JPH01500266A - 1―ヒドロキシ―3―(n―メチル―n―プロピルアミノ)プロパン―1,1―ジホスホン酸およびこの化合物を含有するカルシウム物質代謝疾患の治療薬 - Google Patents
1―ヒドロキシ―3―(n―メチル―n―プロピルアミノ)プロパン―1,1―ジホスホン酸およびこの化合物を含有するカルシウム物質代謝疾患の治療薬Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
1−ヒドロギン−3−C′N−メチル−N−プロとルアミン)プロパン−1,1
−ジホスホン酸、その製法およびこの化合物を含有”Yる薬剤本発明に1−ヒド
ロキシ−3−(N −)t チル〜N −プロピルアミノ)プロパン−1,1−
ジホスホン酸、その製法ならびにこのvI負を含有する薬剤Vこ関するゎ西ドイ
ツLFJ鉤許出願公開第1813659号明輻簀には、七の中で1−ヒドロキシ
−エタン−1,1−ジホスホン酢がページエンド病の治療のための剤として’f
ih費である、ジホスホン酸誘導体か記載さIしている。
西ドイツ国特許出願公開第2943498(5、同第2702631号8A細畳
、ヨーロッパ軸許出願公卜第96931−1−1=3−IHならひにZ、 An
org、 A11g、Chew。
457.214(1979年ンには、艮好なカルシウムl1iI形成剤として公
知でろ9、したしlた高めらnた骨吸収の治療のために使用できる、1−ヒドロ
キシ−3−(N 、N−ジアルキルアミノ)プロパン−1,1−ジホスホン酸か
記載毛nている。西ドイツ国轡許田縁公開第2534391号−紅普には、−り
式の1−ヒドロキシ−3−(N−ノナルーN−プロピルアミ勾プロパン−1,1
−ジホスホン酸が仮言G t”しているか、例として記載さnておらずまたは有
利な化合物とじて挙げられていない。
鴬異的にも今ヤ、この窒素で不斉にジアルキル化された化合物かこの特許文献に
配縁ちれた化合物に幻【、。
て、同様に非常に艮好人カルシウム鉛化と同時に骨管;質代級疾患の際艮灯碌馳
各性で明らかにより尺い作用ン示す0とp・見出芒れた。
本発明による化合物に船に骨桐成2よび分糾を妨げる箇か1でMNに良好に使用
でき、島ちこILにたとえは骨多孔症、ベージェット病、ベビテレウ病のような
骨格系の疾患の治療のために好過である。
この丑性にもとづき、これはしかしまた尿石症の骨転林の治療でおよび変位性骨
化の阻止の1こめに使用できる。カルシウム物質代謝への七の影簀により、これ
は芒らにリューマチ性関節症、骨−節炎および変形性関節症の治療のための基礎
を形成する。
本発明の対象は3IC1:
0−P(OR)2
〔式中Rは水素ヱたにC工〜C4−アルキル丞を表わ丁〕の1−ヒドロキシ−3
−(N−メチル−N−7’ロビルアミノ)プロパン−1,1−ジホスホン酸およ
び生理学的に懸念のない塩である。本発明によるジーないしテトラエステルニ自
耶」にメチル−、エチル−またはイツブチルエステルでおる。
式lの化合物は自体公知の方法により、鉤にa)式l:
のカルボンa2Y亜リン酸またにリン酸およびノ10デン化リンまたはハロゲン
化ホスホリルから成る混合物と反応ちゼおよび引続′@遊離ジホスホン敞にケン
化するかまたは
b)弐m:
のカルボン酸りロリドY−M式lv:
P(OR’)3 tlVl
〔式中R′に1〜4の灰索原子を有するアルキル基、有にメチル、メチルおよび
イソプナルY’[わ丁]のトリアルキルホスファイトと反応場ゼて式■:〔式中
R′は上記のものヲ衣わ丁〕のアシルホスホネートにし、引紐さ一舷式■:
H−p(o* )2(Vll
〔式中R’fl上記のもの1表わ丁〕のジアルキルホスファイトと反応毛ゼて式
■:
〔式中に捻上記のものl懺わ丁〕のジホスホネートにしおよび場合により生じた
テトラエステルンジエステルまたは式lの遊i@1−ヒドロキシ−6−(N−メ
チル−N−プロピルアミノコプロパン−1,1−ジホスホン酸にケン化するか、
筐たに
C)一般式■:
〔式中には上記のものン懺わ丁〕の化合物tメチル化しおよび場合により庄じた
テトラエステルtジエステルまたは式1の遊離1−ヒドロキシ−3−(N−メチ
ル−N−プロピルアミノ)プロパン−1,1−ジホスホン酸にケン化しおよびこ
のようにして装造芒れた化合@ン場合により七の生理学的に証容性の塩に移行す
ることにより製造する〇
方法a)で使用石nる式nのカルボン融馨亜リン酸またはリン酸1〜5、有利に
2〜6モルおよび三ハロゲン化リンまたはハロゲン化ホスホリル1〜5、翁に2
〜6モルと80〜160℃、叫に80〜100℃の温度で反応6セる。反応にハ
ロダン炭化水素のような布釈剤、殊にクロルベンゾール、テトラクロルエタンま
たはジオキサンの存在でも実厖できる。引続く沈水分解は水、有利にしかし牛濃
紀葛れた塩歌または臭化水素酸との煮沸により行う。
三ハロゲン化リンとして上記方法でたとえは三塩化リンま7tハ三臭化リンかl
*でろり、ハロゲン化ホスホリルとしてオキシ塩化リンが遇している。
方法b)でに式mの酸−化@を一般式バのトリアルキルホスファイトと0〜60
℃、物に20〜40℃の温度で反応もセる。浴剤なしでまたはジメチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサン筐だに筐たたとえは塩化メナレンのようなハ
ロゲン化炭化水素のような不活性浴剤の存在でも作弘する。中間主成物として生
じるーh式■のアシルホスホネートは単離石線るかlたは)接嘔らに反応さ扛る
。4社〈反応は弱塩基、鉤にたとえばジブチルアミンのような第二アミンの存在
で0〜60℃、物に10〜60℃の温度で央りする。
還元アルキル化(方法C)の際一般式■の第二アミンおよびホルムアルデヒドま
たはそのアセタールから成る混合物ン活性炭上のパラジウムまたはニッケルのよ
うな水素化触媒の存在で水素を用いて大気比重たは高められた圧力下に処理する
か1ftは還元剤としてギ酸を龜加する。
結局一般式■の第二アミンのメチル化は物に有利にジメチルスルフェートを用い
る相転後反応により実施する。
方法b)およびC)で場合により先じるテトラアルキルエステル(1ジエステル
または遊M1−ヒ)”ロキ−/−3−(N−メチル−N−プロピルアミノンプロ
パン−1,1−ジホスホン酸にケン化ちれる。ジエステルへのケン化に大体にお
いて、テトラアルキルエステルをハロゲン化アルカリ、胸にヨウ化ナトリウム!
用いてたとえはアセトンのような好逼な浴剤甲昆温で処理することにより主じる
。
この除対称ジエステル/二ナトリウム塩か生じ、こlrLに場合により酸性イオ
ン交換赫によりジエステル/二酸にf*1れる。遊離ジホスホン酸へのケン化は
大体において塩酸または臭化水紫酸との煮梯により生じる。しかしトリメチルシ
リルハロゲン化物、鉤に臭化物またにヨウ化@ン用いる分喝も実施できる。遊離
ジホスホン@は逆にオルトイ酸アルキルエステルとの蕉沸により再ひテトラアル
キルエステルに移行でキル。
式1の1−ヒドロキシ−6−(N−メチル−N−プロピル−アミノンプロパン−
1,1−ジホスホン酸は遊島酸として’!E′fcに七のモノ−またにジアルカ
IJ 4の形で単離できる。アルカリ塩は大体において水/メタノール筐たは水
/アセトンからのh沈殿により良好に絹製できる。
薬学的に蛇@性の塩として物にアルカリ−またにアンモニウム堪ン使用し、Cr
Lは算法でたとえは化合物ンたとえは次−水素ナトリウムまたは−カリウム、カ
性ソーダ治腋、力性カリ浴液、水性アンモニアlfcにたとえはトリメナル−1
次にトリエチルアミンのようなアミンのような無機またに五シー基乞用いて滴定
することにより製造する。
不発明による式lの新規物質および七の塩は液状1瓦は面形で紗腸筐たは非経腸
投与0オ1る。この1全ての通常の適用杉、たとえは錠剤、カプセル、糖衣錠、
シロップ、浴液、#漬准etc、が1鷲でおる。注入り体として叫に水馨適用し
、これは安定化剤、浩N助剤2よひ緩葡液のような注入浴液で占用のぶ2IO物
を含有する。この↓うな硲加賑にたとえは酒石酸基−およびクエン@賜−緩1i
Ig、エタノール、8骸底剤(エナレンジアミンテトラ酢叛およびそのす「毒性
鳴)、粘度搗節のための概分子ポリマー(望状ポリエチレンオキシドのよりなン
でりる。注入浴液のための沿状担舟物貴社魚函で々けれはならすおよび物にアン
プルに光享a扛る。面形担持物気扛たとえはデンプン、乳糖、マンニット、メチ
ルセルロース、メルク、高分散性ケイ醸、高分子脂vJ醒(ステアリン峨のより
な)、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、1、牧
・性および檀PfilJ性脂肪、b形高分子ポリマー(ポリエテレングリコール
のような〕でめり:経口投与のために好適な組成物は所望により矯味−および甘
味料を含有していてよい。
配量は適用方法、極類、年令および/17’cは諺々の状態に依存する。1日に
投与丁べきLjlは約1〜1(][]Or−&/ヒト、%に10〜200■/ヒ
トでありおよび1回でlたは数回にわけて摂取も詐る。
次側は本発明による化合物の合成のために使用ちnる、方伝別法のいくつかン示
す。こjLにしηλし本発明の1根定ン表わ丁べきでない。この化合物はLH−
および”P −NMR−分九分析により保証逼れ、純度は”P −NMR−分光
分引、傳層亀気泳動(セルロース、pi(−4,0のシュウ酸塩一様衝液〕およ
びC,H,N。
P、Na−分析ン用いて一定する。物質の叫似つけのためにビロリン酸塩(Mr
el = 1.0 )に釣するMrel −値(璽比軟移動良ンン記賊丁ゐ。
1−ヒドロキシ−3−(N−メチル−N−プロピルアミノ)プロパン−1,1−
ジホスホン酸6−(N−メチル−N−10ビルアミノ)−プロピオン酸18.1
’亜リン酸15gおよび三塩化リン62紅トクロルベンゾール90組中100℃
で12時間株つ。その後溶剤′%を傾しゃしおよび残渣ン6N塩酸250紅と2
時闇遠流下に撹拌する。いくらかの不溶P@を篩別し、会液ン℃細しおよびアン
バーライトーカラムエR120、H+−形上に与える。木での浴岨ン電気泳動で
追跡する。PjT望の画分Y1つにし、!!紬し、アセトン/メタノールと十分
に挑(牛しおよび得られた結晶ン4L隘する。粗主成物14.1 、?が得らI
しる。水/メタノールからの貴結晶恢、分?l細枠な生成物(Xl、5Hs+O
) 9−8 M = 27 %が僅らfる、Mrelm O,4,1点96〜1
02°C(IL18℃で分陰〕。
出発’m*仁次のように祷らILる:
N−メナルーN−プロピルアミン(JAC879,4720(1957年〕かド
ルオール中アクリル酸−メチルエステルとモル比1:6で反応しおよび84%の
収率で傅られたエステル馨蒸勧なしに1N力性ソーダ浴准でケン化する。七こで
芒らに絹製することなしに使用δれる、油状の酸か92%の収率で祷られる。
例2
6−(N−ノナルーN−プロピルアミノ)プロピオン酸10gを亜すン融11.
4&と10分間80℃で一緒に白部する。油浴を除去し、三塩化リン121を保
体に滴加しおよび芒らに16時間80℃に加PPテる。
その後過剰の三塩化リン’km去し、こnに6N塩酸140111’与えおよび
100℃で3時間償拌する。わずかな不溶物を濾別し、溶剤を真仝中で除去しお
よび例1に記載芒rしたようなイオン交換缶−クロマトグラフイーによりアンバ
ーライトエR−120(H”−形〕で楕りする。Mrel −Q、4、収ji
6.95 !l−35%(X 1.5 HzO)。融点96〜102℃(108
℃分解)。
嘔り・す6
3−(N−ノナルーN−プロピルアミン)プロピオン酸159を%12とh株に
H,Po、 17 &と加熱しおよびPOCl、 1911AV加える。
80℃で18時閲後過兼のpocx3y!云しおよび6N鳴融2101114の
ム加および100℃への2f#1間の加熱により加水分層する。粗住成智t(例
1に記載もれたように)イオン又侠器−クロマトグラフィーにょファンパーライ
)IR,−120(H”−珍)でmhする。
Mrel −Q、4゜収量1 b、2 ji −54%、水/y#’)−ルから
の再結晶後、融点96〜102℃(108℃分解)。
試験記録
約160!!の体1の籍のクィスターラットン1日白に甲状腺上皮小体切除する
。5B目に操作の結果ケ、−晩絶食した恢カルシウム皿症を確定することにより
調節する。この日から全ての動物に同にの飼ηを初る。
その他にこfLに連続して6日間皮下注入ンタリ、七の際1回の注入は合成レチ
ノイド(高カルシウム血症の惹起のため)25&、他は試験子べきジホスホネー
トを含有する。付加的に全てのv!gJmに泊僚の初日お・よひ最終日にチロキ
シン2μ9tイ→る。敞後のレナノイドーおよびジホスホネート−注入の24時
−1仮および1晩絶食した後、眼誂後方からエーテル麻酔下に血液仝・採取了る
。批しよう−カルシウムー挟ン原子吸滝により確定する。
ジホスホネートにtg、較・に2紅/籍の容振中0.19P/篩、引続きり、0
1およびo、o o iダP/匈の配量で仮与する。
C++十十+ →+十十
〇 −約一〇。99〜+0.99〜%の高刀ルンウム皿症の低)(+) −s
1−Q 〜 1.99 1+ =# 2.0 〜2.97 l
” =’ 3−0 − 3.99 #
+++ =# 4,0 〜4.9y
十十十十口z)5.Q 1t
A−1−ヒドロキシ−3−(N、N−ジメテルアミノンブロバンー1.1−ジホ
スホン騒(西ドイツ国特許出願公開第2534391−15明細省)B−3−(
n、N−ジエチルアミノ)−1−ヒドロキシプロパン−1,1−ジホスホン酸(
西ドイツ国特許出願公開第2534391号BA細資)C−1−ヒドロキシ−3
−(N−メチル−N−プロピルアミノ)プロパン−1,1−ジホスホン酸国際U
4査報り、
ANNEX To τ!’iE INTER,、NAT:0NA−L SF、A
RCHREPCRT 0NINTERNATrONAL APIF’!+工CA
TiON No、 PCT/EF’ 8710036El (SA 17735
1StJ=A−1002300None
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.式: ▲数式、化学式、表等があります▼(I)〔式中Rは水素またはC1〜C4−ア ルキル基を表わす〕て示される、1−ヒドロキシ−3−(N−メチル−N−プロ ピルアミノ)プロパン−1,1−ジホスホン酸ならびにその薬学的に懸念のない 塩。 2:式: ▲数式、化学式、表等があります▼(I)〔式中Rほ水素またはC1〜C4−ア ルキル基を表わす〕で示される1−ヒドロキシ−3−(N−メチル−N−ブロヒ ルアミノ)プロパン−1,1−ジホスホン酸ならひにその生理学的に懸念のない 塩の製法において、a)式II: ▲数式、化学式、表等があります▼(II)のカルボン酸を亜リン酸またはリン 酸およびハロゲン化リンまたはハロゲン化ホスホリルから成る混合物と反応させ および引続さ式Iの遊離ジホスホン酸にケン化するか、または b)式III: ▲数式、化学式、表等があります▼(III)のカルボン酸クロリドを一般式I V: P(OR′)3(IV) 〔式中R′は1〜4の炭素原子を有するアルキル基を表わす〕のトリアルキルホ スフアイトと反応させて式V:▲数式、化学式、表等があります▼(V)〔式中 R′は上記のものを表わす〕のフシルホスホネートにし、引続き一般式VI: ▲数式、化学式、表等があります▼(VI)〔式中R′は上記のものを表わす〕 のジアルキルホスフアイトと反応もせて式VII: ▲数式、化学式、表等があります▼(VII)〔式中R′は上記のものな表わす 〕のジホスホネートにしカよび場合により生じたテトラエステルをジェステルま たは式Iの遊離1−ヒドロキシ−3−(N−メチル−N−プロピルアミノ)プロ パン−1,1−ジホスホン酸にケン化するか、または c)一般式VIII: ▲数式、化学式、表等があります▼(VIII)〔式中R′は上記のものを表わ す〕の化合物をメチル化しおよび場合により生じたテトラエステルをジェステル または式Iの遊離1−ヒドロキシ−3−(N−メチル−N−プロピルアミノ)プ ロパン−1,1−ジホスホン酸にケン化しおよびこのようにして製造された化合 物を場合によりその薬学的に認容性の塩に移行することを特徴とする、1−ヒド ロキシ−3−(N−メチル−N−プロピルアミノ)プロパン−1,1−ジホスホ ン酸ならひにそのエステルおよびその薬学的に懸念のない塩の製法。 3.請求の範囲第1項記載の1−ヒドロキシ−3−(N−メチル−N−プロピル アミノ)プロパン−1,1−ジホスホン酸またはそのエステルたいしは薬学的に 懸念のない塩ならびに常用の薬学的担持物質および/または助剤を官有する薬剤 。 4.請求の範囲第1項記載の1−ヒドロキシ−3−(N−メチル−N−プロピル ーアミノ)プロパン−1,1−ジホスホン酸ならびにそのエステルおよび薬学的 に懸念のない塩の、薬剤の製造のための使用。 5.請求の範囲第1項記載の1−ヒドロキシ−3−(N−メチル−N−プロピル −アミノ)プロパン−1,1−ジホスホン酸ならびにそのエステルおよび薬学的 に懸念のない塩の、カルシウム物質代謝疾患の治療のための使用。
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