Procédé de préparation de l'acide aminophénylacetamidopénicillanique
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de l'acide 6-a-aminophénylacétamidopéni- cillanique (connu) et de ses sels.
L'acide 6-a-aminophénylacétamidopénicillanique est un antibiotique important bien connu. On peut le préparer selon un certain nombre de procédés connus, qui comprennent tous l'acylation de l'acide 6-aminopénicillanique avec des dérivés de phénylglycine, le groupe amino de la phénylglycine étant protégé pendant l'acylation par un substituant qui peut tre scindé après l'acylation.
Ainsi, suivant le brevet britannique No 902703, le groupe protecteur est le groupe carbobenzyloxy et on acyle le sel de triéthylamine de l'acide 6-aminopénicillanique avec l'anhydride mixte de glycine formé avec un chlorofor- miate dans un milieu acétonique. Le rendement obtenu atteint 43 /o. On élimine le groupe protecteur par hydrogénolyse avec des rendements faibles.
Suivant un autre procédé, on fait réagir l'acide 6-aminopénicillanique avec un complexe d'acylation préparé à partir de l'acide Ncarbobenzyloxyaminophénylacétique et le chlorhydrate de N, N-diméthylchloroformamide. Le produit intermédiaire (rendement 62,5 /o) est soumis à l'hydrogénolyse.
Le produit final est isolé par évaporation du mélange réactionnel sous vide. Suivant le procédé divulgué dans le brevet britannique No 902719, on conduit l'acylation en utilisant le chlorhydrate du chlorure de D- (-)-a-amino- phényl-acétyle ; cependant ce procédé ne peut tre conduit qu'à l'échelle du laboratoire.
Suivant un autre procédé (brevet allemand No 789796) on utilise des composés de (3-dicarbonyle pour protéger le groupe amino ; on prépare l'acide 6-D- (-)-a-amino- phénylacétamidopénicillanique biologiquement actif en utilisant l'ester acétoacétique et l'ométhoxyanilide de l'ester acétoacétique. On obtient ainsi par exemple l'hémihydrate du sel potassique de l'acide N-[l-méthyl-2 éthoxycarbonylvinyl]-D- (-)-a-aminophénylacétique, que l'on convertit en un anhydride mixte en le faisant réagir avec le chlorure d'acide pivalique dans 20 fois plus de tétrahydrofuranne (chassé par distillation de sodium métallique).
On fait réagir 1'anhydride mixte ainsi obtenu dans du chloroforme sec avec l'acide 6-aminopénicilla- nique ; on ajoute à la solution d'acide 6-aminopénicilla- nique 30"/o d'excès de triéthylamine. Par traitement du mélange réactionnel on obtient d'abord 27 oxo d'acide 6-D- (-)-a-aminophénylacétamidopénicillanique comme première récolte ; on obtient encore 50 ouzo du produit à partir des eaux mères, mais, selon la divulgation du brevet, le produit est moins pur. La perte subie par purification représente au moins 25 /o. On sépare le groupe protecteur par hydrolyse acide.
Si on utilise l'ométhoxy- anilide et que l'on scinde le groupe protecteur au moyen d'une hydrolyse conduite avec l'acide chlorhydrique, on obtient le produit brut avec un rendement de 60 /o. La purification et la perte à la purification du produit brut ne sont pas divulgués.
Le brevet hongrois No 152695 décrit pratiquement le mme procédé. On forme l'anhydride mixte avec un chloroformiate en présence d'un catalyseur à partir de sels d'acide a-aminophénylacétique protégés par un ester acétoacétique, l'acétylacétone, l'ester a-méthylacétoacéti- que, l'ester éthylique de l'acide cyclohexanonecarboxyli- que, l'ester éthylique de l'acide cyclopentanonecarboxyli- que, l'ester triéthylique de l'acide acétonedicarboxylique la benzoylacétone ou la 2-acétylcyclohexanone. On conduit aussi la scission du groupe protecteur dans un milieu acide.
Les rendements obtenus varient entre 60 et 80 ouzo par rapport aux produits de différentes puretés. La pureté du produit peut varier fortement (de 25 à 79 /o) et souvent cette valeur n'est qu'une estimation.
La présente invention fournit un procédé très écono- mique pour la préparation de l'acide 6-a-aminophényl- acétatnidopénicillanique et de ses sels.
Le procédé selon la présente invention est caractérisé en ce qu'on élimine le groupe de formule :
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des composés de formule générale :
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ou des sels de ceux-ci, formule dans laquelle R représente un groupe alcoyle et R1 représente un groupe aromatique et, si on le désire, on convertit les composés ainsi obtenus en leurs sels non toxiques.
Les composés de formule générale II sont des composés nouveaux, jamais décrits dans la littérature.
Le groupe R peut tre à chaîne droite ou ramifiée et contient de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, etc. De préférence le groupe RI représente un radical phényle, éventuellement substitué, par un ou plusieurs substituants, de préférence substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène.
Parmi les radicaux particulièrement appropriés pour
RI on peut citer les radicaux phényle et n-chlorophényle.
Suivant une forme d'exécution préférée du présent procédé, on part d'un composé dont le groupe à éliminer est de formule :
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ou un de ses sels, X étant un atome d'hydrogène ou d'halogène.
On utilise de préférence les matières de départ de formule générale II sous leur forme optiquement active, mais on peut aussi utiliser les racémates.
Des matières de départ, de formule II, particulièrement appropriées, sont : l'acide N-(l-méthyl-2-phényl carbamoylvinyl)-D- (-)-a-aminophénylacétyl-6-aminopé- nicillanique, l'acide N-(l-méthyl-2-m-chlorophénylcarba moylvinyl)-D- (-)-a-aminophénylacétyl-6-aminopénicilla- nique et leurs sels.
Les sels des composés de formule générale II peuvent tre ceux formés avec des bases inorganiques, par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium, ou avec des bases organiques, par exemple la triéthylamine.
L'élimination du groupe de formule I des composés de formule II ou de leurs sels peut tre conduite en milieu acide. On préfère conduire la réaction à un pH compris entre 1 et 3, particulièrement entre 2 et 2,5. On peut assurer le milieu acide de préférence à l'aide d'acides minéraux, particulièrement de l'acide chlorhydrique.
Les composés de formule générale II et leurs sels sont, ainsi qu'on l'indique plus haut, des composés nouveaux, que l'on peut préparer en faisant réagir un sel d'acide 6-aminopénicillanique avec un composé de formule générale :
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ou une forme tautomérique de celle-ci, dans laquelle
R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ; R5 représente un groupe phényl, RG représente un groupe alcoyle ; et R7 représente un groupe aromatique.
On peut opérer par mise en réaction d'un sel d'amine tertiaire de l'acide 6-aminopénicillanique avec un composé de formule IV dans un milieu de chloroforme. On peut aussi procéder par la mise en réaction d'un sel alcalin de l'acide 6-aminopénicillanique dans un milieu aqueux avec la solution dans l'acétone de l'anhydride mixte. On conduit la réaction, de préférence en présence de triéthylamine.
Si on conduit la réaction dans du chloroforme comme milieu, on obtient les composés de formule II sous une forme cristalline bien définie. Ce procédé est particulièrement approprié pour la préparation du sel de tri éthylamine de l'acide N- (l-méthyl-2-phénylcarbamoyl- vinyl)-D- (-)-a-aminophénylacétyl-6-aminopénicillanique.
Le produit ainsi obtenu peut tre converti en sels formés avec d'autres bases organiques ou inorganiques selon des procédés connus.
Selon une forme d'exécution du procédé de la présente invention particulièrement préférée, on n'isole pas le composé de formule II sous forme cristalline. Dans ce cas, on fait réagir la solution cétonique de l'anhy- dride avec la solution aqueuse du sel alcalin de l'acide 6-aminopénicillanique. On sépare l'acétone et on scinde le groupe protecteur à l'aide d'un acide (pH = 2-2,5). On ajuste le pH du mélange à 4,8-5 par addition de chloro- forme exempt d'alcool ; on obtient ainsi le trihydrate de l'acide a-aminophénylacétamidopénicillanique sous forme cristalline avec des rendements presque théoriques.
On peut convertir le produit ainsi obtenu en sels selon les procédés habituels. Pour former des sels on peut utiliser des bases inorganiques, par exemple l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, ou des bases organiques, par exemple la triéthylamine. Si on obtient l'acide a-aminophénylacétamidopénicillanique, on peut le soumettre à des procédés de résolution connus afin de séparer les isomères optiquement actifs. Selon une forme d'exécution préférée du procédé, on utilise des matières de départ optiquement actives, obtenant ainsi des produits finaux sous une forme optiquement active.
L'avantage du procédé selon la présente invention c'est que l'on peut préparer l'acide a-aminophénylacéta- midopénicillanique thérapeutiquement utile sous une forme extrmement pure par un procédé très économique.
Les exemples illustrent l'invention et/ou la préparation du produit de départ.
Exempte 1
A une suspension de 64,8 g d'acide 6-aminopénicilla- nique pur et 500 ml de chloroforme sec exempt d'alcool on ajoute 84ml de triéthylamine, goutte à goutte en agitant, dans un bain de glace. On agite le mélange pendant 2 heures, puis on refroidit à-200 C la solution limpide obtenue et on ajoute 123 g d'anhydride mixte cris tallin formé à partir de l'acide N- méthyl-2-phényl- carbamoylvinyl)-D- (-)-a-aminophénylacétique et d'acide diéthylacétique. La température du mélange s'élève à 15o C.
On agite le mélange réactionnel à cette température pendant 2 heures puis à une température comprise entre-3 et-1 C pendant 1 heure. On refroidit à-200 C la solution limpide obtenue ayant un pH d'environ 7 puis on ajoute goutte à goutte 3 litres d'éther anhydre refroidis à-200 C. Le sel de triéthylamine précipité est collant au début, mais après abandon il devient bientôt cristallin. On isole le sel, le sèche à la température ordinaire sous vide (1 mm Hg) sur du pentoxyde de phos phore et le triture avec 500ml d'acétone anhydre.
Le produit précipite sous forme de plaques hexagonales régulières que l'on filtre à la trompe, lave trois fois avec 50ml d'acétone chaque fois, et que l'on sèche à la température ordinaire sous vide (1 mm Hg) jusqu'à poids constant. On obtient ainsi 158 g du sel de triéthylamine de l'acide N-(l-méthyl-2-phénylcarbamoylvinyl)-D (-)-a aminophénylacétyl-6-aminopénicillanique sous forme de cristaux blancs comme neige. Ils fondent à 165-167 C avec décomposition. D'après la méthode de titrage iodo- métrique bien connue, 0,01 g du produit nécessite 15,1 ml de solution d'iode 0,01 N.
[a] 2D = + 170 (c= 1 dans le chloroforme) lorsque la lecture est immédiate ; et de 1570 après 30 minutes.
L'analyse donne N = 11, 42 ouzo ; S = 5,3 /o.
On peut recristalliser le produit dans du chloroforme (comme milieu) par l'addition d'une quantité égale d'éther. On obtient ainsi des polyèdres brillants.
Exemple 2
A une suspension de 64,8 g d'acide 6-aminopénicilla- nique pur dans 500 ml de chloroforme sec exempt d'alcool on ajoute 84 ml de triéthylamine comme décrit dans 1'exemple 1, puis on acyle le produit avec 123 g d'anhydride mixte cristallin formé à partir de l'acide N- (l-mé- thyl-2-phénylcarbamoylvinyl)-D- (-)-a-aminophénylacéti- que et d'acide diéthylacétique. On verse la solution chloroformée, obtenue après acylation, dans 3 litres d'éther anhydre refroidi à-200 C. Le sel de triéthylamine de l'acide N- (l-méthyl-2-phénylcarbamoylvinyl)-D-(-)-a- aminophénylacétyl-6-aminopénicillanique précipite sous forme de flocons solides facilement solubles.
On agite le mélange dans un bain de glace pendant 2 heures puis on filtre le produit précipité à la trompe, le lave à l'éther anhydre puis le sèche à la température ordinaire sous s vide (3 mm Hg) sur du pentoxyde de phosphore. On obtient ainsi 163 g du sel de triéthylamine de l'acide N- (1- méthyl-2-phénylcarbamoylvinyl)-D- (-)-a-aminophényl- acétyl-6-aminopénicillanique blancs comme neige. Il fond à 164-167 C avec décomposition. D'après la titration iodométrique bien connue, 0,01 g du produit nécessite 13,6 à 15,1 ml de solution d'iode 0,01 N.
[a] 20 = + 1700 (c = 1 dans le chloroforme) à la lecture immédiate.
Analyse : N = 11,18"/o (calculé : 11,45).
Exemple 3
On met en suspension 21,6 g d'acide 6-aminopénicillanique (pureté 98-100 /o) dans 70 ml d'eau distillée (que l'on a préalablement rendue exempte d'anhydride carbonique par ébullition, puis refroidie), puis, à une tempe- rature d'environ 00 C, avec agitation vigoureuse, on ajoute goutte à goutte une quantité de solution d'hydroxyde de sodium concentrée exempte de carbonate, suffisante pour dissoudre l'acide 6-aminopénicillanique.
Le pH ne doit pas tre plus alcalin que 7,8, mme momentanément ; environ 12,5 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 8N sont nécessaires. Le pH de la solution limpide, à peine colorée atteint 7,5-7,8.
On prépare un anhydride mixte à partir de 38,8 g du sel de potassium de l'acide N-(l-méthyl-2-phényl- carbamoylvinyl)-D- (-)-a-aminophénylacétique et de chlo- rure d'acide diéthylacétique dans 200 ml d'acétone. On verse rapidement la solution du sel sodique de l'acide 6-aminopénicillanique, préparée selon le paragraphe cidessus, à une température comprise entre-400 C et -50O C, dans la solution cétonique contenant l'anhydride mixte.
En mme temps on ajoute au mélange une solu- tion de 14ml de triéthylamine et 15 ml d'acétone. La température s'élève à (-20)-25oC. On continue l'agitation et on interrompt le refroidissement. Au cours de 2 heures la température du mélange s'élève à (-2)-0o C.
Le pH du mélange réactionnel limpide presque incolore contenant une quantité minime de solide est environ 6,57,0. Après l'addition de 100ml de n-butanol, on distille l'acétone en agitant. La température ne doit pas dépasser 0 C. Après addition de 40 ml d'eau, on y verse 50 ml d'acide chlorhydrique 6 N au cours de 5 minutes à une température d'environ-10oC. On agite le mélange à -10 C pendant 25 minutes. Le pH du mélange atteint 2-2,5. On ajuste le pH à 4,8-5 par l'addition, goutte à goutte, d'une solution d'hydroxyde de sodium 8 N en agitant vigoureusement. Pendant l'addition la température ne doit pas dépasser 0O C.
Lors de l'addition de 150 ml de chloroforme exempt d'alcool, l'acide 6-D-(-)-a-aminophénylacétamidopénicillanique précipite immédiatement sous forme cristalline.
On agite le mélange à 0 C pendant 3 heures, puis on le filtre à la trompe, on lave le résidu sur le filtre à l'eau jusqu'à ce qu'il soit exempt d'halogène, puis le filtre à fond à la trompe, le lave à l'acétone sèche et le sèche à la température ordinaire sous vide jusqu'à poids constant.
On obtient ainsi 23,6-25,0 g d'acide 6-D- (-)-a-amino- phénylacétamidopénicillanique blancs comme neige qui fondent à 203-204o C.
D'après la titration iodométrique bien connue, 0,01 g du produit nécessite 21,4 ml de solution d'iode 0,01.
[a] D = + 234-2420 (c = 0,25 ; dans HCI 0,1 N).
Après séchage du produit à 600 C (3 mm Hg), pendant t 3 heures, la perte en poids représente 12 à 13 /0. Le produit répond pleinement aux exigences du Registre
Fédéral.
Exemple 4
On procède comme dans l'exemple 3, sauf que l'on utilise 37,1 g du sel de sodium comme matière de départ.
Le produit obtenu est identique à celui préparé selon 1'exemple 3.
Exemple 5
Préparation de l'acide N-6-[D-(-)-a-aminophénylacé- tamido]-pénicillanique.
On prépare un anhydre mixte à partir de 21 g de sel de potassium de l'acide N-[l-méthyl-2-m-chlorophényl carbamoylvinyl]-D- (-)-a-aminophénylacétique et 6,72 g de chlorure de diéthyleacétyle dans 100ml d'acétone selon le procédé décrit plus haut. A la solution de l'anhydride on ajoute 10,8 g de la solution aqueuse du sel de sodium de l'acide 6-aminopénicillanique à-500 C. Simul tanément on additionne une solution de 2,75 g de carbonate de sodium anhydre et 10 ml d'eau.
On conduit la réaction comme décrit dans 1'exemple 3, puis on verse 25 ml d'acide chlorhydrique 6 N dans le mélange réactionnel limpide incolore (pH = 6,5) au cours d'environ 5 minutes. Au cours de l'addition on maintien la température à environ-10o C momentanément, mais 5 minutes plus tard le produit est de nouveau dissous.
Après 30 minutes on extrait le mélange réactionnel anhy- dre, presque incolore, d'abord avec 15 ml de chloroforme puis deux fois avec 100 ml de chloroforme chaque fois.
On ajuste le pH de la solution aqueuse fortement acide (pH = 2-2,5) séparée à 4,8 par l'addition d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium en agitant vigoureusement à une température ne dépassant pas 00 C.
On agite le mélange réactionnel contenant la pâte épaisse de cristaux dans de 1'eau glacée pendant 3 heures, puis on filtre le produit à la trompe et le lave à 1'eau distillée froide jusqu'à ce qu'il soit exempt d'halogène.
On sépare 1'eau par lavage du produit à l'acétone, puis on sèche le produit à la température ordinaire sous vide jusqu'à poids constant. On obtient ainsi 11,25 g d'acide 6-D- (-)-a-aminophenylacétamidopénicillanique blanc comme neige qui fondent à 203-2040 C avec décompo- sition.
Mo = + 239-245o (c = 0,25 dans l'eau).
On trouve que la teneur en eau de cristallisation du produit est 13 /0. On peut récupérer le métachloroanilide d'acide acétoacétique et l'acide diéthylacétique utilisés respectivement pour la préparation du sel de potassium et de l'anhydride de la solution chloroformée.