CS265242B2 - Process for preparing new derivatives of phosphonic acid - Google Patents

Process for preparing new derivatives of phosphonic acid Download PDF

Info

Publication number
CS265242B2
CS265242B2 CS875157A CS515787A CS265242B2 CS 265242 B2 CS265242 B2 CS 265242B2 CS 875157 A CS875157 A CS 875157A CS 515787 A CS515787 A CS 515787A CS 265242 B2 CS265242 B2 CS 265242B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
acid
group
yield
carbon atoms
formula
Prior art date
Application number
CS875157A
Other languages
English (en)
Other versions
CS515787A2 (en
Inventor
Rudi Dr Gall
Elmar Dr Bosies
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6304949&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CS265242(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of CS515787A2 publication Critical patent/CS515787A2/cs
Publication of CS265242B2 publication Critical patent/CS265242B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
    • C07F9/405—Esters of poly(thio)phosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Vehicle Interior And Exterior Ornaments, Soundproofing, And Insulation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů difosfonové kyseliny, které mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako léčiva.
V DE-OS 1 813 659 se popisují der i vá’ty. difosfonové kyseliny, z nichž 1-hydroxyethyn-1,1-difosfonová kyselina nabyla na významu jako prostředek к léčení morbus Paget. V belgickém patentovém spisu 896 453, DE-OS 2 534 391, jakož i v EP 96 931 se popisují aminoalkan-1,1-difosfonové kyseliny jako dobré komplexotvorné prostředky pro vápník, které se dají používat také к léčení zvýšené resorpce kostí. Takovéto látky vykazují při terapeuticky účinné dávce často vedlejší účinky.
Existoval tudíž úkol nalézt takové aminoalkandifosfonáty, které by uplatňovaly svůj terapeutický účinek při pokud možno nižší dávce.
Nyní bylo zjištěno, že analogické deriváty těchto sloučenin, ve kterých je atom dusíku zcela alkylován, přičemž alkylový zbytek obsahuje alespoň 3 atomy uhlíku, splňují tento úkol a jsou vhodné jako dobré komplexotvorné prostředky pro vápník к širšímu léčení poruch metabolismu vápníku. Tyto sloučeniny se dají velmi dobře používat především tam, kde dochází к poruchám při výstavbě a při odbourávání kostí, to znamená, že uvedené sloučeniny jsou vhodné к léčení onemocnění kosterního systému, jako jsou například osteoporosy, morbus Paget, Bechtěrevova nemoc apod.
Na základě těchto vlastností nacházejí tyto sloučeniny také použití při terapii kostních metastáz, urolithiasy а к zamezení heterotropních osifikací. V důsledku ovlivňování metabolismu vápníku se mohou uvedené sloučeniny dále používat při léčení rheumatoidní arthritidy, osteoarthritidy a degenerativní arťhrosy.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby nových derivátů difoefonové kyseliny obecného vzorce I
ve kterém
znamená přímou nebo rozvětvenou, popřípadě fenylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku,
znamená cyklohexylovou skupinu nebo cyklohexylmethylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo přímou či rozvětvenou, popřípadě fenylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu se 3 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 18 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 3 až 18 atomy uhlíku, nebo znamená alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, a znamená přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec s 1 až 6 atomy uhlíku, jakož i jejich farmakologicky nezávadných solí, který spočívá v tom, že se nechá reagovat karboxylová kyselina obecného vzorce VIII .
ve kterém
N-X-COOH (VIII)t map' shora uvedený význam, se směsí fosforité kyseliny nebo fosforečné kyseliny a halogenidu fosforitého, přičemž molární poměr mezi fosforitou kyselinou nebo fosforečnou kyselinou a halogenidem fosforitým se pohybuje mezi 1:2 a 2:1 a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svou farmakologicky snášenljvou sůl.
Ve významu substituentu přicházejí v úvahu výhodně methylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, 3-methylbutylová skupina, pentylová skupina a nonylová skupina.
Ve významu substituentu R2 přicházejí v úvahu výhodně n-propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, 3-methylbutylová skupina, pentylová skupina, heptylová skupina, nonylová skupina, decylová skupina, undecylová skupina, dodecylová skupina, tetradecylová skupina, hexadecylová skupina, oktadecylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklohexylmethylová skupina nebo benzylová skupina.
Asymetrické atomy uhlíku, které se vyskytují ve skupinách R^, R2 nebo X, mohou mít konfiguraci Rz S nebo R, S.
Ve významu substituentu X přicházejí v úvahu výhodně ethylenová skupina, propylenová skupina, butylenová skupina, 1-methylpropylenová skupina, 2-methylpropylenová skupina, 1-methylbutylenová skupina a 2-methylb’itylenová skupina.
Výhodnými sloučeninami, vyráběnými postupem podle předloženého vynálezu, jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená methylovou skupinu R2 znamená skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, zejména l-hydroxy-3-(N-methyl-N-pentylamino)propan-1,1-difosfonová kyselina a 1-hydroxy-3-(N-methyl-N-propylamino)propan-1,1-difosfonová kýselina.
Karboxylové kyseliny obecného vzorce VIII se uvádějí v reakce s 1 až 2, výhodně s 1,5 mol fosforité kyseliny nebo fosforečné kyseliny a s 1 až 2, výhodně s 1,5 mol halogenidu fosforitého, při teplotách od 80 do 130 °C, výhodně při teplotách 100 až 110 °C. Reakce se může provádět také v přítomnosti ředidel, jako halogenovaných uhlovodíků, zejména chlorbenzenu, tetrachlorethenu nebo také dioxanu.
Následující hydrolýza se provádí povařením s vodou, účelně však s kyselinou chlorovodíkovou nebo s kyselinou bromovodíkovou, v obou případech zředěnou v poměru 1:1.
Jako halogenidy fosforité kyseliny přicházejí v úvahu například chlorid fosforitý nebo bromid fosforitý.
Volné difosfonové kyseliny obecného vzorce I se mohou izolovat jako volné kyseliny nebo ve formě svých monosolí nebo disolí s alkalickými kovy. Soli s alkalickými kovy se dají zpravidla dobře čistit přesrážením ze směsi vody a methanolu nebo vody a acetonu.
Jako farmakologicky snášenlivé soli se používají především soli s alkalickými kovy nebo soli amonné či amoniové, které se připravují obvyklým způsobem, například reakcí sloučenin s anorganickými nebo organickými bázemi, jako například s hydrogenuhličitanem sodným nebo s hydrogenuhličitanem draselným, hydroxidem sodným, hydroxidem draselným, vodným amoniakem nebo s aminy, jako například s trimethylaminem nebo s triethylaminem. ,
Nové sloučeniny vzorce I, jakož i jejich soli, které se připravují postupem podle tohoto vynálezu, se mohou aplikovat v kapalné nebo pevné formě enterálně nebo parenterálně. Přitom přicházejí v úvahu všechny obvyklé aplikační formy, jako jsou například tablety, kapsle, draže, sirupy, roztoky, suspenze atd. Jako injekční prostře·?, l se používá výhodně voda, která v případě injekčních roztoků obsahuje obvykl': přísady, jako stabilizátory, pomocná rozpouštědla a pufry. Takovými přísadami jsou například tartrátový a citrátový pufr, ethanol, komplexotvorná činidla (jako ethylendiamintetraoctová kyselina a její netoxické soli), vysokomolekulární polymery (jako kapalný polyethylenoxid) к regulaci viskozity. Kapalné nosné látky pro injekční roztoky musí být sterilní a plní se výhodně do ampulí. Pevnými nosnými látkami jsou například škrob, laktosa, mannitol,methylcelulóza, mastek, vysocedispersní kyseliny křemičité, vysokomolekulární mastné kyseliny (jako stearová kyselina), želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, horečnatá sůl stearové kyseliny, živočišné a rostlinné tuky, pevné vysokomolekulární polymery (jako polyethylenglykoly); přípravky vhodné pro orální aplikaci mohou popřípadě obsahovat chuťové přísady a sladidla.
Dávka účinné látky může být závislá na různých faktorech, jako například na způsobu aplikace, na druhu, stáří nebo/a na individuálním stavu pacienta. Denně aplikované dávky se pohybují mezi asi 1 až 1 000 mg na člověka, výhodně mezi 10 až 200 mg na člověka a mohou se podávat najednou nebo rozděleny na několik dílčích části.
Ve smyslu předloženého vynálezu jsou kromě sloučenin uvedených v příkladech a kromě sloučenin, které lze odvodit kombinací všech významů uvedených v předmětu vynálezu, výhodné následující sloučeniny:
3-(N-methyl-N-oktadecylamino)propan-l-hydroxy-1,1-difosfonová kyselina,
3-(N-methyl-N-tetradecylamino)propan-l-hydroxy-1,1-difosfonová kyselina,
3-(N-decyl-N-methylamino)propan-1-hydroxy-1,1-difosfonová kyselina,
3- (N-heptyl-N-methylamino)propan-l-hydroxy-1,1-difosfonová kyselina,
1-hydroxy-4-methyl-4-(N-nonyl-N-methylamino)butan-1,1-difosfonová kyselina,
4- (N-dodecyl-N-methylamino)butan-1-hydroxy-1,1-difosfonová kyselina,
3-(N-dodecy1-N-isopropylamino)propan-l-hydroxy-1,1-difosfonová kyselina, l-hydroxy-5-methyl-5-(N-nonyl-N-methylamino)pentan-1,1-difosfonová kyselina,
3-(N-2,3-di-nonyloxypropyl-N-methylamino)propan-l-hydroxy-l,1-difosfonová kyselina,
3-(N-2,3-di-tetradecyloxy-propyl-N-methylamino)propan-l-hydroxy-1,1-difosfonová kyselina,
3-(N-2,3-di-hexadecylkarbonyloxypropyl-N-methylamino)propan-l-hydroxy-1,1-difosfonová kyselina,
3- (N-2,3-di-oktadecylkarbonyloxypropyl-N-methylamino)propan-l-hydroxy-1,1-difosfonová kyselina,
4- (N-2,3-di-oktadecylkarbonyloxypropyl-N-methylamino)butan-l-hydrcjxy-1,1-difosfonová kyselina a l-hydroxy-3-(N-cyklohexylmethy1-N-propylamino)propan-1,1-difosfonová kyselina.
Následující příklady blíže ilustrují postup podle vynálezu. Tyto příklady však v žádném případě nepředstavují omezení předmětu vynálezu. Struktura těchto sloučenin je zajištěna H- a P-NMR spektry, čistota látek byla stanovována pomocí P-NMR spekter, elektroforézou na tenké vrstvě (celulóza, oxalátový pufr o pH = 4,0) a pomocí analýzy, při které se stanovoval
С, Η, Ν, Ρ, Na. Za účelem charakterizování jednotlivých látek se udávají hodnoty Mrel (=relativní mobilita) vztaženo na pyrofosfát (^ГР1 — 1,0).
Přikladl ‘ l-hydroxy-3-(N,N-di-pentylamino)propan-1,1-difosfonová kyselina .13,3 g 3-N,N-dipentylaminopropionové kyseliny se spolu s 7,1 g fosforite kyseliny a 14,8 ml chloridu fosťoritého udržuje v 67 ml chlorbenzenu 20 hodin při teplotě 100 °C. Poté se pevný podíl oddělí dekantací od rozpouštědla a zbytek se míchá se 180 ml 6N roztoku chlorovodíkové kyseliny po dobu 8 hodin za varu pod zpětným chladičem. Malé množství nerozpustných podílů se odfiltruje, filtrát se zahustí a přenese se na sloupec iontoměniče [Amberlite IR 12θ] v H+-cyklu. Vymývání vodou se sleduje elektroforeticky. Žádané frakce se spojí, zahustí se, zbytek se rozmíchá v acetonu a získané krystaly se izolují.
Takto se získá 12,9 g surového produktu. Po dvojnásobném překrystalování z vody se získá 4,7 g 22 % teorie) analyticky čistého produktu ve formě monohydrátu. Teplota tání 114 °C (jihnutí), 189 až 191 °C (rozklad). (Mrel = 0,24).
Výchozí látka se získá následujícím způsobem:
Dipentylamin se nechá reagovat v toluenu s methylesterem akrylové kyseliny v molárním poměru 1:3. Získá se 28 % olejovitého dipentylesteru aminopropionové kyseliny, který se zmýdelní působením IN roztoku hydroxidu sodného a po tomto zmýdelnění skýtá žádanou kyselinu v 56% výtěžku.
Teplota tání 47 až 49 °C.
Příklad 2 l-hydroxy-3-(N-methyl-N-nonylamino)propan-1,1-difosfonová kyselina
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1 se z 2-N-methyl-N-nonylaminopropionové kyseliny získá odpovídající difosfonát v 10% výtěžku. Teplota tání 159 °C (jihnutí), 178 až 184 °C.
(Mrel = 0,22).
Výchozí látka se získá následujícím způsobem:
Nonylamin se nechá reagovat s benzaldehydem, přičemž se získá v 96% výtěžku olejovitá Schiffova báze. Hydrogenací v přítomnosti paladia na uhlí jako katalyzátoru se získá v 94% výtěžku ve formě oleje N-benzy1-N-nonylamin. Z něho pak se působením formaldehydu a kyseliny mravenčí získá v 98% výtěžku olejovitý N-bo.nzyl-N-methyl-N-nonylamin. Hydrogenolytickým odštěpením benzylového zbytku v přítomnosti paladia na uhlí jako katalyzátoru se v kvantitativním výtěžku získá ve formě oleje sekundární amin, který se, jak popsáno v příkladu 1, nechá reagovat s methylakrylátem a zmýdelní se. Výtěžek esteru činí 81 %, přičemž se produkt získá ve formě oleje. Výtěžek kyseliny činí 95 %, přičemž se produkt získá ve formě pastovité látky.
Příklad 3
3-(N-cyklohexyl-N-methylamino)-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová kyselina g 3-N-cyklohexyl-N-methylaminopropionové kyseliny, která byla připravena z N-cyklohexyl-N-methylaminu (produkt běžný na trhu) a methylakrylátu v toluenu (výtěžek 76 % esteru, teplota tání 131 až 134 °C; výtěžek 92 % kyseliny, teplota tání. 101 až 105 °C), se zahřívá s 13,3 g fosforitů kyseliny na teplotu 80 °C. К tavenině se přidá 14,1 ml chloridu fosforitého a směs se udržuje při stejné teplotě po dobu 16 hodin. Potom se ke směsi přidá 240 ml vody a směs se míchá po dobu 1 dne při teplotě 100 °C. Potom se reakční směs zfiltruje, filtrát se zahustí za sníženého tlaku a zbylý olej se vylije do 1 litru acetonu, přičemž dojde ke krystalizaci. Krystalický podíl se rozpustí ve vodě a čistí se chromatografií na iontoměniči způsobem popsaným V příkladu 1. Výtěžek: 4,5 g, tj. 16,9 % teorie monohydrátu. Teplota tání 142 °C (jihnutí), 182 °C (rozklad). (Mr£jl ® 0,3).
Příklad 4
3-(N-cyklohexylmethyl-N-methylamino)propan-l-hydroxy-1,1-difosfonová kyselina
3-(N-cyklohexylmethyl-N-methylamino)propionová kyselina (vyrobená z N-benzyl-N-methylaminu hydrogenací v přítomnosti platinového katalyzátoru, výtěžek 70 %, teplota varu 60 °C/2 133 Pa, reakcí s methylakrylátem v toluenu, výtěžek methylesteru 3-(N-cyklohexylmethyl-N-methylamino)propionové kyseliny 37 %, zmýdelněním 1N roztokem hydroxidu sodného na kyselinu, teplota tání 98 až 102 °C, výtěžek 63 %) se nechá reagovat se směsí fosforitů kyseliny a chloridu fosforitého analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 3, přičemž se získá v 34% výtěžku difosfonová kyselina. Teplota tání 180 až 194 °C (rozklad).
(Mrel = 0,31).
Příklad 5 l-hydroxy-3-(N-nonyl-N-propylamino)propan-1,1-difosfonová kyselina
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 3 se z 3-N-nonyl-N-propylaminopropionové kyseliny získá odpovídající difosfonová kyselina o teplotě tání 100 až 105 °C. Výtěžek 50 % teorie. (M rel - 0,23).
Výchozí látka se získá následujícím způsobem:
mol nonylaniinu se nechají reagovat s 1 mol propionylchloridu za vzniku amidu kyseliny v kvantitativním výtěžku, který se redukuje lithiumaluminiumhydridem na sekundární amin. Výtěžek 71 % teorie. Teplota varu 113 až 117 °C/2 133 Pa. 1 mol N-nonyl-N-propylaminu se potom nechá reagovat s 3 mol methylakrylátu v toluenu, přičemž se v 81% výtěžku získá olej, který se zmýdelní 1N roztokem hydroxidu sodného na žádanou kyselinu. Výtěžekl4 % teorie, teplota tání 45 až 47 °C.
Příklad 6
500 mg difosfonové kyseliny vyrobené podle příkladu 1 se suspenduje v 5 ml vody, poté se suspenze rozpustí přidáním 2,68 ml 1N roztoku hydroxidu sodného, reakční roztok se poněkud zahustí a vylitím do acetonu se přivede ke krystalizaci. Takto se získá 440 mg, tj. 78 % teorie, dvojsodné soli ve formě monohydrátu l-hydroxy-3-(Ν,Ν-dipentylamino)propan-1,1-difosfonové kyseliny. Teplota tání leží nad 300 °C.
Příklad 7 .
l-hydroxy-3-(N-nonyl-N-pentylamino)propan-1,1-difosfonová kyselina mol nonylaminu se nechají reagovat s 1 mol valeroylchloridu v etheru, získaná suspenze se zfiltruje, filtrát se zahustí a tak se v kvantitativním výtěžku získá N-nonylamid valerové kyseliny o teplotě tání 29 až 31 °C. Redukcí za použití 1,65 mol lithiumaluminiumhydridu v etheru se získá v 78% výtěžku bezbarvý olej (teplota varu 142 až 146 °C/2 133 Pa). Adicí tohoto N-nonyl-N-pentylaminu na methylakrylát (výtěžek 96 %, olej) a následujícím zmýdelněním 1N roztokem hydroxidu sodného se získá v 64% výtěžku pastovitá látka.
3-(N-nonyl-N-pentylamino)propionová kyselina se nechá reagovat analogickým postupem jako v příkladu 3 za vzniku difosfonové kyseliny. Výtěžek 87 %, teplota tání 168 až 176 °C. (Mrel = 0,14).
Příklad 8
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 2 se vyrobí následující sloučeniny:
A. Meziprodukty:
výtěžek (%) teplota tání (°C)
N-benzylidenpentylamin 94 olej
N-benzyl-N-pentylamin 74 pasta
N-benzyl-N-methyl-N-pentylamin 95 olej
N-methy1-N-pentylamin 49 olej
methylester 3-(N-methyl-N-pentyl-
amino)akrylové kyseliny 93 olej
3-(N-methyl-N-pentylamino)-
akrylová kyselina 34 mokvající
krystaly
Reakční produkt:
l-hydroxy-3-(N-methyl-N-pentylamino)-
propan-1,1-di fos fonová
kyselina Mre^ = 0,44 12 84 (rozklad)
B. Meziprodukty:
výtěžek teplota tání
(%) ' (°C)
N-benzylidenisobutylamin 96 olej
N-benzyl-N-isobutylamin 71 olej
N-benzyl-N-isobutyl-N-methylamin 93 olej
N-isobuty1-N-methylamin 96 olej
methylester 3-(N-isobutyl-N-methyl-
amino)akrylové kyseliny 90 olej
3-(N-isobutyl-N-mcthylamino)akrylová
kyselina 57 olej
Reakční produkt:
l-hydroxy-3-(N-isobutyl-N-mpthylamino)-
propan-1,1-difosfonová
kyselina Mrel = 0,40 (monohydrát) 39 140 (rozklad)
C. Meziprodukty:
výtěžek teplota tání
(%) (°C)
N-benzylidenhexadecylamin 85 olej
N-benzyl-N-hexadecylamin 76 vosk
N-benzyl-N-hexadecy1-N-methylamin 93 olej -
I
C. Meziprodukty: pokračování
výtěžek (%) teplota tání (°C)
N-hexadecyl-N-methylamin 98 vosk
methylester 3-(N-hexadecyl-N-
methylamino) akrylové kyseliny 100 vosk
3-(N-hexadecyl-N-methylamino)-
akrylová kyselina 37 58 až 60 °C
Reakční produkt:
3-(N-hexadecyl-N-methylamino)propan-l-hydroxy-1,1-difosfonová kyselina (Mrel = 0,1) 72 198/154
Olejovité meziprodukty se bez destilace používají přímo pro další reakci. Čištění reakčních produktů se provádí chromatografií na iontoměniči.
Příklad 9
3-N,N-dinonylaminopropan-l-hydroxy-l,1-difosfonová kyselina
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 3 se z 3-N,N-dinonylaminopropionové kyseliny získá odpovídající difosfonová kyselina ve formě monohydrátu v 49% výtěžku o teplotě tání 83 °C (jihnutí), a 161 až 171 °C za vývinu plynu (M L = 0,16).
Reakční sled při výrobě výchozí látky je analogický jako je popsáno v příkladu 5:
N-nonylamid pelargonové kyseliny, výtěžek 100 %, teplota tání 52 až 55 °C;
Ν,Ν-dinonylamin, výtěžek 79 %, teplota tání 37 až 39 °C;
methylester 3-N,N-dinonylaminopropionové kyseliny, výtěžek 71 %, olej;
3-N,N-dinonylaminopropionová kyselina, výtěžek 18 %; mokvající krystaly.
Příklad 10 l-hydroxy-3-(N-methy1-N-propylamino)propan-1,1-difosfonová kyselina
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 3 se z 3-(N-methyl-N-propylamino)propionové kyseliny získá v 35% výtěžku odpovídající difosfonová kyselina x 1,5 H2O, t.t. 108 °C (rozklad) (Mrel = 0,4).
Výchozí látka se získá následujícím způsobem:
N-methyl-N-propylamin (J. Am. Chem. Soc. 79, 4 720/1957) se nechá reagovat analogickým způsobem jako v příkladu 1 s methylakrylátem a ester, který se získá v 84% výtěžku, se zmýdelní IN roztokem hydroxidu sodného. Takto se získá v 92% výtěžku olejovitá kyselina, která se pro další reakci používá bez dalšího čištění.
Příklad 11 l-hydroxy-4-(N,N-di-3-methylbutylamino)butan-1,1-difosfonová kyselina
Tato sloučenina se připraví analogicky podle některého ze shora uvedených příkladu. Teplota tání 225 až 227 °C (rozklad). (M = 0,39).
Příklad 12
3-(N-benzyl-N-methylamino)propan-l-hydroxy-1,1-difosfonová kyselina
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 3 se z 3-N-benzyl-N-methylaminopropionové kyseliny získá v 36% výtěžku žádaná difosfonová kyselina ve formě monohydrátu. Teplota tání 117 °C (rozklad) (Mrel = 0,37).
Výchozí látka se získá následujícím způsobem:
N-benzyl-N-methylamin se nechá reagovat analogicky jako v příkladu 1 s methylakrylátem a olejovitý ester získaný v 76% výtěžku se zmýdelní bez destilace IN roztokem hydroxidu sodného. Takto se získá v 67% výtěžku olejovitá kyselina, která se používá к další reakci bez dalšího čištění.
Příklad 13
3-(N-dodecyl-N-methylamino)propan-l-hydroxy-1,1-difosfonová kyselina
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 3 se z 3-N-dodecyl-N-methylaminopropionové kyseliny získá v 28% výtěžku žádaná sloučenina. Teplota tání 200 až 216 °C (rozklad).
(Mrel = 0,1).
Výchozí látka se získá následujícím způsobem:
Olejovitá Schiffova báze z dodecylaminu a benzaldehydu (výtěžek 81 %) se hydrogenuje za přítomnosti paladiového katalyzátoru. Výtěžek 74 % olejovitého N-benzylderivátu. Reduktivní alkylací směsí formaldehydu a mravenčí kyseliny se v 28% výtěžku získá rovněž olejovitý terciární amin. Odštěpení benzylového zbytku katalytickou hydrogenaci probíhá kvantitativně. Olejovitý sek. amin se nechá přímo reagovat s methylakrylátem (získá se v 50% výtěžku produkt ve formě pasty) a bez čištění se zmýdelní. Žádaná kyselina se získá v 39% výtěžku jako vazká hmota a přímo se používá pro další reakci.
Příklad 14
3-- (N-benzyl-N-propylamino)propan-l-hydroxy-1,1-difosfonová kyselina
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 3 se z 3-(N-benzyl-N-propylamino)propionové kyseliny získá v 35% výtěžku žádaná sloučenina. Teplota tání 112 až 115 °C (rozklad). (Mrel = °'33)Výchozí látka se získá následujícím způsobem:
Olejovitá Schiffova báze získaná z propylaminu a benzaldehydu (výtěžek 86 % teorie) se hydrogenuje v přítomnosti paladiového katalyzátoru a skýtá v 81% výtěžku N-benzyl-N-propylamin. olejovitý sek. amin se nyní uvede v reakci s methylakrylátem. V 69% výtěžku se získá olejovitý ester a z něho se alkalickým zmýdelněním získá rovněž olejovitá kyselina v 88% výtěžku.
Příklad 15
Analogickým způsobem (srov. příklad 13) se z isopropylaminu získá 3-(N-isopropyl-N-methylamino)propionová kyselina v 76% výtěžku. Teplota tání 56 až 59 °C. Z této kyseliny se získá l-hydroxy-3-(N-isopropyl-N-methylamino)propan-1,1-difosfonová kyselina (Mre] = 0,41). výtěžek: 64 % teorie. Teplota tání: 215 až 219 °C (rožklad).
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 2 se vyrobí následující sloučeniny:
A. Meziprodukty:
výtěžek (%) teplota tání (°C)
N-benzylidenisopropylamin 81 olej
N-benzylisopropylamin 83 olej
N-benzyl-N-isopropylamin-
-N-methylamin 98 olej
N-isopropyl-N-methylamin 100 olej
methylester 3-(N-isopropyl-N-
-methylamino)propionové kyseliny 51 olej
3-(N-isopropyl-N-methylamino)propionová
kyselina 76 56 až 59
Rea'kční produkt:
l-hydroxy-3-(N-isopropyl-N-
-methylamino)propan-1,1-difosfonová
kyselina 64 215 až 218
(Mrei = 0,41)
B. Meziprodukty:
výtěžek teplota tání
·(%) (°C)
N-benzyliden-2-butylamin 89 olej
N-benzyl-2-butylamin 92 olej
N-benzyl-N-2-butyl-N-methylamin 85 olej
N-2-butyl-N-methylamin-HCl 98 40 až 46
methylester 3-(2-buty1-N-methylamino) -
propionové kyseliny 88 olej
3-(N-2-butyl-N-methylamino)propionová
kyselina 95 olej
Reakční produkt:
3-(N-2-butyl-N-methylamino)propan-1-
-hydroxy-1,1-difosfonová kyselina 39 95 až 105
M . = 0,42
rel
C. Meziprodukty:
výtěžek teplota tání
(%) (°C)
methylester 3-N-butylamino-
propionové kyseliny 75 olej
t.v.í 95 až 100 °C/2 666 Pa
methylester 3-(N-butyl-N-methylamino)
propionové kyseliny - olej
3-(N-butyl-N-methylamino)propionová
kyselina 78 olej
C. Meziprodukty: pokračování
výtěžek (%) teplota tání (°C)
(výtěžek vztažen na 1. meziprodukt)
Reakční produkt:
3-(N-butyl-N-methylamino)propan-1-hydroxy-l,1-difosfonová kyselina Mrei = °'39 65 116 až 121
D. Meziprodukty: výtěžek (%) teplota tání (°C)
4-(N-methyl-N-nonylamino)máselná kyselina 47 olej
Reakční produkt:
dihydrát dvojsodné soli l-hydroxy-4-(N-methyl-N-nonylamino)butan-1,1-difosfonové kyseliny MreL = 0,25 11 >300
E. Meziprodukty:
3-N-undecylaminopropionová kyselina 3-N-methyl-N-undecylaminopropionová 62 76 až 80
kyselina 59 vosk .
výtěžek ‘ teplota tání
(%) (°C)
Reakční produkt:
dihydrát dvojdraselné soli
l-hydroxy-3-N-methyl-N-undecylamino)propan-1,1-difosfonové kyseliny 23 238 (pěna)
Olojovité meziprodukty se uvádějí v další reakci přímo bez destilace. Struktura sloučenin je zajištěna spektroskopicky. Čištění reakčních produktů se provádí chromatografii na iontoměniči.

Claims (3)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby nových derivátů difosfonové kyseliny obecného vzorce I
    0 = P(OH) I N-X-C-OH
    I
    0 = P(OH) ve kterém
    R1 znamená přímou nebo rozvětvenou, popřípadě fenylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, R2 znamená cyklohexylovou skupinu nebo cyklohexylmethylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo přímou či rozvětvenou, popřípadě fenylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu se 3 až 18 atomy uhlíku alkenylovou skupinu se 3 až 18 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 3 až 18 atomy uhlíku nebo znamená alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, a X znamená přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec s 1 až 6 atomy uhlíku,
    jakož i jejich farmakologicky snášenlivých solí, vyznačující se tím, že se nechá reagovat karboxylová kyselina obecného vzorce VIII
    N-X-COOH (VIII), ve kterém
    Rp а X mají shora uvedený význam, se směsí fosforitů kyseliny nebo fosforečné kyseliny a halogenidu fosforitého, přičemž molární poměr mezi fosforitou kyselinou nebo fosforečnou kyselinou a halogenidem fosforitým se pohybuje mezi 1:2 a 2:1 a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svou farmakologicky snášenlivou sůl.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce VIII za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Rj znamená methylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, 3-methylbutylovou skupinu, pentylovou skupinu, nonylovou skupinu nebo cyklohexylmethylovou skupinu, I?2 znamená n-prcfpylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, 3-methylbutylovou skupinu, pentylovou skupinu, heptylovou skupinu, nonylovou skupinu, undecylovou skupinu, dodecylovou skupinu, tetradecylovou skupinu, hexadecylovou skupinu, oktadecylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cyklohexylmethylovou skupinu nebo benzylovou skupinu a
    X znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu nebo propylenovou skupinu, a výsledné sloučeniny se popřípadě převedou na své farmakologicky snášenlivé soli.
  3. 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce VIII za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená methylovou nebo n-propylovou skupinu, R2 znamená n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, isobutylovou skupinu, pentylovou skupinu, nonylovou skupinu nebo benzylovou skupinu а X znamená ethylenovou skupinu, a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své farmakologicky snášenlivé soli.
CS875157A 1986-07-11 1987-07-07 Process for preparing new derivatives of phosphonic acid CS265242B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863623397 DE3623397A1 (de) 1986-07-11 1986-07-11 Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS515787A2 CS515787A2 (en) 1989-01-12
CS265242B2 true CS265242B2 (en) 1989-10-13

Family

ID=6304949

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS875157A CS265242B2 (en) 1986-07-11 1987-07-07 Process for preparing new derivatives of phosphonic acid

Country Status (27)

Country Link
US (2) US4927814A (cs)
EP (2) EP0252504B1 (cs)
JP (2) JP2563954B2 (cs)
KR (2) KR950008997B1 (cs)
AT (2) ATE80633T1 (cs)
AU (2) AU598279B2 (cs)
BG (1) BG60839B2 (cs)
CA (2) CA1296739C (cs)
CS (1) CS265242B2 (cs)
DD (1) DD263992A5 (cs)
DE (4) DE3623397A1 (cs)
DK (2) DK168629B1 (cs)
ES (2) ES2036190T3 (cs)
FI (2) FI87221C (cs)
GE (1) GEP20084347B (cs)
GR (2) GR3000616T3 (cs)
HK (1) HK87093A (cs)
HU (2) HU201950B (cs)
IE (2) IE60219B1 (cs)
IL (2) IL83148A (cs)
LU (1) LU88844I2 (cs)
MX (1) MX9203375A (cs)
NL (1) NL960032I2 (cs)
NZ (2) NZ221028A (cs)
PT (1) PT85301B (cs)
WO (1) WO1988000590A1 (cs)
ZA (1) ZA874877B (cs)

Families Citing this family (161)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6458772B1 (en) 1909-10-07 2002-10-01 Medivir Ab Prodrugs
DE3623397A1 (de) * 1986-07-11 1988-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0317505A1 (de) * 1987-11-13 1989-05-24 Ciba-Geigy Ag Neue Azacycloalkylalkandiphosphonsäuren
US5190930A (en) * 1987-12-11 1993-03-02 Ciba-Geigy Corporation Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids
EP0320455B1 (de) * 1987-12-11 1993-06-09 Ciba-Geigy Ag Araliphatylaminoalkandiphosphonsäuren
US5110807A (en) * 1988-12-01 1992-05-05 Ciba-Geigy Corporation Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids
JPH07629B2 (ja) * 1988-01-20 1995-01-11 山之内製薬株式会社 （シクロアルキルアミノ）メチレンビス（フォスフォン酸）および該化合物を有効成分とする医薬
US4933472A (en) * 1988-04-08 1990-06-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted aminomethylenebis(phosphonic acid) derivatives
DE3822650A1 (de) * 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE68926310T2 (de) * 1988-11-01 1996-10-24 Arch Dev Corp Verfahren zur abtrennung von metallischen ionen mit phosphonsäuren als complexbildner
GB8825589D0 (en) * 1988-11-02 1988-12-07 Albright & Wilson Purification
TW198039B (cs) * 1988-11-28 1993-01-11 Ciba Geigy Ag
US5154843A (en) * 1989-02-08 1992-10-13 The Lubrizol Corporation Hydroxyalkane phosphonic acids and derivatives thereof and lubricants containing the same
PH26923A (en) * 1989-03-08 1992-12-03 Ciba Geigy N-substituted amino alkanediphosphonic acids
US4987767A (en) * 1989-06-09 1991-01-29 Research Corporation Technologies, Inc. Exposive detection screening system
US5139786A (en) * 1989-07-07 1992-08-18 Ciba-Geigy Corporation Topical formulations
MX21453A (es) * 1989-07-07 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Preparaciones farmaceuticas que se administran en forma topica.
MX21452A (es) * 1989-07-07 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Preparaciones farmaceuticas que se administran en forma topica.
US5487897A (en) * 1989-07-24 1996-01-30 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable implant precursor
US5324519A (en) * 1989-07-24 1994-06-28 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymer composition
EP0416689B1 (en) * 1989-09-06 1995-11-29 Merck & Co. Inc. Acyloxymethyl esters of bisphosphonic acids as bone resorption inhibitors
US5356887A (en) * 1990-01-31 1994-10-18 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions containing insoluble calcium salts of amino-hydroxybutylidene bisphoshonic acids
FI89364C (fi) * 1990-12-20 1993-09-27 Leiras Oy Foerfarande foer framstaellning av nya, farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat
IT1244698B (it) * 1991-02-01 1994-08-08 Gentili Ist Spa Acidi aril-o arilalchil-acil ammino-alchil-idrossidifosfonici, procedimento per la loro preparazione e loro uso in terapia osteo-articolare e dei tessuti connettori in generale
ATE164163T1 (de) * 1991-06-19 1998-04-15 Upjohn Co Dialkyl (dialkoxyphosphinyl)methyl phosphate als antientzündungsmittel
IT1247034B (it) * 1991-06-26 1994-12-12 Gentili Ist Spa Acidi dimetilamino-idrossi alchil difosfonici e loro sali, loro procedimento produttivo e composizioni farmaceutiche che li comprendono
ES2096061T3 (es) * 1991-08-27 1997-03-01 Ciba Geigy Ag Acidos aminometanodifosfonicos n-substituidos.
EP0541037A3 (en) * 1991-11-06 1997-02-26 Takeda Chemical Industries Ltd Squalene synthetase inhibitory composition and use thereof
DE4228552A1 (de) * 1992-08-27 1994-03-03 Boehringer Mannheim Gmbh Diphosphonsäuren und deren Salze enthaltende Arzneimittel
EP0600834A1 (en) * 1992-11-30 1994-06-08 Ciba-Geigy Ag Use of methanebisphosphonic acid derivatives for the manufacture of a medicament for fracture healing
AU670337B2 (en) 1992-11-30 1996-07-11 Novartis Ag Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives in fracture healing
ES2129485T3 (es) * 1992-12-02 1999-06-16 Hoechst Ag Derivados de acidos guanidinoalquil-1,1-bisfosfonicos, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.
US5358941A (en) * 1992-12-02 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose
US6406714B1 (en) 1992-12-02 2002-06-18 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids
US6399592B1 (en) 1992-12-23 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Bishphosphonate/estrogen synergistic therapy for treating and preventing bone loss
EP0675723A4 (en) * 1992-12-23 1998-08-05 Merck & Co Inc BIPHOSPHONATE / ESTROGEN THERAPY FOR TREATING AND PREVENTING BONE LOSS.
US5728650A (en) * 1993-10-07 1998-03-17 Zeneca Limited Herbicidal aza bisphosphonic acids and compositions containing the same
TW401276B (en) * 1993-10-07 2000-08-11 Zeneca Ltd Novel compounds and a method of controlling growth of plants
US5591730A (en) * 1993-10-12 1997-01-07 The Regents Of The University Of California Inhibition of urinary calculi growth
US5681873A (en) * 1993-10-14 1997-10-28 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymeric composition
US20010007863A1 (en) 1998-06-18 2001-07-12 Merck & Co., Inc. Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
US5780455A (en) * 1994-08-24 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Intravenous alendronate formulations
AU5973496A (en) 1995-06-06 1996-12-24 Merck & Co., Inc. Bisphosphonate cement composition to prevent aseptic loosening of orthopedic implant devices
EP0753523A1 (en) 1995-07-10 1997-01-15 Gador S.A. Amino-substituted bisphosphonic acids
WO1997012619A1 (en) * 1995-09-29 1997-04-10 Novartis Ag Method of treating the navicular disease in horses
GB9607945D0 (en) * 1996-04-17 1996-06-19 Univ Nottingham Bisphosponates as Anti-inflammatory agents
DE19615812A1 (de) * 1996-04-20 1997-10-23 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Diphosphonsäuren zur oralen Applikation
KR100192215B1 (ko) * 1996-09-03 1999-06-15 강재헌 3-아미노-1-히드록시프로판-1,1-디포스폰산의 제조방법
DE19719680A1 (de) 1997-05-09 1998-11-19 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von Diphosphonsäuren zur präventiven Behandlung von Spätfolgen bei Harnblasenerweiterung oder Harnblasenersatz
US20010031244A1 (en) * 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
US6432932B1 (en) 1997-07-22 2002-08-13 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
US5994329A (en) 1997-07-22 1999-11-30 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
US6187329B1 (en) 1997-12-23 2001-02-13 Board Of Regents Of The University Of Texas System Variable permeability bone implants, methods for their preparation and use
US6255359B1 (en) 1997-12-23 2001-07-03 Board Of Regents Of The University Of Texas System Permeable compositions and methods for their preparation
CN1061661C (zh) * 1997-12-24 2001-02-07 国家医药管理局上海医药工业研究院 (环庚基胺基)亚甲基二膦酸二钠一水合物制备方法
US20020128301A1 (en) * 1998-02-13 2002-09-12 Medivir AB Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
ES2359973T3 (es) * 1998-03-19 2011-05-30 MERCK SHARP & DOHME CORP. Composiciones poliméricas líquidas para la liberación controlada de sustancias bioactivas.
US7128927B1 (en) 1998-04-14 2006-10-31 Qlt Usa, Inc. Emulsions for in-situ delivery systems
EP0998933A1 (de) 1998-10-09 2000-05-10 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur Herstellung von bisphosphonathaltigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Applikation
EP0998932A1 (de) 1998-10-09 2000-05-10 Boehringer Mannheim Gmbh Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP3793023B2 (ja) 1998-12-04 2006-07-05 ロシュ ダイアグノスティックス ゲーエムベーハー 体内プロテーゼの骨統合を促進するためのイバンドロネートの使用
PL351674A1 (en) * 1999-05-21 2003-05-19 Novartis Ag Use of bisphosphonic acids for treating angiogenesis
AR024462A1 (es) 1999-07-01 2002-10-02 Merck & Co Inc Tabletas farmaceuticas
US8226598B2 (en) * 1999-09-24 2012-07-24 Tolmar Therapeutics, Inc. Coupling syringe system and methods for obtaining a mixed composition
AR021347A1 (es) 1999-10-20 2002-07-17 Cipla Ltd Una composicion farmaceutica que contiene acido(s) bisfosfoncio o sal(es) del mismo y un proceso de preparacion de la misma
US6677320B2 (en) 2000-01-20 2004-01-13 Hoffmann-La Roches Inc. Parenteral bisphosphonate composition with improved local tolerance
PE20011061A1 (es) 2000-02-01 2001-11-20 Procter & Gamble Cristalizacion selectiva del acido 3-piridil-1-hidroxi-etiliden-1,1-bisfosfonico sodio como el hemipentahidrato o el monohidrato
PE20011065A1 (es) 2000-02-01 2001-11-21 Procter & Gamble Proceso para fabricar bisfosfonatos geminales
SE0000382D0 (sv) 2000-02-07 2000-02-07 Astrazeneca Ab New process
DE60116483T2 (de) 2000-05-05 2006-09-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Gelartige pharmazeutische zusammensetzung zur subcutanen anwendung enthaltend bisphosphonsäuren oder deren salze
TWI315982B (en) * 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
PL371264A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-13 The Procter & Gamble Company Method for the treatment of bone disorders
US20050070504A1 (en) * 2001-12-21 2005-03-31 The Procter & Gamble Co. Risedronate compositions and their methods of use
EP1469860A4 (en) * 2002-01-24 2005-09-07 Yissum Res Dev Co ANTICANCER COMBINATION AND USE THEREOF
WO2003086415A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-23 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation
KR20090106663A (ko) 2002-05-10 2009-10-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 골다공증 치료 및 예방용 비스포스폰산
PL373574A1 (en) * 2002-05-17 2005-09-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Use of certain diluents for making bisphosphonic acids
CA2487977A1 (en) * 2002-06-06 2003-12-18 Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie 1,5-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of eye and bone diseases
US7109223B2 (en) * 2002-08-28 2006-09-19 Merck & Co. Inc. Oxazolidin-2-one and thiazolidin-2-one derivatives for use as EP4 receptor agonists in the treatment of glaucoma
US20040138180A1 (en) * 2002-10-03 2004-07-15 Barr Laboratories, Inc. Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof
US20040097468A1 (en) * 2002-11-20 2004-05-20 Wimalawansa Sunil J. Method of treating osteoporosis and other bone disorders with upfront loading of bisphosphonates, and kits for such treatment
HRP20041013B1 (hr) 2002-12-20 2013-10-25 F. Hoffmann - La Roche Ag Formulacija visoke doze ibandronata
ES2311142T3 (es) * 2003-01-17 2009-02-01 Teva Pharmaceutical Industries Limited Procedimiento para reducir el contenido de hierro del risedronato sodico.
CN1839114A (zh) 2003-08-21 2006-09-27 默克弗罗斯特加拿大有限公司 组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂
JP4642762B2 (ja) * 2003-08-21 2011-03-02 サン・ファーマシューティカル・インダストリーズ・リミテッド ビスホスホン酸化合物の製造方法
CN1852719A (zh) * 2003-09-19 2006-10-25 辉瑞产品公司 包括2－亚烷基－19－去甲－维生素d衍生物和二膦酸盐的组合的药物组合物和方法
WO2005063779A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Lyogen Limited A process for the preparation of alkyl- and aryl-diphosphonic acids and salts thereof
WO2005090370A1 (en) * 2004-02-05 2005-09-29 The Regents Of The University Of California Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof
US20050261250A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Merck & Co., Inc., Compositions and methods for inhibiting bone resorption
BRPI0511530A (pt) 2004-05-24 2008-01-02 Procter & Gamble formas de dosagem de bisfosfonatos
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
WO2006002348A2 (en) * 2004-06-23 2006-01-05 Teva Pharmaceutical Industies Ltd. Solid and crystalline ibandronic acid
KR20070043043A (ko) * 2004-08-23 2007-04-24 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 고체 및 결정 이반드로네이트 나트륨 및 이들의 제조 방법
EP1802641B8 (en) * 2004-10-08 2012-03-07 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Bisphosphonate compounds and methods for bone resorption diseases, cancer, bone pain, immune disorders, and infectious diseases
WO2008128056A1 (en) * 2004-10-08 2008-10-23 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Bisphosphonate compounds and methods with enhanced potency for multiple targets including fpps, ggpps, and dpps
US7214818B2 (en) * 2004-10-29 2007-05-08 Hoffmann-La Roche Inc. Method for synthesizing bisphosphonate
JPWO2006062072A1 (ja) * 2004-12-10 2008-08-07 テムリック株式会社 転移癌治療剤および癌転移抑制剤
PL1848727T3 (pl) 2005-02-01 2015-11-30 Hoffmann La Roche Polimorf b ibandronianu
MX2007009107A (es) * 2005-02-01 2007-09-11 Hoffmann La Roche Poliformo a de ibandronato.
PL1855674T3 (pl) 2005-03-02 2015-01-30 Merck Sharp & Dohme Kompozycja do hamowania katepsyny K
JP2008533173A (ja) * 2005-03-17 2008-08-21 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド ナノ粒子ビスホスホネート組成物
WO2006110655A2 (en) 2005-04-08 2006-10-19 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for the treatment of poxvirus infections
WO2006110656A2 (en) * 2005-04-08 2006-10-19 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for the treatment of viral infections and other medical disorders
WO2007013097A1 (en) * 2005-07-25 2007-02-01 Natco Pharma Limited Improved process for the preparation of ibandronate sodium
US8362086B2 (en) 2005-08-19 2013-01-29 Merial Limited Long acting injectable formulations
US20070049557A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Hashim Ahmed Solid pharmaceutical dosage forms comprising bisphosphonates and modified amino acid carriers
WO2007074475A2 (en) * 2005-12-27 2007-07-05 Natco Pharma Limited Novel polymorphic forms of ibandronate
US20070191315A1 (en) * 2006-02-16 2007-08-16 Bengt Bergstrom Method for administering ibandronate
KR20080111070A (ko) * 2006-03-17 2008-12-22 더 보오드 오브 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 일리노이즈 비스포스포네이트 화합물 및 방법
KR101425429B1 (ko) * 2006-06-23 2014-08-01 씨아이피엘에이 엘티디. 이반드로네이트 나트륨 합성을 위한 향상된 공정
JP5021033B2 (ja) 2006-09-07 2012-09-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｓｎａｃ（サルカプロザートナトリウム）の製造法
WO2008060609A1 (en) * 2006-11-16 2008-05-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of ibandronate sodium
US20080139514A1 (en) * 2006-11-29 2008-06-12 Subhash Pandurang Gore Diphosphonic acid pharmaceutical compositions
CA2570949A1 (en) * 2006-12-12 2008-06-12 Apotex Pharmachem Inc. Ibandronate sodium propylene glycol solvate and processes for the preparation thereof
EP2561877A1 (en) 2006-12-20 2013-02-27 Mylan Pharmaceuticals ULC A Composition containing a Bisphosphonic Acid in combination with Vitamin D
AU2007335156A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-26 Mylan Pharmaceuticals Ulc Pharmaceutical composition comprising a hot-melt granulated lubricant
EP2136814A4 (en) * 2007-03-21 2012-05-30 Univ Duke MEDICAL KITS AND FORMULATIONS FOR PREVENTING, TREATING OR REDUCING SECONDARY FRACTURES FROM A PREVIOUS FRACTURE
BRPI0809548A8 (pt) * 2007-04-11 2018-10-16 Hoffmann La Roche processo para a preparação do sal ácido- (mono-hidratado)-3- (n-metil-n-pentil) amino-1-hidroxipropano-1, 1-difosfônico monossódico
EP2203460A4 (en) * 2007-04-12 2012-03-14 Univ Illinois BIPHOSPHONATE COMPOUNDS AND METHODS WITH INCREASED POTENTIAL FOR MULTIPLE OBJECTIVES, INCLUDING FPPS, GGPPS AND DPPS
NZ580042A (en) 2007-04-19 2011-12-22 Reddys Lab Inc Dr Ibandronate sodium polymorphs
WO2009020483A1 (en) * 2007-08-09 2009-02-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of ibandronate sodium
US8366706B2 (en) 2007-08-15 2013-02-05 Cardiodex, Ltd. Systems and methods for puncture closure
US20090075944A1 (en) * 2007-09-15 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched ibandronate
WO2009042179A1 (en) * 2007-09-24 2009-04-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of ibandronic acid and processeses for the preparation thereof
EP2128166A1 (en) 2008-05-20 2009-12-02 Chemo Ibérica, S.A. Polymorphic forms of Ibandronate sodium and processes for preparation thereof
WO2009061336A1 (en) * 2007-11-05 2009-05-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amorphous and crystalline forms of ibandronate disodium
EP2543368A1 (en) 2007-12-11 2013-01-09 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
PL2222636T3 (pl) 2007-12-21 2014-04-30 Ligand Pharm Inc Selektywne modulatory receptorów androgenowych (SARM) i ich zastosowania
WO2009093258A2 (en) * 2008-01-24 2009-07-30 Fleming Laboratories Limited A new and improved process for the preparation of ibandronate sodium monohydrate
MX2010008148A (es) * 2008-01-25 2010-10-20 Chimerix Inc Métodos de tratamiento de infecciones virales.
WO2010035664A1 (ja) * 2008-09-24 2010-04-01 田辺三菱製薬株式会社 ビスホスホン酸誘導体の製法
EP2180003A1 (en) 2008-10-21 2010-04-28 Zentiva, k.s. Preparation of ibandronate trisodium
EP2210596A1 (en) 2009-01-22 2010-07-28 Laboratorios Liconsa, S.A. Pharmaceutical composition of ibandronate sodium salt or a hydrate thereof
GB0906068D0 (en) 2009-04-07 2009-05-20 King S College London Bisphosphonate Compounds for chelating radionuclides
US20120100206A1 (en) 2009-06-11 2012-04-26 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. Targeted liposomes comprising n-containing bisphosphonates and uses thereof
US8614200B2 (en) 2009-07-21 2013-12-24 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions
WO2011017253A1 (en) 2009-08-03 2011-02-10 Chimerix, Inc. Composition and methods of treating viral infections and viral induced tumors
WO2011016738A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa A process for the synthesis of 1-hydroxy-3-(n-methylpentylamino) propylidene bisphosphonic acid monosodium salt, monohydrate
CN102639137A (zh) 2009-09-01 2012-08-15 杜克大学 双膦酸类组合物及其治疗心力衰竭的方法
FR2954320B1 (fr) 2009-12-17 2012-06-15 Cll Pharma Composition pharmaceutique orale suprabiodisponible contenant un acide biphosphonique ou un de ses sels
EP2534150B1 (en) 2010-02-12 2017-04-05 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infection
WO2011139709A2 (en) 2010-04-26 2011-11-10 Chimerix, Inc. Methods of treating retroviral infections and related dosage regimes
EP2609101B1 (en) 2010-07-14 2015-01-28 Pharmathen S.A. Process for the preparation of 3-(n-methyl-n-pentyl)amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonic acid salt or derivatives thereof
TR201100151A2 (tr) 2011-01-06 2012-07-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut İbandronate formülasyonu.
EP2675440B1 (en) 2011-02-14 2020-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
PL2731591T3 (pl) 2011-07-13 2021-05-17 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Liposomy zawierające bisfosfonian i środek amfipatyczny w wyniku ko-enkapsulacji
EP2780021A4 (en) 2011-11-16 2015-08-05 Univ Duke BISPHOSPHONATE COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING AND / OR REDUCING HEART FAILURE
US8748097B1 (en) 2011-12-02 2014-06-10 President And Fellows Of Harvard College Identification of agents for treating calcium disorders and uses thereof
TR201200588A2 (tr) 2012-01-18 2012-07-23 Koçak Farma İlaç Ve Ki̇mya Sanayi̇ Anoni̇m Şi̇rketi̇ Sodyum ibandronat monohidrat polimorflarini ve polimorflu karışımlarını hazırlamak için prosesler.
GB201200868D0 (en) 2012-01-19 2012-02-29 Depuy Int Ltd Bone filler composition
CN103396332A (zh) * 2013-08-19 2013-11-20 四川协力制药有限公司 3—[（n—甲基—n—戊基）氨基]丙酸盐酸盐的制备方法
RU2692799C2 (ru) 2013-10-08 2019-06-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Ингибиторы цистеинпротеаз катепсинов
WO2015051479A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015120580A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
PL407922A1 (pl) 2014-04-16 2015-10-26 Wrocławskie Centrum Badań Eit + Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Nowe bisfosfoniany i ich zastosowanie
EP3148587B1 (en) 2014-05-30 2021-02-24 Pfizer Inc Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators
KR20200066690A (ko) 2017-10-16 2020-06-10 칭화대학교 메발로네이트 경로 억제제 및 이의 약제학적 조성물
KR20200085441A (ko) 2019-01-07 2020-07-15 엠에프씨 주식회사 이반드로네이트의 신규한 결정형 및 이의 제조방법
JP2022529341A (ja) 2019-04-19 2022-06-21 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 化合物の結晶形、および化合物の結晶形を生成する方法
KR20220115062A (ko) 2021-02-09 2022-08-17 (주)오스티오뉴로젠 크로몬 구조의 화합물을 포함하는 골다공증의 예방 및 치료용 약학적 조성물
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH9776A (en) * 1967-12-11 1976-03-17 M Francis Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue and method of use
US3733270A (en) * 1971-03-08 1973-05-15 Monsanto Co Methods of scale inhibition
DE2405254C2 (de) * 1974-02-04 1982-05-27 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper
US4134969A (en) * 1974-02-04 1979-01-16 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien (Henkel Kgaa) Method of treatment of calcium disorders using aminoalkane-diphosphonic acids
DE2534391C2 (de) * 1975-08-01 1983-01-13 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren
SU739076A1 (ru) * 1976-05-19 1980-06-05 Институт Химической Кинетики И Горения Со Ан Ссср Способ получени -аминоэтилидендифосфоновых кислот
DE2702631A1 (de) * 1977-01-22 1978-07-27 Henkel Kgaa Verfahren zur herstellung von 1-hydroxy-3-amino-propan-1,1-diphosphonsaeuren
DE2943498C2 (de) * 1979-10-27 1983-01-27 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure
SU1002300A1 (ru) * 1981-10-29 1983-03-07 Ордена Ленина институт элементоорганических соединений им.А.Н.Несмеянова Способ получени @ -аминозамещенных- @ -оксипропилидендифосфоновых кислот
DE3365492D1 (en) * 1982-01-27 1986-10-02 Schering Ag Diphosphonic acid derivatives and pharmaceutical preparations containing them
IT1201087B (it) * 1982-04-15 1989-01-27 Gentili Ist Spa Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
DE3370443D1 (en) * 1982-06-10 1987-04-30 Mallinckrodt Inc Radiographic imaging agents
DE3434667A1 (de) * 1984-09-21 1986-04-03 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf 4-dimethylamino-1-hydroxybutan-1,1-diphosphonsaeure, deren wasserloesliche salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
DE3540150A1 (de) * 1985-11-13 1987-05-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3623397A1 (de) * 1986-07-11 1988-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
KR950008997B1 (ko) 1995-08-10
CS515787A2 (en) 1989-01-12
FI881134A0 (fi) 1988-03-10
CA1296739C (en) 1992-03-03
EP0252505B1 (de) 1992-09-16
IL83149A (en) 1992-07-15
DK164281C (da) 1992-11-16
HU199856B (en) 1990-03-28
IE60345B1 (en) 1994-06-29
CA1305166C (en) 1992-07-14
DE3781730D1 (de) 1992-10-22
ES2043622T3 (es) 1994-01-01
FI87221B (fi) 1992-08-31
IE871861L (en) 1988-01-11
IL83149A0 (en) 1987-12-31
IE60219B1 (en) 1994-06-15
JPH082913B2 (ja) 1996-01-17
FI87221C (fi) 1992-12-10
EP0252504A1 (de) 1988-01-13
EP0252504B1 (de) 1990-06-20
JPH01500266A (ja) 1989-02-02
ZA874877B (cs) 1988-01-13
NZ221027A (en) 1990-11-27
AU7529187A (en) 1988-01-14
KR880701726A (ko) 1988-11-04
ES2036190T3 (es) 1993-05-16
HUT47300A (en) 1989-02-28
EP0252505A1 (de) 1988-01-13
GEP20084347B (en) 2008-04-10
DK168629B1 (da) 1994-05-09
HUT44569A (en) 1988-03-28
FI881134L (fi) 1988-03-10
MX9203375A (es) 1992-09-01
ATE80633T1 (de) 1992-10-15
DE3763314D1 (de) 1990-07-26
FI873058A0 (fi) 1987-07-10
BG60839B2 (bg) 1996-04-30
DE3623397A1 (de) 1988-01-14
AU598569B2 (en) 1990-06-28
DK109688D0 (da) 1988-03-01
US4942157A (en) 1990-07-17
HU201950B (en) 1991-01-28
WO1988000590A1 (en) 1988-01-28
HK87093A (en) 1993-09-03
FI873058A7 (fi) 1988-01-12
IL83148A (en) 1993-02-21
NL960032I1 (nl) 1997-03-03
DK164281B (da) 1992-06-01
DK109688A (da) 1988-03-01
GR3005709T3 (cs) 1993-06-07
ATE54000T1 (de) 1990-07-15
NL960032I2 (nl) 1997-08-01
JP2563954B2 (ja) 1996-12-18
DD263992A5 (de) 1989-01-18
FI85026B (fi) 1991-11-15
IE871862L (en) 1988-01-11
JPS6323889A (ja) 1988-02-01
IL83148A0 (en) 1987-12-31
PT85301B (pt) 1990-03-30
US4927814A (en) 1990-05-22
AU7648787A (en) 1988-02-10
LU88844I2 (fr) 1997-01-06
GR3000616T3 (en) 1991-09-27
KR880001687A (ko) 1988-04-26
AU598279B2 (en) 1990-06-21
FI85026C (fi) 1992-02-25
DK350987A (da) 1988-01-12
PT85301A (de) 1987-08-01
DE19675038I2 (de) 2001-08-09
KR960010418B1 (ko) 1996-07-31
DK350987D0 (da) 1987-07-07
NZ221028A (en) 1990-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS265242B2 (en) Process for preparing new derivatives of phosphonic acid
US4746654A (en) Anti-inflammatory products derived from methylene-diphosphonic acid, and process for their preparation
US5002937A (en) Diphosphonic acid compounds and use for calcium metabolism disorders
US4719203A (en) Diphosphonic acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US4732998A (en) Bisphosphonic acids and esters
US5393748A (en) Methylenebisphosphonic acid derivatives
CA1336978C (en) Bisphosphonates
JPH0725780B2 (ja) アルキルジホスホン酸誘導体及び該化合物を含有するカルシウム物質代謝障害の治療剤
KR100233986B1 (ko) 신규한 메틸렌비 스포스폰산 유도체
JP3489830B2 (ja) 新規な非環式アミジン基含有ジフォスフォン酸誘導体、その製法及びこれらを含有する医薬品
EP0642518A1 (en) Phosphonosulfonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20040707