JP2009541305A - イバンドロン酸ナトリウムの合成方法 - Google Patents
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- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
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Abstract
Description
図式1
したがって、イバンドロン酸ナトリウムの改良合成方法を提供することが本発明の目的である。
本発明のさらなる目的は、イバンドロン酸の単離なしでのイバンドロン酸ナトリウムの改良合成方法を提供することである。
本発明のもう1つの目的は、重要な中間体(III)の別の合成方法を提供する。
本発明のさらに別の目的は、メチルアクリレートからの重要な中間体(III)の新規な製造方法を提供することである。
本発明の1つの態様は、(図式2)のステップ:
(i)有機溶媒中、50℃〜100℃での3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸(III)と亜リン酸、ハロ亜リン酸化合物との反応;
(ii)溶媒除去に続く、水中での還流および水酸化ナトリウムの添加;
(iii)有機溶媒中での式(I)で示されるイバンドロン酸ナトリウムの沈澱;
を含む、イバンドロン酸の単離なしでの式(I)で示されるイバンドロン酸ナトリウムの改良合成方法を提供する。
a)塩基の存在下でのN−メチルベンジルアミンと1−ブロモペンタンとの縮合;
b)N−メチル,N−ペンチルベンジルアミン(VI)の脱ベンジル化;
c)3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオネート(IV)を得るための、溶媒中でのN−メチル,N−ペンチルアミン(V)と3−ハロプロピオン酸メチルとの縮合;
d)化合物(IV)の加水分解;
を含む、3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸(III)の新規な合成方法を提供する。
a)塩基および溶媒の存在下でのN−メチルベンジルアミンと1−ブロモペンタンとの縮合;
b)N−メチル,N−ペンチルベンジルアミンの脱ベンジル化;
c)トルエン中でのN−メチル,ペンチルアミンとメチルアクリレートの縮合;
d)3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオネートの加水分解;
を含む、3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸(III)の別の合成方法を提供する。
a)塩基の存在下でのN−メチルベンジルアミンとメチルアクリレートとの縮合;
b)3−[N−(メチルベンジル)]プロピオネートの脱ベンジル化;
c)3−N−メチルプロピオネートとブロモペンタンとの縮合;
d)中間体(III)を得るための、3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオネートの加水分解;
を含む、3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸(III)の別の合成方法を提供する。
従来技術の方法において、ビスホスホン酸は、各カルボニル化合物と亜リン酸、ハロゲン化亜リン酸とを反応させ、次いで、反応混合物に水を加えて反応を停止し、反応物を加熱して、単離され、ナトリウム塩に変換されるビスホスホン酸を得ることによって製造されている。しかし、水からのイバンドロン酸の単離およびナトリウム塩への変換は、イバンドロン酸の水への溶解度が高いために、煩雑で難しい工程である。
本発明者らは、イバンドロン酸の単離なしでの有機溶媒中でのイバンドロン酸ナトリウムの改良製造方法を提供している。
従来技術はさらに、原料としてメチルアクリレートを用いるイバンドロン酸ナトリウムの合成における重要な中間体である化合物(III)の種々の合成方法を開示する。
本発明者らは、重要な中間体(III)の新規な合成方法を提供している。
N−メチルベンジルアミン100 g(0.82 mole)、アセトン(200 ml)および炭酸カリウム114 g(0.82 mole)を室温にて混合し、得られるスラリーに、1−ブロモペンタン 211.4 g(1.4 mole)を室温にて滴下する。反応混合物を室温にて18時間撹拌する。反応混合物を濾過し、アセトンで洗浄し、減圧濃縮して、油状残渣を得る。残渣をMDC(200 ml)に溶解し、水(3 X 100 ml)で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮して、標記化合物154 gを油状物で得る。
2 kg/cm2の定圧水素下、触媒として10 % Pd/C、溶媒として無水アルコール(750 ml)を用い、N−メチル−N−ペンチルベンジルアミン(154.8 g、0.81 mole)の脱ベンジル化を12時間にわたって行う。反応混合物をハイフロで濾過する。濾液に、シュウ酸(127 g、1.01 mole)を加え、混合物を室温にて1時間撹拌し、次いで、5−10℃にて1時間撹拌を継続する。得られる塩を濾過し、24時間減圧乾燥して、白色固体(81 g)を得る。
N−メチル−N−ペンチルアミンオキサレート(81 g)を水(250 ml)に溶解する。液体アンモニアを滴下して、pHを塩基性(pH=12)にし、さらに、塩化メチレン(2 x 400 ml)で抽出する。有機層を合わせ、減圧濃縮して、N−メチル−N−ペンチルアミン(59.06 g)を得、トルエン(590 ml)に入れ、炭酸カリウム(80.592 g、0.584 mole)を加える。この白色懸濁液に、3−ブロモプロピオン酸メチル(99.478 g、0.595 mole)を滴下する。反応物の温度を70℃まで徐々に上昇させ、反応物を室温にて3時間撹拌する。反応物を濾過し、3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオネートを含む濾液を直接加水分解に付す。濾液に、水(350 ml)を加え、トルエンを留去する。反応物を3時間還流し、炭処理し、濾過する。濃HClを用いて濾液のpHを酸性(pH=2)にし、さらに濃縮して残渣を得、アセトン(150 ml)で2回ストリッピングして、白色ロウ状固体、3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸塩酸塩(75.12 g)を得る。
3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸塩酸塩(75.12 g、0.358 mole)、亜リン酸(123.91 g、1.51 mole)およびトルエン(1500 ml)の混合物を70−75℃に加熱する。三塩化亜リン酸(180.37 g、1.31 mole)を1.5時間にわたって滴下する。反応物を80−85℃に加熱し、この温度にて7−8時間撹拌する。その後、反応物を25−30℃に冷却し、トルエンを傾冩する。残留物に水(1500 ml)を加え、10時間還流し、炭処理し、ハイフロで濾過し、初期体積の半分に濃縮する。希水酸化ナトリウムで濃縮液のpHを4.3−4.5に調節する。反応物を濃縮し、残渣にメタノール(400 ml)を滴下し、1時間撹拌する。得られる懸濁液を濾過する。濾過生成物をメタノール(480 ml)でスラリーにし、濾過する。得られる固体をさらに水(500 ml)に溶解する。透明溶液にメタノール(500 ml)を25−30℃にて滴下する。得られる固体を1時間撹拌し、濾過する。固体を400 mlのアセトンでスラリーにし、濾過し、50℃にて48時間減圧乾燥して、53.33 gのイバンドロン酸ナトリウムを得る。
(反応工程式IIA)
a)N−メチル,N−ペンチルベンジルアミンの製造:
N−メチルベンジルアミン(50g、0.41 mole)、アセトン(100 ml)および炭酸カリウム57 g(0.41 mole)を室温にて混合し、得られるスラリーに、1−ブロモペンタン105.7 g(0.7 mole)を室温にて滴下する。次いで、反応混合物を室温にて18時間撹拌する。反応混合物を濾過し、アセトンで洗浄し、減圧濃縮して、油状残渣を得る。残渣を100 mlのMDCに溶解し、水(3 X 50 ml)で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮して、N−メチル,N−ペンチルベンジルアミンを油状物で得る。(収量=77g、98 %)。
2 kg/cm2の定圧水素下、触媒として10 % Pd/C、溶媒として無水アルコール(375 ml)を用い、N−メチル,N−ペンチルベンジルアミン(77g、0.40 mole)の脱ベンジル化を12時間にわたって行う。反応混合物をハイフロで濾過する。濾液に、シュウ酸(63.5 g、0.505 mole)を加え、混合物を室温にて1時間撹拌し、次いで、5−10℃にて1時間撹拌を継続する。得られる白色物を濾去し、24時間減圧乾燥して、白色オキサレート塩を得る(40.5 g、52.32 %)。
N−メチル−N−ペンチルアミンオキサレート(40.5g、0.212 mole)を125 mlの水に溶解し、液体アンモニアを滴下して、pHを塩基性(pH=10−12)にし、次いで、塩化メチレン(2 x 200 ml)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮して、油状物(29.53 g、72.91 %)を得る。N−メチル−N−ペンチルアミン(29.53 g、0.292 mole)と59 mlのトルエンを混合する。この混合物に、新たに蒸留したメチルアクリレート(25.11g、0.292 mole)を滴下する。反応混合物を70−80℃にて加熱する。3時間後、反応物を40℃に冷却し、120 mlの水を加える。トルエンを留去し、次いで、反応物を3−4時間還流し、炭処理し、ハイフロで濾過する。反応物のpHを濃塩酸で2−3に調節し、次いで、酸性濾液を減圧濃縮して、油状残渣を得、アセトン(2 x 75ml)でストリップして、白色固体(39.08g、75.56 %)を得る。
(反応工程式IIB)
a.3−[N−(ベンジルメチル)アミノ]プロピオネートの製造:
室温にて得られたN−メチルベンジルアミン(40 g、0.328 mole)およびメタノール(100 ml)の混合物に、メチルアクリレート(28.42g、0.328 mole)を滴下する。反応物を65℃にて45分間撹拌し、冷却し、50℃にて減圧濃縮して、3−[N−(ベンジルメチル)アミノ]プロピオネートを油状物で得る(収量= 58.82g、85.95%)。
2 kg/cm2の定圧水素下、触媒として10 % Pd/C、溶媒としてメタノール(588 ml)を用い、3−[N−(ベンジルメチル)アミノ]プロピオネート(58.82g、0.284 mole)の脱ベンジル化を13時間にわたって行う。反応混合物をハイフロで濾過する。濾液に、シュウ酸(89.75g、0.712 mole)を加え、混合物を室温にて1時間撹拌し、次いで、5−10℃にて1時間撹拌を継続する。得られる白色物を濾去し、24
時間減圧乾燥して、白色オキサレート塩を得る(40.61g、58.82 %)。
c.3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸塩酸塩の製造:
3−[N−(メチル)アミノ]プロピオネートオキサレート(40.61g、0.196 mole)を320 mLの蒸留水に溶解し、塩化メチレン(160 mL)を加え、液体アンモニアを滴下して、pHを塩基性(pH=10−12)にする。有機層を分離し、水層を塩化メチレン(2 x 160 ml)で抽出する。有機画分を合わせ、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮して、3−[N−(メチル)アミノ]プロピオネートを油状物で得る(27.16 g、74 %)。
N−メチル−N−ペンチルアミンオキサレート(75 g)を750 mlのトルエンに入れる。107.5 gの炭酸カリウム(0.778 mole)を加え、撹拌して、白色懸濁液を得る。この白色懸濁液に、メチル−3−ブロモプロピオネート(87.52 g、0.521 mole)を滴下する。反応物の温度を65−70℃に徐々に上昇させ、反応物を室温にて3時間撹拌する。反応物を濾過し、3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオネートを含む濾液を直接加水分解に付す。濾液に、水(920 ml)を加え、トルエンを留去する。反応物を3時間還流し、炭処理し、濾過する。濃HClを用いて、濾液のpHを酸性(pH=2)にし、さらに濃縮して、残渣を得、アセトン(1600 mlでストリッピングして、白色ロウ状固体3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸塩酸塩(75g)を得る。
Claims (32)
- 亜リン酸化合物が、三塩化亜リン酸、POCl3、PCl5から選ばれる請求項1に記載の方法。
- 有機溶媒が、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、二塩化エチレン、テトラヒドロフラン、テトラクロロエタン、ジオキサンから選ばれる請求項1に記載の方法。
- 好ましい有機溶媒が、トルエンである請求項1に記載の方法。
- 好ましい温度範囲が、85℃〜95℃である請求項1に記載の方法。
- イバンドロン酸ナトリウムの沈澱のための有機溶媒が、C1−C4アルコール、C3−C7ケトンまたはエステル、DMSO、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、C5−C7非環式/環式飽和炭化水素、ジオキサンから選ばれる請求項1に記載の方法。
- イバンドロン酸ナトリウムの沈澱のための好ましい有機溶媒が、メタノールである請求項1に記載の方法。
- 3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸(III)の合成が、以下のステップ:
(i)N−アルキル化中間体を形成するための、N−ベンジルメチルアミンのN−アルキル化;
(ii)2級アミンを形成するための、N−アルキル化中間体の脱ベンジル化;
(iii)式(IV)で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオネートを得るための、2級アミンのN−アルキル化;
(iv)式(III)で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸を得るための、式(IV)で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオネートの加水分解;
を含む、請求項1に記載のイバンドロン酸ナトリウムの合成方法。 - 3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸(III)の合成が、以下のステップ:
a.式(VI)で示されるN−メチル,N−ペンチルベンジルアミンを得るための、塩基の存在下での1−ブロモペンタンによるN−メチルベンジルアミンのN−アルキル化;
b.式(V)で示されるN−メチル,N−ペンチルアミンを得るための、式(VI)で示されるN−メチル,N−ペンチルベンジルアミンの脱ベンジル化;
c.式(IV)で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオネートを得るための、溶媒中、25℃〜80℃での3−ハロプロピオン酸メチルによる式(V)で示されるN−メチル,N−ペンチルアミンのN−アルキル化;
d.式(III)で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸を得るための、式(IV)で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオネートの加水分解;
を含む、請求項1に記載のイバンドロン酸ナトリウムの合成方法。 - 3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸(III)の合成が、以下のステップ:
(i)式(VI)で示されるN−メチル,N−ペンチルベンジルアミンを得るための、塩基の存在下での1−ブロモペンタンによるN−メチルベンジルアミンのN−アルキル化;
(ii)式(V)で示されるN−メチル,N−ペンチルアミンを得るための、式(VI)で示されるN−メチル,N−ペンチルベンジルアミンの脱ベンジル化;
(iii)式(IV)で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオネートを得るための、トルエン中、3−ハロプロピオン酸メチルによる式(V)で示されるN−メチル,N−ペンチルアミンのN−アルキル化;
(iv)式(III)で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸を得るための、式(IV)で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオネートの加水分解;
を含む、請求項1に記載のイバンドロン酸ナトリウムの合成方法。 - 3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸(III)の合成が、以下のステップ:
(i)3[N−(メチルベンジル)]アミノプロピオネートを得るための、塩基の存在下でのメチルアクリレートによるN−メチルベンジルアミンのN−アルキル化;
(ii)3−N−メチルアミノプロピオネートを得るための、3−[N−(メチルベンジル)]アミノプロピオネートの脱ベンジル化;
(iii)式(IV)で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオネートを得るための、ブロモペンタンによる3−N−メチルアミノプロピオネートのN−アルキル化;
(iv)式(III)で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸を得るための、式(IV)で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオネートの加水分解;
を含む、請求項1に記載のイバンドロン酸ナトリウムの合成方法。 - 以下のステップ:
(i)N−アルキル化中間体を形成するための、N−ベンジルメチルアミンのN−アルキル化;
(ii)2級アミンを形成するための、N−アルキル化中間体の脱ベンジル化;
(iii)式(IV)で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオネートを得るための、2級アミンのN−アルキル化;
(iv)式(III)で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸を得るための、式(IV)で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオネートの加水分解;
を含む、式(III)で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸の製造方法。 - ステップ(i)およびステップ(iii)のアルキル化剤が、1−ブロモペンタン、3−ハロプロピオン酸メチルおよびメチルアクリレートから選ばれる、式(III)で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸の請求項8または12に記載の製造方法。
- N−アルキル化中間体が、N−メチル,N−ペンチルベンジルアミンまたは3−[N−(メチルベンジル)]アミノプロピオネートである、式(III)で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸の請求項8または12に記載の製造方法。
- 2級アミンが、N−メチル,N−ペンチルアミンまたは3−N−メチルアミノプロピオネートである、式(III)で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸の請求項8または12に記載の製造方法。
- 以下のステップ:
(i)式(VI)で示されるN−メチル,N−ペンチルベンジルアミンを得るための、塩基の存在下での1−ブロモペンタンによるN−メチルベンジルアミンのN−アルキル化;
(ii)式(V)で示されるN−メチル,N−ペンチルアミンを得るための、式(VI)で示されるN−メチル,N−ペンチルベンジルアミンの脱ベンジル化;
(iii)式(IV)で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオネートを得るための、溶媒中、25℃〜80℃での3−ハロプロピオン酸メチルによる式(V)で示されるN−メチル,N−ペンチルアミンのN−アルキル化;
(iv)式(III)で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸を得るための、式(IV)で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオネートの加水分解;
を含む、式(III)で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸の合成方法。 - 塩基が、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムから選ばれる、請求項9または16に記載の方法。
- 好ましい塩基が、炭酸カリウムである請求項9または16に記載の方法。
- 脱ベンジル化のための触媒が、パラジウム/Cである請求項9または16に記載の方法。
- 3−ハロプロピオン酸メチルが、3−クロロプロピオン酸メチル、3−ブロモプロピオン酸メチル、3−ヨードプロピオン酸メチルから選ばれる、請求項9または16に記載の方法。
- 3−ハロプロピオン酸メチルが、好ましくは3−ブロモプロピオン酸メチルである請求項9または16に記載の方法。
- 好ましい溶媒が、トルエンである請求項9または16に記載の方法。
- 好ましい温度が、70℃である請求項9または16に記載の方法。
- 以下のステップ:
a.式(VI)で示されるN−メチル,N−ペンチルベンジルアミンを得るための、塩基の存在下での1−ブロモペンタンによるN−メチルベンジルアミンのN−アルキル化;
b.式(V)で示されるN−メチル,N−ペンチルアミンを得るための、式(VI)で示されるN−メチル,N−ペンチルベンジルアミンの脱ベンジル化;
c.式(IV)で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオネートを得るための、トルエン中、メチルアクリレートによる式(V)で示されるN−メチル,N−ペンチルアミンのN−アルキル化;
d.式(III)で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸を得るための、式(IV)で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオネートの加水分解;
を含む、式(III)で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸の製造方法。 - 好ましい塩基が、炭酸カリウムである請求項10または24に記載の方法。
- 好ましい溶媒が、アセトンである請求項10または24に記載の方法。
- 脱ベンジル化のための触媒が、パラジウム/Cである請求項10または24に記載の方法。
- 以下のステップ:
(i)3[N−(メチルベンジル)]アミノプロピオネートを得るための、塩基の存在下でのメチルアクリレートによるN−メチルベンジルアミンのN−アルキル化;
(ii)3−N−メチルアミノプロピオネートを得るための、3−[N−(メチルベンジル)]アミノプロピオネートの脱ベンジル化;
(iii)式(IV)で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオネートを得るための、ブロモペンタンによる3−N−メチルアミノプロピオネートのN−アルキル化;
(iv)式(III)で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸を得るための、式(IV)で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオネートの加水分解;
を含む、式(III)で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸の製造方法。 - 好ましい塩基が、炭酸カリウムである請求項11または28に記載の方法。
- 脱ベンジル化のための触媒が、パラジウム/Cである請求項11または28に記載の方法。
- 式(III)で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸をイバンドロン酸またはその医薬的に許容しうる塩および水和物に変換することをさらに含む前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 添付の詳細な記載および実施例に実質的に記載されるイバンドロン酸ナトリウムの合成方法。
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