KR20070092972A

KR20070092972A - 전이암 치료제 및 암 전이 억제제

Info

Publication number: KR20070092972A
Application number: KR1020077014788A
Authority: KR
Inventors: 히사오 에키모토
Original assignee: 테무릭크 가부시키가이샤
Priority date: 2004-12-10
Filing date: 2005-12-06
Publication date: 2007-09-14
Also published as: EP1832293A4; US20080069901A1; EP1832293A1; WO2006062072A1; JPWO2006062072A1

Abstract

본 발명은 전이암의 치료 및 암 전이의 억제, 특히 골 및 간으로의 전이암을 효과적으로 치료 및 억제하는 동시에, 안정성이 우수한 전이암 치료제 및 암 전이 억제제를 제공한다.

본 발명은 항암작용을 가지는 백금착물이 유효성분인 전이암 치료제 및 암 전이 억제제에 관한 것이다. 바람직하게는 백금착물은 시스플라틴이다. 본 발명의 전이암 치료제는 바람직하게는 골 및/또는 간의 전이암에 이용될 수 있다. 또한, 본 발명의 암 전이 억제제는 골 및/또는 간으로의 전이를 억제하는 암 전이 억제제로서 바람직하게 사용될 수 있다. 바람직하게는 비스포스포네이트를 유효성분으로서 함유할 수 있다.

Description

전이암 치료제 및 암 전이 억제제 {REMEDY FOR CANCER METASTASIS AND CANCER METASTASIS INHIBITOR}

본 발명은 전이암 치료제 및 암 전이 억제제에 관한 것으로, 상세하게는 특히, 골 및/또는 간으로의 암 전이에 유효한 전이암 치료제 및 암 전이 억제제에 관한 것이다.

현재, 암의 치료에는 외과적 수술, 방사선요법, 화학요법, 면역학적 요법, 또는 이들의 조합 등과 같은 각종의 치료법이 행해지고 있다. 현재까지, 많은 항암제 및 제암제(制癌劑)가 개발되어 있다. 또한, 근래에는 외과적 수술이 놀랄 만큼 진보되어, 그 결과, 원발암(原發癌)의 치유율은 현저하게 향상되어 왔다. 그러나, 외과적인 절제가 불가능할 경우의 암세포에 의한 타 장기로의 전이, 또는 육안으로는 근본적으로 치료된 것처럼 보이는 경우라도 상당히 소량 남겨진 암세포에 의한 타 장기로의 전이를 방지하는 것은 곤란하고, 전이는 상당한 고율로 확인되고 있다.

지금까지, 암 환자에 있어서 암의 진행에 수반하는 골 및 간장으로의 암 전이에 대하여, 5-FU, 시스플라틴, 에피아드리아마이신 등의 항종양제에 의한 보조 요법 등에 의존하고 있는 것이 현실정이다. 특히 대장, 직장의 절제 불능한 간 전 이에 대해서는 플루오로우라실(5-FU) 단일제제 또는 다른 항암제를 병용한 전신화학요법, FUDR(floxuridine)의 간내 투여, FUDR과 기타제제의 병용에 의한 간내 투여 등이 행해져 왔다 (비특허문헌 1 참조).

또한, 근래, 악성종양 골 전이에 수반하는 골병변 치료제로서 비스포스포네이트 제제가 알려져 있다. 또한, 비특허문헌 2에는, 유방암, 전립선암 등의 골 전이에 대한 비스포스포네이트 제제의 예방적 투여에 의한 전이 억제 효과가 보고되어 있다. 그러나, 비특허문헌 3에서는, 비스포스포네이트 제제가 환자의 수명 연장에 기여하지 않고, 골에 존재하는 암세포에 대한 증식 억제 작용이 약하거나 증식 억제 작용을 나타내지 않는 것으로 보고되어 있다.

비특허문헌 1: T.G.Allen-Mersh et al.:Quality of Life and Survival with Continuous Hepatic-Artery Floxuridine Infusion for Colorectal Liver Metastases.:「Lancet」:1994,344:p.1255-1260

비특허문헌 2: G.N.Hortobagyi et al.:Efficacy of Pamidronate in Reducing Skeletal Complications in Patients with Breast Cancer and Lytic Bone Metastasis.「New England Journal of Medicine」:1996,335:p.1785-1791

비특허문헌 3: P.F.Conte et al.:Delay in Progression of Bone Metastases in Breast Cancer Patients Treated with Intravenous Pamidronate: Results from a Multinationa1 Randomized Controlled Trial.「Journal of Clinical Oncology」:1996,14:p.2552-2559」

발명이 해결하고자 하는 과제

암을 근본적으로 치료하기 위해서는 원발부위의 치유는 물론이거니와, 전이 부위에서의 제어가 중요하다. 특히 유방암, 전립선암, 폐암, 소화기암 등에 대해서는, 골 및 간으로 전이된 암 및 원발성 암을 모두 치유하기 어렵기 때문에, 골 및 간으로의 전이암의 치료 및 전이 억제가 중요해지고, 약제에 의한 골 전이암 및 간 전이암의 치료 및 억제 효과의 향상이 요망되고 있다.

본 발명의 목적은, 전이암의 치료 및 암 전이의 억제, 특히 골 및 간으로의 전이암을 효과적으로 치료 및 억제하는 동시에, 안전성이 우수한 전이암 치료제 및 암 전이 억제제를 제공함에 있다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명자는 상기 과제를 해결하기 위해, 검토를 거듭한 결과, DNA와 결합함으로써 암 세포의 증식을 저해하는 항암제로서 알려져 있는 백금제제가 전이암에 대하여 치료 작용을 나타내고, 암 전이의 억제 작용도 가지는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명의 전이암 치료제 및 암 전이 억제제는 항암작용을 가지는 백금착물이 유효성분인 것을 특징으로 한다.

백금착물로서는 시스플라틴을 바람직하게 사용할 수 있고, 또한, 전이암 치료제에 있어서 원발암, 및 암 전이 억제제에 있어서 전이 억제되어야 할 암은, 대장암, 전립선암, 부인과암, 위암, 다발성골수종, 간장암, 폐암, 췌장암, 갑상선암, 신장암, 담관암, 담낭암, 신경아세포종 및 호지킨 림프종 등이다. 한편, 본 발명에 있어서, 부인과암은 유방암, 자궁체암, 난소암, 자궁경부암을 의미한다.

본 발명의 전이암 치료제는, 골 및/또는 간의 전이암에 바람직하게 이용할 수 있다. 또한, 본 발명의 암 전이 억제제는, 골 및/또는 간으로의 전이를 억제하는 암 전이 억제제로서 바람직하게 이용할 수 있다. 본 발명의 전이암 치료제 및 암 전이 억제제는, 바람직하게는 비스포스포네이트를 유효성분으로서 함유할 수 있고, 이에 따라, 특히 골로의 전이를 치료 및 억제할 수 있다. 또한, 경구투여제로서도 사용가능하다.

발명의 효과

유효성분으로서 백금착물을 함유하는 본 발명의 전이암 치료제 및 암 전이 억제제에 의해, 암 전이, 특히 골 및 간으로의 암 전이를 치료 및/또는 억제할 수 있다. 특히, 비스포스포네이트를 함유함으로써, 효과적으로 전이를 치료 및/또는 억제할 수 있다. 백금제제는 전이뿐만 아니라, 암의 증식도 억제하기 때문에, 전이를 치료, 억제 및 예방하는 효과를 동시에 갖는 것이 가능한 약제가 될 수 있다. 또한, 경구투여제로서 이용할 수도 있고, 안전성이 우수한 암 전이 치료제 및 억제제로서 제공될 수 있다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명은, 백금착물이 유효성분인 전이암 치료제 및 암 전이 억제제에 관한 것이다. 백금착물은 DNA와 결합하여 암세포의 증식을 저해하는 항암제로 이전부터 알려져 있었다. 본 발명에 사용되는 백금착물은 특히 제한되는 것은 아니나, 예를 들면, 시스플라틴, 카르보플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴이 백금착물로 알려져 있고, 바람직하게는 시스플라틴을 본 발명의 백금착물로 이용할 수 있다.

또한, 본 발명의 전이암 치료제에 있어서 원발암, 및 암 전이 억제제에 있어서 전이 억제되어야 할 암으로는, 대장암, 전립선암, 부인과암, 위암, 다발성골수종, 간장암, 폐암, 췌장암, 갑상선암, 신장암, 담관암, 담낭암, 신경아세포종 및 호지킨 림프종 등을 들 수 있고, 특히, 부인과암의 일종인 유방암, 전립선암, 폐암, 대장암은 골 및 간 등에 전이를 초래하기 쉬운 암이며, 또한, 모두 치유하기 어려운 암이기 때문에 본 발명이 유용하다.

본 발명의 전이암 치료제 및 암 전이 억제제는, 약리학적으로 허용되는 제조 보조제와 유효성분을 혼합하여 제조되는 의약조성물로서 경구적 또는 비경구적으로 투여하는 것이 가능하다. 제형은 특히 제한되는 것은 아니나, 경구투여의 경우는, 통상의 방법에 따라, 정제, 산제, 캡슐제 등의 고형제제, 또는 시럽제 등의 액상제제로 제형화할 수 있다. 또한, 비경구투여제의 경우는, 주사제, 흡입제 등과 같이 통상적으로 이용할 수 있는 제형으로 할 수 있다.

본 발명의 의약조성물은 약리학적, 제제학적으로 허용될 수 있는 첨가제를 필요에 따라 혼합해서 조제할 수 있다. 첨가제로는, 부형제, 결합제, 희석제, 붕해제, 안정화제, 활택제 등의 공지된 첨가제를 들 수 있다. 주사제로 할 경우에는 적당한 멸균 처리를 행할 필요가 있다.

또한, 본 발명의 전이암 치료제 및 암 전이 억제제를 경구투여할 경우에는, 백금착물 및 폴리에틸렌글리콜류를 필수성분으로 하는 조성물을 내용물로 하는 캡슐제가 바람직하다. 백금착물은, 그 자체가 발암성을 가지고 부작용이 강하지만, 상기와 같은 캡슐제로 함으로써, 흡수성이 우수하고, 부작용이 적은 제제로 하는 것이 가능하게 된다. 한편, 캡슐제의 내용물이 되는 조성물의 수분함량은 필수성분에 대하여 10% W/W 이하로 한다(일본 특개평 10-279478호 공보 참조).

본 발명에 따른 백금착물의 투여량은, 환자의 암종, 증상, 연령, 성별, 체중, 백금착물의 종류, 제형, 투여 형태에 따라 다르지만, 경구투여의 경우, 유효성분의 양으로서, 통상 성인 1일당 체중 1kg당 0.01∼0.5mg, 바람직하게는 0.02∼0.2mg을 1일 1회 연일 3주간 투여, 및 1주간 휴약을 1코스로 하여, 최저 6코스, 최대 12코스 투여하는 것이 적당하다. 또한, 정맥 주사나 점적주입의 경우, 통상 성인 1일당 체중 1kg당 0.01∼0.4mg, 바람직하게는 0.02∼0.1mg을 1일 1회 연일 투여하는 것이 적당하다.

또한, 본 발명의 전이암 치료제 및 암 전이 억제제는, 비스포스포네이트를 유효성분으로서 병용하는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명에 사용하는 비스포스포네이트로는, P-C-P 구조를 기본구조로서 파골세포성 골흡수 억제 작용 등과 같은 골에 대한 작용을 가지는 화합물이다. 예를 들면, 에티드로네이트, 클로드로네이트, 틸루드로네이트, 파미드로네이트, 알렌드로네이트, 인카드로네이토, 졸레드로네이트, 미노드로네이토, 리세드로네이토, 이반드로네이트 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 비스포스포네이트의 투여량, 투여 방법 및 투여 기간 등은 환자의 암종, 증상, 연령, 성별, 체중, 비스포스포네이트의 종류 등에 따라 적절하게 선택된다.

이들 비스포스포네이트의 제조 방법은 각각 이하의 문헌에 기재되어 있다. 에티드로네이트는 미국 특허 제3468935호, 클로드로네이트는 J. Org. Chem. 32. 4111. 1967, 틸루드로네이트는 유럽특허 제100718호, 파미드로네이트는 미국 특허 제4327039호, 알렌드로네이트는 미국 특허 제4705651호, 인카드로네이트는 유럽특허 제325482호, 졸레드로네이트는 미국 특허 제4939130호, 리세드로네이트는 유럽특허 제186405호, 이반드로네이트는 미국 특허 제4927814호에 기재되어 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.

실험예 1

마우스 대장암 Colon26 의 간암으로의 전이에 대한 치료 및 억제 효과

마우스의 비장 내로 암 세포를 이식하면, 선택적으로 간장에 전이암이 형성된다. 따라서, 이 모델을 이용하여 간 전이 제어를 목적으로 한 각종의 치료 실험이 가능하다 (모리카와 기요시, 인간 암의 간 전이 모델로서의 누드 마우스 비장 이식법, 「Oncologia」:1989,22(2):p.100-102, L.Kopper et al.: Experimental Model for Liver Metastasis Formation Using Lewis Lung Tumor.:「Journal of Cancer Research Clinical Oncology」:1982,103:p31-38 참조)

즉, 6주령 CDF1 마우스를 이용하여 마우스 대장암 Colon26의 간장으로의 전이 모델을 확립하였다. 약제 투여군(10마리/군)의 생존 일수에 대한 약제 비투여군(대조군)(10마리/군)의 생존 일수의 비율(연명률;T/C%)을 지표로 하여, 치료 및 억제 활성을 평가하였다. 백금착물로는 시스플라틴(CDDP)을 이용하였는데, 생리식염수에 시스플라틴을 용해시켜 경구투여하고, 대조군에는 생리식염수만을 경구투여하였다. 암세포 이식 1일 후부터 시작하여, 약제 투여군에는 시스플라틴을 1mg/kg/일 투여하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

[표 1]

또한, 사망한 마우스를 해부한 결과, 모든 마우스의 간장이 암에 의해 침범되어 출혈 사망한 것이 확인되었으나, 다른 부위로의 전이는 보이지 않았다. 상기 결과로부터, 시스플라틴은 현저한 연명 효과를 나타내고, 간 전이의 치료 효과 및 억제 효과를 가진다는 것이 입증되었다.

실시예 2

골 전이 동물 모델에 있어서 전이 치료 효과 및 억제 효과

골 전이 동물 모델에 있어서 전이 치료 효과 및 억제 효과의 평가는 이하의 방법에 의해 수행하였다. 우선, 치아밀랄로 동물을 마취하고, 전흉부를 요오드와 70% 알콜로 소독한 후, 정중선을 따라 1cm 절개하고 늑골을 노출시켰다. 투베르쿨린 시린지 30G의 침으로 좌흉골의 제2 늑간에 2mm 깊이로 찔러 선혈이 시린지로 올 라오는 것을 확인한 후, 1분 이상 동안 10⁴개/O.1mL의 배양한 종양세포를 주사하였다. 마우스가 약해지거나 마비되는 시점에서, 에테르 마취로 도살하여 평가를 수행하였다 (F.Arguello et al.: A Murine Model of Experimental Metastasis to Bo ne and Bone Marrow. 「Cancer Research」:1988,48:6876-6881 참조).

전술한 방법에 따라, 8주령 암컷 C57BL/6마우스(12마리/군)의 좌심실에 흑색종 B16세포 10⁴개/O.1mL을 이식하였다. 이식 1일 후에, 1mg/kg/일의 시스플라틴을 연일 경구투여하였다. 마우스가 약해지거나 마비가 나타난 3주간 후 에테르 흡입으로 도살하고, 표적 장기를 10% 포르말린으로 고정하고, 종양의 전이 평가를 수행하였다. 전이가 확인된 개체수를 하기 표 2에 나타내었다.

[표 2]

표 2에 도시된 바와 같이, 시스플라틴은 골 전이를 유의하게 억제하고, 골에서의 암 세포 증식을 억제하였다.

실시예 3

골 전이 동물 모델에 있어서 비스포스포네이트 병용에 의한 전이 치료 효과 및 억제 효과

골 전이 동물 모델에 있어서 비스포스포네이트 병용에 의한 전이 치료 및 억제 효과의 평가는 이하의 방법으로 수행하였다. U266(인간 다발성 골수종) 세포 2×10⁶개/0.2ml를 NOD/SCID/γc^null(NOG) 마우스의 꼬리정맥으로 이입하였다 (10마리/군). 종양 이식한 지 1일 후부터 1mg/kg/일의 시스플라틴을 연일 28일간 경구투여하였다 (시스플라틴 군). 또한, 비스포스포네이트인 파미드로네이트를 유효성분으로 하는 1mg/kg/일의 아레디아(Aredia)를, 이식의 21일째부터, 연일 8일간 경구투여하였다 (아레디아 군). 또한, 1mg/kg/일의 시스플라틴과 1mg/kg/일의 아레디아를 단일제제와 동일한 스케줄로 병용하였다 (시스플라틴+아레디아 군). 종양 이식한 지 29일 후에, 혈청 중의 인간 IgE(hIgE) 양을 측정하고, 골 전이에 대한 치료 효과를 검토하였다 (Y.Miyakawa et al.:Establishment of a new model of human multiple myeloma using NOD/SClD/γc^null(NOG) mice.「Biochemical and Biophysical Research Communication」:2004,313:258-262 참조). 얻어진 혈청 중의 인간 IgE 양에 관한 결과를 하기 표 3에 나타내었다.

[표 3]

표 3에 도시된 바와 같이, 시스플라틴, 및 아레디아를 병용한 시스플라틴은 골 전이에 의한 hIgE 양의 상승을 억제하고, 골에서의 암 세포 증식을 억제하였다.

실시예 4

인간 폐암/누드마우스에 있어서 시스플라틴의 소량 연일 투여에 의한 효과 및 신독성

시스플라틴을 소량 연일 정맥내 투여시의 효과 및 신독성을 간헐적 정맥내 투여시의 효과 및 신독성과 비교하였다. 인간 대세포 폐암 LC-1을 6주령 암컷 BALB/cA-nu/nu의 배측부 피하에 이식하고, 종양 체적이 100-200mm³에 도달한 시점부터 시스플라틴을 투여하였다. 소량 연일 정맥내 투여는, 5일간 연일 투여를 3회 행하되, 1회마다 1.33mg/kg 투여하고, 총투여량은 20mg/kg으로 하였다 (소량 연일 투여군). 또한, 간헐적 정맥내 투여는 7일 간격으로 3회 투여하되, 1회마다 6.67mg/kg 투여하고, 총투여량은 20mg/kg으로 하였다 (간헐적 투여군). 효과의 지 표로서 종양증식 지연율(%)을 이용하고, 하기 식 (1)에 의해 산출하였다:

종양증식 지연율(%)=(A-B)/B×100 (1)

상기 식에서, A는 시스플라틴을 투여한 각각의 군의 종양 체적이 8배가 되는데 필요한 일수, B는 대조군의 종양 체적이 8배가 되는데 필요한 일수이다. 또한, 신독성의 지표로서 혈중요소질소(BUN:blood urea nitrogen)를 측정하였다. 얻어진 결과를 하기 표 4에 나타내었다.

[표 4]

표 4에 도시된 바와 같이, 시스플라틴의 소량 연일 투여는 신독성을 발현하지 않고, 암의 증식을 억제하였다.

Claims

항암작용을 가지는 백금착물이 유효성분인 것을 특징으로 하는 전이암 치료제.
제1항에 있어서,

상기 백금착물이 시스플라틴인 것을 특징으로 하는 전이암 치료제.
제1항에 있어서,

원발암이 대장암, 전립선암, 부인과암, 위암, 다발성골수종, 간장암, 폐암, 췌장암, 갑상선암, 신장암, 담관암, 담낭암, 신경아세포종 및 호지킨 림프종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 전이암 치료제.
제1항에 있어서,

골 및/또는 간의 전이암을 치료하는 것을 특징으로 하는 전이암 치료제.
제4항에 있어서,

비스포스포네이트를 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 전이암 치료제.
제1항에 있어서,

경구투여제인 것을 특징으로 하는 전이암 치료제.
항암작용을 가지는 백금착물이 유효성분인 것을 특징으로 하는 암 전이 억제제.
제7항에 있어서,

상기 백금착물이 시스플라틴인 것을 특징으로 하는 암 전이 억제제.
제7항에 있어서,

전이 억제되어야 할 암이 대장암, 전립선암, 부인과암, 위암, 다발성골수종, 간장암, 폐암, 췌장암, 갑상선암, 신장암, 담관암, 담낭암, 신경아세포종 및 호지킨 림프종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 암 전이 억제제.
제7항에 있어서,

골 및/또는 간으로의 전이를 억제하는 것을 특징으로 하는 암 전이 억제제.
제10항에 있어서,

비스포스포네이트를 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 암 전이 억 제제.
제7항에 있어서,

경구투여제인 것을 특징으로 하는 암 전이 억제제.