassage pendant 1 heure
30 minutes. Dans ce cas, le pH du mélange réactionnel a été main-
<EMI ID=109.1>
Le mélange réactionnel a été ensuite brassé pendant 3 heures à une température de -20[deg.]C � 5[deg.]C puis laissé toute la nuit à -20[deg.]C. Au résidu formé en chassant par distillation le n-butanol du mélange réactionnel, on a ajouté de l'eau glacée et un mélange de n-butanol
<EMI ID=110.1>
a été réglé à 2,0 par l'addition d'acide chlorhydrique dilué.
La couche organique formée a été récupérée, lavée trois fois avec de l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, et mélangée avec une solution n-butanolique d'ëthyl-2-hexanoate de sodium à 30%, ce par quoi des précipités se sont formés. En récupérant les précipités par filtration, et en les reprécipitant <EMI ID=111.1>
Spectre d'absorption infrarouge :
<EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1>
<EMI ID=114.1>
Exemple 7-b
<EMI ID=115.1>
1,3,5-yl-2)-succinamique à température ambiante, et de plus on a ajouté une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium au mélange pour régler le pH de la solution à 6,8 - 7,2. La solution a été brassée pendant 26 heures à 55-60[deg.]C et le pH a ensuite été ajusté à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique dilué pour former une suspension. Le produit ainsi obtenu a été extrait avec un mélange de n-butanol et d'acétate d'éthyle dans un rapport volumique de 2 : 3 et la couche organique formée a été lavée trois fois avec de l'eau, séchée et ensuite mélangée avec une solution n-butanolique
<EMI ID=116.1>
matériau huileux. Le matériau huileux ainsi obtenu a été dissous <EMI ID=117.1>
Point de fusion : environ 251[deg.]C (décomposition).
Spectre d'absorption infrarouge :
<EMI ID=118.1>
1665 (amide) ; 1590 (carboxylate).
Spectre de résonance nucléaire (D20) .
<EMI ID=119.1>
Exemple 8-a
Après brassage de 35 ml d'une solution de chlorure de méthylène contenant 2,12 g de monohydrate de céphaloglycine, 1,5 g
<EMI ID=120.1>
1 heure à température ambiante, le sulfate de magnésium a été filtré pour fournir une solution d'un sel de triéthylamine de la céphaloglycine. Aprês refroidissement de la solution jusqu'à -25[deg.]C,
<EMI ID=121.1>
lique-1 et, de plus, 0,3 ml de triéthylamine.
Le mélange ainsi obtenu a été brassé pendant 3 heures à <EMI ID=122.1> <EMI ID=123.1>
réactionnel et le résidu obtenu a été dissous dans de l'eau glacée. Le pH de la solution a été réglé à 2 avec de l'acide chlorhydrique dilué et les précipités formés ont été récupérés par filtration, lavés avec de l'eau et séchés pour donner 2,1 g de précipités.
Les précipités ont été dissous dans 20 ml de dimêthylformamide et ensuite 3 ml d'une solution n-butanolique d'éthyl-2hexanoate de sodium à 30% ont été ajoutés à la solution. De l'acétate d'éthyle a été ensuite ajouté au mélange, ce par quoi-, des précipités se sont formés qui ont été récupérés par filtration,lavés avec de l'éther et reprécipités à partir d'un mélange de méthanol et d'éther pour fournir 1,5 g de (D-a-(imidazolidone-2-
<EMI ID=124.1>
Point de fusion environ 225[deg.]C (décomposition) .
Spectre d'absorption infrarouge :
<EMI ID=125.1>
<EMI ID=126.1>
1605 (carboxylate).
<EMI ID=127.1>
<EMI ID=128.1>
Exemple 8-b
<EMI ID=129.1> <EMI ID=130.1>
l,3,4-yl-2)-succinamique et on a réglé ensuite le pH de la solu-
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
après refroidissement, le pH de la solution a été réglé à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique dilué, ce par quoi des précipités se sont formés. Les précipités ont été récupérés par filtration, lavés
<EMI ID=133.1>
Ensuite, on a ajouté à la solution 1 ml d'une solution n-butanolique d'éthyl-2-hexanoate de sodium à 30% et, on y a ajouté, de plus, de l'acétate d'éthyle pour former des précipités qui ont été récupérés par filtration, lavés avec de l'eau et reprécipités à partir d'un mélange de méthanol et d'éther pour fournir 750 mg de
<EMI ID=134.1>
Point de fusion : environ 246[deg.]C (décomposition).
Spectre d'absorption infrarouge :
<EMI ID=135.1>
max
1675, 1660 (aride), 1600 (carboxylate) .
<EMI ID=136.1>
Exemple 9
A un mélange de 0,53 g de (D-a-(hydroxy-4-nicotinoylamido)-
<EMI ID=137.1>
a ajouté 35 ml d'eau et 0,108 g de bicarbonate de sodium et le <EMI ID=138.1>
<EMI ID=139.1>
tion, le pH du filtrat a été réglé à environ 1 avec de l'acide chlorhydrique 1,5 N sous refroidissement à la glace et les précipités ainsi formés ont été récupérés par filtration. Les précipités ont été lavés avec de l'eau et ensuite de l'éther et séchés pour donner 0,45 g d'acide (D-a-(hydroxy-4-nicotinoylamido)-a-
<EMI ID=140.1>
Point de fusion : 200 - 220[deg.]C (décomposé progressivement).
Spectre d'absorption infrarouge :
<EMI ID=141.1>
Exemple 10
A 45 ml d'eau, on a ajouté 700 mg de (D-a-(oxo-4-4H-
<EMI ID=142.1>
de sodium, 285 mg d'acide (mercapto-5-thiadiazol-l,3,4-yl-2) thioacétique et 260 mg de bicarbonate de sodium et le mélange résultant a été brassé pendant 20 heures à 50-54[deg.]C. Lorsque le pH du mélange réactionnel ainsi obtenu a été réglé à environ 2 avec
<EMI ID=143.1>
précipités formés ont été récupérés par filtration, on a obtenu
530 mg du produit recherché soit l'acide (D-a-(oxo-4-4H-thiopyran-
<EMI ID=144.1>
Point de fusion : environ 190[deg.]C (décomposition) .
Spectre d'absorption infrarouge :
<EMI ID=145.1>
Exemple 11
<EMI ID=146.1>
<EMI ID=147.1> <EMI ID=148.1>
0,296 g de bicarbonate de sodium et le mélange résultant a été brassé pendant 20 heures à 55[deg.]C. Ensuite, le pH du mélange réactionnel ainsi obtenu a été réglé à 1-2 avec de l'acide
<EMI ID=149.1>
blancs formes ont été récupérés par filtration, lavés avec de l'eau et séchés pour fournir 0,5 g d'acide (D-a-(hydroxy-4-
<EMI ID=150.1>
Spectre d'absorption infrarouge :
<EMI ID=151.1>
Exemple 12
<EMI ID=152.1>
220 mg d'acide (mercapto-5-thiadiazol-1,3,4-yl-2) thioacétique et
315 mg de bicarbonate de sodium et le mélange résultant a été brassé pendant 20 heures à 55-60[deg.]C. Après achèvement de la réaction, le mélange rêactionnel obtenu a été refroidi, acidifié avec de l'acide chlorhydrique dilué et les précipités formés ont été récupérés par filtration, bien lavés avec de l'eau et sécher pour fournir 400 mg d'acide (D-a-(méthylthio-7-quinolone-4-yl-3-
<EMI ID=153.1>
Spectre d'absorption infrarouge :
<EMI ID=154.1>
Exemple 13
<EMI ID=155.1>
le <EMI ID=156.1>
bonate de sodium à la suspension, le mélange a été brassé pendant
<EMI ID=157.1>
tion, les matières insolubles ont été éliminées par filtration du mélange réactionnel et le pH du filtrat a été réglé à 2 en ajoutant de l'acide chlorhydrique à 5% pour former des précipités qui ont été récupérés par filtration, bien lavés avec de l'eau et ensuite avec de l'éther et séchés sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite pour fournir 0,70 g d'une poudre d'acide
<EMI ID=158.1>
carboxylique-4.
<EMI ID=159.1>
Spectre d'absorption infrarouge :
<EMI ID=160.1>
Exemple 14
A 50 ml d'eau on a ajouté 0,8 g de (D-a-(hydroxy-4-
<EMI ID=161.1>
0,296 g de bicarbonate de sodium, et le mélange résultant a été brassé pendant 22 heures à 55[deg.]C. Ensuite, le pH du mélange réac-
<EMI ID=162.1>
refroidissement à la glace. Les précipités blancs ainsi formés ont été récupérés par filtration, lavés avec de l'�au et séchés pour
<EMI ID=163.1>
Spectre d'absorption infrarouge :
<EMI ID=164.1>
<EMI ID=165.1>
bicarbonate de sodium et le mélange résultant a été brassé pendant 22 heures à 55[deg.]C. Le mélange réactionnel ainsi obtenu a été filtré et le pH du filtrat a été réglé à 1 avec de l'acide chlorhy-
<EMI ID=166.1>
ont été récupérés par filtration, lavés avec de l'eau et ensuite avec de l'éther et séchés pour fournir 300mg d'acide
<EMI ID=167.1>
Point de fusion : environ 240[deg.]C (décomposé progressivement)
Spectre d'absorption infrarouge :
<EMI ID=168.1>
Exemple 16
<EMI ID=169.1>
<EMI ID=170.1>
bicarbonate de sodium et le mélange résultant a été brassé pendant
22 heures à 55[deg.]C. Après filtration du mélange réactionnel ainsi obtenu, le pH du filtrat a été réglé à 1 avec de l'acide chlorhydrique IN sous refroidissement à la glace et les précipités ainsi formés ont été récupérés par filtration, lavés'avec de l'eau et ensuite avec de l'êther, et séchés pour fournir 0,42 g d'acide
<EMI ID=171.1>
Spectre d'absorption infrarouge :
<EMI ID=172.1>
Exemple 17
<EMI ID=173.1>
de bicarbonate de sodium et le mélange résultant a été brassé pen- <EMI ID=174.1>
cipités formés ont été récupérés par filtration et lavés avec de l'eau et ensuite de l'éther, puis séchés sous pression réduite pour fournir 0,42 g d'acide (D-a-(hydroxy-4-nicotinoylamido)-a-
<EMI ID=175.1>
Spectre d'absorption infrarouge :
<EMI ID=176.1>
Exemple 18
A 37 ml d'eau, on a ajouté 526 mg d'acide (D-a-(hydroxy-4-
<EMI ID=177.1>
bicarbonate de sodium et le rélange résultant a été brassé pendant
22 heures à 50-55[deg.]C. Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel obtenu a été filtré et le pH du filtrat a été alors
<EMI ID=178.1>
sement à la glace. Les précipités ainsi formés-ont été récupérés par filtration, lavés avec de l'eau et ensuite de l'éther, et séchés sous pression réduite pour fournir 350 mg d'acide (D-a-(hydroxy-4�
<EMI ID=179.1>
Spectre d'absorption infrarouge :
<EMI ID=180.1>
Exemple 19
<EMI ID=181.1>
<EMI ID=182.1> <EMI ID=183.1>
Spectre d'absorption infrarouge :
<EMI ID=184.1>
Exemple 20-a
A 20 ml de chlorure de méthylène, on a ajouté 290 mg d'acide
<EMI ID=185.1>
amine et après refroidissement du mélange résultant jusqu'à -10[deg.]C sous brassage, on a ajouté goutte-à-goutte au mélange une solution de 148 mg de chlorocarbonate d'éthyle dans 3 ml de chlorure de méthylène. Le mélange résultant a été alors brassé pendant 1 heure
<EMI ID=186.1>
<EMI ID=187.1>
re de méthylène. Le mélange résultant a été, de plus, brassé pendant 1 heure à -10[deg.]C et ensuite pendant 1 heure à la température ambiante .
Après achèvement de la réaction, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite et 5 ml d'eau ont été ajoutés au résidu. Après avoir ajouté, de plus, 30 ml d'un mélange de n-butanol et d'acétate d'éthyle dans un rapport volumique de
1 : 1, le pH du mélange a été réglé à 3 avec de l'acide chlorhydri-
<EMI ID=188.1>
vant organique formée a été récupérée, lavée avec de l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et ensuite séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Le mélange réactionnel ainsi obtenu a été concentré à température ambiante, et ensuite
20 ml d'éther ont été ajoutés au résidu. Les précipités formés ont été récupérés par filtration, lavés avec de l'eau et ensuite de l'éther, et séchés sous pression réduite pour fournir 300 mg
<EMI ID=189.1>
phénylacétamido)-7-céphalosporanique.
<EMI ID=190.1>
<EMI ID=191.1>
Exemple 20-b
On a dissous dans 18 ml d'eau, 300 mg d'acide
<EMI ID=192.1>
1,3,4-yl-5-thioacétique et 183 mg de bicarbonate de sodium, et
<EMI ID=193.1>
<EMI ID=194.1>
Spectre d'absorption infrarouge :
<EMI ID=195.1>
Exemple 21
<EMI ID=196.1>
310 mg de bicarbonate de sodium et 37 ml d'eau et le mélange résultant a été brassé pendant 22 heures à 50-55[deg.]C. Les matières insolubles ont été éliminées par filtration du mélange réactionnel ainsi obtenu et le pH du filtrat a été réglé à environ 2 avec de l'acide chlorhydrique IN sous refroidissement à la galce. Les précipités formés ont été récupérés par filtration, lavés avec de l'eau et ensuite de l'éther et séchés sous pression réduite pour
<EMI ID=197.1>
Spectre d'absorption infrarouge :
<EMI ID=198.1>
<EMI ID=199.1>
Exemple 22
<EMI ID=200.1>
ajouté 320 mg de bicarbonate de sodium et 37 ml d'eau et en traitant le mélange réactionnel comme dans l'Exemple 21 on a obtenu
<EMI ID=201.1>
Spectre d'absorption infrarouge :
<EMI ID=202.1>
Exemple 23
A 40 ml d'eau, on a ajouté 0,63 g d'acide (D-a-(hydroxy-4-
<EMI ID=203.1>
bonate de sodium et le mélange résultant a été brassé pendant une heure à environ 55[deg.]C. Le pH du mélange réactionnel ainsi obtenu
<EMI ID=204.1>
refroidissement à la glace et les précipités formés ont été récupérés par filtration, lavés avec de l'eau et séchés pour fournir
<EMI ID=205.1>
carboxylique-4.
Spectre d'absorption infrarouge :
<EMI ID=206.1>
<EMI ID=207.1>
et 0,295 g de bicarbonate de sodium et le mélange résultant a été
<EMI ID=208.1>
réactionnel ainsi obtenu a été réglé à environ 2 avec de l'acide
<EMI ID=209.1>
formés ont été récupérés par filtration, lavés avec de l'eau et
<EMI ID=210.1>
Spectre d'absorption infrarouge :
<EMI ID=211.1>
Exemple 25
A 50 ml d'eau, on a ajouté 0,8 g de (D-a-(hydroxy-4-
<EMI ID=212.1>
de bicarbonate de sodium et le mélange résultant a été brassé pendant 21 heures à 55[deg.]C. Le pH du mélange réactionnel a été réglé à 2
<EMI ID=213.1>
et les précipités formés ont été récupérés par filtration, lavés avec de l'eau et séchés pour fournir 0,45 g d'acide (D-a-(hydroxy-
<EMI ID=214.1>
Spectre d'absorption infrarouge :
<EMI ID=215.1>
<EMI ID=216.1>
<EMI ID=217.1>
de chlorure de méthylène et, après addition de 5,0 g de triéthylamine et de 5,0 g de sulfate de magnésium à la suspension, le mélange résultant a été brassé pendant 30 minutes à la terrpérature
<EMI ID=218.1>
et, tout en refroidissant le filtrat à -30[deg.]C, 380 g de chlorure d'acide méthoxy-4-nicotinique ont été ajoutés en une fois au filtrat suivi d'un brassage pendant 2 heures à une température comprise entre -20[deg.]C et -30[deg.]C. Le mélange réactionnel a été laissé
au repos toute la nuit à -8[deg.]C et ensuite brassé pendant 2 heures
à la température ambiante. Après achèvement de la réaction, le solvant a été chassé par distillation à la température ambiante sous pression réduite du mélange réactionnel, le résidu formé a été dissous dans 300 ml d'eau. Une petite quantité de matières insolu- bles présente dans la solution a été éliminée par filtration et après avoir réglé le pH du filtrat en ajoutant une solution aqueuse à 5% d'acide chlorhydrique, le filtrat a été brassé pendant 30 minutes sous refroidissement à la glace. Les précipités ainsi formés ont été récupérés par filtration, lavés avec de l'eau, une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 1% et ensuite suffisamment d'eau, et séchés sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite pour fournir 6,3 g d'une poudre d'acide (D-a-(méthoxy-4-nicotinoyl-
<EMI ID=219.1>
Spectre d'absorption infrarouge :
<EMI ID=220.1>
Exemple 26-b
<EMI ID=221.1>
d'eau et après avoir ajouté de plus 0,37 g de bicarbonate de sodium
<EMI ID=222.1>
res à 55[deg.]C. Après achèvement de la réaction, une petite quantité de matières insolubles a été éliminée par filtration du mélange réactionnel et ensuite le pH du filtrat a été réglé à 1 en ajoutant <EMI ID=223.1>
ainsi formes ont été récupérés par filtration, bien lavés avec de l'eau puis de l'éther et séchés sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite pour fournir 0,76 g d'une poudre blanche d'acide
<EMI ID=224.1>
lique-4.
Spectre d'absorption infrarouge :
<EMI ID=225.1>
Exemple 27-a
<EMI ID=226.1>
d'acide hydroxy-4-mêthyl-5-nicotinique et 230 mg de triéthylamine et le mélange résultant a été brassé toute la nuit à température
<EMI ID=227.1>
chlorure de thionyle sous refroidissement à la glace, on a ensuite brassé pendant 30 minutes sous refroidissement à la glace et de plus pendant 1 heure à la température ambiante. Le solvant a été chassé du mélange réactionnel par distillation sous pression rédui-
<EMI ID=228.1>
triéthylamine et de 18 ml de dichloromëthane a été refroidi jus-
<EMI ID=229.1>
suivi par un brassage pendant 2 heures à une température comprise entre -10[deg.]C et -20[deg.]C. Le mélange a été laissé au repos toute la nuit à la même température que ci -dessus et il a été ensuite brassé pendant 2 heures à la température ambiante. Le solvant a été chassé du mélange réactionnel par distillation sous pression réduite, et ensuite environ 6 ml d'eau ont été ajoutés au résidu formé. Les précipités insolubles (c'est-à-dire, l'acide hydroxy-4-
<EMI ID=230.1>
tion du mélange réactionnel et le pH du filtrat a été réglé à
<EMI ID=231.1>
la glace. Les précipités blancs ainsi formés ont été extraits avec un mélange de n-butanol et d'acétate d'éthyle dans un rapport volumique de 1 : 1, et les extraits ont été lavés avec de l'eau et <EMI ID=232.1>
séchés avec du sulfate de magnésium. Après avoir éliminé par filtration le sulfate de magnésium, une quantité légèrement en excès
<EMI ID=233.1>
ajoutée et les précipités formés ont été récupérés par filtration, lavés avec de l'acétate d'éthyle et de l'éther, et séchés pour
<EMI ID=234.1>
<EMI ID=235.1>
Exemple 27-b
<EMI ID=236.1>
<EMI ID=237.1>
brassé pendant 22 heures à 50-53[deg.]C. Ensuite, en traitant le mélange
<EMI ID=238.1>
<EMI ID=239.1>
Spectre d'absorption infrarouge :
<EMI ID=240.1>
Exemple 28-a
Dans 20 -il de chlorure de méthylène, on a mis en suspension
<EMI ID=241.1>
pendant 10 minutes. Ensuite, après refroidissement du mélange jusqu'à -30[deg.]C, une solution de 0,40 g de chlorure de thionyle dans
6 ml de chlorure de méthylène a été ajoutée goutte-à-goutte au mélange. Ensuite, le mélange résultant a été brassé pendant 1 heure à -25[deg.]C. Séparément 1,0 g de céphaloglycine a été mis en suspension dans 20 ml de chlorure de méthylène, et après avoir ajouté à celuici 0,65 g de triéthylamine, puis 1,0 g de sulfate de magnésium, le <EMI ID=242.1>
Après achèvement de la réaction, les matières insolubles ont été éliminées par filtration du mélange réactionnel et, après refroidissement du filtrat jusqu'à -45[deg.]C, la solution dans le chlorure de méthylène du chlorure acide refroidie, préparée ci-dessus, a été ajoutée en une fois au filtrat.
Ensuite, après brassage du mélange pendant 3 heures à une température comprise entre -20[deg.]C et -30[deg.]C puis pendant 1 heure 30 minutes à la température ambiante, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite et 30 ml d'eau ont été ajoutés au résidu ainsi formé. Le pH du mélange a été réglé à 8 en ajoutant une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium. Ensuite le pH
<EMI ID=243.1>
solution aqueuse à 5% d'acide chlorhydrique, et les précipités forcés ont été récupérés par filtration, lavés suffisamment avec une solution aqueuse à 1% d'acide chlorhydrique et ensuite de l'eau, et séchés sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite pour fournir 0,80 g d'une poudre blanche d'acide (D-a-(méthoxy-4-
<EMI ID=244.1>
Spectre d'absorption infrarc�ge :
<EMI ID=245.1>
Exemple 28-b
<EMI ID=246.1>
43 ml d'eau et après avoir ajouté 0,37 g de bicarbonate de sodium
à la suspension, le mélange résultant a été brassé pendant 23 heures à 55[deg.]C. Après achèvement de la réaction, une petite quantité de matières insolubles formées a été éliminée par filtration du mélange réactionnel et le pH du filtrat a été réglé à 2 en ajoutant une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 5%. Les précipités formés ont été récupérés par filtration, lavés avec-de l'eau et ensuite de l'éther et séchés sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite pour fournir 0,51 g d'une poudre cristalline <EMI ID=247.1>
Spectre d'absorption infrarouge :
<EMI ID=248.1>
Exemple 29-a
A 30 ml de chlorure de méthylène,on a ajouté 1 g de céphaloglycine et 0,62 g de triéthylamine sous brassage, et, après avoir ajouté de plus 0,53 g de chlorure d'acide hydroxy-4-méthyl-6-nicotinique au mélange à -10[deg.]C, le mélange résultant a été brassé pendant 4 heures à une température comprise en -10[deg.]C et 0[deg.]C. Ensuite, le mélange réactionnel a été laissé au repos toute la nuit à -20[deg.]C et après brassage du mélange pendant 3 heures a
<EMI ID=249.1>
lation sous pression réduite. Ensuite, 30 ml d'eau ont été ajoutés au résidu pour dissoudre celui-ci et après avoir réglé le pH de la
<EMI ID=250.1>
refroidissement à la glace, le produit a été extrait avec un mélange de n-butanol et d'acétate d'éthyle dans un rapport volumique
de 1 : 1. L'extrait a été lavé avec de l'eau et ensuite avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Ensuite, le sulfate de magnésium a été éliminé par filtration du système et le filtrat a été mélangé avec un léger excès d'une solution N-butanolique de méthyl-2hexanoate de sodium sous brassage. Les précipités ainsi formés ont été récupérés par filtration et lavés avec de l'éther pour fournir
<EMI ID=251.1>
acétamido)-7-céphalosporanate de sodium.
<EMI ID=252.1>
<EMI ID=253.1>
<EMI ID=254.1>
de bicarbonate de sodium et le mélange résultant a été chauffé pen-
<EMI ID=255.1>
réactionnel a été réglé à 1 - 2 avec de l'acide chlorhydrique IN sous refroidissement à la glace et les précipités formés ont été récupérés par filtration, lavés avec de l'eau et ensuite de l'éther, et séchés pour fournir environ 170 mg d'acide (D-a-(hydroxy-4-
<EMI ID=256.1>
Spectre d'absorption infrarouge :
<EMI ID=257.1>
Exemple 30
<EMI ID=258.1>
7-céphalosporanate de sodium et 0,29 g d'amino-1-carboxyméthylthio2-mercapto-5-triazol-l,3,4 ont été mis en suspension dans 47 ml d'eau et après avoir ajouté de plus 0,29 g de bicarbonate de sodium à la suspension, le mélange résultant a été brassé pendant 22 heures à 55[deg.]C. Après achèvement de la réaction, une petite quantité de matières insolubles dans le mélange a été éliminée par filtration et ensuite le pH du filtrat a été réglé à 2 en ajoutant au mélange une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 5%. Les précipités ainsi formés ont été récupérés par filtration, lavés suffisamment avec de l'eau et ensuite de l'éther, et séchés sur
du pentoxyde de phosphore sous pression réduite pour fournir
0,62 g d'une poudre cristalline d'acide (D-a-(hydroxy-4-nicotinoyl-
<EMI ID=259.1>
Spectre d'absorption infrarouge :
<EMI ID=260.1>
<EMI ID=261.1>
Exemple 31-a
A 10 ml de chloroforme, on a ajouté 500 mg de trifluoro-
<EMI ID=262.1>
sporanique et 190 mg de triéthylamine et après refroidissement du mélange résultant jusqu'à -20[deg.]C, on a ajouté au mélange 163 mg d'acide thiopyrone-4-carboxylique-3 sous brassage. Ensuite, après brassage du mélange pendant une heure à la même température que ci-dessus et pendant deux heures à température ambiante, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite du mélange réactionnel. Au résidu ainsi formé, on a ajouté 10 ml d'eau et
<EMI ID=263.1>
le produit a été extrait deux fois avec 25 ml d'une solution de n-butanol et d'acétate d'éthyle dans un rapport volumique de 1 : 1. L'extrait a été lavé avec de l'eau, et ensuite séché et le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite. Ensuite, de l'éther a été ajouté au résidu ainsi formé et les précipités formés ont été récupérés par filtration pour fournir 380 mg d'acide
<EMI ID=264.1>
céphalosporanique.
Spectre d'absorption infrarouge :
<EMI ID=265.1>
Exemple 31-b
A 10 ml d'eau, on a ajouté 150 mg d'acide (D-a-(thiopyrone-
<EMI ID=266.1>
<EMI ID=267.1>
dant 20 heures à 50-55[deg.]C.
Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel
<EMI ID=268.1>
<EMI ID=269.1>
carboxylique-4.
Spectre d'absorption infrarouge :
<EMI ID=270.1>
Exemple 32
A 12 ml d'eau, on a ajouté 170 mg d'acide (D-a-{thiopyrone-
<EMI ID=271.1>
bicarbonate de sodium et le mélange a été brassé pendant 15 heures à 50-55[deg.]C. Ensuite, en traitant le mélange comme dans l'Exemple
31-b, on a obtenu 120 mg d'acide (D-a-(thiopyrone-4-carboxamido-3)-
<EMI ID=272.1>
Spectre d'absorption infrarouge :
<EMI ID=273.1>
Exemple 33
<EMI ID=274.1>
mg de bicarbonate de sodium et le mélange résultant a été brassé pendant 20 heures à 50-52[deg.]C. Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été acidifié en ajoutant de l'acide chlorhy-
<EMI ID=275.1>
ont été récupérés par filtration pour fournir 60 mg d'acide
<EMI ID=276.1>
carboxylique-4.
<EMI ID=277.1>
<EMI ID=278.1>
Exemple 34
<EMI ID=279.1>
-7-céphalosporanate de sodium et 0,17 g de carboxymêthylthio-5mercapto-2-triazol-l,2,4-(3,4-b)-thiadiazol-l,3,4 ont été mis en suspension dans 23 ml d'eau et après addition de 0,15 g de bicarbonate de sodium à la suspension, le mélange résultant a été brassé pendant 26 heures à 55[deg.]C. Après achèvement de la réaction, les matières insolubles formées ont été éliminées par filtration du mélange réactionnel, et ensuite le pH du filtrat a été réglé à 2 en ajoutant une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 5%. Ensuite, les précipités ainsi formés ont été récupérés par filtration, lavés suffisamment avec de l'eau puis de l'éther et séchés sur du pentoxyde de phosphore pour fournir 0,27 g d'une poudre cristalline d'acide (D-a-(hydroxy-4-nicotinoylamido)-a-phényl- <EMI ID=280.1>
Spectre d'absorption infrarouge :
<EMI ID=281.1>